Lopinavir/Ritonavir Mylan 100 mg/25 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Lopinavir/Ritonavir Viatris 100 mg/25 mg filmtabletta Lopinavir/Ritonavir Viatris 200 mg/50 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Lopinavir/Ritonavir Viatris 100 mg/25 mg filmtabletta 100 mg lopinavirt tartalmaz filmtablettánként, 25 mg ritonavirral mint farmakokinetikai hatásnövelővel. Lopinavir/Ritonavir Viatris 200 mg/50 mg filmtabletta 200 mg lopinavirt tartalmaz filmtablettánként, 50 mg ritonavirral mint farmakokinetikai hatásnövelővel. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta. Lopinavir/Ritonavir Viatris 100 mg/25 mg filmtabletta Kb. 15,0 mm × 8,0 mm méretű, fehér, ovális, mindkét oldalán domború, lekerekített szélű, filmbevonatú tabletta, egyik oldalán „MLR4” mélynyomással, másik oldalán sima felülettel. Lopinavir/Ritonavir Viatris 200 mg/50 mg filmtabletta Kb. 18,8 mm × 10,0 mm méretű, fehér, ovális, mindkét oldalán domború, lekerekített szélű, filmbevonatú tabletta, egyik oldalán „MLR3” mélynyomással, másik oldalán sima felülettel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A lopinavir/ritonavir más antiretrovirális gyógyszerekkel együtt adva, humán immundeficiencia vírussal (HIV-1) fertőzött felnőttek, serdülők és 2 évesnél idősebb gyermekek kezelésére javallt. A lopinavir/ritonavir-kezelést proteázinhibitorral már kezelt HIV-1 fertőzött betegek esetében az egyéni vírusrezisztencia teszt és az előzetesen használt gyógyszerek ismerete alapján kell választani (lásd: 4.4 pont és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A lopinavirt/ritonavirt csak HIV-fertőzés kezelésében jártas orvosok írhatják fel. A lopinavir/ritonavir filmtablettákat egészben kell lenyelni, nem szabad szétrágni, széttörni vagy összetörni.

Adagolás Felnőttek és serdülők A lopinavir/ritonavir tabletta standard ajánlott adagja 400/100 mg (két, 200/50 mg-os) tabletta naponta kétszer, étkezés közben vagy attól függetlenül bevéve. Felnőtt betegeknél, azokban az esetekben, amikor a beteg kezeléséhez a napi egyszeri adagolást tartják szükségesnek, a lopinavir/ritonavir tabletta adható naponta egyszer, 800/200 mg-os adagban (négy, 200/50 mg-os tabletta), étkezés közben vagy attól függetlenül. A napi egyszeri adagolást csak azokra a felnőtt betegekre szabad korlátozni, akiknél csak nagyon kevés proteázinhibitorral (PI) összefüggő mutáció (azaz a klinikai vizsgálati eredményekkel összhangban kevesebb mint 3 PI-mutáció – a populáció teljes jellemzését lásd az 5.1 pontban), figyelhető meg, és számításba kell venni egy alacsonyabb szintű virológiai szuppresszió fenntartásának kockázatát (lásd: 5.1 pont), valamint a hasmenés magasabb kockázatát (lásd: 4.8 pont), mint az ajánlott, standard, napi kétszeri adagolás esetén. Gyermekek és serdülők (2 éves és idősebb életkor) 2 Legalább 40 kg testtömegű, illetve 1,4 m feletti testfelületű* gyermekek és serdülők esetében a lopinavir/ritonavir tabletta felnőtt adagja (400/100 mg naponta kétszer) alkalmazható. 40 kg-nál 2 alacsonyabb testtömegű vagy 0,5–1,4 m testfelületű, és a tabletták lenyelésére képes gyermekek esetében az adagolási irányelveket tartalmazó, alábbi táblázatokat kell figyelembe venni. A jelenleg rendelkezésre álló adatok alapján gyermekeknek és sredülőknek a lopinavir/ritonavir nem adható napi egyszeri adagolásban (lásd: 5.1 pont). A lopinavir/ritonavir 100/25 mg tabletta felírása előtt fel kell mérni, hogy a csecsemők, illetve a kisgyermekek képesek-e egészben lenyelni a tablettát. Ellenőrizni kell, hogy a tabletta lenyelésére nem képes csecsemők és kisgyermekek számára rendelkezésre állnak-e lopinavir/ritonavir kombinációt tartalmazó alkalmasabb gyógyszerformák. Az alábbi táblázat a lopinavir/ritonavir 100/25 mg tablettára vonatkozó adagolási irányelveket tartalmazza a testtömeg és a testfelület alapján.

Gyermekgyógyászati adagolási irányelvek efavirenz vagy nevirapin együttadása nélkül*

2 Testtömeg (kg) Testfelület (m ) A 100 mg/25 mg tabletták ajánlott száma, naponta kétszer 15–25 ≥0.5 to <0.9 2 tabletta (200 mg/50 mg) >25–35 ≥0.9 to <1.4 3 tabletta (300 mg/75 mg) > 35 ≥1.4 4 tabletta (400 mg/100 mg) *a testtömeg alapján történő adagolási javaslat korlátozott adatokon alapszik Ha a beteg számára kényelmesebb, a lopinavir/ritonavir 200/50 mg tabletta monoterápiás, vagy a lopinavir/ritonavir 100/25 mg tablettával történő kombinált alkalmazása is mérlegelhető az ajánlott dózis elérésére.

• A testfelület a következő egyenlet alapján számítható ki:

2 Testfelület (m ) = √ (magasság (cm) × testtömeg (kg) / 3600) 2 évesnél fiatalabb gyermekek A lopinavir/ritonavir biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javallat. Egyidejűleg alkalmazott terápia: efavirenz vagy nevirapin Az alábbi táblázat a lopinavir/ritonavir tablettára vonatkozó adagolási irányelveket tartalmazza a testfelület alapján olyan gyermekeknél, akik kombinált kezelésként efavirenzt vagy nevirapint kapnak.

Gyermekgyógyászati adagolási irányelvek efavirenzzel vagy nevirapinnal történő egyidejű

kezelés esetén

A lopinavir/ritonavir ajánlott adagolása (mg), naponta kétszer. 2 Testfelület (m ) A megfelelő adagolás a lopinavir/ritonavir tabletta két rendelkezésre álló hatáserősségével érhető el: 100/25 mg és 200/50 mg.*

≥0,5 – <0,8	200/50 mg
≥0,8 – <1,2	300/75 mg
≥1,2 – <1,4	400/100 mg

≥1.4 500/125 mg

• A tablettát nem szabad szétrágni, eltörni vagy összetörni.

Májkárosodás Enyhe és közepes fokú májkárosodásban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a lopinavir expozíciójában körülbelül 30%-os emelkedést észleltek, amelynek azonban várhatóan nincs klinikai jelentősége (lásd: 5.2 pont). Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazással kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat. A lopinavirt/ritonavirt ezen betegek kezelésére tilos alkalmazni (lásd: 4.3 pont). Vesekárosodás Mivel a lopinavir és a ritonavir renalis-clearance-e elhanyagolható, ezért a károsodott veseműködésű betegeknél nem várhatók emelkedett plazmakoncentrációk. Mivel a lopinavir és a ritonavir fehérjekötődése erős, nem valószínű, hogy a haemodialysis vagy a peritonealis dialysis jelentős mértékben eltávolítaná azokat. Terhesség és post partum  A lopinavir/ritonavir dózisát nem szükséges módosítani a terhesség során és a szülést követően.  A lopinavir/ritonavir napi egyszeri adagolása terhes nők esetében a farmakokinetikai és klinikai adatok hiánya miatt nem ajánlott. Az alkalmazás módja A lopinavir/ritonavir tablettát szájon át adagolják, és egészben kell lenyelni, nem szabad szétrágni, eltörni vagy összetörni. A lopinavir/ritonavir tabletta étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Súlyos májelégtelenség. A Lopinavir/Ritonavir Viatris tabletta lopinavirt és ritonavirt tartalmaz, mindkét hatóanyag a P450 CYP3A izoenzim inhibitora. A lopinavir/ritonavir nem adható együtt olyan gyógyszerekkel, amelyeknek a clearance-e erősen CYP3A-függő, és amelyek esetében a megnövekedett plazmakoncentrációk súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatásokat okoznak. E gyógyszerek a következők:

Gyógyszerek, melyek szintje egyidejű alkalmazáskor magasabb lesz

Alfa1-adrenoreceptor Alfuzozin Az alfuzozin plazmakoncentrációja antagonista magasabb lesz, ami súlyos hypothensiót eredményezhet. Az alfuzozin együttes adása ellenjavallt (lásd: 4.5 pont). Antianginás szerek Ranolazin A ranolazin plazmakoncentrációja magasabb lesz, ami növelheti a súlyos és/vagy életveszélyes reakciók kockázatát (lásd 4.5 pont). Antiarrhythmiás Amiodaron, dronedaron Az amiodaron és a dronedaron szerek plazmakoncentrációja magasabb lesz. Ezért a ritmuszavarok és egyéb súlyos mellékhatások kockázata megnő (lásd 4.5 pont). Antibiotikum Fuzidinsav A fuzidinsav plazmakoncentrációja magasabb lesz. Bőrgyógyászati fertőzések esetén a fuzidinsav egyidejű adása ellenjavallt (lásd: 4.5 pont). Daganatellenes szerek Neratinib A megemelkedett neratinib plazmakoncentrációja növelheti a súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatások kockázatát (lásd 4.5 pont) Venetoklax Megnő a venetoklax plazmakoncentrációja. Fokozódik a tumorlízis szindróma kockázata az adagolás kezdetén és a dózistitrálás fázisában (lásd 4.5 pont). Köszvényellenes Kolchicin A kolchicin plazmakoncentrációja szerek magasabb lesz. Vese- és/vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél előfordulhatnak súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatások (lásd 4.4 és 4.5 pont). Antihisztaminok Asztemizol, terfenadin Az asztemizol és a terfenadin plazmakoncentrációja magasabb lesz. Ezért ezek a készítmények fokozzák a súlyos ritmuszavarok kockázatát (lásd 4.5 pont). Antipszichotikumok / Lurazidon A lurazidon plazmakoncentrációja Neuroleptikumok magasabb lesz, ami növelheti a súlyos és/vagy életveszélyes reakciók kockázatát (lásd 4.5 pont). Pimozid A pimozid plazmakoncentrációja magasabb lesz. Ezért ez a készítmény fokozza a súlyos vérképzőszervi rendellenességek vagy egyéb, súlyos mellékhatások kockázatát (lásd 4.5 pont). Kvetiapin Megnövekedett kvetiapin plazmakoncentráció, ami comához vezethet. A kvetiapin egyidejű adása ellenjavallt (lásd: 4.5 pont).

Ergot alkaloidok Dihidro-ergotamin, ergonovin, Az ergotszármazékok ergotamin, metil-ergonovin plazmakoncentrációja magasabb lesz, ami akut ergot-intoxikációhoz, ezen belül vasospasmushoz és ischaemiahoz vezethet (lásd 4.5 pont). Gasztrointesztinális Ciszaprid A ciszaprid plazmakoncentrációja motilitást fokozó magasabb lesz. Ezért ez a készítmény anyagok növeli a súlyos ritmuszavarok kockázatát (lásd 4.5 pont). Hepatitis C-vírusra Elbasvir/grazoprevir Növekszik az alanin direkt ható antivirális transzamináz- (GPT-) szint szerek emelkedésének kockázata (lásd 4.5 pont). Ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir A paritaprevir plazmakoncentrációja daszabuvirral vagy anélkül magasabb lesz, ezáltal fokozódik alanin transzamináz- (GPT-) szint emelkedésének kockázata (lásd 4.5 pont). Lipidszint-módosító szerek HMG-CoA- Lovasztatin, szimvasztatin A lovasztatin és a szimvasztatin reduktázgátlók plazmakoncentrációja magasabb lesz, ezért megnő a myopathia, beleértve a rhabdomyolysis kockázata (lásd: 4.5 pont). Mikroszomális Lomitapid Megnő a lomitapid triglicerid transzfer plazmakoncentrációja (lásd 4.5 pont). fehérje (MTTP) inhibitor Foszfodiészteráz Avanafil Megnövekedett avanafil (PDE5) gátlók plazmakoncentráció (lásd: 4.4 és 4.5 pont). Szildenafil Ellenjavallt, ha csak pulmonális artériás hipertónia (PAH) kezelésére alkalmazzák. A szildenafil plazmakoncentrációja magasabb lesz. Ezért nagyobb valószínűséggel alakulhat ki szildenafil alkalmazásával kapcsolatos nemkívánatos esemény (beleértve a hypotoniat és az ájulást). Lásd a 4.4 és 4.5 pontot a szildenafil egyidejű alkalmazásáról erectilis dysfunctioban szenvedő betegeknél. Vardenafil A vardenafil plazmakoncentrációja magasabb lesz (lásd: 4.4 és 4.5 pont).

Szedatívumok, Orális midazolám, triazolám Az orális midazolám és triazolám altatószerek plazmakoncentrációja magasabb lesz. Ezért ezek a készítmények a nagyfokú szedáció és légzésdepresszió kockázatát fokozzák. A parenteralisan alkalmazott midazolám egyéb veszélyével kapcsolatban lásd a 4.5 pontot.

Lopinavir/ritonavir gyógyszerek szintje alacsonyabb lesz

Gyógynövények Orbáncfű Az orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövénykészítmények a lopinavir- és a ritonavirplazmakoncentráció csökkenésének és a klinikai hatásosságuk csökkenésének kockázata miatt (lásd: 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Egyéb betegségben is szenvedő betegek Májkárosodás A lopinavir/ritonavir hatásosságát és biztonságosságát nem vizsgálták súlyos májbetegségben szenvedőkben. A lopinavir/ritonavir használata súlyos májelégtelenségben ellenjavallott (lásd: 4.3 pont). Krónikus hepatitis B- és C-vírus-fertőzésben szenvedő és kombinált retrovirális kezelésben részesülő betegeknél nagyobb a súlyos és potenciálisan halálos hepaticus mellékhatások előfordulásának kockázata. Egyidejűleg alkalmazott hepatitis B vagy C elleni antivirális kezelés esetén kérjük olvassa el e készítmények Alkalmazási előírásait. Régebb óta fennálló májbetegségekben (beleértve a krónikus hepatitist is) szenvedő betegek kombinált antiretroviralis kezelése alatt nagyobb gyakorisággal fordulhatnak elő májfunkciós rendellenességek, ezért a szokásos gyakorlatnak megfelelően ezen esetekben a májfunkció ellenőrzése szükséges. Ha ezen betegek májfunkciójának rosszabbodását tapasztaljuk, a kezelés megszakítása vagy végleges felfüggesztése megfontolandó. A más antiretrovirális szerekkel együtt adott lopinavir/ritonavir elkezdése után már 7 nappal a transzaminázszint bilirubinszint emelkedésével vagy anélkül járó emelkedéséről számoltak be a kizárólag HIV-1 vírussal fertőzötteknél, és a postexpozíciós profilaxis céljából kezelt személyeknél. Néhány esetben a májműködési zavar súlyos volt. A lopinavir/ritonavir-kezelés megkezdése előtt megfelelő laboratóriumi vizsgálatokat kell végezni, és a kezelés ideje alatt szoros monitorozást kell folytatni. Vesekárosodás Mivel a lopinavir és a ritonavir vese-clearance-e jelentéktelen, vesekárosodásban szenvedő betegek esetében a plazmakoncentráció megemelkedése nem várható. A lopinavir és ritonavir erősen kötődik a proteinekhez, ezért nem valószínű, hogy jelentős mennyiségben eltávolítható hemo- vagy peritoneális dialízissel.

Hemofília Proteázinhibitorokkal kezelt, A és B típusú hemofíliában szenvedő betegek esetében a vérzés fokozódásáról, többek között spontán bőrhaematomákról és haemarthrosisokról számoltak be. Egyes betegek esetében további VIII-as faktor adására került sor. A jelentett esetek több mint felében a proteázinhibitorokkal való kezelést tovább folytatták, vagy a kezelés megszakítása után újrakezdték. A proteázgátló-kezelés és a fenti jelenségek között ok-okozati kapcsolatot állapítottak meg, noha a hatásmechanizmust nem sikerült tisztázni. A hemofíliás betegek figyelmét ezért fel kell hívni a fokozott vérzés lehetőségére. Pancreatitis A lopinavirt/ritonavirt szedő betegek körében pancreatitis előfordulásáról számoltak be, beleértve azokat is, akiknél hypertriglycerideamia alakult ki. Az esetek többségében a betegek kórelőzményében előfordult pancreatitis és/vagy egyéb, pancreatitissel összrefüggésbe hozható gyógyszeres kezelés. A jelentős trigliceridszint-emelkedés a pancreatitis kialakulásának kockázati tényezője. Előrehaladott HIV-betegségben szenvedőknél fennállhat a nagy trigliceridszint és a pancreatitis kialakulásának kockázata. Pancreatitis-szel akkor kell számolni, ha a klinikai tünetek (émelygés, hányás, hasi fájdalom) vagy a laboratóriumi értékek eltérései (mint pl. megnövekedett szérum lipáz- vagy amiláz-értékek) pancreatitis lehetőségére utalnak. Ilyen jelek vagy tünetek esetén a betegeket ki kell vizsgálni és amennyiben a pancreatitis diagnózisa igazolódott, a lopinavir/ritonavir-terápiát fel kell függeszteni (lásd: 4.8 pont). Immunrekonstitúciós gyulladásos szindróma Súlyos immunhiányos HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretroviális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciókat általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jiroveci okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Az immunrekonstitúciós szindróma keretében autoimmun betegségek (például Graves-kór és autoimmun hepatitisz) kialakulásáról is beszámoltak, mindazonáltal a betegség kialakulásáig eltelt idő a jelentések szerint eltérő lehet, és a kezelés kezdete után akár több hónappal is felléphet. Osteonecrosis Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (combination antiretroviral therapy, CART) részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek. A PR-szakasz megnyúlása A lopinavir/ritonavir szedése során néhány egészséges felnőtt egyénnél a PR-szakasz csekély, tünetmentes megnyúlását mutatták ki. Strukturális szívbetegségben és korábbról fennálló ingerületvezetési-zavarban szenvedő, illetve a PR-szakaszt ismert módon megnyújtó gyógyszereket (mint pl. verapamilt vagy atazanavirt) szedő, lopinavir/ritonavir-kezelés alatt álló betegek körében ritkán II. és III. fokú atrioventricularis blokkot jelentettek. A lopinavir/ritonavir csak óvatosan alkalmazható ilyen betegeknél (lásd: 5.1 pont).

Testtömeg és anyagcsere-paraméterek Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni. Gyógyszerkölcsönhatások A Lopinavir/Ritonavir Viatris tabletta lopinavirt és ritonavirt tartalmaz. Mindkettő a P450 CYP3A izoenzim inhibitora. A lopinavir/ritonavir megemelheti azon gyógyszerek plazmakoncentrációját, amelyeket főként a CYP3A enzim metabolizál. Az együttesen alkalmazott gyógyszerek e plazmakoncentráció emelkedései a terápiás- és a mellékhatások fokozódásához vagy megnyúlásához vezethetnek (lásd: 4.3 pont és 4.5 pont). Az erős CYP3A4-inhibitorok, mint például a proteázgátlók, megnövelhetik a bedakvilin expozícióját, ami potenciálisan növelheti a bedakvilinnel összefüggő mellékhatások előfordulásának kockázatát. Ezért a bedakvilin és lopinavir/ritonavir együttes adását kerülni kell. Amennyiben azonban az együttes alkalmazás előnye felülmúlja a kezelés kockázatát, a bedakvilint és a lopinavir/ritonavirt körültekintően kell együtt alkalmazni. Az elektrokardiogramm és a transzaminázszintek gyakoribb monitorozása javasolt (lásd 4.5 pont, valamint a bedakvilin Alkalmazási előírása). A delamanid és egy erős CYP3A-inhibitor (pl. a lopinavir/ritonavir) együttes adása növelheti a delamanid metabolit expozícióját, amit összefüggésbe hoztak a QTc szakasz megnyúlásával. Következésképpen, amennyiben a delamanid és a lopinavir/ritonavir együttes adása szükséges, nagyon gyakori EKG-monitorozás ajánlott a teljes delamanid kezelési időszak alatt (lásd 4.5 pont és a delamanid Alkalmazási előírását). Életveszélyes és halálos gyógyszerkölcsönhatásokat jelentettek kolchicinnel és erős CYP3Ainhibitorokkal (pl. ritonavir) kezelt betegeknél. A kolhicinnel történő együttadás ellenjavallt csökkent vese- vagy májfunkciójú betegeknél (lásd: 4.5 pont). A lopinavir/ritonavir kombinációja:

• nem ajánlott tadalafillel, amit pulmonális artériás hipertónia kezelésére alkalmaznak

(lásd: 4.5 pont);

-	nem ajánlott riociguattal (lásd 4.5 pont);
-	nem ajánlott vorapaxárral (lásd 4.5 pont);
-	nem ajánlott fuzidinsavval osteoarticularis fertőzésekben (lásd: 4.5 pont);
-	nem ajánlott szalmeterollal (lásd: 4.5 pont);
-	nem ajánlott rivaroxabánnal (lásd: 4.5 pont).

A lopinavir/ritonavir és az atorvasztatin kombinációja nem javasolt. Ha az atorvasztatin alkalmazását feltétlenül szükségesnek tartják, akkor a biztonságosság gondos monitorozása mellett az atorvasztatin lehető legalacsonyabb dózisát kell alkalmazni. Óvatosság szükséges, illetve fontolóra kell venni a dózis csökkentését lopinavir/ritonavir és rozuvasztatin együttadásakor. Amennyiben HMG-CoAreduktáz-inhibitorral történő kezelés javasolt, pravasztatin vagy fluvasztatin alkalmazása ajánlott (lásd: 4.5 pont). PDE5-inhibitorok Különleges elővigyázatosság szükséges, ha a lopinavirt/ritonavirt kapó betegeknek szildenafilt vagy tadalafilt rendelnek az erectilis dysfunctio kezelésére. A lopinavir/ritonavir együttes alkalmazása ezen gyógyszerekkel várhatóan jelentősen növeli azok koncentrációját, és olyan nemkívánatos eseményekkel jár, mint a hypotonia, az ájulás, a látászavarok és az elhúzódó erectio (lásd: 4.5 pont). Az avanafil, vagy a vardenafil és a lopinavir/ritonavir együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd:

4.3 pont). A pulmonalis arteriás hypertonia kezelésére rendelt szildenafil lopinavir/ritonavir kombinációal történő együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd: 4.3 pont). Különös óvatosság szükséges lopinavir/ritonavir és egyéb, a QT-intervallum megnyúlását tudottan előidéző gyógyszerek (mint pl. klórfeniramin, kinidin, eritromicin, klaritromicin) együttadása esetén. A lopinavir/ritonavir megnövelheti az együttesen alkalmazott gyógyszerek koncentrációját, ezzel fokozhatja azok cardialis mellékhatásait. A lopinavirral/ritonavirral folytatott preklinikai vizsgálatok során beszámoltak cardialis eseményekről, ezért a lopinavir/ritonavir potenciális cardialis hatásait jelenleg nem lehet kizárni (lásd: 4.8 pont és 5.3 pont). A lopinavir/ritonavir rifampicinnal való együttadása nem ajánlott. Rifampicint nem szabad a lopinavirral/ritonavirral együttesen alkalmazni, mivel az nagymértékben csökkentheti a lopinavir koncentrációját, melynek következtében jelentősen csökkenhet a lopinavir terápiás hatása. Megfelelő lopinavir/ritonavir expozíció érhető el, ha a lopinavirt/ritonavirt nagyobb dózisban alkalmazzák, de ez a máj- és a gatrointestinalis toxicitás nagyobb kockázatával jár. Ezért ezt az egyidejű alkalmazást kerülni kell, hacsak szigorúan szükségesnek nem ítélik (lásd: 4.5 pont). A lopinavir/ritonavir és a flutikazon, illetve egyéb, a CYP3A4-en metabolizálódó glükokortikoidok, mint pl. budenozid, és triamcinolon egyidejű alkalmazása nem ajánlott, kivéve, ha a kezelés potenciális előnyei meghaladják a szisztémás kortikoszteroid hatásokból eredő kockázatokat, beleértve a Cushing-szindrómát és a mellékvese-működés szuppresszióját (lásd: 4.5 pont). Egyéb A lopinavir/ritonavir nem gyógyítja a HIV-fertőzést és az AIDS-et. A készítményt szedő betegeknél kialakulhatnak fertőzések vagy a HIV-hez társuló más betegségek és az AIDS. A Lopinavir/Ritonavir Viatris nátriumot tartalmaz A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag nátriummentes.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A Lopinavir/Ritonavir Viatris tabletta lopinavirt és ritonavirt tartalmaz. In vitro mindkettő a P450 CYP3A izoenzim inhibitora. A lopinavir/ritonavir együttes alkalmazása elsődlegesen a CYP3A által metabolizálódó gyógyszerekkel megnövelheti ezen gyógyszerek plazmakoncentrációját, ami fokozhatja vagy megnyújthatja a terápiás- és a mellékhatásokat. Klinikailag alkalmazott koncentrációban a lopinavir/ritonavir nem gátolja a CYP2D6, a CYP2C9, a CYP2C19, a CYP2E1, a CYP2B6 vagy a CYP1A2 izoenzimet (lásd: 4.3 pont). A lopinavir/ritonavir in vivo bizonyítottan indukálja saját metabolizmusát, és megnöveli néhány, a citokróm P450 enzimek (köztük a CYP2C9 és a CYP2C19) által és glukuronidációval metabolizálódó gyógyszer biotranszformációját. Ez alacsonyabb plazmakoncentrációkat és az együttesen alkalmazott gyógyszereknél a hatékonyság potenciális csökkenését eredményezheti. Azok a gyógyszerek, amelyek konkrétan a várható jelentős kölcsönhatások és a potenciálisan súlyos mellékhatások fellépése miatt ellenjavalltak, a 4.3 pontban kerültek felsorolásra. Az összes interakciós vizsgálatot, hacsak külön nem hívják fel a figyelmet ennek ellenkezőjére, a lopinavir/ritonavir lágy kapszulával végezték, melynél a lopinavir expozíciója 20%-kal alacsonyabb, mint a 200/50 mg tabletta esetén. Az egyes antiretrovirális és nem antiretrovirális gyógyszerekkel való ismert és teoretikus kölcsönhatásokat az alábbi táblázat sorolja fel. A lista nem feltétlenül teljes és nem feltétlenül tartalmaz minden információt. El kell olvasni az adott gyógyszerek alkalmazási előírását.

Interakciós táblázat A lopinavir/ritonavir és a vele együtt alkalmazott gyógyszerek közti gyógyszerkölcsönhatásokat az alábbi táblázat sorolja fel (az emelkedést a „↑”, a csökkenést a „↓”, míg azt, hogy nincs változás, a „↔” jelzi. Ha másképpen nem kerül jelzésre, akkor az alább részletezett vizsgálatokat a lopinavir/ritonavir javasolt adagolásával végezték (azaz 400/100 mg, naponta kétszer).

Az egyidejűleg	A gyógyszerszintre gyakorolt	A Lopinavir/Ritonavir
alkalmazott	hatások	Viatrisnal való egyidejű
gyógyszer, terápiás	Az AUC-ben, Cmax-ban és a	alkalmazásra vonatkozó klinikai
területenként	Cmin-ben bekövetkező átlagos	javaslat

geometriai változás (%)

A gyógyszerkölcsönhatás

mechanizmusa

Antiretrovirális szerek

Nukleozid/Nukleotid reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI-k) Sztavudin, Lamivudin Lopinavir: ↔ Dózismódosítás nem szükséges. Abakavir, Zidovudin Abakavir, Zidovudin: A csökkent abakavir- és A lopinavir/ritonavir fokozott zidovudin-koncentrációk klinikai glükuronidációja következtében a jelentősége nem ismert. koncentrációk csökkenhetnek.

Tenofovir-dizoproxil-	Tenofovir:	Dózismódosítás nem szükséges.
fumarát (DF), 300 mg	AUC: ↑ 32%	A magasabb
naponta egyszer	Cmax : ↔	tenofovir-koncentrációk

Cmin : ↑ 51% potenciálhatják a tenofovirral járó (245 mg tenofovir- nemkívánatos eseményeket, dizoproxillal Lopinavir: ↔ köztük a vesebetegségeket. egyenértékű) Nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok (NNRTI-k) Efavirenz, 600 mg Lopinavir: Efavirenzzel történő együttes naponta egyszer AUC: ↓ 20% alkalmazás esetén a Cmax : ↓ 13% Lopinavir/Ritonavir Viatris Cmin : ↓ 42% tabletta adagját naponta kétszer Efavirenz, 600 mg Lopinavir: ↔ 500/125 mg-ra kell emelni. naponta egyszer (az önmagában adott naponta A Lopinavir/Ritonavir Viatrist kétszer 400/100 mg-hoz efavirenzzel együtt alkalmazva – (Lopinavir/ritonavir viszonyítva) nem szabad naponta egyszer adni. 500/125 mg naponta kétszer) Nevirapine, 200 mg Lopinavir: Nevirapinnel történő együttes naponta kétszer AUC: ↓ 27% alkalmazás esetén a Cmax : ↓ 19% Lopinavir/Ritonavir Viatris Cmin : ↓ 51% tabletta adagját naponta kétszer 500/125 mg-ra kell emelni. A Lopinavir/Ritonavir Viatrist nevirapinnal együtt alkalmazva – nem szabad naponta egyszer adni.

Az egyidejűleg	A gyógyszerszintre gyakorolt	A Lopinavir/Ritonavir
alkalmazott	hatások	Viatrisnal való egyidejű
gyógyszer, terápiás	Az AUC-ben, Cmax-ban és a	alkalmazásra vonatkozó klinikai
területenként	Cmin-ben bekövetkező átlagos	javaslat

geometriai változás (%)

A gyógyszerkölcsönhatás

mechanizmusa

Etravirin Etravirin: Dózismódosítás nem szükséges. AUC: ↓ 35% (Lopinavir/ritonavir Cm : ↓ 45% in tabletta 400/100 mg C : ↓ 30% max naponta kétszer) Lopinavir: AUC: ↔ Cm : ↓ 20% in Cm : ↔ ax Rilpivirin Rilpivirin: A Lopinavir/Ritonavir Viatris és a AUC: ↑ 52% rilpivirin együttes adása megnöveli (Lopinavir/ritonavir Cm : ↑ 74% a rilpivirin plazmakoncentrációját, in kapszula 400/100 mg C : ↑ 29% de dózismódosítás nem szükséges. max naponta kétszer) Lopinavir: AUC: ↔ Cm : ↓ 11% in Cm : ↔ ax (a CYP3A enzimek gátlása) HIV CCR 5 antagonista Maravirok Maravirok: A maravirok dózisát naponta

AUC: ↑ 295%	kétszer 150 mg-ra kell csökkenteni
Cmax : ↑ 97%	naponta kétszer 400/100 mg
A lopinavir/ritonavir által okozott	Lopinavir/Ritonavir Viatris
CYP3A-gátlás miatt	egyidejű adása esetén.

Integráz inhibitor Raltegravir Raltegravir: Dózismódosítás nem szükséges. AUC: ↔ Cmax : ↔ C12: ↓ 30% Lopinavir: ↔

Az egyidejűleg	A gyógyszerszintre gyakorolt	A Lopinavir/Ritonavir
alkalmazott	hatások	Viatrisnal való egyidejű
gyógyszer, terápiás	Az AUC-ben, Cmax-ban és a	alkalmazásra vonatkozó klinikai
területenként	Cmin-ben bekövetkező átlagos	javaslat

geometriai változás (%)

A gyógyszerkölcsönhatás

mechanizmusa

Egyéb HIV-proteázinhibitorokkal (PI-k) történő egyidejű alkalmazás A jelenleg érvényben lévő terápiás ajánlásoknak megfelelően a proteáz inhibitorokkal végzett kettős terápia általában nem javasolt.

Fozamprevanir/	Fozamprevanir:	Proteázinhibitorokat már kapott
ritonavir (700/100 mg	Az amprenavir koncentrációk	betegeknél a megemelt
naponta kétszer)	jelentősen csökkennek.	fozamprevanir (1400 mg naponta

(Lopinavir/ritonavir	kétszer) és lopinavir/ritonavir
400/100 mg naponta	(533/133 mg naponta kétszer)
kétszer)	dózisok együttes alkalmazása a

nemkívánatos gastrointestinalis vagy események magasabb előfordulási gyakoriságát és a triglyceridek

Fozamprevanir	szintjének növekedését
(1400 mg naponta	eredményezte, miközben a
kétszer)	kombinációs rezsim nem növelte a
(Lopinavir/ritonavir	virológiai hatásosságot, ha a
533/133 mg naponta	fozamprevanir/ritonavir standard
kétszer)	dózisaival hasonlították össze.

Ezeknek a gyógyszereknek az egyidejű alkalmazása nem javasolt. A lopinavirt/ritonavirt – amprenavirral együtt alkalmazva – nem szabad naponta egyszer adni. A Lopinavir/Ritonavir Viatris nem adható együtt naponta egyszer amprenavirral. Indinavir, 600 mg Indinavir: A hatásosság és a biztonságosság naponta kétszer AUC: ↔ tekintetében ennek a Cmin: ↑ 3,5-szeres kombinációnak a megfelelő Cmax: ↓ dózisait nem állapították meg. (az önmagában adott naponta háromszor 800 mg indinavirhoz viszonyítva) Lopinavir: ↔ (korábbi összehasonlításokhoz viszonyítva) Szakinavir Szakinavir: ↔ Dózismódosítás nem szükséges. 1000 mg naponta kétszer Tipranavir/ritonavir Lopinavir: Ezeknek a gyógyszereknek az (500/100 mg naponta AUC: ↓ 55% együttes alkalmazása nem javasolt. kétszer) Cmin: ↓ 70% Cmax: ↓ 47%

Az egyidejűleg	A gyógyszerszintre gyakorolt	A Lopinavir/Ritonavir
alkalmazott	hatások	Viatrisnal való egyidejű
gyógyszer, terápiás	Az AUC-ben, Cmax-ban és a	alkalmazásra vonatkozó klinikai
területenként	Cmin-ben bekövetkező átlagos	javaslat

geometriai változás (%)

A gyógyszerkölcsönhatás

mechanizmusa

Savcsökkentő szerek Omeprazol (40 mg Omeprazol: ↔ Dózismódosítás nem szükséges. naponta egyszer) Lopinavir: ↔ Ranitidin (egyszeri Ranitidin: ↔ Dózismódosítás nem szükséges. 150 mg-os adag) Alfa1-adrenoreceptor gátlók Alfuzozin Alfuzozin: a lopinavir/ritonavir A Lopinavir/Ritonavir Viatris és

okozta CYP3A-gátlás miatt az	az alfuzozin együttes adása
alfuzozin koncentrációja várhatóan	ellenjavallt (lásd: 4.3 pont), mivel
megnő.	megnő az alfuzozin adásával

összefüggő toxicitás, beleértve a hypothensiot. Analgetikumok Fentanil Fentanil: A mellékhatások (különösen a a mellékhatások fokozott kockázata légzésdepresszió, de a szedáció is) (légzésdepresszió, szedáció) a gondos monitorozása javasolt, ha a lopinavir/ritonavir CYP3A4 gátlása fentanil és a Lopinavir/Ritonavir által okozott nagyobb plazma- Viatris egyidejű alkalmazására koncentrációk miatt kerül sor. Antianginás szerek Ranolazin A lopinavir/ritonavir okozta A Lopinavir/Ritonavir Viatris és CYP3A-gátlás miatt a ranolazin ranolazin egyidejű alkalmazása koncentrációja várhatóan megnő. ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Antiarrhythmiás szerek Amiodaron, dronedaron Amiodaron, dronedaron: a A Lopinavir/Ritonavir Viatris és lopinavir/ritonavir CYP3A4-gátló amiodaron egyidejű alkalmazása hatása miatt a plazmakoncentrációk ellenjavallt (lásd 4.3 pont), mivel növekedhetnek. az arrhythmiák és egyéb súlyos mellékhatások kockázata fokozódhat.

Az egyidejűleg	A gyógyszerszintre gyakorolt	A Lopinavir/Ritonavir
alkalmazott	hatások	Viatrisnal való egyidejű
gyógyszer, terápiás	Az AUC-ben, Cmax-ban és a	alkalmazásra vonatkozó klinikai
területenként	Cmin-ben bekövetkező átlagos	javaslat

geometriai változás (%)

A gyógyszerkölcsönhatás

mechanizmusa

Digoxin Digoxin: A Lopinavir/Ritonavir Viatris és

A lopinavir/ritonavir P-	digoxin egyidejű alkalmazása
glikoprotein gátlása következtében	esetén elővigyázatosság indokolt,
a plazmakoncentrációk	és amennyiben rendelkezésre áll, a
növekedhetnek. Ahogy a	digoxin-koncentrációk terápiás
Pgp-indukció kialakul, az	gyógyszerszint-monitorozása
emelkedett digoxin-szint idővel	javasolt. Rendkívüli óvatosság
csökkenhet.	szükséges, ha a

Lopinavir/Ritonavir Viatrist digoxint szedő betegeknek írják fel, mivel a ritonavir Pgp-re gyakorolt akut gátló hatása várhatóan jelentősen emeli a digoxin-szintet. A már lopinavirt/ritonavirt szedő betegeknél a digoxin elkezdése a digoxin-koncentrációknak a vártnál valószínűleg kisebb emelkedését eredményezi. Bepridil, szisztémás Bepridil, szisztémás lidokain, Elővigyázatosság indokolt, és lidokain és kinidin kinidin amennyiben rendelkezésre áll, a A lopinavirral/ritonavirral történő terápiás gyógyszer-koncentrációk egyidejű alkalmazáskor a monitorozása javasolt. koncentrációk nőhetnek. Antibiotikumok Klaritromicin Klaritromicin: A vesekárosodásban szenvedő

A lopinavir/ritonavir okozta	betegeknél (kreatinin-clearance
CYP3A-gátlás következtében a	<30 ml/min) mérlegelni kell a
klaritromicin-AUC közepes	klaritromicin adagjának
mértékű emelkedése várható.	csökkentését (lásd: 4.4 pont).

Óvatosnak kell lenni, ha a klaritromicint a Lopinavir/Ritonavir Viatrisnal együtt károsodott máj- vagy veseműködésű betegeknek adják. Daganatellenes szerek és kinázgátlók Abemaciklib A ritonavir CYP3A-gátló hatása Az abemaciklib és a miatt a szérumkoncentráció Lopinavir/Ritonavir Viatris emelkedhet. együttes alkalmazását kerülni kell. Ha az együttes alkalmazás elkerülhetetlen, az adagolás módosítására vonatkozó ajánlást lásd az abemaciklib Alkalmazási előírásában. Az abemaciklibbel összefüggő mellékhatásokat monitorozni kell.

Az egyidejűleg	A gyógyszerszintre gyakorolt	A Lopinavir/Ritonavir
alkalmazott	hatások	Viatrisnal való egyidejű
gyógyszer, terápiás	Az AUC-ben, Cmax-ban és a	alkalmazásra vonatkozó klinikai
területenként	Cmin-ben bekövetkező átlagos	javaslat

geometriai változás (%)

A gyógyszerkölcsönhatás

mechanizmusa

Apalutamid Az apalutamid közepes-erős A Lopinavir/Ritonavir Viatris

CYP3A4-induktor, ennek	csökkent expozíciója miatt
következtében csökkenhet a	megszűnhet a virológiai válasz.
lopinavir/ritonavir expozíciója.	Ezenkívül az apalutamid és a

Lopinavir/Ritonavir Viatris

A lopinavir/ritonavir CYP3A-gátló	egyidejű alkalmazása a magasabb
hatása miatt az apalutamid	apalutamidszintek miatt súlyos
szérumkoncentrációja emelkedhet.	mellékhatásokhoz – például

görcsrohamokhoz – vezethet. A Lopinavir/Ritonavir Viatris apalutamiddal történő együttes alkalmazása nem javasolt. Afatinib Afatinib: A Lopinavir/Ritonavir Viatris AUC: ↑ afatinibbel való együttes (naponta kétszer Cmax: ↑ alkalmazásakor elővigyázatosság 200 mg ritonavir) szükséges. Az adagolás A növekedés nagysága a ritonavir módosítására vonatkozó ajánlást alkalmazásának időzítésétől függ. lásd az afatinib alkalmazási előírásában. Az afatinibbel A lopinavir/ritonavir BCRP- (emlő kapcsolatos mellékhatásokat carcinoma rezisztencia monitorozni kell. fehérje/ABCG2) és akut P-gp-gátló hatása miatt. Ceritinib A lopinavir/ritonavir CYP3A- és A Lopinavir/Ritonavir Viatris P-gp-gátló hatása miatt a ceritinibbel való együttes szérumkoncentráció növekedhet. alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. Az adagolás módosítására vonatkozó ajánlást lásd a ceritinib alkalmazási előírásában. A ceritinibbel kapcsolatos mellékhatásokat monitorozni kell.

A legtöbb tirozin-kináz	A legtöbb tirozin-kináz gátló, pl. a	E daganatellenes szerek
gátló, pl. a dazatinib és	dazatinib és a nilotinib, valamint a	toleranciára irányuló gondos
a nilotinib, valamint a	vinkrisztin és a vinblasztin is: a	monitorozása ajánlott.

vinkrisztin és a fokozottabb mellékhatások vinblasztin kockázata a lopinavir/ritonavir CYP3A4 gátlása által okozott nagyobb szérum-koncentrációk miatt

Az egyidejűleg	A gyógyszerszintre gyakorolt	A Lopinavir/Ritonavir
alkalmazott	hatások	Viatrisnal való egyidejű
gyógyszer, terápiás	Az AUC-ben, Cmax-ban és a	alkalmazásra vonatkozó klinikai
területenként	Cmin-ben bekövetkező átlagos	javaslat

geometriai változás (%)

A gyógyszerkölcsönhatás

mechanizmusa

Enkorafenib A lopinavir/ritonavir CYP3A-gátló A Lopinavir/Ritonavir Viatris-nel hatása miatt a szérumkoncentráció történő egyidejű alkalmazáskor emelkedhet. megnőhet az enkorafenib szérumkoncentrációja, ami növelheti a toxicitás kockázatát, beleértve a súlyos mellékhatások – például megnyúlt QT-intervallum

• kockázatát is. Az enkorafenib és

a Lopinavir/Ritonavir Viatris együttes alkalmazását kerülni kell. Ha úgy ítélik meg, hogy a terápiás előny meghaladja a kockázatot, és a Lopinavir/Ritonavir Viatris használata szükséges, a betegeket gondosan monitorozni kell a biztonságosság tekintetében. Fosztamatinib Növekedik a fosztamatinib R406 A fosztamatinib és a metabolitjának expozíciója. Lopinavir/Ritonavir Viatris egyidejű alkalmazása megemelheti a fosztamatinib R406 metabolitjának expozícióját, ami dózisfüggő nemkívánatos eseményeket – például májtoxicitást, neutropeniát, hipertóniát vagy hasmenést – okozhat. Ha ilyen események fordulnak elő, a fosztamatinib alkalmazási előírásából tájékozódjon a dóziscsökkentésre vonatkozó ajánlásokról. Ibrutinib A lopinavir/ritonavir CYP3A-gátló Az ibrutinib és a hatása miatt a szérumkoncentráció Lopinavir/Ritonavir Viatris növekedhet. egyidejű alkalmazása megemelheti az ibrutinib szérumkoncentrációját, ami fokozhatja a toxicitás, köztük a tumorlízis szindróma kockázatát is. Az ibrutinib és a Lopinavir/Ritonavir Viatris egyidejű alkalmazását kerülni kell. Ha a terápiás előny meghaladja a kockázatot, és a Lopinavir/Ritonavir Viatrist feltétlenül alkalmazni kell, az ibrutinib dózisát 140 mg-ra kell csökkenteni, és a betegeknél szorosan monitorozni kell a toxicitására utaló jeleket.

Az egyidejűleg	A gyógyszerszintre gyakorolt	A Lopinavir/Ritonavir
alkalmazott	hatások	Viatrisnal való egyidejű
gyógyszer, terápiás	Az AUC-ben, Cmax-ban és a	alkalmazásra vonatkozó klinikai
területenként	Cmin-ben bekövetkező átlagos	javaslat

geometriai változás (%)

A gyógyszerkölcsönhatás

mechanizmusa

Neratinib A ritonavir CYP3A-gátló hatása A neratinib és a miatt a szérumkoncentráció Lopinavir/Ritonavir Viatris emelkedhet. együttes alkalmazása ellenjavallt a lehetséges súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatások, pl. májtoxicitás miatt (lásd 4.3 pont). Venetoklax A lopinavir/ritonavir CYP3A-gátló A szérumkoncentráció növekedhet hatása miatt. a lopinavir/ritonavir CYP3A-gátló hatása miatt, amely a tumorlízis szindróma kockázatának növekedéséhez vezet az adagolás kezdetén és a dózistitrálás fázisában (lásd 4.3 pont és a venetoklax Alkalmazási előírása). Azoknál a betegeknél, akik túl vannak a dózistitrálás fázisán és állandó napi venetoklax adagot kapnak, a venetoklax dózisát legalább 75%-kal csökkenteni kell, ha erős CYP3A-gátlószerrel együtt alkalmazzák (az adagolási utasításokért lásd 4.3 pont és a venetoklax Alkalmazási előírása). A betegeknél szorosan monitorozni kell a venetoklax toxicitására utaló jeleket. Antikoagulánsok Warfarin Warfarin: Az INR (nemzetközi normalizált A lopinavirral/ritonavirral történő arány) ellenőrzése javasolt. együttes alkalmazáskor a CYP2C9-indukció következtében a koncentrációk csökkenhetnek.

Rivaroxabán	Rivaroxabán:	A rivaroxabán és a
(naponta kétszer	AUC: ↑ 153%	Lopinavir/Ritonavir Viatris
600 mg ritonavir)	Cmax: ↑ 55%	együttes adása megemelheti a

A lopinavir/ritonavir által okozott rivaroxabán szintjét, ami CYP3A- és P-gp-gátlás miatt. fokozhatja a vérzés kockázatát. A rivaroxabán alkalmazása nem javasolt egyidejűleg Lopinavir/Ritonavir Viatriskezelésben részesülő betegeknél (lásd: 4.4 pont).

Az egyidejűleg	A gyógyszerszintre gyakorolt	A Lopinavir/Ritonavir
alkalmazott	hatások	Viatrisnal való egyidejű
gyógyszer, terápiás	Az AUC-ben, Cmax-ban és a	alkalmazásra vonatkozó klinikai
területenként	Cmin-ben bekövetkező átlagos	javaslat

geometriai változás (%)

A gyógyszerkölcsönhatás

mechanizmusa

Dabigatrán etexilát, Dabigatrán etexilát, Edoxabán: Megfontolandó a klinikai Edoxabán A szérumkoncentráció növekedhet monitorozás és/vagy a direkt orális a lopinavir/ritonavir P-gp-gátló véralvadásgátló dóziscsökkentése, hatása miatt. amikor a Lopinavir/Ritonavir Viatris-t olyan direkt orális véralvadásgátlóval együtt adják, amit a P-gp transzportál, de nem a CYP3A4 metabolizál, ide értve a dabigatrán etexilátot és az edoxabánt. Vorapaxár A lopinavir/ritonavir CYP3A-gátló A vorapaxár és a hatása miatt a szérumkoncentráció Lopinavir/Ritonavir Viatris növekedhet. együttes adása nem javasolt (lásd 4.4 pont és a vorapaxár alkalmazási előírása). Antikonvulzív szerek Fenitoin Fenitoin: A fenitoin Lopinavir/Ritonavir

A dinamikus egyensúlyi állapotú	Viatrisnal történő együttes
koncentrációk a lopinavir/ritonavir	alkalmazása esetén óvatosan kell
okozta CYP2C9- és CYP2C19-	eljárni.
indukció következtében közepes	A Lopinavir/Ritonavir Viatris
mértékben csökkentek.	kombinációval történő együttes

alkalmazás esetén a fenitoinszintet Lopinavir: monitorozni kell. A fenitoin okozta CYP3A-indukció Fenitoinnal történő együttes következtében a koncentrációk alkalmazás esetén a csökkennek. Lopinavir/Ritonavir Viatris adagjának emelésére lehet szükség. A dózismódosítást a klinikai gyakorlatban nem értékelték. A Lopinavir/Ritonavir Viatrist fenitoinnal együtt alkalmazva – nem szabad naponta egyszer adni. Karbamazepin és Karbamazepin: A Lopinavir/Ritonavir Viatris fenobarbitál A lopinavir/ritonavir okozta karbamazepinnel vagy

CYP3A-gátlás következtében a	fenobarbitállal történő együttes
szérumkoncentrációk	alkalmazása esetén
növekedhetnek.	elővigyázatosság szükséges.

Lopinavir: A karbamazepin- és a A koncentrációk a karbamazepin és fenobarbitál-szinteket a

fenobarbitál okozta	Lopinavir/Ritonavir Viatrisnal
CYP3A-indukció következtében	történő együttes adás esetén
csökkenhetnek.	monitorozni kell.

Karbamazepinnel vagy fenobarbitállal történő együttes alkalmazás esetén a Lopinavir/Ritonavir Viatris

Az egyidejűleg	A gyógyszerszintre gyakorolt	A Lopinavir/Ritonavir
alkalmazott	hatások	Viatrisnal való egyidejű
gyógyszer, terápiás	Az AUC-ben, Cmax-ban és a	alkalmazásra vonatkozó klinikai
területenként	Cmin-ben bekövetkező átlagos	javaslat

geometriai változás (%)

A gyógyszerkölcsönhatás

mechanizmusa

adagjának emelésére lehet szükség. A dózismódosítást a klinikai gyakorlatban nem értékelték. A Lopinavir/Ritonavir Viatrist karbamazepinnel és fenobarbitállal együtt alkalmazva – nem szabad naponta egyszer adni Lamotrigin és valproát Lamotrigin: A betegeket szorosan ellenőrizni

AUC: ↓ 50%	kell a csökkent valproinsav-hatás
Cmax: ↓ 46%	miatt, ha a Lopinavir/Ritonavir
Cmin: ↓ 56%	Viatrist együttesen alkalmazzák

valproinsavval vagy valproáttal. A lamotrigin glukuronidációjának indukciója miatt. Lopinavir/Ritonavir Viatriskezelést kezdő vagy abbahagyó Valproát: ↓ betegek, akik egyidejűleg fenntartó dózisban lamotrigint szednek: szükséges lehet a lamotrigin dózisának emelése a Lopinavir/Ritonavir Viatris megkezdésekor, illetve csökkentése a Lopinavir/Rritonavir Viatris abbahagyásakor, ezért a lamotrigin plazmakocentrációját monitorozni kell, különösen a lopinavir/ritonavir-kezelés megkezdése vagy abbahagyása előtt és további két hétig annak eldöntésére, hogy szükséges-e a lamotrigin dózismódosítása. Lopinavir/Ritonavir Viatrist szedő betegeknél, akiknél lamotrigint kezdenek: valószínűleg nem szükséges a lamotrigin ajánlott dózistitrálásának módosítása. Antidepresszánsok és anxiolitikumok Trazodon, egyszeri Trazodon: Nem ismert, hogy a adag AUC: ↑ 2,4-szeres Lopinavir/Ritonavir Viatris kombináció a trazodon-expozíció (Ritonavir, 200 mg A trazodon és a ritonavir egyidejű hasonló emelkedését okozza-e. A naponta kétszer) adását követően nemkívánatos kombinációt óvatosan kell eseményként hányingert, szédülést, alkalmazni, és mérlegelni kell hypotoniát és ájulást észleltek. alacsonyabb trazodon dózis alkalmazását.

Az egyidejűleg	A gyógyszerszintre gyakorolt	A Lopinavir/Ritonavir
alkalmazott	hatások	Viatrisnal való egyidejű
gyógyszer, terápiás	Az AUC-ben, Cmax-ban és a	alkalmazásra vonatkozó klinikai
területenként	Cmin-ben bekövetkező átlagos	javaslat

geometriai változás (%)

A gyógyszerkölcsönhatás

mechanizmusa

Gombaellenes szerek Ketokonazol és Ketokonazol, itrakonazol: A A ketokonazol és itrakonazol itrakonazol lopinavir/ritonavir okozta CYP3A- magas dózisai (>200 mg/nap) nem gátlás következtében a ajánlottak. szérumkoncentrációk növekedhetnek. Vorikonazol Vorikonazol: A vorikonazol és az alacsony A koncentrációk csökkenhetnek. dózisú ritonavir (100 mg naponta kétszer), ahogy azt a Lopinavir/Ritonavir Viatris is tartalmazza, együttes adását kerülni kell, kivéve, ha a haszon/kockázat arány értékelése az adott betegnél indokolja a vorikonazol alkalmazását. Köszvény elleni szerek Kolhicin – egyszeri Kolhicin: A Lopinavir/Ritonavir Viatris és a adag AUC: ↑ 3-szoros kolchicin együttes alkalmazása Cmax: ↑ 1,8-szoros ellenjavallt csökkent vese- és/vagy (Ritonavir 200 mg A ritonavir okozta P-gp- és/vagy májműködésű betegeknél a naponta kétszer) CYP3A4-gátlás miatt. kolchicin adásával összefüggő súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatások, pl. neuromuszkuláris toxicitás (beleértve a rhabdomyolysist) esetleges nagyobb valószínűsége miatt (lásd 4.3 és 4.4 pont). Normál vese- vagy májfunkciójú betegeknél a kolchicin adagjának csökkentése vagy a kolchicin kezelés felfüggesztése javasolt a Lopinavir/Ritonavir Viatriskezelés szükségessége esetén. Lásd a kolchicin alkalmazási előírását. Antihisztaminok Asztemizol A szérumkoncentráció növekedhet A Lopinavir/Ritonavir Viatris és terfenadin a lopinavir/ritonavir CYP3A-gátló az asztemizol és terfenadin hatása miatt együttes adása ellenjavallt, mivel ezek a készítmények fokozhatják a súlyos ritmuszavarok kialakulásának kockázatát (lásd 4.3 pont).

Az egyidejűleg	A gyógyszerszintre gyakorolt	A Lopinavir/Ritonavir
alkalmazott	hatások	Viatrisnal való egyidejű
gyógyszer, terápiás	Az AUC-ben, Cmax-ban és a	alkalmazásra vonatkozó klinikai
területenként	Cmin-ben bekövetkező átlagos	javaslat

geometriai változás (%)

A gyógyszerkölcsönhatás

mechanizmusa

Fertőzés elleni szerek Fuzidinsav Fuzidinsav: A Lopinavir/Ritonavir Viatris és a

A lopinavir/ritonavir okozta	fuzidinsav együttes adása
CYP3A-gátlás miatt a	ellenjavallt bőrgyógyászati
koncentrációja megnőhet.	indikációkban a fuzidinsav

alkalmazásával összefüggő nemkívánatos események fokozott kockázata, különösen a rhabdomyolysis miatt (lásd: 4.3 pont). Ha osteoarticularis fertőzésekben alkalmazzák, ahol az egyidejű adás elkerülhetetlen, különösen javasolt az izom eredetű nemkívánatos eseményekre irányuló szoros klinikai monitorozás (lásd: 4.4 pont). Mycobacterium-ellenes szerek Bedakvilin Bedakvilin: A bedakvilin okozta nemkívánatos (egyszeri dózis) AUC: ↑ 22 % események kockázata miatt a Cmax: ↔ bedakvilin és a (Lopinavir/ritonavir Lopinavir/Ritonavir Viatris

400 /100 mg naponta	A bedakvilin plazma-expozíciójára	kombinált adását kerülni kell.
kétszer, többszöri	gyakorolt erőteljes hatás figyelhető	Amennyiben az együttes
dózis)	meg a lopinavir/ritonavir hosszan	alkalmazás haszna felülmúlja a

tartó együttes alkalmazása során. kockázatot, a bedakvilint és a Lopinavir/Ritonavir Viatrist

CYP3A4 gátlás valószínűleg a	körültekintően kell együtt
lopinavir/ritonavir alkalmazás	alkalmazni. Az
következménye.	elektrokardiogramm és a

transzaminázszintek gyakoribb monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont valamint a bedakvilin Alkalmazási előírása). Delamanid (100 mg Delamanid: A DM-6705 összefüggésbe naponta kétszer) AUC:↑ 22 % hozható a QTc-szakasz megnyúlásának kockázatával, így

(Lopinavir/ritonavir	DM-6705 (delamanid aktív	amennyiben a delamanid és a
400 /100 mg naponta	metabolitja):	Lopinavir/Ritonavir Viatris
kétszer)	AUC:↑ 30 %	együttes adása szükséges, nagyon

gyakori EKG monitorozás ajánlott

A DM-6705 expozícióra gyakorolt	a teljes delamanid kezelési időszak
erőteljesebb hatás figyelhető meg a	alatt (lásd 4.5 pont és a delamanid
lopinavir/ritonavir hosszan tartó	Alkalmazási előírása).

együttes alkalmazása során.

Az egyidejűleg	A gyógyszerszintre gyakorolt	A Lopinavir/Ritonavir
alkalmazott	hatások	Viatrisnal való egyidejű
gyógyszer, terápiás	Az AUC-ben, Cmax-ban és a	alkalmazásra vonatkozó klinikai
területenként	Cmin-ben bekövetkező átlagos	javaslat

geometriai változás (%)

A gyógyszerkölcsönhatás

mechanizmusa

Rifabutin, 150 mg Rifabutin (az anyavegyület és az A Lopinavir/Ritonavir Viatris és a naponta egyszer aktív 25-O-dezacetil metabolit): rifabutin egyidejű alkalmazása AUC: ↑ 5,7-szeres esetén a rifubatin javasolt dózisa Cmax: ↑ 3,5-szeres hetente háromszor 150 mg, maghatározott napokon (pl. hétfőn, szerdán és pénteken). A rifabutin-koncentráció várható növekedése miatt indokolt a rifabutinnal kapcsolatos mellékhatások, köztük a neutropenia és az uveitis szorosabb ellenőrzése. Javasolt a rifabutin dózisát tovább csökkenteni hetente kétszer 150 mg-ra a hét meghatározott napjain azoknál a betegeknél, akik a heti háromszor 150 mg-os dózist nem tolerálják. Szem előtt kell tartani, hogy a heti kétszer 150 mg-os dózis nem feltétlenül biztosít optimális rifabutin koncentrációt, ami rifamicinrezisztencia kockázatához és sikertelen kezeléshez vezethet. A Lopinavir/Ritonavir Viatris esetén dózis módosítására nincs szükség. Rifampicin Lopinavir: A Lopinavir/Ritonavir Viatris és a

A rifampicin okozta	rifampicin egyidejű alkalmazása
CYP3A-indukció következtében a	nem javasolt, mivel a
lopinavir-koncentrációk	lopinavir-koncentrációk
nagymértékű csökkenését lehet	csökkenése következtében
észlelni.	jelentősen csökkenhet a lopinavir

terápiás hatása. A rifampicin CYP 3A4-induktor hatásának kompenzálása érdekében a lopinavir/ritonavir adagjának naponta kétszer 400 mg/400 mg-ra (vagyis Lopinavir/Ritonavir Viatris 400/100 mg + ritonavir 300 mg) történő módosítása megengedett. Ez a dózismódosítás azonban GPT/GOT- emelkedéssel és a gastrointestinalis zavarok fokozódásával járhat. Ezért ezt a kombinációt kerülni kell, kivéve, ha azt feltétlenül szükségesnek tartják. Ha ennek a kombinációnak az alkalmazását elkerülhetetlennek ítélik, akkor a rifampicin mellett a Lopinavir/Ritonavir Viatris

Az egyidejűleg	A gyógyszerszintre gyakorolt	A Lopinavir/Ritonavir
alkalmazott	hatások	Viatrisnal való egyidejű
gyógyszer, terápiás	Az AUC-ben, Cmax-ban és a	alkalmazásra vonatkozó klinikai
területenként	Cmin-ben bekövetkező átlagos	javaslat

geometriai változás (%)

A gyógyszerkölcsönhatás

mechanizmusa

naponta kétszer 400 mg/400 mg-ra emelt adagját csak a biztonságosság és a terápiás gyógyszerszint szigorú ellenőrzése mellett lehet alkalmazni. A Lopinavir/Rritonavir Viatris adagját csak a rifampicin adásának megkezdését követően lehet megemelni (lásd: 4.4 pont). Antipszichotikumok Lurazidon A CYP3A lopinavir/ritonavir általi Lurazidonnal történő egyidejű gátlása miatt várhatóan nő a alkalmazása ellenjavallt (lásd lurazidon koncentrációja. 4.3 pont). Pimozid A CYP3A lopinavir/ritonavir általi A Lopinavir/Ritonavir Viatris és a gátlása miatt várhatóan nő a pimozid egyidejű alkalmazása pimozid koncentrációja. ellenjavallt, mivel ez a készítmény fokozhatja súlyos vérképzőszervi rendellenességek vagy egyéb, súlyos mellékhatások kockázatát (lásd 4.3 pont). Kvetiapin A CYP3A lopinavir/ritonavir általi A lopinavir/ritonavir és a kvetiapin gátlása miatt várhatóan nő a egyidejű alkalmazása ellenjavallt, kvetiapin koncentrációja. mivel ez fokozhatja a kvetiapinnal összefüggő toxicitást. Benzodiazepinek Midazolám Per os midazolám: A Lopinavir/Ritonavir Viatrist

AUC: ↑ 13-szoros	tilos per os midazolámmal együtt
Parenterális midazolám:	alkalmazni (lásd: 4.3 pont), míg a
AUC: ↑ 4-szeres	Lopinavir/Ritonavir Viatris és a
a lopinavir/ritonavir okozta	parenterális midazolám együttes
CYP3A-gátlás következtében.	alkalmazásakor óvatosan kell

eljárni. Ha a Lopinavir/Ritonavir Viatrist parenterális midazolámmal adják egyidejűleg, akkor azt intenzív osztályon vagy hasonló körülmények között kell végezni, ami légzésdepresszió és/vagy tartós szedáció esetén lehetővé teszi a szoros klinikai megfigyelést és a megfelelő orvosi kezelést. Mérlegelni kell a midazolám dózisának módosítását, különösen akkor, ha több mint egy midazolám adagot adnak.

Az egyidejűleg	A gyógyszerszintre gyakorolt	A Lopinavir/Ritonavir
alkalmazott	hatások	Viatrisnal való egyidejű
gyógyszer, terápiás	Az AUC-ben, Cmax-ban és a	alkalmazásra vonatkozó klinikai
területenként	Cmin-ben bekövetkező átlagos	javaslat

geometriai változás (%)

A gyógyszerkölcsönhatás

mechanizmusa

Béta2 –receptoragonista (hosszú hatású) Szalmeterol Szalmeterol: A két szer kombinációja a

A lopinavir/ritonavir okozta	szalmeterol adásával összefüggő
CYP3A-gátlás miatt a	cardiovascularis nemkívánatos
koncentrációja várhatóan megnő.	események fokozott kockázatával

járhat, így pl. QT-megnyúlással, palpitáció érzéssel és sinus tachycardiával. Ezért a szalmeterol együttes adása Lopinavir/Ritonavir Viatrisnal nem javasolt (lásd: 4.4 pont). Kalciumcsatorna-blokkolók Felodipin, nifedipin és Felodipin, nifedipin, nikardipin: Ezeknek a gyógyszereknek a nikardipin A lopinavir/ritonavir okozta Lopinavir/Ritonavir Viatrisnal CYP3A-gátlás következtében a történő egyidejű alkalmazásakor a koncentrációk növekedhetnek. terápiás hatások és a mellékhatások klinikai ellenőrzése javasolt. Kortikoszteroidok Dexametazon Lopinavir: Ezeknek a gyógyszereknek a

A dexametazon okozta	Lopinavir/Ritonavir Viatrisnal
CYP3A-indukció következtében a	történő egyidejű alkalmazásakor a
koncentrációk csökkenhetnek.	terápiás hatások és a

mellékhatások klinikai ellenőrzése javasolt.

Inhalációs, injektálható	Flutikazon propionát:	Erőteljesebb hatások várhatók, ha
vagy intranazális	50 µg intranazálisan naponta	a flutikazon-propionátot
flutikazon-propionát,	négyszer:	inhalálják. Szisztémás

budezonid, kortikoszteroid hatásokról, köztük triamcinolon Plazmakoncentrációk ↑ Cushing-szindrómáról és Kortizolszint ↓ 86% mellékvese szuppresszióról számoltak be a ritonavirt és inhalált vagy intranasalisan alkalmazott flutikazon-propionátot kapó betegeknél. Ez a P450 3A útvonalon keresztül metabolizálódó egyéb kortikoszteroidoknál, például a budezonidnál és triamcinolonnál is felléphet. Ennek következtében a Lopinavir/Ritonavir Viatris és ezen glükokortikoidok egyidejű alkalmazása nem javasolt, kivéve, ha a kezelés potenciális előnyei meghaladják a szisztémás kortikoszteroid hatások kockázatát (lásd: 4.4 pont). A lokális és a szisztémás hatások ellenőrzése mellett mérlegelni kell a glükokortikoidok dózisának

Az egyidejűleg	A gyógyszerszintre gyakorolt	A Lopinavir/Ritonavir
alkalmazott	hatások	Viatrisnal való egyidejű
gyógyszer, terápiás	Az AUC-ben, Cmax-ban és a	alkalmazásra vonatkozó klinikai
területenként	Cmin-ben bekövetkező átlagos	javaslat

geometriai változás (%)

A gyógyszerkölcsönhatás

mechanizmusa

csökkentését vagy egy olyan glükokortikoidra történő váltást, ami nem szubsztrátja a CYP3A4-nek (pl. beklometazon). Ezen kívül a glükokortikoidok megvonása esetén a progresszív dóziscsökkentést esetleg hosszabb időn keresztül kell végezni. Foszfodiészteráz (PDE5) inhibitorok

Avanafil	Avanafil:	A Lopinavir/Ritonavir Viatris és
(600 mg ritonavir	AUC: ↑ 13-szoros	az avanafil együttes adása
naponta kétszer)	A CYP3A lopinavir/ritonavir	ellenjavallt (lásd: 4.3 pont).

okozta gátlása miatt Tadalafil Tadalafil: A pulmonalis artériás hypertonia

AUC: ↑ 2-szeres	kezelésében:
A lopinavir/ritonavir okozta	A Lopinavir/Ritonavir Viatris és a
CYP3A4-gátlás következtében.	szildenafil együttes adása

ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A Lopinavir/Ritonavir Viatris és a Szildenafil Szildenafil: tadalafil egyidejű alkalmazása

AUC: ↑ 11-szeres	nem javasolt.
A lopinavir/ritonavir okozta	Erectilis dysfunctióban:
CYP3A-gátlás következtében.	Ha a Lopinavir/Ritonavir Viatrist

kapó betegeknek szildenafilt vagy tadalafilt rendelnek, akkor különös elővigyázatosság szükséges, valamint a nemkívánatos események, köztük a hypotonia, az ájulás, a látászavar és a tartós erectio fokozott monitorozása (lásd: 4.4 pont). Ha a Lopinavir/Ritonavir Viatrisnal egyidejűleg alkalmazzák, akkor a szildenafil dózisa 48 óra alatt semmilyen körülmények között nem haladhatja meg a 25 mg-ot, és a tadalafil adagja 72 óra alatt nem haladhatja meg a 10 mg-ot. Vardenafil Vardenafil: A vardenafil és a

AUC: ↑ 49-szeres	Lopinavir/Ritonavir Viatris
A lopinavir/ritonavir okozta	együttes alkalmazása ellenjavallt
CYP3A-gátlás következtében.	(lásd: 4.3 pont).

Az egyidejűleg	A gyógyszerszintre gyakorolt	A Lopinavir/Ritonavir
alkalmazott	hatások	Viatrisnal való egyidejű
gyógyszer, terápiás	Az AUC-ben, Cmax-ban és a	alkalmazásra vonatkozó klinikai
területenként	Cmin-ben bekövetkező átlagos	javaslat

geometriai változás (%)

A gyógyszerkölcsönhatás

mechanizmusa

Ergot alkaloidok

Dihidro-ergotamin,	A szérumkoncentráció növekedhet	A Lopinavir/Ritonavir Viatris és
ergonovin, ergotamin,	a lopinavir/ritonavir CYP3A-gátló	az ergot alkaloidok egyidejű
metil-ergonovin	hatása miatt.	alkalmazása ellenjavallt, mivel

akut ergot-toxicitáshoz vezethet, beleértve a vasospasmust és az ischaemiát is (lásd 4.3 pont). Gasztrointesztinális motilitást fokozó anyagok Ciszaprid A szérumkoncentráció növekedhet A Lopinavir/Ritonavir Viatris és a a lopinavir/ritonavir CYP3A-gátló ciszaprid egyidejű alkalmazása hatása miatt. ellenjavallt, mivel ez a készítmény növelheti a súlyos ritmuszavar kialakulásának kockázatát (lásd 4.3 pont). HCV-re direkt ható antivirális szerek

Elbasvir/grazoprevir	Elbasvir:	A Lopinavir/Ritonavir Viatris és
(50/200 naponta	AUC: ↑ 2,71-szoros	az elbasvir/grazoprevir egyidejű
egyszer)	Cmax: ↑ 1,87-szoros	alkalmazása ellenjavallt (lásd

C24: ↑ 3,58-szoros 4.3 pont). Grazoprevir: AUC: ↑ 11,86-szoros Cmax: ↑ 6,31-szoros C24: ↑ 20,70-szoros (több mechanizmus kombinációja, beleértve a CYP3A-gátlást). Glecaprevir/ A szérumkoncentráció emelkedhet A glecaprevir/pibrentaszvir és a pibrentaszvir a lopinavir/ritonavir Lopinavir/Ritonavir Viatris P-glikoprotein-, BCRP- és együttes alkalmazása nem ajánlott OATP1B-gátló hatása miatt. a megnövekedett glecaprevir expozícióval összefüggő GPTszint emelkedés nagyobb kockázata miatt.

Az egyidejűleg	A gyógyszerszintre gyakorolt	A Lopinavir/Ritonavir
alkalmazott	hatások	Viatrisnal való egyidejű
gyógyszer, terápiás	Az AUC-ben, Cmax-ban és a	alkalmazásra vonatkozó klinikai
területenként	Cmin-ben bekövetkező átlagos	javaslat

geometriai változás (%)

A gyógyszerkölcsönhatás

mechanizmusa

Ombitaszvir/ Ombitaszvir: ↔ Egyidejű alkalmazása ellenjavallt. paritaprevir/ritonavir + daszabuvir Paritaprevir: Napi 800/200 mg AUC: ↑ 2,17-szoros Lopinavir/Ritonavir Viatris (25/150/100 mg Cmax: ↑ 2,04-szoros kombinációt együtt adtak naponta egyszer + Ctrough: ↑ 2,36-szoros ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir 400 mg naponta kombinációval, daszabuvirral vagy kétszer) (CYP3A/efflux transzporterek anélkül. Az antivirális szerekre és gátlása) a lopinavirre gyakorolt hatás Lopinavir/ritonavir hasonló volt a lopinavir/ritonavir 400/100 mg naponta Daszabuvir: ↔ 400/100 mg naponta kétszer kétszer adásakor megfigyelthez (lásd Lopinavir: ↔ 4.3 pont). Ombitaszvir/paritaprevi Ombitaszvir: ↔ r/ ritonavir Paritaprevir: (25/150/100 mg AUC: ↑ 6,10- szoros naponta egyszer) Cmax: ↑ 4,76- szoros Ctrough: ↑ 12,33- szoros Lopinavir/ritonavir 400/100 mg naponta (CYP3A/efflux transzporterek kétszer gátlása) Lopinavir: ↔

Szofoszbuvir/	A szofoszbuvir, velpataszvir és	A Lopinavir/Ritonavir Viatris és a
velpataszvir/	voxilaprevir szérumkoncentrációja	szofoszbuvir/velpataszvir/
voxilaprevir	megnövekedhet a lopinavir/	voxilaprevir egyidejű alkalmazása

ritonavir P-glikoprotein-, BCRP- és nem ajánlott. OATP1B1/3-gátló hatása miatt. Azonban egyedül a voxilaprevir expozíció növekedése tekinthető klinikailag relevánsnak.

Az egyidejűleg	A gyógyszerszintre gyakorolt	A Lopinavir/Ritonavir
alkalmazott	hatások	Viatrisnal való egyidejű
gyógyszer, terápiás	Az AUC-ben, Cmax-ban és a	alkalmazásra vonatkozó klinikai
területenként	Cmin-ben bekövetkező átlagos	javaslat

geometriai változás (%)

A gyógyszerkölcsönhatás

mechanizmusa

Gyógynövénykészítmények

Orbáncfű	Lopinavir:	Az orbáncfüvet tartalmazó
(Hypericum	Az orbáncfüvet tartalmazó	gyógynövénykészítményeket tilos
perforatum)	gyógynövénykészítmények okozta	lopinavirrel és ritonavirrel

CYP3A-indukció következtében a kombinálni. Ha a beteg már koncentrációk csökkenhetnek. orbáncfüvet szed, akkor az orbáncfű alkalmazását abba kell hagyni, és amennyiben lehetséges, a vírusszintet ellenőrizni kell. A lopinavir és a ritonavir szintje az orbáncfű abbahagyásakor növekedhet. A Lopinavir/Ritonavir Viatris dózisának módosítására lehet szükséges. Az induktor hatás az orbáncfű-kezelés abbahagyását követően legalább két hétig fennmaradhat (lásd: 4.3 pont). Ezért a lopinavir/ritonavir alkalmazását az orbáncfű elhagyását követően 2 héttel lehet biztonságosan elkezdeni. Immunszuppresszánsok

Ciklosporin,	Ciklosporin, szirolimusz	Ezen gyógyszerek
szirolimusz (rapamicin)	(rapamicin), takrolimusz:	plazmaszintjének stabilizálódásáig
és takrolimusz	A lopinavir/ritonavir okozta	a terápiás koncentrációk gyakoribb

CYP3A-gátlás következtében a ellenőrzése szükséges. koncentrációk növekedhetnek. Lipidszint-csökkentők Lovasztatin és Lovasztatin és szimvasztatin: Mivel a HMG-CoA reduktáz szimvasztatin A lopinavir/ritonavir okozta inhibitorok koncentrációjának

CYP3A-gátlás következtében a	növekedése myopathiát, köztük
plazmakoncentrációk jelentősen	rhabdomyolysist is okozhat, ezért
növekednek.	ezeknek a szereknek a

Lopinavir/Ritonavir Viatris történő kombinálása ellenjavallt (lásd: 4.3 pont). Lipidszint-módosító szerek Lomitapid A CYP3A4 inhibitorok növelik a A Lopinavir/Ritonavir Viatris

lomitapid expozícióját, az erős	lomitapiddal való egyidejű
inhibitorok körülbelül 27-szeresére	alkalmazása ellenjavallt (lásd a
növelik az expozíciót. A CYP3A	lomitapid alkalmazási előírását)
lopinavir/ritonavir általi gátlása	(lásd 4.3 pont).

miatt várhatóan nő a lomitapid koncentrációja.

Az egyidejűleg	A gyógyszerszintre gyakorolt	A Lopinavir/Ritonavir
alkalmazott	hatások	Viatrisnal való egyidejű
gyógyszer, terápiás	Az AUC-ben, Cmax-ban és a	alkalmazásra vonatkozó klinikai
területenként	Cmin-ben bekövetkező átlagos	javaslat

geometriai változás (%)

A gyógyszerkölcsönhatás

mechanizmusa

Atorvasztatin Atorvasztatin: A Lopinavir/Ritonavir Viatris

AUC: ↑ 5,9-szeres	atorvasztatinnal történő
Cmax: ↑ 4,7-szeres	kombinálása nem javasolt. Ha az
A lopinavir/ritonavir okozta	atorvasztatin alkalmazását
CYP3A-gátlás következtében.	feltétlenül szükségesnek tartják,

akkor a lehető legalacsonyabb atorvasztatin dózist kell alkalmazni, és a biztonságosságot gondosan monitorozni kell (lásd: 4.4 pont). Rozuvasztatin, 20 mg Rozuvasztatin: A Lopinavir/Ritonavir Viatris és a naponta egyszer AUC: ↑ 2-szeres rozuvasztatin egyidejű

Cmax: ↑ 5-szeres	alkalmazásakor óvatosan kell
Mivel a rozuvasztatint a CYP3A4	eljárni, és csökkentett dózisok
gyengén metabolizálja, ezért a	adását kell mérlegelni (lásd:
plazmakoncentrációi emelkedését	4.4 pont).

észlelték. Ennek az interakciónak a mechanizmusa eredhet a transzportfehérjék gátlásából. Fluvasztatin vagy Fluvasztatin, pravasztatin: Ha egy HMG-CoA reduktáz pravasztatin Klinikailag jelentős kölcsönhatás inhibitorral végzett kezelés nem várható. javallott, akkor fluvasztatin vagy A pravasztatin nem pravasztatin alkalmazása javasolt. metabolizálódik a CYP450-en. A fluvasztatin részben metabolizálódik a CYP2C9-en. Opioidok Buprenorfin, 16 mg Buprenorfin: ↔ Dózismódosítás nem szükséges. naponta egyszer Metadon Metadon: ↓ A metadon plazmakoncentrációk monitorozása javasolt. Orális fogamzásgátlók Etinil-ösztradiol Etinil-ösztradiol: ↓ A Lopinavir/Ritonavir Viatris és az etinil-ösztradiol tartalmú fogamzásgátlók egyidejű alkalmazása esetén (a fogamzásgátló formulájától függetlenül, pl. orális vagy tapasz), kiegészítő fogamzásgátló módszert kell alkalmazni. Dohányzásról való leszokást segítő szerek Bupropion Buproprion és aktív metabolitja, a Amennyiben a lopinavir/ritonavir hidroxibupropion: Viatris bupropionnal történő AUC és Cmax ↓ ~50% egyidejű alkalmazását elkerülhetetlennek ítélik, akkor azt

Ez a hatás a bupropion	a megfigyelt indukció ellenére a
metabolizmus indukciójának lehet	javasolt adag túllépése nélkül, a
a következménye.	bupropion hatásosságának szoros

klinikai ellenőrzése mellett kell végezni.

Az egyidejűleg	A gyógyszerszintre gyakorolt	A Lopinavir/Ritonavir
alkalmazott	hatások	Viatrisnal való egyidejű
gyógyszer, terápiás	Az AUC-ben, Cmax-ban és a	alkalmazásra vonatkozó klinikai
területenként	Cmin-ben bekövetkező átlagos	javaslat

geometriai változás (%)

A gyógyszerkölcsönhatás

mechanizmusa

Pajzsmirigyhormon-pótló terápia Levotiroxin A forgalomba hozatalt követően A levotiroxinnal kezelt betegeknél

jelentettek eseteket a ritonavirt	a pajzsmirigyserkentő hormon
tartalmazó gyógyszerek és a	(TSH) szintjét a
levotiroxin között fellépő	lopinavir/ritonavir-kezelés
lehetséges interakcióról.	megkezdése és/vagy befejezése

után legalább az első hónapban monitorozni kell. Vasodilatatiot okozó szerek Boszentán Lopinavir - ritonavir: A Lopinavir/Ritonavir Viatris és a A lopinavir/ritonavir boszentán együttes adásakor plazmakoncentrációja lecsökkenhet óvatosan kell eljárni. a boszentán okozta CYP3A4- Ha a Lopinavir/Ritonavir Viatrist indukció miatt. és a boszentánt egyidejűleg alkalmazzák, a HIV kezelés

Boszentán:	hatásosságát monitorozni kell, és a
AUC: ↑ 5-szörös	betegeket szorosan obszerválni
Cmax: ↑ 6-szoros	kell a boszentán toxicitása
Kezdetben, boszentán Cmin: ↑ kb.	irányában, különösen az egyidejű
48-szorosával a lopinavir/ritonavir	alkalmazás első hetében.

okozta CYP3A4-gátlás miatt. Riociguat A lopinavir/ritonavir CYP3A- és A riociguat és a P-gp-gátló hatása miatt a Lopinavir/Ritonavir Viatris szérumkoncentráció növekedhet. együttes adása nem javasolt (lásd 4.4 pont és a riociguat alkalmazási előírása). Egyéb gyógyszerek Az ismert metabolikus profilok alapján klinikailag jelentős interakciók nem várhatók a lopinavir/ritonavir és a dapszon, a trimetoprim/szulfametoxazol, azitromicin vagy flukonazol között.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Általános szabály, hogy amikor terhes nők HIV-fertőzésének antiretrovirális szerekkel történő kezeléséről és következésképpen a HIV-fertőzés újszülöttre történő vertikális átvitele kockázatának csökkentéséről döntünk, a magzat biztonságának jellemzésére az állatkísérletes adatokat és a terhes nőknél szerzett klinikai tapasztalatot kell figyelembe venni. A lopinavir/ritonavir kombinációt több mint 3000 várandós nőnél értékelték, közülük több mint ezret az első trimeszter során. Az 1989 januárban alapított Antiretrovirális Terhességi Regiszter által végzett poszt-marketing felmérésben az első trimeszterben lopinavirral/ritonavirral kezelt több mint 1000 nőnél nem jelentették a születési rendellenességek kockázatának emelkedését. A születési rendellenességek előfordulási gyakorisága bármely trimeszterben történt lopinavir-kezelés után összehasonlítható az általános népességnél tapasztalt gyakorisággal. Nem észleltek közös etiológiára utaló születési rendellenességeket. Állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd: 5.3 pont). Az

említett korlátozott adatok alapján a rendellenességek kockázata emberben nem valószínű. A lopinavir használható terhességben, amennyiben az klinikailag szükséges. Szoptatás Patkányokon végzett vizsgálatokban a lopinavir kiválasztódott a tejbe. Nem ismert, hogy ez a gyógyszer kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Általános szabályként ajánlott, hogy HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket, hogy a HIV átvitelét elkerüljék. Termékenység Állatkísérletek nem mutattak hatást a termékenységre. Humán adatok nem állnak rendelkezésre a lopinavir/ritonavir termékenységre gyakorolt hatásáról.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy émelygést jelentettek a lopinavirral/ritonavirral való kezelés során (lásd: 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A lopinavir/ritonavir biztonságosságát több mint 2600 beteg esetében vizsgálták II–IV. fázisú klinikai vizsgálatokban, amelyekben több mint 700-an kaptak naponta egyszer 800/200 mg dózist (6 kapszulát vagy 4 tablettát). A nukleozid reverz transzkriptázgátlók (NRIT-k) mellett néhány vizsgálatban a lopinavir/ritonavir efivarenzzel vagy nevirapinnel együttesen került alkalmazásra. A lopinavir/ritonavir kombinációval összefüggő leggyakoribb mellékhatások közé a klinikai vizsgálatok során a hasmenés, az émelygés, a hányás, a hypertriglycerinaemia és a hyperchlolesterinaemia tartozott. A hasmenés kockázata nagyobb lehet a lopanivir/ritonavir napi egyszeri adagolásakor. Hasmenés, émelygés és hányás a kezelés kezdetén, míg a hypertriglycerinaemia és a hypercholesterinaemia később fordulhat elő. A kezelés során bekövetkező mellékhatások a II–IV. fázisú vizsgálatokban részt vevők 7%-a esetében vezettek a vizsgálat idő előtti megszakításához. Fontos megjegyezni, hogy lopinavirt/ritonavirt szedő betegek esetében pancreatitis előfordulásáról számoltak be, beleértve azokat, akiknél hypertriglyceridaemia fejlődött ki. A lopinavir/ritonavirterápia során a PR- intervallum ritkán bekövetkező megnyúlásáról számoltak be (lásd: 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása Klinikai vizsgálatokban és posztmarketing tapasztalatok során megfigyelt mellékhatások felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél: Az alábbi eseményeket azonosították mellékhatásként. A gyakorisági kategóriák minden jelentett, közepesen súlyos, illetve súlyos eseményt magukban foglalnak, tekintet nélkül az egyéni ok-okozati értékelésre. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Nemkívánatos hatások felnőtt betegek körében végzett klinikai vizsgálatok és posztmarketing

megfigyelések adatai alapján

Szervrendszer szerinti Gyakoriság Mellékhatás

csoportosítás

Fertőző betegségek és Nagyon gyakori Felső légúti fertőzés parazitafertőzések Gyakori Alsó légúti fertőzés, bőrfertőzések, köztük cellulitis, folliculitis és furunkulus Vérképzőszervi és Gyakori Anaemia, leucopenia, neutropenia, nyirokrendszeri betegségek és lymphadenopathia tünetek Immunrendszeri betegségek és Gyakori Túlérzékenység, közte urticaria és angioedema tünetek Nem gyakori Immunrekonstitúciós gyulladásos szindróma Endokrin betegségek és tünetek Nem gyakori Hypogonadismus Anyagcsere- és táplálkozási Gyakori Vércukor-rendellenességek, köztük diabetes betegségek és tünetek mellitus, hypertriglycerinaemia, hypercholesterolemia, testtömeg-csökkenés, étvágycsökkenés Nem gyakori Testtömeg-gyarapodás, étvágyfokozódás Pszichiátriai kórképek Gyakori Szorongás Nem gyakori Szokatlan álmok, csökkent libido Idegrendszeri betegségek és Gyakori Fejfájás (közte migrén), neuropathia (közte tünetek perifériás neuropathia), szédülés, insomnia Nem gyakori Cerebrovascularis történés, görcsök, dysgeusia, ageusia, tremor Szembetegségek és szemészeti Nem gyakori Látáskárosodás tünetek A fül és az egyensúly-érzékelő Nem gyakori Tinnitus, vertigo szerv betegségei és tünetei Szívbetegségek és a szívvel Nem gyakori Atherosclerosis, pl. myocardialis infarctus, kapcsolatos tünetek atrioventricularis block, tricuspidalis billentyűelégtelenség Érbetegségek és tünetek Gyakori Hypertonia Nem gyakori Mélyvénás thrombosis Emésztőrendszeri betegségek Nagyon gyakori Hasmenés, émelygés és tünetek 1 Gyakori Pancreatitis , hányás, gastrooesophagealis reflux betegség, gastroenteritis és colitis, hasi fájdalom (felhasi és alhasi), hasi feszülés, dyspepsia, aranyeres csomók, haspuffadás Nem gyakori Gastrointestinalis vérzés, közte gastrointestinalis fekély, duodenitis, gastritis és rectalis vérzés, stomatitis és szájüregi fekélyek, széklet-inkontinencia, székrekedés, szájszárazság Máj- és epebetegségek, illetve Gyakori Hepatitis, közte GOT-, GPT- és GGTtünetek emelkedések Nem gyakori Sárgaság, hepatikus steatosis, májmegnagyobbodás, cholangitis, hyperbilirubinaemia A bőr és a bőralatti szövet Gyakori Bőrkiütés, közte maculopapulás bőrkiütés, betegségei és tünetei dermatitis/bőrkiütés, közte ekcéma és seborrhoeás dermatitis, éjszakai izzadások, pruritus Nem gyakori Alopecia, capillaritis, vasculitis Ritka Stevens–Johnson-szindróma, erythema multiforme

Szervrendszer szerinti Gyakoriság Mellékhatás

csoportosítás

A csont- és izomrendszer, Gyakori Myalgia, csont-izomrendszeri fájdalom, közte valamint a kötőszövet artralgia és hátfájás, izomrendellenességek, pl. betegségei és tünetei gyengeség és görcsök Nem gyakori Rhabdomyolysis, osteonecrosis Vese- és húgyúti Nem gyakori Csökkent kreatinin-clearance, nephritis, rendellenességek és tünetek haematuria Nem ismert Vesekövesség

A nemi szervekkel és az Gyakori Erectilis dysfunctio, menstruációs zavarok emlőkkel kapcsolatos amenorrhoea, menorrhagia betegségek és tünetek Általános tünetek, az Gyakori Fáradtság, közte asthenia alkalmazás helyén fellépő reakciók 1 Lásd a 4.4 pontban a pancreatitist és a lipideket Válogatott mellékhatások leírása Ritonavirt és inhalációsan, illetve intranasalisan adagolt flutikazon-propionátot kapó betegeknél Cushing-szindrómát jelentettek; ez más, a P450 3A úton metabolizált kortikoszteroidokkal, pl. budezoniddal is előfordulhat (lásd: 4.4 és 4.5 pont). Kreatinin-foszfokináz (CPK)-szint-emelkedést, myalgiát, myositist és ritkán rhabdomyolysist jelentettek proteázgátlókkal, különösen nukleozid reverz transzkriptázgátlókkal történő együttes adagoláskor. Metabolikus paraméterek Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont). Súlyos immunhiányos HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretroviális terápia (CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségeket (például Graves-kórt és autoimmun hepatitisz) is jelentettek, ugyanakkor a betegség kialakulásáig eltelt idő eltérő lehet, és a kezelés kezdete után akár több hónappal is felléphet (lásd: 4.4 pont). Osteonecrosis esetekről számoltak be, különösen az általánosan elismert kockázati tényezőkkel rendelkező betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszú távú kombinált antiretrovirális terápiában (CART) részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd: 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A 2 éves és idősebb gyermekeknél és serdülőknél a biztonságossági profil jellege a felnőtteknél látotthoz hasonló (lásd a táblázatot a b. pontban). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Ezidáig humán tapasztalat a lopinavir/ritonavir akut túladagolásáról korlátozottan áll rendelkezésre. Kutyáknál megfigyelt klinikai mellékhatások a következők: nyáladzás, hányás és hasmenés/rendellenes széklet. az egerek, patkányokb és kutyák esetében megfigyelt toxicitási tünetek a következők: csökkent aktivitás, ataxia, súlyos lesoványodás, dehidratáció és remegés. Lopinavirral/ritonavirral történő túladagolás esetén nem áll rendelkezésre specifikus antidotum. Ha lopinavir/ritonavir kombinációval történő túladagolás történik, standard szupportív kezelést kell alkalmazni, amely magába foglalja az életfunkciók monitorozását és a beteg klinikai állapotának folyamatos ellenőrzését. Szükség esetén a fel nem szívódott hatóanyag eltávolítását hánytatással vagy gyomormosással kell elérni. Aktív szén is alkalmazható a fel nem szívódott hatóanyag eltávolításának elősegítésére. Mivel a lopinavir/ritonavir erősen kötődik a fehérjékhez, nem valószínű, hogy a dialízis előnyös lenne a hatóanyag jelentős mennyiségeinek eltávolítására.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek, antivirális szerek HIV-fertőzés kezelésére, kombinációk, ATC kód: J05AR10 Hatásmechanizmus A lopinavir/ritonavir vírusellenes hatásáért a lopinavir felelős. A lopinavir a HIV-1 és a HIV-2 proteáz inhibitora. A HIV proteáz gátlása megakadályozza a gag-pol poliprotein hasadását, ennek következtében éretlen, nem fertőző vírus jön létre. Az elektrokardiogrammra gyakorolt hatás A QTcF-intervallumot randomizált, placebo- és aktív kontrollos (naponta egyszer 400 mg moxifloxacin), keresztezett elrendezésű vizsgálatban értékelték 39 egészséges felnőttnél, 10 méréssel 12 óra alatt, a 3. napon. A QTcF-intervallum maximális átlagos (95% felső konfidenciahatár) különbségei a placebóhoz viszonyítva napi kétszeri 400/100 mg lopinavir/ritonavir esetében 3,6 (6,3), míg a szupraterápiás napi kétszeri 800/200 mg lopinavir/ritonavir esetében 13,1 (15,8) volt. A QRSintervallum nagy dózisú lopinavir/ritonavir (napi kétszeri 800/200 mg) által indukált, 6 ms-ról 9,5 msra történő meghosszabbodása hozzájárul a QT-megnyúláshoz. A két rezsim a 3. napon olyan expozíciós értékeket eredményezett, amelyek körülbelül 1,5-szer, illetve 3-szor voltak nagyobbak, mint azok, amiket az ajánlott napi egyszeri vagy kétszeri lopinavir/ritonavir dózisok esetében figyeltek meg dinamikus egyensúlyi (steady state) állapotban. Egyetlen vizsgálati alanynál sem tapasztaltak a kiindulási értékhez viszonyítva ≥60 ms értéket meghaladó QTcF-megnyúlást, illetve olyan QTcFintervallumot, amely meghaladta volna a potenciálisan klinikailag releváns 500 ms küszöbértéket. Ugyanebben a vizsgálatban a PR-távolság csekély megnyúlását is észlelték a lopinavir/ritonavirkezelésben részesülő vizsgált egyéneknél a 3. napon. A PR-távolság kiindulási értékhez viszonyított átlagos változásai a dózis bevételét követő 12 órás intervallumban 11,6 ms és 24,4 ms között voltak. A PR-megnyúlás maximális értéke 286 msec volt, és nem figyeltek meg II., illetve III. fokú AV-blokkot (lásd: 4.4 pont). In vitro vírusellenes hatás A lopinavir laboratóriumi és klinikai HIV törzsekkel szemben mutatott in vitro antivirális aktivitását akutan fertőzött lymphoblastos sejtvonalakon, illetve perifériás vér lymphocytákon értékelték. Humán szérum hiányában a lopinavir IC50 átlagértéke öt különböző HIV-1 laboratóriumi törzzsel szemben 19 nM volt. Humán szérum hiányában, illetve 50% humán szérum jelenlétében a lopinavir IC50

átlagértéke HIV-1IIIB -el szemben az MT4-es sejtekben 17 nM, illetve 102 nM volt. Humán szérum hiányában a lopinavir IC50 átlagértéke 6,5 nM volt számos klinikai HIV-1 izolátumon. Rezisztencia Rezisztencia in vitro szelekciója A lopinavirral szemben csökkent érzékenységet mutató HIV-1 izolátumok szelektálódtak ki in vitro. A HIV-1 vírusokat in vitro tovább oltották csak lopinavirral, és lopinavir+ritonavir olyan arányú koncentrációjával, ami megegyezik a lopinavir/ritonavir-terápia során megfigyelt plazmakoncentrációs aránnyal. Ezen vizsgálatok során kiszelektálódott vírusok geno- és fenotípusos vizsgálatai arra utalnak, hogy ezen koncentrációs arányok mellett a ritonavir jelenléte nem befolyásolja mérhető módon a lopinavir-rezisztens vírusok szelektálódását. Összességében a lopinavir és más proteázinhibitorok közötti keresztrezisztencia in vitro fenotípusos jellemzése azt mutatja, hogy a lopinavirral szembeni csökkent érzékenység szoros összefüggésben volt a ritonavirral és indinavirral szembeni csökkent érzékenységgel, de nem állt szoros összefüggésben az amprenavirral, szakvinavirral és nelfinavirral szembeni érzékenység csökkenésével. A rezisztencia elemzése ARV-naív betegekben Klinikai vizsgálatokban, amelyekben korlátozott számú izolátumot elemeztek, nem figyelték meg a lopanivirrel szembeni rezisztencia szelekcióját jelentős kiindulási proteázgátló-rezisztencia nélküli ARV-naív betegeknél. A klinikai vizsgálatok részletes leírását lásd lentebb. A rezisztencia elemzése proteázgátlókkal korábban már kezelt betegekben A lopinavirra rezisztens vírusok szelektálódását olyan betegeken vizsgálták, akiken kudarcot vallott a korábbi proteázgátló-kezelés. Két II. fázisú és egy III. fázisú vizsgálat 19, proteázgátlóval már kezelt résztvevőjének terápiája során longitudinális izolátumokat elemeztek. E betegeknél vagy nem volt teljes mértékű a virológiai szuppresszió, vagy virális rebound következett be a lopinavirra/ritonavirra adott kezdeti terápiás választ követően, továbbá a kezelés elkezdésétől a rebound kialakulásáig egyre növekvő mértékű in vitro rezisztencia volt kimutatható (új mutációk jelentek meg, vagy kétszeresen változott a fenotípusos lopinavir-érzékenység). A növekvő rezisztencia azokban a betegekben volt a leggyakoribb, akiknek a kezelés előtt vett izolátumai számos proteázgátlóval összefüggő mutációt, de negyvenszeresnél kisebb mértékben csökkent kiindulási lopinavir-érzékenységet mutattak. Leggyakrabban V82A, I54V és M46I mutációk következtek be. Ezen kívül L33F, I50V mutációt, valamint V32I és I47V/A mutációk kombinációját is megfigyelték. A 19 izolátumban – a kezelés elkezdése előtt vett mintákhoz képest – az IC50 4,3-szoros növekedését mutatták ki (a vad típusú vírussal összevetve 6,2-szeresről 43-szorosra). Egyéb proteáz inhibitorok által kiszelektálódott vírusokban a lopinavir iránt csökkent fenotípusos érzékenység a genotípussal korrelációt mutat. A lopinavir in vitro vírusellenes aktivitását 112 olyan klinikai izolátummal szemben vizsgálták, amelyek egy vagy több proteázinhibitorral sikertelenül kezelt betegből származtak. Ezekben az izolátumokban a HIV proteáz következő mutációi társultak a lopinavirral szembeni csökkent in vitro érzékenységgel: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V és L90M. A lopinavir EC50 középértéke a fenti aminosav pozíciók 0-3, 4-5, 6-7, illetve 8-10 mutációkkal rendelkező izolátumokkal szemben 0,8, 2,7, 13,5, illetve 44,0-szeresen volt magasabb, mint a vad típusú HIV-vel szembeni EC50. Azon 16 vírus, amelyek érzékenysége >20-szoros változást mutatott, mindegyike rendelkezett a 10-es, 54-es, 63-as plusz 82-es és/vagy 84-es pozíciókon lévő mutációkkal. Ezen kívül átlagban 3-at tartalmaztak a 20-as, 24-es, 46-os, 53-as, 71-es és 90-es aminosav pozícióknál lévő mutációk közül. A fent ismertetett mutációkon kívül V32I és I47A mutációkat is megfigyeltek lopinavirt/ritonavirt szedő, proteázgátlóval korábban már kezelt betegektől a virális rebound kialakulása után vett, csökkent lopinavir-érzékenységű izolátumokban, valamint I47A és L76V mutációkat észleltek a lopinavir/ritonavir-kezelést kapó, korábban már proteázgátlót kapott betegekből vett, csökkent lopinavir-érzékenységű rebound-izolátumokban. A konkrét mutációk vagy mutáció-mintázatok jelentőségére vonatkozó következtetések az újabb adatok hatására változnak, ezért a rezisztencia-teszt eredmények elemzésekor minden esetben ajánlott utánanézni az aktuális értékelő rendszereknek.

A lopinavir/ritonavir vírusellenes hatása sikertelen proteázinhibitor terápiában részesült betegekben A lopinavirral szembeni in vitro csökkent érzékenység klinikai jelentőségét 56 olyan lopinavir/ritonavir-terápiát kapó betegben vizsgálták, akiknél előzőleg több proteáz-inhibitorral sikertelenül végeztek kezelést, a virológiai válasz értékelése alapján, figyelembe véve a vírus kezdeti geno- és fenotípusát. A lopinavir EC50 tartománya az 56 alap izolált vírussal szemben 0,6-96-szor volt magasabb, mint a vad típusú HIV vírusokkal szemben. Lopinavirral/ritonavirral, efivarenzzel és nukleozid reverz transzkriptázgátlókkal végzett 48 hetes kezelést követően ≤400 kópia/ml plazma HIV RNS értéket figyeltek meg az adatok elemzése során a megadott sorrendben a betegek 93%-a (25/27), 73%-a (11/15), illetve 25%-a (2/8) esetében, a lopinavir érzékenység alapértékhez viszonyított <10-szeres, 10–40-szeres, és >40-szeres csökkenésével. Továbbá virológiai választ figyeltek meg olyan betegek 91%-a (21/23), 71%-a (15/21) és 33%-a (2/6) esetén, akik a fenti in vitro lopinavir érzékenység csökkentéssel összefüggő 0 − 5, 6 − 7 és 8 − 10 HIV proteáz mutációkkal rendelkeznek. Mivel ezeket a betegeket előzőleg nem kezelték sem lopinavirral/ritonavirral, sem efivarenzzel, a jelenség egy része az efivarenz vírusellenes hatásának tudható be, különösen azoknál a betegeknél, akiknél erősen lopinavir rezisztens vírus található. Ez a vizsgálat a lopinavirt/ritonavirt nem kapó betegek kontroll csoportját nem foglalta magában. Keresztrezisztencia Más proteázgátlók lopinavir/ritonavir-kezelés után lopinavirra egyre inkább rezisztenssé vált izolátumok ellen kifejtett hatása proteázgátlókkal korábban már kezelt betegek esetében: a más proteázgátlókkal szemben kialakult keresztrezisztenciát 18, a virális rebound kialakulása után vett izolátumban elemezték. Ezen izolátumok esetében a proteázgátló-kezelésben már részesült betegek körében végzett 3 II. fázisú és egy III. fázisú tanulmány során reszisztencia kialakulását igazolták. Ebben a 18 izolátumban a lopinavir IC50 értékének változása (medián érték) a kezelés elkezdése előtt 6,9-szeres, míg a rebound kialakulásakor 63-szoros volt (a vad típusú vírussal összevetve). Általában véve a rebound izolátumokban vagy fennmaradt a (már a kezelés elkezdése előtt is fennálló) keresztrezisztencia, vagy jelentős mértékű keresztrezisztencia alakult ki az indinavirrel, a szakvinavirrel és az atazanavirrel szemben. Az amprenavir aktivitásának csekély mértékű csökkenését is észlelték: az IC50 (medián) növekedése a kezelés előtti izolátumokban 3,7-szeres, míg a virális rebound bekövetkezése utáni izolátumokban 8-szoros volt. Az izolátumok érzékenyek maradtak tipranavirral szemben: a kezelés előtti, illetve a rebound utáni izolátumokban rendre 1,9-szeres, illetve 1,8-szoros volt az IC50 medián növekedése (a vad típusú vírushoz viszonyítva). A tipranavir lopinavir-rezisztens HIV-1 fertőzés kezelésére történő alkalmazásával kapcsolatos további tájékoztatást (többek között a várható terápiás hatást előre jelző genotípusos jellemzőket) lásd az Aptivus Alkalmazási előírásában. Klinikai eredmények A lopinavir/ritonavir hatásait (egyéb antiretrovirális szerekkel való kombinációban) a biológiai markerekre (plazma HIV RNS szintek és CD4+ T-sejtszám) 48–360 hetes időtartamú kontrollos vizsgálatokban tanulmányozták. Felnőttek kezelése Antiretrovirális terápiában előzőleg nem részesült betegek M98-863 randomizált, kettős vak vizsgálat során 653 antiretrovirális szerekkel nem kezelt (terápianaiv) betegben tanulmányozták a lopinavir/ritonavir hatását (400/100 mg naponta kétszer) nelfinavirral (750 mg naponta háromszor), plusz sztavudinnal és lamivudinnal összehasonlítva. A 3 3 kezdeti CD4-sejtszám átlagértéke 259 sejt/mm volt (2–949 sejt/mm ), és a kezdeti plazma HIV-1 RNS átlagértéke 4,9 log10 kópia/ml (2,6–6,8 log10 kópia/ml) volt.

1. táblázat

Kimeneteli értékek a 48. héten: M98-863 vizsgálat

Lopinavir/ritonavir Nelfinavir

(N=326) (N=327)

HIV RNS <400 kópia/ml* 75% 63% HIV RNS <50 kópia/ml*† 67% 52% 3 A CD4+ T-sejtszám (sejt/mm ) növekedésének 207 195 átlagértéke a kezdeti értéktől számítva

• beválogatás szerinti (intent to treat) elemzés, amelyben a hiányzó eredményekkel rendelkező

betegeket virológiailag sikertelennek tekintették † p < 0,001 113 nelfinavirrel és 74 lopinavir/ritonavir kombinációval kezelt betegnek volt 400 kópia/ml feletti HIV RNS értéke a kezelés során, a 24. héttől a 96. hétig. Ezek közül 96 nelfinavirrel és 51 lopinavir/ritonavir kombinációval kezelt beteg izolátumát tudták sokszorozni a rezisztencia vizsgálathoz. A nelfinavirrel szembeni rezisztenciát (amelyet a proteázban történt D30N vagy L90M mutáció jelenlétével definiáltak) a 96-ból 41 betegnél (43%) figyelték meg. A lopinavirrel szembeni rezisztenciát (amelyet a proteázban történt bármely primer vagy aktív hely mutáció (lásd fentebb) jelenlétével definiáltak) 51 beteg közül 0 esetben (0%) figyelték meg. A lopinavirrel szembeni rezisztencia hiányát fenotípus elemzéssel is megerősítették. Az M05-730-as vizsgálat egy randomizált, nyílt, multicentrikus vizsgálat volt, amely 664, antiretrovirális kezelést még nem kapott beteg esetében hasonlította össze a napi egyszeri lopinavir/ritonavir 800/200 mg plusz tenofovir DF és emtricitabin-kezelést a napi kétszeri lopinavir/ritonavir 400/100 mg plusz tenofovir DF és emtricitabin-kezeléssel. A lopinavir/ritonavir és a tenofovir közötti farmakokinetikai interakcióra tekintettel (lásd: 4.5 pont), ennek a vizsgálatnak az eredményeit nem lehet pontosan extrapolálni, amikor a lopinavirral/ritonavirral együtt más háttérrezsimet alkalmaznak. A betegek random módon, 1:1 arányban kaptak lopinavir/ritonavir 800/200 mg-ot naponta egyszer (n = 333) vagy lopinavir/ritonavir 400/100 mg-ot naponta kétszer (n = 331). Az egyes csoportokon belül 1:1 arányban további stratifikáció történt (tabletta, illetve lágy kapszula). A betegeknek vagy tablettát, vagy lágy kapszula gyógyszerformát adtak 8 héten át, majd ezt követően a vizsgálat hátralévő részében minden betegnek tabletta gyógyszerformát adtak naponta egyszer vagy naponta kétszer. A betegeknek naponta egyszer 200 mg emtricitabint és naponta egyszer 300 mg tenofovir DF-et (245 mg tenofovir-dizoproxillal egyenértékű) adtak. A napi egyszeri adagolásnak a protokollban meghatározott, napi kétszeri adagoláshoz viszonyított non-inferioritását („nem rosszabb, mint”) akkor tekintették igazoltnak, ha a kezelésre reagáló betegek arányának a különbsége (a napi egyszeri adagolás mellett mínusz a napi kétszeri adagolás mellett) esetén a 95%-os konfidencia intervallum -12%-os alsó határát a 48. héten kizárták. A beválogatott betegek átlagéletkora 39 év volt (tartomány: 19–71); 75%-uk fehér, 78%-uk férfi volt. Az átlagos kiindulási 3 3 CD4+ T-sejtszám 216 sejt/mm (tartomány: 20–775 sejt/mm ), és az átlagos kiindulási plazma HIV-1 RNS 5,0 log10 kópia/ml volt (tartomány: 1,7–7,0 log10 kópia/ml).

1. táblázat

Virológiai válasz a vizsgálati alanyoknál a 48. héten és a 96. héten

48. hét 96. hét

Naponta Naponta Különbség Naponta Naponta Különbség

egyszer kétszer [95%-os egyszer kétszer [95%-os

CI] CI]

NC = sikertelenség 257/333 251/331 1,3 % 216/333 229/331 -4,3% (77,2%) (75,8%) [-5,1, 7,8] (64,9%) (69,2%) [-11,5, 2,8] Megfigyelt adatok 257/295 250/280 -2,2% 216/247 229/248 -4,9% (87,1%) (89,3%) [-7,4, 3,1] (87,4%) (92,3%) [-10,2, 0,4] A CD4+ T-sejtszám 186 198 238 254 3 (sejt/mm ) növekedésének átlagértéke a kezdeti értéktől számítva

A 96. hét során a napi egyszeri kezelést kapó csoportból 25, a napi kétszeri kezelést kapó csoportból 26 olyan beteg genotípusos rezisztenciára vonatkozó vizsgálati eredménye vált elérhetővé, akik nem teljes virológiai választ mutattak. A napi egyszeri kezelést kapó csoportban egyetlen beteg sem mutatott lopinavir-rezisztenciát, míg a napi kétszeri kezelést kapó csoportban 1 olyan betegnél találtak a vizsgálatban további lopinavir-rezisztenciát, aki a kiindulási időpontban jelentős proteázgátló rezisztenciával rendelkezett. Szintén tartós virológiai hatást figyeltek meg a lopinavir/ritonavir ellen (nukleozid/nukleotid reverz transzkriptázgátlókkal kombinálva) egy kisebb, 360 hetes, II. fázisú vizsgálat (M97-720) során. Ebben a vizsgálatban a 100 résztvevőt eredetileg lopinavir/ritonavir kombinációval kezelték (51 beteg 400/100 mg-os, míg 49 beteg 200/100 mg-os vagy 400/200 mg-os adagot kapott, naponta kétszer). A

1. és 72. hét közötti időszakban az összes beteget naponta kétszer, 400/100 mg-os dózisban adagolt

nyílt lopinavir/ritonavir-kezelésre állították át. A vizsgálatot 39 beteg (39%) hagyta abba, köztük 16 (16%) beteg mellékhatások miatt, amelyek közül egy halálos kimenetelű volt. A vizsgálatot 61 beteg fejezte be (35 beteg a vizsgálat teljes időtartama alatt a javasolt napi kétszeri 400/100 mg-os adagot kapta).

1. táblázat

Kimeneteli értékek a 360. héten: M97-720 vizsgálat

Lopinavir/ritonavir (N = 100)

HIV RNS <400 kópia/ml 61% HIV RNS <50 kópia/ml 59% 3 A CD4+ T-sejtszám (sejt/mm ) növekedésének átlagértéke a 501 kezdeti értéktől számítva A kezelés 360 hete során a 400 kópia/ml feletti igazolt HIV RNS értékű 28 betegből 19-nél sikeresen elvégezték a vírusizolátumok genotípus-elemzését, amely nem tárt fel a proteázban primer vagy aktív hely mutációkat (8., 30., 32., 46., 47., 48., 50., 82., 84. és 90. pozícióban lévő aminosavak), illetve proteázgátlóval szembeni fenotípusos rezisztenciát. Előzetesen antiretrovirális terápiában részesült betegek Az M06-802 egy olyan randomizált, nyílt vizsgálat volt, amely 599, olyan kimutatható vírusterheltségű betegnél hasonlította össze a napi egyszeri és a napi kétszeri adagolású lopinavir/ritonavir tabletta biztonságosságát, tolerabilitását és vírusellenes aktivitását, akik közben továbbra is kapták a folyamatban lévő antivirális kezelésüket. A betegek korábban nem kaptak lopinavir/ritonavir-kezelést. Random módon, 1:1 arányban kaptak lopinavir/ritonavir 800/200 mg-ot naponta egyszer (n = 300), vagy lopinavir/ritonavir 400/100 mg-ot naponta kétszer (n = 299). A betegeknek legalább két, a vizsgálatot végző személy által kiválasztott nukleozid/nukleotid reverz transzkriptázgátlót adtak. A beválogatott populáció esetében a PI expozíció közepes mértékűnek volt mondható: a betegeknek több mint a fele korábban sose kapott PI-t, és körülbelül 80%-uknak volt 3 PI-mutációnál kevesebb mutációval bíró vírustörzse. A beválogatott betegek átlagos életkora 41 év volt (tartomány: 21–73); 51%-uk volt fehér, 66%-uk férfi volt. Az átlagos kiindulási CD4+ T-sejtszám 3 3 254 sejt/mm (tartomány: 4–952 sejt/mm ), és az átlagos kiindulási plazma HIV-1 RNS 4,3 log10 kópia/ml volt (tartomány: 1,7–6,6 log10 kópia/ml). A betegek mintegy 85%-ának <100 000 kópia/ml volt a vírusterheltsége.

1. táblázat

A vizsgálati alanyoknál észlelt virológiai válasz a 802. számú vizsgálat 48. hetében

Naponta egyszer Naponta kétszer Különbség

[95%-os CI]

NC= sikertelenség 171/300 (57%) 161/299 (53,8%) 3,2% [-4,8%, 11,1%] Megfigyelt adatok 171/225 (76,0%) 161/223 (72,2%) 3,8% [-4,3%, 11,9%] A CD4+ T-sejtszám 135 122 3 (sejt/mm ) növekedésének átlagértéke a kezdeti értéktől számítva A 48. hét során a napi egyszeri kezelést kapó csoportból 75, a napi kétszeri kezelést kapó csoportból 75 olyan beteg genotípusos rezisztenciára vonatkozó vizsgálati eredménye vált elérhetővé, akik nem teljes virológiai választ mutattak. A napi egyszeri kezelést kapó csoportban 6/75 betegnél (8%) mutattak ki új primer proteázgátló mutációkat (30., 32., 48., 50., 82., 84., 90. kodon), míg ugyanezt a napi kétszeri kezelést kapó csoportban 12/77 betegnél (16%) észlelték. Gyermekgyógyászati alkalmazás Az M98-940 nyílt klinikai vizsgálat során a lopinavir/ritonavir folyékony gyógyszerformáját 100, antiretrovirális kezelésben még nem részesült (terápia-naiv) (44%), valamint antiretrovirális kezelésben már részesült (56%) gyermek kezelése során értékelték. Minden beteg nem-nukleozid reverz transzkriptázgátló-naiv volt. A betegek randomizálás után vagy 230 mg lopinavir/57,5 mg 2 2 ritonavir per m , vagy 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir per m adagot kaptak. A terápia-naiv betegek nukleozid reverz transzkriptázgátló szereket is kaptak. Az antiretrovirális kezelésben már részesült betegek még nevirapint és legfeljebb két nukleozid reverz transzkriptázgátló is kaptak. A két dózis biztonságossági, hatásossági és farmakokinetikai tulajdonságait minden betegnél 3 hetes kezelés után 2 értékelték. Ezt követően minden beteg kezelését 300/75 mg/m dózissal folytatták. A betegek átlagéletkora 5 év volt (6 hónaptól 12 évig), 14 beteg két évesnél fiatalabb, illetve 6 beteg egy éves 3 vagy annál fiatalabb volt. A kezdeti CD4+T-sejtszám átlagértéke 838 sejt/mm , a kezdeti plazma HIV-1 RNS átlagértéke 4,7 log10 kópia/ml volt.

1. táblázat

Kimeneteli értékek a 48. héten: M98-940 vizsgálat

Antiretrovirális terápia- Antiretrovirális kezelésben

naiv betegek (N = 44) már részesült betegek

(N = 56)

HIV RNS < 400 kópia/ml 84% 75% 3 A CD4+ T-sejtszám (sejt/mm ) 404 284 növekedésének átlagértéke a kezdeti értéktől számítva A KONCERT/PENTA 18 egy prospektív, multicentrikus, randomizált, nyílt vizsgálat, melyben a napi kétszeri adagolású lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg tabletta farmakokinetikai profilját, hatásosságát és biztonságosságát értékelték a napi egyszeri adagolással szemben, testtömeg alapján meghatározott dózisú kombinációs antiretrovirális terápia (cART) részeként, virológiailag szuppresszált, HIV- 1 fertőzött gyermekeknél (n = 173). A vizsgálatba 18 évnél fiatalabb, legalább 15 kg testtömegű gyermekeket válogattak be, akik lopinavir/ritonavir tartalmú kombinációs antiretrovirális terápiában (cART) részesültek, akiknél a HIV-1 ribonukleinsav (RNS) <50 kópia/ml volt legalább 24 hétig, és akik le tudták nyelni a tablettákat. A48. héten a napi kétszeri lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg tablettával kezelt gyermekeknél és serdülőknél (n = 87) a hatásossági és biztonságossági eredmények összhangban voltak a korábban felnőtteknél és gyermekeknél napi kétszeri adagolású lopinavir/ritonavir kombinációval végzett vizsgálatok hatásossági és biztonságossági eredményeivel. A napi egyszeri lopinavir/ritonavir tablettával kezelt gyermekek között magasabb (12%) volt azoknak az aránya, akiknél ≥50 kópia/ml virális rebound igazolódott a 48. hetes követés alatt, mint a napi kétszeri adagolású lopinavir/ritonavir kombinációval kezelt gyermekek között (8%, p = 0,19), főként

az alacsonyabb adherenciának köszönhetően a napi egyszeri adagolású csoportban. A napi kétszeri adagolás előnyös hatásossági adatait megerősítették a farmakokinetikai paraméterek különbségei is, jelentősen előnyösebbnek mutatva a napi kétszeri adagolási rendet (lásd: 5.2 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A lopinavir ritonavirral való együttes alkalmazásának farmakokinetikai tulajdonságait egészséges felnőtt önkéntesekben és HIV-fertőzött betegekben vizsgálták. A két csoport között jelentős eltéréseket nem figyeltek meg. A lopinavir szinte teljesen a CYP3A-n keresztül metabolizálódik. A ritonavir gátolja a lopinavir metabolizmusát, ezáltal növeli a lopinavir plazmaszintjeit. Azokban a vizsgálatokban, melyekben a lopinavir/ritonavir dózisa napi kétszer 400/100 mg volt, a lopinavir átlagos dinamikus egyensúlyi állapotú plazmakoncentrációja 15-20-szor magasabb volt, mint a ritonavir koncentrációja HIV-fertőzött betegek esetében. A ritonavir plazmaszintek értéke kisebb, mint azon betegek ritonavir plazmakoncentráció értékének 7%-a, akik 600 mg ritonavirt kaptak naponta két alkalommal. A lopinavir in vitro EC50-értéke megközelítőleg 10-szer alacsonyabb, mint a ritonavir ezen értéke, ezért a lopinavir/ritonavir vírusellenes hatása a lopinavirnak tudható be. Felszívódás Többszöri adagot alkalmazva, napi kétszer 400/100 mg 2 héten keresztül, diétás megszorítások nélkül a bevétel után kb. 4 órával a lopinavir Cmax 12,3 ± 5,4 µg/ml értékét eredményezte. A legalacsonyabb átlagos dinamikus egyensúlyi állapotú koncentráció a reggeli adag előtt 8,1 ± 5,7 µg/ml volt. A lopinavir AUC-átlagértéke egy 12 órás adagolási intervallum alatt 113,2 ± 60,5 µg•h/ml volt. A lopinavir abszolút biohasznosulását ritonavirral történő együttadás esetén emberekben nem vizsgálták. A táplálék hatásai az orális felszívódásra A lopinavir/ritonavir tabletta egyszeri 400/100 mg adagjának alkalmazása során nem észleltek jelentős változást a Cmax- és AUCinf-értékekben táplálékfelvétel mellett (magas zsírbevitel, 872 kcal, 56%-a zsírból) az üres gyomorra történt bevételhez képest. Így a lopinavir/ritonavir tablettát be lehet venni táplálékkal, vagy attól függetlenül is. A lopinavir/ritonavir tabletta farmakokinetikai tulajdonságai kisebb változékonyságot mutatnak minden táplálkozási körülmény között a lopinavir/ritonavir lágy kapszulához képest. Eloszlás Dinamikus egyensúlyi állapotban a lopinavir kb. 98−99%-ban kötődik a szérum proteinekhez. A lopinavir mind az alfa-1-acid glikoproteinhez (AAG), mind az albuminhoz kötődik, azonban az AAG-hez nagyobb az affinitása. Dinamikus egyensúlyi állapotban a lopinavir proteinkötődése változatlan marad a napi kétszeri 400/100 mg lopinavir/ritonavir alkalmazását követően megfigyelt koncentrációtartományon belül. Az egészségesek és a HIV-pozitív betegek között a fehérjekötés mértéke hasonló. Biotranszformáció Humán májmikroszómákon végzett in vitro kísérletek szerint a lopinavir elsődlegesen oxidatív metobolizmuson megy keresztül. Jelentős mértékben metobolizálódik a máj citokróm P450 rendszerén keresztül, majdnem kizárólag a CYP3A izoenzim által. A ritonavir erős CYP3A-inhibitor, amely gátolja a lopinavir metabolizmusát, és ezért növeli a lopinavir plazmaszintjeit. Emberekben végzett 14 C-lopinavir vizsgálat kimutatta, hogy egy 400/100 mg lopinavir/ritonavir adagot követően a plazma radioaktivitásának 89%-a az eredeti hatóanyagnak tulajdonítható. Emberben legalább 13 lopinavir oxidatív metabolitot azonosítottak. A 4-oxo és 4-hidroximetabolit epimerek a jelentősebb vírusellenes hatással rendelkező metabolitok, de ezek a teljes plazma-radioaktivitás csak egészen kis részéért felelősek. A ritonavirról kimutatták, hogy indukálja a metabolikus enzimeket, ennek eredményeképpen indukálja a saját, és valószínűleg a lopinavir metabolizmusát. Az adagolás előtti lopinavir koncentrációk a többszörös adagolás során idővel csökkennek, és kb. 10 nap – 2 hét után stabilizálódnak.

Elimináció 14 14 400/100 mg C-lopinavir/ritonavir adagot követően a C-lopinavir kb. 10,4 ± 2,3%-a, illetve 82,6 ± 2,5%-a található a vizeletben, illetve a székletben, a megadott sorrendben. A beadott lopinavir változatlan formában kb. 2,2%, illetve 19,8%-ban volt kimutatható a vizeletben, illetve a székletben. Többszörös adagolás után az adag kevesebb mint 3%-a választódott ki a vizeletben változatlan formában. Tényleges (max.-tól a min.-ig) felezési ideje egy 12 órás adagolási intervallum alatt átlagosan 5–6 óra, és a lopinavir látszólagos orális clearance-e (CL/F) 6–7 l/h. Napi egyszeri adagolás: a napi egyszeri adagolású lopinavir/ritonavir farmakokinetikáját antiretrovirális kezelést még nem kapott, HIV-fertőzött betegek esetében értékelték. A lopinavir/ritonavir 800/200 mg-ot napi egyszeri adagolási rend részeként 200 mg emtricitabinnel és 300 mg tenofovir DF-fel kombinációban adták. A napi egyszeri 800/200 mg lopinavir/ritonavir többszöri adagolása 2 héten át, étkezési megszorítás nélkül (n = 16) 14,8 ± 3,5 µg/ml-es átlagos ± SD lopinavir plazma-csúcskoncentrációt (Cmax) idézett elő, amely megközelítőleg 6 órával az adagolás után alakult ki. A reggeli adag előtt a mélyponti koncentráció átlagadinamikus egyensúlyi állapotban 5,5 ± 5,4 µg/ml volt. A 24 órás adagolási intervallum alatt a lopinavir AUC átlagosan 206,5 ± 89,7 µg·h/ml volt. A napi egyszeri adagolás a napi kétszeri adagolású rendhez viszonyítva a Cmin/Ctrough érték kb. 50%-os csökkenésével járt. Speciális populációk Gyermekek 2 éven aluli gyermekek esetében korlátozott mennyiségű farmakokinetikai adat áll rendelkezésre. A lopinavir/ritonavir 100/25 mg tabletta testtömeghez kötött, napi kétszeri, nevirapin nélküli adagolásának farmakokinetikáját összesen 53 gyermeken vizsgálták. A lopinavir átlagos dinamikus egyensúlyi állapotú AUC-értéke ± a szórás 112,5 ± 37,1 μg h/ml volt, Cmax-értéke ± a szórás 12,4 ± 3,5 μg/ml, és C12-értéke ± a szórás 5,71 ± 2,99 μg/ml volt. A napi kétszeri, testtömeghez kötött adagolás nevirapin nélkül hasonló plazmakoncentrációkat eredményezett, mint a napi kétszer 400/100 mg adása nevirapin nélkül felnőtt betegek esetében. Nem, rassz és életkor A lopinavir/ritonavir farmakokinetikáját idősebbeken nem tanulmányozták. Felnőtt betegek esetében nem figyeltek meg kortól vagy nemtől függő farmakokinetikai eltéréseket. Rassztól függő farmakokinetikai eltéréseket nem állapítottak meg. Terhesség és postpartum Egy nyílt farmakokinetikai vizsgálatban 12 HIV-fertőzött terhes nőt vizsgáltak, akik még nem töltötték be a 20. gesztációs hetet, és kombinációs antiretrovirális terápiában részesültek, amelynek során kezdetben 400 mg/100 mg lopinavir/ritonavir kombinációt kaptak (két, 200/50 mg-os tabletta) naponta kétszer, a 30. gesztációs hétig. A 30. gesztációs héten a dózist 500/125 mg-ra emelték (két, 200/50 mg-os tabletta plusz egy 100/25 mg-os tabletta) naponta kétszer, a szülést követő 2 hétig. A lopinavir plazmakoncentrációját négy 12 órás időszakban mérték a második trimeszterben (20–24. gesztációs hét), a harmadik trimeszterben a dózisemelés előtt (30. gesztációs hét), a harmadik trimeszterben a dózisemelés után (32. gesztációs hét) és a szülést követő 8. héten. A dózisemelés nem okozott szignifikáns emelkedést a lopinavir plazmakoncentrációjában. Egy másik nyílt farmakokinetikai vizsgálatban 19 HIV-fertőzött terhes nő kapott a fogamzást megelőző időszaktól 400/100 mg lopinavir/ritonavir kombinációt naponta kétszer, a kombinációs antiretrovirális terápia részeként. A lopinavir teljes és szabad plazmakoncentrációjának farmakokinetikai vizsgálatára vérminta-sorozatokat gyűjtöttek 12 órás időintervallumokban a dózis adása előtt, a 2. és 3. trimeszterben, a szülésnél, és a szülést követően 4–6. héten (azoknál a nőknél, akik a szülést követően folytatták a kezelést).

A 6. táblázatban olyan HIV-1 fertőzött terhes nők farmakokinetikai adatai láthatók, akik naponta kétszer 400/100 mg lopinavir/ritonavir tablettát kaptak (lásd: 4.2 pont).

1. táblázat

A lopinavir átlagos (%CV) dinamikus egyensúlyi állpotú farmakokinetikai paraméterei HIV-

fertőzött terhes nőknél

Farmakokinetikai 2. trimeszter 3. trimeszter Postpartum

paraméter n = 17* n = 23 n = 17**

AUC0-12 μg•h/ml 68,7 (20,6) 61,3 (22,7) 94,3 (30,3) Cmax 7,9 (21,1) 7,5 (18,7) 9,8 (24,3) Cadagolás előtt μg /ml 4,7 (25,2) 4,3 (39,0) 6,5 (40,4)

• n = 18 Cmax esetén

** n = 16 Cadagolás előtt esetén Veseelégtelenség A lopinavir/ritonavir farmakokinetikáját nem vizsgálták veseelégtelenségben szenvedő betegeknél; azonban, mivel a lopinavir vese-clearance-e elhanyagolható, így a teljes testfelületre számított clearance csökkenése veseelégtelenségben szenvedő betegeknél nem várható. Májelégtelenség Enyhe és közepes fokú májkárosodásban szenvedő HIV-fertőzött betegeken a lopinavir farmakokinetikai paramétereit hasonlították össze normál májfunkciójú HIV-fertőzött betegekével többdózisú vizsgálatban naponta kétszer alkalmazott 400/100 mg lopinavir/ritonavir adásakor. A lopinavir összkoncentráció mérsékelt, megközelítőleg 30%-os emelkedését észlelték, amelynek klinikai következménye nem várható (lásd: 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Rágcsálókon és kutyákon végzett ismételt adagú toxicitási vizsgálatokban a máj, a vese, a pajzsmirigy, a lép és a keringő vörösvérsejtek bizonyultak célszervnek. A májelváltozások fokális degenerációval járó sejtduzzanatra utaltak. Bár a fenti változásokat okozó gyógyszer-expozíció hasonló vagy kisebb volt, mint a humán klinikai expozíció, az állatoknál alkalmazott adag több mint 6-szor volt magasabb, mint az ajánlott klinikai dózis. Enyhe renalis tubuláris degenerációt csak egereknél figyeltek meg, az ajánlott humán expozíció több mint kétszeresénél. Patkányok és kutyák veséin nem voltak elváltozások. A csökkent szérum tiroxinszint megnövelte a TSH termelést, ami follicularis sejthipertrófiát okozott a patkányok pajzsmirigyében. Ezek az elváltozások reverzibilisek voltak az adagolás megszüntetésével. Egereknél és kutyáknál nem fordultak elő. Coombs-negatív anisocytosist és poikilocytosist figyeltek meg patkányoknál, azonban egereknél és kutyáknál nem. Histiocytosissal járó lépmegnagyobbodást figyeltek meg patkányoknál, de más fajoknál nem. A szérum koleszterinszint megemelkedett rágcsálóknál, de a kutyáknál nem, míg a trigliceridszintek csak az egereknél emelkedtek meg. In vitro vizsgálatokban a klónozott humán cardialis kálium csatornák (HERG) 30%-a gátlódott a legmagasabb vizsgált koncentrációban alkalmazott lopinavir/ritonavir hatására. Ez a koncentráció az emberi használatra javasolt legmagasabb terápiás dózissal elért teljes, illetve szabad plazma csúcskoncentráció 7-szeresének, illetve 15-szörösének felel meg. Ellenben kutyából származó cardialis Purkinje rostokban a lopinavir/ritonavir hasonló koncentrációi nem okoztak repolarizációs zavart. A lopinavir/ritonavir alacsonyabb koncentrációi nem okoztak jelentős káliumáramlási (HERG) blokádot. Szöveti disztribúciót vizsgáló patkánykísérletek alapján úgy tűnik, a hatóanyag nem marad vissza jelentős mértékben a cardialis szövetben, a szívben mérhető 72 órás AUC-érték hozzávetőlegesen 50%-kal volt alacsonyabb, mint a plazmában mérhető AUC. Ennek alapján feltételezhető, hogy a cardialis lopinavir koncentrációk szignifikánsan nem magasabbak, mint a plazmakoncentrációk. Kutyáknál megfigyeltek kiemelkedő U hullámokat az EKG-n, amelyek megnyúlt PR-intervallummal és bradycardiaval társultak. Ezeket a tüneteket feltételezhetően elektrolitzavarok okozták.

Ezen preklinikai vizsgálati eredmények klinikai jelentősége nem ismert, azonban a gyógyszer potenciális szívhatása emberben nem zárható ki (lásd: 4.4 és 4.8 pont). Patkányoknál magzati toxicitást (vetélés, csökkent magzati életképesség, csökkent magzati testtömeg, csontvázvariációk megnövekedett gyakorisága) és születés utáni fejlődési toxicitást (a kölykök csökkent túlélése) figyeltek meg az anyára nézve toxikus adagok mellett. Az anyapatkányok szisztémás lopinavir/ritonavir expozíciója és a fejlődési toxicitást okozó dózisok alacsonyabbak voltak, mint a terápiás humán expozíció. A lopinavir/ritonavir kombinációval egereken végzett hosszú távú karcinogenitási vizsgálatok a májtumorok nem genotoxikus, mitogenikus indukcióját tárták fel, amelyről általában úgy tartják, hogy csekély a jelentősége az embereket érintő kockázat szempontjából. Patkányokon végzett karcinogenitási vizsgálatok nem tártak fel tumorkeltő elváltozásokat. A lopinavir/ritonavir nem mutatkozott mutagénnek és clastogennek egy sor in vitro és in vivo vizsgálat során, beleértve az Ames bakteriális reverz mutációs tesztet, az egérlymphoma-vizsgálatot, az egérmikronucleus-tesztet, és kromoszóma rendellenességek vizsgálatát humán lymphocytákban.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

A tabletta tartalma szorbitán-laurát vizmentes kolloid szilícium-dioxid kopovidon nátrium-sztearil-fumarát Filmbevonat hipromellóz titán-dioxid makrogol hidroxipropil-cellulóz talkum vízmentes kolloid szilícium-dioxid poliszorbát 80

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év HPDE tartály: Felbontás után 120 napon belül fel kell használni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Lopinavir/Ritonavir Viatris 100 mg/25 mg filmtabletta OPA/Al/PVC-alumínium buborékcsomagolás. A következő kiszerelésekben kaphatók:

• 60 db (2 kartonban 30 db vagy 2 kartonban 30×1 db egységadag) filmtabletta.

HPDE tartály fehér, átlátszatlan, polipropilén csavaros kupakkal, indukciós forrasztású alumínium fóliával és nedvességmegkötővel. A következő kiszerelésekben kaphatók:

• 1 db, 60 filmtablettát tartalmazó tartály.

Lopinavir/Ritonavir Viatris 200 mg/50 mg filmtabletta OPA/Al/PVC-alumínium buborékcsomagolás. A következő kiszerelésekben kaphatók:

• 120 db (4 kartonban 30 db vagy 4 kartonban 30×1 db egységadag), illetve 360 db

(12 kartonban 30 db) filmtabletta. HPDE tartály fehér, átlátszatlan, polipropilén csavaros kupakkal, indukciós forrasztású alumínium fóliával és nedvességmegkötővel. A következő kiszerelésekben kaphatók:

• 1 db, 120 filmtablettát tartalmazó tartály.
• 360 db (3 tartályban 120 db) filmtablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolás.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Nincsenek különleges előírások. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/15/1067/001 EU/1/15/1067/002 EU/1/15/1067/003 EU/1/15/1067/004 EU/1/15/1067/005 EU/1/15/1067/006 EU/1/15/1067/007 EU/1/15/1067/008

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016 január 14. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020. november 16.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.