1. A GYÓGYSZER NEVE
Lorviqua 25mg filmtabletta Lorviqua 100mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Lorviqua 25mg filmtabletta
25mg lorlatinibet tartalmazfilmtablettánként.
Ismert hatású segédanyag 1,58mg laktóz-monohidrátot tartalmazfilmtablettánként.
Lorviqua 100mg filmtabletta
100mg lorlatinibet tartalmazfilmtablettánként.
Ismert hatású segédanyag 4,20mg laktóz-monohidrátot tartalmazfilmtablettánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta).
Lorviqua 25mg filmtabletta
Kerek (8mm-es), világos rózsaszín, azonnali hatóanyag-leadásúfilmtabletta, egyik oldalán „Pfizer”, másik oldalán „25” és „LLN” mélynyomásos jelzéssel ellátva.
Lorviqua 100mg filmtabletta
Ovális (8,5×17mm-es), sötét rózsaszín, azonnali hatóanyag-leadásúfilmtabletta, egyik oldalán „Pfizer”, másik oldalán „LLN100” mélynyomásos jelzéssel ellátva.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Lorviquamonoterápiás kezelés formájában anaplasztikus limfómakináz-(ALK) pozitív, előrehaladott nem kissejtes tüdőcarcinomában (non-small cell lung carcinoma, NSCLC) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akiket korábban még nem kezeltek ALK-inhibitorral.
A Lorviquamonoterápiás kezelés formájában ALK-pozitív, előrehaladott NSCLC-benszenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akiknek a betegsége rosszabbodott: alektinib vagy ceritinib, mintelső ALK-tirozinkináz-gátló (tyrosine kinase inhibitor, TKI) terápiaután;vagy krizotinib és legalább egy másik ALK TKI után.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A lorlatinib-kezelést a rákellenes gyógyszerek használatában jártas orvosnak kell kezdeményeznie és
felügyelnie.
Az ALK-pozitív NSCLC kimutatása szükséges a betegek lorlatinib-kezelésre történő kiválasztásához, mivel kizárólag ilyen betegeknél mutattak ki előnyös hatást. Az ALK-pozitív NSCLC kimutatását olyan laboratóriumoknak kell végezniük, amelyek az alkalmazott specifikus technológia bizonyított szakértői. A tesztek helytelen kivitelezése megbízhatatlan teszteredményekhez vezethet.
Adagolás
Azajánlott dózisnapontaegyszer 100mglorlatinib, szájon át alkalmazva.
A kezelés időtartama A lorlatinib-kezelésta betegség progrediálásáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig kell folytatni.
Megkésett vagy kimaradt dózisok Az esetlegesen elmaradt Lorviqua-dózistmihamarabb pótolni kell, kivéve,ha ez a következő dózis esedékessége előtti 4órán belül jut a beteg eszébe, amely esetben nem szabad pótolni a kimaradt dózist. A betegnek nem szabad egyszerre 2dózist bevenni a kimaradt dózispótlására.
Dózismódosítás Az adagolás megszakítására vagy a dózis csökkentésére lehet szükség az egyéni biztonságosság és tolerálhatóság alapján. A lorlatinib csökkentett dózisai az alábbiak: Első dóziscsökkentés: 75mg napontaegyszer, szájon át alkalmazva Második dóziscsökkentés: 50mg napontaegyszer, szájon át alkalmazva
A lorlatinib-kezelést véglegesen le kell állítani, ha a beteg nem tolerálja a napi egyszeri 50mg dózist szájon át alkalmazva.
A toxicitásra és atrioventricularis (AV) blokk kialakulásának eseteire vonatkozó dózismódosítási ajánlások az 1.táblázatban találhatók.
1.táblázat: A lorlatinib javallott dózismódosítása mellékhatások esetén
a
Mellékhatás A lorlatinib adagolása
Hypercholesterinaemia vagy hypertriglyceridaemia
Enyhe hypercholesterinaemia (ULN és 300mg/dl vagy ULN és 7,75mmol/l közötti koleszterinszint)
VAGY
Mérsékelt hypercholesterinaemia (301–400mg/dl vagy 7,76–10,34mmol/l közötti koleszterinszint) b Kezdje meg vagy módosítsa a lipidcsökkentő terápiát VAGY a vonatkozó felírási információk szerint; folytassa a lorlatinib-kezelést változatlan dózisban. Enyhe hypertriglyceridaemia (150–300mg/dl vagy 1,71–3,42mmol/l közötti trigliceridszint)
VAGY
Mérsékelt hypertriglyceridaemia (301–500mg/dl vagy 3,43–5,7mmol/l közötti trigliceridszint)
a
Mellékhatás A lorlatinib adagolása
Súlyos hypercholesterinaemia (401–500mg/dl vagy 10,35–12,92mmol/l b Kezdjen ellipidcsökkentő terápiát ; ha a beteg már közötti koleszterinszint) lipidcsökkentő terápiában részesül, akkor emelje a b terápiás dózist a vonatkozó felírási információk VAGY b szerint; vagy váltson új lipidcsökkentő terápiára . Folytassa a lorlatinib-kezelést változatlan dózisban Súlyos hypertriglyceridaemia megszakításnélkül. (501–1000mg/dl vagy 5,71–11,4mmol/l közötti trigliceridszint) b Kezdjen ellipidcsökkentő terápiát , vagy emelje a b terápiás dózist a vonatkozó felírási információk b szerint; vagy váltson új lipidcsökkentő terápiára . Szüneteltessea lorlatinib-kezelést a Életveszélyes hypercholesterinaemia hypercholesterinaemia és/vagy hypertriglyceridaemia (500mg/dl vagy 12,92mmol/l feletti közepes vagy enyhe fokozatúra történő rendeződéséig. koleszterinszint) Kezdje elújra a lorlatinib-kezelést változatlan VAGY dózisban, ugyanakkor alkalmazzon maximális dózisú b lipidcsökkentő terápiát a vonatkozó felírási Életveszélyes hypertriglyceridaemia információk szerint. (1000mg/dl vagy 11,4mmol/l feletti trigliceridszint) Ha a vonatkozó felírási információk szerinti b maximális dózisú lipidcsökkentő terápia ellenére visszatér ahypercholesterinaemia és/vagy hypertriglyceridaemia, akkor csökkentse a lorlatinib dózisát egy adagolási szinttel.
Központi idegrendszeri (KIR) hatások (pszichotikus hatások és kognitív, hangulati, mentális
állapotbanvagy beszédben jelentkező változások)
2.fokozat: közepes Szüneteltessea dózist,amíg a toxicitás legfeljebb VAGY 1.fokozatúra nem rendeződik. Ezután folytassa a lorlatinib-kezelést 1adagolási szinttel lejjebb. 3.fokozat: súlyos 4.fokozat: életveszély/sürgős beavatkozás A lorlatinib-kezelést véglegesen állítsa le. javallott
Lipázszint-/amilázszint-emelkedés
3.fokozat: súlyos Szüneteltessea lorlatinib-kezelést, amíg a lipázszint VAGY vagy amilázszint vissza nem tér a kiindulási értékre. Ezután folytassa a lorlatinib-kezelést 1adagolási 4.fokozat: életveszély/sürgős beavatkozás szinttel lejjebb. javallott
Interstitialis tüdőbetegség (interstitial lung disease, (ILD)/pneumonitis
Szüneteltessea lorlatinib-kezelést, amíg a tünetek nem rendeződtek, és vegye fontolóra 1.fokozat: enyhe kortikoszteroid-kezelés megindítását. Folytassa a lorlatinib-kezelést 1adagolási szinttel lejjebb. VAGY A lorlatinib-kezelést véglegesen állítsa le, ha az 2.fokozat: közepes ILD/pneumonitis ismét jelentkezik,vagy nem rendeződik 6héttel a lorlatinib-kezelés leállításaés a szteroidkezelés megkezdése után. 3.fokozat: súlyos
A lorlatinib-kezelést véglegesen állítsa le. VAGY
a
Mellékhatás A lorlatinib adagolása
4.fokozat: életveszély/sürgős beavatkozás javallott
PR-intervallum-megnyúlás/atrioventricularis (AV) blokk
Folytassa a lorlatinib-kezelést változatlan dózisban megszakítás nélkül. Vegye figyelembe az együttesen Elsőfokú AV-blokk: alkalmazott gyógyszerek hatásait, valamint mérje fel tünetmentes és korrigálja a PR-intervallum megnyúlását feltételezhetően okozó elektrolitzavart. Figyelje az EKG-tés a potenciálisan AV-blokkra utaló tüneteket. Szüneteltessea lorlatinib-kezelést. Vegye figyelembe az együttesen alkalmazott gyógyszerek hatásait, valamint mérje fel és korrigálja a PR-intervallum Elsőfokú AV-blokk: megnyúlását feltételezhetően okozó elektrolitzavart. tünetekkel járó Figyeljeaz EKG-tés a potenciálisan AV-blokkra utaló tüneteket. Ha a tünetek rendeződtek, folytassa a lorlatinib-kezelést 1adagolási szinttel lejjebb. Szüneteltessea lorlatinib-kezelést. Vegye figyelembe az együttesen alkalmazott gyógyszerek hatásait, valamint mérje fel és korrigálja a PR-intervallum Másodfokú AV-blokk: megnyúlását feltételezhetően okozó elektrolitzavart. tünetmentes Figyeljeaz EKG-tés a potenciálisan AV-blokkra utaló tüneteket. Ha a további EKG-vizsgálat nem mutat másodfokú AV-blokkot, folytassa a lorlatinib-kezelést 1adagolási szinttel lejjebb. Szüneteltessea lorlatinib-kezelést. Vegye figyelembe az együttesen alkalmazott gyógyszerek hatásait, valamint mérje fel és korrigálja a PR-intervallum megnyúlását feltételezhetően okozó elektrolitzavart. Másodfokú AV-blokk: Kérjen kardiológiai megfigyelést és monitorozást. Ha tünetekkel járó a tünetekkel járó AV-blokk tartósan fennáll, vegye fontolóra a pacemaker beültetést. Ha a tünetek és a másodfokú AV-blokk rendeződik, vagy ha a beteg AV-blokkja elsőfokúra tér vissza, folytassa a lorlatinib-kezelést 1adagolási szinttel lejjebb. Szüneteltessea lorlatinib-kezelést.Vegye figyelembe az együttesen alkalmazott gyógyszerek hatásait, valamint mérje fel és korrigálja a PR-intervallum megnyúlását feltételezhetően okozó elektrolitzavart. Kérjen kardiológiai megfigyelést és monitorozást. Az AV-blokkal járó súlyos tünetek kezelésére javasolható apacemaker beültetése. Ha az AV-blokk nem rendeződik, vegye fontolóraaz állandó pacemaker Teljes AV-blokk beültetését.
Pacemaker beültetése esetén folytassa a lorlatinib-kezelést teljes dózisban.Ha nem kerül sor pacemaker beültetésre, folytassa a lorlatinib-kezelést 1adagolási szinttel lejjebb, ám csak akkor, ha a tünetek rendeződtek, és a PR-intervallum 200ms alá csökken.
a
Mellékhatás A lorlatinib adagolása
Hypertonia
| 3.fokozatú (a szisztolés vérnyomásérték | Szüneteltesse alorlatinib-kezelést,amíg a hypertonia |
| legalább 160Hgmm vagy a diasztolés | legalább 1.fokozatúra nem rendeződik(a szisztolés |
| vérnyomásérték legalább 100Hgmm; orvosi | vérnyomásérték kevesebb mint 140Hgmm és a |
| beavatkozás javallott; egynél több | diasztolés vérnyomásérték kevesebb mint 90Hgmm), |
| antihipertenzív gyógyszervagy a korábban | ezután folytassa a lorlatinib-kezelést változatlan |
| alkalmazottnál intenzívebb terápia javallott) | dózisban. |
Ha a 3.fokozatú hypertonia visszatér, szüneteltesse a lorlatinib-kezelést,amíg a hypertonia legalább 1.fokozatúra nem rendeződik, majd folytassa csökkentett adagolási szinttel. Ha gyógyszeres kezeléssel nem érhető el a hypertonia megfelelőkontrollja, a lorlatinib-kezelést véglegesen állítsa le. 4.fokozatú(életveszélyes következmények, Szüneteltesse a lorlatinib-kezelést,amíg a hypertonia sürgős beavatkozás javallott) legalább 1.fokozatúra nem rendeződik, ezután folytassa a lorlatinib-kezelést csökkentett adagolási szinttel vagy véglegesen állítsa le.
Ha a 4.fokozatú hypertonia visszatér, a lorlatinib-kezelést véglegesen állítsa le.
Hyperglycaemia
3.fokozatú Szüneteltesse a lorlatinib-kezelést a hyperglycaemia megfelelő kontrolljának eléréséig, ezután folytassa a VAGY lorlatinib-kezelést a következő, alacsonyabb adagolási szinten. 4.fokozatú(250mg/dl feletti, perzisztens hyperglycaemia optimális Ha optimális gyógyszeres kezeléssel nem érhető el a vércukorcsökkentő terápia ellenére) hyperglycaemia megfelelő kontrollja,a lorlatinib-kezelést véglegesen állítsa le.
Egyéb mellékhatások
1.fokozat: enyhe A klinikai tünetek alapján fontolja meg, hogy a dózist VAGY nem módosítja,vagy egy adagolási szinttel lejjebb csökkenti. 2.fokozat: közepes Szüneteltessea lorlatinib-kezelést, amíg a tünetek legfeljebb 2.fokozatúra vagy kiindulási szintre nem 3.fokozat, vagy azt meghaladó: súlyos rendeződnek. Ezután folytassa a lorlatinib-kezelést 1adagolási szinttel lejjebb. Rövidítések: CTCAE= mellékhatások közös terminológiaikritériumai (Common Terminology Criteria for Adverse Events); EKG=elektrokardiogram; HMGCoA=3-hidroxi-3-metilglutaril-koenzim-A; KIR=központi idegrendszer; NCI=National Cancer Institute (Nemzeti Rákkutató Intézet); ULN=a normálérték felső határa (upper limit of normal). a A fokozatok az NCI CTCAE osztályozásán alapulnak. b A lipidcsökkentő terápia lehet: HMG-CoA-reduktázinhibitor, nikotinsav, fibrinsav-származékokvagy omega-3 zsírsavak etilészterei.
Erős citokróm P-450(CYP)3A4/5-inhibitorok A lorlatinib egyidejű alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyek a CYP3A4/5 erős inhibitorai, valamint grépfútlevet tartalmazó készítményekkel megemelheti a lorlatinib plazmakoncentrációját. Egy olyan gyógyszer egyidejű alkalmazásátkell megfontolni, amely a CYP3A4/5 kevésbé erős inhibitora (lásd 4.5pont). Ha mindenképpen szükség van egy erős CYP3A4/5-inhibitor együttes alkalmazására, a lorlatinib kezdő dózisátle kell csökkenteni napontaegyszeri 100mg-ról naponta egyszeri 75mg-ra (lásd 4.5 és 5.2pont).Az erős CYP3A4/5-inhibitor alkalmazásának leállítása esetén
a lorlatinib adagját az erős CYP3A4/5-inhibitor-kezelés indítása előtti dózisban kell folytatni az erős CYP3A4/5-inhibitor felezési ideje 3–5-szörösének megfelelő hosszúságú kimosódási időtartam után.
Különleges betegcsoportok
Idősek (≥65év) Nem lehet adagolásra vonatkozó javaslatot tenni a 65éves vagy ennél idősebb betegek esetén, mert ebben a populációban korlátozott adatok állnak rendelkezésre (lásd 5.2pont).
Vesekárosodás Nincs szükség dózismódosításra normál vesefunkciójú, illetve enyhevagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél(abszolút becsült glomerulusfiltrációs ráta [eGFR] ≥30ml/perc).Csökkentett dózisú lorlatinib adása javasolt súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (abszolút eGFR<30ml/perc), pl.75mg-os kezdődózis szájon át, naponta egyszer(lásd 5.2pont).Vesedialízisben részesülő betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok.
Májkárosodás Nincs dózismódosításra vonatkozó javaslat enyhe májkárosodásban szenvedő betegek esetében. Nem áll rendelkezésre lorlatinibre vonatkozó információ közepesen súlyos, illetve súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében. Ezért a lorlatinib nem ajánlott közepesen súlyos, illetve súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2pont).
Gyermekek és serdülők
A lorlatinib biztonságosságát és hatásosságát 18évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
A Lorviqua-tszájon át kell alkalmazni.
A betegeket arra kell ösztönözni, hogy a lorlatinib dózisát minden nap körülbelül ugyanabban az időben vegyék be étellel vagy anélkül (lásd 5.2pont). A lorlatinib tablettákat egészben kell lenyelni (a tablettákat nem szabad összerágni, összetörni vagy kettétörni lenyelés előtt). Nem szabad bevenni az olyan tablettát, amely törött, repedt vagy valamely más módon nem ép.
4.3 Ellenjavallatok
A lorlatinibbel vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység.
Erős CYP3A4/5-induktorok egyidejű használata (lásd 4.4 és 4.5pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Hyperlipidaemia
A lorlatinib használatát összefüggésbe hozták a szérum koleszterinszint és trigliceridszint emelkedésével (lásd 4.8pont). A szérum koleszterin-, illetvetrigliceridszint súlyos emelkedésének medián ideje 201nap (tartomány: 29–729nap),illetve 127nap (tartomány: 15–1367nap). Monitorozni kell a szérumkoleszterin és a trigliceridek szintjét a lorlatinib-kezelés indítása előtt, 2,4 és 8héttela kezelés indítása után, valamint azt követően rendszeresen. Amennyiben javallott, kezdjen lipidcsökkentő gyógyszeres kezeléstvagy emelje annak dózisát (lásd 4.2pont).
Központi idegrendszeri hatások
Lorlatinib-kezelésben részesülő betegeknél megfigyeltek központi idegrendszeri (central nervous
system; CNS)hatásokat, köztük pszichotikus hatásokat és a kognitív funkcióra, hangulatra, mentális állapotravagy beszédre gyakorolt hatásokat (lásd 4.8pont). A CNS-hatásokat mutató betegek esetében szükség lehet dózismódosításra vagy a kezelés abbahagyására (lásd 4.2pont).
Atrioventricularis blokk
A lorlatinibet olyan betegpopulációban tanulmányozták, amelyből kizárták a másodfokú vagy harmadfokú AV-blokkban szenvedő betegeket (kivéve a szívritmus-szabályozással rendelkezőket), valamint bármilyen olyan AV-blokkot, amelynél a PR-intervallum >220ms. A lorlatinib-kezelésben részesülő betegeknél beszámoltak a PR-intervallum megnyúlásáról és AV-blokkról (lásd 5.2.pont). Elektrokardiogram-(EKG)monitorozást kell végezni a lorlatinib-kezelés indítása előtt, és azt követően havonta, különösen a klinikailag szignifikáns kardiológiai eseményekre hajlamosító betegségekkel rendelkező betegek esetében. Azoknál a betegeknél, akiknél AV-blokk alakul ki, szükség lehet dózismódosításra (lásd 4.2pont).
A bal kamrai ejekciós frakció csökkenése
A bal kamrai ejekciós frakció (left ventricular ejection fraction, LVEF) csökkenéséről számoltak be lorlatinibet kapó betegeknél, akiknél a kiinduláskor és legalább egy követés során végeztek LVEFértékelést. Az elérhető klinikai vizsgálati adatok alapján nem állapítható meg ok-okozati összefüggés a lorlatinib és a szív kontraktilitásának változására kifejtett hatások között. Kardiológiai kockázati tényezőkkel érintett betegeknél, valamint olyanoknál, akiknek az állapota befolyásolhatja az LVEF-et, meg kell fontolni a kardiológiai monitorozást, beleértve az LVEF értékelését a kiinduláskor és a kezelés során. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés során releváns kardiológiai jelek/tünetek alakulnak ki, meg kell fontolni a kardiológiai monitorozást, beleértve az LVEF értékelését.
Lipázszint-és amilázszint-emelkedés
A lorlatinib-kezelésben részesülő betegeknél előfordult a lipáz és az amiláz szintjének emelkedése (lásd 4.8pont). A szérumlipáz-,illetve-amilázszint megemelkedési idejének mediánja 169nap (tartomány: 1–1755nap),illetve 158nap (tartomány: 1–1932nap). Figyelembe kell venni a pancreatitis egyidejűleg fennálló hypertrigliceridaemia és/vagy potenciális intrinszik mechanizmus miatti kockázatát a lorlatinibet kapó betegeknél.Monitorozni kell a betegek lipáz-és amilázszintjének emelkedését a lorlatinib-kezelés indítása előtt, és azt követően rendszeresen, amennyiben klinikailag indokolt (lásd 4.2pont).
Interstitialis tüdőbetegség/pneumonitis
A lorlatinib-kezelés kapcsán előfordultak ILD-nek/pneumonitisnak megfelelő súlyos vagy életveszélyes, tüdőt érintő mellékhatások (lásd 4.8pont). Ha bármely beteg ILD-re/pneumonitisre utaló, romló légúti tüneteket mutat (pl. nehézlégzés, köhögés és láz), akkor sürgősen ki kell vizsgálni, hogy fennáll-e ILD/pneumonitis. Az eset súlyosságától függően a lorlatinib-kezelést szüneteltetni kellés/vagy véglegesen le kell állítani (lásd 4.2pont).
Hypertonia
Hypertonia előfordulásáról számoltak be lorlatinibet kapó betegeknél(lásd 4.8pont). A lorlatinib-kezelés megkezdése előtt kontrollálni kell a vérnyomást. A vérnyomást 2hét elteltével, az után pedig legalább havonta monitorozni kell a lorlatinib-kezelés során. A lorlatinib-kezelést szüneteltetni kell, majd a súlyosságtól függően csökkentett adagolási szinttel kell folytatni vagy véglegesen le kell állítani (lásd 4.2pont).
Hyperglycaemia
Hyperglycaemia előfordulásáról számoltak be lorlatinibet kapó betegeknél(lásd 4.8pont). A lorlatinib-kezelés megkezdése előtt meg kell mérni a szérum éhomi glükózkoncentrációját, és a nemzeti irányelveknek megfelelően rendszeresen monitorozni kell a kezelés során. A
lorlatinib-kezelést szüneteltetni kell, majd a súlyosságtól függően csökkentett adagolási szinttel kell folytatni vagy véglegesen le kell állítani (lásd 4.2pont).
Gyógyszerkölcsönhatások
Egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban a lorlatinib és a rifampin (egy erős CYP3A4/5induktor) egyidejű alkalmazását összefüggésbe hozták a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT) és a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT) szintjének emelkedésével az összbilirubin-és alkalikusfoszfatáz-szint emelkedése nélkül (lásd 4.5pont). Erős CYP3A4/5-induktorok egyidejű használata nem javallott (lásd 4.3 és 4.5pont).Nem találtak klinikailag jelentős változást a májfunkciós tesztek eredményében egészséges alanyoknál, miután együttesen lorlatinibet és modafinilt, egy mérsékelt CYP3A4/5-induktort kaptak (lásd 4.5pont).
A lorlatinib és a szűk terápiás indexű CYP3A4/5-szubsztrátok (köztük az alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, hormonális fogamzásgátlók, pimozid, kinidin, szirolimusz és a takrolimusz) egyidejű használatát kerülni kell, mivel a lorlatinib csökkentheti ezeknek a készítményeknek a koncentrációját (lásd 4.5pont).
Termékenység és terhesség
A lorlatinib-kezelés alatt és az utolsó dózist követően legalább 14hétenát a fogamzóképes női partnerrel rendelkező férfi betegeknek hatékony fogamzásgátlási módszert (pl. óvszert) kell alkalmazniuk, és terhes partnerrel rendelkező férfi betegeknek óvszert kell alkalmazniuk (lásd 4.6pont). A férfi termékenység zavart szenvedhet a lorlatinib-kezelés során (lásd 5.3pont). A férfiaknak tanácsot kell kérniük a termékenység megőrzésére vonatkozóan a kezelés előtt. A fogamzóképes nőknek azt kell javasolni, hogy kerüljék el a teherbeesést a lorlatinib-kezelés alatt. Nagyon hatékonyfogamzásgátlómódszert kell alkalmazni a nőknek a lorlatinib-kezelés alatt, mivel a lorlatinib hatástalaníthatja a hormonális fogamzásgátlókat (lásd 4.5 és 4.6pont). Ha nem lehet elkerülni a hormonális fogamzásgátlást, akkor gumióvszert kell használni a hormonális módszerrel együtt. A hatékony fogamzásgátlást a kezelés befejeződését követően még legalább35napig kell végezni (lásd 4.6pont). Nem ismert, hogy a lorlatinib befolyásolja-e a női termékenységet.
Laktózintolerancia
A gyógyszer segédanyagkéntlaktózt tartalmaz. Azok a betegek, akik galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz felszívódási elégtelenségben,mint ritka, örökletes betegségekben szenvednek, nem szedhetik ezt a gyógyszert.
Nátrium
A készítmény kevesebb mint1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz 25mg vagy 100mg tablettánként. Azokat a betegeket, akik alacsony nátrium diétán vannak, informálni kell, hogy ez a termék gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Farmakokinetikai kölcsönhatások
Invitroadatok alátámasztják, hogy a lorlatinibet elsősorban a CYP3A4 és az uridin-difoszfát-glukuronil-transzferáz (UGT)1A4 metabolizálja, a CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 és UGT1A3 kismértékű közreműködésével.
Gyógyszerek hatása a lorlatinibre
CYP3A4/5-induktorok
A 12napon át napontaegyszeri 600mg orális adagolásban alkalmazott rifampin (egy erős CYP3A4/5-
induktor) 85%-kal csökkentette a lorlatinib egyszeri, 100mg-os orális dózisának átlagos görbe alatti terület (AUCinf)értékét és 76%-kal csökkentette az átlagos Cmaxértékétegészséges önkéntesekben. A GOT és a GPT szintjének megemelkedését szintén megfigyelték. A lorlatinib és erős CYP3A4/5induktorok (pl. rifampicin, karbamazepin, enzalutamid, mitotán, fenitoin és közönséges orbáncfű) egyidejű alkalmazása csökkentheti a lorlatinib plazmakoncentrációját.Erős CYP3A4/5-induktorok egyidejű használata lorlatinibbel nem javallott(lásd 4.3 és 4.4pont). Nem találtak klinikailag jelentős változást a májfunkciós tesztek eredményében egészséges alanyoknál, miután együttesen egyetlen 100mg-os dózislorlatinibet szájon át és a mérsékelt CYP3A4/5-induktor modafinilt (naponta egyszer 400mg, 19napig) kapták. A modafinil együttes alkalmazásának nem volt klinikailag jelentős hatása a lorlatinib farmakokinetikájára.
CYP3A4/5-inhibitorok
Az 5napon át napontaegyszeri 200mg orális adagolásban alkalmazott itrakonazol (egy erős CYP3A4/5-inhibitor) 42%-kal csökkentette a lorlatinib egyszeri, 100mg-os dózisánakátlagos AUCinf értékét és 24%-kal csökkentette az átlagos Cmaxértékét egészséges önkéntesekben. A lorlatinib és CYP3A4/5-gátlók (pl. boceprevir, kobicisztát, itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, troleandomicin, vorikonazol, ritonavir, a ritonavirrel és ombitaszvirrelés/vagy daszabuvirrel egyidejűleg alkalmazott paritaprevir, valamint az elvitegravirrel vagy indinavirrel vagy lopinavirrel vagy tipranavirrel egyidejűleg alkalmazott ritonavir) egyidejű alkalmazása megemelheti a lorlatinib plazmakoncentrációját.A grépfrútot tartalmazó készítmények szintén megemelhetik a lorlatinib plazmakoncentrációját; ezeket szintén kerülni kell. Meg kell fontolni egy olyan gyógyszer egyidejű alkalmazását, amely a CYP3A4/5 kevésbé erős inhibitora.Amennyiben szükség van CYP3A4/5-gátló egyidejű alkalmazására, javasolt a lorlatinib dóziscsökkentése(lásd 4.2pont).
A lorlatinib hatása egyéb gyógyszerekre
CYP3A4/5-szubsztrátok
Invitrotanulmányok alátámasztották, hogy a lorlatinib a CYP3A4/5 időfüggő inhibitora és egyben induktora is. A 15napon át napontaegyszer szájon át alkalmazott 150mg lorlatinib 61%-kal, illetve 50%-kal csökkentette a midazolám (érzékeny CYP3A-szubsztrát) egyszeri 2mg-os dózisánakAUCinf, illetve Cmaxértékét; a lorlatinib tehát mérsékelt CYP3A-induktor. Ezért a lorlatinib és a szűk terápiás indexű CYP3A4/5-szubsztrátok (köztük az alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, hormonális fogamzásgátlók, pimozid, kinidin, szirolimusz és a takrolimusz) egyidejű használatát kerülni kell, mivel a lorlatinib csökkentheti ezeknek a gyógyszereknek a koncentrációját (lásd 4.4pont).
CYP2B6-szubsztrátok
A 15napon át naponta egyszer szájon át alkalmazott 100mg lorlatinib 49,5%-kal, illetve 53%-kal csökkentette abupropion (a CYP2B6 és CYP3A4 kombinált szubsztrátja) egyszeri 100mg-os dózisánakAUCinf, illetve Cmaxértékét.Alorlatinib tehát a CYP2B6 gyenge induktora, és nincs szükség alorlatinibdózisának módosítására olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén, amelyeket elsősorban a CYP2B6 metabolizál.
CYP2C9-szubsztrátok
A 15napon át naponta egyszer szájon át alkalmazott 100mg lorlatinib 43%-kal, illetve 15%-kal csökkentette atolbutamid (érzékeny CYP2C9-szubsztrát) egyszeri 500mg-os dózisánakAUCinf, illetve Cmaxértékét.Alorlatinib tehát a CYP2C9 gyenge induktora, és nincs szükség alorlatinib dózisának módosítására olyan gyógyszerek esetén, amelyeket elsősorban a CYP2C9 metabolizál. Azonban a CYP2C9 által metabolizált, szűk terápiás tartományúgyógyszerekkel (pl. kumarin típusú véralvadásgátlókkal) egyidejűleg kezelt betegeket monitorozni kell.
UGT-szubsztrátok
A 15napon át naponta egyszer szájon át alkalmazott 100mg lorlatinib 45%-kal, illetve 28%-kal csökkentette azacetaminofen (UGT, SULT ésCYP1A2, 2A6, 2D6, illetve3A4-szubsztrát) egyszeri 500mg-os dózisának AUCinf, illetveCmaxértékét. Alorlatinib tehát az UGTgyenge induktora, és nincs szükség alorlatinib dózisának módosítására olyan gyógyszerek esetén, amelyeket elsősorban az UGT metabolizál. Azonban az UGT által metabolizált, szűk terápiás tartományúgyógyszerekkel egyidejűleg kezelt betegeket monitorozni kell.
P-glikoprotein-szubsztrátok
A 15napon át naponta egyszer szájon át alkalmazott 100mg lorlatinib 67%-kal, illetve 63%-kal csökkentette a fexofenadin [érzékenyP-glikoprotein-(P-gp) szubsztrát] egyszeri 60mg-os dózisának AUCinf, illetve Cmaxértékét. A lorlatinib tehát mérsékelt P-gpinduktor. AP-gpáltal metabolizált, szűk terápiás tartományúgyógyszerek (pl. digoxin,dabigatrán etexilát) lorlatinibbel való egyidejű alkalmazásakor óvatosság szükséges, tekintettel annak valószínűségére, hogy ezeknek a szubsztrátoknak a plazmakoncentrációja lecsökkenhet.
Egyéb CYP-enzimek inhibíciójával és indukciójával kapcsolatos invitrovizsgálatok
Invitro, a lorlatinib alacsony potenciállal okoz gyógyszerkölcsönhatásokat a CYP1A2 indukciója révén.
Invitrovizsgálatok gyógyszertranszporterekkela P-gp-n kívül
Invitro vizsgálatok alátámasztották, hogy a lorlatinib potenciálisan gátolja a BCRP-t (gastrointestinalistraktusban), az OATP1B1-et, az OATP1B3-at, az OCT1-et, a MATE1-et és az OAT3-at klinikailag releváns koncentrációkban. A lorlatinibet óvatosan kell alkalmazni a BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 és OAT3 szubsztrátjaival egyidejűleg, mert nem zárhatókki e szubsztrátok plazmaexpozícióinak klinikailg releváns változásai.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes korú nők/fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél
Fogamzóképes nőknek javasolni kell, hogy kerüljék el a teherbe esést a lorlatinib-kezelés alatt. A lorlatinib-kezelés alatt a női betegeknek rendkívül hatékony nem hormonális fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk, mivel a lorlatinib hatástalaníthatja a hormonális fogamzásgátlókat (lásd 4.4 és 4.5pont). Ha nem lehet elkerülni a hormonális fogamzásgátlást, akkor gumióvszert kell használni a hormonális módszerrel együtt. A hatékony fogamzásgátlást a kezelés befejeződését követően még legalább35napig kell végezni.
A lorlatinib-kezelés alatt és az utolsó dózist követően legalább 14hétenát a fogamzóképes női partnerrel rendelkező férfi betegeknek hatékony fogamzásgátlási módszert (pl. óvszert) kell alkalmazniuk, és terhes partnerrel rendelkező férfi betegeknek óvszert kell alkalmazniuk.
Terhesség
Állatkísérletek során embryofoetalis toxicitást igazoltak (lásd5.3pont). A lorlatinib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. A terhes nőknél alkalmazott lorlatinib magzatkárosító hatású lehet.
A lorlatinib alkalmazása nem javallt terhesség alatt, illetve olyan fogamzóképesnők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a lorlatinib és metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.
A lorlatinib szoptatás alatt nem alkalmazható. A lorlatinib alkalmazásának ideje alatt és az utolsó dózist követő 7napon át a szoptatást fel kell függeszteni.
Termékenység
Nemklinikai biztonságossági vizsgálatok eredménye alapján a férfi termékenység zavart szenvedhet a lorlatinib-kezelés hatására (lásd 5.3pont). Nem ismert, hogy a lorlatinib befolyásolja-e a női termékenységet. A férfiaknak tanácsot kell kérniük a termékenység megőrzésére vonatkozóan a kezelés előtt.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A lorlatinib közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Óvatosság szükséges gépjárművek vezetése vagy gépek kezelése esetén, mert a betegek központi idegrendszeri hatásokat tapasztalhatnak (lásd 4.8pont).
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakrabban jelentett mellékhatások a hypercholesterinaemia (79,0%), hypertriglyceridaemia (67,5%), oedema (55,4%), perifériás neuropathia (44,2%), kimerültség (30,7%), testtömeg-növekedés (29,8%), arthralgia (27,8%), kognitív hatások (27,4%), hasmenés (22,7%), és a hangulatra gyakorolt hatások (21,4%).
Súlyos mellékhatásokról számoltak be a lorlatinibet kapó betegek 9,1%-ánál. A leggyakoribb súlyos gyógyszer-mellékhatások a kognitív hatások és a pneumonitis voltak.
A lorlatinib-kezelésben részesülő betegek 20,1%-ában került sor dóziscsökkentésre mellékhatások miatt. A dóziscsökkentéshez vezető leggyakoribb mellékhatások az oedema, a kognitív hatásokés a perifériás neuropathia. A lorlatinib-kezelésben részesülő betegek 4,0%-ában került sor a kezelés végleges leállítására mellékhatások miatt. A kezelés végleges leállításához vezető leggyakoribb mellékhatásokkognitív hatások, perifériás neuropathia, pneumonitisés pszichotikus hatások voltak.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A 2.táblázat bemutatja azokat a mellékhatásokat, amelyek abban a 547felnőtt betegnélfordultak elő, akiket napontaegyszeri 100mg lorlatinib-bel kezeltek előrehaladott NSCLC miatt az A.vizsgálatban (N=327),a CROWN vizsgálatban (N=149)és a B.vizsgálatban (N=71).
A 2.táblázatban felsorolt gyógyszermellékhatások szervrendszerenként és a következő egyezményes gyakorisági kategóriák szerint vannak feltüntetve: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 –<1/100), ritka (≥1/10000 –<1/1000) vagy nagyon ritka (<1/10000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő orvosi súlyosság szerint kerülnek megadásra.
2.táblázat: Mellékhatások
Szervrendszerosztály és mellékhatás Gyakorisági kategória Minden 3–4. fokozat
fokozat %
% Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Anaemia Nagyon gyakori 19,6 4,4 Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek a Hypercholesterinaemia Nagyon gyakori 79,0 19,2 b Hypertriglyceridaemia Hyperglycaemia Nagyon gyakori 67,5 20,3 Gyakori 9,7 3,7 Pszichiátriai kórképek c Hangulatra gyakorolt hatások Nagyon gyakori 21,4 1,3 d Pszichotikus hatások Gyakori 6,9 0,9 Mentális állapot változásai Gyakori 1,1 0,9 Idegrendszeri betegségek és tünetek e Kognitív hatások Nagyon gyakori 27,4 3,5 f Peripheriás neuropathia Nagyon gyakori 44,2 2,6 Fejfájás Nagyon gyakori 18,6 0,7 g Beszédre gyakorolt hatások Gyakori 8,2 0,7 Szembetegségek és szemészeti tünetek h Látászavar Nagyon gyakori 16,1 0,2 Érbetegségek és tünetek * Hypertonia Nagyon gyakori 14,8 6,0 Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek i Pneumonitis Gyakori 2,4 0,7 Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
| Hasmenés | Nagyon gyakori | 22,7 | 1,8 |
| Hányinger | Nagyon gyakori | 17,6 | 0,9 |
| Székrekedés | Nagyon gyakori | 16,8 | 0,2 |
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei j Kiütés Nagyon gyakori 14,6 0,2 Vese-és húgyúti betegségek és tünetek Proteinuria Gyakori 3,7 0,4 A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Arthralgia Nagyon gyakori 27,8 0,7 l Myalgia Nagyon gyakori 15,0 0 Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók l Oedema Nagyon gyakori 55,4 2,9 m Kimerültség Nagyon gyakori 30,7 1,1 Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
| Testtömeg-növekedés | Nagyon gyakori | 29,8 | 11 |
| Emelkedett lipázszint | Nagyon gyakori | 12,8 | 6,8 |
| Emelkedett amilázszint | Nagyon gyakori | 11,3 | 2,7 |
PR-szakasz megnyúlása az Nem gyakori 0,7 0 elektrokardiogramon Az azonos orvosi elbírálás alá eső vagy ugyanabba a betegségcsoportba tartozó mellékhatásokat egy csoportba gyűjtve, egyetlen mellékhatásként ismerteti a fenti táblázat. A vizsgálatokban jelentett, egy adott mellékhatáshoz tartozó meghatározások zárójelben szerepelnek az alábbi listában. a Hypercholesterinaemia (beleértve a következőket: emelkedett koleszterinszint a vérben, hypercholesterinaemia).
b Hypertriglyceridaemia (beleértve a következőket: emelkedett trigliceridszint a vérben, hypertriglyceridaemia). c Hangulatra gyakorolt hatások (beleértve a következőket: affektív zavar, érzelmi labilitás, agresszió, agitáció, düh, szorongás, I-es típusú bipoláris zavar, depresszív hangulat, depresszió, depressziós tünetek, eufórikus hangulat, irritabilitás, mániás epizód, megváltozott hangulat, hangulatingadozás, pánikroham, személyiségváltozás, stressz). d Pszichotikus hatások (beleértve a következőket: auditív hallucináció, hallucináció, vizuális hallucináció). e Kognitív hatások (beleértve a szervrendszerek szerinti csoportosítás következő idegrendszeri betegségeit és tüneteit: amnesia, kognitív zavar, dementia, figyelemzavar, memóriazavar, mentális zavartság; továbbá a szervrendszerek szerinti csoportosítás következő pszichiátriai kórképeit: figyelemhiányos/hiperaktivitás zavar, zavart állapot, delírium, dezorientáció, olvasási zavar). Ezen hatásokon belül a szervrendszerek szerinti csoportosítás idegrendszeri betegségeit és tüneteit gyakrabban jelentették, mint a szervrendszerek szerinti csoportosítás pszichiátriai kórképeit. f Perifériás neuropathia (beleértve a következőket: égő érzés, dysaesthesia, bizsergés, járászavar, hypoaesthesia, motoros diszfunkció, izomgyengeség, neuralgia, perifériás neuropathia, neurotoxicitás, paraesthesia, perifériás motoros neuropathia, perifériás szenzoros neuropathia, a nervus peroneus bénulása, érzékelési zavarok). g Beszédre gyakorolt hatások (dysarthria, lassú beszéd, beszédzavar). h Látászavar (beleértve a következőket: diplopia, photophobia, photopsia, homályos látás, látásélességcsökkenés, látászavar, üvegtesti homályok). i Pneumonitis (beleértve a következőket: interstitialis tüdőbetegség, a tüdő homályossága, pneumonitis). j Kiütés (beleértve a következőket: acneiform dermatitis, maculopapulosus kiütés, viszkető kiütés, kiütés). k Myalgia (beleértve a következőket: musculoskeletalis fájdalom, myalgia). l Oedema (beleértve a következőket: generalizált oedema, oedema, perifériás oedema, perifériás duzzadtság, duzzadtság). m Kimerültség (beleértve a következőket: asthenia és kimerültség).
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Hypercholesterinaemia/hypertriglyceridaemia A szérum-koleszterinszint, illetve trigliceridszint emelkedését a betegek 79,0%, illetve 67,5%-ánál jelentették,mint mellékhatást. Ezek közül a hypercholesterinaemia esetében 59,8%, a hypertriglyceridaemia esetében pedig 47,2% volt az enyhe vagy mérsékelt mellékhatások aránya (lásd 4.4pont). A hypercholesterinaemia kialakulásáig eltelt medián időtartam 15nap volt(tartomány: 1– 1921nap) és a hypertriglyceridaemia kialakulásáig eltelt medián időtartam 16nap volt(tartomány: 1– 1921nap). A hypercholesterinaemia medián időtartama 526nap, a hypertriglyceridaemia medián időtartama pedig 519nap volt.
Központi idegrendszeri hatások A központi idegrendszert érintő mellékhatások elsősorban kognitív hatások (27,4%), hangulatra gyakorolt hatások(21,4%),beszédre gyakorolt hatások(8,2%) és pszichotikus hatások (6,9%) voltak; ezek általában enyhék és átmenetiek voltak, és dóziskésleltetéssel és/vagy dóziscsökkentéssel spontán rendeződtek (lásd 4.2 és 4.4pont). A leggyakoribb kognitív hatás a memóriazavar (10,8%) és a leggyakoribb 3. vagy 4.fokozatú mellékhatás a zavart állapotés a kognitív zavar(sorrendben 1,6%és 0,7%) volt. A leggyakoribb bármilyen fokozatú hangulatzavar a szorongás (7,3%) volt, a leggyakoribb
- vagy 4.fokozatú mellékhatás pedig az irritabilitás (0,7%),depresszió(0,4%), szorongás, agitáció és
I‑es típusú bipoláris zavar (mindegyik 0,2%)volt. A leggyakoribb bármilyen fokozatú beszédre gyakorolt hatása dysarthria (3,8%)volt,a 3. vagy 4.fokozatú mellékhatásokpedig a dysarthria(0,4%), a lassú beszéd és a beszédzavarvoltak (mindegyik 0,2%). A leggyakoribb bármilyen fokozatú pszichotikus hatás a hallucináció (2,7%), a leggyakoribb 3. vagy 4.fokozatú mellékhatás pedig azauditív hallucináció, vizuális hallucináció, téveszmék, akut pszichózis és schizophreniás zavar(egyenként 0,2%) volt.A kognitív, hangulatraés beszédre gyakorolt,valamint pszichotikus hatásokmegjelenéséig eltelt medián időtartamrendre 129, 57,58és 27nap volt. A kognitív, hangulatraés beszédre gyakorolt,valamint pszichotikus hatásokmedián időtartama rendre 270, 145,147és 84nap volt.
Hypertonia Az A.vizsgálatban,a CROWNvizsgálatban (B7461006) és a B.vizsgálatban (B7461027) a betegek 14,8%-ánál jelentettek mellékhatáskénthypertoniát. Ezek 8,8%-a voltenyhe vagy közepesen súlyos
hypertonia (lásd 4.4pont). A hypertonia kialakulásáig eltelt mediánidőtartam 295nap volt (tartomány: 1–1990nap). A hypertonia medián időtartama 505nap volt.
Hyperglykaemia Az A.vizsgálatban,a CROWNvizsgálatban (B7461006)és a B.vizsgálatban (B7461027)a betegek 9,7%-ánál jelentettek mellékhatáskénthyperglykaemiát. Ezek6,0%-a voltenyhe vagy közepesen súlyoshyperglykaemia (lásd 4.4pont). A hyperglykaemia kialakulásáig eltelt medián időtartam 148nap volt (tartomány: 1–1637nap). A hyperglykaemia medián időtartama 118nap volt.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék bea feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A gyógyszer túladagolásának kezelésére általános támogató kezelést kell alkalmazni. A PRintervallumra gyakorolt dózisfüggő hatásra tekintettel EKG-monitorozás javasolt. A lorlatinibnek nincs specifikus ellenszere.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: antineopláziás szerek, proteinkináz-inhibitorok, ATC-kód: L01ED05
Hatásmechanizmus
A lorlatinib az ALK-és a c-ros onkogén1-(ROS1) tirozinkinázok szelektív, az adenozin-trifoszfát (ATP)kompetitív inhibitora.
Nemklinikai vizsgálatokban a lorlatinib gátolta a mutációval nem rendelkező ALK, valamint a klinikailag releváns ALK-mutáns kinázok katalitikus aktivitását rekombináns enzim-és sejtalapú assay-kben. A lorlatinib határozott antitumor aktivitást mutatott olyan tumoros xenograftokat tartalmazó egerekben, amelyek expresszálják az echinoderm mikrotubulus-asszociált protein-like4 (EML4) ALK 1.variáns (v1) fehérjével képzett fúzióját, köztük az L1196M, G1269A, G1202R és I1171T ALK-mutációkat. Ezek közül az ALK-mutánsok közül kettőről, a G1202R-ről és I1171T-ről ismert, hogy rezisztenciát okoznak az alektinibbel, brigatinibbel, ceritinibbel és a krizotinibbel szemben. Ezenkívül a lorlatinib képes áthatolni a vér-agy gáton. A lorlatinib aktivitást mutatott L1196M ortotróp EML4-ALK vagy EML4-ALK agytumor-implantátumokat tartalmazó egerekben.
Klinikai hatásosság
Korábban nem kezelt, ALK-pozitív, előrehaladott NSCLC (CROWN vizsgálat)
Egy nyílt elrendezésű, randomizált, aktív kontrollos, multicentrikus vizsgálatban, a B7461006 jelű (CROWN) vizsgálatban határozták meg a lorlatinib hatásosságát az olyan ALK-pozitív NSCLC-ben szenvedőbetegek kezelésében, akik korábban nem kaptak szisztémás kezelést ametasztatikus betegségükre. A betegeknek 0–2-es ECOG-(Eastern Cooperative Oncology Group) pontszámmal, valamint a VENTANA ALK (D5F3) CDx teszttel kimutatott ALK-pozitív NSCLC-vel kellett rendelkezniük. A neurológiailag stabil, kezelt vagy kezeletlen, tünetmentes KIR-i metasztázisos (beleértve a leptomeningeális metasztázisokat is) betegek voltak alkalmasak. A betegeknek be kellett fejezniük a sugárkezelést, beleértve akövetkezőket:asztereotaktikus vagy részleges agyi besugárzást 2héttel a randomizálás előtt,illetve a teljes agyi besugárzást 4héttel a randomizálás előtt.
A betegeket 1:1arányban randomizálták a naponta egyszer 100mg orális lorlatinibet, illetve a naponta kétszer 250mg orális krizotinibet kapók csoportjába. Arandomizálás stratifikálását etnikai származás (ázsiai vs. nemázsiai) és a KIR-i metasztázisok kiinduláskori megléte vagy hiánya alapján végezték. Mindkét kar kezelését a betegség progrediálásáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitás kialakulásáig folytatták. A fő hatásossági kimenetel mérőszáma a progressziómentes túlélés (PFS) volt, amelyet a maszkolt független központi áttekintés(Blinded Independent Central Review/BICR) értékelt a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) 1.1-esverziójaalapján. A további hatásosságikimenetel-mérőszámoka teljestúlélés (OS), a vizsgáló megítélése szerinti PFS, a PFS2és a BICR tumorértékeléssel kapcsolatos adataivoltak, mint például az objektív válaszarány (ORR), a válasz időtartama (DOR), valamint az intrakraniális progresszióig eltelt idő (IC-TTP). A kiinduláskor KIR-i metasztázisokkal rendelkező betegeknél a hatásossági kimeneteltovábbi mérőszámai a BICRtől származó intrakraniális objektív válaszarány (IC-ORR) és aBICR-től származóintrakraniális válasz időtartama (IC-DOR)voltak.
Összesen 296beteget randomizáltak a lorlatinibet (n=149) vagy a krizotinibet (n=147) kapók csoportjába. Ateljesvizsgálati populáció demográfiai jellemzői a következők voltak: medián életkor: 59év (tartomány: 26–90év), ≥65éves életkorúak (35%), 59% nő, 49% kaukázusi, 44% ázsiai és 0,3%fekete. A betegek többségének adenocarcinomája (95%) volt, és soha nem dohányzott(59%). A BICR neuroradiológusai a betegek 26%-ánál (n=78)mutattak ki központi idegrendszeri metasztázisokat,közülük 30betegnek volt mérhető KIR-i léziója.
A CROWN vizsgálat eredményeita 3.táblázat foglalja össze. Az adatgyűjtés végpontjánál az OS-és a PFS2-adatok nem voltak érettek.
3.táblázat A CROWN vizsgálat átfogó hatásossági eredményei
Lorlatinib Krizotinib
Hatásossági paraméter N=149 N=147
Az utánkövetés medián időtartama, hónap 18 15
a (95%-os CI) (16, 20) (13, 18)
BICRáltal meghatározottprogressziómentes túlélés
Betegek eseményekkel, n (%) 41 (28%) 86 (59%) Progresszív betegség, n (%) 32 (22%) 82 (56%) Halál, n (%) 9 (6%) 4 (3%)
a Medián, hónapokban(95%-os CI) NE (NE, NE) 9 (8, 11) b Kockázati arány (95%-os CI) 0,28 (0,19;0,41) * p-érték <0,0001 Teljes túlélés Betegek eseményekkel, n (%) 23(15%) 28(19%) a Medián, hónapokban(95%-os CI) NE (NE, NE) NE (NE, NE) b Kockázati arány (95%-os CI) 0,72(0,41;1,25)
VIZSG. szerinti progressziómentes túlélés
Betegek eseményekkel, n (%) 40 (27%) 104 (71%) Progresszív betegség, n (%) 34 (23%) 99 (67%) Halál, n (%) 6 (4%) 5 (3%) a Medián, hónapokban(95%-os CI) NE (NE, NE) 9 (7, 11) b Kockázati arány (95%-os CI) 0,21 (0,14;0,31) * p-érték <0,0001
BICR szerinti összesített válasz
Összesített válaszarány, n (%) 113 (76%) 85 (58%) c (95%-osCI) (68, 83) (49, 66)
Intrakranialisprogresszióig eltelt idő
a Medián, hónapokban(95%-os CI) NE (NE, NE) 16,6 (11,NE)
b Kockázati arány (95%-os CI) 0,07 (0,03;0,17)
Lorlatinib Krizotinib
Hatásossági paraméter N=149 N=147
Válasz időtartama
Választ mutatók száma 113 85 a Medián, hónapokban(95%-os CI) NE (NE,NE) 11(9,13)
Intrakraniális összesített válasz a
kiinduláskor mérhető KIR-iléziókkal
rendelkező betegeknél N=17 N=13
Intrakranialisválaszarány, n (%) 14(82%) 3(23%) c (95%-os CI) (57,96) (5,54) Teljes válaszarány 71% 8% Válasz időtartama Választ mutatók száma 14 3 a Medián, hónapokban(95%-os CI) NE (NE, NE) 10 (9, 11)
Intrakraniálisösszesített válasz a
kiinduláskor bármilyen mérhető vagy
nemmérhető KIR-i lézióval rendelkező
betegeknél N=38 N=40
Intrakraniálisválaszarány, n (%) 25(66%) 8(20%) c (95%-os CI) (49, 80) (9, 36) Teljes válaszarány 61% 15% Válasz időtartama Választ mutatók száma 25 8 a Medián, hónapokban(95%-os CI) NE (NE, NE) 9 (6, 11) Rövidítések: BICR= maszkolt független központi áttekintés; CI=konfidenciaintervallum; KIR=központi idegrendszer; VIZSG=vizsgáló értékelése; N/n=betegek száma; NE=nem becsülhető. * A p-érték 1oldalú stratifikált log-rank teszten alapul. a A Brookmeyer–Crowley-módszer alapján. b A kockázati arány a Cox-féle arányosított kockázati modellen alapul; az arányos kockázatoknál a<1 kockázati arány azt jelenti, hogy a kockázati arány a lorlatinibjaváracsökken. c A binominális eloszláson alapuló egzakt módszer alkalmazásával.
1.ábra: A maszkolt független központi áttekintéssel meghatározott progressziómentes túlélés
Kaplan–Meier-görbéje a CROWN vizsgálatban
Rövidítések: CI= konfidenciaintervallum, N =betegek száma.
A lorlatinib-kezelésből származó előny hasonló volt a különböző kiindulási és betegségjellemzők szerinti alcsoportokközött, beleértve a kiinduláskor KIR-i metasztázisokkal rendelkező betegeket (n=38, HR=0,2;95%-osCI: 0,10–0,43) és a kiinduláskor KIR-i metasztázisokkal nemrendelkező betegeket (n=111, HR=0,32;95%-osCI: 0,20–0,49).
Korábban ALK-kinázinhibitorral kezelt, ALK-pozitív,előrehaladott NSCLC
Az A.vizsgálatban, egy egykarú, multicentrikus, I./II.fázisú vizsgálatban és a B.vizsgálatban, egy egykarú, multicentrikus IV.fázisú vizsgálatban a lorlatinib alkalmazását vizsgálták előrehaladott ALK-pozitív NSCLC kezelésében, legalább egy, második generációs ALK TKI-vel végzett kezelés után. Az A.vizsgálatban avizsgálat II.fázisú szakaszába összesen 139olyan ALK-pozitív előrehaladott NSCLC-ben szenvedő beteget vontak be, akiket korábban legalább egy második generációs ALK TKI-vel már kezeltek. A B.vizsgálatbaösszesen 71olyan ALK-pozitív,előrehaladott NSCLC-ben szenvedő beteget vontak be, akik egy korábbi ALKTKI-vel (alektinib vagy ceritinib) végzett kezelést kaptak.A betegek a lorlatinibet mindkét vizsgálatban szájon át kapták a naponta egyszeri 100mg ajánlott dózisban, megszakítás nélkül.
Az A.vizsgálatban avizsgálat II.fázisú szakaszának elsődleges hatásossági végpontja az ORR, beleértve az intrakraniális (IC) ORR-t a független központi áttekintés (Independent Central Review, ICR) szerint, a módosított RECIST) v1.1alapján. A másodlagos végpontok közé tartozott a DOR, az IC-DOR, a tumorválaszhoz szükséges idő (time-to-tumour response,TTR) és a PFS.A B.vizsgálatban az elsődleges hatásossági végpont az ORR volt, azICR szerint, a RECIST v1.1 alapján. A másodlagos végpontok közé tartozott az IC‑ORR, aDOR, az IC-DOR, a tumorválaszhoz szükséges idő (time-to-tumour response, TTR), a tumorprogresszióig eltelt idő (time-to-tumour progression, TTP)és a PFS.
Az A.vizsgálatban az ALK-pozitívelőrehaladott NSCLC-ben szenvedő, legalább egy második generációs ALKTKI-velmárkezelt 139beteg demográfiai jellemzői: 56%nő, 48%fehérbőrű, 38%ázsiai, a medián életkor 53év (tartomány: 29–83év), a betegek 16%-a ≥65éves. Az ECOG teljesítménystátusz 0–1 volt kiinduláskor a betegek 96%-ánál. A betegek 67%-ánál állt fenn agyi metasztázis a kiinduláskor. A 139beteg 20%-a részesült 1korábbi ALK TKI-kezelésben (a krizotinib kivételével), 47% részesült 2korábbi ALK TKI-kezelésben és 33% részesült 3vagy több korábbi ALK TKI-kezelésben.
A B.vizsgálatban az ALK-pozitív,előrehaladott NSCLC-ben szenvedő, kemoterápiával vagy anélkül, legalább egykorábbiALK TKI-vel (alektinib vagy ceritinib) végzett kezelés után progressziót mutató 71beteg demográfiai jellemzői:42%nő, 76%fehérbőrű, 21%ázsiai, medián életkoruk59év (tartomány: 26–87év), a betegek 21%-a ≥65éves.Az ECOG teljesítménystátusza kiinduláskor a betegek 52%-ánálvolt0 és 48%-ánálvolt1.A betegek 42%-ánál állt fenn agyi metasztázis a kiinduláskor. Korábbi ALK TKI-kezeléskénta71beteg 84%-a részesült alektinib‑kezelésben és 16%‑a részesült ceritinib-kezelésben.
Az A.vizsgálatés a B.vizsgálatfő hatásossági kritériumait a 4. és 5.táblázat tartalmazza.
4.táblázat: Az A.vizsgálat és a B.vizsgálat általános hatásossági kritériumai korábbi
kezelésenként
Egy korábbi ALK
a Kettő vagy több korábbi ALK
TKI korábbi
TKI korábbi kemoterápiával
Hatásossági paraméter kemoterápiával vagy
vagy anélkül
anélkül c
b (N=111)
(N=99)
d Objektív válaszarány 42,4% 39,6% (95%-os CI) (32,5–52,8) (30,5–49,4) Teljes válasz, n 5 2 Részleges válasz, n 37 42 A válasz időtartama Medián, hónapokban NE 9,9 (95%-os CI) (7,8–NE) (5,7–24,4) Progressziómentes túlélés Medián, hónapokban 8,3 6,9 (95%-os CI) (6,3–16,5) (5,4–9,5) Rövidítések: ALK=anaplasztikus limfóma-kináz; CI=konfidenciaintervallum; ICR=független központi áttekintés; N/n=betegek száma; NE=nem becsülhető; TKI=tirozinkináz-inhibitor. a Alektinib, brigatinib vagy ceritinib. b Az A. és a B.vizsgálat poolozott hatásossági eredményei. c Csak az A.vizsgálatból származó hatásossági eredmények. d ICR szerint.
*
5.táblázat: Az A.vizsgálatés a B.vizsgálatintrakraniális hatásossági kritériumai korábbi
kezelésenként
Egykorábbi ALK
a Kettő vagy több korábbi ALK
TKI korábbi
TKI korábbi kemoterápiával
Hatásossági paraméter kemoterápiával vagy
vagy anélkül
anélkül c
b (N=48)
(N=19)
d Objektív válaszarány 63,2% 52,1% (95%-os CI) (38,4–83,7) (37,2–66,7) Teljes válasz, n 4 10 Részleges válasz, n 8 15 Az intrakraniális válasz időtartama Medián, hónapokban (95%-os CI) NE 12,4 (4,2–NE) (6,0–NE) Rövidítések: ALK=anaplasztikus limfóma-kináz; CI= konfidenciaintervallum; ICR= független központi áttekintés; N/n=betegek száma; NE=nem becsülhető; TKI=tirozinkináz-inhibitor. * A kiinduláskor legalább egy mérhető agyi metasztázissal rendelkező betegeknél. a Alektinib, brigatinib vagy ceritinib. b Az A.és a B.vizsgálat poolozott hatásossági eredményei. c Csak az A.vizsgálatból származó hatásossági eredmények d ICR szerint.
A 210beteg alkotta teljes hatásossági populációban 86betegnek voltICR szerinti objektív válasza,a medián TTR 1,4hónap volt (tartomány: 1,2–16,6hónap). Az ORR ázsiaiak körében 48,5% (95%-os CI: 36,2–61,0), nem ázsiaiak körében 35,7% (95%-os CI: 27,4–44,6) volt. A 37,ICR szerinti IC objektív tumorválasszal és kiinduláskor legalább egy mérhető agyi metasztázissal rendelkező beteg körében a medián IC TTR 1,4hónap volt (tartomány: 1,2–16,2hónap).Az IC ORR ázsiaiak körében 58,3% (95%-os CI: 36,6–77,9), nem ázsiaiak körében 47,2% (95%-os CI: 30,4–64,5)volt.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a lorlatinib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől tüdőcarcinoma (kissejtes és nem kissejtes carcinoma) kezelésében (lásd 4.2pont, gyermekek és serdülők körében történőalkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
A lorlatinib csúcs-plazmakoncentrációja gyorsan kialakul: a medián Tmax1,2óra egy egyszeri 100mg-os dózist követően és 2,0óra a napontaegyszeri 100mg többszöri adagolását követően.
A lorlatinib tabletták szájon át történő alkalmazását követően az átlagos abszolút biohasznosulás 80,8% (90%-os CI: 75,7–86,2) az intravénás alkalmazáshoz képest.
A lorlatinib alkalmazása magas zsír-és kalóriatartalmú étellel együtt 5%-kal emelte az expozíciót az éhomi állapothoz képest. A lorlatinib étellel vagy anélkül is alkalmazható.
Napontaegyszeri 100mg mellett a csúcs plazmakoncentráció mértani közepe (a százalékban kifejezett variációs koefficiens [%CV]) 577(42)ng/ml, az AUC24pedig 5650(39) ngh/ml volt rákos betegekben. Az orális clearance mértani közepe (%CV) 17,7(39)l/h volt.
Eloszlás
A lorlatinib humán plazmafehérjékhez való kötődése invitro66% volt, és mérsékelten kötődik
albuminhoz vagy a savas α1-glikoproteinhez.
Biotranszformáció
A lorlatinib fő elsődleges metabolikus útvonalai emberben az oxidáció és a glükuronidáció.Invitro adatok alátámasztják, hogy a lorlatinibet elsősorban a CYP3A4 és az UGT1A4 metabolizálja, a CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 és UGT1A3 kismértékű közreműködésével.
A plazmában a lorlatinib amid és aromás éterkötéseinek oxidatív lehasításával keletkező benzoesav-metabolitja a fő metabolit, ez felel a keringő radioaktivitás 21%-áért. Az oxidatív hasításon áteső metabolit farmakológiailag inaktív.
Elimináció
A lorlatinib plazma felezési ideje egyszeri 100mg-os dózist követően23,6óra.A lorlatinib becsült effektív plazma felezési ideje az egyensúlyi állapotban, autoindukció után 14,83óra volt.Egy 100mgos, radioaktívan jelölt lorlatinib orális dózist követően a radioaktivitás átlag 47,7%-át nyerték vissza a vizeletből, a székletből pedig a radioaktivitás 40,9%-át. A radioaktivitás teljes visszanyert mennyisége átlagosan 88,6% volt.
Az emberiplazmában és székletben a fő komponens a változatlan formájú lorlatinib volt, ami a plazmában a teljes radioaktivitás 44%-áért, a székletben pedig a 9,1%-áért felelt. A változatlan formájú lorlatinib kevesebb mint 1%-át észlelték a vizeletben.
Továbbá,a lorlatinib a humán pregnán-X-receptor (PXR) és a humán konstitutív androsztán-receptor (CAR) induktora.
Linearitás/nonlinearitás
Egyszeri dózisesetén a lorlatinib szisztémás expozíciója (AUCinfés Cmax) dózisfüggő emelkedést mutatott a 10–200mg-os dózistartományban. Kevés adat áll rendelkezésre a 10–200mg-os dózistartomány fölött, ugyanakkor nem figyeltek meg eltérést a lineáristól az AUCinfés Cmaxesetében egyetlen dózist követően.
Többször alkalmazott napi egyszeri dózis alkalmazása esetén a lorlatinib Cmaxdózisarányos, az AUCtau pedig azarányostól kismértékbenalacsonyabbemelkedést mutatott anapi egyszeri10–200mg-os dózistartományban.
Ugyancsak egyensúlyi állapotban a lorlatinib expozíciója a plazmában alacsonyabb az egyetlen dózis farmakokinetikai viselkedése alapján elvárttól, ami jelzi az eredő időfüggő autoindukciós hatást.
Májkárosodás
Mivel a lorlatinib a májban metabolizálódik, a májkárosodás várhatóan emeli a lorlatinib plazmakoncentrációját. Az elvégzett klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél a GOT vagy GPT>2,5×ULN, vagy tumoros háttér esetén >5,0×ULN, valamint azokat a betegeket, akiknél az összbilirubin >1,5×ULN. A betegpopuláció farmakokinetikai elemzései azt mutatták, hogy a lorlatinib expozíciója nem változott klinikailag jelentős módon enyhe májkárosodásban szenvedő betegek esetében (n=50). Nincs dózismódosításra vonatkozó javaslat enyhe májkárosodásban szenvedő betegek esetében. Nem áll rendelkezésre információ közepesen súlyos, illetve súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében.
Vesekárosodás
A beadott lorlatinib dózisának kevesebb mint 1%-át észlelték változatlan formában a vizeletben. A betegpopuláció farmakokinetikai elemzései azt mutatták, hogy a lorlatinib egyensúlyi állapotban mutatott plazmaexpozíciója és Cmax-értéke kissé megemelkedik, ha kiinduláskor romló vesefunkció áll
fent. Egy vesekárosodási vizsgálat alapján nincs a kezdődózismódosítására vonatkozó javaslat enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében(az eGFR az Étrend módosítása vesebetegségben [Modification of Diet in Renal Disease, MDRD] vizsgálatban kapott 2 eGFR[ml/perc/1,73m -benkifejezve]× mérttestfelület/1,73≥30ml/perc egyenleten alapul). Ebben a vizsgálatban a lorlatinib AUCinf-értéke41%-kal nőtt a súlyos vesekárosodásban szenvedőknél (abszolút eGFR<30ml/perc) a normál vesefunkciójú (abszolút eGFR≥90ml/perc) alanyokhoz képest. Csökkentett dózisú lorlatinib adása javasolt súlyos vesekárosodás esetén, pl. 75mg-os kezdő dózis naponta egyszer, szájon át (lásd 4.2pont).Vesedialízisben részesülő betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok.
Életkor, nem, rassz, testtömeg és fenotípus
Előrehaladott NSCLS-ben szenvedő betegekkel és egészséges önkéntesekkel végzett populációfarmakokinetikai elemzések azt mutatják, hogy az életkor, nem, rassz, testtömeg, valamint a CYP3A5 ésCYP2C19 fenotípus hatása klinikailag nem jelentős.
A szív elektrofiziológiája
Az Avizsgálatban 2beteg (0,7%) esetében volt a QTcF (Fridericia módszerrel korrigáltQT) abszolút értéke >500ms és 5betegnél (1,8%) volt a QTcF kiindulási értékehez viszonyıt́ ott változása >60ms.
Emellett megvizsgálták a napontaegyszeri 200mg itrakonazollal vagy anélkül alkalmazott lorlatinib egyszeri, szájon át alkalmazott dózisának (50mg, 75mg és 100mg) hatását egy 16egészséges önkéntessel végzett,kétirányú, keresztezett elrendezésű vizsgálatban. A vizsgálatban nem figyeltek meg növekedést a QTCértékében a lorlatinib átlagos megfigyelt koncentrációinál.
Az Avizsgálatbanlorlatinibet napontaegyszeri100mg ajánlott dózisban kapó, illetve EKG-vizsgálaton áteső295betegnéla lorlatinibet tanulmányozták azonbetegeknél,akik közül kizárták a QTC >470msértéket mutatókat.A tanulmányozott populációbanaPR-intervalluma kiindulási értékhez viszonyított legnagyobb átlagos változása 16,4ms (a kétoldalas 90%-osCI felső határértéke 19,4ms) (lásd 4.2, 4.4 és 4.8pont). Ezek közül 7betegnél volt a kiindulási PR-érték >200ms. A 200ms-nál rövidebb PRintervallumú 284beteg 14%-ánál volt a PR-intervallum megnyúlása ≥200ms a lorlatinib megkezdése után. A PR-intervallum megnyúlása koncentrációfüggő módon történt. Atrioventricularis blokk a betegek 1,0%-ánál fordult elő.
Azoknál a betegeknél, akiknél PR-megnyúlás alakulki, szükség lehet a dózismódosításra (lásd 4.2pont).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Ismételt adagolású toxicitás
A megfigyelt fő toxicitás a többféle szövetben tapasztalható gyulladás volt (bőr és méhnyak patkányokban; tüdő, légcső, bőr, nyirokcsomók és/vagy a száj, beleértve a mandibulát kutyákban; a fehérvérsejtszám, fibrinogén és/vagy globulin emelkedésével, valamint albumincsökkenéssel társulva), továbbá változások a hasnyálmirigyben (amilázszint-és lipázszint-emelkedés),a hepatobiliaris rendszerben (májenzimszint-emelkedés), a hím szaporító szervrendszerben, a cardiovascularis rendszerben, a vesében és gastrointestinalis traktusban, a perifériás idegekben és a központi idegrendszerben (kognitív funkcionális sérülés lehetősége) (az ajánlott adagolási renddel elérhető humán klinikai expozíciónak megfelelő dózisban). Állatokban megfigyeltek változásokat a vérnyomásban, szívfrekvenciában, QRS-komplexben és a PR-intervallumban is akut adagolást követően (100mg dózist követő emberi klinikai expozíciót a Cmaxalapján körülbelül 2,6-szorosan meghaladó expozíció esetén). Valamennyi célszervi eredmény az epevezeték hyperplasia kivételével részben vagy teljesen visszafordítható volt.
Genotoxicitás
A lorlatinib nem mutagén, de aneugén invitroésinvivo, ám ez utóbbi hatása nem tapasztalható 100mg dózist követő emberi klinikai expozíciót az AUC alapján körülbelül 16,5-szeresen meghaladó expozíció esetén.
Karcinogenitás
Nem végeztek a lorlatinibbel kapcsolatban karcinogenitási vizsgálatokat.
Reproduktív toxicitás
Patkányokban és kutyákban megfigyelték a herék herecsatornácskáinak degeneratióját és/vagy atrophiáját, valamint mellékhere-elváltozásokat is (gyulladás és/vagy vakuolizáció). Kutyákban megfigyelték a prosztata minimális–enyhe glandularis atrophiáját az ajánlott adagolási renddel elérhető humán klinikai expozíciónak megfelelő dózisban. A hím reproduktív szervekre gyakorolt hatások részlegesen vagy teljesen visszafordíthatók voltak.
Patkányokban végzett embrionális és nyulakban végzett foetalis toxicitási vizsgálatokban fokozott embrionális letalitást, valamint alacsonyabb magzati testtömeget és malformációkat figyeltek meg. A foetalis morfológiai rendellenességek közé tartozott a végtagrotáció, polydactylia, gastroschisis, dysmorphia renis, csúcsfejűség, magasan ívelt szájpad és az agykamratágulat. A legalacsonyabb, embryofoetalis hatású dózishoz tartozó expozíció megfelelt a 100mg dózist követő emberi klinikai expozíciónak az AUC alapján.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag
Mikrokristályos cellulóz Kalcium-hidrogén-foszfát Nátrium-keményítő-glikolát Magnézium-sztearát
Filmbevonat:
Hipromellóz Laktóz-monohidrát Makrogol Triacetin Titán-dioxid(E171) Fekete vas-oxid (E172) Vörös vas-oxid (E172)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3év.
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
10filmtablettát tartalmazó,alumíniumfólia hátlapú,OPA/Al/PVC buborékcsomagolás.
Lorviqua 25mg filmtabletta
Dobozonként 90filmtablettát tartalmaz 9buborékfóliában.
Lorviqua 100mg filmtabletta
Dobozonként 30filmtablettát tartalmaz 3buborékfóliában.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Pfizer EuropeMAEEIG Boulevard de la Plaine17 1050Bruxelles Belgium
8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/19/1355/002 EU/1/19/1355/003
9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019.május6. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2024.április5.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu)található.