1. A GYÓGYSZER NEVE
Lutathera 370 MBq/ml oldatos infúzió
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
177 Az oldat 370 MBq lutécium( Lu)-oxodotreotidot tartalmaz milliliterenként a kalibrálás napján és időpontjában. Az egy adagot tartalmazó injekciós üveg teljes radioaktivitása 7400 MBq az infúzió beadásának napján és időpontjában. A kalibrálás napján és időpontjában az oldat fix aktivitáskoncentrációja 370 MBq/ml, ezért az oldat térfogata az injekciós üvegben 20,5 ml és 25,0 ml közötti tartományba van beállítva, hogy az infúzió beadásának időpontjában biztosítva legyen a szükséges mennyiségű radioaktivitás bejuttatása. Fizikai jellemzők A lutécium-177 felezési ideje 6,647 nap. A lutécium-177 stabil hafnium-177-té alakul olyan ⁻ β-sugárzás kibocsátásával, amely legnagyobb arányban (79,3%-ban) 0,498 MeV-os maximális ⁻ energiájú β-sugárzás. Az átlagos béta energia körülbelül 0,13 MeV. A bomlás során alacsony energiájú gamma sugárzás is észlelhető, például 113 keV-os (6,2%) és 208 keV-os (11%) sugárzás. Ismert hatású segédanyag Az oldat legfeljebb 0,14 mmol (3,2 mg) nátriumot tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Oldatos infúzió. Tiszta, színtelen vagy enyhén sárgás színű oldat.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Lutathera felnőttek irresecabilis vagy metastaticus, progresszív, jól differenciált (G1 és G2), szomatosztatinreceptor-pozitív gastroentero-pancreaticus neuroendocrin tumorainak (GEP-NET) kezelésére javallott.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Fontos gyógyszerbiztonsági utasítások A Lutathera-t kizárólag a radioaktív gyógyszerek kezelésére engedéllyel rendelkező személyek, a célra kijelölt klinikai létesítményekben adhatják be (lásd 6.6 pont), kizárólag a beteg – arra képesített orvos által végzett – vizsgálata után.
A beteg azonosítása A Lutathera-kezelés megkezdése előtt szomatosztatin-receptorra vonatkozó képalkotással (scintigraphiával vagy pozitronemissziós tomographiával [PET]) meg kell erősíteni a tumorszövet fokozott szomatosztatinreceptor-expresszióját, és ki kell mutatni, hogy a tumor halmozása legalább egyenlő a normál májszövet halmozásával. Adagolás Felnőttek Felnőtteknél a Lutathera javasolt terápiás rendje 4, egyenként 7400 MBq aktivitású infúziót tartalmaz. Az infúziók beadása közötti javasolt időtartam 8 hét (± 1 hét). A súlyos vagy nem tolerálható mellékhatások kezeléséhez szükséges dózismódosítások az alábbiakban, az erről szóló pontban olvashatók. Aminosavoldat A vese védelme érdekében egy L-lizint és L-arginint tartalmazó aminosav-infúziót kell beadni intravénásan 4 óra alatt (az összetételt lásd az 1. és a 2. táblázatban). Az aminosav-infúzió beadását 30 perccel a Luthatera-infúzió elkezdése előtt kell megkezdeni. Az aminosavoldatot és a Lutathera-t lehetőleg külön vénás hozzáférésen keresztül kell beadni a beteg egyik, illetve másik karjába. Ha azonban a megfelelő vénás hozzáférés hiánya, illetve az intézményi/klinikai preferencia miatt nem lehetséges kettő intravénás szerelék alkalmazása, az aminosavoldatot és a Lutathera-t azonos szereléken keresztül is be lehet adni háromirányú szelepen keresztül, figyelembe véve az áramlási sebességet és a vénás hozzáférés fenntartását. Az aminosavoldat dózisát nem szabad csökkenteni még abban az esetben sem, ha a Lutathera-t csökkentett adagban adják be. A kis infundálandó mennyiség és az alacsony ozmolalitás miatt a választandó készítmény olyan aminosavoldat, amely kizárólag L-lizint és L-arginint tartalmaz, az 1. táblázatban megadott mennyiségben. Az aminosavoldat elkészíthető összetett készítményként a kórház „steril gyógyszerek helyes elkészítésére vonatkozó gyakorlatának” megfelelően az 1. táblázatban megadott összetétel alapján.
1. táblázat Az összetett aminosavoldat összetétele
| Vegyület | Mennyiség |
| L-lizin-HCl | 25 g* |
| L-arginin-HCl | 25 g** |
| Nátrium-klorid 9 mg/ml (0,9%-os) oldatos injekció vagy | 1 l |
injekcióhoz való víz
- egyenértékű 20,0 g L-lizinnel
** egyenértékű 20,7 g L-argininnel Alternatív megoldásként használhatók a kereskedelemben elérhető aminosavoldatok, amennyiben megfelelnek a 2. táblázatban megadott jellemzőknek.
2. táblázat A kereskedelemben kapható aminosavoldatok jellemzői
| Tulajdonság | Jellemző |
| L-lizin-HCl | 18 és 25 g között* |
| L-arginin-HCl | 18 és 25 g között** |
| Térfogat | 1–2 l |
| Ozmolalitás | < 1200 mOsmol/kg |
- egyenértékű 14,4–20 g L-lizinnel
** egyenértékű 14,9–20,7 g L-argininnel A kezelés monitorozása A Lutathera-kezelés során és minden alkalmazás előtt laboratóriumi vizsgálatokat kell végezni a beteg állapotának ismételt értékelése és a terápiás protokoll szükség szerinti módosítása érdekében (dózis, az infúzió intervalluma, az infúziók száma) (lásd 3. táblázat). Az infúziók beadása előtt minimálisan az alábbi laboratóriumi vizsgálatokat kell elvégezni:
- Hematológiai vizsgálatok (hemoglobin [Hb], differenciált fehérvérsejtszám, vérlemezkeszám)
- Vesefunkciós vizsgálatok (szérum-kreatinin és kreatinin-clearance Cockcroft–Gault-képlet
alapján)
- Májfunkciós vizsgálatok (alanin-aminotranszferáz [GPT vagy ALAT], aszpartát-
aminotranszferáz [GOT vagy ASAT], szérumalbumin, nemzetközi normalizált arány [international normalised ratio, INR] és bilirubin) A laboratóriumi vizsgálatokat legalább egyszer el kell végezni az infúzió beadása előtti 2–4 hét során, valamint röviddel a beadás előtt. Az esetleges késői mellékhatások észlelése érdekében (lásd 4.8 pont) a vizsgálatok elvégzése javasolt továbbá az utolsó Lutathera-infúzió beadása utáni 3 hónapban négyhetente, majd a továbbiakban 6 havonta. A vizsgálati eredmények alapján szükség lehet a dózis módosítására (lásd 3. táblázat). Dózismódosítás Előfordulhat, hogy a súlyos vagy nem tolerálható mellékhatások kezeléséhez átmenetileg meg kell szakítani az adagolást (ki kell terjeszteni az adagolási intervallumot 8 hétről 16 hétre), csökkenteni kell a dózist, vagy pedig tartósan abba kell hagyni a Lutathera-kezelést (lásd 3. táblázat és 1. ábra).
3. táblázat A Lutathera dózisának javasolt módosításai nemkívánatos hatások esetén
Nemkívánatos hatás A nemkívánatos hatás Dózismódosítás
súlyossága
Fel kell függeszteni az adagolást az állapot teljes vagy részleges rendeződéséig (0-s vagy 1-es fokozat). A Lutathera újrakezdhető 3700 MBq Első alkalommal előforduló: (100 mCi) adaggal, ha a beteg állapota 2-es fokozatú (vérlemezkeszám teljesen vagy részlegesen rendeződött. 9 < 75 – 50 × 10 /l) Ha a csökkentett dózis nem eredményez 2-es, 3-as vagy 4-es Thrombocytopenia 3-as fokozatú (vérlemezkeszám fokozatú thrombocytopeniát, a 9 < 50 – 25 × 10 /l) Lutathera következő dózisa 7400 MBq (200 mCi) legyen. 4-es fokozatú (vérlemezkeszám 9 < 25 × 10 /l) Véglegesen abba kell hagyni a Lutathera alkalmazását olyan 2-es vagy súlyosabb fokozatú thrombocytopenia esetén, amely 16 hétnél hosszabb adagolási intervallumot tenne szükségessé.
Recidiváló 2-es, 3-as vagy 4-es Véglegesen abba kell hagyni a fokozat Lutathera alkalmazását. Fel kell függeszteni az adagolást az állapot teljes vagy részleges rendeződéséig (0-s, 1-es vagy 2-es Anaemia első előfordulása: fokozat). 3-as fokozatú (Hb < 8,0 g/dl); transzfúzió javallott A Lutathera újrakezdhető 3700 MBq (100 mCi) adaggal, ha a beteg állapota 4-es fokozatú (életet teljesen vagy részlegesen rendeződött. veszélyeztető következmények) Ha a csökkentett dózis nem eredményez 3-as vagy 4-es fokozatú Neutropenia első előfordulása: anaemiát vagy neutropeniát, a Anaemia és neutropenia 3-as fokozatú (abszolút Lutathera következő dózisa 7400 MBq neutrofilszám (ANC) < 1,0 – (200 mCi) legyen. 9 0,5 × 10 /l) Véglegesen abba kell hagyni a 4-es fokozatú (ANC Lutathera alkalmazását olyan 3-as vagy 9 < 0,5 × 10 /l) súlyosabb fokozatú anaemia vagy neutropenia esetén, amely 16 hétnél hosszabb adagolási intervallumot tenne szükségessé. Recidiváló 3-as vagy 4-es Véglegesen abba kell hagyni a fokozat Lutathera alkalmazását. Fel kell függeszteni az adagolást az Első alkalommal előforduló: állapot rendeződéséig, vagy amíg
- a tényleges testtömeg
vissza nem áll a kiindulási állapot. alapján Cockcroft–Gault- képlettel számított kreatinin- A Lutathera újrakezdhető 3700 MBq clearance kevesebb mint (100 mCi) adaggal, ha a beteg állapota 40 ml/perc; vagy rendeződött, vagy ha visszaállt a kiindulási állapota. Ha a csökkentett
- 40%-kal emelkedett
dózis nem eredményez vesetoxicitást, a kiindulási szérum-kreatininszint, Vesetoxicitás Lutathera következő dózisa 7400 MBq vagy (200 mCi) legyen.
- a tényleges testtömeg
Véglegesen abba kell hagyni a alapján Cockcroft–Gault- Lutathera alkalmazását olyan képlettel számított kiindulási vesetoxicitás esetén, amely 16 hétnél kreatinin-clearance 40%-kal hosszabb adagolási intervallumot tenne csökkent szükségessé. Recidiváló vesetoxicitás Véglegesen abba kell hagyni a Lutathera alkalmazását. Fel kell függeszteni az adagolást az állapot rendeződéséig vagy amíg vissza nem áll a kiindulási állapot. Első alkalommal előforduló: A Lutathera újrakezdhető 3700 MBq
- a normáltartomány felső
(100 mCi) adaggal, ha a beteg állapota határértékét több mint rendeződött, vagy ha visszaállt a 3-szorosan meghaladó (3-as kiindulási állapota. Ha a Lutathera vagy 4-es fokozatú) csökkentett dózisa nem eredményez bilirubinaemia, vagy Májtoxicitás májtoxicitást, a Lutathera következő dózisa 7400 MBq (200 mCi) legyen.
- 30 g/l alatti albuminaemia, a
nemzetközi normalizált arány Véglegesen abba kell hagyni a (INR) 1,5 feletti értékével Lutathera alkalmazását olyan májtoxicitás esetén, amely 16 hétnél hosszabb adagolási intervallumot tenne szükségessé. Véglegesen abba kell hagyni a Recidiváló májtoxicitás Lutathera alkalmazását.
Bármilyen egyéb, CTCAE* szerinti Fel kell függeszteni az adagolást az 3-as vagy 4-es fokozatú állapot teljes vagy részleges 1 gyógyszermellékhatás rendeződéséig (0-tól 2-es fokozatig). A Lutathera újrakezdhető 3700 MBq (100 mCi) adaggal, ha a beteg állapota teljesen vagy részlegesen rendeződött. Ha a csökkentett dózis nem Első alkalommal előforduló 3-as eredményez 3-as vagy 4-es fokozatú vagy 4-es fokozat toxicitást, a Lutathera következő dózisa 7.400 MBq (200 mCi) legyen. Véglegesen abba kell hagyni a Lutathera alkalmazását olyan 3-as vagy súlyosabb fokozatú gyógyszermellékhatás esetén, amely 16 hétnél hosszabb adagolási intervallumot tenne szükségessé. Recidiváló 3-as vagy 4-es Véglegesen abba kell hagyni a fokozat Lutathera alkalmazását. 1 Nem szükséges a dózis módosítása olyan 3. és 4. fokozatú hematológiai toxicitások miatt, amelyeket kizárólag lymphopenia okoz.
- CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events – a nemkívánatos hatások általános terminológiai
kritériumai, amelyeket az amerikai rákkutató intézet ad ki
1. ábra A dózismódosításra vonatkozó útmutatások áttekintése
DMT: Dózismódosítást igénylő toxicitás A Lutathera adagolásának átmeneti megszakítását a következő okok esetén is meg kell fontolni: olyan egyidejűleg fennálló betegség (pl. húgyúti fertőzés) megjelenése, amely az orvos véleménye szerint fokozhatja a Lutathera beadásának kockázatait, és amelyet meg kell oldani vagy stabilizálni kell a kezelés folytatása előtt; illetve nagyobb sebészeti beavatkozás, amely esetében a kezelést a műtét után 12 hétig fel kell függeszteni. Különleges betegcsoportok Idősek A 65 éves vagy idősebb betegeknél nem szükséges az adag módosítása, ugyanis a klinikai tapasztalat alapján nem észlelhető különbség a válaszban az idős és a fiatalabb betegek között. Mivel azonban idősebb (≥ 70 éves) betegeknél a hematológiai toxicitás fokozott kockázatát írták le, ebben a populációban tanácsos a kezelés gyors (dózismódosítást igénylő toxicitás esetén szükséges) dózismódosítást lehetővé tévő szigorú monitorozása. Vesekárosodás A károsodott vesefunkciójú betegeknek beadandó aktivitást alaposan át kell gondolni, mivel ilyen 177 betegeknél fokozott sugárexpozíció fordulhat elő. A lutécium( Lu)-oxodotreotid farmakokinetikai profilját és biztonságosságát a kiinduláskori súlyos vesekárosodásban (a Cockcroft–Gault-képlettel
számított kreatinin-clearance < 30 ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Ezért a Lutatherával történő kezelés ellenjavallt azoknál a veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance értéke < 30 ml/perc (lásd 4.3 pont). A Lutatherakezelés nem javasolt azoknál a betegeknél, akiknek a kiindulási kreatinin-clearance-e < 40 ml/perc (a Cockcroft–Gault-képlet alapján). Nem javasolt a dózis módosítása olyan, vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akiknek a kiindulási kreatinin-clearance-e ≥ 40 ml/perc. Mivel azonban a készítmény nagyrészt a vesén keresztül választódik ki, a kezelés alatt gyakrabban kell monitorozni a vesefunkciót, ezeknél a betegeknél ugyanis nagyobb lehet a toxicitás kockázata. A vesetoxicitásban szenvedő betegek kezelésére vonatkozó további részletek a 4.2 pontban található
- táblázatban, valamint a 4.4 pontban találhatók.
Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknél a beadandó aktivitást alaposan mérlegelni kell, mivel ilyen 177 betegeknél fokozott sugárexpozíció fordulhat elő. A lutécium( Lu)-oxodotreotid farmakokinetikai profilját és biztonságosságát a kiinduláskori súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (az összbilirubin > 3-szorosa a normáltartomány felső határértékének, függetlenül a GOT értékétől) nem vizsgálták. Azokat a betegeket, akiknél kiinduláskor májkárosodás áll fenn (vagy az összbilirubinszint > 3-szorosa a normáltartomány felső határértékének, vagy pedig 30 g/l alatti véralbuminszint és 1,5 fölötti INR-érték áll fenn, csak gondos előny-kockázat értékelés után szabad Lutathera-val kezelni. Nem javasolt az adag módosítása a kiinduláskori enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél. A hepatotoxicitásban szenvedő betegek kezelésére vonatkozó további részletek a 4.2 pontban található
- táblázatban és a 4.4 pontban találhatók.
Gyermekek és serdülők A Lutathera biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A 12 éves vagy idősebb gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1, 5.2 és 11. pontokban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás. Az alkalmazás módja A Lutathera intravénás alkalmazásra szolgál. Felhasználásra kész, egyszer használatos radioaktív gyógyszer. A beadásra vonatkozó utasítások A javasolt adag beadásához gravitációs módszer, perisztaltikus pumpa vagy gyógyszeradagoló pumpa alkalmazható. A kezelést végző egészségügyi szakember egyéb módszert is választhat, amelyet megfelelőnek és biztonságosnak ítél, különösen abban az esetben, ha dóziscsökkentés szükséges. Gravitációs módszer vagy perisztaltikus pumpa alkalmazása esetén a Lutathera-t közvetlenül az eredeti tartályából kell beadni. Amennyiben mellékhatás miatti dózismódosítást követően a Lutathera kisebb adagját adják be, perisztaltikus pumpát vagy gyógyszeradagoló pumpát kell alkalmazni (lásd a
- táblázatot a 4.2 pontban). Ha a Lutathera csökkentett dózisát gravitációs módszerrel adják be,
előfordulhat, hogy nem a megfelelő térfogatú Lutathera jut be a beteg szervezetébe, ha nem állítják be az adagot a beadás előtt. Figyelembe kell venni a sugárvédelmi óvintézkedéseket, függetlenül a beadáshoz választott módszertől (lásd 6.6 pont).
Az alábbi táblázatban látható a Lutathera-kezelés alatti teljes beadási eljárás összefoglalása:
4. táblázat Az antiemetikum, az aminosavoldat és a Lutathera beadása
Beadott anyagok Kezdés ideje Az infúzió sebessége Időtartam
(perc) (ml/óra)
Antiemetikum Legalább Az alkalmazási Az 30 perccel az előírásnak megfelelően alkalmazási aminosavoldat előírásnak előtt megfelelően
Aminosavoldat, helyben elkészített (1 l) 250–500 a térfogattól vagy kereskedelemben kapható oldat 0 4 óra függően (1–2 l)
Lutathera és 9 mg/ml-es (0,9%-os) 30 Legfeljebb 400 30 ± 10 perc nátrium-klorid oldatos injekció Az elkészítés módjára és az intravénás beadási módokra vonatkozó utasításokat lásd a 12. pontban. Az extravasatio esetére szóló ajánlásokat lásd a 4.4 pontban.
4.3 Ellenjavallatok
- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni
túlérzékenység.
- Igazolt vagy gyanított terhesség, vagy ha a terhesség nincs kizárva (lásd 4.6 pont).
- Vesekárosodás < 30 ml/perces kreatinin-clearance-érték mellett.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Az előny/kockázat egyéni igazolása Ionizáló sugárzást minden betegnél csak akkor szabad alkalmazni, ha az a valószínű előny alapján indokolt. A beadandó aktivitást minden esetben úgy kell meghatározni, hogy az – szem előtt tartva a terápiás hatás eléréséhez szükséges dózist – az ésszerűség határain belül a lehető legalacsonyabb legyen. A Lutathera hatásmechanizmusa és tolerálhatósági profilja alapján nem javasolt a Lutathera-kezelés megkezdése olyan betegeknél, akik szomatosztatinreceptor-képalkotó vizsgálat alapján szomatosztatinreceptor-negatívak vagy vegyes visceralis elváltozások állnak fenn náluk. Myelosuppressio A hematológiai nemkívánatos hatások lehetősége miatt kiinduláskor és a kezelés alatt a Lutathera egyes adagjait megelőzően, valamint az esetleges toxicitás rendeződéséig monitorozni kell a vérképet (lásd 4.2 pont). A károsodott csontvelőfunkciókkal érintett betegeknél, valamint a korábban kemoterápiában vagy külső sugárforrással végzett (a csontvelő több mint 25%-át érintő) radioterápiában részesült betegeknél magasabb lehet a hematológiai toxicitás kockázata a Lutatherakezelés során. Nem javasolt kezelést alkalmazni olyan betegeknél, akiknek a kiindulási és a kezelés közbeni hematológiai funkciója súlyosan károsodott (például: Hb < 4,9 mmol/l vagy 8 g/dl, 9 9 vérlemezkeszám < 75 × 10 /l, vagy leukocytaszám < 2 × 10 /l), kivéve ha ezt kizárólag lymphopenia okozza.
Myelodisplasiás szindróma és akut leukaemia A Lutathera-kezelés után későn jelentkező myelodisplasiás szindróma (MDS) és akut leukaemia (AL) kialakulását figyelték meg (lásd 4.8 pont) az első Lutathera infúzió után körülbelül 29 hónappal (9–45, MDS), illetve 55 hónappal (32–125, AL). A kezeléssel kapcsolatos szekunder myeloid neoplasmák (t-MN-ek) etiológiája nem tisztázott. A 70 év feletti életkor, a károsodott vesefunkció, a kiinduláskor fennálló cytopeniák, a korábbi kezelések száma, a korábbi kemoterápiás (főként alkilálószerekkel végzett) kezelések és a korábbi sugárkezelés mind az MDS/AL potenciális kockázati és/vagy prediktív tényezői. Vesetoxicitás 177 Mivel a lutécium( Lu)-oxodotreotid majdnem kizárólag a vesén keresztül ürül ki, ezért kötelező egyidejűleg L-lizin- és L-arginin-tartalmú aminosavoldatot beadni. Az aminosavoldat csökkenti a 177 lutécium( Lu)-oxodotreotid proximális tubulusokon keresztüli reabszorpcióját, ami jelentősen csökkenti a vese által elnyelt dózist (lásd 4.2 pont). Ha a javasolt aminosavoldatot 4 órás időtartam alatt adják be, akkor a vese sugárexpozíciója a beszámolók szerint átlagosan 47%-kal csökken. A betegeket biztatni kell, hogy tartsák fenn szervezetük megfelelő hidráltságát és gyakran ürítsenek vizeletet a Lutathera beadása előtt, a beadás napján, valamint a beadást követő napon (például igyanak 1 pohár vizet óránként). A szérum-kreatininszint alapján a vesefunkciót és a Cockcroft–Gault-képlettel számított kreatininclearance-értéket a kezelés elkezdésekor, a kezelés alatt, valamint azt követően legalább egy éven keresztül ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont). Magasabb lehet a fokozott sugárexpozíció miatti toxicitás kockázata (lásd 4.2 pont) azoknál a betegeknél, akiknél kiinduláskor vesekárosodás, vagy pedig a vese vagy a húgyutak eltérései állnak fenn. Azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e < 50 ml/perc, figyelembe kell venni, hogy az aminosavoldat miatt megnő az átmeneti hyperkalaemia kockázata (lásd: Figyelmeztetések és óvintézkedések a vese védelme céljából egyidejűleg adott aminosavoldatra vonatkozóan). Hepatotoxicitás Mivel azok közül a betegek közül, akiknek Lutathera-kezelést rendeltek, soknak van májmetasztázisa, ezért gyakran fordul elő eltérés már a kiindulási májfunkcióban. A májáttétekkel vagy már fennálló, előrehaladott májkárosodással érintett betegeknél magasabb lehet a sugárexpozíció miatti hepatotoxicitás kockázata. Ezért a kezelés alatt javasolt a GPT, a GOT, a bilirubin és a szérumalbumin szintjének, valamint az INR értékének monitorozása (lásd 4.2 pont). Túlérzékenység Lutathera-val kezelt betegeknél túlérzékenységi reakciókról (köztük, egyes elszigetelt esetekben angioödémáról) számoltak be a forgalomba hozatalt követően (lásd 4.8 pont). Súlyos túlérzékenységi reakció esetén azonnal le kell állítani a Lutathera infúzióval végzett, folyamatban levő kezelést. A súlyos túlérzékenységi reakciók kezelésére alkalmas gyógyszereknek és eszközöknek azonnal elérhetőnek kell lenniük. Hányinger és hányás A kezeléssel kapcsolatosan jelentkező hányinger és hányás megelőzése érdekében az aminosavoldatinfúzió előtt legalább 30 perccel kell beadni az intravénás antiemetikum bolus-injekciót, hogy az maradéktalanul kifejthesse antiemetikus hatását (lásd 4.2 pont).
Szomatosztatin-analógok egyidejű alkalmazása A szomatosztatin és analógjai kompetitíven kötődnek a szomatosztatin-receptorokhoz, így befolyásolhatják a Lutathera hatásosságát (lásd 4.5 pont). Neuroendokrin hormonális krízisek A Lutathera-kezelést követően előfordulhat nagymennyiségű hormonfelszabadulás vagy biológiailag aktív anyag felszabadulása, ezért bizonyos esetekben meg kell fontolni a beteg hospitalizációját és megfigyelését (pl. olyan betegeknél, akiknél a tünetek farmakológiai kontrollja nem kielégítő). Hormonális krízisben a javasolt kezelés a nagy dózisú intravénás szomatosztatin-analógok, intravénás folyadékpótlás, kortikoszteroidok és hasmenés és/vagy hányás esetén az elektroliteltérések korrekciója. Tumorlízis-szindróma A lutécium-177-tartalmú gyógyszerekkel történő kezelést követően tumorlízis-szindróma előfordulásáról számoltak be. A korábban vagy jelenleg veseelégtelenségben szenvedő vagy nagymennyiségű tumorszövettel rendelkező betegek esetén nagyobb a kockázat, ezért az ő kezelésük során fokozott elővigyázatosággal kell eljárni. A vesefunkciót és az elektrolit-egyensúlyt a kezelés megkezdésekor és annak folyamán ellenőrizni kell. Sugárvédelmi előírások A Lutathera-kezelés alatt álló betegek nem érintkezhetnek más személyekkel az infúzió beadása alatt, illetve azt követően addig, amíg a radioaktivitás emissziós szintje le nem csökken a vonatozó jogszabályokban meghatározott értékre, ami általában a gyógyszer alkalmazását követő 4-5 órán belül következik be. Az egészségügyi szakember határozza meg, hogy a beteg mikor hagyhatja el a kórház védett zónáját, azaz, hogy a radioaktív sugárzás kibocsátása mikor csökken a harmadik személyek védelmére vonatkozóan előírt határértékek alá. A betegeket biztatni kell, hogy tartsák fenn szervezetük megfelelő hidráltságát és gyakran ürítsenek vizeletet a Lutathera beadása előtt, a beadás napján, valamint a beadást követő napon, a kiürülés elősegítése érdekében (például igyon óránként 1 pohár vizet). A beteget a naponta történő székletürítésre és szükség esetén hashajtó használatára is biztatni kell. A vizeletet és a székletet a nemzeti előírások szerint kell ártalmatlanítani. Ha a beteg bőre nem szennyeződött az infúziós rendszer szivárgása vagy például vizeletinkontinencia miatt, akkor radioaktivitásra a bőrön és a hányadékban nem kell számítani. Azonban a standard ellátás vagy a bőrrel érintkező orvostechnikai eszközök vagy egyéb bőrrel érintkező berendezések (pl. EKG) használatakor alapvető óvintézkedéseket kell tenni, pl. védőszemüveget kell viselni, az eszközt/elektródát a radiofarmakon-infúzió előtt kell felhelyezni, a mérés után az eszközt/elektródát le kell cserélni, majd végül a használat után monitorozni kell az eszköz radioaktivitását. A betegnek a hazaengedés előtt el kell magyarázni a szükséges sugárvédelmi szabályokat, és a beteggel egy háztartásban élőkkel és más személyekkel való interakció előírásait, valamint azokat a (következő bekezdésben és a betegtájékoztatóban szereplő) általános óvintézkedéseket, amelyeket a betegnek a kezelés után a napi tevékenységei során be kell tartania a harmadik személyek expozíciójának csökkentése érdekében. Minden egyes beadást követően az alábbi általános ajánlásokat lehet megfontolni az országos, helyi és intézményi eljárások és előírások figyelembe vétele mellett:
- A más személyekkel létesített szoros (1 méternél közelebbi) kontaktust 7 napig korlátozni kell.
- Gyermekek és/vagy terhes nők esetében a szoros (1 méternél közelebbi) kontaktust kevesebb
mint napi 15 percre kell korlátozni, 7 nap erejéig.
- A betegeknek 7 napig külön hálószobában kell aludniuk másoktól.
- A beteg ne aludjon gyermekekkel és/vagy várandós nőkkel egy szobában 15 napig.
Javasolt teendők extravasatio esetén Egyszer használatos vízhatlan védőkesztyűt kell húzni. A gyógyszerinfúziót azonnal le kell állítani és a beadáshoz használt szerelékeket (branült stb.) el kell távolítani. Tájékoztatni kell a nukleáris medicina szakorvost és a radiofarmakológust. A beadáshoz használt minden szereléket meg kell tartani a reziduális radioaktivitás, a valójában beadott aktivitás, valamint az abszorbeált aktivitás megméréséhez. Az extravasatiós területet körül kell rajzolni egy tartós jelzést hagyó tollal, és ha lehetséges, képet is kell készíteni róla. Javasolt az extravasatio idejének, valamint becsült térfogatának feljegyzése is. A Lutathera-infúzió folytatásához mindenképpen új branült kell alkalmazni, amelyet a másik oldali végtag vénájába kell behelyezni. Az extravasatio oldalára már semmilyen további gyógyszer nem adható be. A gyógyszer eloszlásának elősegítése érdekében, hogy az ne pangjon a szövetekben, javasolt a véráramlás növelése az érintett kar magasba tartásával. Az esettől függően megfontolandó az extravasatiós folyadék kiszívása, 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid-oldat öblítő injekcióként történő beadása, a vasodilatatio meggyorsítása érdekében melegítő borogatás vagy melegítőpárna felhelyezése az infúzió beadási helyére. A tüneteket, különösen a gyulladást és/vagy a fájdalmat kezelni kell. A helyzettől függően a nukleáris medicina szakorvosnak tájékoztatnia kell a beteget az extravasatiós sérüléssel kapcsolatos kockázatokról, és tanácsot kell adnia az esetleges kezelésről és a kontrollvizsgálatok szükségességéről. Az extravasatio területét mindaddig monitorozni kell, amíg a beteget el nem bocsátják a kórházból. A súlyosságtól függően az eseményt mellékhatásként kell feljegyezni. Vizeletinkontinencia A gyógyszer beadását követő első 2 napban speciális óvintézkedéseket kell tenni a vizeletinkontinenciával rendelkező betegeknél, a radioaktív szennyeződés elkerülése érdekében. Ez vonatkozik az esetlegesen vizelettel szennyezett bármilyen anyag kezelésére is. Agyi metasztázisok Az ismerten fennálló agyi metasztázisokra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre hatásossági adatok, ezért ezeknél a betegeknél meg kell határozni az egyéni előny/kockázat arányt. Másodlagos rosszindulatú daganatok Az ionizáló sugárzásnak való expozíciót rákos megbetegedések előidézésével és örökletes károsodások kialakulásának lehetőségével hozták összefüggésbe. A terápiás célú sugárterhelés fokozza a rák és a mutációk előfordulási gyakoriságát. Minden esetben szükséges ügyelni arra, hogy a sugárexpozíció kockázata kisebb legyen, mint maga a betegség kockázata. Kockázati tényezőkkel érintett további betegek Az alábbi állapotok valamelyikével érintett betegeknél nagyobb valószínűséggel alakulnak ki mellékhatások. Emiatt javasolt ezeket a betegeket gyakrabban monitorozni a kezelés során. Amennyiben dózismódosítást igénylő toxicitás lép fel, a 3. táblázat szerint kell eljárni.
- Csontáttét;
131
- I-vegyületekkel végzett korábbi onkológiai radiometabolikus kezelések vagy egyéb, nem
árnyékolt radioaktív forrásokkal végzett kezelés;
- Egyéb malignus daganatok előzménye, kivéve ha a beteg állapotát már legalább 5 éve
remisszióban lévőnek tekintik.
Férfi és női fogamzásgátlás A fogamzóképes nőbetegeknek azt kell tanácsolni, hogy alkalmazzanak hatásos fogamzásgátlást a kezelés ideje alatt, valamint a Lutathera utolsó adagját követően még 7 hónapig (lásd 4.6 pont). Azoknak a férfi betegeknek, akiknek a partnere fogamzóképes nő, azt kell tanácsolni, hogy alkalmazzanak hatásos fogamzásgátlást a kezelés ideje alatt, valamint a Lutathera utolsó adagját követően még 4 hónapig (lásd 4.6 pont). Különleges figyelmeztetések és óvintézkedések a vese védelme céljából egyidejűleg adott aminosavoldatra vonatkozóan Hyperkalaemia Arginint és lizint kapó betegeknél átmenetileg megemelkedhet a szérum káliumszintje, amely rendszerint az aminosavoldat-infúzió megkezdése után 24 órán belül visszatér a normális szintre. A csökkent kreatinin-clearance-ű betegeknél magasabb lehet az átmeneti hyperkalaemia kockázata (lásd: 4.4 pont, „Vesetoxicitás”). Az aminosavoldattal végzett kezelés minden beadása előtt ellenőrizni kell a szérum káliumszintjét. Hyperkalaemia esetén ellenőrizni kell, hogy a beteg kórelőzményében szerepel-e már hyperkalaemia, valamint milyen gyógyszereket szed egyidejűleg. Az infúzió megkezdése előtt ennek megfelelően korrigálni kell a hyperkalaemiát. Már fennálló, klinikailag jelentős hyperkalaemia esetén az aminosavoldat-infúzió előtt még egy monitorozással kell meggyőződni arról, hogy sikerült-e korrigálni a hyperkalaemiát. A beteget gondosan monitorozni kell a hyperkalaemia jeleire és tüneteire irányulóan; ezek például a dyspnoe, gyengeség, zsibbadás, mellkasi fájdalom és kardiológiai manifesztációk (ingerületvezetési rendellenességek és szívritmuszavar). A beteg otthonába bocsátása előtt elektrokardiogramot (EKG) kell készíteni. Az infúzió során monitorozni kell az életfunkciókat, függetlenül a szérum kiindulási káliumszintjétől. Meg kell kérni a beteget, hogy tartsa fenn szervezete megfelelő hidráltságát és gyakran ürítsen vizeletet a beadás előtt, a beadás napján, valamint a beadást követő napon (például igyon 1 pohár vizet óránként), a szérumban található felesleges kálium kiürülésének megkönnyítése érdekében. Ha hyperkalaemia tünetei lépnek fel az aminosavoldat-infúzió során, megfelelő ellenintézkedéseket kell tenni. Súlyos, tünetekkel járó hyperkalaemiában meg kell fontolni az aminosavoldat alkalmazásának abbahagyását annak alapján, hogy hogyan aránylik a vesevédelem nyújtotta előny az akut hyperkalaemia kockázatához. Szívelégtelenség A volumentúlterheléssel összefüggő klinikai szövődmények lehetősége miatt elővigyázatosan kell alkalmazni az arginint és a lizint olyan betegeknél, akiknél a NYHA (New York Heart Association) osztályozása szerinti III. vagy IV. osztályú súlyos szívelégtelenség áll fenn. A NYHA osztályozása szerinti III. vagy IV. osztályú súlyos szívelégtelenséggel érintett betegeket csakis gondos előny-kockázat értékelés után szabad kezelni, figyelembe véve az aminosavoldat térfogatát és ozmolalitását. Metabolikus acidózis Beszámoltak metabolikus acidózisról teljes parenterális táplálási (TPT) protokollok részeként alkalmazott komplex aminosavoldatok esetén. A sav-bázis egyensúly eltolódása megváltoztatja a sejten kívüli és a sejten belüli kálium egyensúlyát, az acidózis kialakulása során pedig gyorsan megemelkedhet a plazma káliumszintje.
Különleges figyelmeztetések Nátriumtartalom Ez a gyógyszer legfeljebb 3,5 mmol (81,1 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 4%-ának felnőtteknél. A környezetvédelmi kockázatokra vonatkozó óvintézkedéseket lásd a 6.6 pontban.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Szomatosztatin-analógok A szomatosztatin és analógjai kompetitíven kötődnek a szomatosztatin-receptorokhoz és befolyásolhatják a Lutathera hatásosságát. Ezért a hosszú hatású szomatosztatin-analógok alkalmazása kerülendő a gyógyszer beadását megelőző 30 napban. Szükség esetén a betegek kezelhetők rövid hatású szomatosztatin-analógokkal, de legfeljebb 24 órával a Lutathera beadása előtti időpontig. Glükokortikoidok Rendelkezésre állnak azzal kapcsolatos eredmények, hogy a glükokortikoidok a szomatosztatinreceptor 2-es altípusának (SSTR2) down-regulációját indukálhatják, ezért elővigyázatosságból a Lutathera-kezelés közben kerülendő a nagy dózisú glükokortikoidok ismételt alkalmazása. A korábbi krónikus glükokortikoid-kezelésben részesülő betegeket alaposan ki kell vizsgálni, hogy megfelelő szomatosztatinreceptor-expresszióval rendelkeznek-e. Nem ismert, hogy a Lutathera beadása közben fellépő hányinger és hányás megelőzésésére szakaszosan alkalmazott glükokortikoidok az SSTR2 downregulációját okozhatják-e. Elővigyázatosságból a glükokortikoidok preventív antiemetikus kezelésként való alkalmazása szintén kerülendő. Abban az esetben, ha a hányinger és hányás kezelésére az aminosavoldat-infúzió beadása előtt alkalmazott terápia elégtelennek bizonyul, egyetlen adag glükokortikoid beadható, feltéve, hogy nem a Lutathera-infúzió megkezdése előtt vagy annak befejezését követő 1 órán belül kerül beadásra.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők Radioaktív gyógyszer fogamzóképes nőnél tervezett alkalmazása esetén fontos a terhesség kizárása. Minden nőt, akinek kimaradt egy menstruációja, terhesnek kell tekinteni, amíg ennek ellenkezője be nem bizonyosodik. Ha a potenciális terhességével kapcsolatban bizonytalan (ha a nőnek kimaradt egy menstruációja vagy a ciklusa nagyon rendszertelen stb.), ionizáló sugárzást nem használó alternatív technikát kell javasolni a betegnek (amennyiben létezik ilyen technika). A Lutathera alkalmazása előtt a terhességet egy megfelelő/validált teszt segítségével ki kell zárni. Férfi és női fogamzásgátlás A Lutathera magzati károsodást okozhat terhes nőknél. A fogamzóképes nőbetegeknek azt kell tanácsolni, hogy alkalmazzanak hatásos fogamzásgátlást a kezelés ideje alatt, valamint a Lutathera utolsó adagját követően még 7 hónapig. Azoknak a férfi betegeknek, akiknek a partnere fogamzóképes nő, azt kell tanácsolni, hogy alkalmazzanak hatásos fogamzásgátlást a kezelés ideje alatt, valamint a Lutathera utolsó adagját követően még 4 hónapig. Terhesség 177 A lutécium( Lu)-oxodotreotiddal a reproduktív funkcióra vonatkozó állatkísérleteket nem végeztek.
A terhes nőkön radionuklidokkal végzett eljárás alatt a magzatot is sugárterhelés éri. A Lutathera alkalmazása megállapított terhesség vagy a terhesség gyanújának fennállása esetén, illetve, ha a terhességet nem zárták ki, ellenjavallt az ionizáló sugárzással járó kockázat miatt (lásd 4.3 pont). Fel kell hívni a terhes nők figyelmét a magzatot veszélyeztető kockázatra. Szoptatás 177 Nem ismert, hogy a lutécium( Lu)-oxodotreotid kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve az ionizáló sugárterhelés okozta kockázatot nem lehet kizárni. A gyógyszerrel való kezelés ideje alatt a szoptatás kerülendő. Ha a Lutathera-kezelésre szükség van a szoptatás alatt, akkor a gyermeket el kell választani. Termékenység 177 Nem végeztek állatkísérleteket a lutécium( Lu)-oxodotreotid férfi vagy női termékenységre 177 gyakorolt hatásainak megállapítása céljából. A lutécium( Lu)-oxodotreotid ionizáló sugárzása potenciálisan átmenetileg toxikus hatású lehet a női és a férfi gonádokra nézve is. Ha a beteg a kezelés után gyermeket szeretne, akkor javasolt a genetikai tanácsadás. A sperma- vagy petesejt-lefagyasztás egy lehetőség a betegek számára, amelyet mérlegelni lehet a kezelés előtt.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Lutathera nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ennek ellenére gépjárművezetés vagy gépek kezelése előtt a beteg általános állapotát, illetve a kezelés fennálló mellékhatásait is figyelembe kell venni.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A Lutathera teljes biztonságossági profilját a (NETTER-1 III. fázisú és az Erasmus I/II. fázisú, holland betegekkel végzett) klinikai vizsgálatok összesített adatai, a II. fázisú NETTER-P vizsgálat adatai, valamint a kivételes körülmények által indokolt alkalmazási programok alapján határozták meg. A Lutathera-kezelés alatt előforduló leggyakoribb mellékhatás a hányinger és a hányás, amelyek az infúzió megkezdésekor a betegek 58,9, illetve 45,5%-ánál jelentkeztek. A hányinger / hányás előfordulását befolyásolhatja a vese védelme érdekében egyidejűleg alkalmazott aminosavoldat emetikus hatása is. A Lutathera csontvelőtoxicitása miatt a leginkább várható mellékhatások a hematológiai toxicitás körébe tartoznak: thrombocytopenia (25%), lymphopenia (22,3%), anaemia (13,4%) és pancytopenia (10,2%). Az egyéb nagyon gyakori mellékhatások között van a fáradékonyság (27,7%) és az étvágycsökkenés (13,4%). A NETTER-1 vizsgálat záró elemzésének időpontjában – az egyes vizsgálati karokon 76 hónapos medián követési időtartam elteltével – a biztonságossági profil konzisztens maradt a korábbiakban leírttal. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az 5. táblázatban a mellékhatások a MedDRA-szervrendszerek szerinti felsorolása alapján szerepelnek. A gyakorisági kategóriákat az alábbiak szerint határozták meg: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
5. táblázat A klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatalt követő felügyelet alatt jelentett
mellékhatások gyakorisága
Szervrendszer (a Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert
MedDRA-
elnevezés alapján)
| Fertőző | Conjunctivitis |
| betegségek és | Légúti fertőzések |
| parazitafertőzések | Cystitis |
Pneumonia Herpes zoster Herpes zoster ophthalmicus Influenza Staphylococcusfertőzések Streptococcalis bacteriaemia
| Jó-, rosszindulatú | Refrakter cytopenia | Akut myeloid |
| és nem | több sejtvonalat | leukaemia |
| meghatározott | érintő dysplasiával | Akut leukaemia |
| daganatok | (Myelodysplasiás | Krónikus |
| (beleértve a | szindróma) | myelomonocytás |
cisztákat és leukaemia
polipokat is)
2 5 Vérképzőszervi és Thrombocytopenia Leukopenia Refrakter cytopenia 3 6 nyirokrendszeri Lymphopenia Neutropenia egy sejtvonalat érintő 4 betegségek és Anaemia dysplasiával tünetek Pancytopenia Nephrogen anaemia Csontvelőelégtelenség Thrombocytopeniás purpura Immunrendszeri Hypersensitivitás Angioödéma
betegségek és
tünetek
Endokrin Szekunder Hypothyreosis betegségek és hypothyreosis Diabetes mellitus tünetek Carcinoid krízis Hyperparathyreosis Anyagcsere és Étvágycsökkenés Hyperglykaemia Hypoglykaemia
| táplálkozási | Dehydratio | Hypernatremia |
| betegségek és | Hypomagnesaemia | Hypophosphatemia |
| tünetek | Hyponatremia | Tumorlízis-szindróma |
Hypercalcaemia Hypocalcaemia Hypoalbuminaemia Metabolicus acidosis Pszichiátriai Alvászavarok Szorongás kórképek Hallucináció Dezorientáció Idegrendszeri Szédülés Bizsergő érzés betegségek és Dysgeusia Hepaticus 10 tünetek Fejfájás encephalopathia Letargia Paraesthesia Syncope Parosmia Somnolentia Gerincvelőkompresszió
Szembetegségek és Szembetegségek
szemészeti tünetek
A fül és az Vertigo
egyensúlyérzékelő
szerv betegségei és
tünetei
| Szívbetegségek és | QT-szakasz- | Pitvarfibrilláció |
| a szívvel | megnyúlás az | Palpitatio |
| kapcsolatos | elektrokardiogramon | Myocardialis infarctus |
tünetek Angina pectoris Cardiogen shock
Szervrendszer (a Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert
MedDRA-
elnevezés alapján)
7 Érbetegségek és Hypertensio Vasodilatatio tünetek Kipirulás Hideg végtagok Hőhullámok Pallor Hypotensio Orthostaticus hypotensio Phlebitis Légzőrendszeri, Dyspnoe Oropharyngealis
| mellkasi és | fájdalom |
| mediastinalis | Pleuralis effusio |
| betegségek és | Fokozott |
| tünetek | köpetmennyiség |
Fulladásérzés Emésztőrendszeri Hányinger Hasi distensio Szájszárazság betegségek és Hányás Diarrhoea Flatulentia tünetek Hasi fájdalom Ascities
| Obstipatio | Gastrointestinalis |
| A has felső részét | fájdalom |
| érintő fájdalom | Stomatitis |
| Dyspepsia | Haematochesis |
| Gastritis | Hasi diszkomfort |
Bélelzáródás Colitis Akut pancreatitis Rectalis haemorrhagia Melaena Alhasi fájdalom Haematemesis Haemorrhagiás ascites Ileus 9 Máj és Hyperbilirubinaemia Csökkent epebetegségek, hasnyálmirigyenzim-
illetve tünetek szint
Hepatocellularis károsodás Cholestasis Hepaticus congestio Májelégtelenség A bőr és a bőr Alopecia Kiütések
| alatti szövet | Száraz bőr |
| betegségei és | Arcduzzanat |
| tünetei | Hyperhidrosis |
Generalizált pruritus A csont- és Musculoskeletalis 8
izomrendszer, fájdalom
valamint a Izomspazmus
kötőszövet
betegségei és
tünetei
| Vese és húgyúti | Akut vesekárosodás | Leukocyturia |
| betegségek és | Haematuria | Vizeletinkontinencia |
| tünetek | Veseelégtelenség | Csökkent glomeruláris |
Proteinuria filtrációs ráta Vesebetegség Akut prerenalis veseelégtelenség Vesekárosodás 1 Általános tünetek, Fáradékonyság Az injekció Duzzanat az injekció az alkalmazás beadásának helyén helyén 11 helyén fellépő jelentkező reakció Mellkasi diszkomfort reakciók Perifériás ödéma Mellkasi fájdalom
| A beadás helyén | Láz |
| jelentkező fájdalom | Rossz közérzet |
| Hidegrázás | Fájdalom |
| Influenzaszerű | Halál |
| betegség | Szokatlan érzés |
Szervrendszer (a Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert
MedDRA-
elnevezés alapján)
| Laboratóriumi és | A vér emelkedett | A vér csökkent |
| egyéb vizsgálatok | kreatinin szintje | káliumszintje |
| eredményei | Emelkedett GGT- | A vér emelkedett |
| szint* | karbamidszintje |
| Emelkedett GPT- | Emelkedett |
| szint** | glikozilálthemoglobin- |
| Emelkedett GOT- | szint |
| szint*** | Csökkent |
| A vér emelkedett | hematokritérték |
| ALP-szintje**** | Fehérje a vizeletben |
Fogyás A vér emelkedett kreatin-foszfokinázszintje A vér emelkedett laktát-dehidrogenázszintje Emelkedett katecholaminszint, C-reaktív-protein-szint a vérben
Sérülés, mérgezés Claviculatörés
és a
beavatkozással
kapcsolatos
szövődmények
Sebészeti és egyéb Transzfúzió Hasüregi drenázs
| orvosi | Dialysis |
| beavatkozások és | Gastrointestinalis |
| eljárások | szondabehelyezés |
Sztentbehelyezés Tályogdrenázs Csontvelővétel Polypectomia Szociális Fizikai korlátozottság
körülmények
1 Gyengeség és fáradékonyság 2 Thrombocytopenia és csökkent vérlemezkeszám 3 Lymphopenia és csökkent lymphocytaszám 4 Anaemia és csökkent hemoglobinszint 5 Leukopenia és csökkent fehérvérsejtszám 6 Neutropenia és csökkent neutrophilszám 7 Hypertonia és hypertoniás krízis 8 Arthralgia, végtagfájdalom, hátfájás, csontfájdalom, lágyéki fájdalom, musculoskeletalis mellkasi fájdalom és nyakfájdalom 9 Emelkedett bilirubinszint a vérben és hyperbilirubinaemia 10 Fejfájás és migrén 11 Az injekció helyén jelentkező reakció, az injekció helyén jelentkező túlérzékenység, az injekció helyén jelentkező induratio és duzzanat *Gamma-glutamil-transzferáz ** Glutamát-piruvát-transzamináz (alanin-aminotranszferáz) ***Glutamát-oxálacetát transzamináz (aszpartát-aminotranszferáz) ****Alkalikus foszfatáz Kiválasztott mellékhatások leírása Myelosuppressio Főként enyhe/közepesen súlyos csontvelőtoxicitásról (myelo-/hematotoxicitásról) számoltak be, amely az összes sejtvonalat érintő, változatos, reverzibilis/átmeneti vérsejtszámcsökkenéssel járt (bármilyen kombinációjú citopenia, pl. pancytopenia, bicytopeniák, izolált monocytopeniák – anaemia, neutropenia, lymphocytopenia és thrombocytopenia). A megfigyelt jelentős szelektív B-sejt-depléció ellenére a peptidreceptor radionuklid terápia (PRRT) után nem fokozódott a fertőzéses szövődmények
száma. A Lutathera-kezelést követően irreverzibilis hematológiai kórfolyamatokról számoltak be, pl. premalignus és malignus vérképzőszervi daganatokról (azaz myelodysplasiás szindrómáról és akut myeloid leukaemiáról). A NETTER-1 vizsgálatban a vérlemezkeszám az első dózis után 5,1 hónapos medián időtartamot követően süllyedt a mélyponti értékére. Thrombocytopenia 59 betegnél lépett fel – de ez 68%-uknál visszatért a kiindulási értékre vagy a normál szintre. A vérlemezkeszám helyreállásáig eltelt medián időtartam 2 hónap volt. Tizenkilenc betegnél nem dokumentálták a vérlemezkeszám helyreállását, közülük tizenöt főnél a vérlemezkeszám túljutott a mélyponti értéken. Vesetoxicitás 177 A lutécium( Lu)-oxodotreotid a vesén keresztül választódik ki. A glomeruláris filtrációs funkció klinikai vizsgálatokban megfigyelt hosszú távú progresszív romlása igazolja, hogy a Lutathera okozta nephropathia az expozíció után hónapok vagy évek alatt kialakuló progresszív, krónikus vesebetegség képében jelentkezik. Az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a Lutathera-kezelés előtt javasolt az egyéni előny/kockázat elemzés. A további részleteket lásd a 4.2 pontban (3. táblázat és „Vesekárosodás” alpont) és a 4.4 pontban. A Lutathera alkalmazása < 30 ml/perces kreatinin-clearance-értékkel járó súlyos vesekárosodásban/veseelégtelenségben szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Neuroendokrin hormonális krízisek A biológiailag aktív anyagok felszabadulása (valószínűleg a neuroendokrin tumorsejtek lízise) által kiváltott hormonális kríziseket ritkán figyeltek meg, és azok megfelelő orvosi kezelés után megoldódtak (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Nem számoltak be új gyógyszerbiztonsági szignálokról a közreadott szakirodalmi adatok, valamint a NETTER-P vizsgálatba bevont 11, szomatosztatinreceptor-pozitív GEP-NET-ben, illetve phaeochromocytomában vagy paragangliomában (PPGL) szenvedő serdülő klinikai adatai alapján. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A Lutathera túladagolása nem valószínű, mivel a gyógyszer „egyadagos” és „felhasználásra kész” kiszerelésben kerül forgalomba, és meghatározott radioaktivitással rendelkezik, valamint a radioaktív gyógyszerek kezelésére engedéllyel rendelkező személyek adhatják be, kizárólag a beteg – arra képesített orvos által végzett – vizsgálata után. Túladagolás esetén a radioaktivitással kapcsolatos mellékhatások gyakoriságának fokozódása várható. A Lutathera alkalmazásából eredő sugárzástúladagolás esetén a beteg szervezetében elnyelt dózist – ahol lehetséges – csökkenteni kell a radioaktív izotóp szervezetből történő eliminációjának fokozásával, amely az infúzió beadását követő 48 órában forszírozott diuresissel és gyakori hólyagürítéssel történhet. Segíthet az alkalmazott effektív dózis megbecslése. Az alábbi laboratóriumi vizsgálatokat kell elvégezni a következő 10 hét során hetente:
- Hematológiai monitorozás: fehérvérsejtszám- (differenciált fehérvérsejtszámmal),
vérlemezkeszám- és hemoglobinszint-meghatározás
- Vérkémiai monitorozás: szérumkreatinin és glykaemia.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Terápiás célú radiofarmakonok, egyéb terápiás radiofarmakonok, ATC kód: V10XX04 Hatásmechanizmus 177 A lutécium( Lu)-oxodotreotid nagy affinitással kötődik a szomatosztatin-receptor 2-es altípusához (SSTR2). Ezáltal kötődik az SSTR2-t overexpresszáló malignus sejtekhez. ⁻ A lutécium-177 egy β-emittáló radionuklid, amelynek szövetekbe történő maximális penetrációs tartománya 2,2 mm (átlagos penetrációs tartománya 0,67 mm). A lutécium-177 ezáltal a célba vett daganatsejtek pusztulását okozza anélkül, hogy a szomszédos egészséges sejtekre számottevő hatást gyakorolna. Farmakodinámiás hatások Az alkalmazott koncentrációban (összesen körülbelül 10 mikrogramm/ml a szabad és radioaktívan jelölt forma), az oxodotreotid-peptid nem fejt ki semmilyen klinikailag releváns farmakodinámiás hatást. Klinikai hatásosság és biztonságosság NETTER-1 A NETTER-1 III. fázisú, multicentrikus, rétegzett, nyílt elrendezésű, randomizált, komparátor készítménnyel kontrollált, párhuzamos csoportos vizsgálat a Lutathera (egy adag 8 hetente [± 1 hét], összesen 4 alkalommal adott 7400 MBq aktivitás) és egy aminosavoldat, valamint a legjobb szupportív ellátás (30 mg, hosszú hatású [long-acting release; LAR] oktreotid a Lutathera minden egyes dózisa után, majd a Lutathera-kezelés befejezését követően 4 hetenként a tünetek kontrollálására, a Lutathera alkalmazása előtti 4 hetes időszakban rövid hatású oktreotiddal helyettesítve) egyidejű alkalmazásának nagy dózisú oktreotid LAR-ral (4 hetente 60 mg) történő összehasonlítására inoperábilis, progresszív, szomatosztatin-receptor-pozitív, középbelet érintő carcinoid tumorral rendelkező betegeknél. A vizsgálat elsődleges végpontja a progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) volt, amelyet a szolid tumorokra vonatkozó válaszértékelési kritériumok (RECIST 1.1-es verzió) alapján, a vizsgálati készítmény kiosztását nem ismerő, független radiológiai értékelő bizottság (blinded independent review committee, BIRC) által végzett vizsgálattal állapítottak meg. A másodlagos hatásossági végpontok között volt az objektív válaszarány (objective response rate, ORR), a teljes túlélés (overall survival, OS), a tumor progressziójáig eltelt idő (time to tumour progression, TTP), a gyógyszer biztonságossága és tolerálhatósága, valamint az egészséggel összefüggő életminőség (health-related quality of life, HRQoL). Az elsődleges elemzés időpontjában 229 beteget randomizáltak a Lutathera (n = 116) vagy a nagy dózisú oktreotid LAR (n = 113) csoportba. A demográfiai adatok és a betegség kiinduláskori jellegzetességei kiegyenlítettek voltak a kezelési karok között, a medián életkor 64 év volt, és a populáció 82,1%-a fehér bőrű volt. A PFS-re vonatkozó elsődleges elemzésének időpontjában (meghatározott határidejének napja 2015. július 24.) a központilag megerősített progrediáló betegség vagy a halálesetek száma 21 volt a Lutathera-karon, és 70 volt a nagy dózisú oktreotid LAR karon (6. táblázat). A PFS jelentősen eltért (p < 0,0001) a két kezelési kar között. A Lutathera-karra vonatkozó medián PFS-t nem érték el az adatok lezárásáig, míg a medián PFS a nagy dózisú oktreotid LAR esetén 8,5 hónap volt. A relatív hazárd (hazard ratio; HR) a Lutathera-karon 0,18 (95%-os CI: 0,11; 0,29) a nagy dózisú oktreotid LAR karhoz viszonyítva, ami azt jelenti, hogy 82%-kal csökkent a betegség progressziójának vagy a halál bekövetkeztének az esélye a Lutathera-kar javára.
6. táblázat A NETTER-1 III. fázisú vizsgálatban megfigyelt progressziómentes túlélés (PFS)
a progresszív középbél-eredetű carcinoid tumoros betegeknél – az adatok
lezárásának időpontja 2015. július 24. (teljes elemzési halmaz (FAS), N = 229)
Kezelés
LAR LAR
N 116 113 A betegek száma, akiknél 21 70 jelentkezett az esemény Kiléptetett betegek száma 95 43 Hónapok mediánja Nem érték el 8,5 (5,8; 9,1) (95%-os CI) A Log-rank-próba p-értéke < 0,0001 Kockázati arány (95%-os CI) 0,177 (0,108; 0,289) N: a betegek száma, CI: konfidencia intervallum. A teljes elemzési halmazra (full analysis set; FAS) vonatkozó, 2015. július 24-i határidejű PFS Kaplan–Meier-görbe a 2. ábrán látható.
2. ábra A progresszív, középbél-eredetű carcinoid tumoros betegek PFS-adatainak
Kaplan-Meier-görbéi – az adatok lezárásának időpontja 2015. július 24.
(NETTER-1 III. fázisú vizsgálat; teljes elemzési halmaz (FAS), N = 229)
A két további randomizált beteget is figyelembe vevő (N = 231) post-hoc statisztikai analízis időpontjában (az adatok lezárásának dátuma 2016. június 30.) a betegségprogressziók és halálesetek központilag igazolt száma 30 volt a Lutathera-karon, és 78 esemény volt a nagy dózisú oktreotid LAR karon (7. táblázat). A PFS szignifikáns eltérést mutatott (p < 0,0001) a kezelési karok között. A Lutathera-kar esetén a medián PFS 28,4 hónap, míg a nagy dózisú oktreoitid LAR karon 8,5 hónap volt a medián PFS. A relatív hazárd 0,21 (95%-os CI: 0,14; 0,33) volt a Lutathera-karra vonatkozóan a nagy dózisú oktreotid LAR karhoz viszonyítva, ami azt mutatja, hogy a betegségprogresszió vagy az elhalálozás kockázata 79%-kal csökkent a Lutathera-kar javára.
7. táblázat A NETTER-1 III. fázisú vizsgálatban megfigyelt progressziómentes túlélés (PFS)
a progresszív, középbél-eredetű carcinoid tumoros betegeknél – az adatok
lezárásának időpontja 2016. július 30. (FAS, N = 231)
Kezelés
LAR LAR
N 117 114 A betegek száma, akiknél 30 78 jelentkezett az esemény Kiléptetett betegek száma 87 36 Hónapok mediánja (95%-os 28,4 (28,4; nem 8,5 (5,8; 11,0) CI) meghatározható) A Log-rank-próba p-értéke < 0,0001 Kockázati arány (95%-os 0,214 (0,139; 0,330) CI) N: a betegek száma, CI: konfidencia intervallum. A teljes elemzési halmazra (FAS-ra) vonatkozó, 2016. július 30-i határidejű PFS Kaplan-Meier-görbe a 3. ábrán látható.
3. ábra A progresszív, középbél-eredetű carcinoid tumoros betegek PFS-adatainak
Kaplan-Meier-görbéi – az adatok lezárásának időpontja 2016. július 30.
(NETTER-1 III. fázisú vizsgálat; teljes elemzési halmaz (FAS), N = 231)
A teljes túlélés időközi elemzésének időpontjában (az adatok lezárásának időpontja: 2015. július 24.) 17 haláleset következett be a Lutathera-karon és 31 haláleset következett be a nagy dózisú oktreotid LAR karon, ami azt jelenti, hogy a kockázati arány 0,459 (99,9915%-os CI: 0,140; 1,506) volt a Lutathera-kar javára. A medián OS-t nem érték el a Lutathera-karon az adatok lezárásának időpontjában, míg a nagy dózisú oktreotid LAR karon 27,4 hónap volt. A teljes túlélés időközi eredményei nem érték el a statisztikai szignifikanciát. Hasonló tendenciát figyeltek meg egy körülbelül egy évvel később elvégzett aktualizálás során (az adatok lezárásának időpontja: 2016. július 30.), amelyben további két randomizált beteget is figyelembe vettek (N = 231), ugyanis 28 haláleset következett be a Lutathera-karon és 43 haláleset következett be a nagy dózisú oktreotid LAR karon, ami azt jelenti, hogy a relatív hazárd 0,536 volt a Lutathera-kar javára. A medián OS-t továbbra sem érték el a Lutathera-karon az adatok lezárásának időpontjában, míg a nagy dózisú oktreotid LAR karon 27,4 hónap volt.
Eseménymentesség valószínűsége (%) A teljes túlélés záró elemzésének időpontjában – amelyre az utolsó beteg randomizálása után 5 évvel került sor (N = 231, az adatok lezárásának időpontja: 2021. január 18.) – a követés időtartamának mediánja 76 hónap volt mindegyik vizsgálati karon. Hetvenhárom haláleset következett be a Lutathera-karon (62,4%) és 69 haláleset következett be a nagy dózisú oktreotid LAR karon (60,5%), ami azt jelenti, hogy a relatív hazárd 0,84 (95%-os CI: 0,60; 1,17; nem rétegezett Log-rank-próba p = 0,3039, kétoldalú) volt a Lutathera-kar javára. A medián OS klinikailag releváns mértékben, 11,7 hónappal hosszabbodott meg a Lutathera-karra randomizált betegeknél a nagy dózisú oktreotid LAR-ra randomizált betegekhez képest; a medián OS előbbieknél 48,0 hónap (95%-os CI: 37,4; 55,2), utóbbiaknál 36,3 hónap (95%-os CI: 25,9; 51,7) volt. A teljes túlélés végleges eredményei nem érték el a statisztikai szignifikanciát. A nagy dózisú oktreotid LAR karon a betegek 22,8%-a részesült 177 későbbi radioligand-terápiában (beleértve a lutécium( Lu)-oxodotreotidot) a randomizálást követő 24 hónapon belül, míg a betegek 36%-a részesült későbbi radioligand terápiában a teljes túlélésre vonatkozó adatok lezárásának időpontjáig, ami más tényezőkkel egyetemben befolyásolhatta a teljes túlélést a betegek ezen alcsoportjában. A teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéjét a teljes elemzési halmaz (FAS) 2021. január 18-án lezárt adataira vonatkozóan a 4. ábra mutatja be.
4. ábra A progresszív középbél-eredetű carcinoid tumoros betegek OS-adatainak
Kaplan-Meier-görbéi – az adatok lezárásának időpontja 2021. január 18.
(NETTER-1 III. fázisú vizsgálat; FAS, N = 231)
+○ Ellenőrzési időpontok
++(a) Lutathera és oktreotid LAR
○○(b) Nagy dózisú oktreotid LAR
A randomizálás óta eltelt időtartam (hónapok) A kockázatnak kitett résztvevők száma (a)
(b) Nem arányos hazárdok mellett egy kiegészítő szenzitivitási elemzést (korlátozott átlagos túlélési idő) végeztek a teljes túlélés záró elemzésének időpontjában a kezelés hatásának további becslése céljából (8. táblázat). A randomizálás után 60 hónappal az átlagos OS-előny 5,1 hónappal (95%-os CI: -0,5; 10,7) hosszabb volt a Lutathera-karon, mint a nagy dózisú oktreotid LAR karon.
8. táblázat A NETTER-1 III. fázisú vizsgálatban megfigyelt OS a korlátozott átlagos túlélési
idő (RMST) alapján, progresszív középbél-eredetű carcinoid tumoros betegeknél
(FAS, N = 231)
LAR N = 117 LAR N = 114
24 hónap Halálesetek, n (%) 26 (22,2) 39 (34,2) RMST (95%-os CI) 21,2 (20,2; 22,3) 19,3 (18,0; 20,7) Különbség (95%-os 1,9 (0,1; 3,6) CI) 36 hónap Halálesetek, n (%) 41 (35,0) 51 (44,7) RMST (95%-os CI) 29,7 (27,7; 31,6) 26,0 (23,7; 28,3) Különbség (95%-os 3,7 (0,7; 6,7) CI) 48 hónap Halálesetek, n (%) 53 (45,3) 58 (50,9) RMST (95%-os CI) 36,2 (33,4; 39,0) 31,5 (28,3; 34,8) Különbség (95%-os 4,6 (0,3; 8,9) CI) 60 hónap Halálesetek, n (%) 65 (55,6) 63 (55,3) RMST (95%-os CI) 41,2 (37,6; 44,9) 36,1 (31,9; 40,4) Különbség (95%-os 5,1 (–0,5; 10,7) CI) Az egészségi állapottal összefüggő életminőséget (Health-Related Quality of Life, HRQoL) az EORTC QLQ-C30 (European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire) kérdőív (általános eszköz) és annak neuroendokrintumor-modulja (EORTC QLQ-GI.NET21) segítségével értékelték. A 84. hétre az eredmények az egészségi állapottal összefüggő teljes, globális életminőség javulását mutatták a Lutathera-kezelési karon, a nagy dózisú oktreotid LAR-t kapó kar betegeihez képest. ERASMUS Az I/II. fázisú Erasmus vizsgálat egy egy központban zajló, egykaros, nyílt vizsgálat volt az aminosavoldattal együtt adott Lutathera (4, egyenként 7400 MBq-es dózis, egy dózis 8 hetente) hatásosságának vizsgálatára szomatosztatin-receptor-pozitív tumorban szenvedő betegeknél. A vizsgálatba bevont betegek medián életkora 59 év volt. A betegek többsége holland volt (811), a többiek (403) pedig különböző európai, illetve nem európai lakosok voltak. A fő elemzést a 811, különböző szomatosztatin–receptor-pozitív neuroendokrin tumorban (NET) szenvedő holland beteg adatainak felhasználásával végezték el. Az ORR (a RECIST kritériumok alapján megállapított teljes válasz (complete response, CR) és részleges válasz (partial response, PR) összessége), valamint a válasz időtartama (duration of response, DoR) a teljes elemzési halmazt képező gastroenteropancreaticus (GEP) és bronchialis NET tumorban szenvedő holland populációra vonatkozóan (360 beteg) szerepel a 9. táblázatban a tumortípus szerinti felosztással együtt.
9. táblázat A legjobb válasz, az ORR és a DoR az I/II. fázisú Erasmus-vizsgálat holland,
GEP és bronchialis NET-ben szenvedő betegeinél – (teljes elemzési halmaz, FAS,
N = 360)
N CR PR SD ORR DoR (hónap)
Tumor
n % n % N % n % 95%-os CI Medián 95%-os CI
típusa
Összes NET* 360 11 3% 151 42% 183 51% 162 45% 40% 50% 16,3 12,2 17,8 Bronchialis 19 0 0% 7 37% 11 58% 7 37% 16% 62% 23,9 1,7 30,0 Pancreaticus 133 7 5% 74 56% 47 35% 81 61% 52% 69% 16,3 12,1 21,8 Előbéli** 12 1 8% 6 50% 4 33% 7 58% 28% 85% 22,3 0,0 38,0 Középbéli 183 3 2% 58 32% 115 63% 61 33% 27% 41% 15,3 10,5 17,7 Utóbéli 13 0 0% 6 46% 6 46% 6 46% 19% 75% 17,8 6,2 29,9 CR = Teljes válasz; PR = Részleges válasz; SD = Stabil betegség; ORR = Objektív válaszarány (CR+PR); DoR= A válasz időtartama
- Előbél-, középbél- és utóbél-eredetű is; **Előbél-eredetű NET, kivéve bronchialis és pancreaticus
A PFS és az OS teljes medián értéke a teljes elemzési halmazt képző GEP és bronchialis NET-ben szenvedő holland populációban, valamint a tumortípus szerinti felosztás a 10. táblázatban látható.
10. táblázat Az I/II. fázisú Erasmus vizsgálatban a GEP és bronchialis NET-ben szenvedő
holland betegeknél megfigyelt progressziómentes túlélés (PFS) és teljes túlélés
(OS) – (teljes elemzési halmaz, FAS, N = 360)
PFS OS
Idő (hónap) Idő (hónap) Medián 95%-os CI Medián 95%-os CI
| Összes NET* | 360 | 28,5 | 24,8 | 31,4 | 61,2 | 54,8 | 67,4 |
| Bronchialis | 19 | 18,4 | 10,4 | 25,5 | 50,6 | 31,3 | 85,4 |
| Pancreaticus | 133 | 30,3 | 24,3 | 36,3 | 66,4 | 57,2 | 80,9 |
| Előbéli** | 12 | 43,9 | 10,9 | ND | NR | 21,3 | ND |
| Középbéli | 183 | 28,5 | 23,9 | 33,3 | 54,9 | 47,5 | 63,2 |
| Utóbéli | 13 | 29,4 | 18,9 | 35,0 | NR | ND | ND |
PFS = Progressziómentes túlélés; OS = Teljes túlélés; ND = nem észlelték, NR = nem teljesült
- Előbél, középbél és utóbél; **Előbél-eredetű NET, kivéve bronchialis és pancreaticus
Az Erasmus I/II. fázisú vizsgálatban 188 beteg (52%) kapott, 172 beteg (48%) pedig nem kapott egyidejű oktreotid LAR-kezelést a Lutathera-kezelés alatt. Nem figyeltek meg statisztikailag szignifikáns különbséget a progressziómentes túlélésben az egyidejű oktreotid LAR-kezelésben nem részesülő betegek alcsoportja (25,4 hónap [95%-os CI: 22,8; 30,6]), valamint az egyidejű oktreotid LAR-kezelésben részesülők alcsoportja (30,9 hónap [95%-os CI: 25,6; 34,8]) között (p = 0,747). Gyermekek és serdülők NETTER-P A II. fázisú NETTER-P vizsgálat multicentrikus, nyílt elrendezésű, egykarú vizsgálat volt, amelyben a szomatosztatinreceptor-pozitív GEP-NET-ben vagy PPGL-ben szenvedő, 12–<18 éves serdülőknél alkalmazott Lutathera biztonságosságát és dozimetriai jellemzőit tanulmányozták. A kezelés során 4 alkalommal adtak 7400 MBq (200 mCi) dózis Lutathera-t, az egyes dózisokat 8 hetenkénti (±1 hét) gyakorisággal, 2,5% arginint és 2,5% lizint tartalmazó aminosav-oldattal együttesen alkalmazva. Az elsődleges végpontok a következők voltak: a célszerv által elnyelt sugárdózis mérése (lásd
- pont), valamint a nemkívánatos események és laboratóriumi toxicitások incidenciája a Lutathera
első beadását követően a GEP-NET- és a PPGL-betegek összevont populációjában. Mindegyik hatásossági végpont feltáró jellegű volt.
Az elsődleges elemzés időpontjáig (az adatok lezárásának időpontja: 2024. március 12.) 11 szomatosztatinreceptor-pozitív daganatos beteget választottak be a vizsgálatba, akik közül 4 főnél GEP-NET, 7 főnél pedig PPGL állt fenn. A betegek medián életkora 15 év volt (tartomány: 13–17 év), és közülük 6-an voltak lányok. A beadott Lutathera-ciklusok átlagos száma 3,6 (±0,9) volt: 9 beteg (4 GEP-NET-es, 5 PPGL-es beteg) 4 ciklusban, 1 PPGL-es beteg 3 ciklusban, 1 PPGL-es beteg pedig 1 ciklusban kapott Lutathera-t. A NETTER-P vizsgálat vizsgálati tervében lefektetett dózismódosítási kritériumokkal összhangban 2 PPGL-es betegnél került sor 50%-os dóziscsökkentésre az első ciklust követően amiatt, hogy a vese által elnyelt becsült kumulatív dózis túllépte a 29 Gy-t. A GEP-NET-ben szenvedő 4 beteg közül kettőnél állt fenn G1, kettőnél pedig G2 daganat. Az összes GEP-NET-es betegnél metasztatikus betegség állt fenn. Mind a 4 GEP-NET-es betegnél műtétre került sor, és mindannyian részesültek legalább 1 korábbi antineoplasztikus kezelésben. Az összes PPGL-es beteg – köztük 5 olyan beteg, akiknél extraadrenalis paraganglioma, valamint 2 olyan beteg, akiknél mellékvese-pheochromocytoma állt fenn – metasztatikus betegségben szenvedett. E betegek közül kettőnél korábban sor került egyoldali nephrectomiára. A PPGL-es betegek közül hatan részesültek korábbi antineoplasztikus kezelésben. Az elsődleges elemzés időpontjáig (az adatok lezárásának időpontja: 2024. március 12.) 9 betegnél (3 GEP-NET-es és 6 PPGL-es) álltak rendelkezésre az általános válaszra vonatkozó adatok; esetükben a legjobb általános válasz (best overall response, BOR) a betegség stabilizálódása volt. A három GEP-NET-es beteg egyikének a betegsége progrediált az utolsó dózis beadása után 3 hónappal, és a beteg kilépett a vizsgálatból. A negyedik GEP-NET-es beteg daganatát nem lehetett CT-/MR-vizsgálattal értékelni. A PPGL-es betegek egyike orvosi döntés alapján, az első ciklust követően kilépett a kezelésből, és hosszú távú követés céljából maradt a vizsgálatban. A tizenegy beteg közül tízen maradtak a vizsgálatban, és ők életben voltak, daganatuk nem progrediált. A Lutathera GEP-NET-es vagy PPGL-es serdülő betegeknél megfigyelt általános biztonságossági profilja a NETTER-P vizsgálatban konzisztens volt a GEP-NET-es felnőtt populációban jelentettel. A NETTER-P vizsgálatból származó, serdülőkre vonatkozó, hosszú távú biztonságossági adatok azonban jelenleg nem állnak rendelkezésre. A Lutathera biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén a születéstől kevesebb mint 12 éves korig tartó életkorra vonatkozóan eltekint a Lutathera vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a GEP-NET indikációkban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás Ezt a gyógyszert intravénásan alkalmazzák, így azonnal és biológiailag teljes mértékben hasznosul. Eloszlás 175 A nem radioaktív vegyület (lutécium( Lu)-oxodotreotid) plazmafehérjéhez való kötődése mértékének megállapítására egy humán plazmával végzett vizsgálat azt mutatta, hogy a vegyület körülbelül 50%-a kötődik plazmafehérjékhez. 175 A lutécium-177 transzkelációját lutécium( Lu)-oxodotreotidból szérumproteinekbe nem figyelték meg. Halmozás a szervekben 177 A lutécium( Lu)-oxodotreotid gyorsan eloszlik a szervekben, a beadást követő 4 órán belül megtalálható a vesékben, a tumoros elváltozásokban, a májban és a lépben, és bizonyos betegeknél a
hypophysisben és a pajzsmirigyben is. Az egyidejűleg alkalmazott aminosavoldat csökkenti a vese felvételét, ami elősegíti a radioaktivitás kiürülését (lásd 4.4 pont). Biodisztribúciós vizsgálatok 177 kimutatták, hogy a lutécium( Lu)-oxodotreotid gyorsan kiürül a vérből. Biotranszformáció A NETTER-1 III. fázisú vizsgálat dozimetriai, farmakokinetikai és EKG-alvizsgálata keretében 177 20 betegtől vett vizeletminta elemzése alapján kimutatták, hogy a lutécium( Lu)-oxodotreotid alig metabolizálódik, és főként eredeti formájában választódik ki a vizelettel. Az infúzió beadását követő 48 órában gyűjtött vizeletmintákon végzett nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás (high performance liquid chromatography, HPLC) elemzéssel 177 megállapították, hogy a lutécium( Lu)-oxodotreotid változatlan, közel 100%-ban van jelen a legtöbb analitikai mintában (a legalacsonyabb érték meghaladta a 92%-ot), ami arra utal, hogy a vegyület főként a vizelettel választódik ki, változatlan formában. 177 Az eredmények alátámasztják azt az I/II. fázisú Erasmus vizsgálatban az 1,85 MBq lutécium( Lu)oxodotreotid beadása után 1 órával gyűjtött vizeletminták HPLC-elemzése alapján kapott korábbi 177 megállapítást, hogy a lutécium( Lu)-oxodotreotid nagyrészt (91%-ban) változatlan formában választódik ki. Ezeket az adatokat alátámasztja a humán hepatocyták in vitro metabolizmusának vizsgálata is, ahol 175 nem volt megfigyelhető a lutécium( Lu)-oxodotreotid metabolizációja. Elimináció 177 Az Erasmus I/II. fázisú és a NETTER-1 III. fázisú vizsgálatok adatai alapján a lutécium( Lu)oxodotreotid elsősorban a vesén keresztül választódik ki: a gyógyszer mintegy 60%-a 24 órán belül, és körülbelül 65%-a pedig a beadást követő 48 órán belül távozik a vizelettel. Idősek Idős betegeknél (≥ 75 év) a farmakokinetikai profilt nem határozták meg. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Gyermekek és serdülők: (12–<18 évesek) Farmakokinetikai adatokat vettek fel a NETTER-P vizsgálatba bevont 11, 12 éves vagy idősebb, szomatosztatinreceptor-pozitív GEP-NET-es vagy PPGL-es gyermektől és serdülőtől, a felnőtteknél alkalmazott adagolás felhasználásával. Ezek az adatok a felnőttek értéktartományán belül voltak: az AUCinf átlaga 35,8 ng×h/ml (variációs koefficiens [CV]: 12,5%), a clearance átlaga 6,0 l/óra (CV: 11,5%), a Cmax átlaga pedig 10,3 ng/ml (CV: 5,2%), amely a Lutathera infúzió beadásának végén alakult ki. A gyógyszerinterakciós potenciál in vitro értékelése Metabolikus és transzporteralapú interakció Mivel a Lutathera nem gátolja, illetve jelentős mértékben nem indukálja a CYP450 enzimeket, továbbá a preklinikai vizsgálatokban nem lép specifikus interakcióba a P-glikoproteinnel (effluxtranszporterrel), illetve az OAT1-, OAT3-, OCT1-, OCT2-, OATP1B1-, OATP1B3- és a BCRP-transzporterekkel, ez alapján kicsi annak a valószínűsége, hogy a Lutathera jelentős, anyagcsere vagy transzporter mediálta kölcsönhatásokat okozna.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Patkányokon végzett toxikológiai vizsgálatokban kimutatták, hogy akár 4550 MBq/kg aktivitású, egyszeri intravénás injekció is jól tolerálható, haláleset nem fordult elő. A normál vegyület (nem
175 radioaktív lutécium( Lu)-oxodotreotid) egyszeri intravénás injekciója patkányoknál és kutyáknál 20 000 mikrogramm/ttkg-ig (patkány) és 3200 mikrogramm/ttkg-ig (kutya) terjedő dózisa jól tolerálható volt mindkét állatfajnál, és haláleset nem fordult elő. Négy egymást követő alkalmazás esetén, 2 hetente 1250 mikrogramm/ttkg nem sugárzó vegyületet adva patkányoknak, és 80 mikrogramm/ttkg-os adagot kutyáknak, toxicitás nem volt megfigyelhető. Ez a gyógyszer nem rendszeres vagy folyamatos alkalmazásra való. Mutagenitási vizsgálatokat, illetve hosszú távú karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek. 175 A stabil izotópot tartalmazó lutécium( Lu)-oxodotreotid hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási és genotoxicitási – vizsgálataiból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
ecetsav nátrium-acetát gentizinsav aszkorbinsav pentetinsav nátrium-klorid nátrium-hidroxid injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
Ez a gyógyszer kizárólag a 12. pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
A kalibrálás dátumától és időpontjától számított 72 órán belül.
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. Nem fagyasztható! Az ionizáló sugárzástól való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó (ólomárnyékolás). A radioaktív gyógyszerek tárolását a radioaktív anyagokra vonatkozó nemzeti jogszabályoknak megfelelően kell végezni.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Átlátszó, színtelen, I-es típusú injekciós üveg brómbutil gumidugóval és alumíniumkupakkal lezárva. Az injekciós üveg 20,5–25,0 ml tartományon belüli mennyiségű oldatot tartalmaz, amelynek aktivitása az infúzió beadásának időpontjában 7400 MBq. Az injekciós üveg ólomköpennyel rendelkezik a sugárvédelmi árnyékolás érdekében.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Kizárólag egyszeri alkalmazásra. Általános figyelmeztetés A radioaktív gyógyszereket kizárólag arra felhatalmazott személyek vehetik át, alkalmazhatják és adhatják be, erre a célra kijelölt klinikai körülmények között. Az anyagok kézhezvétele, tárolása, felhasználása, szállítása és ártalmatlanítása az illetékes hivatalos szerv által kiadott szabályok szerint és/vagy a megfelelő engedélyek birtokában kell, hogy történjen. A radioaktív gyógyszereket a sugárbiztonsági és a gyógyszerészeti minőségi követelményeknek megfelelően kell elkészíteni. Megfelelő aszeptikus óvintézkedéseket kell tenni. A gyógyszer alkalmazás előtti előkészítésére vonatkozó utasításokat lásd a 12. pontban. Ha az injekciós üveg vagy az ólomtartály az előkészítés során bármikor megsérül, akkor a készítmény nem használható fel. Az alkalmazási folyamat alatt ügyelni kell arra, hogy a gyógyszer szennyeződésének és a kezelőket érő sugárzásnak a kockázata minimális legyen. A megfelelő sugárvédelem kötelező. A gyógyszer kezelésekor vízhatlan kesztyűt kell viselni és megfelelő aszeptikus technikát kell alkalmazni. A radioaktív gyógyszerek alkalmazása más személyek számára külső sugárzásból eredő, illetve vizelet, hányadék stb. kifröccsenéséből származó kontamináció révén kockázattal jár. Ennek megfelelően, a nemzeti szabályozással összhangban lévő sugárvédelmi óvintézkedések betartása kötelező. A készítmény valószínűleg viszonylag nagy sugárexpozícióval jár a legtöbb beteg számára. A 7400 MBq beadása jelentős környezeti veszélyforrást jelent. Ez, a beadott aktivitástól függően aggályos lehet a kezelésben részesülő személlyel egy háztartásban élők vagy más emberek számára, ezért be kell tartani a sugárvédelmi előírásokat (lásd 4.4 pont). A szennyeződés elkerülése érdekében a beteg által eliminált radioaktivitásra vonatkozóan meg kell tenni a megfelelő óvintézkedéseket a nemzeti szabályozással összhangban. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a radioaktív gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. A Lutathera-hoz felhasznált lutécium-177 előállításához két különböző stabil nuklidforrás (vagy lutécium-176, vagy pedig itterbium-176) is felhasználható, amelyek eltérő hulladékkezelési eljárást tesznek szükségessé. A Lutathera alkalmazása előtt el kell olvasni a mellékelt dokumentációt és annak megfelelően kell intézkedni a megfelelő hulladékkezelésről.
7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Advanced Accelerator Applications 8-10 Rue Henri Sainte-Claire Deville 92500 Rueil-Malmaison Franciaország
8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/17/1226/001
9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. szeptember 26. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. július 8.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
11. VÁRHATÓ SUGÁRTERHELÉS
A Lutathera-kezelésre vonatkozó alábbi következtetéseket klinikai vizsgálatok keretében végzett sugárdozimetriai vizsgálatok alapján vonták le:
- A kritikus szerv a csontvelő. A Lutathera javasolt 29 600 MBq (7400 MBq 4-szeri alkalmazása)
kumulatív dózisa mellett azonban sem az I/II. fázisú Erasmus-, sem a III. fázisú NETTER-1vizsgálatban nem figyeltek meg a hematológiai toxicitás megjelenése és a teljes beadott radioaktivitás vagy a csontvelő által elnyelt dózis közötti korrelációt.
- A vese nem minősül kritikus szervnek, ha a megfelelő aminosavoldatot egyidejűleg infundálják
(lásd 4.2 pont). A III. fázisú NETTER-1 dozimetriás alvizsgálatában és az I/II. fázisú Erasmus vizsgálatban végzett dozimetriás elemzések eredményei összességében összhangban vannak, és arra utalnak, hogy a Lutathera adagolási rendje (7400 MBq 4-szeri beadása) biztonságos. 177
11. táblázat Becsült elnyelt dózisok a lutécium( Lu)-oxodotreotid beadásakor, a III. fázisú
NETTER-1-vizsgálatban (Olinda output)
A szerv által elnyelt dózis aktivitási
Szerv egységenként (mGy/MBq)
(n = 20)
Átlag SD
| Mellékvese | 0,037 | 0,016 |
| Agy | 0,027 | 0,016 |
| Emlő | 0,027 | 0,015 |
| Epehólyagfal | 0,042 | 0,019 |
| A vastagbél alsó szakaszának | 0,029 | 0,016 |
fala
| Vékonybél | 0,031 | 0,015 |
| Gyomorfal | 0,032 | 0,015 |
| A vastagbél felső szakaszának | 0,032 | 0,015 |
fala
| Szívfal | 0,032 | 0,015 |
| Vese | 0,654 | 0,295 |
| Máj* | 0,299 | 0,226 |
| Tüdő | 0,031 | 0,015 |
| Izom | 0,029 | 0,015 |
| Petefészek*** | 0,031 | 0,013 |
| Hasnyálmirigy | 0,038 | 0,016 |
| Vörös csontvelő | 0,035 | 0,029 |
| Osteogen sejtek | 0,151 | 0,268 |
| Bőr | 0,027 | 0,015 |
| Lép | 0,846 | 0,804 |
| Here** | 0,026 | 0,018 |
| Csecsemőmirigy | 0,028 | 0,015 |
| Pajzsmirigy | 0,027 | 0,016 |
| Húgyhólyagfal | 0,437 | 0,176 |
| Méh*** | 0,032 | 0,013 |
| Teljes test | 0,052 | 0,027 |
- n = 18 (kettő beteget kizártak, ugyanis a máj által elnyelt dózist torzította a májáttétek általi felvétel)
** n = 11 (csak férfi betegek) *** n = 9 (csak nőbetegek) Az egyes, nem célszerveket ért sugárdózist jelentősen befolyásolhatják a betegség patofiziológiája okozta elváltozások. Ezt az alábbi információk felhasználásakor figyelembe kell venni. Gyermekek és serdülők 177 A serdülőknél alkalmazott lutécium( Lu)-oxodotreotid jelentette sugárterhelést 4 GEP-NET-es és 6 PPGL-es betegnél (életkor tartománya: 12–<18 év) tanulmányozták, akik a II. fázisú NETTER-P 177 vizsgálatban vettek részt. A sugárterhelésre vonatkozó adatok felvételének célja a lutécium( Lu)oxodotreotid bioeloszlási profiljának meghatározása, valamint a teljes testet és a szerveket érő sugárterhelés kiszámítása volt, különös figyelemmel a kritikus szervek (például a vese és a csontvelő) által elnyelt sugárdózisra. A NETTER-P vizsgálatban részt vevő serdülők által elnyelt becsült sugárdózis átlagát és szórását (standard deviation, SD) a 12. táblázat ismerteti. 177
12. táblázat Becsült elnyelt dózisok a lutécium( Lu)-oxodotreotid beadásakor 12 éves vagy
idősebb gyermek- és serdülőkorú betegek körében (n=10), a II. fázisú
NETTER-P vizsgálatban
Szerv A szerv által elnyelt dózis Számított elnyelt Elméleti,
aktivitási egységenként dózis 4 × 7,4 GBq összesített
(mGy/MBq) esetén elnyelt dózis
(29,6 GBq (Gy)
összesített aktivitás)
(Gy)
Átlag SD Átlag SD Min-Max
Mellékvese 0,045 0,011 1,3 0,3 0,64–1,7 Agy 0,020 0,006 0,6 0,2 0,38–0,86 a
| Emlő | 0,018 | 0,005 | 0,5 | 0,2 | 0,37–0,75 |
| Nyelőcső | 0,023 | 0,006 | 0,7 | 0,2 | 0,40–0,93 |
| Szem | 0,020 | 0,006 | 0,6 | 0,2 | 0,38–0,86 |
| Epehólyagfal | 0,030 | 0,010 | 0,9 | 0,3 | 0,48–1,5 |
| Szívfal | 0,023 | 0,006 | 0,7 | 0,2 | 0,40–0,92 |
| Vese | 0,778 | 0,280 | 23,0 | 8,3 | 14–40 |
| Bal oldali vastagbél | 0,273 | 0,074 | 8,1 | 2,2 | 4,6–12 |
| Máj | 0,210 | 0,205 | 6,2 | 6,1 | 2,4–23 |
| Tüdő | 0,023 | 0,006 | 0,7 | 0,2 | 0,40–0,91 |
| Osteogen sejtek | 0,045 | 0,017 | 1,3 | 0,5 | 0,64–2,1 |
b 0,026 Petefészek 0,007 0,8 0,2 0,49–1,0 Hasnyálmirigy 0,027 0,006 0,8 0,2 0,46–1,1
c Agyalapi mirigy 1,114 0,425 33,0 12,6 18–56 d Prosztata 0,025 0,006 0,7 0,2 0,62–0,98 Végbél 0,277 0,076 8,2 2,2 4,8–12 e Vörös csontvelő (vér) 0,026 0,005 0,8 0,1 0,55–1,0 Vörös csontvelő 0,057 0,027 1,7 0,8 0,70–2,8 e (felvétel)
| Jobb oldali vastagbél | 0,156 | 0,041 | 4,6 | 1,2 | 2,7–6,5 |
| Nyálmirigyek | 0,033 | 0,017 | 1,0 | 0,5 | 0,38–1,7 |
| Vékonybél | 0,045 | 0,011 | 1,3 | 0,3 | 0,85–1,9 |
| Lép | 0,742 | 0,275 | 22,0 | 8,1 | 8,3–34 |
| Gyomorfal | 0,026 | 0,006 | 0,8 | 0,2 | 0,44–1,0 |
d
| Here | 0,020 | 0,005 | 0,6 | 0,1 | 0,50–0,81 |
| Csecsemőmirigy | 0,022 | 0,006 | 0,6 | 0,2 | 0,39–0,88 |
| Pajzsmirigy | 0,027 | 0,017 | 0,8 | 0,5 | 0,38–2,2 |
| Húgyhólyagfal | 0,552 | 0,089 | 16,4 | 2,6 | 14–20 |
b Méh 0,030 0,008 0,9 0,2 0,59–1,2 Teljes test 0,040 0,010 1,2 0,3 0,66–1,6 a n=5 (csak nőbetegek). b n=6 (csak nőbetegek). c n=9 (3 GEP-NET, 6 PPGL). Az agyalapi mirigyet érő sugárterhelés becslésére csak akkor került sor, amikor planaris felvételeken egyértelműen azonosítható volt az agyalapi mirigy általi sugárfelvétel. Az agyalapi mirigy csekély mérete, a kizárólag planaris felvételekre alapuló mennyiségi meghatározás lehetősége, valamint az orrnyálkahártya által elnyelt aktivitás okozta interferencia miatt a becsléseket csupán nagy fokú bizonytalansággal lehet megtenni. d n=4 (csak férfi betegek). e A vörös csontvelő sugárterhelésére vonatkozó becslés meghatározásához vagy a vér radioaktivitását, vagy pedig a lumbalis gerinc egy reprezentatív területének képalkotó vizsgálatát és skálázását használták.
12. RADIOAKTÍV GYÓGYSZEREK ELKÉSZÍTÉSÉRE VONATKOZÓ ÚTMUTATÁSOK
A Lutathera alkalmazása előtt el kell olvasni a mellékelt dokumentációt és annak megfelelően kell intézkedni a megfelelő hulladékkezelésről (lásd 6.6 pont). Az előkészítésre vonatkozó utasítások
- A Lutathera oldat beadásakor alkalmazzon aszeptikus eljárást és sugárzás elleni védelmet. Az
injekciós üveget fogóval fogja meg, hogy minél kisebbre csökkentse a sugárexpozíciót.
- Beadás előtt sugárvédelmi árnyékolás melletti szemrevételezéssel ellenőrizze a készítményt,
nem tartalmaz-e szemcséket és nincs-e elszíneződve. Szemcsék és/vagy elszíneződés jelenléte esetén dobja ki az injekciós üveget.
- Ellenőrizze, nem sérült-e meg a csomag, és kalibrált radioaktivitásmérő rendszerrel határozza
meg, jelen van-e bármilyen radioaktív szennyeződés. Ne használja fel a készítményt, ha az injekciós üveg vagy az ólomtartály megsérült.
- A Lutathera oldatot ne fecskendezze be közvetlenül semmilyen más intravénás oldatba.
- A Lutathera minden egyes beadása előtt és után ellenőrizze a beteg számára beadandó Lutathera
radioaktivitását egy kalibrált radioaktivitásmérő rendszer segítségével annak igazolásához, hogy a beadott aktivitásmennyiség megfelel a tervezett beadandó mennyiségnek.
- Ne adja be a Lutathera-t intravénás bólus formájában.
- Röviddel az infúzió megkezdése után monitorozza a beteg által kibocsátott radioaktivitást
kalibrált radioaktivitásmérő rendszer segítségével annak igazolásához, hogy beadásra került-e a dózis. Az infúzió beadása alatt a beteg által kibocsátott radioaktivitásnak egyenletesen nőnie, míg a Lutathera injekciós üvegnél mért radioaktivitásnak csökkennie kell.
- Az infúzió során a beteg életfunkcióinak gondos monitorozása ajánlott.
Intravénás alkalmazás Utasítások gravitációs módszerrel (szorítóval vagy infúziós pumpa segítségével) történő beadáshoz 1. Helyezzen 2,5 cm-es, 20 G-s (rövid) tűt a Lutathera injekciós üvegébe és csatlakoztassa katéterrel 500 ml steril, 0,9%-os nátrium-klorid-oldathoz (amely a Lutathera oldat vivőanyagaként szolgál az infúzió beadása során). Figyeljen oda, hogy a rövid tű ne érjen hozzá az injekciós üvegben található Lutathera oldathoz, és ne csatlakoztassa ezt a rövid tűt közvetlenül a beteghez. Ne engedje, hogy a nátrium-klorid-oldat beáramolhasson a Lutathera injekciós üvegébe a Lutathera infúzió megindítása előtt, továbbá ne fecskendezze a Lutathera oldatot közvetlenül a nátrium-klorid-oldatba. 2. Helyezzen egy második, 9 cm-es, 18 G-s (hosszú) tűt a Lutathera injekciós üvegébe úgy, hogy ez a hosszú tű az infúzió beadásának teljes időtartama alatt leérjen a Lutathera injekciós üvegének aljára és biztonságosan rögzítve legyen. Csatlakoztassa a hosszú tűt a beteghez 0,9%-os, steril nátrium-klorid-oldattal előretöltött intravénás katéterrel – ezt használják arra, hogy a Lutathera infúziót beadják a betegnek. 3. Szorító vagy infúziós pumpa használatával szabályozza a nátrium-klorid-oldat beáramlását a rövid tűn keresztül a Lutathera injekciós üvegébe. A rövid tűn keresztül az injekciós üvegbe jutó nátrium-klorid oldat-viszi magával a Lutathera oldatot az injekciós üvegből a beteg szervezetébe, a hosszú tűhöz csatlakoztatott intravénás katéteren keresztül, 30 ± 10 perc teljes időtartam alatt, legfeljebb 400 ml/h beadási sebesség esetén. Az infúziót lassabban, < 100 ml/h sebességgel kell megkezdeni az első 5-10 percben, és a továbbiakban a beteg vénája állapotának függvényében kell növelni. Az infúzió teljes időtartama alatt állandó nyomást kell fenntartani az injekciós üvegben. 4. Az infúzió során áttetsző, árnyékolt tartály használata esetén ismételt közvetlen vizuális ellenőrzéssel meg kell győződni arról, hogy az oldat szintje állandó marad a Lutathera injekciós üvegében, vagy ólom szállítótartály használata esetén egy fogó segítségével ki kell emelni az injekciós üveget, és úgy kell ellenőrizni az oldat szintjét. 5. Az infúzió során végig monitorozza a Lutathera áramlását az injekciós üvegből a betegbe. 6. Válassza le az injekciós üveget a hosszú tűs szerelékről és tegyen szorítót a nátrium-klorid oldatos szerelékre, ha a radioaktivitás mértéke legalább öt perce stabil. 7. Az infúzió beadása után végezzen intravénás átmosást 25 ml steril, 0,9%-os nátrium-kloridoldattal a beteg intravénás katéterén keresztül. Utasítások perisztaltikus pumpával történő beadáshoz 1. Helyezzen szűrővel ellátott 2,5 cm-es, 20 G-s tűt (rövid szellőztető tűt) a Lutathera injekciós üvegébe. Figyeljen oda, hogy a rövid tű ne érjen hozzá az injekciós üvegben található Lutathera oldathoz, és ne csatlakoztassa a rövid tűt közvetlenül a beteghez vagy a perisztaltikus pumpához. 2. Helyezzen egy második, 9 cm-es, 18 G-s (hosszú) tűt a Lutathera injekciós üvegébe úgy, hogy a hosszú tű az infúzió beadásának teljes időtartama alatt leérjen a Lutathera injekciós üvegének aljára és biztonságosan rögzítve legyen. Megfelelő csőszerelék használatával csatlakoztassa a hosszú tűt és 0,9%-os nátrium-klorid-oldatot háromirányú zárócsappal ellátott szelephez. 3. Csatlakoztassa a háromirányú zárócsap kimenetét a perisztaltikus pumpa belépő oldalán található csőszerelékhez a pumpa gyártójának utasításai szerint. 4. Légtelenítse a szereléket: nyissa fel a háromirányú zárócsapot, majd pumpáljon Lutathera oldatot a szereléken keresztül, amíg el nem éri a szelep kimenetét. 5. Légtelenítse az intravénás katétert, amelyet majd a beteghez fog csatlakoztatni: ehhez nyissa a háromirányú zárócsapot a 0,9%-os nátrium-klorid-oldat irányába, majd pumpálja a 0,9%-os nátrium-klorid-oldatot mindaddig, amíg ki nem lép a katéter csőszerelékének végén. 6. Csatlakoztassa a légtelenített intravénás katétert a beteghez, majd állítsa be a háromirányú zárócsapot úgy, hogy a Lutathera oldat legyen a perisztaltikus pumpához állítva. 7. Adja be a kívánt mennyiségű radioaktivitás bejuttatásához szükséges térfogatú Lutathera oldatot 30±10 perc leforgása alatt.
8. A Lutathera-val beadni kívánt radioaktivitás bejuttatását követően állítsa le a perisztaltikus pumpát, majd módosítsa a háromirányú zárócsap helyzetét úgy, hogy a perisztaltikus pumpa a 0,9%-os nátrium-klorid-oldatra legyen állítva. Indítsa újra a perisztaltikus pumpát és végezzen intravénás átmosást 25 ml steril, 0,9%-os nátrium-klorid-oldattal a beteg intravénás katéterén keresztül. Utasítások gyógyszeradagoló pumpával történő beadáshoz 1. Vegyen ki a kívánt radioaktivitás beadásához megfelelő térfogatú Lutathera oldatot. Ehhez fecskendővédővel és eldobható, steril, 9 cm-es, 18 G-s tűvel (hosszú tűvel) ellátott eldobható fecskendőt használjon. Az oldat kivételének elősegítéséhez szűrővel ellátott, 2,5 cm-es, 20 G-s tű (rövid szellőztető tű) is használható a túlnyomásos injekciós üveg ellenállásának csökkentésére. Figyeljen oda, hogy a rövid tű ne érjen hozzá az injekciós üvegben található Lutathera oldathoz. 2. Illessze a fecskendőt az árnyékolt pumpához és helyezzen háromirányú zárócsapot a fecskendő és egy 0,9%-os steril nátrium-klorid-oldattal előretöltött intravénás katéter közé (a katétert használják arra, hogy a Lutathera infúziót beadják a betegnek). 3. Adja be a kívánt mennyiségű radioaktivitás bejuttatásához szükséges térfogatú Lutathera oldatot 30±10 perc leforgása alatt. 4. A Lutathera-val beadni kívánt radioaktivitás bejuttatását követően állítsa le a gyógyszeradagoló pumpát, majd módosítsa a háromirányú zárócsap helyzetét úgy, hogy átmossa a fecskendőt 25 ml 0,9%-os steril nátrium-klorid-oldattal. Indítsa újra a gyógyszeradagoló pumpát. 5. A fecskendő átmosása után végezzen intravénás átmosást 25 ml steril, 0,9%-os nátrium-kloridoldattal a beteg intravénás katéterén keresztül.
5. ábra Az alkalmazás módjainak áttekintése
GRAVITÁCIÓS MÓDSZER
| NaCl | 500 | 0,9% ml | AMINOSAVOLDAT | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| A | hosszú | tűt | úgy | kell a | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| SZORÍTÓ | VAGY | üvegébe | A LUTATHERA helyezett folyadékszint felett | injekciós | rövid legyen | tű | a | LUTATHERA | hegye | helyezni, | az | injekciós üveg | hogy | alját | üvegébe a tű érintse | SZORÍTÓ | VAGY | |||||||||||||||||||||||
| INFÚZIÓS | PUMPA | RÖVID TŰ | HOSSZÚ | TŰ | INFÚZIÓS PUMPA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Sóoldattal | előretöltött katéter | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| a | beteg irányába | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| PUMPÁVAL | LUTATHERA | TÖRTÉNŐ | INJEKCIÓS | BEADÁS | ÜVEGE | AMINOSAVOLDAT | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
| A LUTATHERA | rövid | szellőztető | injekciós | tű | üvegébe a folyadékszint | NaCl | 500 | 0,9% | ml | Sóoldattal előretöltött | ||||||||||||||||||||||||||||||
| felett | legyen. | Ne | csatlakoztassa | a rövid tűt | katéter a beteg | irányába | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
| semmilyen | katéterhez | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| SZORÍTÓ | VAGY | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| TŰ | INFÚZIÓS | PUMPA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| HOSSZÚ | TŰ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| HÁROMIRÁNYÚ | ZÁRÓCSAP | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| A LUTATHERA | hosszú | tűt úgy kell ® injekciós | a | PERISZTALTIKUS | PUMPA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
| üvegébe | hegye | az | helyezni, hogy üveg alját érintse | a | tű | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
| LUTATHERA | INJEKCIÓS | ÜVEGE | PUMPÁVAL | TÖRTÉNŐ | BEADÁS | AMINOSAVOLDAT | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
| NaCl | ÖBLÍTÉS | 0,9% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Sóoldattal katéter | előretöltött a beteg irányába | SZORÍTÓ INFÚZIÓS | VAGY PUMPA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| HÁROMIRÁNYÚ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ZÁRÓCSAP |
GYÓGYSZERADAGOLÓ PUMPA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.