Locametz 25 mikrogramm készlet radioaktív gyógyszerkészítményhez alkalmazási előírás

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Locametz 25 mikrogramm készlet radioaktív gyógyszerkészítményhez

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Az injekciós üveg 25 mikrogramm gozetotidot tartalmaz. A radioaktív izotóp nem része a készletnek. Ismert hatású segédanyag Az injekciós üveg 28,97 ml nátriumot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Készlet radioaktív gyógyszerkészítményhez Fehér, liofilizált por (por oldatos injekcióhoz) injekciós üvegben.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Ez a gyógyszer kizárólag diagnosztikai célra alkalmazható. A Locametz gallium-68-izotóppal történő radioaktív jelölést követően prosztataspecifikus membránantigénre (PSMA) pozitív léziók pozitronemissziós tomográfiás (PET) képalkotással történő kimutatására szolgál prosztatarákos (PCa) felnőtteknél a következő klinikai körülmények között:

• A stádium elsődleges meghatározása nagy kockázatú PCa-ban szenvedő betegeknél, az

elsődleges kuratív terápia megkezdése előtt,

• A PCa recidívájának gyanúja olyan betegeknél, akiknél emelkedik a prosztataspecifikus antigén

szérumszintje elsődleges kuratív célú kezelést követően,

• Azon PSMA-pozitív, progresszív, metasztatizáló, kasztrációrezisztens prosztatarákos

(metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC) betegek azonosítása, akik számára a PSMA-t célzó terápia javallott (lásd 4.4 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Ezt a gyógyszert kizárólag képzett, a nukleáris medicina képalkotáshoz használt hatóanyagainak alkalmazásában és kezelésében jártas, és technikai szakértelemmel rendelkező egészségügyi szakember adhatja be, erre szolgáló, nukleáris medicinával foglalkozó intézményben. Adagolás 68 A gallium( Ga)-gozetotid ajánlott adagja 1,8–2,2 MBq/testtömegkilogramm; a minimális dózis 111 MBq, a maximális dózis pedig 259 MBq lehet.

Különleges betegcsoportok Idősek A 65 éves vagy annál idősebb betegeknél nem szükséges az adag módosítása. Vesekárosodás 68 A gallium( Ga)-gozetotid közepesen súlyos vagy súlyos/végstádiumú vesekárosodással érintett betegeknél történő alkalmazásáról nem áll rendelkezésre információ. Nem tekintik szükségesnek az adag módosítását vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Nincs szükség az adag módosítására májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Locametz-nek gyermekek és serdülők esetén nincs releváns alkalmazása prosztatarák PSMA-pozitív lézióinak azonosításában. Az alkalmazás módja Ez a gyógyszer intravénásan, több dózisban alkalmazható. A betegnek történő beadás előtt fel kell oldani és radioaktív izotóppal kell jelölni. 68 Feloldás és radioaktív izotópos jelölés után a gallium( Ga)-gozetotid oldatot lassú intravénás injekcióban kell beadni. A helyi extravasatio által a beteg számára okozott véletlen sugárexpozíciót, valamint a képalkotási műtermékeket el kell kerülni. Az infúzió beadása után steril, 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval végzett intravénás átmosással kell biztosítani, hogy a teljes dózis bejusson a beteg szervezetébe. A fecskendő teljes radioaktivitását dóziskalibrátorral kell igazolni közvetlenül a betegnek történő beadás előtt és után. A dóziskalibrátort kalibrálni kell és meg kell felelnie a nemzetközi 68 szabványoknak. Be kell tartani a gallium( Ga)-gozetotid-oldat hígítására vonatkozó utasításokat (lásd

1. pont).

A beteg előkészítését lásd a 4.4 pontban. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és radioaktív izotópos jelölésére vonatkozó utasításokat lásd a 12 pontban. Felvétel készítése 68 Gallium( Ga)-gozetotidos PET-felvétel készítéséhez combközéptől a koponyaalapig tartó teljestest- 68 felvételt kell készíteni. A PET-felvételeket 50-100 perccel a gallium( Ga)-gozetotid-oldat intravénás beadása után kell elkészíteni. A lehető legjobb képminőség érdekében a képalkotás kezdetét és időtartamát a használt berendezésnek, valamint a beteg és a tumor jellemzőinek megfelelően kell meghatározni. Az attenuáció korrekciójához komputertomográfia (CT) vagy mágnesesrezonancia-képalkotás (MRI) alkalmazása ajánlott.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával, illetve a jelölt radioaktív gyógyszerkészítmény bármely alkotóelemével szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az előny/kockázat egyéni igazolása Minden beteg esetében a sugárexpozíciót indokolnia kell a valószínűsíthető előnynek. A beadandó aktivitást minden esetben úgy kell meghatározni, hogy az – szem előtt tartva a diagnosztikai információ megszerzéséhez szükséges dózist – az észszerűség határain belül a lehető legalacsonyabb legyen. A PSMA PET/CT-vizsgálatának elsődleges stádiummeghatározásra történő felhasználása esetében jelenleg nem állnak rendelkezésre a kimenetelre vonatkozóan olyan adatok, amelyek információval szolgálnának a nagy kockázatú betegségben szenvedők további kezeléséről. 68 A gallium( Ga)-gozetotiddal végzett PET-vizsgálat PSMA-alapú terápiában részesülő betegek kiválasztásához történő alkalmazásával kapcsolatos tapasztalat a következőkre korlátozódik: azokra a progresszív, metasztatizáló, kasztrációrezisztens prosztatarákban (mCRPC) szenvedő betegekre, akiket androgénreceptor- (AR) útvonalgátlóval és taxánon alapuló kemoterápiával kezeltek, valamint a 177 lutécium( Lu)-vipivotid-tetraxetán-kezelésben részesülő betegek kiválasztására. A haszon-kockázat arány nem feltétlenül általánosítható egyéb típusú PSMA-alapú kezelésekre, valamint más korábbi kezelésekben részesült mCRPS-s betegekre. A sugárzás jelentette kockázat 68 A gallium( Ga)-gozetotid sugárzása hozzáadódik a beteget érintő teljes, hosszú távon összeadódó sugárexpozícióhoz, ami a rák magasabb kockázatával jár. A betegek és az egészségügyi szakemberek véletlen sugárexpozíciótól való megóvása érdekében gondoskodni kell a biztonságos kezelési, feloldási és radioaktív izotópos jelölési eljárásokról (lásd 6.6 és 12. pont). 68 A gallium( Ga)-gozetotid segítségével készült felvételek értékelése 68 A gallium( Ga)-gozetotiddal készített PET-felvételeket vizuális kiértékeléssel kell értelmezni. 68 Malignus léziók gyanúja a gallium( Ga)-gozetotid szöveti háttérhez viszonyított felvétele alapján merülhet fel. 68 A gallium( Ga)-gozetotid halmozása nem specifikus a prosztatarákra, és normál szövetekben (lásd 5.2 pont), egyéb típusú daganatbetegségekben, valamint nem malignus folyamatokban is előfordulhat, ami hamis pozitív leleteket eredményezhet. Közepes vagy nagy mértékű fiziológiás PSMA-felvétel észlelhető a vesében, a könnymirigyekben, a májban, a nyálmirigyekben és a húgyhólyag falában. Hamis pozitív eredmény jelentkezhet – a teljesség igénye nélkül – vesesejtes carcinoma, hepatocellularis carcinoma, emlőrák, tüdőrák, jóindulatú csontbetegségek (például Paget-kór), pulmonalis sarcoidosis/granulomatosis, gliomák, meningeomák, paragangliomák és neurofibromák esetében. A gangliumok imitálhatják a nyirokcsomókat. 68 A gallium( Ga)-gozetotid diagnosztikai teljesítményét befolyásolhatja a PSA szérumszintje androgénreceptort célzó kezelések, a betegség stádiuma és a malignus nyirokcsomók nagysága (lásd 5.1 pont). 68 A gallium( Ga)-gozetotiddal készített PET-felvételek értelmezését kizárólag olyan szakember 68 végezheti, akit kiképeztek a gallium( Ga)-gozetotidos PET-vizsgálattal készített PET-felvételek 68 értelmezésére. A gallium( Ga)-gozetotid segítségével készített PET-felvételeket mindig egyéb diagnosztikai módszerekkel – például kórszövettani vizsgálattal – kiegészítve kell értelmezni és ellenőrizni, mielőtt módosítanák a betegnek nyújtott ellátást. A beteg előkészítése 68 A betegeknek megfelelően hidrált állapotban kell lenniük a gallium( Ga)-gozetotid beadása előtt, és fel kell hívni a figyelmüket arra, hogy vizeljenek közvetlenül a képalkotó eljárás végrehajtása előtt,

majd az azt követő néhány óra során is gyakran ürítsenek vizeletet a sugárexpozíció csökkentése érdekében. Különleges figyelmeztetések Nátriumtartalom Ez a gyógyszer 28,97 mg nátriumot tartalmaz injekciónként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 1,5%-ának felnőtteknél. Savas pH és extravasatio 68 A beadás után, a gallium( Ga)-gozetotid alacsony pH-értéke miatt reakciók léphetnek fel az alkalmazás helyén. A véletlen extravasatio helyi irritációt okozhat az oldat savas pH-értéke miatt. Az esetlegesen fellépő extravasatiót az intézményi irányelveknek megfelelően kell kezelni.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

68 In vitro interakciós vizsgálatok alapján a gallium( Ga)-gozetotid várhatólag nem lép klinikailag számottevő kölcsönhatásba más gyógyszerekkel (lásd 5.2 pont). Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség 68 A Locametz nem javallott nők számára. A gallium( Ga)-gozetotid nőknél történő alkalmazása 68 tekintetében nem áll rendelkezésre információ. A gallium( Ga)-gozetotiddal nem végeztek reproduktív toxicitási állatkísérleteket. Mindazonáltal minden radioaktív gyógyszer, így a 68 gallium( Ga)-gozetotid esetében is fennáll a magzati károsodás kialakulásának veszélye. Szoptatás 68 A Locametz nem javallott nők számára. Nincsenek adatok a gallium( Ga)-gozetotid anyatejjel táplált 68 újszülöttekre/csecsemőkre vagy az anyatej termelésére gyakorolt hatásairól. A gallium( Ga)gozetotiddal nem végeztek a szoptatást vizsgáló állatkísérleteket. Termékenység 68 Nincsenek adatok a gallium( Ga)-gozetotid emberi termékenységre gyakorolt hatásáról.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

68 A gallium( Ga)-gozetotid nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az ionizáló sugárzással történő expozíció daganatos megbetegedések előidézésével és örökletes károsodások kialakulásának lehetőségével függ össze. Mivel az effektív dózis körülbelül 0,0166 mSv/MBq, a 259 MBq maximális ajánlott dózis (4,3 mSv) esetén ezek a mellékhatások várhatóan alacsony valószínűséggel fordulnak elő. Egy 3. fokozatú kimerültség esetét (0,1%) leszámítva enyhe-közepes fokú mellékhatások léptek fel 68 gallium( Ga)-gozetotidot kapó betegeknél.

A leggyakoribb mellékhatások a kimerültség (1,2%), a hányinger (0,8%), a székrekedés (0,5%) és a hányás (0,5%). A mellékhatások táblázatos felsorolása 68 Az 1,9 MBq/ttkg medián dózisban (tartomány: 0,9–3,7 MBq/ttkg) alkalmazott gallium( Ga)-gozetotid biztonságossági profilját 1003 olyan metasztatizáló, kasztrációrezisztens prosztatarákos betegnél értékelték, akik az orvos belátása szerint választott legjobb szokásos kezelést kapták (VISION vizsgálat). A mellékhatások (1. táblázat) a MedDRA szervrendszeri besorolásának megfelelően olvashatók. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb reakciókkal kezdve. Az egyes gyakorisági csoportokban a mellékhatások csökkenő súlyossági sorrendben kerülnek felsorolásra. Továbbá az egyes mellékhatásokhoz rendelt gyakorisági kategóriák a következő besoroláson alapulnak (CIOMS III): nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000). 68

1. táblázat A gallium( Ga)-gozetotid alkalmazásakor megfigyelt mellékhatások

Gyakorisági

Szervrendszer Mellékhatás

kategória

Nem gyakori Hányinger Nem gyakori Székrekedés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Hányás

Nem gyakori	Hasmenés
Nem gyakori	Szájszárazság
Gyakori	Kimerültség

Általános tünetek, az alkalmazás helyén Az injekció beadásának helyén Nem gyakori 1 fellépő reakciók fellépő reakciók Nem gyakori Hidegrázás 1 Az injekció beadási helyén fellépő reakciókba beletartozik: haematoma az injectio helyén, melegség az injectio helyén, pruritus az injectio helyén. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

68 Ha a gallium( Ga)-gozetotid alkalmazásával sugártúladagolás éri a beteget, lehetőség szerint mérsékelni kell a beteg sugárterhelését a radionuklid szervezetből való eltávolításával – hidrálás és a húgyhólyag gyakori ürítése révén. Segíthet az alkalmazott effektív sugárdózis becslése.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Radioaktív diagnosztikumok; egyéb, daganatdiagnosztikában használt radioaktív diagnosztikumok, ATC-kód: V09IX14

Hatásmechanizmus 68 A gallium( Ga)-gozetotid hozzákapcsolódik a PSMA-t expresszáló sejtekhez, köztük a malignus prosztataráksejtekhez, amelyek túlzott mértékben expresszálnak PSMA-t. A gallium-68 radioaktív izotóp, amely PET-képalkotást lehetővé tevő sugárzást bocsát ki. A jelek erőssége alapján a 68 gallium( Ga)-gozetotid felhasználásával készített PET-felvételek jelzik a PSMA-fehérje szöveti jelenlétét. Farmakodinámiás hatások 68 A diagnosztikus vizsgálatokhoz használt koncentrációban a gallium( Ga)-gozetotid nem rendelkezik semmilyen farmakodinámiás aktivitással. Klinikai hatásosság és biztonságosság 68 A gallium( Ga)-gozetotid szenzitivitását és specificitását a két következő prospektív vizsgálatban értékelték: 68 Van Kalmthout és munkatársai 2020-as tanulmányukban gallium( Ga)-gozetotidos PET/CT képalkotó vizsgálatot végeztek 103 olyan felnőtt férfi betegnél, akiknél biopsziával igazolt prosztatarák, valamint közepes és nagy kockázatú jellemzők fennállása miatt javallott volt kiterjesztett medenceinyirokcsomó-eltávolítás (extended pelvic lymph node dissection, ePLND) alkalmazása. A PET/CT-felvételeket két független, vak elrendezés szerint dolgozó szakember értékelte ki és az ePLND volt a kórszövettani referenciastandard a 103-ból 96 beteg (93%) esetében. A nyirokcsomói 68 áttét (lymph node metastasis, LNM) észlelése céljából gallium( Ga)-gozetotiddal végzett PET/CT képalkotó eljárás betegeken alapuló szenzitivitását, specificitását, pozitív és negatív prediktív értékét (PPV, illetve NPV) a 2. táblázat mutatja be.

2. táblázat: Hatásossági eredmények elsődleges stádiummeghatározás során, biopsziával igazolt

prosztatarákos betegeknél

Betegek alapján

1

N=96

Szenzitivitás (95%-os 42% (27, 58) konfidenciaintervallum [CI])

Specificitás (95%-os CI)	91% (79, 97)
PPV	77% (54, 91)
NPV	68% (56, 78)

1 Értékelhető populáció Az értékelők közötti egyetértés κ = 0,67 volt a 2 független, vak elrendezés szerint dolgozó 68 szakemberre vonatkozóan. A 67 vizsgált LNM közül 26-ot mutatott ki a gallium( Ga)-gozetotiddal végzett PET/CT, ami 38,8%-os nyirokcsomó-alapú szenzitivitást jelent. Ezekben az észlelt nyirokcsomói áttétekben az áttétes depozit medián átmérője 7 mm volt (tartomány: 0,3–35). A leolvasott PET-felvétel 41 LNM-et tévesztett el, amelyekben az áttétes depozit medián átmérője 3,0 mm volt (tartomány: 0,5–35,0). Fendler és munkatársai 2019-es vizsgálatában 635 felnőtt férfi beteg vett részt, akiknél kórszövettanilag igazolt és biokémiailag recidiváló (biochemical recurrence, BCR) prosztatarák állt fenn prostatectomia (N=262), sugárterápa (N=169) vagy mindkettő (N=204) után. A betegeknél 68 gallium( Ga)-gozetotiddal végzett PET/CT vagy PET/MRI képalkotó eljárást végeztek. A BCR-t a következők szerint határozták meg: a szérum PSA-értéke ≥0,2 ng/ml, több mint 6 héttel a prostatectomia után, vagy pedig a szérum PSA-szintje legalább 2 ng/ml-rel a mélyponti érték fölé emelkedik definitív sugárkezelést követően. A betegek medián PSA-szintje 2,1 ng/ml-rel haladta meg a mélyponti értéket sugárkezelést követően (tartomány: 0,1–1154 ng/ml). Összetett referenciastandard

• beleértve a kórszövettant, a szérum PSA-szintjének sorozatos mérését és a képalkotó vizsgálattal

(CT, MRI és/vagy csontszcintigráfia) nyert leleteket – a 635-ből 223 beteg (35,1%) esetében állt

rendelkezésre, 93 betegnél (14,6%) pedig csak kórszövettani referenciastandard volt elérhető. A PET/CT-felvételeket 3 független értékelő értékelte, akik nem ismerték a klinikai információkat az elsődleges kezelés típusát és a legutóbbi PSA-szérumszintet leszámítva. 68 A gallium( Ga)-gozetotidot kapó 635 betegből 475-nél (75%) észleltek PSMA-pozitív elváltozásokat. 68 Az észlelési arány szignifikánsan megnőtt, ha a PSA szintje magasabb volt. A gallium( Ga)-gozetotid segítségével észlelt PET-pozitív elváltozások kimutatási aránya a PSA szérumszintjével emelkedett 68 (lásd 4.4 pont). A gallium( Ga)-gozetotiddal végzett PET/CT-képalkotás szenzitivitását és pozitív 68 prediktív értékét (positive predictive value, PPV) a 3. táblázat foglalja össze. A gallium( Ga)gozetotiddal végzett PET/CT-képalkotás értékelői közötti Fleiss-féle kappa együttható 0,65 (95%-os CI: 0,61, 0,70) és 0,78 (95%-os CI: 0,73, 0,82) között változott a tanulmányozott régiókban (prosztataágy, medencei nyirokcsomók, medencén kívüli lágy szövetek és csontok).

3. táblázat: Hatásossági eredmények kórszövettanilag igazolt és BCR-es prosztatarákos

betegeknél

Összetett Kórszövettani

referenciastandard referenciastandard

1 1

N=223 N=93

Szenzitivitás betegenként (95%-os CI) NA 92% (84, 96) Szenzitivitás régiónként (95%-os CI) NA 90% (82, 95) PPV betegenként (95%-os CI) 92% (88, 95) 84% (75, 90) PPV régiónként (95%-os CI) 92% (88, 95) 84% (76, 91) 1 Értékelhető populáció 68 Gallium( Ga)-gozetotiddal végzett PET/CT képalkotó eljárással azonosítottak olyan progresszív, PSMA-pozitív mCRPC rákbetegségben szenvedő felnőtt betegeket, akik részt vehettek a randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű, III. fázisú VISION vizsgálatban. Ebben a vizsgálatban a Pluvicto mellett alkalmazott legjobb szokásos kezelés, illetve az önmagában alkalmazott legjobb szokásos kezelés hatásosságát tanulmányozták. Összesen 1003 olyan férfi beteget választottak ki a prosztataráklézióik PSMA-expressziója alapján, akiket korábban legalább egy androgénreceptor- (AR) útvonalgátlóval, valamint 1 vagy 2 korábbi taxánalapú kemoterápiával kezeltek. A betegeknél 68 gallium( Ga)-gozetotiddal végzett PET/CT képalkotó vizsgálatot végeztek a léziók PSMA-expressziójának meghatározására, amelyet központi leolvasási kritériumokkal definiáltak. A teljes túlélés, valamint a radiológiai progressziómentes túlélés javulásáról számoltak be a PSMA-t célzó kezelésben részesülő vizsgálati karon. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Locametz vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a PSMA prosztatarák esetében történő vizualizálásában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Eloszlás 68 A gallium( Ga)-gozetotid biexponenciálisan viselkedik a vérben: a gyors komponens biológiai felezési ideje 6,5 perc, a lassabb komponens terminális felezési ideje pedig 4,4 óra. In vitro adatok alapján a gozetotid elsősorban a vérplazmába oszlik meg, az átlagos vér-vérplazma arány 0,71. A gozetotid 33%-ban kötődik humán plazmafehérjékhez. Halmozás a szervekben 68 A gallium( Ga)-gozetotid legnagyobb sugárdózisát a vese, a könnymirigyek, a nyálmirigyek, a húgyhólyag fala és a máj nyelte el.

Ezekben a szervekben a becsült elnyelt sugárdózis 259 MBq aktivitás beadása esetén 62,1 mGy (vese), 28,5 mGy (könnymirigyek), 23,1 mGy (nyálmirigyek), 14,8 mGy (húgyhólyagfal) és 13,7 mGy (máj). Biotranszformáció 68 In vitro adatok alapján a gallium( Ga)-gozetotid elhanyagolható mértékben metabolizálódik a májban és a vesében. Elimináció 68 68 A gallium( Ga)-gozetotid elsősorban a vesén át ürül. A beadott gallium( Ga)-gozetotid-dózis körülbelül 14%-a ürül a vizelettel, az injekció beadása utáni 2 óra során. Felezési idő 68 A gallium( Ga)-gozetotid biológiai és terminális felezési ideje 4,4 óra, a gallium-68 fizikai felezési 68 ideje pedig 68 perc, ennélfogva a gallium( Ga)-gozetotid effektív felezési ideje 54 perc. A gyógyszerinterakciós potenciál in vitro értékelése CYP450-enzimek A gozetotid nem szubsztrátja, nem inhibitora és nem is induktora a citokróm P450- (CYP450) 68 enzimeknek. A gallium( Ga)-gozetotid várhatólag nem lép gyógyszerkölcsönhatásba a CYP450 szubsztrátjaival, inhibitoraival, valamint induktoraival. Transzporterek A gozetotid nem szubsztrátja a következőknek: BCRP, P-gp, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3, OCT2. A gozetotid nem gátolja a következőket: BCRP, BSEP, P-gp, MATE1, MATE2-K, OAT1, 68 OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2. A gallium( Ga)-gozetotid várhatólag nem lép gyógyszerkölcsönhatásba ezen transzporterek szubsztrátjaival. Különleges betegcsoportok Idősek A VISION klinikai vizsgálatban részt vevő 1003 betegből 752 fő (75%) volt 65 éves vagy idősebb. Összességében nem figyeltek meg különbséget a biztonságosságot és a hatásosságot illetően az idős és a fiatalabb betegek között. Vesekárosodás / májkárosodás 68 A gallium( Ga)-gozetotid farmakokinetikáját és biológiai eloszlását várhatólag nem befolyásolja klinikailag számottevő mértékben a vese-/májkárosodás.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A gozetotidot tanulmányozták farmakológiai biztonságossági és egyszeri adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban. A hagyományos – farmakológiai biztonságossági és egyszeri adagolású dózistoxicitási

• vizsgálatokból származó, nem klinikai jellegű adatok azt igazolják, hogy a készítmény

alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Karcinogenitás és mutagenitás 68 Mutagenitási és karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek gallium( Ga)-gozetotiddal.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

gentizinsav nátrium-acetát-trihidrát nátrium-klorid

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 és a 12. pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg: 1 év. Feloldás és radioaktív izotópos jelölés után 6 óráig tartó, használat közbeni kémiai és fizikai stabilitást igazoltak 30 C hőmérsékleten (lásd 6.4 pont). Függőleges helyzetben tárolandó. Mikrobiológiai szempontok miatt a gyógyszert azonnal fel kell használni, kivéve, ha a felnyitáshoz, a feloldáshoz, a radioaktív izotópos jelöléshez vagy a hígításhoz alkalmazott módszer kizárja a mikrobiológiai kontamináció kockázatát. Amennyiben mégsem használják fel azonnal, akkor a felhasználó felelőssége, hogy a felbontott gyógyszert mennyi ideig és milyen körülmények között tárolja.

6.4 Különleges tárolási előírások

Feloldás előtt legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A gyógyszer feloldás és radioaktív izotópos jelölés utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. A radioaktív gyógyszerek tárolását a radioaktív anyagokra vonatkozó nemzeti előírásoknak megfelelően kell végezni.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

68 A Locametz a gallium( Ga)-gozetotid oldatos injekció (amely egy radioaktív gyógyszer) elkészítésére szolgáló többadagos készlet formájában kerül forgalomba (lásd 2. és 3. pont). A Locametz egy 10 ml-es, Type I Plus típusú üvegből készült, gumidugóval lezárt és lepattintható zárókupakkal ellátott injekciós üveget tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Általános figyelmeztetés A radioaktív gyógyszereket kizárólag arra felhatalmazott személyek vehetik át, alkalmazhatják és adhatják be, erre a célra kijelölt klinikai körülmények között. Az anyagok kézhezvétele, tárolása, felhasználása, szállítása és ártalmatlanítása az illetékes hivatalos szerv által kiadott szabályok szerint és/vagy a megfelelő engedélyeik birtokában kell, hogy történjen. A radioaktív gyógyszereket a sugárbiztonsági és a gyógyszerészeti minőségi követelményeknek megfelelően kell elkészíteni. Megfelelő aszeptikus óvintézkedéseket kell tenni.

68 Az injekciós üveg tartalma kizárólag a gallium( Ga)-gozetotid oldatos injekció elkészítésére használható, és nem adható be közvetlenül a betegnek anélkül, hogy előzőleg át ne esett volna az előkészítő eljáráson (lásd 4.2 és 12. pont). Óvintézkedések a gyógyszer kezelése vagy alkalmazása előtt Feloldás előtt a Locametz tartalma nem radioaktív. Feloldás és radioaktív izotópos jelölés után hatásos 68 sugárvédelem alatt kell tárolni a gallium( Ga)-gozetotid oldatos injekciót (lásd 3. pont). 68 Feloldás és radioaktív izotópos jelölés után a Locametz steril gallium( Ga)-gozetotid oldatos injekciót 68 tartalmaz, amelynek aktivitása legfeljebb 1369 MBq. A gallium( Ga)-gozetotid oldatos injekció a gallium-68-klorid-oldatból származó sósavat is tartalmaz. 68 A gallium( Ga)-gozetotid oldatos injekció steril, tiszta, színtelen, intravénás alkalmazásra szánt oldat, amely nem tartalmaz feloldatlan anyagot, és amelynek pH-ja 3,2 és 6,5 között van. 68 Megfelelő aszeptikus óvintézkedéseket kell tenni a gallium( Ga)-gozetotid oldatos injekció felszívása és beadása során. Az alkalmazási folyamat alatt ügyelni kell arra, hogy a gyógyszer szennyeződésének és a kezelőszemélyzetet érő sugárzásnak a kockázata minimális legyen. A hatásos sugárvédelem kötelező. Ha a gyógyszer előkészítése során bármikor felmerül, hogy az injekciós üveg sérült, akkor a készítmény nem használható fel. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és radioaktív izotópos jelölésére vonatkozó utasításokat lásd a 12 pontban. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/22/1692/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

2022. december 09.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

11. VÁRHATÓ SUGÁRTERHELÉS

68 68 A gallium-68-at germánium-68/gallium-68- ( Ge/ Ga) generátorral állítják elő, majd 68 perces felezési idővel stabil cink-68-cá bomlik. A gallium-68 bomlása a következők szerint megy végbe:

• 89%-ban 836 keV átlagos energiájú pozitronemisszióval, amit 511 keV (178%) energiájú

annihilációs fotonsugárzás követ.

• 10%-ban orbitális elektronbefogással (röntgen- vagy Auger-emisszióval) és
• 3%-ban 13-gamma-bomlással 5. gerjesztési szintről.

68 A gallium( Ga)-gozetotid effektív sugárdózisa 0,022 mSv/MBq, amelynek eredményeként az effektív sugárdózis hozzávetőlegesen 5,70 mSv 259 MBq beadott maximális aktivitás esetében. 68 A gallium( Ga)-gozetotid intravénás beadását követően felnőtt betegek (N=6) szervei és szövetei által felvett medián sugárdózist – ideértve a megfigyelt tartományokat is – Sandgren és munkatársai az ICRP/ICRU szerinti, voxelekből felépített fantom felhasználásával és az IDAC-Dose 2.1 szoftver 68 segítségével számították ki. A gallium( Ga)-gozetotidból származó elnyelt sugárzás mediánját a

1. táblázat mutatja.

68

4. táblázat A gallium( Ga)-gozetotidból származó becsült elnyelt sugárdózis mediánja

1

Elnyelt sugárdózis (mGy/MBq)

N=6

Tartomány

Szerv Medián (mGy/MBq)

(mGy/MBq)

Mellékvese	0,048	0,0405–0,0548
Agy	0,008	0,0065–0,0079
Emlő	0,008	0,0077–0,0087
Endosteum (csontfelszín)*	0,011	0,0095–0,0110
Szemlencse*	0,0051	0,0047–0,0054
Epehólyagfal	0,027	0,0212–0,0343
Szívfal	0,026	0,0236–0,0317
Vese*	0,240	0,2000–0,2800
Könnymirigyek*	0,110	0,0430–0,2000
A bal oldali vastagbél fala**	0,014	0,0120–0,0140
Máj*	0,053	0,0380–0,0710
Tüdő*	0,016	0,0130–0,0170
Izom	0,0083	0,0073–0,0086
Nyelőcső*	0,014	0,0110–0,0150
Hasnyálmirigy	0,019	0,0173–0,0209

A vastagbél végbél-szigmabél szakaszának 0,013 0,0108–0,0149 fala

Vörös (aktív) csontvelő*	0,015	0,0140–0,0150
A jobb oldali vastagbél fala**	0,014	0,0120–0,0140
Nyálmirigyek*	0,089	0,0740–0,1500
Bőr*	0,007	0,0059–0,0069
Vékonybélfal	0,014	0,0129–0,0149
Lép*	0,046	0,0300–0,1000
Gyomorfal*	0,015	0,0150–0,0170
Here*	0,009	0,0074–0,0089
Csecsemőmirigy	0,0081	0,0072–0,0085
Pajzsmirigy*	0,010	0,0090–0,0100
Húgyhólyagfal*	0,057	0,0280–0,0840

2 Effektív dózis (mSv/MBq)* 0,022 0,0204–0,0242

• Sandgren és munkatársai 2019-es közleménye alapján; a többi szervre vonatkozó becsült értékek kivétel

nélkül a forrásszervek idő szerint integrált, a cikkben közreadott aktivitási együtthatóján alapulnak ** Sandgrenék közleményében egyetlen gyűjtőkategóriában, „Vastagbél” megnevezés alatt szerepel 1 A dózisok számításához IDAC-Dose 2.1 szoftvert használtak. 2 Az ICRP 103. közleménye szerinti származtatott érték

12. RADIOAKTÍV GYÓGYSZEREK ELKÉSZÍTÉSÉRE VONATKOZÓ ÚTMUTATÁSOK

Az elkészítés módja

1. lépés: Feloldás és radioaktív izotópos jelölés

68 A Locametz-ből gallium( Ga)-gozetotid oldatos injekció közvetlen elkészítése a következő generátorok valamelyikéből származó eluátummal lehetséges (az egyes generátorokra vonatkozó használati utasításokat lásd alább):

68 68

• Eckert & Ziegler GalliaPharm germánium-68/gallium-68 ( Ge/ Ga) generátor

68 68

• IRE ELiT Galli Ad germánium-68/gallium-68 ( Ge/ Ga) generátor

A germánium-68/gallium-68 generátor gyártója által meghatározott használati utasításokat is be kell tartani.

68 A gallium( Ga)-gozetotid oldatos injekciót a következő aszeptikus eljárással kell elkészíteni:

1. Pattintsa le a Locametz injekciós üveg zárókupakját, és törölje le a membránt megfelelő

fertőtlenítővel, majd várjon, amíg megszárad a membrán.

1. Szúrja át a Locametz injekciós üveg membránját steril tűvel, amelyet előzőleg 0,2 mikronos

steril, levegőszelepes szűrővel ellátott szűrőhöz csatlakoztatott (ezzel biztosítható, hogy a feloldási folyamat során ne változzon meg az injekciós üvegen belüli atmoszférikus nyomás). Tegye a Locametz injekciós üvegét ólom árnyékolótartályba. Végezze el a feloldás és a radioaktív izotópos jelölés generátorspecifikus lépéseit, amelyeket az

1. táblázat, valamint az 1. és a 2. ábra ismertet. Ha elkészült, folytassa a 2. lépéssel.

5. táblázat Feloldás és radioaktív izotópos jelölés Eckert & Ziegler GalliaPharm, illetve IRE

ELiT Galli Ad generátor segítségével

Eckert & Ziegler GalliaPharm generátor IRE ELiT Galli Ad generátor használata

használata esetén esetén

• Csatlakoztassa a generátor kivezetőcsövének „apa” végű Luer-csatlakozóját steril, 21–23 G

nagyságú elúciós tűhöz.

• Az elúciós tűt a gumimembránon keresztülnyomva közvetlenül csatlakoztassa a Locametz

injekciós üveget a generátor kivezetőcsövéhez.

• Végezze el az elúciót, a generátorból közvetlenül a Locametz injekciós üvegébe.

Az elúció kézzel vagy pumpa segítségével is	Az elúció megkezdéséhez csatlakoztassa a
végezhető, a generátor használati utasításában	Locametz injekciós üvegét a 0,2 mikronos, steril
leírtaknak megfelelően.	szűrős szeleppel ellátott szellőztető tűn keresztül

egy vákuumos (legalább 25 ml térfogatú) injekciós üveghez, steril, 21–23 G nagyságú tűvel, vagy pedig egy pumpához.

Oldja fel a liofilizált port 5 ml eluátummal.	Oldja fel a liofilizált port 1,1 ml eluátummal.
Az elúció végén válassza le a Locametz	Az elúció végén először távolítsa el a steril tűt a
injekciós üvegét a generátorról. Ehhez távolítsa	vákuumos injekciós üvegből, vagy válassza le
el az elúciós tűt és a 0,2 mikronos, steril szűrős	vákuumpumpát, hogy ezzel atmoszférikus
szeleppel ellátott szellőztető tűt a	nyomást hozzon létre a Locametz injekciós
gumimembránból. Ezt követően egyszer fordítsa	üvegben. Ezt követően válassza le az injekciós
meg a Locametz injekciós üvegét, majd tegye le	üveget a generátorról – ehhez távolítsa el az
állítva.	elúciós tűt és a 0,2 mikronos, steril szűrős

szeleppel ellátott szellőztető tűt is a gumimembránból.

1. ábra Feloldás és radioaktív izotópos jelölési eljárás Eckert & Ziegler GalliaPharm

generátorral

5 ml HCl 0,1 M

68 Ga HCl-ben

68 68 Ge/ Ga generátor

20-30 °C-on állítva 5 percig

68

Liofilizált gallium( Ga)-

por gozetotid

2. ábra Feloldás és radioaktív izotópos jelölési eljárás IRE ELiT Galli Ad generátorral

1,1 ml HCl 0,1 M

68 Ga HCl-ben

68 68 Ge/ Ga generátor Vákuum

20-30 °C-on állítva 5 percig

68

Liofilizált gallium( Ga)-

por gozetotid

1. lépés: Inkubálás
2. Inkubálja a Locametz injekciós üveget állítva, szobahőmérsékleten (20-30 °C) legalább 5 percig

mozgatás, illetve keverés nélkül. 68

1. Öt perc elteltével mérje meg a gallium( Ga)-gozetotid oldatos injekciót tartalmazó injekciós

üveg teljes radioaktív koncentrációját dóziskalibrátorral, az eredményt pedig jegyezze fel.

1. A specifikációk betartásának ellenőrzése érdekében végezzen minőségellenőrzést a javasolt

módszerek szerint (lásd a 3. lépést). 68

1. A felhasználásig a gallium( Ga)-gozetotid oldatos injekciót tartalmazó Locametz injekciós

üveg állítva, ólomárnyékolásban, legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

1. A gallium-68-kloridnak a Locametz injekciós üveghez való hozzáadását követően 6 órán belül

68 használja fel a gallium( Ga)-gozetotid oldatos injekciót.

1. lépés: Specifikáció és minőségellenőrzés

Végezze el a 6. táblázatban bemutatott minőségellenőrzést ólomüveg sugárvédelmi árnyékolás mellett. 68

6. táblázat A gallium( Ga)-gozetotid oldatos injekció specifikációja

Teszt Az elfogadhatóság kritériumai Módszer

Kinézet Tiszta, színtelen, fel nem oldódott Megtekintés anyagot nem tartalmaz

pH	3,2–6,5	pH-indikátorcsík
Jelölés	Nem komplex formájú	Instant vékonyréteg-
hatékonysága	gallium-68-izotóp ≤3%	kromatográfia (instant thin layer

chromatography, ITLC; a részleteket lásd alább) 68 A gallium( Ga)-gozetotid oldatos injekcióval történő jelölés hatékonyságának meghatározására végezzen instant vékonyréteg-kromatográfiát (ITLC). Az ITLC-t szilikagéllel bevont vékonyréteg-kromatográfiás csíkokkal (ITLC-SG), mobil fázisként 1 M ammónium-acetát/metanol (1:1 V/V) elegyét használva végezze el. ITLC módszer

1. Hívja elő az ITLC-SG tesztcsíkot 6 cm-re a minta felvitelének helyétől (azaz 7 cm-re az ITLC-

tesztcsík aljától).

1. Olvassa le az ITLC-SG tesztcsíkot radiometrikus ITLC-szkennerrel.
2. Számítsa ki a jelölés hatékonyságát a kromatográfiás csúcsok integrálásával. A feloldott és

radioaktív izotóppal jelölt készítmény nem használható fel, ha a nem komplex formájú gallium-68-izotópok %-os aránya meghaladja a 3%-ot. A retenciós faktor (Rf) meghatározásai az alábbiak:

• Nem komplex formájú gallium-68-izotóp, Rf = 0–0,2;

68

• Gallium( Ga)-gozetotid, Rf = 0,8–1

1. lépés: Alkalmazás

68

1. Aszeptikus eljárást és sugárzás elleni védelmet kell alkalmazni a gallium( Ga)-gozetotid

oldatos injekció felszívása és beadása során (lásd 4.2 és 6.6 pont). 68

1. Felhasználás előtt szemrevételezéssel ellenőrizze a kész gallium( Ga)-gozetotid oldatos

injekciót ólomüveg sugárvédelmi árnyékolás mögül. Csak tiszta, színtelen, fel nem oldódott anyagot nem tartalmazó oldatot szabad felhasználni (lásd 4.2 és 6.6 pont). 68

1. Feloldás és radioaktív izotópos jelölés után a gallium( Ga)-gozetotid oldatos injekció hígítható

injekcióhoz való vízzel vagy 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos infúzióval, legfeljebb 10 ml végleges térfogatra. IRE ELiT Galli Ad generátor esetén 4 ml-es minimumtérfogatra történő hígítás szükséges az ozmolalitás csökkentéséhez.

1. Steril, 21–23 G-s tűvel és sugárvédelmi árnyékolással ellátott egyadagos fecskendő

68 használatával, aszeptikus eljárással szívja fel az elkészített gallium( Ga)-gozetotid oldatos injekciót a beadás előtt (lásd 4.2 és 6.6 pont). 68

1. A fecskendő teljes radioaktivitását dóziskalibrátorral kell igazolni közvetlenül a gallium( Ga)-

gozetotid betegnek történő beadása előtt és után. A dóziskalibrátort kalibrálni kell és meg kell felelnie a nemzetközi szabványoknak (lásd 4.2. pont). A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.