Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
LOQTORZI 240 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
240 mg toripalimabot tartalmaz oldatos infúzióhoz való koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként. A koncentrátum oldatos infúzióhoz 40 mg toripalimabot tartalmaz milliliterenként. A toripalimab immunglobulin G4 (IgG4) típusú humanizált monoklonális antitest (mAb), amelyet kínai hörcsög ováriumsejtekből rekombináns DNS-technológiával állítanak elő. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Koncentrátum oldatos infúzióhoz. Átlátszó vagy enyhén opálos, színtelen vagy világossárga színű, látható szemcséktől teljes mértékben mentes oldat. A koncentrátum oldatos infúzióhoz pH-értéke 5,5-6,5, ozmolalitása pedig 260-340 mOsmol/kg.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A LOQTORZI ciszplatinnal és gemcitabinnal kombinálva olyan felnőtt betegek elsővonalbeli kezelésére javallott, akik kiújuló, műtéttel vagy sugárterápiával nem kezelhető vagy metasztatikus nasopharyngealis carcinomában szenvednek. A LOQTORZI ciszplatinnal és paklitaxellel kombinálva olyan felnőtt betegek elsővonalbeli kezelésére javallott, akik nem reszekálható, előrehaladott stádiumú, kiújuló, vagy metasztatikus oesophagealis laphámsejtes carcinomában szenvednek.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A terápiát egy daganatos betegségek kezelésében tapasztalt szakorvosnak kell megkezdenie és felügyelnie. Adagolás A LOQTORZI ajánlott adagolási rendje 3 hetente 240 mg intravénás infúzióban, amelyet az első alkalommal 60 perc alatt adnak be. Ha az első infúzió beadása során nem jelentkeztek jelentős infúzióval összefüggő reakciók, a további infúziók 30 perc alatt adhatók be. A kezelést a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig, illetve legfeljebb 24 hónapig kell folytatni.
Dózismódosítások A mellékhatások miatt javasolt módosítások az 1. táblázatban láthatók. Olvassa el a LOQTORZI-val kombinációban alkalmazandó egyéb készítmények alkalmazási előírásait is.
1. táblázat: A LOQTORZI-kezelés javasolt módosításai
1
Mellékhatás Súlyosság Kezelés módosítása
Immunmediált mellékhatások
2 Pneumonitis 2. fokozat Szüneteltetés
- vagy 4. fokozat Végleges leállítás
2 Hasmenés/colitis 2. vagy 3. fokozat Szüneteltetés
- fokozat Végleges leállítás
2 Hepatitis A glutamát-oxálacetát-transzamináz Szüneteltetés (GOT)/glutamát-piruvát-transzamináz (GPT) szintje a normál érték felső határának (ULN, upper limit of normal) több mint 3-szorosára, de legfeljebb 5szörösére emelkedik vagy Az összbilirubinszint az ULN több mint 1,5-szeresére, de legfeljebb 3-szorosára emelkedik A GOT vagy GPT szintje az ULN több Végleges leállítás mint 5-szörösére emelkedik vagy Az összbilirubinszint az ULN több mint 3szorosára emelkedik Endocrinopathiák 2–4. fokozatú mellékvese-elégtelenség vagy A kezelés szüneteltetése a hypophysitis hormonpótló kezelés melletti klinikailag stabil állapot 2 kialakulásáig
- vagy 4. fokozatú hyperthyreosis vagy A kezelés szüneteltetése a
thyreoiditis megfelelő orvosi kezelés melletti klinikailag stabil állapot kialakulásáig 3–4. fokozatú diabetes mellitus A kezelés szüneteltetése az antihyperglycaemiás (inzulin-) kezelés melletti klinikailag stabil állapot kialakulásáig 1–4. fokozatú hypothyreosis Hormonpótló kezelés a toripalimab-kezelés megszakítása nélkül 2 Veseműködési zavarral 2–3. fokozatú vérkreatininszint-emelkedés Szüneteltetés járó nephritis 4. fokozatú vérkreatininszint-emelkedés Végleges leállítás 2 Exfoliatív bőrreakciók Feltételezett Stevens–Johnson-szindróma Szüneteltetés (SJS), toxikus epidermalis necrolysis
1
Mellékhatás Súlyosság Kezelés módosítása
Immunmediált mellékhatások
(TEN) vagy eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszer okozta bőrkiütés (DRESS) Igazolt SJS, TEN vagy DRESS Végleges leállítás Myocarditis 2., 3. vagy 4. fokozat Végleges leállítás Myositis 2–3. fokozat Szüneteltetés vagy végleges leállítás a súlyosságától 2 függően
- fokozat Végleges leállítás
Egyéb mellékhatások 2–3. fokozat Szüneteltetés vagy végleges (ideértve többek között a leállítás a típusától és 2 következőket: neurológiai súlyosságától függően toxicitások, pancreatitis, 4. fokozat Végleges leállítás iritis, uveitis, immunmediált cystitis és immunmediált gyulladásos arthritis)
Az infúzióval összefüggő reakciók
Az infúzióval összefüggő 1. vagy 2. fokozat Az infúzió megszakítása reakciók vagy lelassítása
- vagy 4. fokozat Az infúziót le kell állítani.
Végleges leállítás
1 A National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, a National Cancer Institute által meghatározott, a nemkívánatos események kritériumaira vonatkozó általános terminológia) 5.0-s verziója alapján 2 A LOQTORZI adagolásának folytatása azoknál a betegeknél, akiknél a kortikoszteroid-kezelés csökkentése után 0–1. fokozatúvá vált a betegség. A kezelést véglegesen abba kell hagyni, ha a szteroidkezelés megkezdését követő 12 héten belül a mellékhatás súlyossága nem csökken 1. fokozatú alá, vagy a szteroidkezelés megkezdését követő 12 héten belül a prednizon (vagy ezzel egyenértékű készítmény) adagját nem lehet napi 10 mg-ra vagy kevesebbre (vagy ezzel egyenértékű mennyiségűre) csökkenteni, illetve endocrinopathiák esetén a hormonpótló terápia mellett a beteg klinikai állapota nem stabilizálható. Betegkártya A LOQTORZI-t felíró orvosnak tájékoztatnia kell a betegét a betegkártyáról, elmagyarázva, mi a teendő, ha a beteg valamely immunmediált mellékhatás bármely tünetét észleli. Az orvos minden ilyen betegének átad egy betegkártyát. Különleges betegcsoportok Idősek Nincs szükség dózismódosításra a 65. életévüket betöltött betegeknél (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Nincs szükség dózismódosításra enyhe, vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő adat a dózissal kapcsolatos ajánlások tekintetében (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Nincs szükség dózismódosításra enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél. Közepes vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem áll rendelkezésre elegendő adat a dózissal kapcsolatos ajánlások tekintetében (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők A LOQTORZI biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülő esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A LOQTORZI kizárólag intravénásan alkalmazható, és infúzióban kell beadni. Az első infúziót infúziós pumpával, (0,2 mikron vagy 0,22 mikron pórusátmérőjű) beépített szűrőn keresztül, 60 perc alatt kell beadni. Ha az első infúzió beadása során nem jelentkeztek infúzióval összefüggő reakciók, a további infúziók 30 perc alatt adhatók be. Ha a kemoterápiával azonos napon alkalmazzák, a LOQTORZI-t a kemoterápia előtt kell beadni egy másik intravénás vezetéken keresztül. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Immunmediált mellékhatások A programozott sejthalál receptorfehérje-1/programozott sejthalál-ligandum-1 (PD-1/PD-L1) útvonalat gátló antitestekkel, így például a toripalimabbal kezelt betegeknél felléphetnek immunmediált mellékhatások, amelyek súlyosak vagy akár halálos kimenetelűek is lehetnek. Habár immunmediált mellékhatások általában a PD-1/PD-L1-gátló antitestekkel történő kezelés közben lépnek fel, a tünetek a kezelés leállítása után is jelentkezhetnek. Immunmediált mellékhatások bármely szervben vagy szövetben kialakulhatnak, és egyszerre több szervrendszert is érinthetnek. A fontosabb immunmediált mellékhatások jelen pontban ismertetett felsorolása nem tartalmazza az összes lehetséges súlyos vagy halálos immunmediált mellékhatást. A PD-1/PD-L1-gátló antitestek biztonságos alkalmazásához elengedhetetlen az esetleges immunmediált mellékhatások korai felismerése és kezelése. A betegeknél szorosan monitorozni kell, hogy nem jelennek-e meg náluk immunmediált mellékhatásokra utaló jelek, tünetek. A kezelés megkezdésekor és a kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell a klinikai kémiai paramétereket, többek között a májenzim-, a kreatinin- és a pajzsmirigyfunkciós értékeket. Immunmediált mellékhatások gyanúja esetén ezeket megfelelően ki kell vizsgálni az egyéb kiváltó okok kizárása érdekében (a fertőzést is beleértve). Azonnal el kell kezdeni az orvosi kezelést, beleértve adott esetben a szakorvosi konzultációt is. A mellékhatás típusától és súlyosságától függően a toripalimab-kezelést szüneteltetni kell vagy véglegesen le kell állítani (lásd 4.2 pont). Ha a toripalimab-kezelést meg kell szakítani vagy véglegesen le kell állítani, szisztémás kortikoszteroid- (1-2 mg/ttkg/nap prednizon vagy ezzel egyenértékű) terápiát kell alkalmazni, amíg a mellékhatás súlyossága már nem haladja meg az
- fokot. Ha myocarditis gyanúja merül fel, szteroidokat kell alkalmazni nagy dózisban (pl. intravénás
metilprednizolont 1 g/nap dózisban, 3-5 napig). Amikor a mellékhatás súlyossága már nem haladja meg az 1. fokot, meg kell kezdeni a kortikoszteroidok fokozatos csökkentését. Azoknál a betegeknél, akiknél az immunmediált mellékhatások nem kontrollálhatók kortikoszteroid-terápiával, megfontolandó más szisztémás immunszupresszánsok adása. Endocrinopathiák esetén indokolt esetben hormonpótló terápia indítható.
A toripalimab-kezelés újra elkezdhető a toripalimab utolsó dózisát követő 12 héten belül, ha a mellékhatás súlyossága ≤ 1. fokozatúvá vált, és a kortikoszteroid-adagot napi ≤ 10 mg prednizonra vagy azzal egyenértékűre csökkentették. A toripalimab-kezelést véglegesen le kell állítani bármely 3. fokozatú immunmediált mellékhatás kiújulása esetén és bármilyen 4. fokozatú immunmediált toxicitás esetében, kivéve azokat az endocrinopathiákat, amelyek hormonpótlással kontrollálhatók (lásd 4.2 és 4.8 pont). A szisztémás szteroidokat nem feltétlenül igénylő mellékhatásokra (pl. endocrinopathiák és bőrreakciók) vonatkozó toxikológiai kezelési irányelvek az alábbiakban kerülnek tárgyalásra. Immunmediált pneumonitis A toripalimab immunmediált pneumonitist okozhat (lásd 4.8 pont). A betegeket monitorozni kell, hogy nem jelentkeznek-e náluk a pneumonitis jelei, tünetei. Gyanított pneumonitis igazolására radiológiai képalkotást kell végezni, valamint ki kell zárni az egyéb okokat. Módosítani kell a toripalimab-kezelést, és kortikoszteroid-terápiát kell elkezdeni, ahogyan az klinikailag indokolt (lásd 4.2 pont és a kortikoszteroid-kezelésre vonatkozó utasításokat a fenti 4.4 pontban). Immunmediált colitis A toripalimab immunmediált colitist okozhat, amely hasmenés formájában jelentkezhet (lásd 4.8 pont). A betegeket monitorozni kell, a colitis jelei és tünetei észlelése érdekében, melyek a toripalimab-kezelés módosításával, hasmenés elleni szerekkel vagy kortikoszteroidokkal kezelendők, ahogyan az klinikailag indokolt (lásd 4.2 pont és a kortikoszteroid-kezelésre vonatkozó utasításokat a fenti 4.4 pontban). Kortikoszteroidra nem reagáló colitis esetén fontolja meg a fertőzéssel kapcsolatos vizsgálatok megismétlését az egyéb etiológiák kizárása érdekében. Cytomegalovírus- (CMV-) fertőzésről, illetve a fertőzés újraaktiválódásáról számoltak be más PD-1-/PD-L1-gátló antitesteket kapó, kortikoszteroidokra nem reagáló immunmediált colitisben szenvedő betegeknél. Hepatotoxicitás és immunmediált hepatitis A toripalimab immunmediált hepatitist okozhat (lásd 4.8 pont). A betegeknél a májfunkció változásait rendszeresen, illetve a klinikai értékelés alapján indokolt gyakorisággal monitorozni kell. A betegeknél módosítani kell a toripalimab-kezelést (lásd 4.2 pont), és kortikoszteroid-terápiát kell alkalmazni, ahogyan az klinikailag indokolt (lásd a kortikoszteroid-kezelésre vonatkozó utasításokat a 4.4 pontban). Immunmediált endocrinopathiák Mellékvese-elégtelenség A toripalimab elsődleges vagy másodlagos mellékvese-elégtelenséget okozhat (lásd 4.8 pont). A betegeket monitorozni kell, hogy nem jelentkeznek-e náluk a mellékvese-elégtelenség klinikai jelei, tünetei. 2–4. fokozatú mellékvesekéreg-elégtelenség esetén a toripalimab-kezelést mindaddig szüneteltetni kell, amíg a beteg fiziológiás hormonpótló terápia mellett klinikailag stabil nem lesz (lásd 4.2 pont). Hypophysitis A toripalimab immunmediált hypophysitist okozhat (lásd 4.8 pont). A hypophysitis térszűkítő folyamatokhoz társuló akut tünetekkel, például fejfájással, photophobiával vagy látótérkieséssel járhat. A hypophysitis hypopituitarismust okozhat. A betegeket monitorozni kell, hogy nem jelentkeznek-e náluk a hypophysitis jelei, tünetei. 2–4. fokozatú hypophysitis esetén a toripalimab-kezelést mindaddig szüneteltetni kell, amíg a beteg fiziológiás hormonpótló terápia mellett klinikailag stabil nem lesz (lásd 4.2 pont). Pajzsmirigy-rendellenességek A toripalimab immunmediált pajzsmirigy-rendellenességeket okozhat (lásd 4.8 pont). A betegeket monitorozni kell a pajzsmirigy-rendellenességek jelei és tünetei tekintetében, a kezelés előtt és a kezelés alatt rendszeresen, illetve amikor az a klinikai értékelés alapján indokolt.
A hypothyreosis kezelhető hormonpótló terápiával a toripalimab-kezelés megszakítása, illetve kortikoszteroidok alkalmazása nélkül (lásd 4.2 pont). A thyreoiditis jelentkezhet egyidejű pajzsmirigyműködési zavarral vagy a nélkül. A thyreoiditis és a hyperthyreosis tünetileg kezelhető, ami akut thyreoiditis esetén pajzsmirigy-szuppressziós kezelést és/vagy kortikoszteroid-terápiát jelenthet. 3. vagy magasabb fokozatú thyreoiditis vagy hyperthyreosis esetén a toripalimab-kezelést meg kell szakítani, amíg a rendellenesség orvosi kezeléssel kontrollálható nem lesz, és a beteg klinikailag stabillá nem válik. A betegeket monitorozni kell hypothyreosis tekintetében, amely a hyperthyreosist és a thyreoiditist követheti. A megfelelő hormonpótlás biztosítása érdekében monitorozni kell a pajzsmirigyfunkciót és a hormonszinteket. 1-es típusú diabetes mellitus, amely diabeteses ketoacidosissal járhat A toripalimab immunmediált 1-es típusú diabetes mellitust okozhat (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a hyperglykaemiát és a diabetes-szel összefüggő egyéb jeleket és tüneteket. Inzulinkezelést kell alkalmazni az 1-es típusú diabetes kezelésére, ahogyan az klinikailag indokolt, továbbá
- fokozatú vagy súlyosabb hyperglykaemia esetén a toripalimab adását szüneteltetni kell. A
toripalimab-kezelés akkor folytatható, ha a diabetes megfelelő kezeléssel (beleértve az inzulin-terápiát is) kontrollálható és a beteg klinikailag stabillá válik (lásd 4.2 pont). Immunmediált nephritis A toripalimab immunmediált nephritist okozhat (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a vesefunkció változásait, valamint ki kell zárni a veseműködési zavar egyéb okait. A toripalimabkezelést módosítani kell (lásd 4.2 pont), és kortikoszteroid-terápiát kell elkezdeni, ahogyan az klinikailag indokolt (lásd a kortikoszteroid-kezelésre vonatkozó utasításokat a fenti 4.4 pontban). Immunmediált cutan mellékhatások A toripalimab immunmediált bőrkiütést vagy dermatitist okozhat (lásd 4.8 pont). A PD-1-/PD-L1gátló antitesteket kapó betegeknél exfoliatív dermatitist, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszer okozta bőrkiütést, valamint toxikus epidermalis necrolysist jelentettek. A betegeket monitorozni kell a cutan mellékhatások tekintetében, melyek a toripalimab-kezelés módosításával (lásd 4.2 pont) és kortikoszteroidokkal kezelendők, ahogyan az klinikailag indokolt (lásd a kortikoszteroid-kezelésre vonatkozó utasításokat a fenti 4.4 pontban). Immunmediált myocarditis A toripalimab immunmediált myocarditist okozhat (lásd 4.8 pont). A betegeket monitorozni kell, hogy nem jelentkeznek-e náluk a myocarditis jelei, tünetei. Ha myocarditis gyanúja merül fel, azonnal szteroidokat kell alkalmazni nagy dózisban és azonnali kardiológiai konzíliumot kell kezdeményezni az aktuális klinikai irányelveknek megfelelő diagnosztikai kivizsgálás céljából. Módosítani kell a toripalimab-kezelést (lásd 4.2 pont), és kortikoszteroid-terápiát kell alkalmazni, ahogyan az klinikailag indokolt (lásd a kortikoszteroid-kezelésre vonatkozó utasításokat a fenti 4.4 pontban). Kiegészítő immunszupresszáns kezelés alkalmazása megfontolandó, ha az esemény a kortikoszteroid-terápia megkezdését követő 48 órán belül nem javul. Immunmediált myositis A toripalimab immunmediált myositist okozhat (lásd 4.8 pont). A betegeket monitorozni kell, hogy nem jelentkeznek-e náluk a myositis jelei, tünetei. Myositis gyanúja esetén sorozatos vizsgálatokkal monitorozni kell az aldoláz és kreatin-kináz értékeit, és meg kell fontolni a diagnosztikai kivizsgálást az aktuális klinikai irányelveknek megfelelően. Módosítani kell a toripalimab-kezelést (lásd 4.2 pont), és kortikoszteroid-terápiát kell alkalmazni, ahogyan az klinikailag indokolt (lásd a kortikoszteroidkezelésre vonatkozó utasításokat a fenti 4.4 pontban). Egyéb immunmediált mellékhatások A toripalimab hatásmechanizmusa alapján más immunmediált mellékhatások is előfordulhatnak, beleértve potenciálisan súlyos eseményeket is (pl. encephalitis, demyelinizációs neuropathia [beleértve a Guillain-Barré-szindrómát], myasthenia szindróma, sarcoidosis, vasculitis, rhabdomyolysis). Klinikai vizsgálatokban a toripalimabbal kezelt betegek kevesebb mint 1%-ánál jelentett klinikailag jelentős mellékhatások közé tartozik a pancreatitis, az iritis, az uveitis, az immunmediált gyulladásos
arthritis és az immunmediált cystitis. A betegeket monitorozni kell az immunmediált mellékhatások jelei és tünetei tekintetében, melyek a toripalimab-kezelés módosításával (lásd 4.2 pont) és kortikoszteroidokkal kezelendők, ahogyan az klinikailag indokolt (lásd a kortikoszteroid-kezelésre vonatkozó utasításokat a fenti 4.4 pontban). Transzplantációval összefüggő mellékhatások A forgalombahozatal utáni szakaszban a transzplantált szerv kilökődéséről számoltak be a PD-1inhibitorokkal kezelt betegeknél. A toripalimab-kezelés növelheti a szervtranszplantáltaknál a kilöködés kockázatát. Ezeknél a betegeknél mérlegelni kell a toripalimab-kezelés előnyeit a lehetséges kilökődés kockázatával szemben. Allogén haematopoetikus őssejt-transzplantációban (HSCT) részesült betegeknél halálos kimenetelű vagy más súlyos szövődmények léphetnek fel, ha akár az átültetés előtt, akár utána PD-1/PD-L1-gátló antitest-terápiát alkalmaznak. A transzplantációhoz kapcsolódó szövődmények közé tartozhatnak a következők: hiperakut graft-versus-host betegség (GVHD), akut GVHD, krónikus GVHD, hepatikus veno-occlusiv betegség a csökkentett intenzitású kondicionálás után, valamint szteroidot igénylő láz szindróma (azonosított fertőzés nélkül). Ezek a szövődmények annak ellenére felléphetnek, hogy a PD-1/PD-L1-blokád és az allogén HSCT között volt egy köztes beavatkozó terápia. A betegeket szorosan monitorozni kell a transzplantációval kapcsolatos esetleges szövődmények tekintetében, és ilyenek észlelése esetén haladéktalanul be kell avatkozni. Ha allogén HSCT előtt vagy után terveznek PD-1/PD-L1-gátló antitest-terápiát, mindenképpen mérlegelni kell ennek előnyeit és kockázatait. Az infúzióval összefüggő reakciók A toripalimab súlyos és potenciálisan életveszélyes infúzióval összefüggő reakciókat okozhat (lásd 4.8 pont). A betegeket monitorozni kell, hogy nem jelentkeznek-e náluk infúzióval összefüggő reakciók jelei, tünetei. Módosítani kell a toripalimab-kezelést, és támogató kezelést kell alkalmazni, ahogyan az klinikailag indokolt (lásd 4.2 pont). Az infúzióval kapcsolatos reakciókat mutató betegek esetében megfontolandó a lázcsillapítóval és antihisztaminnal történő premedikáció a későbbi infúziós reakciók kockázatának csökkentése érdekében. A klinikai vizsgálatokból kizárt betegek Aktív fertőzés (aktív tuberculosis vagy hepatitis B- vagy C-, illetve HIV-fertőzés), immunhiányos állapot (szisztémás kortikoszteroidok > 10 mg prednizonnal egyenértékű adag a randomizálást követő 2 héten belül), aktív, szisztémás autoimmun betegségek (kivéve a kontrollált hypothyreosist vagy diabetes mellitust), illetve aktív vagy kezeletlen központi idegrendszeri metasztázisok, ≥ 2-es értékű ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) teljesítménypontszám (performance status, PS), vagy a kórelőzményben szereplő interstitialis tüdőbetegség esetén a betegek nem vehettek részt a toripalimabbal végzett klinikai vizsgálatokban. Súlyos vese-, valamint közepes és súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre (lásd 5.2 pont). Adatok hiányában a toripalimabot óvatosan kell alkalmazni ezekben a betegcsoportokban, a beteget érintő előnyök és kockázatok gondos mérlegelése után. Ismert hatású segédanyag Ez a gyógyszer kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagolási egységenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Formális interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Mivel a toripalimab a keringésből katabolizmussal ürül, metabolikus gyógyszer–gyógyszer kölcsönhatások nem várhatóak. A toripalimab nem szubsztrátja a citokróm P450 enzimnek vagy az aktív transzportereknek. A toripalimab nem egy citokin, és nem valószínű, hogy citokinmodulátor lenne. Továbbá nem várható, hogy a toripalimab farmakokinetikai kölcsönhatásba lépne kismolekulás hatóanyagokkal. Nincs bizonyíték olyan kölcsönhatásra, amelyet antitestek esetében a lizoszóma-degradáció nem specifikus clearance-e mediálna.
A toripalimab-kezelés megkezdése előtt kerülni kell a szisztémás kortikoszteroidok vagy immunszupresszánsok alkalmazását, mivel ezek befolyásolhatják a toripalimab farmakodinámiás aktivitását és hatásosságát. A szisztémás kortikoszteroidok vagy egyéb immunszupresszánsok azonban alkalmazhatók az immunmediált mellékhatások kezelésére a toripalimab-kezelés megkezdése után (lásd 4.4 pont). A kortikoszteroidok premedikációként is adhatók, toripalimab és kemoterápia együttes alkalmazásakor, antiemetikus profilaxis és/vagy a kemoterápiával összefüggő mellékhatások enyhítése céljából.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők, fogamzásgátlás A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a toripalimab-kezelés ideje alatt és legalább 4 hónapig a toripalimab utolsó adagját követően. Terhesség A toripalimab terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Állatokon nem végeztek vizsgálatokat a toripalimabbal. Állatokkal végzett vizsgálatokban azonban kimutatták, hogy a PD- 1/PD-L1 útvonal gátlása a fejlődő magzat immunmediált kilökődésének fokozott kockázatával jár és magzatvesztést okozhat (lásd 5.3 pont). Ismert, hogy a humán G4 immunglobulinok (IgG4) átjutnak a placentán, ezért a toripalimab is átjuthat az anya szervezetéből a fejlődő magzatéba. A toripalimab nem alkalmazható terhesség alatt, illetve olyan fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlást, kivéve, ha a klinikai előny meghaladja a lehetséges kockázatot. Szoptatás Nem ismert, hogy a toripalimab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Ismert, hogy az antitestek (az IgG4-et is beleértve) kiválasztódnak a humán anyatejbe. A szoptatott újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. A toripalimab alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy kezelést szakítják meg /halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából. Ha egy nő a toripalimab-kezelés mellett dönt, a toripalimab-kezelés ideje alatt és a toripalimab utolsó adagját követő legalább 4 hónapig nem szabad szoptatnia. Termékenység A toripalimab termékenységre kifejtett hatására vonatkozó vizsgálatokat nem végeztek (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A toripalimab kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A toripalimab beadását követően néhány betegnél szédülésről és fáradtságról számoltak be (lásd 4.8 pont).
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása Platinatartalmú kemoterápiával kombinált toripalimab (lásd 4.2 pont) A platinatartalmú kemoterápiával kombinációban adott toripalimab biztonságosságát a JUPITER-02, illetve a JUPITER-06 vizsgálatban értékelték, 403 nasopharingealis carcinomában (NPC) vagy oesophagealis laphámsejtes carcinomában (OSCC) szenvedő beteg részvétele mellett, akik 3 hetente 240 mg toripalimabot kaptak. A kezelés medián időtartama ezeknél a betegeknél 6,5 hónap volt (1 nap – 2,1 év). Az alább felsorolt, és a 2. táblázatban feltüntetett gyakoriságok, a vizsgáló által megállapított ok-okozati összefüggéstől függetlenül, a jelentett összes gyógyszermellékhatáson alapulnak. Ebben a betegpopulációban a leggyakoribb mellékhatás az anaemia (44,9%), a leukopenia (41,7%), a neutropenia (39,0%), a thrombocytopenia (30,3%), a hányinger (29,8%), a hányás (27,3%), a csökkent étvágy (23,8%), a bőrkiütés (23,8%), a fáradtság (23,6%), a rendellenes májfunkciós vizsgálati eredmény (22,3%), a hypothyreosis (18,4%), a székrekedés (16,6%), a neuropathia (15,1%),
a colitis (14,1%), a láz (13,6%), a köhögés (11,4%), a pruritus (11,4%), a csökkent kreatinin-clearance (11,2%) és a hyponatraemia (10,2%) volt. Az NPC-ben szenvedő betegeknél a 3–5. fokozatú mellékhatások előfordulási gyakorisága a toripalimab kombinációs terápia mellett 81,5%, az önmagában alkalmazott kemoterápia mellett 83,9% volt, az OSCC-ben szenvedő betegeknél a toripalimab kombinációs terápia mellett 24,9%, az önmagában alkalmazott kemoterápia mellett pedig 13,6% volt. A mellékhatások táblázatos felsorolása A toripalimabot monoterápiában, illetve kemoterápiával kombinálva alkalmazott klinikai vizsgálatokban megfigyelt mellékhatások a 2. táblázatban vannak felsorolva. A mellékhatások szervrendszeri és gyakorisági kategóriánként kerülnek bemutatásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek felsorolásra. A 2. táblázat csak a kezeléssel kapcsolatos mellékhatásokat tartalmazza. A klinikai vizsgálatokból származó mellékhatás-gyakoriság az összes okot figyelembe vevő mellékhatás-gyakoriságon alapul, ahol egy adott mellékhatással kapcsolatos események egy része a gyógyszeren kívül más okokra is visszavezethető, mint például maga a betegség, más gyógyszerek vagy más, nem kapcsolódó okok. A klinikai vizsgálatokban jelentett mellékhatások szervrendszeri és gyakorisági kategóriánként kerülnek bemutatásra. A biztonságossági adatok 1514 toripalimabbal kezelt beteg (ebből 1100 beteget toripalimabmonoterápiával, 514 beteget pedig kemoterápiával kombinációban adott toripalimabbal kezeltek) adatain alapulnak, akiknél a toripalimab-expozíció átlagos időtartama 7,0 hónap (tartomány: 0,03– 35,9 hónap), az expozíció medián időtartama pedig 3,7 hónap (interkvartilis tartomány 8,7 hónap) volt 15, I., II. vagy III. fázisú klinikai vizsgálatban. A főbb klinikai vizsgálatokban részt vevők demográfiai és kiindulási jellemzőire vonatkozó információkat lásd az 5.1 pontban. Ha a toripalimabot kemoterápiával kombinációban alkalmazzák, a kezelés megkezdése előtt olvassa el az adott kombinációban szereplő készítmények alkalmazási előírását.
2. táblázat: Mellékhatások toripalimabbal kezelt betegeknél
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nagyon felső légúti fertőzés gyakori Gyakori pneumonia, húgyúti fertőzés, fertőzés (hely vagy kórokozó szerint nem 1 2 meghatározott), fülfertőzések , fogászati és szájüregi lágyrészfertőzések , herpes simplex/herpes zoster fertőzés 3 Nem gyakori conjunctivitis, gingivitis, bőr- és bőr alatti szöveti fertőzések , bőrfertőzések, bacteraemia, lábujjfertőzés, paronychia/köröm dermatophytosisa, osteomyelitis, tüdőtuberculosis Ritka diverticulitis, hepatitis B újraaktiválódása, izomtályog, urosepsis
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)
| Gyakori | daganatos fájdalom |
| Nem gyakori | tumoros vérzés, tumorruptura |
| Ritka | myelodysplasiás szindróma |
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon anaemia, leukopenia, neutropenia, thrombocytopenia gyakori
| Gyakori | leukocytosis, neutrophilia, lymphopenia |
| Nem gyakori | coagulopathia, csontvelő-elégtelenség, myelosuppressio |
| Ritka | eosinopenia, pancytopenia |
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori túlérzékenység/szérumbetegség
Endokrin betegségek és tünetek
Nagyon hypothyreosis gyakori Gyakori hyperthyreosis Nem gyakori thyreoiditis, mellékvese-elégtelenség/csökkent kortizolszint, pajzsmirigyrendellenesség (a hypothyreosis és hyperthyreosis kivételével), hypophysitis/üres sella szindróma Ritka hyperparathyreosis, hypopituitarismus
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
| Nagyon | csökkent étvágy, hyponatraemia, testtömegcsökkenés, hypoproteinaemia, |
| gyakori | hyperglykaemia, hypokalaemia, hyperuricaemia/köszvény |
| Gyakori | hypochloraemia, hypomagnesaemia, hypocalcaemia, hypophosphataemia, |
hyperkalaemia, hypercalcaemia, hypoglykaemia, dehydratatio Nem gyakori elektrolit-egyensúly zavara, hyperphosphataemia, hypernatraemia, sav-bázis 4 egyensúly zavara , diabetes mellitus, alultápláltság, hypovolaemia Ritka hypolipidaemia
Pszichiátriai kórképek
| Gyakori | hypersomnia/insomnia |
| Nem gyakori | depresszió/dysphoria, szorongás |
| Ritka | mentális zavar, tic |
Idegrendszeri betegségek és tünetek
5 Nagyon neuropathia gyakori Gyakori szédülés, fejfájás, neurotoxicitás, ízérzékelési zavar Nem gyakori aluszékonyság, syncope, encephalopathia, epilepszia, tremor, memóriazavar, dysarthria, idegrendszeri zavar, beszédzavar Ritka figyelemzavar, koponyaűri vérzés, paraplegia
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Gyakori homályos látás 6 Nem gyakori szemgyulladás , szemmozgászavar, papillaoedema Ritka blepharochalasis, glaucomatocyclitises krízisek, hypermetropia, retinabevérzés
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
7 Gyakori fülrendellenesség Nem gyakori szédülés, halláscsökkenés
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
8 Nagyon arrhythmia gyakori Nem gyakori pericardialis folyadékgyülem, szívelégtelenség/szívműködési zavar, myocarditis/immunmediált myocarditis, szívizomsérülés/myocardialis ischaemia, cardialis diszkomfortérzés Ritka aortabillentyű-betegség, szívbetegség
Érbetegségek és tünetek
| Gyakori | hypertensio, hypotensio/orthostaticus hypotensio, embólia és thrombosis |
| Nem gyakori | phlebitis |
| Ritka | aortaaneurysma, kipirulás |
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nagyon köhögés gyakori Gyakori dyspnoe, pneumonitis/immunmediált tüdőbetegség/interstitialis tüdőbetegség, felső 9 légúti megbetegedések , haemoptysis, epistaxis, pleuralis folyadékgyülem, csuklás, dysphonia, allergiás rhinitis Nem gyakori orrdugulás, légzési elégtelenség, bronchospasmus, orrmelléküreg-rendellenesség, pneumonia, aspiráció, fokozott köpetürítés, tracheo-oesophagealis fistula Ritka hydrothorax, pleuritis, hangszalag-megvastagodás
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon hányinger/dyspepsia/böfögés, hányás, székrekedés, colitis/hasmenés, hasi fájdalom gyakori Gyakori stomatitis, haspuffadás/felfúvódás, szájszárazság, dysphagia, fogfájás, gastrointestinalis vérzés, gastrooesophagealis refluxbetegség/hyperchlorhydria Nem gyakori bélelzáródás/subileus, gastritis, gastroenteritis, nyelőcsőelzáródás, pancreatitis, proctalgia, gyomorbetegség, gyomorfekély, gastrointestinalis rendellenesség, gyomortágulat, gyomorfisztula, szájüregi hypoaesthesia Ritka faecaloma, nyelőcsőfekély, hasnyálmirigy-rendellenesség, pneumatosis intestinalis, duzzadt nyelv, nyelv elszíneződése
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Nagyon Hyperbilirubinaemia/icterus gyakori 10 Gyakori hepatitis , összepesav emelkedett szintje Nem gyakori májtáji fájdalom, cholecystitis, hepatosteatosis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
11 Nagyon kiütés , pruritus gyakori Gyakori alopecia, vitiligo, pigmentzavarok Nem gyakori éjszakai izzadás, bőrbetegség, bőrhámlás, hyperhidrosis, száraz bőr, bőrfekély, hajszínváltozás, psoriasis, fényérzékenységi reakció, bőr hyperpigmentatiója Ritka dermatomyositis, leukoderma, neurodermatitis, onychomadesis, bőrfájdalom, panniculitis, pemphigus, szenilis purpura, telangiectasia
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nagyon izom- és csontrendszeri fájdalom gyakori
| Gyakori | izomgyengeség, arthritis/ízület mozgástartományának csökkenése/periarthritis |
| Nem gyakori | izomgörcsök, intervertebralis discus protrusio, myositis |
| Ritka | végtagi terime |
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Nagyon proteinuria, haematuria gyakori
| Gyakori | vesekárosodás/nephropathia |
| Nem gyakori | pollakisuria, hydronephrosis, pyelectasia, urétertágulat |
| Ritka | nem fertőző cystitis, hydroureter, immunmediált vesebetegség |
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Nem gyakori jóindulatú prosztatahiperplázia, mellfájdalom, genitalis oedema, scrotumoedema Ritka hypomenorrhoea, menorrhagia, menstruációs zavarok, szabálytalan menstruáció, prosztatameszesedés, vulvovaginalis gyulladás
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
12 Nagyon fáradtság, láz, fájdalom gyakori 13
| Gyakori | oedema, influenzaszerű megbetegedés, arcoedema, hidegrázás, szembetegség |
| Nem gyakori | arcfájdalom, duzzanat, hőintolerancia, szomjúság |
| Ritka | reakciók a beadás helyén, hyperplasia, orvosi eszköz okozta fájdalom, váladékürítés |
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Nagyon rendellenes májfunkciós teszt, rendellenes pajzsmirigyfunkciós teszt, emelkedett 14 gyakori vagy csökkent lipidszintek, rendellenes vizeletvizsgálati eredmények Gyakori csökkent kreatinin-clearance, csökkent kreatin-foszfokinázszint a vérben/emelkedett kreatin-foszfokinázszint a vérben, emelkedett laktát-dehidrogenázszint a vérben, emelkedett amilázszint, kóros limfocitaszám / kórós monocitaszám, emelkedett alkalikus foszfatázszint a vérben, emelkedett karbamidszint a vérben, testtömegnövekedés, emelkedett lipázszint, kóros elektrokardiogram, emelkedett C-reaktív 15 proteinszint, pozitív okkult vérzési teszt, kóros szívvizsgálati eredmények
Nem gyakori emelkedett thrombocytaszám, pajzsmirigyellenes antitestre való pozitivitás, kóros eozinofilszám, emelkedett prolaktinszint a vérben, csökkent tesztoszteronszint a vérben, follikulusstimuláló hormon emelkedett szintje a vérben, luteinizáló hormon emelkedett szintje a vérben, csökkent vizeletürítés
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények
Nem gyakori infúzióval összefüggő reakció, contusio/izomsérülés, bordatörés Az alábbi kifejezések a vonatkozó események olyan csoportját képviselik, amelyek nem egy egyedi eseményt, hanem egy egészségi állapotot jellemeznek. 1 A fülfertőzésekhez a következők tartoznak: mastoiditis, myringitis és otitis media. 2 A fogászati és szájüregi lágyrészfertőzésekhez a következők tartoznak: szájüregi candidiasis, pericoronitis és periodontitis. 3 A bőr- és bőr alatti szöveti fertőzésekhez a következők tartoznak: cellulitis, folliculitis és subcutan tályog. 4 A sav-bázis egyensúly zavarához a következők tartoznak: metabolikus acidosis, metabolikus alkalosis és anyagcserezavar. 5 A neuropathiákhoz a következők tartoznak: anaesthesia, anosmia, formicatio, hypaesthesia, Lhermitte-jel, idegkárosodás, perifériás neuropathia, paraesthesia, parosmia, perifériás motoros neuropathia, perifériás szenzoros neuropathia, peroneusbénulás, nyelvbénulás, a VI. agyideg érintettsége, a VI. agyideg károsodása és hangszálbénulás. 6 A szemgyulladáshoz a következők tartoznak: iritis, keratitis és uveitis. 7 A fülrendellenességek közé a következők tartoznak: fülfájdalom, az Eustach-kürt rendellenessége, hypoacusis, középfülgyulladás, otorrhoea és tinnitus. 8 Standard lekérdezés alapján, beleértve a bradyarrhythmiát és a tachyarrhythmiát. 9 A felső légúti megbetegedésekhez a következők tartoznak: váladékozás, torokszárazság, gégeödéma, gégefájdalom, orrdugulás, rhinalgia, rhinorrhoea és torokirritáció. 10 A hepatitishez a következők tartoznak: gyógyszer okozta májkárosodás, májelégtelenség, rendellenes májműködés és immunmediált hepatitis. 11 A kiütéshez a következők tartoznak: dermatitis, acneiform dermatitis, allergiás dermatitis, gyógyszer okozta bőrkiütés, ekcéma, erythema, erythema multiforme, kézdermatitis, palmoplantaris erythrodysaesthesia szindróma, papula, kiütés, erythemás kiütés, generalizált kiütés, maculopapulosus kiütés, papulosus kiütés, viszkető kiütés, pustulosus kiütés, hólyagos kiütés, bőrplakk és urticaria. 12 A fájdalomhoz a következők tartoznak: mellkasi diszkomfortérzés, mellkasi fájdalom, szemfájdalom, nyirokcsomó-fájdalom, nem szív eredetű mellkasi fájdalom és fájdalom. 13 A szembetegségekhez a következők tartoznak: cataracta, diplopia, szemszárazság, szemviszketés és szemduzzanat. 14 A kóros vizeletvizsgálati eredményekhez a következők tartoznak: bilirubin jelenléte a vizeletben, kristály jelenléte a vizeletben, glükóz jelenléte a vizeletben, emelkedett karbamidszint a vizeletben, vizelet cilinderek, cilinderek jelenléte a vizeletben, vizeletüledék jelenléte, emelkedett bilirubinszint a vizeletben, ketontest jelenléte a vizeletben, emelkedett urobilinogénszint a vizeletben és fehérvérsejtek jelenléte a vizeletben. 15 A kóros szívvizsgálati eredményekhez a következők tartoznak: emelkedett kreatin-foszfokináz MB a vérben, az agyi nátriuretikus peptid emelkedett szintje, emelkedett troponinszint. Kiválasztott mellékhatások leírása Az immunmediált mellékhatásokra vonatkozó adatok 403 olyan beteg adatain alapulnak, akik háromhetente 240 mg-os dózisban kaptak toripalimabot platina és gemcitabin kemoterápiával kombinációban (n = 146) vagy ciszplatinnal és paklitaxellel kombinációban (n = 257). A mellékhatások kezelésére vonatkozó irányelveket a 4.2 és a 4.4 pont tartalmazza. Immunmediált mellékhatások (lásd 4.4 pont) Immunmediált pneumonitis Immunmediált pneumonitis a JUPITER-02 és a JUPITER-06 vizsgálat keretében toripalimabot kapó betegek 3,2%-ánál (403 beteg közül 13-nál) fordult elő, beleértve 2 (0,5%) 3. fokozatú és 7 (1,7%) 2 fokozatú mellékhatást. A pneumonitis megjelenéséig eltelt medián időtartam 5,4 hónap volt (1,3– 16,6 hónap tartományban). A fennállás medián időtartama 2,8 hónap volt (0,8–20,9 hónap tartományban). Kortikoszteroidot a betegek 69,2%-ánál (13 közül 9 betegnél) alkalmaztak. A toripalimab-kezelést 3 beteg (0,7%) esetében állították le véglegesen és 5 betegnél (1,2%) szakították meg. A betegek 31,0%-ánál (13 közül 4-nél) rendeződött az immunmediált pneumonitis. Immunmediált colitis
Immunmediált colitis a JUPITER-02 és a JUPITER-06 vizsgálat keretében toripalimabot kapó betegek 0,7%-ánál (403 beteg közül 3-nál) fordult elő, beleértve 2 (0,5%) 3. fokozatú és 1 (0,2%) 2. fokozatú mellékhatást. A colitis megjelenéséig eltelt medián időtartam 3,7 hónap volt (1,5–5,1 hónap tartományban). A fennállás medián időtartama 1,3 hónap volt (1,3–1,3 hónap tartományban). Kortikoszteroidot a betegek 66,7%-ánál (3 közül 2 betegnél) alkalmaztak. A toripalimab-kezelést 2 beteg (0,5%) esetében állították le véglegesen és 1 betegnél (0,2%) szakították meg. A betegek 33%ánál (3 közül 1-nél) rendeződött az immunmediált colitis. Hepatotoxicitás és immunmediált hepatitis Immunmediált hepatitis a JUPITER-02 és a JUPITER-06 vizsgálat keretében toripalimabot kapó betegek 2,0%-ánál (403 beteg közül 8-nál) fordult elő, beleértve 2 (0,5%) 4. fokozatú, 5 (1,2%)
- fokozatú és 1 (0,2%) 2 fokozatú mellékhatást. A hepatitis megjelenéséig eltelt medián időtartam
4,0 hónap volt (0,7–22,7 hónap tartományban). A fennállás medián időtartama 0,6 hónap volt (0,4– 3,2 hónap tartományban). Kortikoszteroidot a betegek 87,5%-ánál (8 közül 7 betegnél) alkalmaztak. A toripalimab-kezelést 5 beteg (1,2%) esetében állították le véglegesen és 2 betegnél (0,5%) szakították meg. A betegek 87,5%-ánál (8 közül 7-nél) rendeződött az immunmediált hepatitis. Immunmediált endocrinopathiák Immunmediált mellékvese-elégtelenség a JUPITER-02 és a JUPITER-06 vizsgálat keretében toripalimabot kapó betegek 0,2%-ánál (403 beteg közül 1-nél) fordult elő, beleértve 1 (0,2%)
- fokozatú mellékhatást. A mellékhatás megjelenéséig eltelt medián időtartam 2,0 hónap volt. A beteg
kortikoszteroidot kapott. A toripalimab-kezelést véglegesen leállították. Thyreoiditis a JUPITER-02 és a JUPITER-06 vizsgálat keretében toripalimabot kapó betegek 2,0%ánál (403 beteg közül 8-nál) fordult elő, beleértve 4 (1,0%) 2. fokozatú és 4 (1,0%) 1. fokozatú mellékhatást. A thyreoiditis megjelenéséig eltelt medián időtartam 5,9 hónap volt (0,7–13,5 hónap tartományban). A fennállás medián időtartama 11,7 hónap volt (7,4–17,8 hónap tartományban). Kortikoszteroidokra 8 beteg közül 1-nek (12,5%), hormonpótlásra pedig 8 beteg közül 5-nek (62,5%) volt szüksége. A kezelést 403 közül 1 beteg (0,2%) esetében állították le véglegesen és a 403 közül 1 betegnél (0,2%) szakították meg. A betegek 12,5%-ánál (8 közül 1-nél) rendeződött a thyreoiditis. Hyperthyreosis a JUPITER-02 és a JUPITER-06 vizsgálat keretében toripalimabot kapó betegek 2,0%-ánál (403 beteg közül 8-nál) fordult elő, ezek mindegyike 1. fokozatú mellékhatás volt. A hyperthyreosis megjelenéséig eltelt medián időtartam 6,5 hónap volt (1,5–12,5 hónap tartományban). A fennállás medián időtartama 1,4 hónap volt (0,7–3,7 hónap tartományban). Hypothyreosis a JUPITER-02 és a JUPITER-06 vizsgálat keretében toripalimabot kapó betegek 17,1%-ánál (403 beteg közül 69-nél) fordult elő, beleértve 46 (11,4%) 2. fokozatú és 23 (5,7%)
- fokozatú mellékhatást. A hypothyreosis megjelenéséig eltelt medián időtartam 5,9 hónap volt (1,2–
20,7 hónap tartományban). A fennállás medián időtartama 3,2 hónap volt (0,4–30,6 hónap tartományban). A betegek 72,5%-ánál (69 közül 50 betegnél) volt szükség pajzsmirigyhormon-pótló kezelésre. Kortikoszteroidot 69 beteg közül 1-nél (1,4%) alkalmaztak. Egy betegnél sem állították le véglegesen és a betegek 1,2%-ánál (403 közül 5-nél) szakították meg a toripalimab-kezelést. Diabetes mellitus a JUPITER-02 és a JUPITER-06 vizsgálat keretében toripalimabot kapó betegek 0,2%-ánál (403 beteg közül 1-nél) fordult elő, beleértve 1 (0,2%) 3. fokozatú és nulla 2. fokozatú mellékhatást. A diabetes mellitus megjelenéséig eltelt medián időtartam 0,7 hónap volt. A beteg nem kapott kortikoszteroidot, de inzulinnal kezelték. A betegnél nem állították le véglegesen és nem is szakították meg a toripalimab adását. Hypophysitis a JUPITER-02 és a JUPITER-06 vizsgálat keretében toripalimabot kapó betegek 0,2%ánál (403 beteg közül 1-nél) fordult elő, beleértve 1 (0,2%) 2. fokozatú mellékhatást. A hypophysitis megjelenéséig eltelt medián időtartam 23,7 hónap volt. A betegnek kortikoszteroidot adtak, és nem állították le véglegesen, illetve nem is szakították meg a toripalimab adását.
Immunmediált cutan mellékhatások Immunmediált cutan mellékhatások a JUPITER-02 és a JUPITER-06 vizsgálat keretében toripalimabot kapó betegek 9,4%-ánál (403 beteg közül 38-nál) fordult elő, beleértve 12 (3,0%)
- fokozatú és 8 (2,0%) 2. fokozatú mellékhatást. Az immunmediált cutan mellékhatások
megjelenéséig eltelt medián időtartam 1,0 hónap volt (0,1–23,1 hónap tartományban). A fennállás medián időtartama 1,2 hónap volt (0,1–13,1 hónap tartományban). Az immunmediált cutan mellékhatásokat mutató betegek 18,4%-ánál (38 közül 7-nél) volt szükség szisztémás kortikoszteroidokra. Immunmediált cutan mellékhatások miatt a betegek 1,5%-ánál (6 betegnél) állították le véglegesen a toripalimab-kezelést. Az immunmediált cutan mellékhatások a betegek 73,7%-ánál (38 közül 28 betegnél) rendeződtek. Immunmediált myocarditis Immunmediált myocarditis a JUPITER-02 és a JUPITER-06 vizsgálat keretében toripalimabot kapó betegek 0,7%-ánál (403 beteg közül 3-nál) fordult elő, beleértve 2 (0,5%) 4. fokozatú és 1 (0,2%)
- fokozatú mellékhatást. Az immunmediált myocarditis megjelenéséig eltelt medián időtartam
1,7 hónap volt (1,4–4,1 hónap tartományban). A fennállás medián időtartama 1,3 hónap volt (1,0– 1,6 hónap tartományban). Mindhárom immunmediált myocarditisben szenvedő beteg kortikoszteroidot kapott. Két betegnél véglegesen abbahagyták a toripalimab alkalmazását, és egyetlen betegnél sem szakították meg az adagolást. A betegek 33,3%-ánál (3 közül 1-nél) rendeződött az immunmediált myocarditis. Immunmediált myositis Immunmediált myositis a JUPITER-02 és a JUPITER-06 vizsgálat keretében toripalimabot kapó betegek 0,5%-ánál (403 beteg közül 2-nél) fordult elő, beleértve 2 (0,5%) 3. fokozatú és nulla
- fokozatú mellékhatást. Az immunmediált myositis megjelenéséig eltelt medián időtartam 2,5 hónap
volt (1,2–3,9 hónap tartományban). A két immunmediált myositisben szenvedő beteg kortikoszteroidot kapott és mindkettőnél véglegesen abbahagyták a toripalimab-kezelést. Immunmediált nephritis Immunmediált nephritis a JUPITER-02 és a JUPITER-06 vizsgálat keretében toripalimabot kapó betegek 0,2%-ánál (403 beteg közül 1-nél) fordult elő. Az immunmediált nephritis megjelenéséig eltelt medián időtartam 18,2 hónap, a fennállás időtartama pedig 3,3 hónap volt. A (4. fokozatú) immunmediált nephritisben szenvedő beteg szisztémás kortikoszteroidokat igényelt, és a nephritis a toripalimab-kezelés abbahagyásához vezetett. A nephritis rendeződött ennél a betegnél. Egyéb immunmediált mellékhatások Immunmediált cystitis a JUPITER-02 és a JUPITER-06 vizsgálat keretében toripalimabot kapó betegek 0,5%-ánál (403 beteg közül 2-nél) fordult elő, beleértve 1 (0,2%) 3. fokozatú és 1 (0,2%)
- fokozatú mellékhatást. Az immunmediált cystitis megjelenéséig eltelt medián időtartam 5,0 hónap
volt (3,4–6,6 hónap tartományban). Kortikoszteroid-kezelésre volt szükség annál az egy betegnél, akinek 3. fokozatú cystitise volt, és aki a toripalimabot is véglegesen abbahagyta. A másik betegnél nem szakították meg az adagolást. Az immunmediált cystitis megszűnt az egyetlen 3. fokozatú cystitisben szenvedő betegnél, aki kortikoszteroid-kezelésben részesült. Infúzióval összefüggő reakciók A toripalimabot a JUPITER-02 vagy a JUPITER-06 klinikai vizsgálat keretében platinatartalmú kemoterápiával kombinációban kapó 403 beteg közül 11-nél (2,7%) fordultak elő infúzióval összefüggő reakciók, beleértve a 4. fokozatú (0,2%), a 3. fokozatú (0,2%) és a 2. fokozatú (0,5%) mellékhatásokat. Összességében a toripalimabbal kezelt 1514 beteg közül 28-nál (1,8%) fordultak elő immunmediált infúzióval kapcsolatos reakciók, beleértve a 4. fokozatú (0,07%) és a 3 fokozatú (0,13%) mellékhatásokat. Az infúzióval kapcsolatos reakciók miatt 3 beteg (0,2%) esetében állították le véglegesen a toripalimab-kezelést. Az infúzióval kapcsolatos reakció gyakori tünetei a láz, a hidegrázás, a kiütés, a viszketés, a hányinger és hypotensio voltak.
Immunogenitás Mint minden terápiás fehérje esetében, itt is fennáll az immunogenitás lehetősége. A toripalimabot kapó betegek körében az értékelhető vizsgált betegek 8,7%-ánál (1479 beteg közül 128-nál) mutattak ki a kezelés során kialakult toripalimab elleni antitesteket (ADA, anti-drug antibody). Nem volt bizonyíték arra, hogy a toripalimab elleni antitest termelésének klinikailag releváns hatása lenne a farmakokinetikára. Az összes vizsgálatban az ADA kialakulásáig eltelt medián időtartam 46 nap volt (14–506 nap tartományban). A betegszám nem elegendő ahhoz, hogy megfelelően értékelni lehessen az ADA hatását a terápia hatásosságára. Idősek A klinikai vizsgálatok keretében platinaalapú kemoterápiával kombinációban toripalimabbal kezelt 403 beteg 73,2%-a (403 közül 295) 65 év alatti, 26,8%-uk (403 közül 108) pedig 65 éves vagy annál idősebb volt. A ≥ 65 éves és a fiatalabb betegek között nem figyeltek meg jelentős különbségeket a biztonságosság tekintetében. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Túladagolás esetén a beteget szoros monitorozás alatt kell tartani a mellékhatások jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében, és megfelelő tüneti kezelést kell alkalmazni.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, ATC kód: L01FF13 Hatásmechanizmus A toripalimab egy IgG4 típusú humanizált monoklonális antitest, amely a PD-1 receptorokhoz kötődik, és gátolja annak kötődését a PD-L1-hez és a PD-L2-höz, ezáltal kiváltja a PD-1 útvonal által közvetített immunválasz gátlását, beleértve a daganatellenes immunválaszt is. A PD-1 ligandumok, a PD-L1 és PD-L2 kötődése a T-sejteken található PD-1 receptorhoz gátolja a T-sejtek proliferációját, citokintermelését és citotoxikus aktivitását. Klinikai hatásosság és biztonságosság Nasopharyngealis carcinoma A ciszplatinnal és gemcitabinnal kombinálva alkalmazott toripalimab hatásosságát egy randomizált, multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (JUPITER-02) értékelték olyan kuratív kezelésre nem alkalmas, metasztatikus vagy kiújuló, lokálisan előrehaladott nasopharyngealis carcinomában (NPC) szenvedő 289 beteg részvételével, akik korábban nem részesültek szisztémás kemoterápiában kiújuló vagy metasztatikus betegség miatt. A kuratív szándékú kezelést követően kiújuló NPC-ben szenvedő betegek esetében az utolsó sugár- vagy kemoterápiás dózis és a kiújulás között legalább 6 hónapnak kellett eltelnie. Az autoimmun betegségben szenvedő betegek (kivéve a klinikailag stabil hypothyreosist és az I. típusú diabetes mellitust), valamint a szisztémás immunszupressziót igénylő betegek nem voltak alkalmasak a vizsgálatra.
A randomizálást a vizsgálatba való belépéskori ECOG teljesítménystátusz (0 vagy 1) szerint, valamint a betegség stádiuma (kiújuló vagy metasztatikus) szerint stratifikálták. A betegeket 1:1 arányban randomizálták a következő kezelési csoportokba: 2
- 3 hetente 240 mg toripalimab intravénásan az 1. napon, 80 mg/m ciszplatinnal kombinálva az
2
- napon és 1000 mg/m gemcitabinnal az 1. és 8. napon legfeljebb 6 cikluson keresztül, majd
3 hetente egyszer 240 mg toripalimab, illetve 2
- 3 hetente alkalmazott placebo intravénásan az 1. napon, 80 mg/m ciszplatinnal kombinálva az
2
- napon és 1000 mg/m gemcitabinnal az 1. és 8. napon, legfeljebb 6 cikluson keresztül, majd
placebo 3 hetente egyszer. A toripalimab- vagy placebo-kezelést a betegség progressziójáig folytatták a RECIST (terápiás választ értékelő kritériumok szolid tumoros betegeknél) 1.1-es verziója szerint (az alább említett kivétellel), az elfogadhatatlan toxicitásig vagy legfeljebb 2 évig. A toripalimab adása a radiológiai progresszió után is engedélyezett volt, ha a kezelés a vizsgáló értékelése szerint előnyös volt a beteg számára. A tumor állapotának vizsgálatát az első 12 hónapban 6 hetente, majd ezt követően 9 hetente végezték el. A fő hatásossági eredményt a RECIST 1.1-es verziója szerint a vakosított független ellenőrző bizottság (BIRC, Blinded Independent Review Committee) által értékelt progressziómentes túlélés (PFS, progression-free survival) jelentette. A vizsgálati populáció kiindulási jellemzői közé tartozott: 48 év medián életkor (tartomány: 19– 72 év); 4,8%-uk 65 éves vagy idősebb; 83%-uk férfi; 100%-uk ázsiai és az ECOG teljesítménystátusz 57%-uknál 0, míg 43%-uknál 1 volt. A vizsgálati populáció körülbelül 86%-ának volt metasztatikus betegsége a randomizáláskor. Az NPC szövettani altípusa a betegek 98%-ánál nem keratinizáló, 1%uknál keratinizáló laphámsejtes carcinoma, 1%-ban pedig nem osztályozott NPC/egyéb volt. A betegek többségénél (63%-ánál) az Epstein–Barr-vírus (EBV) titer ≥ 2000 E/ml volt a szérumban. A vizsgálat statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a BIRC által értékelt PFS és a teljes túlélés (OS, overall survival) tekintetében a ciszplatinnal/gemcitabinnal kombinált toripalimabra randomizált betegek esetében a ciszplatinnal és gemcitabinnal kombinált placebóval összehasonlítva. A hatásossági eredmények a 3. táblázatban, az 1. ábrán és a 2. ábrán kerültek összefoglalásra az alábbiakban.
3. táblázat: Hatásossági eredmények a JUPITER-02 vizsgálatban
1
Végpontok Toripalimab + Placebo +
ciszplatin/gemcit ciszplatin/gemcita
abin bin
N = 146 N = 143
A BIRC által értékelt progressziómentes túlélés
(PFS)
A PFS események száma (%) 63 (43,2) 87 (60,8) A PFS medián értéke, hónapok (95%-os CI) 21,4 (11,7; NE) 8,2 (7,0; 9,8) 2 Relatív hazárd (95%-os CI) 0,52 (0,37; 0,73) 3 Nominális p-érték < 0,0001
Teljes túlélés (OS)
A halálesetek száma (%) 57 (39,0) 76 (53,1) Az OS medián értéke, hónapokban (95%-os CI) NE (38,7; NE) 33,7 (27,0; 44,2) 2 Relatív hazárd (95%-os CI) 0,63 (0,45; 0,89) 3 p-érték 0,0083
1 A PFS végső elemzése a vizsgálat adatgyűjtésének 2021. június 08-i lezáró dátumán kapott adatokon, az OS végső elemzése pedig a vizsgálat adatgyűjtésének 2022. november 18-i lezáró dátumán kapott adatokon alapult. 2 A relatív hazárdot és annak konfidenciaintervallumát a rétegzett Cox-féle arányos kockázati modell segítségével számították ki. 3 Kétoldalas p-érték, rétegzett lograng-próba alapján.
BIRC = vakosított független ellenőrző bizottság; CI = konfidenciaintervallum; NE = nem értékelhető
1. ábra: A BIRC által értékelt PFS Kaplan–Meier-görbén való ábrázolása a JUPITER-02
vizsgálat esetében
Teljes túlélés (%) Progressziómentes túlélés (%)
| 0 | 20 | 40 | 60 | 80 | 100 | ||||||||||||||||||||||||
| Kezelés | Medián (hónap) | érték | HR | (95%-os | CI) | Nominális p-érték | |||||||||||||||||||||||
| Toripalimab | 21,4 | 0,52 | (0,37; | 0,73) | < | 0,0001 | |||||||||||||||||||||||
| Placebo | 8,2 | ||||||||||||||||||||||||||||
| 0 Kockázati csoportba Toripalimab: 146 Placebo: 143 | tartozók | 3 125 126 | száma 101 | 6 91 | 9 83 51 | 12 64 31 | Hónap | 15 56 24 | 18 46 14 | 21 35 10 | 24 9 2 | 27 | 2 2 | 30 0 0 | |||||||||||||||
| Az adatgyűjtés lezárásának 2. ábra: A teljes | túlélés | dátuma: Kaplan–Meier-görbén | 2021. | jún. | 08. | való | ábrázolása | a JUPITER-02 | vizsgálat | ||||||||||||||||||||
| Kezelés | Medián (hónap) | érték | HR | (95%-os | CI) | p-érték | |||||||||||||||||||||||
| Toripalimab | NE | 0,63 | (0,45; | 0,89) | 0,0083 | ||||||||||||||||||||||||
| Placebo | 33,7 | ||||||||||||||||||||||||||||
| 0 Kockázati csoportba Toripalimab: 146 Placebo: 143 | 3 tartozók 143 140 | 139 135 | 6 | 9 száma 133 130 | 12 128 121 | 15 122 115 | 18 116 102 | 21 111 94 | 24 Hónap 106 86 | 27 102 78 | 30 97 73 | 33 89 69 | 36 79 64 | 39 51 49 | 42 25 21 | 45 6 7 | 48 0 1 | 51 0 |
Az adatgyűjtés lezárásának dátuma: 2022. nov. 18.
A PFS és OS feltáró jellegű alcsoportelemzéseiben a kezelés hatásának mértéke a PD-L1-expresszió, illetve az EBV-titer alapján hasonlónak tűnt a betegek alcsoportjaiban. Idősek A betegek kisebb része (4,8%; 289 közül 14) volt ≥ 65 éves. Az adatok túlságosan korlátozottak ahhoz, hogy következtetéseket lehessen levonni erre a populációra vonatkozóan. Oesophagealis laphámsejtes carcinoma A paklitaxellel és ciszplatinnal kombinálva alkalmazott toripalimab hatásosságát egy randomizált, multicentrikus, egy régiós, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (JUPITER-06) értékelték olyan metasztatikus vagy kiújuló, lokálisan előrehaladott oesophagealis laphámsejtes carcinomában (OSCC) szenvedő 514 beteg részvételével, akik korábban nem részesültek szisztémás kemoterápiában kiújuló vagy metasztatikus betegség miatt. A kuratív szándékú kezelést követően kiújuló OSCC-ben szenvedő betegek esetében az adjuváns vagy neoadjuváns kemoterápia, sugárkezelés vagy kemoradioterápia utolsó adagja és a kiújulás között legalább 6 hónapnak kellett eltelnie, vagy legalább 12 hónapnak kellett eltelnie a paklitaxellel és ciszplatinnal végzett adjuváns kemoterápia/kemoradioterápia utolsó adagja és a kiújulás között. Az autoimmun betegségben szenvedő betegek (kivéve a klinikailag stabil hypothyreosist és az I. típusú diabetes mellitust), valamint a szisztémás immunszupressziót igénylő betegek nem voltak alkalmasak a vizsgálatra. A randomizálást a vizsgálatba való belépéskori ECOG teljesítménystátusz (0 vagy 1) szerint, valamint a korábbi sugárkezelés (igen vagy nem) szerint stratifikálták. A betegeket 1:1 arányban randomizálták a következő kezelési csoportokba: 2 2
- 3 hetente 240 mg intravénás toripalimab 175 mg/m intravénás paklitaxellel és 75 mg/m
intravénás ciszplatinnal kombinálva az 1. napon 4–6 cikluson keresztül, majd 3 hetente egyszer 240 mg toripalimab, illetve 2 2
- 3 hetente alkalmazott intravénás placebo 175 mg/m intravénás paklitaxellel és 75 mg/m
intravénás ciszplatinnal kombinálva az 1. napon 4–6 cikluson keresztül, majd 3 hetente egyszer alkalmazott placebo. A toripalimab- vagy placebo-kezelést a betegség a RECIST 1.1-es verziója szerinti progressziójáig, az elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig (az alább jelzett kivételtől eltekintve) vagy legfeljebb 2 évig folytatták. A tumor állapotának vizsgálatát az első 12 hónapban 6 hetente, majd ezt követően 9 hetente végezték el. Az összetett elsődleges végpontok a RECIST 1.1-es verziója szerint a vakosított független ellenőrző bizottság (BIRC) által értékelt progressziómentes túlélés (PFS) és OS voltak. A vizsgálati populáció kiindulási jellemzői közé tartozott: 63 év medián életkor (tartomány: 20– 75 év); 38%-uk 65 éves vagy idősebb; 85%-uk férfi; 100%-uk ázsiai és az ECOG teljesítménystátusz 26%-uknál 0, míg 74%-uknál 1 volt. A betegek 79 százalékának volt metasztatikus betegsége a vizsgálatba való belépéskor. A BIRC által meghatározott PFS végső elemzésének eredményei a PFS statisztikailag szignifikáns javulását mutatták. Az OS végső elemzésénél (az adatgyűjtés lezárásának dátuma: 2023. február 23.) a vizsgálat következetes javulást mutatott az OS tekintetében (HR: 0,72; 95%-os CI: 0,58–0,88). Az OS-sel és a BIRC által meghatározott PFS-sel kapcsolatos hatásossági eredmények a
- táblázatban, a 3. ábrán és a 4. ábrán kerültek összefoglalásra az alábbiakban.
4. táblázat: Hatásossági eredmények a JUPITER-06 vizsgálatban
Toripalimab + Placebo +
paklitaxel/ciszplatin paklitaxel/ciszplatin
Teljes túlélés (N% )= 257 N = 257
1
Teljes túlélés (OS)
0 20 40 60 80 100 Az OS események száma (%) 172 (66,9) 195 (75,9)
Az OS medián értéke, hónapok (95%-os CI) 17,7 (14,6; 20,8) 12,9 (11,6; 14,1)
2 Relatív hazárd (95%-os CI) 0,72 (0,58; 0,88)
p-érték3 0,0016
A BIRC által értékelt progressziómentes túlélés
4
(PFS)
A PFS események száma (%) 132 (51,4) 164 (63,8)
A PFS medián értéke, hónapok (95%-os CI) 5,7 (5,6; 7,0) 5,5 (5,2; 5,6)
2 Relatív hazárd (95%-os CI) 0,58 (0,46; 0,74)
3 p-érték < 0,0001
1 Az OS végső elemzéséhez az adatgyűjtés lezárásának dátuma 2023. február 23. volt. 2 A relatív hazárdot és annak konfidenciaintervallumát a rétegzett Cox-féle arányos kockázati modell segítségével számították ki. 3 Kétoldalas p-érték, rétegzett lograng-próba alapján. 4 A PFS végső elemzéséhez az adatgyűjtés lezárásának dátuma 2021. március 22. volt. BIRC = vakosított független ellenőrző bizottság; CI = konfidenciaintervallum
3. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-görbén való ábrázolása a JUPITER-06 vizsgálat esetében
| Kezelés | Medián (hónap) | érték | HR (95%-os | CI) | Nominális p-érték | |||||||||||||
| Toripalimab | 17,7 | 0,72 (0,58; | 0,88) | 0,0016 | ||||||||||||||
| Placebo | 12,9 | |||||||||||||||||
| 0 Kockázati csoportba Toripalimab: 257 Placebo: 257 | 3 tartozók 246 243 | 6 226 212 | 9 száma 189 175 | 12 164 138 | 15 140 104 | 18 126 85 | 21 110 76 | 24 Hónap 98 63 | 27 85 58 | 30 53 27 | 33 28 13 | 36 20 8 | 39 15 5 | 42 11 3 | 45 1 1 | 48 0 0 | 51 |
Az adatgyűjtés lezárásának dátuma: 2023. feb. 23.
4. ábra: A BIRC által értékelt PFS Kaplan–Meier-görbén való ábrázolása a JUPITER-06
vizsgálat esetében
Progressziómentes túlélés (%)
| Medián érték | ||||||||||||||
| Kezelés | (hónap) | HR (95%-os | CI) | p-érték | ||||||||||
| Toripalimab | ||||||||||||||
| 5,7 | 0,58 (0,46; | 0,74) | < 0,0001 | |||||||||||
| Placebo | 5,5 | |||||||||||||
| 0 Kockázati csoportba Toripalimab: 257 Placebo: 257 | tartozók | 3 száma 189 170 | 6 70 42 | 9 36 9 | 12 Hónap 19 3 | 15 9 2 | 18 7 1 | 21 1 0 | 24 0 |
Az adatgyűjtés lezárásának dátuma: 2021. márc. 22. Hatásosság és PD-L1-státusz A PFS és OS feltáró jellegű alcsoportelemzéseiben a kezelés hatásának mértéke a PD-L1-expresszió alapján hasonlónak tűnt a betegek alcsoportjaiban.
Idősek
A vizsgálatban 195 beteg (38%) 65 éves vagy annál idősebb volt. A toripalimabot paklitaxellel/ciszplatinnal kombinációban kapó ≥ 65 éves és a fiatalabb betegek között nem figyeltek meg jelentős különbségeket a hatásosság tekintetében. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a LOQTORZI vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a malignus neopláziák kategóriájában szereplő összes betegség kezelése tekintetében (kivéve a központi idegrendszert, a haematopoetikus és a nyirokszövetet és a melanomát) (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A toripalimab farmakokinetikáját populációs farmakokinetikai elemzésekkel jellemezték, amelyek 5 klinikai vizsgálatba bevont 574 olyan, különböző szolid tumoros beteg adataira terjedtek ki, akik fix (80–480 mg 2 hetente vagy 3 hetente) vagy testtömeg-alapú (tartomány: 1–10 mg/ttkg 2 hetente) dózisban kapták a kezelést, beleértve 92 NPC-s és 236 OSCC-s beteget, akik a JUPITER-02 és JUPITER-06 vizsgálatokban 3 hetente alkalmazott 240 mg-os adagban kaptak toripalimabot. A toripalimab farmakokinetikai paramétereit mértani átlagként (variációs koefficiens [CV]%) adják meg, hacsak másként nem jelzik. Felszívódás A toripalimabot intravénásan kell beadni, ezért biológiailag teljes mértékben hasznosul.
Eloszlás A toripalimab elsősorban a plazmában oszlik el, az eloszlási térfogat mértani átlaga dinamikus egyensúlyi állapotban körülbelül 3,8 l (CV = 27,4%). Biotranszformáció Kifejezett anyagcsere-vizsgálatokat nem végeztek. Monoklonális antitestként a toripalimab várhatóan kisméretű peptidekké, aminosavakká és kisméretű szénhidrátokká metabolizálódik katabolikus útvonalakon vagy receptormediált endocitózis révén. A bomlástermékek renalis kiválasztással ürülnek ki, vagy visszakerülnek a tápanyagkészletbe biológiai hatás nélkül. Elimináció A toripalimab farmakokinetikája 2 rekeszes modellt követett, időben változó clearance mellett. Az átlagos clearance 12,01 ml/óra (CV = 27%) volt az első adagot követően és 8,49 ml/óra (CV = 24,4%) dinamikus egyensúlyi állapotban. A terminális felezési idő mértani átlagértéke (CV%) dinamikus egyensúlyi állapotban 14 nap (32,5%) 3 hetente adott 240 mg toripalimab dózis esetén. Linearitás/nonlinearitás A toripalimab expozíció csúcskoncentrációval (Cmax) kifejezve dózisarányosan emelkedett a 2 hetente alkalmazott 80–480 mg dózistartományon belül. Populációs farmakokinetikai modellben a mélyponti koncentrációk (Cmin) mértani becsült átlagértéke dinamikus egyensúlyi állapotban 26,3 µg/ml volt 3 hetente adott 240 mg dózis esetén. A Cmin átlagos felhalmozódása dinamikus egyensúlyi állapotban az első adag utáni Cmin 2,7-szerese. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek) A toripalimab expozíció-válasz összefüggés a hatásosság tekintetében lényegében lapos görbét eredményezett a JUPITER-02 vizsgálatban a nasopharyngealis carcinoma és a JUPITER-06 vizsgálatban az OSCC esetében elért expozíciós tartományban. A toripalimab expozíció-válasz a biztonságosság szempontjából negatív (inverz) összefüggést mutatott az elért expozíciós tartományban; ez azonban valószínűleg a toripalimab felhalmozódását tükröző műtermék. A PD-1 várható teljes receptorfoglaltságát az immunsejtekben az első adagot követő átlagos mélyponti koncentrációk alatti expozíciók, illetve a 3 hetente alkalmazott 240 mg dózis mellett elért dinamikus egyensúlyi állapoti expozíció mellett érték el. Különleges betegcsoportok A toripalimab farmakokinetikájában nem észleltek klinikailag jelentős különbségeket az életkor (tartomány: 19–85 év), a testtömeg (tartomány: 39–164 kg), a nem, az egyidejűleg alkalmazott kemoterápia, az enyhe vagy közepes mértékű vesekárosodás, az enyhe májkárosodás, a tumorterhelés és a primer tumor alapján. Vesekárosodás A becsült kreatinin-clearance alapján megállapított vesekárosodás a toripalimab clearance-ére és eloszlási térfogatára kifejtett hatását populációs farmakokinetikai elemzésekkel vizsgálták. Az enyhe (CLcr 60–89 ml/min; n = 483) és közepes fokú (CLcr 30–59 ml/perc; n = 114) vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem találtak eltéréseket a clearance és az eloszlási térfogat tekintetében a normál vesefunkciójú betegekhez képest. A súlyos vesekárosodás (CLcr 15–29 ml/perc) a toripalimab farmakokinetikájára kifejtett hatását nem vizsgálták. Májkárosodás A májkárosodás a toripalimab clearance-ére és eloszlási térfogatára kifejtett hatását az amerikai Nemzeti Rákkutató Intézet által meghatározott, a nemkívánatos események kritériumaira vonatkozó általános terminológia (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE) májműködési zavarokra vonatkozó osztályozási rendszere alapján populációs farmakokinetikai elemzésekkel értékelték. Az enyhe (1. fokozatú, n = 166) májkárosodásban szenvedő betegeknél (az összbilirubin a normál érték felső határának [ULN] legfeljebb 1,5-szerese, vagy az összbilirubin a normál határértékeken belül van, valamint a glutamát-oxálacetát-transzamináz [GOT] vagy a glutamát-piruvát-transzamináz [GPT] > 1 × ULN és ≤ 3 × ULN) nem találtak eltérést a
clearance vagy az eloszlási térfogat tekintetében a normál májfunkciójú betegekhez képest. A toripalimabbal végzett klinikai vizsgálatokba korlátozott számban vettek részt mérsékelt (2. fokozatú, n = 1; összbilirubin > ULN 1,5–3-szorosa és bármilyen értékű GOT) májkárosodásban szenvedő betegek, és egyáltalán nem vettek részt súlyos (3. fokozatú; összbilirubin > 3 × ULN és bármilyen értékű GOT) májkárosodásban szenvedő betegek.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Nem végeztek vizsgálatokat a toripalimab lehetséges karcinogenitási vagy genotoxicitási hatásának vizsgálatára. Állatokon nem végeztek reprodukciós vizsgálatokat a toripalimabbal a reprodukcióra és a magzati fejlődésre gyakorolt hatásának értékelése céljából. A PD-1/PD-L1 útvonal központi funkciója a terhesség megőrzése a magzattal szembeni immuntolerancia fenntartása révén. Rágcsáló vemhességi modelleken kimutatták, hogy a PD-L1-jelátvitel gátlása zavarja a magzattal szembeni toleranciát és a magzatvesztés fokozódását eredményezi. Termékenységi vizsgálatokat nem végeztek állatokon a toripalimabbal. Közönséges makákókkal végzett 4 hetes és 26 hetes ismételt adagolású toxicitási vizsgálatokban nem mutattak ki számottevő vagy említésre méltó hatásokat a hím és nőstény reprodukciós szervekben. Az ezekben a vizsgálatokban szereplő állatok azonban valószínűleg nem voltak ivarérettek.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
citromsav-monohidrát mannit poliszorbát 80 nátrium-klorid nátrium-citrát-dihidrát injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Bontatlan injekciós üveg 3 év. Hígítás után Hígítás után a készítmény kémiai és fizikai stabilitását igazoltan megőrzi 24 órán át 2 °C – 8 °C vagy 20 °C – 25 °C hőmérsékleten tárolva. Mikrobiológiai szempontból az oldatot azonnal fel kell használni, hacsak a hígítási módszer nem zárja ki a mikrobiális szennyeződés kockázatát. Ha nem használják fel azonnal, a tárolási idő és feltételek a felhasználó felelőssége.
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben tartandó (2 °C – 8 °C). Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti dobozban tárolandó. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
6 ml oldatos infúzióhoz való koncentrátumot tartalmazó I-es típusú, semleges bórszilikát injekciós üveg, klórbutil gumidugóval és 20 mm-es lepattintható alumíniumkupakkal. Dobozonként egy injekciós üveget tartalmaz.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Elkészítés
- Szemrevételezéssel ellenőrizze az oldatot részecskék jelenléte és elszíneződések szempontjából.
Az oldat átlátszó vagy enyhén opálos, színtelen vagy világossárga színű. Dobja ki az injekciós üveget, ha látható részecskéket észlel benne.
- Intravénás beadás előtt hígítsa fel a LOQTORZI-t.
- Szívja fel a szükséges mennyiségű LOQTORZI-t, és lassan fecskendezze be egy 100 ml-es vagy
egy 250 ml-es, 9 mg/ml (0,9%-os) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekciót tartalmazó infúziós tasakba. Óvatos felfordítással elegyítse a hígított oldatot. Ne rázza fel. A hígított oldat végső koncentrációja 1 mg/ml és 3 mg/ml közötti kell, hogy legyen. Beadás
- A hígított oldatot intravénásan infúziós pumpával, (0,2 mikron vagy 0,22 mikron
pórusátmérőjű) beépített steril szűrőn keresztül kell beadni.
- Az első infúzió: minimum 60 percig kell infundálni.
- További infúziók: ha az első infúzió beadása során nem jelentkeztek infúzióval összefüggő
reakciók, a további infúziók 30 perc alatt adhatók be.
- Egyazon infúziós szereléken keresztül nem szabad más gyógyszert beadni.
- Ha a kemoterápiával azonos napon alkalmazzák, a LOQTORZI-t a kemoterápia előtt kell
beadni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Topalliance Biosciences Europe Limited Ground Floor Two Dockland Central Guild Street I.f.s.c. Dublin 1 Co. Dublin D01 K2C5 Írország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/24/1853/001
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 19-09-2024
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.