Lonquex 6 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Lonquex 6 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Lonquex 6 mg/0,6 ml oldatos injekció

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Előretöltött fecskendő Mindegyik előretöltött fecskendő 6 mg lipegfilgrasztimot* tartalmaz 0,6 ml oldatban. Injekciós üveg Mindegyik injekciós üveg 6 mg lipegfilgrasztimot* tartalmaz 0,6 ml oldatban. Mindegyik milliliter oldatos injekció 10 mg lipegfilgrasztimot tartalmaz. A készítmény hatóanyaga a filgrasztim** és metoxi-polietilénglikol (PEG) kovalens konjugátuma, amelyek egy szénhidrát linkeren keresztül kapcsolódnak. *Kizárólag a fehérjetartalmat figyelembe véve. A koncentráció a PEG, illetve a szénhidrát linker molekularészekkel együtt 20,9 mg/ml (azaz előretöltött fecskendőnként vagy injekciós üvegenként 12,6 mg). **A filgrasztimot (rekombináns, metionil-csoportot tartalmazó humán granulocyta-kolónia stimuláló faktor [G-CSF]) Escherichia coliban állítják elő rekombináns DNS-technológiával. A gyógyszer potenciálja nem hasonlítható össze az ugyanezen terápiás osztályba tartozó egyéb pegilált vagy nem pegilált fehérjék potenciáljával. További információért lásd a 5.1 pontot. Ismert hatású segédanyagok Előretöltött fecskendőnként vagy injekciós üvegenként 30 mg szorbitot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció) Átlátszó, színtelen oldat

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Lonquex felnőttek, 2 éves és annál idősebb gyermekek és serdülők számára javallott a neutropenia időtartamának és a lázas neturopenia előfordulási gyakoriságának csökkentésére malignus megbetegedések (a krónikus myeloid leukaemia és myelodysplasiás szindrómák kivételével) miatt citotoxikus kemoterápiával kezelt betegeknél.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Lonquex-kezelést az onkológiában vagy hematológiában tapasztalattal rendelkező orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. Adagolás Felnőttek Az ajánlott dózis 6 mg (0,6 ml oldat egyetlen előretöltött fecskendőben vagy injekciós üvegben) Lonquex minden egyes kemoterápiás ciklusban, amelyet hozzávetőlegesen 24 órával a citotoxikus kemoterápia után kell alkalmazni. 2 éves és annál idősebb gyermekek és serdülők A Lonquex ajánlott dózisa gyermekek és serdülők esetén a testtömegen alapszik az alábbi táblázat szerint:

1. táblázat: Ajánlott dózis 2 éves és annál idősebb gyermekek és serdülők esetén

Testtömeg (kg) Adag (kemoterápiás ciklusonként, amelynek beadására körülbelül

24 órábal a citotoxikus kemoterápia után kerül sor)

<10 0,6 mg (0,06 ml)

≥10 – <20	1,5 mg (0,15 ml)
≥20 – <30	2,5 mg (0,25 ml)
≥30 – <45	4,0 mg (0,40 ml)

≥45 6,0 mg (0,60 ml) A 45 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekek és serdülők számára a Lonquex injekciós üveg és előretöltött fecskendő kiszerelésben is kapható. Különleges betegcsoportok Idősek Korlátozott számú idős beteggel végzett klinikai vizsgálatok során a lipegfilgrasztim hatásossági vagy biztonságossági profilja tekintetében nem észleltek az életkorral összefüggő releváns különbséget. Ezért az adag módosítása idős betegeknél nem szükséges. Vesekárosodás A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Májkárosodás A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Gyermekek (2 évesnél fiatalabb gyermekek) A Lonquex biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Az oldatot subcutan (sc.) injekció formájában kell beadni. Az injekciót a hasba, a felkarba vagy a combba kell beadni. Előretöltött fecskendő A Lonquex öninjekciózását csak olyan betegek végezzék, akik kellően motiváltak, megfelelő oktatásban részesültek, és akik számára szaktanácsadás elérhető. Az első injekciót közvetlen orvosi felügyelet mellett kell beadni. A gyógyszer alkalmazás előtti kezelésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni a beteg orvosi dokumentációjában. Általános A Lonquex biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták nagy dózisú kemoterápiában részesülő betegeknél. A Lonquex nem alkalmazható a citotoxikus kemoterápia adagjának az elfogadott dózis fölé történő emelésére. Allergiás reakciók és immunogenitás Azok a betegek, akik túlérzékenyek a G-CSF-re, illetve annak származékaira, a lipegfilgrasztimmal szembeni túlérzékenységi reakciók kockázatának is ki vannak téve a lehetséges keresztreaktivitás miatt. Ezen betegeknél a keresztreakció kockázata miatt nem szabad lipegfilgrasztim-terápiát kezdeni. A biológiai gyógyszerek többsége kivált valamilyen szintű, a gyógyszer ellen irányuló antitestválaszt. Ez az antitestválasz bizonyos esetekben nemkívánatos hatásokhoz vagy a hatásosság megszűnéséhez vezethet. Ha a beteg nem reagál a kezelésre, akkor a beteg további vizsgálata szükséges. Ha súlyos allergiás reakció lép fel, akkor megfelelő kezelést kell alkalmazni, és a beteget több napon keresztül szoros megfigyelés alatt kell tartani. Haemopoeticus rendszer A lipegfilgrasztimmal történő kezelés nem akadályozza meg a myelosuppressiv kemoterápia által kiváltott thrombocytopeniát és anaemiát. A lipegfilgrasztim reverzibilis thrombocytopeniát is okozhat (lásd 4.8 pont). A vérlemezkeszám és a haematocrit rendszeres ellenőrzése javasolt. Különleges óvatosság szükséges olyan kemoterápiás gyógyszerek önállóan vagy kombinációban történő alkalmazásakor, amelyekről ismert, hogy súlyos thrombocytopeniát okoznak. Leukocytosis alakulhat ki (lásd 4.8 pont). Közvetlenül a leukocytosisnak tulajdonítható nemkívánatos eseményekről nem számoltak be. A fehérvérsejtszám emelkedése összhangban van a lipegfilgrasztim farmakodinámiás hatásaival. A lipegfilgrasztim klinikai hatásai és a leukocytosis lehetősége miatt a fehérvérsejtszámot a kezelés alatt rendszeres időközönként ellenőrizni kell. Ha a várt mélypont után a 9 fehérvérsejtszám meghaladja az 50 x 10 /l-t, akkor a lipegfilgrasztim alkalmazását azonnal abba kell hagyni. A növekedési faktorral végzett terápiára adott válaszként a csontvelőben bekövetkező fokozott haemopoeticus aktivitást a csontok képalkotó vizsgálatainak átmeneti pozitív eredménye kíséri. A csontok képalkotó vizsgálatainak kiértékelésekor ezt a tényt figyelembe kell venni. Myeloid leukaemiában vagy myelodysplasiás szindrómákban szenvedő betegek A granulocyta-kolónia stimuláló faktor serkentheti a myeloid sejtek és egyes nem myeloid sejtek szaporodását in vitro.

A Lonquex biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták krónikus myeloid leukaemiában, myelodysplasiás szindrómákban vagy másodlagos akut myeloid leukaemiában szenvedő betegeknél, ezért a gyógyszer ilyen esetekben nem alkalmazható. Különös gondosságot igényel a krónikus myeloid leukaemia blasztos transzformációja diagnózisának elkülönítése az akut myeloid leukaemiától. Myelodysplasiás szindróma és akut myeloid leukaemia emlőrákban és tüdőkarcinomában szenvedő betegeknél Egy megfigyeléses, forgalomba hozatalt követő vizsgálatban összefüggést találtak a myelodysplasiás szindróma (MDS) és az akut myeloid leukaemia (AML) kialakulása és a pegfilgrasztim, egy alternatív G-CSF, kemo- és/vagy radioterápiával történő együttes alkalmazása esetén emlőrákban és tüdőkarcinomában szenvedő betegeknél. Az MDS/AML kialakulása és a lipegfilgrasztim alkalmazása közötti hasonló összefüggés nem ismert. Ennek ellenére, emlőrákban vagy tüdőkarcinómában szenvedő betegeknél monitorozni kell az MDS/AML jeleit és tüneteit. A lépet érintő mellékhatások Splenomegalia általában tünetmentes eseteiről számoltak be lipegfilgrasztim alkalmazása után (lásd 4.8 pont), illetve a G-CSF, illetve származékainak beadását követően lépruptura ritka eseteiről számoltak be, amely utóbbiak között halálos kimenetelűek is voltak (lásd 4.8 pont). Ezért a lép méretét gondosan ellenőrizni kell (például fizikális vizsgálattal, ultrahanggal). Lépruptura diagnózisára azoknál a betegeknél kell gondolni, akik a has bal felső részén jelentkező fájdalomról vagy bal oldali vállcsúcsfájdalomról számolnak be. Pulmonalis mellékhatások A lipegfilgrasztim alkalmazása után pulmonalis mellékhatásokról, főként interstitialis pneumoniáról számoltak be (lásd 4.8 pont). Nagyobb lehet a kockázat azoknál a betegeknél, akiknél a közelmúltban tüdőinfiltrátumot vagy pneumoniát diagnosztizáltak. A pulmonalis tünetek, például köhögés, láz és dyspnoe fellépése tüdőinfiltrátumok radiológiai jeleinek kíséretében, valamint a légzésfunkció romlása emelkedett neutrophil granulocytaszámmal együtt az akut respirációs distress szindróma (ARDS) előzetes jelei lehetnek (lásd 4.8 pont) Ilyen körülmények között a kezelőorvos megítélése szerint a Lonquex-terápiát abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Vascularis mellékhatások A G-CSF, illetve származékainak beadását követően kapilláris szivárgás szindrómáról számoltak be, melyet hypotonia, hypalbuminaemia, oedema és haemoconcentratio jellemez. Azokat a betegeket, akiknél kialakulnak a kapilláris szivárgás szindróma tünetei, szorosan monitorozni kell, és standard tüneti terápiában kell részesíteni, beleértve esetleg az intenzív ellátás szükségességét is (lásd 4.8 pont). Egészséges egyéneknél és daganatos betegeknél a G-CSF alkalmazását követően aortitiszt jelentettek. Az észlelt tünetek közé tartozott a láz, a hasi fájdalom, a rossz közérzet, a hátfájás és emelkedett gyulladásos markerek (pl. C-reaktív fehérje és fehérvérsejtszám). Az aortitiszt a legtöbb esetben CT-vizsgálattal diagnosztizálták, és a G-CSF adásának leállítása után rendeződött. Lásd még: 4.8. pont. Sarlósejtes anaemiában szenvedő betegek Sarlósejtes anaemiában szenvedő betegeknél a G-CSF, illetve származékainak alkalmazása sarlósejtes krízissel járt (lásd 4.8 pont). A kezelőorvosnak ezért óvatosan kell eljárnia, amikor sarlósejtes anaemiában szenvedő betegnél alkalmazza a Lonquex-et, ellenőriznie kell a megfelelő klinikai paramétereket és laboratóriumi eredményeket, és oda kell figyelnie a lipegfilgrasztim alkalmazásához esetlegesen társuló splenomegaliára és vasoocclusiv krízisre.

Hypokalaemia Előfordulhat hypokalaemia (lásd 4.8 pont). Az alapbetegség vagy az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek miatt hypokalaemia nagyobb kockázatának kitett betegek esetében javasolt a szérum káliumszintjének gondos ellenőrzése, és szükség esetén a kálium pótlása. Glomerulonephritis A filgrasztim-, lenograsztim-, illetve pegfilgrasztim-kezelésben részesülő betegeknél glomerulonephritist jelentettek. A glomerulonephritis a filgrasztim, lenograsztim, illetve pegfilgrasztim adagjának csökkentése vagy megvonása után általában megszűnt. Javasolt a vizelet ellenőrzése (lásd 4.8 pont). Segédanyagok Ez a gyógyszer szorbitot tartalmaz. Az egyidejűleg alkalmazott szorbit (vagy fruktóz) tartalmú készítmények vagy a szorbit (vagy fruktóz) táplálékkal történő bevitelének additív hatását figyelembe kell venni. Ez a gyógyszer kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz előretöltött fecskendőnként vagy injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag nátriummentes.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A gyorsan osztódó myeloid sejtek citotoxikus kemoterápiával szembeni potenciális érzékenysége miatt a Lonquex-et a citotoxikus kemoterápia beadása után hozzávetőlegesen 24 órával kell alkalmazni. A lipegfilgrasztim bármilyen kemoterápiás gyógyszerrel együtt történő alkalmazását még nem vizsgálták betegeknél. Állatmodellekben kimutatták, hogy a G-CSF és az 5-fluorouracil (5-FU) vagy más antimetabolitok egyidejű alkalmazása fokozza a myelosuppressiót. A Lonquex biztonságosságát és hatásosságát késői myelosuppressióval járó kemoterápiában – például nitrozoureákkal végzett kezelésben - részesülő betegeknél nem vizsgálták. A neutrophil granulocyták felszabadulását ugyancsak serkentő lítiummal való interakció lehetőségét célzottan nem vizsgálták. Nincs bizonyíték arra, hogy ez az interakció káros lenne.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A lipegfilgrasztim terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében csak nagyon korlátozott információ (kevesebb mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A Lonquex alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a lipegfilgrasztim/metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A szoptatott csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Lonquex-kezelés ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A G-CSF-fel és származékaival végzett állatkísérletek nem igazoltak káros hatásokat a termékenység tekintetében (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Lonquex nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb nemkívánatos hatás a csont- és izomrendszeri fájdalom, valamint a hányinger. Többnyire kemoterápiás kezelésben részesülő rákos betegeknél kapilláris szivárgás szindrómát jelentettek G-CSF, illetve származékainak beadását követően, mely megkésett kezelés esetén életveszélyes lehet (lásd 4.4 pont és 4.8 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása A lipegfilgrasztim biztonságosságát a lipegfilgrasztimmal legalább egy kezelésben részesült 506 beteg és 76 egészséges önkéntes bevonásával végzett klinikai vizsgálatok eredményei alapján értékelték. Az alábbi 2. táblázatban felsorolt mellékhatások szervrendszer szerint vannak osztályozva. A gyakoriság szerinti csoportokat az alábbi megállapodás szerint határozták meg: nagyon gyakori: ≥1/10, gyakori: ≥1/100 – <1/10, nem gyakori: ≥1/1000 – <1/100, ritka: ≥1/10 000 – <1/1000, nagyon ritka: <1/10 000, nem ismert: a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

2. táblázat: Mellékhatások

Szervrendszer	Gyakoriság	Mellékhatás
Vérképzőszervi és	Gyakori	Thrombocytopenia*
nyirokrendszeri betegségek és	Nem gyakori	Leukocytosis*, splenomegalia*

tünetek Immunrendszeri betegségek és Nem gyakori Túlérzékenységi reakciók* tünetek Anyagcsere- és táplálkozási Gyakori Hypokalaemia* betegségek és tünetek Idegrendszeri betegségek és Gyakori Fejfájás tünetek Érbetegségek és tünetek Nem ismert Kapilláris szivárgás szindróma*, aortitisz* Légzőrendszeri, mellkasi és Gyakori Véres köpet mediastinalis betegségek és Nem gyakori Pulmonalis mellékhatások*, tünetek pulmonáris hemorrhágia

Gasztrointesztinális betegségek	Nagyon gyakori	Hányinger*
A bőr és a bőr alatti szövet	Gyakori	Bőrreakciók*
betegségei és tünetei	Nem gyakori	Az injekció beadásának helyén

fellépő reakciók* A csont- és izomrendszer, Nagyon gyakori Csont- és izomrendszeri valamint a kötőszövet fájdalom* betegségei és tünetei Általános tünetek, az Gyakori Mellkasi fájdalom alkalmazás helyén fellépő reakciók Laboratóriumi és egyéb Nem gyakori Az alkalikus foszfatáz vizsgálatok eredményei szintjének emelkedése a vérben*, a laktát-dehidrogenáz szintjének emelkedése a vérben* *Lásd alább az „Egyes kiválasztott mellékhatások leírása” című pontot Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Thrombocytopeniáról és leukocytosisról számoltak be (lásd 4.4 pont). Általában tünetmentes splenomegaliáról számoltak be (lásd 4.4 pont). Túlérzékenységi reakciók, úgymint allergiás bőrreakciók, urticaria, angiooedema és súlyos allergiás reakciók léphetnek fel. Hypokalaemiáról számoltak be (lásd 4.4 pont). Pulmonalis mellékhatásokról, főként interstitialis pneumoniáról számoltak be (lásd 4.4 pont). A pulmonalis mellékhatások közé tartozhat a tüdőoedema, a tüdőinfiltrátum, a tüdőfibrosis, a légzési elégtelenség vagy az ARDS (lásd 4.4 pont). A kemoterápiát kapó betegeknél nagyon gyakran figyeltek meg hányingert. Bőrreakciók fordulhatnak elő, például erythema és bőrkiütés. Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók fordulhatnak elő, például az injekció beadásának helyén kialakuló induratio vagy fájdalom.

A leggyakoribb mellékhatások közé tartozik a csont- és izomrendszeri fájdalom, úgymint a csontfájdalom és a myalgia. A csont- és izomrendszeri fájdalom általában enyhe vagy közepes súlyosságú, átmeneti jellegű, és a legtöbb betegnél a szokásos fájdalomcsillapítók adásával kezelhető. Azonban súlyos csont- és izomrendszeri fájdalom esetekről is beszámoltak (főleg csont- és hátfájdalomról), ideértve a kórházi ellátást igényelő eseteket is. Az alkalikus foszfatáz és a laktát-dehidrogenáz szintjének reverzibilis, enyhe-közepes fokú emelkedése léphet fel, az ezzel járó klinikai hatások nélkül. Az alkalikus foszfatáz és a laktát-dehidrogenáz szintjének emelkedése legnagyobb valószínűséggel az emelkedett neutrophilszám következménye. Bizonyos mellékhatásokat még nem figyeltek meg a lipegfilgrasztimmal kapcsolatban, de általánosan elfogadott, hogy ezek a G-CSF-nek és azok származékainak tulajdoníthatók: Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

• Lépruptura, ideértve néhány halálos kimenetelű esetet is (lásd 4.4 pont)
• Sarlósejtes anaemiában szenvedő betegeknél fellépő sarlósejtes krízis (lásd 4.4 pont)

Érbetegségek és tünetek

• Kapilláris szivárgás szindróma

G-CSF, illetve származékainak beadása után, a forgalomba hozatalt követően kapilláris szivárgás szindróma eseteiről számoltak be. Ezek általában előrehaladott rosszindulatú megbetegedésben, illetve szepszisben szenvedő, többféle kemoterápiás gyógyszert kapó vagy aferezis kezelésben részesülő betegeknél fordultak elő (lásd 4.4 pont).

• Aortitisz (lásd 4.4 pont).

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

• Akut lázas neutrophil dermatosis (Sweet-szindróma)
• Cutan vasculitis

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

• Glomerulonephritis (lásd 4.4 pont)

Gyermekek és serdülők A biztonságossági profil gyermekeknél és serdülőknél végzett felmérése a következő klinikai vizsgálatok adataira korlátozódik:

• 21, 2 és 16 év közötti, Ewing típusú tumorban vagy rhabdomyosarcomában szenvedő, egyetlen

kemoterápiás ciklus után lipegfilgrasztimmal kezelt gyermek- és serdülőkorú betegnél végzett,

1. fázisú vizsgálat (lásd még 5.1 pont);

• 21, 2 és 18 év közötti, Ewing típusú tumorban vagy rhabdomyosarcomában szenvedő,

4 egymást követő kemoterápiás cikluson át, ciklusonként egy adag lipegfilgrasztimmal kezelt gyermek- és serdülőkorú betegnél végzett, II. fázisú vizsgálat (lásd még 5.1 pont). Összességében a gyermeknél és serdülőknél tapasztalt biztonságossági profil hasonló volt a felnőttek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban megfigyeltekhez. Néhány vérképzőszervi és nyirokrendszeri rendellenességet (anaemia, lymphopenia, thrombocytopenia) és gyomor-bél rendellenességet (hányás) nagyobb gyakorisággal figyeltek meg gyermek- és serdülőkorú betegek esetében, mint a felnőttek klinikai vizsgálataiban (lásd még 5.1 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Nincsenek tapasztalatok a lipegfilgrasztim túladagolásával kapcsolatban. Túladagolás esetén a fehérvérsejt- és vérlemezkeszámot rendszeresen ellenőrizni kell, valamint a lép méretét gondosan ellenőrizni kell (például fizikális vizsgálat, ultrahang).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunstimulánsok, kolónia stimuláló faktorok, ATC kód: L03AA14 Hatásmechanizmus A lipegfilgrasztim a filgrasztim és egyetlen metoxi-polietilénglikol (PEG) molekula kovalens konjugátuma, amelyek egy glicinből, N-acetil-neuraminsavból és N-acetil-galaktózaminból álló szénhidrát linkeren keresztül kapcsolódnak. Az átlagos molekulatömeg hozzávetőlegesen 39 kDa, amelyből a fehérjerész körülbelül 48%-ot tesz ki. A humán G-CSF egy glikoprotein, amely a funkcionális neutrophilek termelődését és csontvelőből történő felszabadulását szabályozza. A filgrasztim egy nem glikozilált, rekombináns, metionilált humán G-CSF. A lipegfilgrasztim a filgrasztim elhúzódó hatástartamú formája, ami a lipegfilgrasztim csökkent vese-clearence-ének köszönhető. A lipegfilgrasztim, a filgrasztimhoz és pegfilgrasztimhoz hasonlóan, kötődik a humán G-CSF receptorhoz. Farmakodinámiás hatások A lipegfilgrasztim és a filgrasztim 24 órán belül jelentős mértékben megemeli a perifériás vér neutrophil granulocytaszámát, továbbá a monociták és/vagy limfociták számának kismértékű növekedését is előidézi. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a lipegfigrasztim G-CSF része rendelkezik ezen növekedési faktor várt hatásával: a haemopoeticus progenitor sejtek proliferációjának, érett sejtekké történő differenciálódásának és a perifériás vérbe történő kijutásának stimulálása. Ez a hatás nemcsak a neutrophil sejtvonalra korlátozódik, hanem más, egyetlen és többféle sejtvonal progenitor sejtjeire és a pluripotens haemopoeticus őssejtekre is kiterjed. A G-CSF fokozza a neutrophilek antibakteriális aktivitását, ideértve a fagocitózist is. Klinikai hatásosság és biztonságosság Két pivotális, randomizált, kettős-vak klinikai vizsgálatban értékelték a lipegfilgrasztim ciklusonként egyszer történő alkalmazását myelosuppressiv kemoterápiában részesülő betegeknél. Az első pivotális (III. fázisú) XM22-03 klinikai vizsgálat egy aktív kontrollos vizsgálat volt, amelyet 202, II-IV. stádiumú emlőrákos beteggel végeztek, akik legfeljebb 4 ciklus, doxorubicinből és docetaxelből álló kemoterápiában részesültek. A betegeket 1:1 arányban randomizálták 6 mg lipegfilgrasztimmal vagy 6 mg pegfilgrasztimmal végzett kezelésre. A vizsgálat azt igazolta, hogy az elsődleges végpont, azaz a kemoterápia első ciklusa során jelentkező súlyos neutropenia időtartama (DSN) vonatkozásában a 6 mg lipegfilgrasztim nem rosszabb hatású, mint a 6 mg pegfilgrasztim (lásd

1. táblázat).

3. táblázat: A súlyos neutropenia időtartama (DSN), súlyos neutropenia (SN), és a lázas

neutropenia (FN) az XM22-03 vizsgálat 1. ciklusában (ITT)

Pegfilgrasztim 6 mg Lipegfilgrasztim 6 mg (n = 101) (n = 101) DSN Átlag ± SD (d) 0,9 ± 0,9 0,7 ± 1,0 Δ legkisebb négyzetek átlaga -0,186 95% CI -0,461 - 0,089 SN Incidencia (%) 51,5 43,6 FN Incidencia (%) 3,0 1,0 ITT=kezelésbe bevont populáció (az összes randomizált beteg) SD=szórás d=nap CI=konfidencia-intervallum Δ legkisebb négyzetek átlaga (a legkisebb négyzetek átlagának különbsége a lipegfilgrasztim – pegfilgrasztim vonatkozásában) és a CI a többváltozós Poisson-féle regressziós analízisből. A második pivotális (III. fázisú) XM22-04 klinikai vizsgálat egy placebo-kontrollos vizsgálat volt, amelyet 375, nem kissejtes tüdőrákos beteggel végeztek, akik legfeljebb 4 ciklus, ciszplatinból és etopozidból álló kemoterápiában részesültek. A betegeket 2:1 arányban randomizálták, ennek megfelelően 6 mg lipegfilgrasztimot vagy placebót kaptak. A vizsgálat eredményei a 4. táblázatban kerültek feltüntetésre. A fő vizsgálat adatainak véglegesítésekor a halálozás incidenciája 7,2% (placebo) és 12,5% (6 mg lipegfilgrasztim) volt, bár a 360 napos követési periódus után a halálozás összesített incidenciája a placebo és a lipegfilgrasztim esetén hasonló volt (44,8% és 44,0%; biztonságossági populáció).

4. táblázat: DSN, SN és FN az XM22-04 vizsgálat 1. ciklusában (ITT)

Placebo Lipegfilgrasztim 6 mg (n = 125) (n = 250) FN Incidencia (%) 5,6 2,4 95% CI 0,121 - 1,260 p-érték 0,1151 DSN Átlag ± SD (d) 2,3 ± 2,5 0.6 ± 1.1 Δ legkisebb négyzetek átlaga -1,661 95% CI -2,089 - -1,232 p-érték < 0,0001 SN Incidencia (%) 59,2 32.1 Esélyhányados 0,325 95% CI 0,206 - 0,512 p-érték < 0,0001 Δ legkisebb négyzetek átlaga (a legkisebb négyzetek átlagának különbsége a lipegfilgrasztim – placebo vonatkozásában), CI és a p-érték a többváltozós Poisson-féle regressziós analízisből. Esélyhányados (lipegfilgrasztim / placebo), a CI és a p-érték többváltozós logisztikus regressziós analízisből származik. Egy engedélyezés utáni biztonságossági vizsgálatot (XM22-ONC-40041) végeztek, melynek célja a betegségprogresszió és a mortalitás vizsgálata volt a platinaalapú kemoterápián felül lipegfilgrasztimot kapó, előrehaladott laphámsejtes vagy nem laphámsejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél. A lipegfilgrasztimmal kapcsolatban nem figyelték meg a betegségprogresszió vagy a halál megnövekedett kockázatát.

Immunogenitás A gyógyszer elleni antitestek vizsgálatát lipegfilgrasztimmal kezelt 579 beteg és egészséges önkéntes, továbbá pegfilgrasztimmal kezelt 188 beteg és egészséges önkéntes, valamint placebóval kezelt 121 beteg esetében végezték el. A kezelés megkezdése után megjelenő gyógyszerspecifikus antitesteket a lipegfilgrasztimot kapó alanyok 0,86%-nál, a pegfilgrasztimot kapó alanyok 1,06%-ánál, míg a placebót kapók 1,65%-ánál észleltek. Nem figyeltek meg a lipegfilgrasztim elleni neutralizáló antitesteket. Gyermekek és serdülők Két klinikai vizsgálatot (XM22-07 és XM22-08) végeztek gyermekek és serdülők bevonásával, amelyekben a lipegfilgrasztim alkalmazását vizsgálták a kemoterápia-indukált neutropenia kezelésének és a kemoterápia-indukált lázas neutropenia megelőzésének vonatkozásában. A lipegfilgrasztim mindkét vizsgálatban injekciós üvegben állt rendelkezésre, amely 10 mg lipegfilgrasztimot tartalmazott 1 ml subcutan injekcióhoz való oldatban. Az I. fázisú, 21, 2 és 16 év közötti, Ewing típusú tumorban vagy rhabdomyosarcomában szenvedő gyermek- és serdülőkorú beteg bevonásával végzett (XM22-07) vizsgálatban a lipegfilgrasztimot egyszeri subcutan 100 μg/kg-os (a felnőttek fix dózisáig, legfeljebb 6 mg-ig terjedő) adagban alkalmazták 24 órával a kezelési rend 1. hete utolsó kemoterápiás kezelésének vége után. A kemoterápiás sémák összetétele: vinkrisztin, ifoszfamid, doxorubicin és etopozid (VIDE); vinkrisztin, aktinomicin D és ciklofoszfamid (VAC); vagy ifoszfamid, vinkrisztin és aktinomicin D (IVA). Az FN előfordulási gyakorisága az életkor függvényében változó volt (14,3%-tól 71,4%-ig), legmagasabb gyakorisággal a legidősebb korcsoportban fordult elő. A három eltérő kemoterápiás kezelési rend alkalmazása – melyeknél változó volt a myelosuppressiv hatás és az életkori eloszlás – megnehezítette a hatásosság korcsoportok közötti összehasonlítását. A II. fázisú (XM22-08) vizsgálatban 42, 2 és 18 év közötti, Ewing típusú tumorban vagy rhabdomyosarcomában szenvedő gyermek- és serdülőkorú beteg 4 egymást követő kemoterápiás cikluson át, randomizált 1:1 arányban, vagy lipegfilgrasztimot kapott 100 μg/kg-os (legfeljebb 6 mg-ig terjedő, ciklusonként 1 dózis) adagban, vagy pedig filgrasztimot 5 μg/kg-os adagban (napi egyszer, ciklusonként legalább 5 egymást követő napon [legfeljebb 14 napon át]). A kemoterápiás sémák összetétele: VIDE; VAC; IVA; vinkrisztin, doxorubicin és ciklofoszmaid ifoszmaiddal és etopoziddal váltakozva (VDC/IE) vagy ifoszfamid, vinkrisztin, aktinomicin D és doxorubicin (IVADo). Az elsődleges végpont a kemoterápia első ciklusa során jelentkező súlyos neutropenia időtartama (duration of severe neutropenia, DSN) volt. A DSN (átlag [szórás]) az 1. ciklusban 2,7 (2,25) nap volt a lipegfilgrasztim csoportban és 2,5 (2,09) nap a filgrasztim csoportban (protokoll szerinti elemzési csoport [Per Protocol Analysis set]). A lázas neutropenia összesített előfordulása 35% a lipegfilgrasztim csoportban és 42% a filgrasztim csoportban (protokoll szerinti elemzési csoport).A vizsgálat statisztikai ereje nem volt elegendő a formális hipotézisvizsgálathoz. Ezért a vizsgálat eredményeit körültekintéssel kell értelmezni.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Általános Egészséges önkéntesek Az egészséges önkéntesekkel végzett 3 vizsgálat (XM22-01, XM22-05, XM22-06) során 6 mg lipegfilgrasztim egyetlen subcutan injekcióját követően, a maximális vérszint elérésének medián időtartama 30-36 óra volt, míg az átlagos terminális felezési idő hozzávetőlegesen 32-62 óra között alakult. Egészséges önkénteseknél 6 mg lipegfilgrasztim három különböző helyre (felkar, has és comb) történő subcutan injekciózása után a biohasznosulás (csúcskoncentráció és görbe alatti terület [AUC]) alacsonyabb volt a combba adott subcutan injekció, mint a hasba vagy a felkarba adott subcutan injekció esetén. Ebben a korlátozott, XM22-06 jelû vizsgálatban a lipegfilgrasztim biohasznosulásában és az egyes injekciózási helyek tekintetében észlelt különbségek nagyobbak voltak férfiaknál, mint

nõknél. Mindazonáltal a farmakodinámiás hatások hasonlóak voltak, függetlenül a nemtől és az injekció beadásának helyétől. Metabolizmus A lipegfilgrasztim proteolitikus enzimek útján, intra- vagy extracelluláris lebontással metabolizálódik. A lipegfilgrasztimot a neutrophil sejtek internalizálják (nem lineáris folyamat), majd intracellulárisan, endogén protelitikus enzimek segítségével bontják le. A lineáris útvonal valószínûleg a neutrophil elasztáz vagy más plazma proteázok általi extracelluláris fehérjelebontásnak köszönhetõ. Gyógyszerkölcsönhatások In vitro adatok azt jelzik, hogy a lipegfilgrasztim a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 és CYP3A4/5 aktivitására csekély vagy semmilyen közvetlen vagy immunmediált hatást nem gyakorol. Ennélfogva a lipegfilgrasztim valószínűleg nem befolyásolja a humán citokróm P450 enzimeken keresztül történő metabolizmust. Különleges betegcsoportok Rákbetegek A doxorubicint és docetaxelt tartalmazó kemoterápiával kezelt emlőrákos betegekkel végzett 2 vizsgálatban (XM22-02 és XM22-03) a 227, illetve 262 ng/ml-es átlagos maximális vérkoncentráció eléréséhez szükséges medián idő (tmax) 44, illetve 48 óra volt. A kemoterápia első ciklusa során 6 mg lipegfilgrasztim egyszeri subcutan injekcióját követően, az átlagos terminális felezési idő hozzávetőlegesen 29 és 31 órának adódott. A negyedik ciklus során 6 mg lipegfilgrasztim egyszeri subcutan injekcióját követően a maximális vérkoncentráció alacsonyabb volt az első ciklus során megfigyeltnél (átlagérték: 77 és 111 ng/ml), és 8 órás medián tmax elteltével alakult ki. Az átlagos terminális felezési idő a negyedik ciklus során hozzávetőlegesen 39 és 42 óra volt. Ciszplatint és etopozidot tartalmazó kemoterápiával kezelt, nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban (XM22-04) a kemoterápia első ciklusa során 6 mg lipegfilgrasztim egyszeri subcutan injekciójának beadása után a 317 ng/ml-es átlagos maximális vérkoncentráció eléréséhez szükséges medián tmax 24 óra volt, és az átlagos terminális felezési idő hozzávetőlegesen 28 órának adódott. A negyedik ciklus során 6 mg lipegfilgrasztim egyszeri subcutan injekciójának beadása után a 149 ng/ml-es átlagos maximális vérkoncentráció eléréséhez szükséges medián tmax 8 óra volt, és az átlagos terminális felezési idő hozzávetőlegesen 34 órának adódott. Úgy tűnik, hogy a lipegfilgrasztim főleg a neutrophil granulocyták által mediált clearance révén ürül, amely magasabb dózisoknál telítődik. Az önszabályozó clearance mechanizmusnak megfelelően, a lipegfilgrasztim szérumkoncentrációja lassan csökken a neutrophilszám kemoterápia-indukált átmeneti mélypontja során, majd a neutrophilszám rendeződését követően a koncentráció csökkenése felgyorsul (lásd 1. ábra).

1. ábra: A lipegfilgrasztim medián szérumkoncentrációjának profilja és a medián abszolút

neutrophilszám kemoterápiával kezelt betegeknél, egyszeri 6 mg-os lipegfilgrasztim-injekciót kövAe tlőipeeng filgrasztim medián szérumkoncentrációja (ng/ml)

Lipegfilgrasztim ANC

A vizsgálat napjai, a lipegfilgrasztim injekció beadása a 0. napon Vese- vagy májkárosodás A neutrophilek által mediált clearance mechanizmus miatt a lipegfilgrasztim farmakokinetikáját várhatóan nem befolyásolja a vese- vagy májkárosodás. Idősek Korlátozott mennyiségű betegadatok azt jelzik, hogy a lipegfilgrasztim farmakokinetikája idős betegeknél (65–74 év) hasonló a fiatalokéhoz. A ≥ 75 éves betegeknél farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. 9 Medián ANC (x 10 sejt/l) Gyermekek és serdülők Egy I. fázisú vizsgálatban (lásd 5.1 pont), 100 μg/kg (maximum 6 mg) lipegfilgrasztim egyszeri subcutan injekció formájában, az első kemoterápiás ciklus során végzett beadását követően a maximális vérkoncentráció mértani átlaga (Cmax) 243 ng/ml volt a 2-<6 éves korcsoportban, 255 ng/ml a 6-<12 éves korcsoportban és 224 ng/ml a 12-<18 éves korcsoportban. A maximális vérkoncentráció az egyes korcsoportokban sorrendben 23,9 óra, 30,0 óra, illetve 95,8 óra medián (tmax) idő elteltével jött létre. A gyermek- és serdülőkorú (100 µg/kg dózisokkal kezelt, 2 és < 18 év közötti betegektől gyűjtött) adatok, valamint a II. fázisú vizsgálatból származó adatok (lásd 5.1 pont) és korábbi, felnőttektől származó PK adatok együttes farmakokinetikai és farmakodinámiás (PK-PD) modellezése amellett szól, hogy a lipegfilgrasztim szérum-expozíció gyermek- és serdülőkorú betegeknél összemérhető a felnőtt betegeknél elérttel. Továbbá, a PK és PD paraméterek összemérhetők voltak a vizsgált gyermek- és serdülőkorú testtömeg-kategóriákban, és alátámasztják a gyermek- és serdülőkorú betegekre testtömeg-kategóriánként érvényes adagolási ajánlást. Túlsúlyos betegek A testtömeg növekedésével a lipegfilgrasztim-expozíció csökkenő tendenciáját észlelték. Ez nagy testtömegű (>95 kg) betegeknél csökkent farmakodinámiás választ eredményezhet. A hatásosságban bekövetkező következményes csökkenés ezeknél a betegeknél a jelenleg rendelkezésre álló adatok alapján nem zárható ki.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, egyszeres és ismételt adagolású dózistoxicitási és lokális toleranciával kapcsolatos – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Egy nyulakkal végzett, a reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási vizsgálat során a lipegfilgrasztim nagy adagjai mellett a beágyazódás utáni embrióveszteség és vetélés megnövekedett előfordulási gyakoriságát észlelték, amely valószínűleg a nyulakra jellemző túlzott farmakodinámiás hatásnak tulajdonítható. Nincs bizonyíték rá, hogy a lipegfilgrasztim teratogén lenne. Ezek a megfigyelések megfelelnek a G-CSF-fel és származékaival kapott eredményeknek. A G-CSF-fel és származékaival kapcsolatosan közzétett információk alapján patkányok esetében nincs bizonyíték a termékenységre és az embryofoetalis fejlődésre kifejtett káros hatásokra, illetve az anyai toxicitással is összefüggésben álló pre-/postnatalis hatásokon kívüli egyéb hatásra. Bizonyíték van arra nézve, hogy patkányoknál a filgrasztim és pegfilgrasztim kis mennyiségben átjuthat a placentán, de a lipegfilgrasztimra vonatkozóan nem áll rendelkezésre információ. Ezen eredmények humán relevanciája nem ismert.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Jégecet Nátrium-hidroxid (a pH beállításához) Szorbit (E420) Poliszorbát 20 Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendőt, illetve az injekciós üveget tartsa a dobozában. A Lonquex-et egyetlen, legfeljebb 7 napos időszakra ki lehet venni a hűtőszekrényből, de ez idő alatt is 25°C nál alacsonyabb hőmérsékleten tárolandó. Ha a gyógyszert már kivették a hűtőszekrényből, akkor ezen időszak alatt fel kell használni, vagy ki kell dobni.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Előretöltött fecskendő

Gumidugós [poli(etilén-ko-tetrafluoretilénnel) bevont brómbutil gumi] dugattyúval és rögzített injekciós tűvel (rozsdamentes acél, 29G [0,34 mm] vagy 27G [0,4 mm] x 0,5 hüvelyk [12,7 mm]) ellátott, előretöltött (I. típusú üveg) fecskendőben. Mindegyik előretöltött fecskendő 0,6 ml oldatot tartalmaz. 1 és 4 darab, biztonsági védõeszközzel (ami megakadályozza a tűszúrásos baleseteket és az újbóli felhasználást) ellátott előretöltött fecskendőt, vagy 1 darab, biztonsági védőeszköz nélküli előretöltött fecskendőt tartalmazó kiszerelés. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. Injekciós üveg Lepattintható polipropilén kupakkal, alumínium tömítéssel és brómbutil gumidugóval ellátott átlátszó, boroszilikát (I. típusú) injekciós üveg. Mindegyik injekciós üveg 0,6 ml oldatot tartalmaz. 1 vagy 6 darab injekciós üveget tartalmazó kiszerelés. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Használat előtt az oldatot szemrevételezéssel meg kell vizsgálni. Az oldat csak akkor használható, ha átlátszó, színtelen és részecskementes. Hagyni kell, hogy az oldat a beinjekciózáshoz kellemes hőmérsékletűre (15°C – 25°C) melegedjen. Az erős rázás kerülendő. A túlzott rázástól a lipegfilgrasztim kicsapódhat, amelynek következtében biológiailag inaktívvá válik. A Lonquex semmilyen tartósítószert sem tartalmaz. Tekintettel a mikrobiológiai szennyezõdés lehetséges kockázatára, a Lonquex fecskendők és injekciós üvegek kizárólag egyszer használatosak. Az injekciós üvegek fel nem használt tartalmát megfelelő módon kell megsemmisíteni. A fel nem használt részt nem szabad későbbi alkalmazásra félretenni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Előretöltött fecskendő EU/1/13/856/001 EU/1/13/856/002

EU/1/13/856/003 Injekciós üveg EU/1/13/856/004 EU/1/13/856/005

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. július 25. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2023. április 19.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.