Lucrin PDS Depot 11,25 mg por és oldószer szuszpenziós injekcióhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Lucrin PDS Depot 11,25 mg por és oldószer szuszpenziós injekcióhoz előretöltött fecskendőben

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

11,25 mg leuprorelin-acetát előretöltött kettős fecskendőben.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por és oldószer szuszpenziós injekcióhoz előretöltött fecskendőben.

Por: steril, fehér por.

Oldószer: tiszta, színtelen, steril oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Férfiak

Előrehaladott prosztatakarcinóma kezelése.

Alternatív lehetőségként alkalmazható azokban az esetekben, amikor az orchidectomia vagy az ösztrogén-kezelés nem indikált vagy elfogadhatatlan a beteg számára.

Nők

Endometriosis kezelése monoterápiában, vagy műtéti kezelés kiegészítőjeként.

Myoma uteri kezelésére. Kezelés lehet a myoma vagy a méh eltávolítása előtti preoperatív kezelés, de alkalmazható annak a perimenopausában lévő nőnek a kezelésére, aki elzárkózik a műtéttől.

Pre- és perimenopauzában lévő nők emlőkarcinómájának kezelésére, amennyiben hormonterápia indikált.

Gyermekek és serdülők

Centrális pubertas praecox kezelésére (9 évesnél fiatalabb lányoknál, 10  évesnél fiatalabb fiúknál).

Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Minden indikációban háromhavonta egyszer 1 fecskendő tartalmát (11,25 mg leuprorelin-acetát) kell szubkután vagy intramuszkulárisan beadni orvosi felügyelet mellett.

A kezelés időtartama:

Előrehaladott prosztatakarcinóma palliatív kezelésére és emlőkarcinóma kezelésére ismétlődően 3 havonta 1 db Lucrin PDS Depot 11,25 mg inj.

GnRH-agonistákkal kezelt prosztatarákos betegek esetében a kezelés általában a kasztrációrezisztens prosztatakarcinóma kialakulását követően is folytatódik. A vonatkozó ajánlások útmutatását javasolt figyelembe venni.

Endometriosisban a kezelés tartama 6 hónap, míg myoma uteriben legfeljebb 6 hónap.

Gyermekek és serdülők

Gyermekek leuprorelin-acetáttal történő kezelését mindig felügyelje gyermek-endokrinológus szakorvos.

Az adagolási rendet egyénre kell szabni.

A javasolt kezdő dózis függ a testtömegtől.

≥ 20  kg testtömegű gyermekek

Háromhavonta egyszer alkalmazandó 1 ml (11,25 mg leuprorelin-acetát) szuszpenzió (amely 130 mg nyújtott hatóanyag-leadású mikrokapszulában és 1 ml vivőoldatot tartalmazó előretöltött fecskendőben kerül kiszerelésre) szubkután injekció formájában.

 20 kg testtömegű gyermekek

Ezekben a ritka esetekben a következő adagolást kell alkalmazni a centrális pubertas praecox klinikai aktivitásának megfelelően:

Egyszeri szubkután injekcióban 3 havonta 0,5 ml (5,625 mg leuprorelin-acetát) szuszpenzió alkalmazandó.

A szuszpenzió maradék részét meg kell semmisíteni. A gyermek testtömegének gyarapodását monitorozni kell.

A centrális pubertas praecox aktivitásától függően, inadekvát szuppresszió esetén (klinikai bizonyíték pl. a pecsételés vagy a nem megfelelő gonadotropin‑szuppresszió az LHRH-teszt alapján) szükséges lehet a dózis emelésére. Az alkalmazandó minimális hatásos 3 havi dózist ezután az LHRH-teszt révén kell meghatározni.

Az injekció beadási helyén gyakran fordult elő steril tályog, ha a leuprorelin-acetátot intramuszkulárisan, a javasoltnál magasabb dózisban alkalmazták. Ilyen esetekben ezért a gyógyszert szubkután kell alkalmazni (lásd 4.4 pont).

Javasolt a lehető legkisebb térfogatú injekciók alkalmazása gyermekeknél annak érdekében, hogy az intramuszkuláris/szubkután injekció alkalmazásával összefüggő kellemetlenséget csökkenteni lehessen.

A kezelés időtartama a kezelés elején, illetve a kezelés során fennálló klinikai paraméterektől függ (végső magasság prognózisa, növekedés sebessége, csontéletkor és/vagy csontéletkor-akceleráció). A kezelés időtartamát a kezelést végző gyermekgyógyász a törvényes gyámmal és releváns esetben a kezelt gyermekkel közösen dönti el. A csontéletkort a kezelés során 6–12 hónapos időközönként monitorozni kell.

A 12 évesnél idősebb csontmaturációjú lányoknál és a 13 évesnél idősebb csontmaturációjú fiúknál a klinikai paraméterektől függően mérlegelni kell a kezelés megszakítását.

Lányoknál a kezelés megkezdése előtt ki kell zárni a terhesség lehetőségét. A terhesség előfordulását a kezelés során általánosságban nem lehet kizárni. Ilyen esetekben orvosi tanácsot kell kérni.

Megjegyzés:

Két injekció beadása között 90 ± 2 nap telhet el, hogy a pubertas praecox tüneteinek visszatérését ki lehessen védeni.

Az alkalmazás módja

A Lucrin PDS Depot előkészítését, feloldását és alkalmazását kizárólag az ezekben az eljárásmódokban jártas egészségügyi szakemberek végezzék.

Az injekciót azonnal, intramuszkulárisan vagy szubkután kell beadni. Az injekció beadásának helyét rendszeresen változtatni kell.

A szuszpenzió előállításához más oldószer nem használható. A készítmény nem tartalmaz tartósítószert, ezért ha nem használja fel azonnal, a szuszpenziót meg kell semmisíteni annak ellenére, hogy a szuszpenzió 24 óráig stabil.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, illetve hasonló nonapeptidekkel vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Egyedi esetekben anaphylaxiás reakciót észleltek.

Terhes vagy a kezelés alatt teherbe esett nők kezelése. A kezelés megkezdése előtt a terhesség lehetőségét ki kell zárni. A potenciális magzati károsodás miatt a kezelés idején a teherbeesés ellen nem hormonális fogamzásgátló módszerrel védekezni kell (lásd 4.4 pont).

Ismeretlen eredetű vaginalis vérzés.

Szoptatás.

Centrális pubertas praecoxban szenvedő lányoknál:

Terhesség és szoptatás.

Ismeretlen eredetű hüvelyi vérzés.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Minden beteg

A kezelést a beteg megfelelő ellenőrzése mellett kizárólag hormonterápiában jártas szakorvos végezheti.

A leuprorelin-acetát alkalmazása kezdetben fokozza a luteinizáló hormon (LH) és a follikulusstimuláló hormon (FSH) szintjét a vérkeringésben, amely a nemi hormonok vérszintjének átmeneti emelkedéséhez vezet (lásd 5.1 pont). Ennek következtében a klinikai tünetek felerősödhetnek és átmenetileg a beteg állapotának súlyosbodásához vezethetnek.

Csontsűrűség

Bármely hypooestrogenaemiát okozó kezelés csontsűrűség-változást eredményezhet nőknél és a prosztatatumor hosszú ideig tartó kezelése során férfiaknál. A csontritkulás a leuprorelin-acetát-kezelés befejeztével nőknél reverzibilis lehet, férfiak esetében erre vonatkozóan nincs adat.

Görcsrohamok (convulsiók)

GnRH-agonistákkal, úgymint leuprorelin-acetát, kezelt betegek körében a posztmarketing megfigyelések során görcsrohamokat jelentettek. Ezt nőknél, illetve olyan betegek körében észlelték, akiknek a kórtörténetében görcsrohamok, epilepszia, cerebrovascularis betegségek, központi idegrendszeri rendellenességek és tumorok szerepeltek, továbbá akik olyan gyógyszereket szedtek egyidejűleg, melyek alkalmazása kapcsolatba hozható görcsrohamok fellépésével (pl. bupropriont vagy szelektív szerotonin-visszavétel‑gátlókat [SSRI-ket]). Olyan betegek esetében is jelentettek görcsrohamokat, akiknél nem voltak jelen az előbb felsorolt állapotok.

A GnRH-agonistákkal, úgymint leuprorelin-acetát, kezelt betegeknél fokozott a depresszió kialakulásának kockázata, mely súlyos is lehet. A betegeket a tünetek kialakulása esetén azoknak megfelelően kell tájékoztatni és kezelni.

Bőrt érintő súlyos mellékhatások

A leuprorelin-acetát-kezeléssel összefüggésben bőrt érintő, súlyos mellékhatásokat (SCAR-okat), beleértve a potenciálisan életveszélyes vagy halálos kimenetelű Stevens–Johnson-szindrómát (SJS) és a toxikus epidermalis necrolysist (TEN), jelentettek. A gyógyszer felírásakor a betegeket tájékoztatni kell a jelekről és a tünetekről és szorosan figyelemmel kell kísérni őket a bőrreakciók tekintetében. Ha az ilyen reakciókra utaló jelek és tünetek jelentkeznek, a leuprorelin alkalmazását azonnal le kell állítani, és (adott esetben) alternatív kezelést kell mérlegelni.

Idiopathiás koponyaűri nyomásfokozódás

Idiopathiás koponyaűri nyomásfokozódásról (pseudotumor cerebri) számoltak be a leuprorelinnel kezelt betegeknél. A betegek figyelmét fel kell hívni az idiopathiás koponyaűri nyomásfokozódás jeleire és tüneteire, beleértve a súlyos és visszatérő fejfájást, a látászavarokat és a fülzúgást is. Idiopathiás koponyaűri nyomásfokozódás jelentkezése esetén mérlegelni kell a leuprorelin-kezelés felfüggesztését.

Férfiak

Fellángolás (flare hatás)

A kezelés első néhány hetében a klinikai tünetek esetenként súlyosbodhatnak vagy a prosztatakarcinóma további jelei és tünetei alakulhatnak ki a tesztoszteron szérumszintjének akár 50%-os átmeneti emelkedése miatt. Egyes esetekben a csontfájdalom átmeneti fokozódása következhet be, amely tünetileg kezelhető. Mint egyéb LHRH-agonistáknál, egyedülálló esetekben húgyúti obstrukciót és gerincvelő-kompressziót figyeltek meg, amely bénuláshoz vezethet, sőt fatális kimenetelű lehet. A kezelés első heteiben szorosan követni kell azon betegek állapotát, akiknek gerincvelői metasztázisuk van húgyúti obstrukcióval, vagy anélkül.

Metabolikus változások

Az androgéndeprivációs kezelés, ideértve a GnRH-agonistákkal történő kezelést, metabolikus változások megnövekedett kockázatával függhet össze, mint a például a hyperglykaemia, a diabetes, a hyperlipidaemia és a zsírmáj. A magas vércukorszint diabetes mellitus kialakulásában, vagy cukorbetegeknél a vércukorkontoll romlásában mutatkozhat meg. A magas kockázati csoportba tartozó betegeknél a metabolikus szindróma jeleinek és tüneteinek monitorozása szükséges, ideértve a lipidszintek, a vér glükóz és/vagy glikált hemoglobin- (HbA1c) szint ellenőrizését és az aktuális klinikai gyakorlat szerinti kontrollálását.

Szív-érrendszeri betegségek

A GnRH-agonisták férfiakon történő alkalmazása során szívizominfarktus, agyi érkatasztrófa, és hirtelen szívhalál bekövetkezésének fokozott kockázatáról számoltak be. A kockázat a bejelentett esélyhányadosok alapján csekélynek tűnik és azt körültekintően, a szív-érrendszeri kockázati tényezőkkel együtt kell értékelni a prosztatarákos betegek kezelésénél. A GnRH-agonistákkal kezelt betegeknél figyelni kell a szív-érrendszeri betegségek kialakulására utaló panaszokra és tünetekre és a jelenlegi klinikai gyakorlatnak megfelelően kell őket ellátni.

Az androgéndeprivációs kezelés megnyújthatja a QT-intervallumot. Az orvosoknak a Lucrin PDS Depot-kezelés megkezdése előtt fel kell mérni a kezelés haszon-kockázat arányát, beleértve a torsades de pointes kialakulásának lehetőségét azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében szerepel QT‑megnyúlás, vagy fennáll ennek kockázata, és akiknél egyéb, a QT-intervallumot meghosszabbító gyógyszer egyidejű alkalmazására kerül sor (lásd 4.5 pont).

Laboratóriumi vizsgálatok

A kezelésre adott klinikai válasz a tesztoszteron-, valamint a prosztataspecifikus antigénszint rendszeres mérésével követhető. A betegek nagy részénél a tesztoszteronszint az első héten emelkedik, majd a kezelés második hetének végéig a kiindulási értékre vagy az alá csökken. A kasztrációval azonos tesztoszteron szint (0,25 ng/ml) 2‑4 hétig tartó kezeléssel érhető el és a Lucrin PDS Depot injekciók időben történő beadása esetén a terápia teljes időtartama alatt fenntartható.

Nők

Endometriosis/myoma uteri

A kezelés kezdetén a klinikai tünetek, a gyógyszer élettani hatása miatti átmeneti szexuálszteroid‑szintek emelkedése következtében, súlyosbodhatnak. Ennek következtében a klinikai tünetek fokozódhatnak, ezek azonban a megfelelő dózisokkal folytatott kezelés során maguktól rendeződnek. Ugyanakkor a myoma uteri kezelésének folytatásakor súlyos orvosi vagy műtéti beavatkozást szükségessé tévő vaginális vérzés kialakulásáról is beszámoltak.

Terhesség

A leuprorelin-acetát alkalmazásának biztonságosságát terhesség alatt nem igazolták. A kezelés megkezdése előtt a terhesség lehetőségét ki kell zárni. A leuprorelin-acetát nem egy hormonális fogamzásgátló készítmény. Ha fogamzásgátlás szükséges, egyéb nem-hormonális fogamzásgátló módszert kell alkalmazni.

Gyermekek és serdülők

A terápia megkezdése előtt pontosan diagnosztizálni kell, hogy idiopathiás és/vagy neurogén centrális pubertas praecox állapotáról van-e szó.

A terápia egyénre szabott, hosszú távú kezelés. A Lucrin PDS Depot injekciót a lehető legpontosabban, 3 havonta kell alkalmazni. A terápia eredményét nem befolyásolja, ha kivételes esetben néhány nappal csúszik az injekció alkalmazása (90    2 nap).

Abban az esetben, ha az injekció beadási helyén steril tályog alakult ki (leggyakrabban a javasoltnál magasabb dózisban alkalmazott intramuszkuláris injekció esetén számoltak be róla) csökkenhet a leuprorelin-acetát abszorpciója a depóból. Ebben az esetben a hormonális paramétereket (tesztoszteron, ösztradiol) 2 hetes időközönként monitorozni kell (lásd 4.2 pont).

Progresszív agytumorban szenvedő gyermekek kezelésénél a kockázatok és az előnyök gondos, egyéni mérlegelésére van szükség.

Az első injekció után hüvelyi vérzés, pecsételés és hüvelyfolyás fordulhat elő lányoknál a hormonmegvonás jeleként. A kezelés első/második hónapján túl előforduló hüvelyi vérzést ki kell vizsgálni.

A csont ásványianyag-sűrűsége (bone mineral density, BMD) csökkenhet a centrális pubertas praecox kezelésére alkalmazott GnRH-terápia hatására. A kezelés befejezése után azonban a csonttömeg növekedése megtartott, és úgy tűnik, hogy a késői serdülőkorban kialakuló csonttömeg csúcsértékét a kezelés nem befolyásolja.

A GnRH-kezelés leállítása után lehetségesen elcsúszott femoralis epiphysis látható. Ennek magyarázata az lehet, hogy a GnRH-agonistákkal történő kezelés során kialakuló alacsony ösztrogénszintek gyengítik az epiphysis lemezét. A kezelés befejezése után a növekedés sebességének fokozódása az epiphysis elmozdulásához szükséges nyíróerő csökkenését eredményezi.

Pseudotumor cerebri (PTC) / idiopathiás intracranialis hypertensio

Gyermekek leuprorelin-acetáttal történő kezelése során pseudotumor cerebri-t (PTC) / idiopathias intracranialis hypertensiót jelentettek. Monitorozza a betegeket a PTC jelei és tünetei vonatkozásában, ideértve a fejfájást, papilla oedemát, homályos látást, kettőslátást, látásvesztést, fájdalmat a szem mögött, vagy fájdalmas szemmozgást, fülcsengést, szédülést és hányingert. Irányítsa a beteget szemészetre a papilla oedema igazolásáért. Amennyiben a PTC megerősítésre került, lássa el a beteget a megfelelő kezelési irányelvek szerint, és véglegesen állítsa le a leuprorelin-acetát kezelést.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat a Lucrin PDS Depot injekcióval nem végeztek. Interakció kialakulása nem valószínű, tekintettel arra, hogy a leuprorelin-acetát egy peptid, amelynek lebontása specifikus vizsgálatok eredményei szerint elsősorban peptidáz segítségével és nem a citokróm P-450 rendszeren keresztül) történik. Ezen felül a gyógyszernek csak kb. 46%‑a kötődik plazmafehérjékhez. Ezek alapján gyógyszerkölcsönhatások előfordulása nem várható.

Mivel az androgéndeprivációs kezelés megnyújthatja a QT-intervallumot, a Lucrin PDS Depot alkalmazását körültekintően mérlegelni kell olyan gyógyszerek együttadása esetén, amelyeknek ismert QT-megnyúlást okozó, vagy torsades de pointes-t kiváltó hatásuk van, mint például az 1A. (pl. kinidin, dizopiramid) vagy a III. (pl. amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid) osztályú antiaritmiás gyógyszerek, illetve a metadon, a moxifloxacin, az antipszichotikumok stb. (lásd 4.4 pont).

A laboratóriumi vizsgálatok eredményeire gyakorolt hatások:

A leuprorelin-acetát depókészítmény alkalmazása nőknél elnyomja a hypophysis-gonád rendszer működését. A normális működés általában a Lucrin PDS Depot-kezelés befejezését követő 3 hónapon belül rendeződik. Ezért a Lucrin PDS Depot-kezelés alatt és a befejezését követő 3 hónapon belül végzett hypophysis-gonadotróp és gonádfunkciós diagnosztikai vizsgálatok félrevezetőek lehetnek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A leuprorelin-acetát alkalmazása ellenjavallott terhes nőknél és azoknál, akik a gyógyszer alkalmazása során teherbe eshetnek. A hatóanyag havi egyszeri, depot formáját nyulaknak, a vemhesség hatodik napján egyszeri, 0,00024, 0,0024 és 0,024 mg/ttkg tesztdózisokban (a legnagyobb humán dózis 1/300–1/3 része) adagolva, dózisfüggő emelkedéseket figyeltek meg a major magzati malformációk előfordulásában. Patkányokkal végzett hasonló vizsgálatokban nem igazolták a magzati malformációk előfordulásának fokozódását. Nyulaknál a leuprorelin-acetát két magasabb dózisánál, patkányoknál pedig a legmagasabb dózisnál fokozott magzati mortalitást és csökkent magzati testtömeget észleltek. A magzati mortalitásra gyakorolt hatás természetes következménye a gyógyszer által létrehozott hormonszintváltozásoknak. Ezért fennáll annak a lehetősége, hogy spontán vetélés következhet be a gyógyszer terhesség alatti alkalmazása esetén.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a leuprorelin-acetát metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A Lucrin PDS Depot alkalmazása ellenjavallt a szoptatás alatt (lásd 4.3 pont).

Centrális pubertas praecox betegségben szenvedő lányoknál lásd a 4.3 pontot.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nem utalnak adatok arra, hogy a Lucrin PDS Depot a reakciókészséget károsan befolyásolná.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az alábbi mellékhatásokat hozzák összefüggésbe a leuprorelin-acetát szteroidszintézisre gyakorolt farmakológiai hatásával:

Férfiak

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is): prosztatadaganat fellángolása, a prosztatarák súlyosbodása

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: testtömeg-gyarapodás, testtömegvesztés

Pszichiátriai kórképek: a libidó megszűnése vagy csökkenése, a libidó fokozódása, hangulatváltozások, depresszió.

Gyakoriság: hosszú távú alkalmazás: gyakori;

rövid távú alkalmazás: nem gyakori

(Bizonyos készítmények és indikációk esetén a saját klinikai vizsgálatok adatai alapján nagyobb gyakoriság lehet indokolt).

Idegrendszeri betegségek és tünetek: fejfájás, izomgyengeség

Nem ismert: idiopathiás koponyaűri nyomásfokozódás (pseudotumor cerebri) (lásd 4.4 pont)

Érbetegségek és tünetek: vazodilatáció, hőhullámok, vérnyomáscsökkenés, orthostaticus hypotonia

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei:

Gyakori: acne

Nem ismert: erythema multiforme, bullosus dermatitis, exfoliativ dermatitis, Stevens–Johnson-szindróma, toxikus epidermalis necrolysis

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek: gynecomastia, a mell érzékenysége, erectilis dysfunctio, herefájdalom, mellduzzanat, mellfájdalom, prosztatafájdalom, a pénisz duzzanata, péniszrendellenességek, hereatrófia

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: nyálkahártya-szárazság

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei: a PSA-szint emelkedése, csontsűrűség-csökkenés

Hosszú időtartamú expozíció (6–12 hónap): diabetes mellitus, csökkent glükóztolerancia, emelkedett összkoleszterin-, LDL-, illetve trigliceridszint, osteoporosis vagy az osteoporosis súlyosbodása.

Nők

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: testtömeg-gyarapodás, testtömegvesztés

Pszichiátriai kórképek: a libidó megszűnése vagy csökkenése, a libidó fokozódása, érzelmi labilitás, hangulatváltozások, depresszió.

Gyakoriság: hosszú távú alkalmazás: gyakori;

rövid távú alkalmazás: nem gyakori

(Bizonyos készítmények és indikációk esetén a saját klinikai vizsgálatok adatai alapján nagyobb gyakoriság lehet indokolt).

Idegrendszeri betegségek és tünetek: fejfájás

Nem ismert: idiopathiás koponyaűri nyomásfokozódás (pseudotumor cerebri) (lásd 4.4 pont)

Érbetegségek és tünetek: hőhullámok, vazodilatáció, hypotonia

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: acne, seborrhoea, bőrszárazság, urticaria, a bőr rendellenes illata, hyperhidrosis, rendellenes szőrzetnövekedés, hirsutismus, hajrendellenesség, eczema, körömrendellenesség, éjszakai verítékezés.

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek: hüvelyi vérzés, dysmenorrhoea, kóros menstruáció, emlőmegnagyobbodás, emlőduzzanat, emlőatrófia, genitális váladékozás, hüvelyváladékozás, galactorrhoea, emlőfájdalom, metrorrhagia, a menopauza tünetei, dyspareunia, méhrendellenesség, vaginitis, menorrhagia

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: melegségérzet, irritabilitás

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei: csökkent csontsűrűség

Hosszú időtartamú expozíció (6–12 hónap): diabetes mellitus, csökkent glükóztolerancia, emelkedett összkoleszterin-, LDL, illetve trigliceridszint, osteoporosis vagy az osteoporosis súlyosbodása.

Gyermekek és serdülők:

A terápia elején a nemi hormonok szintje rövid távon emelkedik, melyet az értékek pubertás előtti tartományra történő csökkenése követ. E farmakológiai hatás miatt a nemkívánatos események különösen a kezelés elején fordulnak elő.

Immunrendszeri betegségek és tünetek:

Nagyon ritka: általános allergiás reakciók (láz, kiütés, viszketés, anaphylaxiás reakciók)

Pszichiátriai kórképek:

Gyakori: érzelmi labilitás

Pszichiátriai események

GnRH-agonistákkal kezelt betegeknél pszichiátriai eseményeket jelentettek. Az ezzel a gyógyszercsoporttal kapcsolatos forgalomba hozatalt követő jelentések a következőket tartalmazták: érzelmi labilitás tünetei, pl. sírás, ingerlékenység, türelmetlenség, düh és agresszió. A GnRH‑agonistákkal való kezelés és az előbb felsorolt tüneteknek az előfordulása közötti ok-okozati összefüggést nem állapítottak meg. A leuprorelin-acetát-kezelés alatt a pszichiátriai tünetek kialakulását és rosszabbodását monitorozni kell.

Idegrendszeri betegségek és tünetek:

Gyakori: fejfájás

Nem ismert: idiopathiás koponyaűri nyomásfokozódás (pseudotumor cerebri) (lásd 4.4 pont)

Az azonos gyógyszerosztályba tartozó más gyógyszerek alkalmazásához hasonlóan, nagyon ritka esetekben, az agyalapi mirigy apoplexiájáról számoltak be a készítmény agyalapi mirigy adenomájában szenvedő betegeknél történő kezdeti alkalmazása után.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:

Gyakori: hasi fájdalom/hasi görcsök, émelygés/hányás

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei:

Gyakori: acne

Nem ismert: erythema multiforme, bullosus dermatitis, exfoliatív dermatitis, Stevens–Johnson-szindróma, toxikus epidermalis necrolysis

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Gyakori: hüvelyi vérzés, pecsételés, hüvelyi folyás

Megjegyzés:

Általánosságban a hüvelyi pecsételés előfordulása folyamatos kezelés során (a kezelés első hónapjában bekövetkező lehetséges megvonásos vérzés után), a potenciális aluldozírozás jeleként értékelendő. Az agyalapi mirigy szuppresszióját ezután LHRH-teszttel kell meghatározni.

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók:

Gyakori: reakciók az injekció beadása helyén

Nem ismert: az injekció beadásának helyén fellépő necrosis

Klinikai és posztmarketing mellékhatás-adatok:

Az alábbiakban a klinikai vizsgálatokban és a posztmarketing adatgyűjtés során jelentett mellékhatások kerülnek bemutatásra. Csoportosításuk a betegcsoportok (férfiak, nők) alapján történt.

Férfiak:

Prosztatakarcinóma:

A betegek többségénél az első héten a tesztoszteronszint a kiindulási érték fölé emelkedett, majd a kezelés második hetének végéig újra a kiindulási értékre vagy az alá csökkent.

A prosztatakarcinóma jeleinek és tüneteinek potenciális súlyosbodását a kezelés első néhány hetében figyelembe kell venni gerincáttét és/vagy húgyúti obstrukció, illetve haematuria esetén, amely, ha súlyosbodik, neurológiai problémákhoz, így az alsó végtag átmeneti gyengeségéhez és/vagy paraesthesiájához, illetve a húgyúti tünetek rosszabbodásához vezethet (lásd 4.4 pont).

Az 1. táblázat prosztatarákos betegek körében végzett klinikai vizsgálatokból és a posztmarketing tapasztalatokból származó adatok alapján ismerteti az összes mellékhatást és gyakoriságukat: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 - < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100); nem ismert gyakoriság (gyakoriságát a rendelkezésre álló adatok alapján nem lehet megbecsülni).

Nők:

A 2. táblázat endometriosisban, myoma uteri-ben és emlőrákban szenvedő betegek körében végzett klinikai vizsgálatokból és posztmarketing tapasztalatokból származó adatok alapján ismerteti az összes mellékhatást és gyakoriságukat: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 - < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100); nem ismert gyakoriság (a gyakoriságot a rendelkezésre álló adatok alapján nem lehet megbecsülni).

Változások a csontsűrűségben

Kontrollos vizsgálatban endometriosisos betegeket (6 havi kezelés) vagy myoma uteriben szenvedő betegeket kezeltek (3 havi kezelés) Lucrin PDS Depot 3,75 mg injekcióval. Endometriosisos betegek vertebrális csontsűrűsége „Dual Energy X-Ray Absorptiometry”-vel (DEXA) mérve átlagosan 3,9%‑ot csökkent 6 hónap után a kezelés előtti értékhez képest. Ezeknél a betegeknél, akiket 6, ill. 12 hónappal a kezelés befejezése után is megvizsgáltak, az átlagos csontdenzitás 2%-on belüli kezelés előtti értékre tért vissza. Myoma uteri-s betegek vertebrális trabekuláris csontásványanyag-denzitása „Digital Radiography”-val (QDR) meghatározva, az alapértékhez viszonyítva 2,7%-kal csökkent. Hat hónappal a kezelés abbahagyását követően a trend a normalizálódás irányában volt megfigyelhető.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Klinikai adat nem áll rendelkezésre a leuprorelin-acetát hatóanyagú depot-készítmény túladagolására vonatkozóan.

Állatkísérletekben az ajánlott humán dózis megközelítőleg 133 szorosáig terjedő adagok nehézlégzést, csökkent aktivitást és az injekció adagolásának alkalmazásának helyén irritációt okozott. Túladagolás esetén a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani és a kezelés tüneti, illetve támogató jellegű.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: hormonok és rokon vegyületek; ATC kód: L02A E02

A leuprorelin-acetát egy GnRH-agonista hatóanyag, amely folyamatos, terápiás dózisú alkalmazás mellett a gonadotropin-szekréció hatásos gátlója. Állatkísérletek és humán vizsgálatok azt mutatták, hogy kezdeti stimulációt követően a leuprorelin-acetát hosszú időtartamú adagolása gátolja a petefészek és a here szteroidszintézisét. Ez a hatás a kezelés abbahagyását követően reverzíbilis.

A leuprorelin-acetát gátolta egyes hormondependens tumorok (Nobel és Dunning hím patkányoknál a prosztatatumorok és nőstény patkányoknál a DMBA-indukálta emlőtumorok) növekedését, valamint a reproduktív szervek atrófiáját idézte elő.

Embereknél a leuprorelin-acetát alkalmazása kezdetben fokozza a luteinizáló hormon (LH) és a follikulusstimuláló hormon (FSH) szintjét a vérkeringésben, amely a nemi hormonok (férfiaknál a tesztoszteron és a dihidrotesztoszteron, premenopauzális nőknél az ösztron és az ösztradiol) vérszintjének átmeneti emelkedéséhez vezet.

Ugyanakkor a leuprorelin-acetát folytatólagos alkalmazása nyomán csökken az LH, az FSH és a szteroid nemi hormonok szintje. Férfiaknál a tesztoszteronszint a kasztrációs, illetve a prepubertás kor szintjére csökken. Premenopauzális nőknél az ösztrogének szintje posztmenopauzális értékekre csökken. E hormonális változások az ajánlott dózisban végzett kezelés kezdetét követő egy hónapon belül alakulnak ki.

Metasztatikus, kasztrációrezisztens prosztatarákban szenvedő betegek esetében a klinikai vizsgálatok előnyösnek mutatták az androgénhormon-inhibitorok (abriateron-acetát és enzalutamid), taxánok (docetaxel és kabazitaxel) és a radiofarmakon Ra-223 hozzáadását GnRH-agonistákhoz (pl. leuprorelin).

Gyermekek és serdülők:

Az agyalapi mirigy gonadotropin-felszabadításának reverzibilis szuppressziója következik be, az ösztradiol (E2) vagy tesztoszteron szintje pedig ennek hatására a prepubertáskori tartományra jellemző értékekre nő.

A kezdeti gonadális stimuláció (flare‑up) hüvelyi vérzést válthat ki azoknál a lányoknál is, akik már a kezelés elején posztmenarche állapotában vannak. A kezelés elején megvonásos vérzés léphet fel. A vérzés rendszerint megszűnik a kezelés folytatásával.

Az alábbi terápiás hatások kimutathatók:

- A gonadotropin bazális és stimulált szintjének csökkenése a prepubertáskori szintre;

- A túl korán megemelkedett nemi hormonok szintjének csökkenése a prepubertáskori szintre, valamint a túl korán fellépő menstruáció leállítása;

- A pubertás szomatikus fejlődésének (Tanner-stádiumok) leállítása/involúciója;

- A kronológiai életkor és a csontéletkor arányának javulása/normalizálódása;

- A progresszív csontéletkor felgyorsulásának megelőzése;

- A növekedés sebességének csökkenése és normalizálódása;

- Végső testmagasság növekedése.

A kezelés eredménye a patológiásan és túl korán aktiválódott hypothalamus-agyalapi mirigy-gonadális tengely szuppresszálása a prepubertás életkornak megfelelően.

Egy hosszú távú klinikai vizsgálatban, melyben több mint 4 éven át kezeltek gyermekeket havonta legfeljebb 15 mg leuprorelinnel, a kezelés abbahagyása után folytatódott a pubertásprogresszió. 20 nő felnőttkorig történő utánkövetése azt mutatta, hogy 80 %-ban alakult ki normális menstruációs ciklus, és a 20-ból 7-nél összesen 12 terhesség következett be, közülük pedig 4‑nél többszörös terhesség is kialakult.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A leuprorelin-acetát per os nem fejt ki aktivitást. A hatóanyag biohasznosulása szubkután alkalmazás esetén hasonló az intramuszkuláris beadás utáni értékhez.

Felszívódás

A Lucrin PDS Depot 11,25 mg injekció egyszeri beadását követően a leuprorelin-acetát koncentrációjának gyors növekedését figyelték meg. Három órával az injekció beadása után 21,82 (±11,24) ng/ml leuprorelin-acetát plazma csúcskoncentrációt észleltek. A leuprorelin-acetát a platószintet az injekciót követően 7‑14 nappal érte el. A 4. héten 0,26 (± 0,10) ng/ml átlagos leuprorelin-acetát plazmaszintet mértek, amely a 12. héten átlagban 0,17 (± 0,08) ng/ml‑re csökkent.

A Lucrin PDS Depot 11,25 mg injekció egyszeri adagjának alkalmazását követően nőknél a 4. órában 36,3 ng/ml átlagos leuprorelin-acetát plazmakoncentrációt figyeltek meg. A leuprorelin-acetát a dinamikus egyensúlyi (steady state) szintek elérését követően, a beadás utáni 3. héten állandó sebességgel szabadul fel és az átlagos plazmaszint ezt követően fokozatosan csökken, míg a 12. héten megközelíti a kimutathatóság határértékét. A 3.‑12. hét között az átlagos leuprorelin-acetát koncentráció (± szórás) 0,23±0,09 ng/ml volt. Ugyanakkor az alkalmazott mennyiségi meghatározási módszer nem volt képes megkülönböztetni az intakt leuprorelin-acetátot és egy inaktív, fő metabolitot. A kezdeti gyors szintnövekedés, amelyet a dinamikus egyensúlyi szintre történő gyors csökkenés követett, hasonló volt ahhoz, mint amit a Lucrin PDS Depot 3,75 mg injekciónál tapasztaltak.

Eloszlás

A leuprorelin-acetát átlagos dinamikus egyensúlyi megoszlási térfogata intravénás bólus injekció beadását követően egészséges férfi önkéntesekben 27 liter volt. A humán plazmaprotein-kötődés mértéke 43-49% között mozgott.

Biotranszformáció

Egészséges férfi önkénteseknek 1 mg intravénásan beadott leuprorelin-acetát átlagos szisztémás clearance-értéke 7,6 l/h, a terminális eliminációs felezési idő kb. 3 órás volt a két kompartmentes modell alapján.

Állatkísérletekben kimutatták, hogy a 14C-vel jelzett leuprorelin kisebb, inaktív peptidekké [egy pentapeptiddé (Metabolit I), két tripeptiddé (Metabolit II és III), és egy dipeptiddé (Metabolit IV)] metabolizálódik. Ezek a fragmensek tovább metabolizálódhatnak.

A fő metabolit (M-I) plazmakoncentrációit öt prosztatarákos betegnél mérték, akiknek leuprorelin‑acetát depot szuszpenziót adtak. Az M-I plazma csúcskoncentrációi a beadást követően 2‑6 óra múlva alakultak ki és az anyavegyület plazma csúcskoncentrációinak kb. 6%-át érték el. Egy héttel a beadást követően az átlagos plazma M-I-koncentráció az átlagos leuprorelin‑acetát‑koncentráció kb. 20%-a volt.

Elimináció

A Lucrin PDS Depot 3,75 mg injekció 3 betegnek történt beadását követően a dózis kevesebb, mint 5%‑át nyerték vissza intakt hatóanyagként és M-I metabolitként a vizeletből 27 nap alatt.

Különleges betegcsoportok

A gyógyszer farmakokinetikáját máj-, illetve vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták.

Gyermekek és serdülők

Az 1. ábra a leuprorelin szérumszinteket mutatja gyermekeknél a kezelés első 6 hónapja során, a 3 hónapos leuprorelin‑acetát depó szubkután alkalmazása után (két injekció).

Az első injekciótól kezdve a leuprorelin szérumszintjei növekednek, a maximumot pedig a 4. hónapban érik el (294,79 pg/ml  105,42), majd enyhe mértékben csökkennek a 6. hónapig (229,02 pg/ml  103,33).

1. ábra: Leuprorelin szérumszintek a 3 hónapos leuprorelin-acetát depó készítménnyel (két sc. injekció) történő kezelés első hat hónapja során (n = 42-43)

A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Karcinogenitás, mutagenitás és a termékenység csökkenése

Patkányokkal és egerekkel két éves karcinogenitási vizsgálatot végeztek. Patkányoknál a jóindulatú hypophysis hyperplasia és a jóindulatú hypophysis adenoma dózisfüggő emelkedését figyelték meg a 24. hónapnál, amikor a gyógyszert szubkután, magas dózisokban alkalmazták (0,6–4 mg/ttkg). Szignifikáns, de nem dózisfüggő incidencia-fokozódást figyeltek meg a hasnyálmirigy szigetsejt‑adenoma esetében nőstény patkányoknál, míg ugyanezt észlelték a here interstitialis sejtek adenomája esetében hím patkányok körében (a legmagasabb incidenciát az alacsony dózissal kezelt csoportban tapasztalták). Egereknél nem figyeltek meg leuprorelin-acetát által indukált tumort vagy hypophysis–rendellenességet egészen 60 mg/ttkg dózisig, két éven át. A leuprorelin-acetáttal 3 évig terjedő időtartamban egészen 10 mg/nap dózisig, illetve két éven át egészen 20 mg/nap dózisig kezeltek betegeket kimutatható hypophysis-rendellenességek nélkül.

Mutagenitási vizsgálatokat végeztek leuprorelin-acetáttal bakteriális és emlős tesztek felhasználásával. Ezek a vizsgálatok nem szolgáltattak bizonyítékot a mutagén potenciálról.

Felnőttek körében leuprorelin-acetáttal és hasonló analógokkal végzett klinikai és farmakológiai vizsgálatokban a fertilitásra gyakorolt szuppresszív hatás teljes reverzibilitását mutatták, miután a gyógyszer alkalmazását 24 hétig terjedő adagolási időszakok után leállították.

A leuprorelin csökkentheti a férfi és a női megtermékenyítő-/fogamzóképességet. A leuprolid-acetát 3 hónapon át havi 0,024, 0,24, vagy 2,4 mg/ttkg dózisban (a becsült, egy havi humán adag csupán 300‑ad része), hím és nőstény patkányoknál alkalmazva a szaporodási szervek sorvadását, és a szaporodási funkció elnyomását okozta.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

mannit,

tejsav-polimerizátum

Oldószer összetétele

poliszorbát 80,

karmellóz-nátrium,

mannit,

tömény ecetsav (pH beállításához),

injekcióhoz való víz.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

A por feloldásához csak a mellékelt oldószer használható.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

A szuszpenzió elkészítés után haladéktalanul beadandó.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on, fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

Nem fagyasztható!

A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Egy kétkamrás előretöltött fecskendő, melynek a dugattyúrúd felőli vége színes műanyagból készült. Felső része 1 ml oldószert, alsó része 130 mg port tartalmaz. Az I. típusú üvegből készült hengert szürke gumidugó két kamrára osztja, melyeknek két végét szürke gumidugó zárja le. A fecskendő steril injekciós tűvel van ellátva, melyet műanyag védőkupak borít.

1 db fecskendő és dugattyúrúd, fehér, műanyag rögzítőtálcában, kinyomható felülettel, dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Az injekció elkészítéséhez a fehér dugattyút a felső záródugóba kell csavarni mindaddig, míg a záródugó is csavarható lesz. Ezalatt soha nem szabad a dugattyút visszafelé húzni.

A fecskendőt felfelé tartva a dugattyút lassan nyomni kell, míg az első záródugó a henger közepén levő kék vonalig ér, melynek során az oldószer felszabadul.

Finoman rázni kell a fecskendőt, mindig felfelé tartva, míg egynemű szuszpenzió alakul ki.

A tűvédő levételét követően a dugattyú nyomásával el kell távolítani a levegőt és az injekciót rögtön be kell adni a betegnek (szubkután vagy intramuszkulárisan).

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (két kereszt)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

AbbVie Kft.

1095 Budapest, Lechner Ödön fasor 7.

Tel: +36-1-455-8600

Fax: +36-1-455-8699

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI-T-10040/02

9 A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2005. február 7.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. július 15.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2026. január 20.