Lonsurf 15 mg/6,14 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Lonsurf 15 mg/ 6,14 mg filmtabletta Lonsurf 20 mg/ 8,19 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Lonsurf 15 mg/6,14 mg filmtabletta 15 mg trifluridint és 6,14 mg tipiracilt tartalmaz (hidroklorid formájában) filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 90,735 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. Lonsurf 20 mg/8,19 mg filmtabletta 20 mg trifluridint és 8,19 mg tipiracilt (hidroklorid formájában) tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 120,980 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta. Lonsurf 15 mg/6,14 mg filmtabletta A tabletta fehér, mindkét oldalán domború, kerek filmtabletta, átmérője 7,1 mm, vastagsága 2,7 mm, szürke jelölőfestékkel az egyik oldalán „15”, a másikon „102” és „15 mg” felirattal. Lonsurf 20 mg/8,19 mg filmtabletta A tabletta világos piros, mindkét oldalán domború, kerek filmtabletta, átmérője 7,6 mm, vastagsága 3,2 mm, szürke jelölőfestékkel az egyik oldalán „20”, a másikon „102” és „20 mg” felirattal.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Colorectalis carcinoma A Lonsurf bevacizumabbal kombinációban javallott olyan felnőtt, metasztatizáló colorectalis carcinomában (mCRC) szenvedő betegek kezelésére, akiket korábban már két daganatellenes terápiával kezeltek, beleértve a fluoropirimidin-, oxaliplatin- és irinotekán-alapú kemoterápiákat, anti- VEGF- és/vagy anti-EGFR-szereket. A Lonsurf monoterápiaként olyan, metasztatizáló colorectalis carcinomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akiket korábban már kezeltek a rendelkezésre álló terápiákkal, vagy akik nem alkalmasak a rendelkezésre álló terápiákra, többek között fluoropirimidin-, oxaliplatin- és irinotekán-alapú kemoterápiára, valamint anti-VEGF-szerekkel, illetve anti-EGFR-szerekkel végzett kezelésekre.

Gyomorkarcinóma A Lonsurf monoterápiaként olyan, metasztatizáló gyomorkarcinómában (mGC) - beleértve a gastrooesophagealis junctio adenocarcinomáját is - szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akiknél az előrehaladott betegséget előzőleg legalább két szisztémás terápiás sémával kezelték (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Lonsurfot daganatellenes terápia alkalmazásában jártas orvosok rendelhetik. Adagolás A Lonsurf ajánlott kezdő dózisa felnőttek számára monoterápiában vagy bevacizumabbal 2 kombinációban naponta kétszer 35 mg/m /dózis, per os, minden 28 napos ciklus 1–5. és 8–12. napján mindaddig, amíg a betegség nem progrediál, illetve amíg nem alakul ki elfogadhatatlan toxicitás (lásd 4.4 pont). Ha a Lonsurfot mCRC kezelésére bevacizumabbal kombinációban alkalmazzák, akkor a bevacizumab dózisa 5 mg/testtömegkilogramm kéthetente egyszer. Kérjük olvassa el a bevacizumab teljes alkalmazási előírását. A dózist testfelület alapján kell kiszámítani (lásd 1. táblázat). A dózis nem haladhatja meg a 80 mg/dózist. Ha kimaradnak dózisok, vagy visszatartják azokat, a betegnek tilos a kihagyott dózisokat pótolnia.

1. táblázat – A kezdő dózis kiszámítása testfelület alapján

Dózisonkénti tabletták száma Teljes napi

Kezdő Testfelület A dózis mg-ban dózis (mg)

(naponta 2×)

2

dózis (m ) (naponta 2×)

15 mg/6,14 mg 20 mg/8,19 mg

2 35 mg/m <1,07 35 1 1 70

1,07–1,22	40	0	2	80
1,23–1,37	45	3	0	90
1,38–1,52	50	2	1	100
1,53–1,68	55	1	2	110
1,69–1,83	60	0	3	120
1,84–1,98	65	3	1	130
1,99–2,14	70	2	2	140
2,15–2,29	75	1	3	150

≥2,30 80 0 4 160 Ajánlott dózismódosítások A dózisok módosítása az egyéni biztonságosság és tolerálhatóság alapján válhat szükségessé. 2 Legfeljebb háromszor lehet dózist csökkenteni a minimális, napi kétszer 20 mg/m dózis eléréséig. A dóziscsökkentés után dózisemelés nem megengedett. Hematológiai és/vagy nem hematológiai toxicitás jelentkezésekor a betegeknek be kell tartaniuk az adagolás megszakítására, folytatására és a dózis csökkentésére vonatkozó, a 2., 3. és 4. táblázatban felsorolt kritériumokat.

2. táblázat: Az adagolás megszakításának és folytatásának kritériumai myelosuppressióval

összefüggő hematológia toxicitás esetén

a

Paraméter Megszakítás kritériumai Folytatás kritériumai

Neutrophilszám 9 9 <0,5×10 /l ≥1,5×10 /l

Thrombocytaszám 9 9 <50×10 /l ≥75×10 /l

a A kezelés folytatásának feltételei a következő ciklust elkezdő minden betegre vonatkoznak, függetlenül attól, hogy előzőleg fennálltak-e náluk a megszakítás kritériumai, vagy sem.

3. táblázat – A Lonsurf dózisának ajánlott módosításai

hematológiai és nem hematológia mellékhatások jelentkezésekor

Mellékhatás Ajánlott dózismódosítások

• Lázas neutropenia • Az adagolást meg kell szakítani, amíg a
• Mellékhatások közös terminológia toxicitás vissza nem tér 1-es fokozatúra

kritériumai (CTCAE*): 4-es fokozatú vagy a kiindulási értékre. 9 neutropenia (< 0,5×10 /l) vagy • Az adagolás folytatásakor az előző dózishoz 9 2 thrombocytopenia (< 25×10 /l), ami a képest a dózisszintet 5 mg/m /dózissal kell következő ciklus elindítását legalább egy csökkenteni (4. táblázat). héttel késlelteti. • Megengedett a naponta kétszer 2

• Mellékhatások közös terminológia 20 mg/m /dózis minimális dózisra (vagy

kritériumai (CTCAE*): 3-as vagy 4-es súlyos vesekárosodásban naponta kétszer 2 fokozatú, nem-hematológiai mellékhatás, 15 mg/m /dózisra) történő csökkentés. kivéve a 3-as fokozatú hányingert és/vagy • Dóziscsökkentést követően a dózis nem antiemetikus terápiával kontrollálható növelhető. hányást, valamint a hasfogó gyógyszerekre reagáló hasmenést. *Common terminology criteria for adverse events

4. táblázat - A dózis csökkentése a testfelületnek megfelelően

Csökkentett Testfelület A dózis mg- Dózisonkénti tabletták száma Teljes napi

2

dózis (m ) ban (naponta 2×) dózis

(naponta 2×) 15 mg/6,14 mg 20 mg/8,19 mg (mg)

2 2

1-es szintű dóziscsökkentés 35 mg/m -ről 30 mg/m -re

2 30 mg/m <1,09 30 2 0 60

1,09–1,24	35	1	1	70
1,25–1,39	40	0	2	80
1,40–1,54	45	3	0	90
1,55–1,69	50	2	1	100
1,70–1,94	55	1	2	110
1,95–2,09	60	0	3	120
2,10–2,28	65	3	1	130

≥2,29 70 2 2 140

2 2

2-es szintű dóziscsökkentés 30 mg/m -ről 25 mg/m -re

2 a a a a 25 mg/m <1,10 25 2 1 50

1,10–1,29	30	2	0	60
1,30–1,49	35	1	1	70
1,50–1,69	40	0	2	80

1,70–1,89	45	3	0	90
1,90–2,09	50	2	1	100
2,10–2,29	55	1	2	110

≥2,30 60 0 3 120

2 2

3-es szintű dóziscsökkentés 25 mg/m -ről 20 mg/m -re

2 20 mg/m <1,14 20 0 1 40

a a a a

1,14–1,34	25	2	1	50
1,35–1,59	30	2	0	60
1,60–1,94	35	1	1	70
1,95–2,09	40	0	2	80
2,10–2,34	45	3	0	90

≥2,35 50 2 1 100

a 50 mg teljes napi dózis alkalmazásakor a betegnek 1 × 20 mg/8,19 mg-os tablettát kell bevennie reggel, és 2 × 15 mg/6,14 mg-ot este. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás

• Enyhe (CrCl 60–89 ml/perc) vagy közepesen súlyos (CrCl 30–59 ml/perc) vesekárosodás

Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt a kezdő dózis módosítása (lásd 4.4 és 5.2 pont).

• Súlyos vesekárosodás (CrCl 15-29 ml/perc)

2 Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek számára naponta kétszer 20 mg/m kezdő dózis ajánlott (lásd 4.4 és 5.2 pont). Az egyedi biztonságosság és tolerálhatóság alapján megengedett egy 2 dóziscsökkentés, naponta kétszer 15 mg/m minimális dózisra (lásd 5. táblázat). A dózis csökkentését követően a dózis emelése nem megengedett. Hematológiai és/vagy nem hematológiai toxicitás esetén a betegeknek a 2. táblázatban, 3. táblázatban és 5. táblázatban ismertetett, az adagolás megszakítására, újraindítására és csökkentésére vonatkozó kritériumokat kell követniük.

5. táblázat – Kezdő dózis, és a dózis csökkentése súlyos vesekárosodásban szenvedő

betegeknél, a testfelületnek megfelelően

Csökkentett Testfelület A dózis mg- Dózisonkénti tabletták száma Teljes napi

2 ban dózis

dózis (m ) (naponta 2×)

(naponta 2×) 15 mg/6,14 mg 20 mg/8,19 mg (mg)

Kezdő dózis

2 20 mg/m <1,14 20 0 1 40

a a a a

1,14–1,34	25	2	1	50
1,35–1,59	30	2	0	60
1,60–1,94	35	1	1	70
1,95–2,09	40	0	2	80
2,10–2,34	45	3	0	90

≥2,35 50 2 1 100

2 2

Dóziscsökkentés: 20 mg/m dózisról 15 mg/m dózisra

2 15 mg/m <1,15 15 1 0 30

1,15–1,49 20 0 1 40

a a a a

1,50–1,84	25	2	1	50
1,85–2,09	30	2	0	60
2,10–2,34	35	1	1	70

≥2,35 40 0 2 80

a 50 mg teljes napi dózis mellett a betegeknek 1×20 mg/8,19 mg-os tablettát kell bevenniük reggel, és 2×15 mg/6,14 mg-os tablettát este.

• Végstádiumú vesebetegség (CrCl 15 ml/perc alatt vagy dialízis szükségessége)

A Lonsurf alkalmazása nem javasolt végstádiumú vesekárosodásban szenvedő betegeknél, mivel ilyen betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok (lásd 4.4 pont). Májkárosodás

• Enyhe májkárosodás

Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt a kezdő dózis módosítása (lásd 5.2 pont).

• Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodás

A Lonsurf alkalmazása nem javasolt a kezelés elkezdésekor közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Nemzeti Rákkutató Intézet/National Cancer Institute [NCI] szerinti C és D csoportba tartozók és akiknél az összbilirubin a normálérték felső határának több mint 1,5-szerese), mivel a 3-as vagy 4-es fokozatú hyperbilirubinaemia kialakulását nagyobb gyakorisággal figyelték meg a kezelés elkezdésekor közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, bár ez nagyon korlátozott mennyiségű adaton alapul (lásd 4.4 és 5.2 pont). Idősek Nem szükséges a kezdő dózis módosítása a 65 éves vagy idősebb betegeknél (lásd 4.8, 5.1 és 5.2 pont). 75 évnél idősebb betegekre vonatkozó hatásossági és biztonságossági adatok korlátozottan állnak rendelkezésre. Gyermekek és serdülők A Lonsurfnak gyermekeknél és serdülőknél metasztatizáló colorectalis carcinoma és metasztatizáló gyomorkarcinóma javallatok esetén nincs releváns alkalmazása. Rassz

A beteg rasszbeli hovatartozása alapján nem szükséges a kezdő dózis módosítása (lásd 5.1 és 5.2 pont). A Lonsurf alkalmazásával kapcsolatosan csupán korlátozott adatok állnak rendelkezésre fekete bőrű/afroamerikai betegekre vonatkozóan, ugyanakkor nincs olyan biológiai magyarázat, ami miatt bármilyen különbségre kellene számítani ezen alcsoport és a teljes populáció között. Az alkalmazás módja A Lonsurf szájon át alkalmazandó. A filmtablettákat egy pohár vízzel kell bevenni a reggeli, illetve esti étkezés befejezése után 1 órán belül.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Csontvelő-szuppresszió A Lonsurf fokozott gyakorisággal okozott myelosuppressiót, többek között anaemiát, neutropeniát, leukopeniát és thrombocytopeniát. Teljes vérkép vizsgálatot kell végezni a terápia elindításakor, valamint szükség szerint a toxicitás monitorozásához, de legalább minden egyes kezelési ciklus előtt.

9 A kezelést tilos elkezdeni, ha az abszolút neutrophilszám < 1,5 × 10 /l, ha a thrombocytaszám 9 < 75 × 10 /l, illetve ha a betegnél nem múló, 3-as vagy 4-es fokozatú, klinikailag releváns, nem-hematológiai toxicitás áll fenn. Lonsurf-kezelést követően előforduló súlyos fertőzéseket jelentettek (lásd 4.8 pont). Mivel ezek többsége csontvelő szuppresszióval összefüggésben merült fel, a beteg állapotát szorosan monitorozni kell, és megfelelő intézkedéseket – például antimikrobiális szerek és granulocyta-kolónia stimuláló faktor (G-CSF) alkalmazása – kell foganatosítani, ahogyan az klinikailag indikált. A RECOURSE, TAGS és SUNLIGHT vizsgálatokban a Lonsurf csoport betegeinek sorrendben 9,4%-a, 17,3%-a és 19,5%-a kapott GCSF-et, főként terápiás céllal. A SUNLIGHT vizsgálatban a Lonsurffal és bevacizumabbal kezelt betegek 29,3%-a kapott GCSF-et, ebből 16,3% terápiás céllal. Gastrointestinalis toxicitás A Lonsurf növelte a gastrointestinalis toxicitások, többek között a hányinger, hányás és hasmenés előfordulási gyakoriságát. A hányingertől, hányástól, hasmenéstől és egyéb gastrointestinalis toxicitásoktól szenvedő betegeket szorosan monitorozni kell, és számukra a klinikailag indokolt mértékben antiemetikus, hasfogó, valamint egyéb kezelést, pl. folyadék- és elektrolit-pótlást kell biztosítani. Dózismódosítást (késleltetés és/vagy csökkentés) szükség szerint kell alkalmazni (lásd 4.2 pont). Vesekárosodás A Lonsurf alkalmazása nem javasolt végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance [CrCl] <15 ml/perc vagy dialízis szükségessége), mivel a Lonsurfot ezeknél a betegeknél nem vizsgálták (lásd 5.2 pont). A mellékhatások összesített előfordulása hasonló a normál vesefunkcióval (CrCl ≥ 90 ml/perc), rendelkező, az enyhe vesekárosodásban (CrCl=60–89 ml/perc) vagy a közepesen súlyos vesekárosodásban (CrCl=30–59 ml/perc) szenvedő alcsoportokban. Ugyanakkor a súlyos mellékhatások, és a dózismódosítást igénylő mellékhatások előfordulási gyakorisága a vesekárosodás romlásával együtt nő. Ezen túlmenően a normál vesefunkciójú, illetve enyhe vesekárosodásban

szenvedő betegekkel összehasonlítva magasabb trifluridin- és tipiracilhidroklorid-expozíció volt megfigyelhető azoknál, akik közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedtek (lásd 5.2 pont). A súlyos vesekárosodásban (CrCl=15–29 ml/perc) szenvedő betegeknél a módosított, naponta kétszer 2 20 mg/m kezdő dózis biztonságossági profilja megegyezett a Lonsurf normál vesefunkcióval vagy enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél tapasztalt biztonságossági profiljával. Ezen betegek trifluridinexpozíciója hasonló volt ahhoz, amit a normál vesefunkcióval rendelkező betegeknél tapasztaltak, tipiracilhidroklorid-expozíciójuk pedig megemelkedett a normál vesefunkciójú, illetve enyhe, valamint közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekéhez képest (lásd 4.2 és 5.2 pont). A Lonsurf-kezelés alatt a vesekárosodásban szenvedő betegeket szoros monitorozás alatt kell tartani. A közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeket gyakrabban kell monitorozni hematológiai toxicitás irányában. Májkárosodás A Lonsurf alkalmazása nem ajánlott a kezelés elkezdésekor közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő (Nemzeti Rákkutató Intézet/National Cancer Institute [NCI] szerinti C és D csoportba tartozó és akiknél az összbilirubin a normálérték felső határának több mint 1,5-szerese), mivel a 3-as vagy 4-es fokozatú hyperbilirubinaemia kialakulását nagyobb gyakorisággal figyelték meg a kezelés elkezdésekor közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, bár ezek nagyon korlátozott mennyiségű adaton alapulnak (lásd 5.2 pont). Proteinuria A kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt ajánlott a proteinuria gyorstesztes monitorozása (lásd 4.8 pont). Laktózérzékenység A Lonsurf laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a trifluridin, tipiracil-hidroklorid és 5-[trifluorometil]-uracil (FTY) nem gátolják a humán citokróm P450 (CYP) izoenzimek aktivitását. Az in vitro értékelés szerint a trifluridinnek, a tripiracil-hidrokloridnak és az FTY-nak nem volt a humán CYP izoformákra kifejtett induktív hatása (lásd 5.2 pont). In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a trifluridin a CNT1, ENT1 és ENT2 nukleozid transzporterek szubsztrátja. Ezért óvatosan kell eljárni olyan készítmények alkalmazásakor, amelyek ezen transzporterekre hatással vannak. A tipiracil-hidroklorid az organikus kation transzporter 2 (OCT2) és a multidrog és toxin extrúzió fehérje 1 (MATE1) szubsztrátjának bizonyult, ezért megnövekedhet a koncentrációja, ha a Lonsurfot OCT2- vagy MATE1-gátlókkal együtt alkalmazzák. Körültekintés szükséges a humán timidin-kináz szubsztrát gyógyszerek, pl. zidovudin alkalmazásakor. Ezek a gyógyszerek a Lonsurffal történő egyidejű alkalmazáskor az effektor trifluridin kompetitorai lehetnek a timidin-kinázokon keresztüli aktiválásért. Ezért a humán timidin-kináz szubsztrát antivirális gyógyszerek alkalmazásakor monitorozni kell az antivirális gyógyszer esetleges hatáscsökkenését, továbbá meg kell fontolni az átváltást egy olyan alternatív antivirális szerre, amely nem humán timidin-kináz szubsztrát, pl. lamivudin, didanozin és abakavir (lásd 5.1 pont). Nem ismert, hogy a Lonsurf csökkentheti-e a hormonális fogamzásgátlók hatásosságát. Ezért a fogamzásgátlót alkalmazó nőknek barrier elvű fogamzásgátló módszert is kell használniuk.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél Állatkísérletek alapján a trifluridin terhes nőknél alkalmazva magzati károsodást okozhat. A Lonsurf alkalmazása alatt és abbahagyása után még 6 hónapig kerülendő a teherbe esés. Ezért a fogamzóképes nőknek a Lonsurf-kezelés alatt és még utána 6 hónapig hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. Nem ismert, hogy a Lonsurf csökkentheti-e a hormonális fogamzásgátlók hatásosságát, ezért a hormonális fogamzásgátlót alkalmazó nőknek barrier elvű fogamzásgátló módszert is kell használniuk. Azoknak a férfiaknak, akik partnere fogamzóképes, hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt és utána még 6 hónapig. Terhesség A Lonsurf terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan nincsenek adatok. A hatásmechanizmus alapján azonban gyanítható, hogy a trifluridin terhesség alatt alkalmazva congenitalis malformációt okoz. Az állatkísérletek reproduktív toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). A Lonsurf terhesség alatt nem alkalmazható, hacsak az anya klinikai állapota nem teszi szükségessé a Lonsurf-kezelést. Szoptatás Nem ismert, hogy a Lonsurf vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Állatkísérletekben a trifluridin, tipiracil-hidroklorid és/vagy metabolitjaik bejutottak az állatok anyatejébe (lásd 5.3 pont). A szoptatott csecsemőre irányuló kockázat nem zárható ki. Lonsurf-kezelés alatt a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység A Lonsurf humán termékenységre gyakorolt hatásaira vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Az állatkísérletek eredményei nem utalnak a férfi vagy női termékenységre kifejtett hatásra (lásd 5.3 pont). Azoknak a betegeknek, akik gyermeket szeretnének, javasolni kell, hogy kérjenek tanácsot a Lonsurf-kezelés megkezdése előtt a petesejtek vagy a sperma lefagyasztásával kapcsolatban.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Lonsurf csak kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Fáradtság, szédülés és rossz közérzet előfordulhatnak a kezelés alatt (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A Lonsurf-kezelésben részesülő betegeknél megfigyelt legsúlyosabb mellékhatások a csontvelő szuppresszió és a gastrointestinalis toxicitás (lásd 4.4 pont). Lonsurf monoterápia A monoterápiaként alkalmazott Lonsurf biztonságossági profilja 1114, kontrollált III. fázisú klinikai vizsgálatban részt vevő, metasztatizáló colorectalis vagy gyomorcarcinomában szenvedő beteg összesített adatain alapul. A leggyakoribb mellékhatások (≥ 30%) a neutropenia (53% [34% ≥ 3-as fokozatú]), a hányinger (31% [1%≥ 3-as fokozatú]), a kimerültség (31% [4%≥ 3-as fokozatú]) és az anaemia (30% [11%≥ 3-as fokozatú]). A leggyakoribb mellékhatások (≥2%), amelyek a kezelés leállítását, dóziscsökkentést, a dózis elhalasztását vagy az adagolás megszakítását tették szükségessé, a neutropenia, az anaemia, a kimerültség, a leukopenia, a thrombocytopenia, a hasmenés és a hányinger voltak.

Lonsurf bevacizumabbal kombinációban A bevacizumabbal kombinációban alkalmazott Lonsurf biztonságossági profilja 246, kontrollált III. fázisú klinikai vizsgálatban (SUNLIGHT) részt vevő, metasztatizáló colorectalis carcinomában szenvedő beteg összesített adatain alapul. A leggyakoribb mellékhatások (≥30%) a neutropenia (69% [48%≥ 3-as fokozatú]), a kimerültség (35% [3%≥ 3-as fokozatú]) és a hányinger (33% [1%≥ 3-as fokozatú]). A leggyakoribb mellékhatások (≥2%), amelyek bevacizumabbal történő kombinációs kezelés esetén a Lonsurf alkalmazásának leállítását, dóziscsökkentést, a dózis elhalasztását vagy az adagolás megszakítását tették szükségessé, a neutropenia, a kimerültség, a thrombocytopenia, a hányinger és az anaemia voltak. A Lonsurf bevacizumabbal kombinációban történő alkalmazásakor a következő mellékhatások gyakorisága nőtt a Lonsurf monoterápiához képest: neutropenia (69% vs. 53%), súlyos neutropenia (48% vs. 34%), thrombocytopenia (24% vs. 16%), stomatitis (11% vs. 6%). A mellékhatások táblázatos felsorolása A 6. táblázat tartalmazza azokat a mellékhatásokat, amelyeket a placebokontrollos, III. fázisú (RECOURSE) klinikai vizsgálatban a résztvevő 533, metasztatizáló colorectalis carcinomában szenvedő, kezelt betegnél, a placebokontrollos, III. fázisú (TAGS) klinikai vizsgálatban a 335, metasztatizáló gyomorkarcinómában szenvedő, kezelt betegnél, illetve a kontrollált, III. fázisú (SUNLIGHT) klinikai vizsgálatban 246 Lonsurf monoterápiával és 246 Lonsurf és bevacizumab kombinációval kezelt, metasztatizáló colorectalis carcinomában szenvedő betegnél megfigyeltek. A mellékhatások szervrendszerek (System Organ Class [SOC]) szerint kerülnek osztályozásra, az egyes gyógyszermellékhatások, illetve szinonimáik, valamint a velük kapcsolatos állapotok leírására pedig a megfelelő MedDRA (Gyógyszerengedélyezéssel kapcsolatos ügyek orvosi szótára [Medical Dictionary for Regulatory Activities]) kifejezés szerepel a táblázatban. Az önmagában vagy bevacizumabbal együtt adott Lonsurf esetében ismert mellékhatások előfordulhatnak az e gyógyszerekkel kombinált kezelés során, még akkor is, ha ezeket a reakciókat a kombinált terápiával végzett klinikai vizsgálatokban nem jelentették. A mellékhatások előfordulási gyakoriságuk szerint kerültek csoportosításra. A gyakorisági csoportokat az alábbi megállapodás szerint határozták meg: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100-<1/10); nem gyakori ( ≥1/1000–<1/100) és ritka ( ≥1/10 000–<1/1000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

6. táblázat: Mellékhatások, melyeket a klinikai vizsgálatokban jelentettek a Losurffal kezelt

betegeknél

a

Szervrendszer (MedDRA) Mellékhatások Gyakoriság

Monoterápia Bevacizumabbal

kombinációban

Fertőző betegségek és Alsó légúti fertőzés Gyakori parazitafertőzések Neutropenias sepsis Nem gyakori - Az epeutak fertőzése Nem gyakori - Fertőzés Nem gyakori Gyakori Húgyúti fertőzés Nem gyakori Nem gyakori

Bakteriális fertőzés	Nem gyakori	-
Candidafertőzés	Nem gyakori	-
Conjunctivitis	Nem gyakori	-
Herpes zoster	Nem gyakori	-
Influenza	Nem gyakori	-
Felső légúti fertőzés	Nem gyakori	-

Fertőző enteritis Ritka b Szeptikus sokk Ritka - Gingivitis Ritka Nem gyakori Tinea pedis Ritka -

a

Szervrendszer (MedDRA) Mellékhatások Gyakoriság

Monoterápia Bevacizumabbal

kombinációban

Jó-, rosszindulatú és nem Daganatos fájdalom Nem gyakori meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Vérképzőszervi és Anaemia Nagyon gyakori Nagyon gyakori nyirokrendszeri betegségek és Neutropenia Nagyon gyakori Nagyon gyakori tünetek Leukopenia Nagyon gyakori Gyakori Thrombocytopenia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Lázas neutropenia Gyakori Nem gyakori Lymphopenia Gyakori Gyakori Pancytopenia Nem gyakori Nem gyakori

Erythropenia	Nem gyakori	-
Leukocytosis	Nem gyakori	-
Monocytopenia	Nem gyakori	-
Monocytosis	Nem gyakori	-

Granulocytopenia Ritka - Anyagcsere- és táplálkozási Étvágycsökkenés Nagyon gyakori Nagyon gyakori betegségek és tünetek Hypoalbuminaemia Gyakori Nem gyakori Dehydratatio Nem gyakori - Hyperglykaemia Nem gyakori Nem gyakori

Hyperkalaemia	Nem gyakori	-
Hypocalcaemia	Nem gyakori	-
Hypokalaemia	Nem gyakori	-
Hyponatraemia	Nem gyakori	-
Hypophosphataemia	Nem gyakori	-

Köszvény Ritka - Hypernatraemia Ritka - Pszichiátriai kórképek Szorongás Nem gyakori - Insomnia Nem gyakori - Idegrendszeri betegségek és Dysgeusia Gyakori Gyakori tünetek Szédülés Nem gyakori Gyakori Fejfájás Nem gyakori Gyakori Perifériás neuropathia Nem gyakori Nem gyakori Paraesthesia Nem gyakori Nem gyakori Letargia Nem gyakori - Neurotoxicitás Nem gyakori -

Égő érzés	Ritka	-
Dysaesthesia	Ritka	-
Hyperaesthesia	Ritka	-
Hypaesthesia	Ritka	-
Syncope	Ritka	-

Szembetegségek és szemészeti Cataracta Ritka tünetek Diplopia Ritka -

Szemszárazság	Ritka	-
Homályos látás	Ritka	-
Csökkent látásélesség	Ritka	-

A fül és az egyensúly-érzékelő Vertigo Nem gyakori szerv betegségei és tünetei Kellemetlen érzés a fülben Ritka - Szívbetegségek és a szívvel Angina pectoris Nem gyakori kapcsolatos tünetek Arrhythmia Nem gyakori - Palpitációk Nem gyakori - Érbetegségek és -tünetek Hypertensio Nem gyakori Gyakori Bőrpír Nem gyakori - Hypotensio Nem gyakori -

a

Szervrendszer (MedDRA) Mellékhatások Gyakoriság

Monoterápia Bevacizumabbal

kombinációban

Embolia Ritka - Légzőrendszeri, mellkasi és Dyspnoea Gyakori Gyakori b mediastinalis betegségek és Pulmonalis embolia Nem gyakori tünetek Dysphonia Nem gyakori Nem gyakori Köhögés Nem gyakori - Epistaxis Nem gyakori - Rhinorrhea Ritka Nem gyakori Oropharyngealis fájdalom Ritka - Pleuralis effusio Ritka - Emésztőrendszeri betegségek Hasmenés Nagyon gyakori Nagyon gyakori és tünetek Hányás Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hányinger Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hasi fájdalom Gyakori Gyakori Stomatitis Gyakori Nagyon gyakori Székrekedés Gyakori Gyakori Ileus Nem gyakori - Gastrointestinalis vérzés Nem gyakori - Colitis Nem gyakori Nem gyakori Szájnyálkahártya Nem gyakori Gyakori kifekélyesedése Szájbetegség Nem gyakori Gyakori

Hasi disztenzió	Nem gyakori	Nem gyakori
A végbélnyílás gyulladása	Nem gyakori	Nem gyakori
Dyspepsia	Nem gyakori	Nem gyakori
Flatulentia	Nem gyakori	Nem gyakori

Gastritis Nem gyakori - Gastrooesophagealis reflux Nem gyakori betegség

Glossitis	Nem gyakori	-
Gátolt gyomorürülés	Nem gyakori	-
Öklendezés	Nem gyakori	-
Fogrendellenesség	Nem gyakori	-

Ascites	Ritka	-
Akut pancreatitis	Ritka	-
Subileus	Ritka	-
Szájszag	Ritka	-
Buccalis polyp	Ritka	-
Haemorrhagiás enterocolitis	Ritka	-
Fogínyvérzés	Ritka	-
Oesophagitis	Ritka	-
Periodontalis betegség	Ritka	-
Proctalgia	Ritka	-
Reflux gastritis	Ritka	-

Máj- és epebetegségek, illetve -Hyperbilirubinaemia Gyakori Gyakori tünetek Hepatotoxicitás Nem gyakori - Epeúti tágulat Ritka - A bőr és a bőr alatti szövet Alopecia Gyakori Gyakori betegségei és tünetei Száraz bőr Gyakori Gyakori Pruritus Gyakori Nem gyakori Bőrkiütés Gyakori Nem gyakori Körömrendellenesség Nem gyakori Nem gyakori Palmo-plantaris Nem gyakori Nem gyakori c erythrodysaesthesia szindróma Acne Nem gyakori -

a

Szervrendszer (MedDRA) Mellékhatások Gyakoriság

Monoterápia Bevacizumabbal

kombinációban

Hyperhidrosis Nem gyakori - Urticaria Nem gyakori -

Hólyagképződés	Ritka	-
Erythema	Ritka	-
Fényérzékenységi reakció	Ritka	-
Bőrhámlás	Ritka	-

A csont- és izomrendszer, Arthralgia Nem gyakori Gyakori valamint a kötőszövet Myalgia Nem gyakori Gyakori betegségei és tünetei Izomgyengeség Nem gyakori Nem gyakori Végtagfájdalom Nem gyakori Nem gyakori

Csontfájdalom	Nem gyakori	-
Végtagi panasz	Nem gyakori	-
Izomgörcs	Nem gyakori	-

Ízületi duzzanat Ritka - Vese- és húgyúti betegségek és Proteinuria Gyakori Nem gyakori tünetek Veseelégtelenség Nem gyakori - Haematuria Nem gyakori - Vizelési zavar Nem gyakori - Nem fertőző cystitis Ritka - Leukocyturia Ritka - A nemi szervekkel és az Menstruációs zavar Ritka Nem gyakori emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Általános tünetek és az Kimerültség Nagyon gyakori Nagyon gyakori alkalmazás helyén fellépő Láz Gyakori Nem gyakori reakciók Nyálkahártya-gyulladás Gyakori Nem gyakori Rossz közérzet Gyakori - Oedema Gyakori - Az általános fizikai állapot Nem gyakori romlása Fájdalom Nem gyakori Nem gyakori Testhőmérséklet-változás Nem gyakori érzékelése Xerosis Ritka - Laboratóriumi és egyéb Testtömegcsökkenés Gyakori Gyakori vizsgálatok eredményei Emelkedett májenzimértékek Gyakori Gyakori Emelkedett alkalikusfoszfatáz- Gyakori Nem gyakori értékek a vérben Emelkedett laktát dehidrogenáz Nem gyakori a vérben Emelkedett C-reaktív protein Nem gyakori - Emelkedett kreatininszint a Nem gyakori vérben Emelkedett karbamid-érték a Nem gyakori vérben Csökkent hematokrit-érték Nem gyakori - A nemzetközi normalizált Nem gyakori arány (INR) értékének emelkedése Megnyúlt aktivált parciális Ritka tromboplasztin idő QT-szakasz-megnyúlás az Ritka - EKG-n Összfehérje-csökkenés Ritka -

1. Azok a különböző, előnyben részesített MedDRA-kifejezések, amelyek klinikailag hasonló

értelműnek tarthatók, egyetlen kifejezésként kerültek megadásra.

1. Beszámoltak fatális esetekről.
2. A kéz- és lábfejen jelentkező bőrreakció.

Idősek A 65 évnél fiatalabb betegekkel összehasonlítva a Lonsurf monoterápiával kezelt, 65 évesnél idősebb betegeknél gyakrabban (≥5%) fordultak elő a következő, kezeléssel összefüggő nemkívánatos események: neutropenia (58,9% vs. 48,2%), súlyos neutropenia (41,3% vs. 27,9%), anaemia (36,5% vs. 25,2%), súlyos anaemia (14,1% vs. 8,9%), étvágycsökkenés (22,6% vs. 17,4%) és thrombocytopenia (21,4% vs. 12,1%). A Lonsurf bevacizumabbal kombinációban történő alkalmazásakor a 65 éves vagy idősebb betegeknél a következő, kezeléssel összefüggő mellékhatások gyakrabban fordultak elő (≥5%) a 65 évnél fiatalabb betegekhez képest: neutropenia (75,0% vs. 65,1%), súlyos neutropenia (57,0% vs. 41,8%), kimerültség (39,0% vs. 32,2%), thrombocytopenia (28,0% vs. 20,5%) és stomatitis (14,0% vs. 8,9%). Fertőzések A III. fázisú placebokontrollos klinikai vizsgálatokban kezeléssel összefüggő fertőzések gyakrabban fordultak elő a Lonsurffal kezelt betegeknél (5,8%), mint a placebocsoportban (1,8%). A bevacizumabbal történő kombináció kapcsán végzett klinikai vizsgálatban a kezeléssel összefüggő fertőzések hasonló gyakorisággal jelentkeztek a Lonsurfot bevacizumabbal kombinációban (2,8%), mint a Lonsurfot monoterápiában (2,4%) alkalmazó betegeknél. Proteinuria A III. fázisú placebokontrollos klinikai vizsgálatokban gyakoribb volt a kezeléssel összefüggő proteinuria a Lonsurf-csoportban (1,8%), mint a placebocsoportban (0,9%), az esetek mindegyike 1-es vagy 2-es fokozatú volt (lásd 4.4 pont). A bevacizumabbal történő kombináció kapcsán végzett klinikai vizsgálatban egy Lonsurf és bevacizumab kombinációját kapó betegnél (0,4%) jelentkezett kezeléssel összefüggő proteinuria, ami 2-es fokozatú volt, míg a Lonsurffal monoterápiában kezelt betegeknél nem jelentettek proteinuriát (lásd 4.4 pont). Sugárkezelés A RECOURSE vizsgálatban az előzőleg sugárkezelésben részesült betegeknél kismértékben magasabb volt az összes hematológiai és csontvelő szuppresszióval összefüggő mellékhatás előfordulása, mint azoknál, akik nem kaptak sugárkezelést (54,6% 49,2%-kal szemben), a feljegyzett lázas neutropenia esetek száma magasabb volt a Lonsurffal kezelt betegek korábban sugárkezelt csoportjában, mint a sugárkezelést nem kapottaknál. A bevacizumabbal történő kombináció kapcsán végzett klinikai vizsgálatban nem figyeltek meg növekedést az összes hematológiai és csontvelő-szuppresszióval összefüggő mellékhatás előfordulási gyakoriságában sem azoknál a betegeknél, akik korábban sugárterápiában részesültek, sem azoknál, akik korábban nem kaptak sugárterápiát a SUNLIGHT vizsgálat egyik karán sem: Lonsurf bevacizumabbal (73,7% vs. 77,4%) és Lonsurf monoterápiában (64,7% vs. 67,7%). A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok nem reszekábilis, előrehaladott vagy recidiv colorectalis carcinomában szenvedő betegeknél Interstitialis tüdőbetegségről számoltak be olyan betegeknél, akik az engedélyezést követően Lonsurfot kaptak.

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

2 A klinikai vizsgálatok során alkalmazott legmagasabb Lonsurf dózis naponta 180 mg/m volt. A túladagolással összefüggő gyógyszer mellékhatások megfeleltek a megállapított biztonságossági profilnak. A túladagolás várható, elsődleges szövődménye a csontvelő-szuppresszió. A Lonsurf túladagolásának nincs ismert ellenszere. A túladagolás orvosi kezelésének magában kell foglalnia a megjelenő klinikai tünetek korrekcióját és az esetleges szövődmények megelőzését célzó szokásos terápiás, illetve szupportív orvosi beavatkozásokat.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, antimetabolitok, ATC-kód: L01BC59 Hatásmechanizmus A Lonsurf a daganatellenes timidin-alapú nukleozid-analóg trifluridint és a timidin-foszforiláz- (TP-áz) gátló tipiracil-hidrokloridot tartalmazza, 1:0,5 moláris arányban (tömegarány, 1:0,471). A daganatsejtekbe történő felvételt követően a trifluridint a timidin-kináz foszforilálja, majd a sejtekben tovább metabolizálódik egy dezoxiribonukleinsav/DNS-szubsztráttá, amely közvetlenül beépül a DNS-be, gátolva a DNS működését, és megakadályozva a sejtproliferációt. A trifluridint azonban gyorsan lebontja a timidin-foszforiláz (TPase) és per os alkalmazást követően a first-pass hatáson keresztül könnyen metabolizálódik, ezért kellett a gyógyszerhez hozzáadni a timidin-foszforiláz-gátló tipiracil-hidrokloridot. Nem klinikai vizsgálatokban a trifluridin/tipiracil-hidroklorid tumorellenes hatást mutatott mind az 5-fluorouracil (5-FU) szenzitív, mind az erre rezisztens colorectalis carcinoma sejtvonalakkal szemben. A trifluridin/tipiracil-hidroklorid számos humán tumor xenograft elleni citotoxikus hatása nagymértékű összefüggést mutatott a DNS-be beépült trifluridin mennyiségével, ami arra utal, hogy ez az elsődleges hatásmechanizmus. Farmakodinámiás hatások Egy előrehaladott stádiumú, szolid tumorban szenvedő betegek bevonásával végzett nyílt vizsgálatban a Lonsurf a placebóhoz képest nem gyakorolt klinikailag jelentős hatást a QT/QTc megnyúlásra. Klinikai hatásosság és biztonságosság Metasztatizáló colorectalis carcinoma

A Lonsurf monoterápiát placeboval összehasonlító randomizált, III. fázisú klinikai vizsgálat A Lonsurf klinikai hatásosságát és biztonságosságát egy nemzetközi, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban (RECOURSE) értékelték, előzőleg kezelésben részesült, metasztatikus colorectalis carcinomában szenvedő betegeknél. Az elsődleges hatásossági végpont a teljes túlélés (overall survival [OS]) volt, míg a szupportív hatásossági végpontok a progressziómentes túlélés (progression-free survival [PFS]), összesített válaszarány (overall response rate [ORR]) és a betegség megfékezésének aránya (disease control rate [DCR]) voltak. Összesen 800 beteget randomizáltak 2:1 arányban Lonsurf-kezelésre (n=534) plusz a legjobb szupportív kezelésre (best supportive care [BSC]) vagy placebóra (n=266) plusz BSC. A Lonsurf 2 adagolása testfelület alapján történt, 35 mg/m /dózis kezdő dózissal. A vizsgálati kezelés során a gyógyszert per os, naponta kétszer, a reggeli és az esti étkezés után adták hetente 5 napig, két pihenőnappal, 2 héten keresztül, amit 14 nap szünet követett, majd ezt ismételték 4 hetente. A betegek a terápiát a betegség progressziójáig vagy az elviselhetetlen toxicitás jelentkezéséig folytatták (lásd 4.2 pont). A 800 randomizált beteg átlagéletkora 63 év volt, 61% férfi, 58% fehér bőrű, 35% ázsiai/távol-keleti és 1% fekete bőrű/afro-amerikai, továbbá minden beteg kiinduláskor a Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]) szerinti 0 vagy 1 teljesítmény státuszú volt. A betegség elsődleges elhelyezkedése a colon (62%) vagy a rectum (38%) volt. A vizsgálatba beválogatáskor a KRAS státusz vad típusúnak (49%) vagy mutánsnak (51%) bizonyult. A metasztatizáló betegségre adott előző kezelési sémák átlagos száma 3 volt. Minden beteg előzetesen kapott fluoropirimidin-, oxaliplatin- és irinotekán-alapú kemoterápiát. Egy beteg kivételével mindegyikük kapott bevacizumabot, és a KRAS vad típusú tumorban szenvedők 2 beteg kivételével panitumumabot vagy cetuximabot kaptak. A két kezelési csoport demográfiai és kiindulási betegségkarakterisztika tekintetében hasonló volt. A vizsgálat teljes túlélés analízise, amit a tervezet szerint az események 72%-ánál (n=574) végeztek el, klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns túlélési előnyöket igazolt a Lonsurf plusz a legjobb szupportív kezelés (Best Supportive Care/BSC) esetében a placebo plusz a legjobb szupportív kezelés (BSC) összehasonlítása során, relatív hazárd: 0,68; 95%-os konfidenciaintervallum [CI] [0,58–0,81]; p <0,0001) az átlagos túlélés pedig sorrendben 7,1 hónap vs. 5,3 hónap, míg az 1 éves túlélés arányai sorrendben 26,6% és 17,6% voltak. A betegségmentes túlélés szignifikáns mértékben javult azoknál a betegeknél, akik Lonsurfot plusz a legjobb szupportív kezelést kapták (relatív hazárd: 0,48; 95%os CI [0,41–0,57]; p <0,0001 (lásd 7. táblázat, 1. és 2. ábra).

7. táblázat: Hatásossági eredmények a III. fázisú (RECOURSE) klinikai vizsgálatból, a

metasztatizáló colorectalis carcinomában szenvedő betegeknél

Lonsurf plusz BSC Placebo plusz BSC

(n=534) (n=266)

Teljes túlélés Túlélési valószínűség (%)

Halálozások száma, n (%) 364 (68,2) 210 (78,9)

a Medián teljes túlélés (hónapok) b [95%-os CI] 7,1 [6,5; 7,8] 5.3 [4,6; 6,0] Relatív hazárd [95%-os CI] 0,68 [0,58; 0,81]

c P-érték <0,0001 (1-oldalú és 2-oldalú)

Progressziómentes túlélés

Progressziók vagy elhalálozások száma n (%) 472 (88,4) 251 (94,4) Medián progressziómentes túlélés a b (hónapok) [95%-os CI] 2,0 [1,9; 2,1] 1.7 [1,7; 1,8] Relatív hazárd [95%-os CI] 0,48 [0,41; 0,57]

c P-érték <0,0001 (1-oldalú és 2-oldalú)

a Kaplan–Meier-féle becslés b Brookmeyer- és Crowley-metodológia c Stratifikált lograng próba (rétegek: KRAS-státusz, az első metasztázis diagnózisától eltelt idő, régió)

1. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéi a metasztatizáló colorectalis carcinomában

szenvedő betegeknél (RECOURSE)

Lonsurf

P

lacebo

A halálozásra vonatkozó relatív hazárd 0,68 (95% CI, 0,58 0,81) P<0,0001 A randomizálás óta eltelt hónapok száma Veszélyeztetett betegek száma:

Lonsurf Placebo

2. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéi a metasztatizáló colorectalis

carcinomában szenvedő betegeknél (RECOURSE)

Lonsurf Placebo

A progresszióra vagy halálozásra vonatkozó relatív hazárd 0,48 (95%CI, 0,41 0,57) P<0,001 log rang teszt szerint A randomizálás óta eltelt hónapok száma Veszélyeztetett betegek száma: Lonsurf Placebo Egy frissített teljestúlélés-analízis, melyet az esetek 89%-ában (n=712) végeztek el, a Lonsurf plusz BSC teljes túlélésre vonatkozó, klinikailag jelentős, statisztikailag szignifikáns előnyét igazolta a placebo plusz BSC-vel összehasonlítva (relatív hazárd: 0,69; 95%-os CI [0,59–0,81]; p <0,0001), továbbá sorrendben 7,2 hónap, illetve 5,2 hónap medián teljes túlélést, valamint 27,1% és 16,6% 1 éves túlélési arányt mutatott. A teljes túlélésre, valamint a progressziómentes túlélésre vonatkozó előny konzisztensen megfigyelhető volt minden releváns, előre meghatározott alcsoportban, beleértve a rasszt, földrajzi régiót, kort (<65; ≥65), nemet, ECOG PS, KRAS státuszt, az első metasztázis diagnózisáig eltelt időt, a metasztázisok helyeinek számát, és az elsődleges tumor helyét. A Lonsurf túlélésre gyakorolt előnyös hatása minden jelentős prognosztizáló tényező korrekciója – nevezetesen az első metasztázis diagnózisáig eltelt idő, ECOG PS, a metasztázisok helyeinek száma – után is fennmaradt (relatív hazárd: 0,69; 95%-os CI [0,58–0,81]). Az összes randomizált beteg hatvanegy százaléka (61%, n=485) kapott fluoropirimidint a randomizálást megelőző utolsó kezelési rezsimben, akik közül abban az időben 455 (94%) nem reagált a fluoropirimidinre. Ezen betegek között fennmaradt az össz-túlélés terén mutatkozó előny a Lonsurf mellett (relatív hazárd: 0,75, 95%-os CI [0,59–0,94]). Az összes randomizált beteg tizennyolc százaléka (18%, n=144) kapott regorafenibet a randomizálást megelőzően. Ezen betegek között fennmaradt az össz-túlélés terén mutatkozó előny a Lonsurf mellett (relatív hazárd: 069, 95%-os CI [0,45–1,05]). A hatás a regorafenibbel nem kezelt betegeknél is megmaradt (relatív hazárd: 0,69, 95%-os CI [0,57– 0,83]). A DCR (teljes válasz vagy részleges válasz vagy stabilizált betegség) szignifikánsan magasabb volt a Lonsurffal kezelt betegeknél (44% vs. 16%, p <0,0001). A Lonsurf plusz BSC kezelés statisztikailag szignifikáns mértékben nyújtotta meg a 2-es fokozatnál magasabb teljesítménystátusz idejét a placebo plusz BSC-vel összehasonlítva. A 2-es vagy ennél magasabb teljesítménystátusz fennmaradásának átlagos ideje a Lonsurf, illetve placebocsoportban sorrendben 5,7 hónap, illetve 4,0 hónap volt, a relatív hazard 0,66-nak bizonyult (95%-os CI: [0,56– 0,78]), p <0,0001. A Lonsurf és bevacizumab kombinációs kezelést a Lonsurf monoterápiával összehasonlító randomizált, III. fázisú klinikai vizsgálat

A Lonsurf és bevacizumab kombinációs kezelés klinikai hatásosságát és biztonságosságát a Lonsurf monoterápiához viszonyítva egy nemzetközi, randomizált, nyílt, III. fázisú klinikai vizsgálatban (SUNLIGHT) értékelték olyan metasztatizáló colorectalis carcinomában szenvedő betegeknél, akiket legfeljebb két korábbi szisztémás terápiával kezeltek az előrehaladott betegség miatt, beleértve a fluoropirimidint, az irinotekánt, az oxaliplatint, egy anti-VEGF monoklonális antitestet vagy egy anti- EGFR monoklonális antitestet RAS vad típusú tumorban szenvedő betegek esetén. Az elsődleges hatásossági végpont a teljes túlélés (overall survival [OS]), míg a legfontosabb másodlagos hatásossági végpont a progressziómentes túlélés (progression-free survival [PFS]) volt. Összesen 492 beteget randomizáltak (1:1 arányban) Lonsurf és bevacizumab kombinációs terápiára (n=246) és Lonsurf monoterápiára (n=246). 2 A betegek napi kétszer szájon át kaptak Lonsurfot (kezdő dózis 35 mg/m ) a 28 napos kezelési ciklus 1–5. napján és 8–12. napján önmagában vagy a négyhetes kezelési ciklus során kéthetente (az 1. és 15. napon) intravénásan beadott bevacizumabbal (5 mg/ttkg) kombinációban. A betegek a kezelést a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig folytatták (lásd 4.2 pont). A bevacizumab-monoterápia nem volt megengedett. A kiindulási jellemzők általában kiegyensúlyozottak voltak a két csoport között. A betegek életkorának mediánja 63 év volt (20 és 90 év között), 44%-uk 65 éves vagy idősebb, 12%-uk 75 éves vagy idősebb. A betegek 52%-a férfi, és 95%-a fehér bőrű volt, 46%-uk ECOG 0 és 54%-uk ECOG 1 teljesítménystátuszú volt. A betegség elsődleges lokációja a vastagbél (73%) vagy a végbél (27%) volt. Összeségében a betegek 71%-ának volt RAS-mutáns tumora. A kezelés időtartamának mediánja 5 hónap volt a Lonsurf–bevacizumabcsoportban és 2 hónap a Lonsurf csoportban. Összesen a betegek 92%-a kapott korábban két daganatellenes terápiát az előrehaladott colorectalis carcinoma kezelésére, 5% kapott egy terápiát és 3% kapott kettőnél több terápiát. Minden beteget kezeltek korábban fluoropirimidinnel, irinotekánnal és oxaliplatinnal, 72% kapott korábban anti-VEGF monoklonális antitestet, valamint a RAS vad típusú tumorban szenvedő betegek 94%-a kapott korábban anti-EGFR monoklonális antitestet. A Lonsurf–bevacizumab-kombináció alkalmazásának eredményeként statisztikailag szignifikáns mértékben javult a teljes túlélés és a progressziómentes túlélés a Lonsurf monoterápiával összehasonlítva (lásd 8. táblázat és 3. és 4. ábra).

8. táblázat: Hatásossági eredmények a III. fázisú (SUNLIGHT) klinikai vizsgálatból, a

metasztatizáló colorectalis carcinomában szenvedő betegeknél

Lonsurf és bevacizumab Lonsurf

(n=246) (n=246)

Teljes túlélés

Halálozások száma, n (%) 148 (60,2) 183 (74,4)

a A teljes túlélés mediánja (hónapok) b [95% CI] 10,8 [9,4; 11,8] 7,5 [6,3; 8,6] Relatív hazárd [95%-os CI] 0,61 [0,49; 0,77]

c P-érték <0,001 (1 oldalú)

Progressziómentes túlélés (a vizsgáló szerint)

Progressziók vagy elhalálozások száma, n (%) 206 (83,7) 236 (95,9) A progressziómentes túlélés mediánja a b (hónapok) [95%-os CI] 5,6 [4,5; 5,9] 2,4 [2,1; 3,2] Relatív hazárd [95%-os CI] 0,44 [0,36; 0,54]

c P-érték <0.001 (1 oldalú)

a Kaplan–Meier-féle becslés b Brookmeyer- és Crowley-metodológia c Stratifikált lograng próba (rétegek: régió, az első metasztázis diagnózisától eltelt idő, RAS-státusz)

3. ábra - A teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéi a metasztatizáló colorectalis carcinomában

szenvedő betegeknél (SUNLIGHT)

Túlélési valószínűség (%) Lonsurf+bevacizumab

Lonsurf

A halálozásra vonatkozó relatív hazárd, 0,61 (95% CI, 0,49- 0,77) P<0,001 (1-oldalú)

Teljes túlélés (a randomizálás óta eltelt hónapok száma)

Veszélyeztetett betegek száma:

Lonsurf+bevacizumab

Lonsurf

4. ábra - A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéi a metasztatizáló colorectalis

carcinomában szenvedő betegeknél (SUNLIGHT)

Lonsurf+bevacizumab

Lonsurf

A progresszióra vagy halálozásra vonatkozó relatív hazárd, 0,44 (95% CI, 0,36-0,54) P<0,001 (1-oldalú)

Progressziómentes túlélés (a randomizálás óta eltelt hónapok száma)

Veszélyeztetett betegek száma

Lonsurf+bevacizumab

Lonsurf A teljes túlélésre, valamint a progressziómentes túlélésre vonatkozó előny konzisztensen megfigyelhető volt valamennyi randomizációs rétegben és előre meghatározott alcsoportban, beleértve a nemet, az életkort (<65; ≥65 év), az elsődleges betegség lokalizációját (jobb, bal), az ECOG teljesítménystátuszt (0, ≥1), a megelőző sebészi reszekciót, a metasztázisos helyek számát (1-2, ≥3), a neutrofilek és limfociták arányát (NLR <3, NLR ≥3), a metasztázisok korábbi gyógyszeres kezelésének számát (1, ≥2), a BRAF-státuszt, az MSI-státuszt, a korábbi bevacizumab-kezelést és rákövetkező regorafenib-kezelést. Metasztatizáló gyomorkarcinóma A Lonsurf klinikai hatásosságát és biztonságosságát egy nemzetközi, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban (TAGS) értékelték, olyan, már előző kezelésben részesült, metasztatizáló gyomorkarcinómában (beleértve a gastroesophagealis junctio adenocarcinomáját is) szenvedő betegeknél, akiknél előzőleg legalább két szisztémás terápiás sémával kezelték az előrehaladott betegséget, beleértve a fluoropirimidin-, platina-, és vagy taxán-, vagy irinotekán-alapú kemoterápiát, plusz – amennyiben az megfelelő volt – a humán epidermális növekedési faktorreceptor 2-t (HER2) célzó terápiát is. Az elsődleges hatásossági végpont a teljes túlélés volt, míg a szupportív hatásossági végpontok a progressziómentes túlélés, a teljes válaszarány, a betegség megfékezésének aránya, az ECOG teljesítmény státusz ≥ 2 értékre romlásáig eltelt idő, és az életminőség voltak. A tumorok értékelését a szolid tumorokra adott válasz értékelési kritériumai (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours - RECIST) 1.1-es verziójának megfelelően 8 hetente végezte el a vizsgálatvezető/a helyi radiológus. Összesen 507 beteget randomizáltak, 2:1 arányban Lonsurf (n=337) plusz a legjobb szupportív (best supportive care [BSC[) kezelésre vagy placebo (n=170) plusz BSC-terápiára. A Lonsurf adagolása a 2 testfelület (BSA) alapján történt, 35 mg/m /dózis kezdő dózissal. A vizsgálati kezelés során a gyógyszert per os, naponta kétszer, a reggeli és az esti étkezés után adták, hetente 5 napig, két pihenőnappal, 2 héten keresztül, amit 14 nap szünet követett, majd ezt ismételték 4 hetente. A betegek a terápiát a betegség progressziójáig vagy az elviselhetetlen toxicitás jelentkezéséig folytatták (lásd 4.2 pont).

Az 507, randomizált beteg átlagéletkora 63 év volt, 73% férfi, 70% fehér bőrű, 16% ázsiai/távol-keleti és < 1% fekete bőrű/afro-amerikai, továbbá minden beteg kiinduláskor a Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]) szerinti 0 vagy 1 teljesítménystátuszú volt. Az elsődleges carcinoma helye a gyomor (71%) vagy gastroesophagealis junctio (28,6%), vagy mindkettő (0,4%) volt. A metasztatizáló betegségre adott előző kezelési sémák átlagos száma 3 volt. Csaknem minden beteg (99,8%) kapott előzetesen fluoropirimidin-kezelést, 100% részesült előzetes platina-alapú kezelésben és a betegek 90,5%-a kapott előzőleg taxán-terápiát. A betegek mintegy felét (55,4%) kezelték előzetesen irinotekánnal, 33,3% kapott előzetes ramucirumab-kezelést, és 16,6% részesült előzetes, HER-2 elleni kezelésben. A 2 kezelési csoport demográfiai és kiindulási betegségkarakterisztika tekintetében hasonló volt. A vizsgálat teljestúlélés-analízise, amit a tervezet szerint az események 76%-ánál (n=385) végeztek el, klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns túlélési előnyöket igazolt a Lonsurf plusz a legjobb szupportív kezelés (BSC) esetében a placebo plusz BSC összehasonlítása során, relatív hazárd: 0,69; (95%-os konfidencia intervallum [CI] 0,56–0,85; az 1- és 2-oldalú p értékek sorrendben 0,0003 és 0,0006 voltak), ami a halálozás kockázatának 31%-os csökkenésének felel meg a Lonsurf csoportban. A túlélés átlagértéke 5,1 hónap (95%-os CI: 4,8–6,2) volt a Lonsurf csoportban, a placebocsoportban mért 3,6 hónappal (95%-os CI: 3,1–4,1) szemben. Az 1 éves túlélés arányai sorrendben 22,2% és 13% voltak. A progressziómentes túlélés szignifikáns mértékben javult azoknál a betegeknél, akik Lonsurfot plusz a legjobb szupportív kezelést kapták (relatív hazárd: 0,57; 95%-os CI: 0,471–0,70); p <0,0001 (lásd

1. táblázat, valamint 5. és 6. ábra).

9. táblázat: Hatásossági eredmények a III. fázisú (TAGS) klinikai vizsgálatból, a

metasztatizáló gyomorkarcinomában szenvedő betegeknél

Lonsurf plusz BSC Placebo plusz BSC

(N=337) (N=170)

Teljes túlélés

Halálozások száma, n (%) 244 (72,4) 140 (82,4)

b Medián teljes túlélés (hónapok) 5,7 [4,8; 6,2] 3,6 [3,1; 4,1] Relatív hazárd [95%-os CI] 0,69 [0,56; 0,85] P-érték 0,0003 (1 oldalú), 0,0006 (2 oldalú)

Progressziómentes túlélés

Progressziók vagy elhalálozások 287 (85,2) 156 (91,8) száma n (%)

Medián progressziómentes túlélés 2,0 [1,9; 2,3] 1,8 [1,7; 1,9] b b (hónapok) [95%-os CI] Relatív hazárd [95%-os CI] 0,57 [0,47; 0,70] P-érték <0,0001 (1 oldalú és 2 oldalú)

a Kaplan–Meier-féle becslés b Brookmeyer- és Crowley-metodológia c Stratifikált lograng próba (rétegek: kiindulási ECOG-státusz, a ramucirumab-kezelés előtt)

5. ábra - A teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéi a metasztatizáló gyomorkarcinomában

Túlélés valószínűsége (%)

szenvedő betegeknél (TAGS)

Lonsurf Placebo

A halálozásra vonatkozó rtelatív hazárd, 0,69 (95% CI, 0,56-0,85) P=0,0003 (1-oldalú) ; p =0.0006 (2-oldalú)

A randomizálástól eltelt hónapok száma Veszélyeztetett betegek száma: Lonsurf Placebo

6. ábra - A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéi a metasztatizáló

gyomorkarcinomában szenvedő betegeknél (TAGS)

Lonsurf Placebo

A progresszióra vagy halálozásra vonatkozó relatív hazárd, 0,57 (95% CI, 0,47-0,70) P<0,0001 (1-oldalú és 2-oldalú)

A randomizálás óta eltelt hónapok száma Veszélyeztetett betegek száma: Lonsurf Placebo

A teljes túlélésre, valamint a progressziómentes túlélésre vonatkozó előny konzisztensen megfigyelhető volt minden randomizációs rétegben és a legtöbb, előre meghatározott alcsoportban, beleértve a nemet, a kort (<65; ≥65 év), az etnikai hovatartozást, ECOG PS-t, az előző ramucirumabkezelést, előző irinotekán-kezelést, az előző kezelési sémák számát (2; 3; ≥4), az előző gasztrektómiát, az elsődleges tumor helyét (gyomor; gastroesophagealis junctio) és a HER2-státuszt is. A teljes válaszarány (teljes válasz + részleges válasz) nem volt szignifikánsan magasabb a Lonsurffal kezelt betegeknél (4,5% vs. 2,1 %, p=0,2833) de a DCR (teljes válasz vagy részleges válasz vagy stabilizált betegség) szignifikánsan magasabb volt a Lonsurffal kezelt betegek esetében (44,1% vs. 14,5%, p <0,0001).

Az ECOG teljesítménystátusz ≥2 értékre romlásáig eltelt idő medián értéke 4,3 hónap volt a Lonsurfcsoportban, szemben a placebocsoportnál mért 2,3 hónappal, relatív hazárd 0,69 (95%-os CI: 0,562– 0,854), p=0,0005. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Lonsurf vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől refrakter, metasztatizáló colorectalis carcinomában és refrakter, metasztatizáló gyomorkarcinómában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Idősek A Lonsurffal kezelt, 75 éves és idősebb betegekre vonatkozóan korlátozottan állnak rendelkezésre adatok:

• 87 beteg (10%) a RECOURSE és a TAGS vizsgálatok összesített adataiban, mely vizsgálatokban

2 beteg volt 85 éves vagy idősebb. A Lonsurf teljes túlélésre kifejtett hatása hasonló volt a 65 év alatti és feletti betegeknél.

• 58 beteg (12%) volt 75 éves vagy idősebb a SUNLGIHT vizsgálatban, akik közül 1 beteg volt

85 éves vagy idősebb. A bevacizumabbal kombinációban alkalmazott Lonsurf teljes túlélésre kifejtett hatása hasonló volt a 65 év alatti és a 65 éves vagy idősebb betegeknél.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás 14 A [ C] trifluridin-t tartalmazó Lonsurf per os alkalmazása után a beadott trifluridin legalább 57%-a 14 felszívódott, és csupán a dózis 3%-a választódott ki a széklettel. A [ C]-tipiracil-hidrokloridot tartalmazó Lonsurf per os beadását követően az alkalmazott tipiracil-hidroklorid legalább 27%-a szívódott fel, és a teljes radioaktív dózis 50%-a volt mérhető a székletben, ami a tipiracil-hidroklorid mérsékelt gastrointestinalis felszívódására utal. 2 Előrehaladott szolid tumorban szenvedő betegeknél egyetlen Lonsurf dózis (35 mg/m ) beadása után a trifluridin és tipiracil-hidroklorid átlagos szérum csúcskoncentrációinak eléréséig eltelt idő (tmax) sorrendben körülbelül 2, illetve 3 óra volt. 2 Az ismételt adagolásban alkalmazott Lonsurf (35 mg/m /dózis, naponta kétszer a hét 5 napján, 2 pihenőnappal, 2 héten keresztül, amit 14 nap szünet követ, mindez 4 hetente ismételve) farmakokinetikai analízise során a trifluridin koncentráció-idő görbe alatti területe a 0 kiindulási időtől az utolsó mérhető koncentrációig (AUC0-utolsó) megközelítőleg 3-szor magasabb, míg a maximális koncentráció (Cmax ) megközelítőleg 2-szer magasabb volt a Lonsurf ismételt dózisa mellett (az

1. ciklus 12. napján), mint egyetlen dózist követően (az első ciklus 1. napján).

A tipiracil-hidroklorid azonban nem akkumulálódott, és a trifluridin további akkumulációja sem következett be a Lonsurf alkalmazásának egymást követő ciklusai alatt (a 2. és 3. ciklus 12. napja). 2 Előrehaladott szolid tumorban szenvedő betegeknél a Lonsurf ismételt dózisait (35 mg/m /dózis, naponta kétszer) követően a trifluridin és tipiracil-hidroklorid szérum-csúcskoncentrációinak eléréséig eltelt átlagos időtartam (tmax) sorrendben körülbelül 2, illetve 3 óra volt. A tipiracil-hidroklorid szerepe 2 A Lonsurf egyetlen dózisának (35 mg/m /dózis) beadása a trifluridin átlagos AUC0-utolsó értékét 37-szeresére, a Cmax értéket pedig 22-szeresére növelte – csökkent variabilitással – az önmagában 2 alkalmazott trifluridin dózishoz (35 mg/m /dózis) képest. Élelmiszerek hatása

2 Amikor a Lonsurf egyetlen, 35 mg/m dózisát adták 14, szolid tumorban szenvedő betegnek, normál, nagy zsírtartalmú, magas kalóriájú étkezés után, a trifluridin koncentráció-idő görbe alatti területe (AUC) nem változott, de a trifluridin Cmax, tipiracil-hidroklorid Cmax és AUC megközelítőleg 40%-kal csökkent az éhomi állapotú betegeknél észlelthez képest. Klinikai vizsgálatokban a Lonsurfot a reggeli, illetve az esti étkezés befejezése után 1 órán belül adták (lásd 4.2 pont). Eloszlás A trifluridin fehérjekötődése a humán plazmában 96% fölötti volt, a trifluridin elsősorban a humán szérum albuminhoz kötődik. A tipiracil-hidroklorid plazmafehérjéhez való kötődése 8% alattinak 2 bizonyult. Előrehaladott szolid tumorban szenvedő betegeknél egyetlen Lonsurf dózis (35 mg/m ) beadását követően a trifluridin és tipiracil-hidroklorid látszólagos eloszlási térfogata (Vd/F) sorrendben 21 l és 333 l volt. Biotranszformáció A trifluridin elsősorban a timidin-foszforiláz (TPase) általi metabolizációval eliminálódik, inaktív FTY metabolit formájában. A felszívódott trifluridin metabolizálódott és FTY, valamint trifluridinglükuronid izomerek formájában választódott ki a vizeletbe. Egyéb, kis jelentőségű metabolitokat az 5-karboxiuracilt és 5-karboxi-2’-dezoxiuridint is kimutattak, de ezek szintje a humán plazmában és a vizeletben alacsony vagy csak nyomokban mérhető volt. A tipiracil-hidroklorid nem metabolizálódott a humán máj S9-ben vagy a kriokonzervált humán hepatocytákban. A fő összetevő konzisztensen a tipiracil-hidroklorid, a fő metabolit pedig a 6-hidroximetil-uracil volt a humán plazmában, vizeletben és székletben. Elimináció Az ajánlott dózisban és kezelési séma szerint ismételt dózisokban alkalmazott Lonsurf beadása után a trifluridin átlagos felezési ideje (t1/2) az 1. ciklus 1. napján és az 1. ciklus 12. napján sorrendben 1,4 óra és 2,1 óra volt. A tipiracil-hidroklorid esetében az átlagos t1/2 értékek az 1. ciklus 1. napján és az

1. ciklus 12. napján sorrendben 2,1 óra és 2,4 óra voltak.

2 Előrehaladott szolid tumorban szenvedő betegeknél egyetlen Lonsurf-dózis (35 mg/m ) beadását követően a trifluridin és tipiracil-hidroklorid orális clearance-e (CL/F) sorrendben 10,5 l/óra és 109 l/óra volt. 14 Egyetlen, [ C]-trifluridint tartalmazó, per os Lonsurf-dózis beadása után a radioaktivitás teljes, kumulatív kiválasztása a beadott dózis 60%-a volt. A visszanyert radioaktivitás túlnyomó része 24 órán belül a vizeletbe eliminálódott (a dózis 55%-a), míg a székletbe történő kiválasztás és a 14 kilégzéssel távozó mennyiség együttesen kevesebb mint 3% volt. Egyetlen, [ C]-tipiracilhidrokloridot tartalmazó, per os Lonsurf-dózis beadása után a visszanyert radioaktivitás a dózis 77%-ának bizonyult, melyből 27% volt a vizelettel és 50% a széklettel történő kiválasztás. Linearitás/nem linearitás 2 Egy dóziskereső vizsgálatban (15–35 mg/m naponta kétszer) a trifluridin AUC 0 és 10 óra közötti értéke (AUC0-10) nagyobb mértékben emelkedett, mint az a dózis növekedése alapján várható volt, ugyanakkor a trifluridin orális clearance-e (CL/F) és a látszólagos eloszlási térfogata (Vd/F) általában 2 konstans maradt a 20 - 35 mg/m dózistartományban. A trifluridin és tipiracil-hidroklorid egyéb expozíciós paraméterei dózisarányosnak tűntek. Farmakokinetika különleges betegcsoportoknál Kor, nem és rassz A populációs farmakokinetikai analízis alapján a kornak, nemnek vagy rassznak nincs klinikailag releváns hatása a trifluridin vagy tipiracil-hidroklorid farmakokinetikájára.

Vesekárosodás A RECOURSE vizsgálat során Lonsurffal kezelt 533 beteg közül 306 (57%) betegnek volt normál vesefunkciója (CrCl ≥90 ml/perc), 178-nak (33%) volt enyhe vesekárosodása (CrCl 60–89 ml/perc), és 47 (9%) szenvedett közepesen súlyos vesekárosodásban (CrCl 30–59 ml/perc), 2 betegre vonatkozóan pedig hiányoztak az adatok. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeket nem válogattak be a vizsgálatba. A populációs farmakokinetikai analízis alapján a Lonsurf-expozíció az enyhe vesekárosodásban (CrCl 60–89 ml/perc) szenvedő betegeknél hasonló volt a normál vesefunkciójú (CrCl ≥90 ml/perc) betegeknél tapasztalthoz. Nagyobb Lonsurf-expozíciót figyeltek meg közepesen súlyos vesekárosodásban (CrCl 30–59 ml/perc). A becsült (CrCl) a CL/F szignifikáns kovariánsa volt mindkét, végső trifluridin és tipiracil-hidroklorid modellben. Az AUC átlagos, relatív aránya az enyhe (n=38) és közepesen súlyos (n=16) vesekárosodásban szenvedő betegek, illetve a normál vesefunkciójú (n=84) betegek összehasonlítása során a trifluridinre vonatkozóan sorrendben 1,31 és 1,43, míg a tipiracil-hidrokloridra vonatkozóan sorrendben 1,34 és 1,65 volt. Egy dedikált vizsgálatban a trifluridin és tipiracil-hidroklorid farmakokinetikáját értékelték normál veseműködésű (CrCl ≥90 ml/perc, N=12), enyhe vesekárosodásban (CrCl =60–89 ml/perc, N=12), közepesen súlyos vesekárosodásban (CrCl =30–59 ml/perc, N=11), vagy súlyos vesekárosodásban (CrCl =15–29 ml/perc, N=8) szenvedő daganatos betegeknél. A súlyos vesekárosodásban szenvedő 2 betegek naponta kétszer 20 mg/m módosított kezdő dózist kaptak (amit az egyedi biztonságosság és 2 tolerálhatóság alapján naponta kétszer 15 mg/m dózisra csökkentettek). Ismételt adagolást követően a vesekárosodás hatásaként a teljes trifluridinexpozíció sorrendben 1,6-szeresre és 1,4-szeresre növekedett a közepesen súlyos, illetve súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, a normál veseműködésű betegekével összehasonlítva; a Cmax hasonló maradt. Ismételt adagolást követően a teljes tipiracilhidroklorid-expozíció a közepesen súlyos, illetve súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél sorrendben 2,3-szer, illetve 4,1-szer magasabb volt, mint a normál veseműködésű betegek esetében. Ez a fokozódó vesekárosodással járó még inkább csökkent clearance-szel van összefüggésben. A trifluridin és tipiracil-hidroklorid farmakokinetikáját végstádiumú vesebetegségben (CrCl < 15 ml/perc vagy dialízis szükségessége) szenvedő betegeknél nem vizsgálták (lásd 4.2 és 4.4 pont). Májkárosodás A populációs farmakokinetikai analízis alapján a májfunkciós paraméterek, beleértve az alkalikus foszfatázt (ALP, 36–2322 E/l), a glutamát-oxálacetát-transzaminázt (GOT/ASAT, 11–197 E/l), a glutamát-piruvát-transzaminázt (GPT/ALAT, 5–182 E/l) és az összbilirubint (0,17–3,20 mg/dl) nem voltak a farmakokinetikai paraméterek szignifikáns kovariánsa sem a trifluridin, sem a tipiracil-hidroklorid esetében. Úgy találták, hogy a szérumalbumin jelentős hatással bír a trifluridinclearance-re, a korreláció negatív. A 2,2–3,5 g/dl-es alacsony albuminszintekhez tartozó clearance-értékek 4,2 és 3,1 l/óra között szóródtak. A trifluridin és a tipiracil-hidroklorid farmakokinetikáját enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő (Nemzeti Rákkutató Intézet/National Cancer Institute [NCI] szerinti B és C csoportba tartozó) és normál májfunkciójú betegeken célzott vizsgálatokban értékelték. A jelentősen variabilis, korlátozott mennyiségű adat alapján statisztikai szempontból nem volt szignifikáns különbség a normál májfunkciójú és az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek között. A trifluridin és a tipiracil-hidroklorid farmakokinetikai paraméterei és az AST és/vagy a vér összbilirubinszintje között nem volt összefüggés. A trifluridin és a tipiracil-hidroklorid felezési ideje (t1/2) valamint az akkumuláció aránya hasonló volt az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő és a normál májfunkciójú betegeknél. Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a kezdő dózis módosítása (lásd 4.2 pont). Gastrectomia

A gastrectomia farmakokinetikai paraméterekre gyakorolt hatását nem lehetett a populációs farmakokinetikai analízis során vizsgálni, mivel nagyon kevés vizsgálati alanynál (az összes beteg 1%-a) végeztek előzőleg gastrectomiát. In vitro interakciós vizsgálatok A trifluridin a timidin-foszforiláz (TPase) szubsztrátja, de a citokróm 450 (CYP) enzimrendszer nem metabolizálja. A tipiracil-hidrokloridot sem a humán máj S9, sem a kriokonzervált hepatocyták nem metabolizálják. In vitro vizsgálatok azt jelezték, hogy a trifluridin, tipiracil-hidroklorid és az FTY (a trifluridin inaktív metabolitja) nem gátolják a vizsgált CYP-izoformákat (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 és CYP3A4/5). In vitro értékelések arra utalnak, hogy a trifluridin, a tipiracil-hidroklorid és az FTY nem indukálják a humán CYP1A2, CYP2B6 vagy CYP3A4/5 enzimeket. Ezért a trifluridin és a tipiracil-hidroklorid várhatóan nem okoznak jelentős mértékű, CYP-mediált gyógyszerkölcsönhatásokat, és nem is alanyuk azoknak. A tipiracil esetében a humán CYP-izoformákra kifejtett induktív hatás nem zárható ki. A trifluridin és tipiracil-hidroklorid in vitro vizsgálatát humán uptake- és efflux-transzporterekkel végezték (a trifluridin esetében MDR1, OATP1B1, OATP1B3 és BCRP; a tipiracil-hidroklorid esetében pedig OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MDR1 és BCRP alkalmazásával). In vitro adatok alapján az OCT2 és MATE1 kivételével sem a trifluridin, sem a tipiracil-hidroklorid nem inhibitora vagy szubsztátja a humán uptake és efflux transzportereknek. A tipiracil-hidroklorid in vitro OCT2- és MATE1-inhibitornak bizonyult, de csupán a humán plazmában dinamikus egyensúlyi állapotban mért Cmax-nál jelentősen nagyobb koncentrációban. Ezért a javasolt dózisokban nem valószínű, hogy az OCT2- és MATE1-gátláson keresztül kölcsönhatás jönne létre más gyógyszerekkel. A tipiracilhidroklorid OCT2 és MATE1 általi transzportja érintett lehet, ha a Lonsurfot OCT2- és MATE1inhibitorokkal adják együtt. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés Összehasonlították a Lonsurf metasztatizáló colorectalis carcinomában mutatott hatásosságát és biztonságosságát a trifluridin átlagos görbe alatti területén (medián AUC) alapuló felosztás szerinti magas (>medián) és alacsony (≤ medián) expozíciójú csoportokban. A teljes túlélés kedvezőbben alakult a magas expozíciójú csoportban az alacsonyhoz képest (medián érték 9,3 hónap 8,1 hónappal szemben). Mindkét AUC-csoport jobban teljesített a placebocsoporthoz képest a teljes követés alatt. A legalább 3-as fokú neutropenia előfordulása gyakoribb volt a magas trifluridin AUC-csoportban (47,8%) az alacsonyhoz képest (30,4%).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Ismételt adagolású dózistoxicitás A trifluridin/tipiracil-hidroklorid toxikológiai értékelését patkányokkal, kutyákkal és majmokkal végezték el. Az azonosított célszervek a nyirokrendszer, a vérképzőrendszer és az emésztőrendszer voltak. A változások mindegyike, vagyis a leukopenia, anaemia, csontvelő hypoplasia, atrophiás elváltozások, a nyirokrendszer és a vérképző szövetek, valamint az emésztőrendszer elváltozásai reverzíbilisnek bizonyult a gyógyszer leállítása után 9 héten belül. A fogak kifehéredése, letörése és occlusiós zavara fordult elő a trifluridin/tipiracil-hidrokloriddal kezelt patkányoknál, amit rágcsálókra jellemző mellékhatásnak tartanak, és nincs humán relevanciája. Karcinogenitás és mutagenitás Nem végeztek a trifluridin/tipiracil-hidroklorid karcinogén potenciálját értékelő, hosszú távú állatkísérleteket. A trifluridin genotoxikusnak bizonyult egy baktérium reverz mutációs tesztben, egy emlős sejtkultúrával végzett kromoszómaaberrációs vizsgálatban és egy egér mikroszómális vizsgálatban. Ezért a Lonsurfot potenciális karcinogénnek kell tekinteni.

Reprodukcióra gyakorolt toxicitás A patkányokkal végzett állatkísérletek eredményei nem utaltak a trifluridin és tipiracil-hidroklorid hímek és nőstények termékenységét befolyásoló hatására. A corpus luteum számának és a beágyazódó embriók számának növekedését, amit a magasabb dózisokkal kezelt nőstény patkányoknál figyeltek meg, nem tartották mellékhatásnak (lásd 4.6 pont). A Lonsurf bizonyítottan embryo-foetalis letalitást és embryo-foetalis toxicitást okozott a nőstény patkányoknál, amikor a készítményt a klinikai expozíciónál alacsonyabb dózisokban adták. Nem végeztek peri-/postnatalis fejlődési toxicitás vizsgálatokat.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag Laktóz-monohidrát Hidegen duzzadó keményítő Stearinsav Filmbevonat Lonsurf 15 mg/6,14 mg filmtabletta Hipromellóz Makrogol (8000) Titán-dioxid (E171) Magnézium-sztearát Lonsurf 20 mg/8,19 mg filmtabletta Hipromellóz Makrogol (8000) Titán-dioxid (E171) Vörös vas-oxid (E172) Magnézium-sztearát Jelölőfesték Sellak Vörös vas-oxid (E172) Sárga vas-oxid (E172) Titán-dioxid (E171) Indigókármin alumínium lakk (E132) Karnaubaviasz Talkum

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10 tablettát tartalmazó alumínium/alumínium buborékcsomagolás (kalcium-oxid deszikkánssal). 20, 40 vagy 60 db filmtablettát tartalmazó kiszerelés. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A tablettákkal való érintkezés után kezet kell mosni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Les Laboratoires Servier 50 rue Carnot 92284 Suresnes Cedex Franciaország

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/16/1096/001-006

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. április 26. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020. december 14.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

{ÉÉÉÉ. hónap} A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.