1. A GYÓGYSZER NEVE
Lokelma 5 g por belsőleges szuszpenzióhoz Lokelma 10 g por belsőleges szuszpenzióhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Lokelma 5 g por belsőleges szuszpenzióhoz 5 g nátrium-cirkónium-cikloszilikátot tartalmaz tasakonként. Megközelítőleg 400 mg nátriumot tartalmaz 5 g-os tasakonként. Lokelma 10 g por belsőleges szuszpenzióhoz 10 g nátrium-cirkónium-cikloszilikátot tartalmaz tasakonként. Megközelítőleg 800 mg nátriumot tartalmaz 10 g-os tasakonként.
3. GYÓGYSZERFORMA
Por belsőleges szuszpenzióhoz. Fehér-szürke por.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Lokelma a hyperkalaemia kezelésére javallott felnőtt betegeknél (lásd 4.4 és 5.1 pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás Korrekciós fázis A Lokelma javasolt kezdő dózisa 10 g, naponta háromszor, szájon át adva, vízben szuszpendálva. A normokalaemia elérésekor a fenntartó adagolási rendet kell követni (lásd alább). Jellemző módon a normokalaemia 24 - 48 órán belül elérésre kerül. Ha a betegek 48 órás kezelés után még mindig hyperkalaemiásak, további 24 órán keresztül ugyanez az adagolási rend folytatható. Ha a normokalaemia nem kerül elérésre a 72 órás kezelés után, akkor más terápiás módszereket kell mérlegelni. Fenntartó fázis Amikor a normokalaemia elérésre került, a hyperkalaemia visszatérését megelőző, legkisebb hatásos Lokelma-dózist kell megállapítani. A normális káliumszint fenntartása érdekében napi egyszeri, 5 g-os kezdő dózis javasolt, amit legfeljebb naponta egyszer 10 g-ig történő dózisemeléssel, vagy kétnaponta 5 g-ig történő dóziscsökkentéssel lehet módosítani. Fenntartó kezelésre naponta egyszer 10 g-nál több nem alkalmazható. A szérumkáliumszintet a kezelés alatt rendszeresen monitorozni kell (lásd 4.4 pont).
Kihagyott adag A beteget arra kell utasítani, hogy ha kihagy egy adagot, akkor a következő szokásos adagot annak rendes időpontjában kell bevennie. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Nem szükséges a szokásos dózis módosítása az olyan vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akik nem részesülnek krónikus hemodialízis-kezelésben. A dialíziskezelésben részesülő betegeknél a Lokelma alkalmazására csak a kezelésmentes napokon kerülhet sor. Az ajánlott kezdő dózis 5 g, naponta egyszer. A normokalaemia (4,0 - 5,0 mmol/l) eléréséhez a dózistitrálást (a dózis emelését vagy csökkentését) a dialízisek közötti hosszú intervallum (long inter-dialytic interval - LIDI) utáni, a dialízist megelőzően mért szérumkáliumszint alapján hetente lehet elvégezni. A dózist hetente lehet módosítani a dialíziskezelés-mentes napokon, 5 g-os lépésekben, napi legfeljebb 15 g-ig. A dózis beállítása során javasolt a szérumkáliumszint heti monitorozása; amikor a normokalaemia elérésre került, a káliumszintet rendszeresen ellenőrizni kell (például havonta vagy még gyakrabban – a klinikai tünetek értékelése alapján, beleértve a káliumdiéta változásait vagy a szérumkáliumszintet befolyásoló gyógyszereket is). Májkárosodás Nem szükséges a szokásos dózis módosítása a májkárosodásban szenvedő betegeknél. Idősek Időseknél nincsenek az adagolással és az alkalmazással kapcsolatos különleges előírások. Gyermekek és serdülők A Lokelma biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők (< 18 éves) esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A tasak(ok) teljes tartalmát bele kell önteni egy körülbelül 45 ml vizet tartalmazó pohárba, és jól el kell keverni. Az íztelen folyadékot addig kell meginni, amíg még zavaros. A por nem fog feloldódni. Ha a por leülepszik, akkor a folyadékot újra fel kell keverni és meg kell inni. Ha szükséges, még egy kis vízzel ki kell öblíteni a poharat, hogy a teljes mennyiség biztosan bevételre kerüljön. A szuszpenzió bevehető étellel vagy anélkül is.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Szérumkáliumszint A szérumkáliumszintet monitorozni kell, amikor az klinikailag indokolt, beleértve az olyan gyógyszereken történt változtatás utáni időszakot is, amelyek befolyásolják a szérum káliumkoncentrációját (pl. renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) inhibitorai vagy diuretikumok), továbbá a Lokelma dózisának módosítása után is. Az ellenőrzés gyakorisága különböző tényezőktől függ, beleértve az egyéb gyógyszereket, a krónikus vesekárosodás progresszióját, és az étrenddel történő káliumbevitelt is.
Hypokalaemia Hypokalaemiát lehet megfigyelni (lásd 4.8 pont). A közepesen súlyos, súlyos hypokalaemia megelőzése érdekében ilyen esetekben a fenntartó adagolásnál leírt dózismódosításra lehet szükség. Azoknál a betegeknél, akiknél súlyos hypokalaemia alakul ki, a Lokelma adását abba kell hagyni, és a beteget újra értékelni kell. Fennálló szívelégtelenség rosszabbodása A már fennálló szívelégtelenségben szenvedő betegeknél – különösen azoknál, akiknél a fokozott nátriumbevitel túlzott folyadékterheléshez és dekompenzációhoz vezethet – monitorozni kell a szívelégtelenség súlyosbodásának megnyilvánulásait. Ezek közé tartozhat a fokozódó dyspnoe, az oedema és a gyors testtömeg-növekedés, melyeket a standard klinikai gyakorlat szerint kell kezelni (lásd 4.8 pont). QT-megnyúlás A hyperkalaemia korrekciója alatt, a szérumkáliumszint csökkenésének fiziológiai eredményeként a QT-távolság megnyúlása észlelhető. A röntgenvizsgálatokkal való kölcsönhatás kockázata A nátrium-cirkónium-cikloszilikát röntgenárnyékot adhat. Ha a betegnél hasi röntgenvizsgálat történik, a radiológusnak nem szabad erről megfeledkeznie. Bélperforáció Jelenleg nem ismert a bélperforáció veszélye a Lokelma alkalmazásakor. Mivel a káliumot megkötő anyagok esetében, beleértve a Lokelma-t is, bélperforációról számoltak be, különleges figyelmet kell fordítani a bélperforációval kapcsolatos jelekre és tünetekre. Nátriumtartalom Ez a gyógyszer megközelítőleg 400 mg nátriumot tartalmaz 5 g-os adagonként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 20%-ának felnőtteknél. A Lokelma-t magas nátriumtartalmú gyógyszernek tekintik. Ezt főként az alacsony nátriumtartalmú étrenden levő betegeknél kell figyelembe venni.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Más gyógyszerek nátrium-cirkónium-cikloszilikátra gyakorolt hatása Mivel a nátrium-cirkónium-cikloszilikát nem szívódik fel, valamint nem metabolizálja a szervezet, az egyéb gyógyszerek várhatóan nem befolyásolják a nátrium-cirkónium-cikloszilikát farmakológiai hatását. A nátrium-cirkónium-cikloszilikát hatása más gyógyszerekre Mivel a nátrium-cirkónium-cikloszilikát nem szívódik fel, nem metabolizálja a szervezet, valamint számottevően nem kötődik egyéb gyógyszerekhez, korlátozott mértékű hatással van az egyéb gyógyszerekre. A nátrium-cirkónium-cikloszilikát a hidrogénionok abszorpciójával átmenetileg növelheti a gyomor pH-ját, és az egyidejűleg alkalmazott, pH-függő biohasznosulású gyógyszerek oldhatósági és abszorpciós kinetikájának megváltozásához vezethet. Az egészséges vizsgálati alanyokkal végzett klinikai gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokban a nátrium-cirkónium-cikloszilikát egyidejű alkalmazása amlodipinnel, klopidogrellel, atorvasztatinnal, furoszemiddel, glipiziddel, warfarinnal, lozartánnal vagy levotiroxinnal nem eredményezett klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatásokat. A dabigatrán és egyéb gyomorsav-módosító készítmények együttes
alkalmazásával összhangban, a dabigatrán Cmax- és AUC-értékei körülbelül 40%-kal alacsonyabbak voltak, amikor nátrium-cirkónium-cikloszilikáttal együttesen alkalmazták. Dózismódosítás vagy az adagolás idejének elkülönítése nem szükséges ezen gyógyszerek egyikénél sem. Azonban, azon szájon át szedhető gyógyszerek alkalmazása esetén, amelyek biohasznosulása klinikailag jelentős mértékben függ a gyomor pH-jától, a nátrium-cirkónium-cikloszilikátot ezen készítmények alkalmazása előtt legalább 2 órával vagy utána 2 órával kell bevenni. A gyomor pH-jának megemelkedése miatt esetlegesen kialakuló gyógyszerkölcsönhatások elkerüléséhez, a nátrium-cirkónium-cikloszilikát bevétele előtt 2 órával vagy utána 2 órával alkalmazandó gyógyszerek, például: az azoltípusú gombaellenes gyógyszerek (ketokonazol, itrakonazol és pozakonazol), a HIV-ellenes gyógyszerek (atazanavir, nelfinavir, indinavir, ritonavir, szakvinavir, raltegravir, ledipaszvir és rilpivirin), valamint a tirozin-kináz-inhibitorok (erlotinib, dazatinib és nilotinib). A nátrium-cirkónium-cikloszilikát egyidejűleg, az adagolás idejének elkülönítése nélkül adható olyan szájon át alkalmazható gyógyszerekkel, melyeknek nincs pH-függő biohasznosulása. Egy másik, egészséges vizsgálati alanyokkal végzett gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatban, amikor 15 g Lokelma-t egyidejűleg alkalmaztak 5 mg takrolimusszal, a takrolimusz AUC-értéke 37%-kal, Cmax-értéke pedig 29%-kal csökkent. Ezért a takrolimuszt legalább 2 órával a Lokelma alkalmazása előtt vagy legalább 2 órával utána kell bevenni. Ugyanebben a vizsgálatban a Lokelma és a ciklosprorin egyidejű alkalmazása nem eredményezett klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatást.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség Terhes nőknél történő alkalmazásra nincs adat a nátrium-cirkónium-cikloszilikát tekintetében. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A Lokelma alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás Egy patkányokkal végzett postnatalis vizsgálatban a nátrium-cirkónium-cikloszilikáttal történt anyai expozíciónak nem volt a postnatalis fejlődésre gyakorolt hatása. Fizokokémiai tulajdonságai miatt a nátrium-cirkónium-cikloszilikát szisztémásan nem szívódik fel, és nem várható, hogy kiválasztódik az anyatejbe. Mivel a nátrium-cirkónium-cikloszilikát szisztémás expozíciója szoptató anyában elhanyagolható mértékű, az anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre kifejtett hatása nem jelezhető előre. A Lokelma alkalmazható a szoptatás alatt. Termékenység Humán vonatkozásban nincs rendelkezésre álló adat a nátrium-cirkónium-cikloszilikát termékenységre gyakorolt hatásáról. Patkányoknál a nátrium-cirkónium-cikloszilikát-kezelés során nem volt termékenységre gyakorolt hatás.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges
képességekre
A Lokelma nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatások a hypokalaemia (4,1%) és az oedemával összefüggő események (5,7%) voltak. Két nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban, melyek során 874 vizsgálati alanyt egy évig kezeltek Lokelma-val, a vizsgálók a következő eseményekről számoltak be: gastrointestinalis események [székrekedés (2,9%), hányinger (1,6%), hasmenés (0,9%), hasi fájdalom/puffadás (0,5%) és hányás (0,5%)]; valamint túlérzékenységi reakciók [kiütés (0,3%) és viszketés (0,1%)]. Ezek az események intenzitásuk szerint enyhék – közepesen súlyosak voltak, egyiket sem jelentették súlyos mellékhatásként, és általában a kezelést folytatva is megszűntek. Ezen események és a Lokelma alkalmazása között a nyílt elrendezésű vizsgálati felépítés következtében közvetlen ok-okozati összefüggés nem állapítható meg. Elsősorban ázsiai populációval rendelkező országokban végzett klinikai vizsgálatokban, a székrekedés 8,9%-os becsült előfordulási gyakorisággal jelentkezett az olyan betegeknél, akik Lokelma-t kaptak és nem részesültek dialíziskezelésben; a mellékhatást dózismódosítással vagy a terápia megszakításával kezelték. A Lokelma nem dializált betegek körében végzett, három placebokontrollos klinikai vizsgálatának összevont analízisében a már fennálló szívelégtelenségben szenvedő betegek egy része a szívelégtelenség rosszabbodását tapasztalta, melynek gyakorisága a Lokelma alkalmazásakor 13,6% (30/220), placebo adásakor pedig 5,7% (12/209) volt. Az esetek többsége megfelelő klinikai gondozás mellett a Lokelma alkalmazásának leállítása nélkül rendeződött (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása A Lokelma biztonságossági profilját 1760 beteg részvételével végzett klinikai vizsgálatokban értékelték, közülük 507 beteg kapta egy évig a gyógyszert. A kontrollos vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő jelentések során azonosított mellékhatásokat az1. táblázat mutatja. Az alább felsorolt mellékhatások gyakoriság és szervrendszeri kategória szerint kerültek osztályozásra. A gyakorisági kategóriák az alábbi megegyezés szerint kerültek megadásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
1. táblázat A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő jelentések során észlelt
mellékhatások felsorolása
Szervrendszeri kategória Nagyon gyakori Gyakori
Anyagcsere- és táplálkozási Hypokalaemia betegségek és tünetek
Emésztőrendszeri betegségek és Székrekedés tünetek
Általános tünetek, az alkalmazás Oedemával összefüggő helyén fellépő reakciók események
Szívbetegségek és a szívvel Fennálló szívelégtelenség kapcsolatos tünetek rosszabbodása
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Hypokalaemia Klinikai vizsgálatokban a Lokelma-val kezelt betegek 4,1%-ánál alakult ki 3,5 mmol/l-es szérumkáliumszintnél alacsonyabb hypokalaemia, ami a Lokelma dózisának módosításával vagy adagolásának abbahagyásával megszűnt. Oedemával összefüggő események Oedemával összefüggő eseményeket, köztük folyadékretenciót, generalizált oedemát, hypervolaemiát, lokális oedemát, oedemát, perifériás oedemát, perifériás duzzanatot jelentettek a Lokelma-val kezelt betegek 5,7%-ánál. Az eseményeket kizárólag a fenntartó fázisban figyelték meg, és gyakrabban észlelték a 15 g-mal kezelt betegeknél. Legfeljebb 53%-ukat kezelték diuretikum adásának elkezdésével vagy a vízhajtó dózisának emelésével. A többieknél nem volt szükség kezelésre. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A nátrium-cirkónium-cikloszilikát túladagolása hypokalaemiához vezethet. A szérumkáliumszintet ellenőrizni, és a káliumot szükség szerint pótolni kell.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Minden egyéb terápiás készítmény; hyperkalaemia és hyperphosphataemia gyógyszerei. ATC-kód: V03AE10 Hatásmechanizmus A nátrium-cirkónium-cikloszilikát egy homogén, mikroporózus strukturájú, nem felszívódó, nem polimer, szervetlen por, ami elsősorban a káliumot köti meg, hidrogén- és nátrium-kationok kicserélése közben. A nátrium-cirkónium-cikloszilikát in vitro kifejezetten szelektíven köti meg a káliumionokat, még más kationok, például kalcium és magnézium jelenlétében is. A nátrium-cirkónium-cikloszilikát a hyperkalaemia megszüntetése érdekében a teljes tápcsatornában megköti a káliumot, és csökkenti a tápcsatorna lumenében a szabad kálium koncentrációját, ennek következtében csökkenti a szérumkáliumszintet, és növeli a széklettel történő kálium-excretiót. Farmakodinámiás hatások A nátrium-cirkónium-cikloszilikát a bevétel után már egy órával elkezdi a szérumkáliumszint csökkentését, és jellemző módon a normokalaemia 24 - 48 órán belül elérhető. A nátrium-cirkónium-cikloszilikát nem befolyásolja a szérum kalcium- vagy magnézium-koncentrációját, vagy a vizelettel történő nátrium-excretiót. Szoros összefüggés van a kezdeti szérumkáliumszint és a hatás nagysága között. Azoknál a betegeknél, akiknél magasabb a kezdeti szérumkáliumszint, nagyobb a szérumkáliumszint csökkenése. A vizelettel történő
kálium-excretio csökken, ami a szérumkáliumszint csökkenésének a következménye. Egy egészséges alanyokkal végzett vizsgálatban, amelyben négy napon át, naponta egyszer 5 g vagy 10 g Lokelma-t adtak, a szérum-káliumkoncentráció és a vizelettel történő összkálium-excretio dózisfüggő csökkenése, a széklettel történő kálium-excretio átlagos növekedésével járt. Nem észlelték a vizelettel történő nátrium-excretio statisztikailag szignifikáns megváltozását. Nem végeztek a farmakodinámiás tulajdonságok tanulmányozására olyan vizsgálatokat, amikor a nátrium-cirkónium-cikloszilikátot étellel vagy anélkül adták. Azt is kimutatták, hogy a nátrium-cirkónium-cikloszilikát in vitro és in vivo kötődik az ammóniumhoz, ennek következtében az ammónium eltávolításra kerül, és a szérum-bikarbonátszint nő. A Lokelma-val kezelt betegeknél a naponta egyszer 5 g mellett a bikarbonátszint 1,1 mmol/l-es, a naponta egyszer 10 g mellett 2,3 mmol/l-es, és a 15 g mellett 2,6 mmol/l-es emelkedését észlelték, szemben a placebót kapóknál tapasztalt, átlagosan 0,6 mmol/l-es emelkedéssel. Egy olyan környezetben, ahol a reninre és aldoszteronra ható egyéb tényezők nem voltak kontrollálva, a Lokelma az átlagos szérum-aldoszteronszint dózistól független változását idézte elő (tartomány: -30% – -31%), a placebocsoporthoz viszonyítva (+14%). A szisztolés és diasztolés vérnyomásra gyakorolt konzisztens hatást nem észleltek. Emellett, a vér karbamid-nitrogén-szintjének átlagos csökkenését észlelték a naponta háromszor 5 g-ot (1,1 mg/dl) és 10 g-ot (2,0 mg/dl) alkalmazó csoportokban, szemben a placebót (0,8 mg/dl) és kis dózisú nátrium-cirkónium-cikloszilikátot (0,3 mg/dl) kapó csoportokban észlelt, kis mértékű átlagos emelkedéssel. Klinikai hatásosság és biztonságosság A Lokelma káliumszint-csökkentő hatását három randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban igazolták hyperkalaemiás betegeknél. Mindhárom vizsgálat a Lokelma-nak a hyperkalaemiát 48 óra alatt korrigáló, kezdeti hatását értékelte, és két vizsgálat elemezte még a normokalaemiát fenntartó hatást is. A fenntartó vizsgálatokba krónikus vesebetegségben (58%), szívelégtelenségben (10%), diabetes mellitusban (62%) szenvedő és RAAS-inhibitor-kezelésben (68%) részesülő betegeket vontak be. Emellett két, nyílt elrendezésű fenntartó vizsgálat a Lokelma hosszú távú biztonságosságát értékelte. Ebben az öt vizsgálatban 1760 olyan beteg vett részt, aki Lokelma-t kapott. 507 beteget legalább 360 napig kezeltek. Emellett a Lokelma hatásosságát és biztonságosságát egy kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban 196 hyperkalaemiás, krónikus hemodialízis-kezelésben részesülő betegnél vizsgálták, akik 8 hétig Lokelma-t kaptak. A vizsgálatokban a Lokelma csökkentette a szérumkáliumszintet, és a normális szérumkáliumszint a hyperkalaemia kiváltó okára, az életkorra, a nemre, a rasszra, a kísérőbetegségekre vagy a RAAS-inhibitorok egyidejű alkalmazására való tekintet nélkül fennmaradt. Diétás megszorításokat nem alkalmaztak. A betegeket arra utasították, hogy mindenféle különösebb változtatás nélkül folytassák a megszokott étrendjüket.
- vizsgálat
Egy kétfázisú, placebokontrollos, korrekciós és fenntartó adagolású vizsgálat Ez egy 753 (átlagéletkor 66 év, életkori tartomány: 22 - 93 év), hyperkalaemiás (5 - ≤ 6,5 mmol/l, kiindulási káliumszint átlag 5,3 mmol/l) beteggel végzett kétrészes, kettős vak, randomizált, placebokontrollos klinikai vizsgálat volt, amelyben krónikus vesebetegségben, szívelégtelenségben, diabetes mellitusban szenvedő, valamint olyan betegek vettek részt, akik RAAS-inhibitor-kezelést kaptak. A korrekciós fázis alatt a betegeket Lokelma-ra (1,25 g, 2,5 g, 5 g vagy 10 g) vagy placebóra randomizálták, amit az első 48 óra alatt naponta háromszor adtak (2. táblázat).
2. táblázat Korrekciós fázis (1. vizsgálat): A normokalaemiás betegek aránya 48 órás
Lokelma-kezelés után
A Lokelma dózisa (naponta háromszor)
Placebo 1,25 g 2,5 g 5 g 10 g
| N | 158 | 154 | 141 | 157 | 143 |
| Kiindulási szérumkáliumszint, mmol/l | 5,3 | 5,4 | 5,4 | 5,3 | 5,3 |
| Normokalaemiás a 48. órában, % | 48 | 51 | 68 | 78 | 86 |
Placebóhoz viszonyított p-érték NS < 0,001 < 0,001 < 0,001 NS: Nem szignifikáns A naponta háromszor adott 10 g Lokelma a 48. órára 0,7 mmol/l-rel csökkentette a szérumkáliumszintet (p < 0,001 vs. placebo). Az első dózis után 1 órával statisztikailag szignifikáns, 14%-os káliumszint-csökkenést észleltek. A magasabb kezdeti káliumszintű betegeknél nagyobb volt a Lokelma-ra adott válaszreakció. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés előtti káliumszint magasabb mint 5,5 mmol/l (átlagos kiindulási szint 5,8 mmol/l), egy átlagosan 1,1 mmol/l-es csökkenés volt látható a 48. órában, miközben azoknál, akiknél a kezdő káliumszint 5,3 mmol/l vagy alacsonyabb volt, ez 0,6 mmol/l volt a legmagasabb dózis mellett. Azok a betegek, akik a Lokelma szedését követően normokalaemiássá váltak a korrekciós fázisban, ismételt randomizációra kerültek, és naponta egyszer placebót vagy naponta egyszer Lokelma-t kaptak, ugyanabban a dózisban, amiben a korrekciós fázis alatt naponta háromszor kapták (3. táblázat).
3. táblázat Fenntartó fázis (12 nap, 1. vizsgálat): A normokalaemiás napok átlagszáma
Fenntartó fázis kezelése (naponta
egyszer)
Placebo Lokelma Placebóhoz
viszonyított
p-érték
Lokelma-dózis a korrekciós n Nap n Nap
fázisban
| 1,25 g, naponta háromszor | 41 | 7,6 | 49 | 7,2 | NS |
| 2,5 g, naponta háromszor | 46 | 6,2 | 54 | 8,6 | 0,008 |
| 5 g, naponta háromszor | 68 | 6,0 | 64 | 9,0 | 0,001 |
| 10 g, naponta háromszor | 61 | 8,2 | 63 | 10,2 | 0,005 |
NS: Nem szignifikáns A fenntartó időszak végén, amikor a Lokelma-t már nem adták tovább, az átlagos káliumszint közel a kiindulási szintre emelkedett.
- vizsgálat
Egy többszörös fázisú, placebokontrollos, fenntartó adagolású vizsgálat, nyílt elrendezésű fázissal kiegészítve A vizsgálat korrekciós fázisában 258, hyperkalaemiás beteg (a kiindulási átlag 5,6 mmol/l, tartomány: 4,1 - 7,2 mmol/l) kapott naponta háromszor 10 g Lokelma-t 48 órán keresztül. A káliumszint csökkenését 1 órával az első 10 g-os Lokelma-dózis után megfigyelték. A normokalaemiáig eltelt medián időtartam 2,2 óra volt, és a betegek 66%-a ért el normokalaemiát a
- órára, és 88% a 48. órára. A válaszreakció nagyobb volt a súlyosabb hyperkalaemiában szenvedő
betegeknél. A szérumkáliumszint 0,8 mmol/l-t esett azoknál a betegeknél, akiknek a kiindulási
szérumkáliumszintje < 5,5 mmol/l volt, 1,2 mmol/l-t az 5,5-5,9 mmol/l-es kiindulási szintű és 1,5 mmol/l-t a ≥ 6,0 mmol/l kiindulási szérum-káliumszintű betegeknél. Azokat a betegeket, akik normokalaemiát értek el (a káliumszint 3,5 és 5 mmol/l között), kettős vak módon a három Lokelma-dózis egyikére [5 g (n = 45), 10 g (n = 51) vagy 15 g (n = 56)] vagy placebóra (n = 85) randomizálták, amit naponta egyszer adtak, 28 napig (kettős vak, randomizált, abbahagyási fázis). A vizsgálat 8–29. napjától (háromhetes időszak) < 5,1 mmol/l-es átlagos szérumkáliumszintet elérő betegek aránya nagyobb volt a naponta egyszer 5 g, 10 g és 15 g Lokelma-val kezeltek körében (5 g esetén 80%, 10 g-nál 90% és 15 g-nál 94%), mint a placebo esetén (46%). A szérumkáliumszint átlagos csökkenése 5 g esetén 0,77 mmol/l, 10 g-nál 1,10 mmol/l, 15 g-nál 1,19 mmol/l, illetve 0,44 mmol/l volt a placebónál; azoknak a betegeknek az aránya, akik normokalaemiásak maradtak a naponta egyszer 5 g, 10 g, 15 g Lokelma-val kezelt, és a placebo csoportok tagjai esetén a következő volt: 5 g esetén 71%, 10 g-nál 76%, 15 g-nál 85% és placebó esetén 48%. A Lokelma dózisának beállításával végzett fenntartó fázis (nyílt elrendezésű) eredményei: 123 beteg lépett be a 11 hónapos, nyílt elrendezésű fázisba. Az < 5,1 mmol/l-es átlagos szérumkáliumszintet elérő betegek aránya 88% volt, az átlagos szérumkáliumszint 4,66 mmol/l volt, és azoknak az aránya, akiknél a szérumkáliumszint 3,5 mmol/l alatt volt, kevesebb mint 1% volt; 3,5 és 5,1 mmol/l között 77% volt; vagy 3,5 és 5,5 mmol/l között 93% volt, tekintet nélkül azokra az egyéb tényezőkre, amelyek befolyásolhatják a szérumkáliumszintet. A kezelést a vizsgálat befejezésekor (365. nap) abbahagyták. A fenntartó fázis esetén a relapsusig eltelt idő Kaplan-Meier-féle becslései azt mutatták, hogy dózisfüggés van a relapsusig eltelt idővel, melynek medián időtartam az 5 g-os dózis esetén 4 - 21 nap közé esik, a kiindulási szérumkáliumszinttől függően. A szérumkáliumszintet rendszeres időközönként ellenőrizni kell, és a Lokelma dózisát a 4.2 pontban leírtaknak megfelelően kell beállítani. Az 1. ábra a vizsgálat korrekciós és fenntartó fázisa alatti átlagos szérumkáliumszintet mutatja.
1. ábra: Korrekciós és fenntartó fázis (2. vizsgálat): átlagos szérumkáliumszint az idő
függvényében, 95%-os konfidenciaintervallummal (CI) Átlagos szérumkáliumszint 95%-os CI (mmol/l)
10 g* Placebo 5 g
Beállított adag
10 g 15 g
A vizsgálat
befejezése
Kilé Vizsgál pés at vége
Fenntartó fix dózis (nap)
Korrekció (óra) Fenntartó beállított dózis (nap)
Kilépés = Utolsó vizit az utolsó dózis beadását követő 1 napon belül; Vizsgálat vége: az utolsó dózis beadását követő 7 nap +/- 1 nap
- Napi háromszori adagolás
- vizsgálat
Egy krónikus vesebetegségben szenvedő, hyperkalaemiás betegekkel végzett vizsgálat 2 Ez a vizsgálat egy 90 (60 Lokelma-val kezelt beteg; 30 kontroll), 30 – 60 ml/perc/1,73 m kiindulási GRF-értékkel rendelkező és hyperkalaemiás (kiindulási szérumkáliumszint 5,2 mmol/l, tartomány: 4,6 – 6,0 mmol/l) beteggel végzett, kettős vak, placebokontrollos, dóziseszkalációs vizsgálat volt. A betegek randomizált módon kaptak növekvő dózisú Lokelma-t (0,3 g, 3 g és 10 g) vagy placebót, naponta háromszor, étkezés közben adva, kettő-négy napig. Az elsődleges végpont a szérumkáliumszintben a vizsgálat megkezdésétől a kezelés első 2 napja alatt bekövetkező változás aránya volt. A vizsgálat a 3 g-os és 10 g-os Lokelma-dózisok esetén, a placebóhoz viszonyítva teljesítette az elsődleges hatásossági végpontot. A 10 g-os dózisban adott Lokelma átlagosan 0,92 mmol/l-es, a 3 g-os dózisban adott pedig átlagosan 0,43 mmol/l-es maximális csökkenést eredményezett. A 24 órás vizeletgyűjtés azt mutatta, hogy a Lokelma a kiindulási értékhez képest -15,8 mmol/24 órával csökkentette a vizelettel történő kálium-excretiót, szemben a placebo esetén észlelt 8,9 mmol/24 órás emelkedéssel (p < 0,001). A nátrium-excretio a placebóhoz viszonyítva változatlan volt (10 g 25,4 mmol/24 óra emelkedés, szemben a placebo esetén észlelt 36,9 mmol/24 órás emelkedéssel [nem szignifikáns]).
- vizsgálat
Egy két fázisos, multicentrikus, többadagos, nyílt elrendezésű biztonságossági és hatásossági vizsgálat Ebben a vizsgálatban a Lokelma hosszú távú (legfeljebb 12 hónapos) hatásait vizsgálták, 751 hyperkalaemiás vizsgálati alany esetében (kiindulási átlag 5,59 mmol/l; tartomány 4,3-7,6 mmol/l). A társbetegségek a következők voltak: krónikus vesebetegség (65%), diabetes mellitus (64%), szívelégtelenség (15%) és magas vérnyomás (83%). A vizsgálati alanyok 51%-ánál
diuretikumokat, illetve 70%-ánál RAAS-inhibitorokat alkalmaztak. A korrekciós fázis alatt 10 g Lokelma-t alkalmaztak naponta háromszor, legalább 24 órán át és legfeljebb 72 óráig. Azok a betegek, akik 72 órán belül normokalaemiásak lettek (3,5-5,0 mmol/l), beléptek a vizsgálat fenntartó fázisába. A fenntartó fázisban minden vizsgálati alany napi egyszer 5 g kezdő Lokelma-dózist kapott, melyet napi egyszer 5 g-os adagonként emelhettek (legfeljebb napi egyszer 15 g-ig), illetve csökkenthettek (legfeljebb kétnaponta adott napi 5 g-ig), a beállítási rend szerint. A 748 vizsgálati alanyból, a korrekciós fázisban a 24 órás kezelés után 494 (66%), 48 órás kezelés után 563 (75%), illetve 72 órás kezelés után 583 (78%) alanynál alakult ki normokalaemia, átlagosan 0,81 mmol/l szérumkáliumszint-csökkenéssel a 24. órában (n = 748), 1,02 mmol/l csökkenéssel a
- órában (n = 104) és 1,10 mmol/l csökkenéssel a 72. órában (n = 28). A normokalaemia függött a
kiindulási káliumkoncentrációtól: azoknál a vizsgálati alanyoknál volt a legkiemelkedőbb a csökkenés a vizsgálati készítmény elkezdését követően, akiknek a kiindulási szérum-káliumkoncentrációja a legmagasabb volt, azonban az ő esetükben volt a legalacsonyabb a normokalaemiát elérők aránya. Százhuszonhat beteg kiindulási káliumszintje ≥ 6,0 mmol/l volt (átlagos kiindulási káliumszint 6,28 mmol/l). Ezeknél a vizsgálati alanyoknál az átlagos csökkenés a korrekciós fázis végén 1,37 mmol/l volt.
4. táblázat Korrekciós fázis (4. vizsgálat): kizárólag 3,5 és 5,0 mmol/l közötti, vagy 3,5 és
5,5 mmol/l közötti szérum-káliumkoncentrációval rendelkező vizsgálati alanyok aránya, a
korrekciós fázis vizsgálati napja szerint - kezelni szándékozott (ITT) populáció
10 g Lokelma napi háromszor (N = 749)
Szérumkáliumszint 3,5 – 5,0 mmol/l, Szérumkáliumszint 3,5 - 5,5 mmol/l,
Korrekciós fázis (KF)
kizárólag kizárólag
n/N Arány 95%-os CI n/N Arány 95%-os CI
| KF 24 óránál | 494/748 | 0,660 | 0.625; 0.694 | 692/748 | 0.925 | 0.904; 0.943 |
| KF 48 óránál | 563/748 | 0,753 | 0.720; 0.783 | 732/748 | 0.979 | 0.965; 0.988 |
| KF 72 óránál/utolsó KF | 583/748 | 0,779 | 0.748; 0.809 | 738/748 | 0.987 | 0.976; 0.994 |
Megjegyzés: Egy vizsgálati alany esetén olyan dózis utáni értéket adtak meg, melyet több, mint 1 nappal az utolsó dózis beadása után mértek. Így a vizsgálati alany teljesítette a korrekciós fázis kezelni szándékozott (intent to treat, ITT) populációjának kritériumait; azonban az időpontot kivették az elemzésből. A normokalaemia fennmaradt, amíg a betegek továbbra is szedték a gyógyszert, és az átlagos szérumkáliumszint emelkedett a gyógyszer abbahagyását követően. A kiindulásnál RAAS-inhibitort szedő betegek 89%-a nem hagyta abba a RAAS-inhibitor-terápiát, 74%-uk ugyanazt a dózist kapta a fenntartó fázisban; azok közül pedig, akik a kiindulásnál nem szedtek RAAS-inhibitort, 14% tudta elkezdeni ezt a kezelést. A fenntartó fázisban, a RAAS-inhibitor alkalmazásának ellenére, a vizsgálati alanyok 75,6%-a maradt normokalaemiás. A 2. ábra az átlagos szérumkáliumszintet mutatja a vizsgálat korrekciós és fenntartó fázisai során.
2. ábra: Korrekciós és fenntartó fázis 12 hónapos nyílt elrendezésű vizsgálatban (4. vizsgálat) -
átlagos szérumkáliumszint az idő függvényében, 95%-os konfidenciaintervallummal. Szérumkáliumszint 95%-os CI (mmol/l)
10 g Beállított A vizsgálat
adag befejezése
CPBL MPBL Kilépés Vizsgálat vége
Korrekció (óra) Fenntartó fázis (nap)
CPBL = Korrekciós fázis kiinduláskor (Correction Phase Baseline), MPBL = Fenntartó fázis kiinduláskor (Maintenance Phase Baseline) Kilépés = Uutolsó vizit az utolsó dózis beadását követő 1 napon belül; Vizsgálat vége: az utolsó dózis beadását követő 7 nap +/- 1 nap
- vizsgálat
Krónikus hemodialízis-kezelésben részesülő betegekkel végzett randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat Ebben a vizsgálatban legalább 3 hónapja stabil dialíziskezelésben részesülő és a dialízist megelőzően tartósan hyperkalaemiás, 196 végstádiumú vesebetegségben szenvedő beteget (átlagos életkor 58 év, 20 – 86 év között) randomizáltak, akik naponta egyszer 5 g Lokelma-t vagy placebót kaptak a dialíziskezelés-mentes napokon. A randomizációkor, az átlagos szérumkáliumszint 5,8 mmol/l (4,2-7,3 mmol/l között) volt a Lokelma-csoportban és 5,9 mmol/l (4,2-7,3 mmol/l között) volt a placebocsoportban. A dózis beállítása során (első 4 hét), a dialízist megelőző szérumkáliumszint (4,0-5,0 mmol/l-es érték) eléréséhez, a dózis módosítását hetente végezték 5 g-os lépésekben, legfeljebb napi 15 g-ig, a dialízisek közötti hosszú intervallum (long inter-dialytic interval - LIDI) utáni, a dialízist megelőző szérumkáliumszint alapján. Az adagbeállítás végén elért dózist alkalmazták a következő 4 hetes értékelési időszakban is. Az adagbeállítást követően a betegek 37%-a kapott 5 g, 43%-a kapott 10 g és 19%-a kapott 15 g Lokelma-t. A kezelésre reagáló betegek aránya 41% volt a Lokelma-csoportban és 1% volt a placebocsoportban (p < 0,001) (lásd 3. ábra); a reagáló beteg a definíció szerint olyan beteg volt, akinél a LIDI utáni, a dialízist megelőző szérumkáliumszint 4,0 és 5,0 mmol/l-es érték között maradt a 4 dialíziskezelésből legalább 3 alkalommal és aki az értékelés időszakában nem részesült „mentő” kezelésben. A post hoc elemzésekben, az értékelési időszakban a Lokelma-csoport betegei esetében magasabb volt azoknak az alkalmaknak az aránya, amikor a LIDI utáni, a dialízist megelőző szérumkáliumszint 4,0-5,0 mmol/l érték között maradt. A Lokelma-csoportban a betegek 24%-a ebben az értéktartományban volt mind a 4 vizit során, míg ilyen beteg egy sem volt a placebocsoportban. A post hoc elemzés azt mutatta, hogy az értékelési időszakban a Lokelma-csoportban 70%, a placebocsoportban pedig 21% volt az olyan betegek aránya, akiknél a LIDI utáni, a dialízist megelőző szérumkáliumszint 3,5 és 5,5 mmol/l-es érték között maradt a 4 dialíziskezelésből legalább 3 alkalommal.
A kezelés befejezésekor az átlagos, dialízist követő szérumkáliumszint 3,6 mmol/l (2,6 és 5,7 mmol/l között) volt a Lokelma-csoportban és 3,9 mmol/l (2,2 és 7,3 mmol/l között) volt a
Szérumkáliumszint 95%-os CI (mmol/l)
placebocsoportban. Nem volt különbség a Lokelma- és a placebocsoport között a dialízisek közötti testtömeg-növekedésben (interdialytic weight gain – IDWG) - ezt a dialízist megelőző és az előző dialíziskezelést követő testtömeg különbsége alapján határozták meg és a LIDI után mértek.
3. ábra: A dialízist megelőző szérumkáliumszintek átlaga az idő függvényében a krónikus
dialíziskezelésben részesülő betegeknél
Lokelma
Placebo
Szűrés (nap) Adagbeállítás (nap) Értékelési F/U (nap)
időszak (nap)
Betegek (n)
Lokelma
Placebo
F/U- utánkövetési időszak (follow-up period) A megjelenített hibasáv a 95%-os konfidenciaintervallumnak felel meg. n = azoknak a betegeknek a száma, akiknél nem hiányzott a káliumszint-meghatározás az egyes vizitek során.
- vizsgálat – PRIORITIZE HF
Ez egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, melynek célja annak értékelése, hogy a Lokelma-t tartalmazó kezelési séma 3 hónap elteltével, placebóval összehasonlítva lehetővé tenné-e a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert gátló (RAASi) terápiák céldózisokra történő feltitrálását a szívelégtelenségben szenvedő és hyperkalaemiás vagy hyperkalaemia nagy kockázatának kitett betegeknél. A vizsgálat elsődleges végpontja azoknak az alanyoknak az aránya volt, akik 3 hónap elteltével az alábbi 4 kategóriába tartoztak: egyáltalán nem vagy a céldózisnál kisebb dózisban kap angiotenzin-konvertáló-enzim-inhibitort (ACEi)/angiotenzin-receptor-blokkolót (ARB)/angiotenzin-receptor-blokkoló/neprilizin-inhibitort (ARNI) és egyáltalán nem kap mineralokortikoid-receptor-antagonistát (MRA); céldózisban kap ACEi-t/ARB-t/ARNI-t és egyáltalán nem kap MRA-t; céldózisnál kisebb dózisban kap MRA-t; céldózisban kap MRA-t. A New York Heart Association (NYHA) szerinti II-IV. osztályba sorolt szívelégtelenségben szenvedő, valamint a balkamrai ejekciós frakció (LVEF) ≤40% és becsült glomeruláris filtrációs ráta 2 (eGFR) 20-59 ml/perc/1,73 m értékű és 4,0-5,5 mmol/l szérumkálium-szintű betegeket 3 hónapos, Lokelma-val vagy placebóval végzett kezelésre randomizálták (1:1). Az RAASi ajánlásokban javasolt dózisokra történő feltitrálása ajánlott volt, de nem volt kötelező, és a Lokelma vagy placebo dózistitrálását párhuzamosan végzeték a hyperkalaemia megelőzésére. A vizsgálatot a Covid-19 világjárvány alatt idő előtt leállították toborzási problémák miatt, valamint azért, mert nehézséget okozott a megfelelő biztonságossági monitorozás biztosítása, amikor a betegek nem tudtak megjelenni a vizsgálati és laboratóriumi ellenőrző viziteken. Ennek eredményeként a tervezett 280 beteg helyett 182 beteget randomizáltak. A vizsgálat idő előtti
leállítása kizárja bármilyen határozott következtetés levonását az elsődleges és egyéb hatásossági mutatókkal kapcsolatban.
- vizsgálat - REALIZE-K
Ez egy 4. fázisú, prospektív, kettős vak, randomizált megvonásos vizsgálat volt, melynek célja a Lokelma hatásosságának és biztonságosságának meghatározása volt az MRA-terápia optimalizálásában, csökkent ejekciós frakciójú szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. Az elsődleges végpont az optimális válasz előfordulása volt, amely a meghatározás szerint a normál tartományba eső szérumkáliumszintből (3,5-5,0 mmol/l) és hyperkalaemia miatti mentő kezelés szükségessége nélkül ≥25 mg/nap dózisú spironolakton alkalmazásából álló, összetett végpont volt. Ebbe a vizsgálatba igazoltan szívelégtelenséggel diagnosztizált (≥ 3 hónapos időtartam, LVEF ≤40%, NYHA szerinti II-IV. osztálynak megfelelő tünetekkel), felnőtt betegeket vontak be, akik ≥4 hete változatlan dózisban kaptak ACEi-t/ARB-t/ARNI-t és egy béta-adrenerg-receptorblokkolót (kivéve, ha ellenjavallt volt). A részvétel megengedett volt az MRA-val nem kezelt betegek, illetve naponta egyszer 25 mg alatti dózisú spironolaktonnal vagy eplerenonnal kezelt betegek számára. A betegeket szűrték, és beléptek egy nyílt bevezető szakaszba, amelyben két kohorsz volt. Az
- kohorszba olyan betegek tartoztak, akiknél hyperkalaemia (a meghatározás szerint 5,1-5,9 mmol/l
2 szérumkálium-szintű) és eGFR ≥30 ml/perc/1,73 m volt igazolható. A betegek ebben a kohorszban Lokelma-t kaptak, hogy a káliumszintjük a normál tartományba térjen vissza, ezt követően pedig spironolakton alkalmazását kezdték el vagy titrálták fel a vizsgálati terv szerint. A 2. kohorszba olyan betegek tartoztak, akiknél nagy volt a hyperkalaemia kockázata (a meghatározás szerint vagy szerepelt a kórtörténetükben az előző 36 hónapban 5,0 mmol/l feletti szérumkáliumszint és az 2 eGFR ≥30 ml/perc/1,73 m volt, VAGY a szérumkáliumszintjük 4,5-5,0 mmol/l, az eGFR pedig 2 30-60 ml/perc/1,73 m volt, VAGY a szérumkáliumszintjük 4,5-5,0 mmol/l volt és 75 évesnél idősebbek voltak). Ezeknél a betegeknél spironolakton alkalmazását kezdték el vagy titrálták fel a céldózis felé; azok a betegek, akiknél hyperkalaemia alakult ki, Lokelma-t kaptak, hogy káliumszintjük a normál tartományba térjen vissza, azokat a betegeket pedig kivették a vizsgálatból, akik 4 héten belül nem lettek hyperkalaemiásak. Ebben a vizsgálatban a Lokelma alkalmazása az elsődleges végpontra nézve az optimális válasz nagyobb előfordulásához vezetett placebóhoz képest (esélyhányados [odds ratio; OR]: 4,45 [95%-os CI: 2,89; 6,86], p<0,001, becsült százalékok: 71% vs 36%). Ezek az eredmények következetesek voltak, amikor az analízisből kizárták a randomizáláskor 15 g Lokelma-t kapó betegeket. A Lokelma az alábbi másodlagos végpontokat is javította placebóhoz képest: normokalaemia előfordulása a spironolakton randomizált dózisa mellett és hyperkalaemia (HK) elleni mentő kezelés nélkül (OR: 4,58 [95%-os CI: 2,78; 7,55], p<0,001; becsült százalékok: 58% vs 23%); ≥25 mg/nap spironolakton napi dózis előfordulása (OR: 4,33 [95%-os CI: 2,50; 7,52], p<0,001; becsült + százalékok: 81% vs 50%); az első HK-epizódig eltelt idő (szérum K >5,0 mmol/l) (relatív hazárd [hazard ratio; HR]: 0,51 [95%-os CI: 0,37; 0,71], p<0,001); és a spironolakton-dózis HK miatti első csökkentéséig vagy leállításáig eltelt idő (HR: 0,37 [95%-os CI: 0,17; 0,73], p=0,006).
- vizsgálat - STABILIZE-CKD
Ez egy 3. fázisú, randomizált megvonásos, kettős vak, párhuzamos csoportos, placebokontrollos vizsgálat volt, melynek célja annak értékelése volt, hogy az angiotenzin-konvertáló-enzim-inhibitor (ACEi)/aniotenzin-receptor-blokkoló (ARB) terápia kiegészítéseként alkalmazott Lokelma az idő elteltével a placebóhoz képest jobban lassítja-e a krónikus vesebetegség (CKD) progresszióját a hyperkalaemiás vagy hyperkalaemia kockázatának kitett betegeknél. A két együttes elsődleges végpont az eGFR teljes meredeksége (a randomizálástól a kezelés végéig) és az eGFR krónikus meredeksége (a randomizálás utáni 12. héttől a kezelés végéig) volt. 2 A vizsgálatba megfelelő/korlátozott ACEi/ARB-kezelés mellett eGFR 25-59 ml/perc/1,73 m és vizelet albumin-kreatinin aránya (uACR) 200-5000 mg/g értékű, hyperkalaemiás (szérumkáliumszint [sK+] >5,0 – ≤6,5 mmol/l) betegeket vagy korlátozott ACEi/ARB-terápia mellett normokalaemiás
betegeket vontak be. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél a szűréskor NYHA szerinti III–IV. osztályú pangásos szívelégtelenség állt fenn, vagy a kórtörténetükben súlyos vagy tünetes szívelégtelenség szerepelt. A vizsgálatnak része volt egy szűrési időszak, egy kezelésindító szakasz (amelyben a résztvevők legfeljebb 72 óráig nyílt Lokelma-kezelést kaptak a normokalaemia fenntartása vagy elérése céljából), egy 3 hónapos bevezető szakasz (amelyben elvárás volt a lizinopril vagy a valzartán feltitrálása a maximális tolerált dózisra a Lokelma-val végzett, nyílt káliumszint-csökkentő kezelés mellett), egy eredetileg tervezett 24 hónapos, randomizált, vakosított fenntartó szakasz (1:1 arányban vakosított Lokelma vagy megfelelő placebo, és mind a lizinoprilt vagy valzartánt, mind a Lokelma-t/placebót titrálták, valamint hatásossági és biztonságossági értékelésekkel monitorozták), illetve egy utánkövető vizit. A vizsgálatot toborzási problémák miatt idő előtt leállították, ami a tervezett 1360 beteghez képest 760 randomizált betegből álló, csökkent mintanagyságot, valamint randomizálás utáni rövidebb időtartamú utánkövetést eredményezett (medián ~8–9 hónap a tervezett 24 hónap helyett). Ez kizárja bármilyen következtetés levonását az eGFR meredekségével és a súlyos renalis kimenetelekkel kapcsolatban. A Lokelma nem dializált betegek részvételével végzett, három placebokontrollos klinikai vizsgálatának (PRIORITIZE-HF, REALIZE-K, STABILIZE-CKD) összevont analízisében a már fennálló szívelégtelenségben szenvedő betegek közül többen tapasztalták a szívelégtelenség rosszabbodását a Lokelma alkalmazásakor, mint a placebóval kezelteknél (lásd 4.8 pont). Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Lokelma vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően hyperkalaemiában (lásd 4.2 pont, gyermekekre és serdülőkre vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás A nátrium-cirkónium-cikloszilikát egy szervetlen, oldhatatlan vegyület, ami nem vesz részt enzimatikus metabolizmusban. Emellett a klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy szisztémásan nem szívódik fel. Egy patkányokkal végzett in vivo tömegegyensúlyi vizsgálat azt mutatta, hogy a nátrium-cirkónium-cikloszilikát visszanyerhető volt a székletből, a szisztémás abszorpcióra utaló bizonyíték nélkül. Ezen tényezők, valamint az oldhatatlanság következtében sem in vivo, sem in vitro vizsgálatokat nem végeztek a citokróm P450- (CYP450) enzimekre vagy a transzporter-aktivitásra gyakorolt hatások vizsgálatára. Elimináció A nátrium-cirkónium-cikloszilikát a széklettel eliminálódik.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra- és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Segédanyagokat nem tartalmaz.
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
5 vagy 10 g por tasakonként, ami PET/alu/LLDPE vagy PET/LDPE/alu/EAA/LLDPE laminált rétegekből készült. Kiszerelés: 3 vagy 30 tasak. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Svédország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/17/1173/001 EU/1/17/1173/002 EU/1/17/1173/003 EU/1/17/1173/004 EU/1/17/1173/007 EU/1/17/1173/009 EU/1/17/1173/010 EU/1/17/1173/012
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. március 22. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2023. február 15.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.