1. A GYÓGYSZER NEVE
177 Lutetium ( Lu) chloride Billev 51,8 GBq/ml radioaktív jelzőizotóp oldat
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
177 Az oldat az aktivitási referencia-időpontban (ART) 51,8 GBq Lu-lutécium-kloridot tartalmaz milliliterenként, amely legfeljebb 12,6 mikrogramm lutéciumnak felel meg (klorid formájában). A meghatározás szerint az ART a gyártás befejezése. A minimális specifikus aktivitás 3000 GBq/mg 177 lutécium ( Lu) az ART időpontjában. Minden 5 ml-es injekciós üveg 0,1 ml és 4 ml közötti mennyiséget tartalmaz, ami 5,2 és 207,2 GBq közötti aktivitásnak felel meg az ART időpontjában. Minden 10 ml-es injekciós üveg 0,1 ml és 8 ml közötti mennyiséget tartalmaz, ami 5,2 és 414,4 GBq közötti aktivitásnak felel meg az ART időpontjában. A vevő által a megrendelésben megadott napnak és időpontnak megfelelő aktivitást, ami CAL-ként 177 (kalibrálás) van feltüntetve, az ART óta eltelt idő és a lutécium ( Lu) felezési ideje alapján kell megállapítani. 177 177 A lutécium ( Lu) felezési ideje 6,7 nap. A hozzáadott hordozót nem tartalmazó Lu-lutéciumot 176 177 dúsított itterbium ( Yb) neutronbesugárzásával állítják elő. A lutécium ( Lu) negatív β-sugárzás 177 kibocsátása mellett stabil Hf-hanfiummá bomlik le, a legnagyobb arányú negatív β-sugárzás (79,3%) maximális energiája 497 keV. Alacsony energiájú gamma-sugárzás is keletkezik, például 113 keV (6,2%) és 208 keV (11%) mellett. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Radioaktív jelzőizotóp oldat. Tiszta, színtelen oldat.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
177 A Lutetium ( Lu) chloride Billev egy radioaktív jelzőizotóp, és közvetlenül nem alkalmazható a 177 betegeknél. A gyógyszer kizárólag a kifejezetten a Lu-lutécium-kloriddal történő izotópjelölés céljára előállított és engedélyezett hordozómolekulák izotópjelölésére alkalmazható.
4.2 Adagolás és alkalmazás
177 A Lutetium ( Lu) chloride Billev-et kizárólag az in vitro izotópjelölésben tapasztalt szakemberek alkalmazhatják. Adagolás 177 Az izotópjelöléshez szükséges Lutetium ( Lu) chloride Billev mennyisége, és a későbbiekben 177 beadott, lutécium ( Lu)-izotóppal jelölt gyógyszer mennyisége az izotóppal jelölt gyógyszertől és annak tervezett felhasználásától függ. Lásd az adott, izotópjelöléssel ellátni kívánt gyógyszer
alkalmazási előírását/betegtájékoztatóját. Gyermekek és serdülők 177 A lutécium ( Lu)-izotóppal jelölt gyógyszerek gyermekgyógyászati alkalmazására vonatkozó további információkat lásd az adott, izotópjelöléssel ellátni kívánt gyógyszer alkalmazási előírásában/betegtájékoztatójában. Az alkalmazás módja 177 A Lutetium ( Lu) chloride Billev olyan gyógyszerek in vitro izotópjelölésére szolgál, amelyeket ezt követően a jóváhagyott beadási úton alkalmaznak. 177 A Lutetium ( Lu) chloride Billev nem adható be közvetlenül a betegnek. A gyógyszer alkalmazás előtti elkészítésére vonatkozó utasításokat lásd a 12 pontban.
4.3 Ellenjavallatok
- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni
túlérzékenység.
- Megállapított terhesség vagy annak gyanúja, illetve, ha a terhességet nem zárták ki (lásd
4.6 pont). 177 177 A Lutetium ( Lu) chloride Billev-val történő izotópjelöléssel elkészített, lutécium ( Lu)izotóppal jelölt egyes gyógyszerek ellenjavallatait illetően lásd az adott, izotópjelöléssel ellátni kívánt gyógyszer alkalmazási előírását/betegtájékoztatóját.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Az előny-kockázat arány egyedi igazolása A várható előnynek minden beteg esetében indokolnia kell a sugárexpozíciót. A beadott aktivitásnak minden esetben – ésszerű megítélés szerint – a kívánt terápiás hatás eléréséhez szükséges lehető legalacsonyabbnak kell lennie. 177 A Lutetium ( Lu) chloride Billev nem adható be a betegnek közvetlenül, hanem hordozómolekulák, például monoklonális antitestek, peptidek, vitaminok vagy egyéb szubsztrátok izotópjelölésére kell használni. Vesekárosodás és hematológiai betegségek Az előny/kockázat arányt ezeknél a betegeknél körültekintően kell meghatározni, mivel fokozott sugárterhelés fordulhat elő. Javasolt elvégezni olyan specifikus szervek egyéni sugárdozimetriai értékelését, amelyek nem feltétlenül a terápia célszervei. Myelodisplasiás szindróma és akut myeloid leukaemia A neuroendokrin tumorok kezelésére alkalmazott 177Lu-lutécium-peptidreceptoros izotópkezelést követően myelodysplasiás szindróma (MDS) és akut myeloid leukaemia (AML) eseteit jelentették (lásd 4.8 pont). Ezt az előny/kockázat arány értékelésénél figyelembe kell venni, különösen korábbi (pl. alkilálószerekkel végzett) kemoterápia miatt esetleges kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél. Myelosuppressio 177Lu-lutéciumos izotópkezelés során anaemia, thrombocytopenia, leukopenia, lymphopenia és – kevésbé gyakran – neutropenia fordulhat elő. Az események többsége enyhe és átmeneti, de egyes esetekben a betegeknek szükségük volt vér- és vérlemezke-transzfúzióra. Egyes betegeknél egynél több sejtvonal is érintett lehet, és a kezelés megszakítását szükségessé tevő pancytopeniát is leírtak. A
kezelés elkezdésekor vérképvizsgálatot kell végezni, és a kezelés ideje alatt a klinikai irányelveknek megfelelően azt rendszeresen ellenőrizni kell. A vese sugárkezelése Az izotóppal jelölt szomatosztatin-analógokat a vese választja ki. Neuroendokrin tumorok más izotópokat alkalmazó peptidreceptor-izotópkezelését követően irradiációs nephropathiáról számoltak be. A kezelés elkezdésekor és a kezelés ideje alatt ellenőrizni kell a vesefunkciót, és fontolóra kell venni a vese védelmét biztosító intézkedések megtételét a klinikai irányelveknek megfelelően. Hepatotoxicitás A szakirodalomban és a forgalomba hozatalt követően hepatotoxicitást jelentettek a neuroendokrin 177 tumor kezelésére Lu-lutécium-peptidreceptoros izotópkezelésben részesülő májmetasztázisos betegeknél. A kezelés alatt a májfunkciót rendszeresen ellenőrizni kell. Az érintett betegeknél szükség lehet az adag csökkentésére. Hormonfelszabadulást kísérő tünetegyüttesek 177 Carcinoid krízist és más, a funkcionális neuroendokrin tumorokból Lu-lutécium-peptidreceptoros izotópkezelést követő hormonfelszabadulással együtt járó tünetegyütteseket jelentettek, amelyek összefügghetnek a daganatos sejtek besugárzásával. A jelentett tünetek között alacsony vérnyomással együtt járó bőrpír és hasmenés szerepelt. Egyes esetekben a betegek egyéjszakás kórházi megfigyelése megfontolandó (pl. olyan betegeknél, akiknek tünetei gyógyszeresen rosszul kontrollálhatók). Hormonális krízis esetén a kezelés állhat nagy dózisú intravénás sztomatosztatin-analóg, intravénás folyadék, illetve kortikoszteroidok adásából, vagy – hasmenés és/vagy hányás esetén – a beteg elektrolitzavarainak korrigálásából. Tumorlízis-szindróma 177 A Lu-lutécium-radioligand-terápiát követően tumorlízis-szindrómáról számoltak be. Azok a betegek, akiknél a kórelőzményben veseelégtelenség és nagy tumorterhelés szerepel, nagyobb kockázatnak lehetnek kitéve és fokozott elővigyázatossággal kezelendők. A vesefunkciót és az elektrolit-egyensúlyt a kiinduláskor és a kezelés során mérni kell. Extravasatio A forgalomba hozatalt követően a lutécium-177-tel jelölt ligandok extravasatiójáról számoltak be. Extravasatio esetén a gyógyszer infúzióját azonnal meg kell szakítani, és haladéktalanul tájékoztatni kell a nukleáris medicina szakorvost és a radiofarmakológust. A kezelést a helyi protokolloknak megfelelően kell végezni. Sugárvédelem 177 A pontforrás-megközelítés azt mutatja, hogy a 7,3 GBq Lutetium ( Lu) chloride Billev-val jelölt radiofarmakológiai dózis beadását követően 20 órával (reziduális radioaktivitás 1,5 GBq) a 15 cm hasi sugarú beteg testközéppontjától 1 méter távolságra lévő személyre eső átlagos dózisteljesítmény 3,5 µSv/óra. A betegtől való távolság 2 méterre történő megkétszerezése negyedére, 0,9 µSv/órára csökkenti a dózisteljesítményt. Ugyanez a dózis egy 25 cm hasi sugarú beteg esetében 1 méternél 2,6 µSv/óra dózisteljesítményt jelent. A kezelt beteg kórházból való elbocsátásának általánosan elfogadott küszöbértéke 20 µSv/óra. A legtöbb országban a kórházi személyzet expozíciós határértékét ugyanabban az értékben, 1 mSv/évben határozzák meg, mint az általános populáció esetében. Átlagként a 3,5 µSv/óra dózisteljesítményt véve, ez a kórházi személyzet számára évente körülbelül 177 300 óra munkát tesz lehetővé a Lutetium ( Lu) chloride Billev-val jelölt radioaktív gyógyszerekkel kezelt betegek szoros közelségében, sugárvédelmi felszerelés viselése nélkül. Természetesen a nukleáris medicina személyzetének standard sugárvédelmi felszerelést kell viselniük. A kezelt beteg szoros közelségében lévő többi személyt tájékoztatni kell a beteg által kibocsátott sugárzás miatti expozíció csökkentésének lehetőségeiről.
Különleges figyelmeztetések 177 A Lu-lutéciummal jelölt gyógyszerekre vonatkozó különleges figyelmeztetésekre és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedésekre vonatkozó további információkat lásd még az izotópjelöléssel ellátni kívánt gyógyszer alkalmazási előírásában/betegtájékoztatójában. A hozzátartozókra, gondozókra és kórházi személyzetre vonatkozó további óvintézkedéseket a 6.6 pont tartalmazza.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
177 A Lu-lutécium-klorid és egyéb gyógyszerek közötti kölcsönhatásra vonatkozó interakciós vizsgálatokat nem végeztek. 177 A lutécium ( Lu)-izotóppal jelölt gyógyszerek alkalmazásával kapcsolatos kölcsönhatásokra vonatkozó további információkat lásd az izotópjelöléssel ellátni kívánt gyógyszer alkalmazási előírásában/betegtájékoztatójában.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők Radioaktív gyógyszer fogamzóképes nőnél tervezett alkalmazása esetén fontos meghatározni, hogy a nő terhes-e vagy sem. Minden olyan nőt, akinél egy menstruáció kimaradt, terhesnek kell tekinteni mindaddig, amíg annak ellenkezője be nem bizonyosodik. Ha bizonytalanság áll fenn a potenciális terhességgel kapcsolatban (ha a betegnek kimaradt egy menstruációja vagy nagyon rendszertelen a ciklusa stb.), ionizáló sugárzással nem járó alternatív módszerek (ha van ilyen) alkalmazását kell 177 felajánlani a betegnek. A Lu-izotóppal jelölt gyógyszerek alkalmazása előtt a terhességet megfelelő/validált teszttel ki kell zárni. Terhesség 177 A magzatot érő ionizáló sugárzás kockázata miatt a lutécium ( Lu)-izotóppal jelölt gyógyszerek alkalmazása ellenjavallt megállapított terhesség vagy terhesség gyanúja esetén, illetve, ha a terhességet nem zárták ki (lásd 4.3 pont). Szoptatás Mielőtt szoptató anyánál radioaktív gyógyszerek alkalmazására kerülne sor, fontolóra kell venni a radionuklid alkalmazásának esetleges elhalasztását a szoptatás befejezéséig, valamint azt, hogy melyik radioaktív gyógyszer jelenti a legjobb választást, tekintetbe véve, hogy az aktivitás kiválasztódik az anyatejbe. Ha az alkalmazást szükségesnek ítélik, a szoptatást fel kell függeszteni, és a lefejt tejet ki kell önteni. Termékenység 177 Állatkísérletekben nem vizsgálták, hogy a Lu-lutécium-klorid milyen hatásokat fejti ki a termékenységre hímeknél és nőstényeknél. Alacsony expozíciót lehetett kimutatni a hím és nőstény 177 ivarszervek esetében. Nem zárható ki, hogy a Lu-izotóppal jelölt gyógyszerek reprodukciós toxicitást okoznak – a spermatogenezis károsodását a férfi herében, illetve genetikai károsodást a férfi herében vagy a női petefészekben. 177 A termékenységgel kapcsolatosan a lutécium ( Lu)-izotóppal jelölt gyógyszerek alkalmazására vonatkozó további információk az izotópjelöléssel ellátni kívánt gyógyszer alkalmazási előírásában találhatók.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
177 A lutécium ( Lu)-izotóppal jelölt gyógyszerekkel végzett kezelést követően a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre kifejtett hatásra vonatkozó információk az izotópjelöléssel ellátni kívánt gyógyszer alkalmazási előírásában/betegtájékoztatójában találhatók.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása 177 177 A Lutetium ( Lu) chloride Billev-val történő izotópjelöléssel készült, lutécium ( Lu)-izotóppal jelölt gyógyszerek beadását követő mellékhatások az adott, alkalmazott gyógyszertől függnek. Az erre vonatkozó információk az izotópjelöléssel ellátni kívánt gyógyszer alkalmazási előírásában/betegtájékoztatójában találhatók. Az ionizáló sugárzással való expozíciót rákos megbetegedések előidézésével és örökletes károsodások kialakulásának lehetőségével hozzák összefüggésbe. A terápiás expozícióból eredő sugárdózis rákos daganatok és mutációk magasabb előfordulási gyakoriságát eredményezheti. Minden esetben meg kell győződni arról, hogy a sugárzás kockázatai alacsonyabbak, mint magáé a betegségé. A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások a MedDRA gyakorisági kategóriái szerint kerültek csoportosításra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
1 táblázat: Mellékhatások felsorolása
Szervrendszer
Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert
(MedDRA)
| Jó-, | Refrakter | Akut myeloid |
| rosszindulatú és | cytopenia több | leukaemia (lásd 4.4 |
| nem | sejtvonalat érintő | pont) |
| meghatározott | dysplasiával |
| daganatok | (myelodysplasiás |
| (beleértve a | szindróma) (lásd |
| cisztákat és | 4.4 pont) |
polipokat is)
Vérképzőszervi és Anaemia Neutropenia Pancytopenia
nyirokrendszeri
Thrombocyto-
betegségek és
penia
tünetek
Leukopenia
Lymphopenia
Endokrin Carcinoid krízis
betegségek és
tünetek
Anyagcsere- és Tumorlízis-
táplálkozási szindróma
betegségek és
tünetek
Szervrendszer
Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert
(MedDRA)
Emésztőrend- Hányinger Szájszárazság
szeri betegségek
Hányás
és tünetek
A bőr és a bőr Alopecia
alatti szövet
betegségei és
tünetei
Kiválasztott mellékhatások leírása Szájszárazság 177 Áttétes, kasztrációrezisztens prosztatarákban szenvedő és a PSMA-t célzó, Lu-lutéciummal jelölt ligandokkal kezelt betegek körében átmeneti szájszárazságot észleltek. Alopecia Enyhe és átmeneti alopeciát jelentettek olyan betegeknél, akik a neuroendokrin tumorokra alkalmazott 177 Lu-lutécium-peptidreceptoros izotópkezelést kaptak. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
177 177 A szabad Lu-lutécium-klorid jelenléte a szervezetben a Lutetium ( Lu) chloride Billev véletlen beadását követően megnövekedett csontvelő-toxicitáshoz és a haemopoeticus őssejtek károsodásához 177 vezet. A Lutetium ( Lu) chloride Billev véletlen beadása esetében ezért a radionuklid kiürülésének fokozása érdekében a beteget érő sugártoxicitást kelátképző vegyületeket tartalmazó készítmények, például Ca-DTPA vagy Ca-EDTA haladéktalan (azaz 1 órán belüli) alkalmazásával csökkenteni kell. A következő készítményeket kötelező készleten tartani azokban az egészségügyi intézményekben, 177 ahol terápiás célból Lutetium ( Lu) chloride Billev-et alkalmaznak hordozómolekulák izotópos jelölésére:
- Ca-DTPA (trinátrium-kalcium-dietilén-triamin-pentaacetát) vagy
- Ca-EDTA (kalcium-dinátrium-etilén-diamin-tetraacetát).
177 Ezek a kelátképző szerek a lutécium ( Lu) radiotoxicitásának eliminációját a komplexben lévő 177 kalcium- és a lutécium ( Lu)-ionok kicserélődése révén segítik elő. A kelátképző ligandumok (DTPA, EDTA) vízoldékony komplexek képzésére való képességének köszönhetően a komplexek és a 177 megkötött lutécium ( Lu) gyorsan kiürülnek a vesén keresztül. A kelátképző szer egy grammját lassú intravénás injekció formájában 3–4 perc alatt, vagy infúzióban (1 g 100–250 ml glükóz vagy 9 mg/ml-es [0,9%] nátrium-klorid oldatos injekcióban) kell beadni. A kelátképzés azonnal az expozíció után vagy az azt követő első órán belül a leghatékonyabb, amikor a radionuklid még a vérkeringésben található, vagy a szöveti folyadékokban és a plazmában hozzáférhető. Ugyanakkor az expozíciót követő 1 óránál hosszabb időtartam nem zárja ki a kelátképző
- csökkent hatékonysággal történő – alkalmazását és effektív hatását. Az intravénás alkalmazással
nem szabad 2 óránál tovább késlekedni. A beteg hematológiai paramétereit minden esetben monitorozni kell, és haladéktalanul meg kell tenni
a megfelelő intézkedéseket, ha radiotoxicitásra utaló bizonyítékok merülnek fel. A kezelés során a szervezetben, a jelölt biomolekulából történő in vivo felszabadulás miatti szabad 177 lutécium ( Lu) toxicitása a kelátképző szerek alkalmazásával, a beadás után csökkenthető.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Egyéb terápiás radioaktív gyógyszerek, ATC kód: V10X 177 Az alkalmazást megelőzően Lutetium ( Lu) chloride Billev-val végzett izotópjelöléssel készült, 177 lutécium ( Lu)-izotóppal jelölt gyógyszerek farmakodinámiás tulajdonságai az izotóppal jelölni kívánt gyógyszer természetétől függenek. Lásd az adott, izotópjelöléssel ellátni kívánt gyógyszer alkalmazási előírását/betegtájékoztatóját. 177 A lutécium ( Lu) közepes maximális energiájú (0,498 MeV) negativ β-részecskéket bocsát ki, 177 amelyek maximális szöveti penetrációja körülbelül 2 mm. A lutécium ( Lu) alacsony energiájú 177 γ-sugárzást is kibocsát, amely ugyanazzal a lutécium ( Lu)-izotóppal jelölt gyógyszerrel szcintigráfiás, biológiai eloszlási és dozimetriai vizsgálatok elvégzését is lehetővé teszi. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a 177 Lutetium ( Lu) chloride Billev vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az alapján, hogy az adott gyógyszer a gyermekek számára nem képvisel lényeges terápiás előnyt a jelenlegi kezelési lehetőségekhez képest. Ez a mentesség azonban nem terjed ki a gyógyszer olyan terápiás célú felhasználására, amikor az egy hordozómolekulához van kötve (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
177 Az alkalmazást megelőzően Lutetium ( Lu) chloride Billev-val végzett izotópjelöléssel készült, 177 lutécium ( Lu)-izotóppal jelölt gyógyszerek farmakokinetikai tulajdonságai az izotóppal jelölni kívánt gyógyszer természetétől függenek. 177 A Lu-lutécium-klorid véletlen intravénás alkalmazását követő eloszlás Egereken, patkányokon és nyulakon végzett kísérletek adatai alapján a szisztémás vérkeringésbe 177 bekerülő lutécium ( Lu) több mint fele a csontvázban rakódik le, és csak kis mennyisége jut el a 177 májba és a vesébe. A lutécium ( Lu) biológiai felezési ideje 10 és 40 nap közötti a lágy szövetben egereknél és patkányoknál, de nagyon hosszú a csontvázban. Ugyanakkor ezek a hosszú felezési idők 177 a csontvázban nem relevánsak a hordozót nem tartalmazó Lu-lutécium-klorid esetében, mivel az teljesen lebomlik az alkalmazást követő 6,7 napos felezési idővel, így egyáltalán nem halmozódik fel az idő folyamán. 177 177 A Lu-lutécium-klorid intravénás injekcióval végzett alkalmazása után a lutécium ( Lu) túlnyomórészt, de lassan a vizelettel ürül ki. A megfigyelések alapján egy része a széklettel is távozik.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
177 Az alkalmazást megelőzően Lutetium ( Lu) chloride Billev-val végzett, izotópjelöléssel készült, 177 lutécium ( Lu)-izotóppal jelölt gyógyszerek toxikológiai tulajdonságai az izotóppal jelölni kívánt gyógyszer természetétől függenek. A nem radioaktív lutécium-klorid toxicitását különböző emlősöknél és különböző alkalmazási módok használatával vizsgálták. Egereknél az intraperitonealis LD50 körülbelül 315 mg/ttkg volt.
Macskáknál 10 mg/ttkg kumulatív intravénás dózisig nem figyeltek meg a légzésre és a 177 cardiovascularis funkcióra kifejtett farmakológiai hatást. Egy nagy, 10 GBq Lu-lutécium-kloriddózis 2,4 µg lutéciumot tartalmaz, amely 0,034 µg/ttkg humán dózisnak felel meg. Ez a dózis körülbelül 7 nagyságrenddel alacsonyabb, mint az intraperitonealis LD50 egereknél, és több mint 5 nagyságrenddel alacsonyabb, mint a macskáknál megfigyelt, mellékhatást még nem okozó szint 177 177 (NOEL). Ezért a Lutetium ( Lu) chloride Billev ( Lu)-izotópjával jelölt gyógyszerek lutéciumfémion-toxicitása kizárható.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Hígított sósav.
6.2 Inkompatibilitások
A gyógyszerek, például monoklonális antitestek, peptidek, vitaminok vagy más szubsztrátok 177 Lu-lutécium-kloriddal történő izotópjelölése nagyon érzékeny a nyomokban jelen lévő fémszennyeződésekre. Az izotóppal jelölt gyógyszerek elkészítéséhez használt minden üvegeszközt, fecskendőhöz való tűt, stb. fontos alaposan megtisztítani annak érdekében, hogy ne tartalmazzanak nyomokban jelen lévő fémszennyeződéseket. Csak a hígított savnak bizonyítottan ellenálló fecskendőhöz való tűk (például nem fémből készült tűk) használhatók a nyomokban jelen lévő fémszennyeződések szintjének minimálisra csökkentése érdekében. Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel, kivéve az izotóppal jelölni kívánt gyógyszereket.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
A gyártás napjától számítva legfeljebb 11 napig. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni, hacsak az injekciós üvegből történő kinyerés módszere, illetve az injekciós üvegbe történő bejuttatás nem zárja ki eleve a mikrobiológiai kontamináció kockázatát. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, a felhasználás előtti, felhasználásra kész állapotban történő tárolás idejéért és körülményeiért a felhasználó a felelős.
6.4 Különleges tárolási előírások
A felesleges sugárexpozíció elkerülése érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A radioaktív gyógyszereket a radioaktív anyagokra vonatkozó nemzeti előírásoknak megfelelően kell tárolni. Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Színtelen, I. típusú , 5 ml-es injekciós üveg (kúpos alsó résszel) vagy 10 ml-es injekciós üveg (lapos alsó résszel), teflonbevonatú klórbutil gumidugóval, alumíniumkupakkal lezárva. Az injekciós üvegek védőárnyékolás céljából ólomtartályban vannak elhelyezve, valamint polisztirol dobozba és külső kartondobozba vannak becsomagolva.
Kiszerelések: 5 ml-es injekciós üveg: 1 db, 2 db vagy 3 db injekciós üveg 10 ml-es injekciós üveg: 1 db, 2 db vagy 3 db injekciós üveg Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
177 A Lutetium ( Lu) chloride Billev nem alkalmazható közvetlenül a betegeknél. Általános figyelmeztetés A radioaktív gyógyszereket kizárólag arra felhatalmazott személyek vehetik át, használhatják és alkalmazhatják, kizárólag az e célra kijelölt klinikai környezetben. Átvételüket, tárolásukat, alkalmazásukat, szállításukat és megsemmisítésüket az illetékes hivatalos szervezetek előírásai szerint és/vagy megfelelő engedélyeik birtokában kell végezni. A radioaktív gyógyszereket oly módon kell elkészíteni, hogy az egyaránt megfeleljen a sugárbiztonsági és a gyógyszerészeti minőségi követelményeknek. Megfelelő aszeptikus óvintézkedéseket kell foganatosítani. A gyógyszer alkalmazás előtti elkészítésére vonatkozó utasításokat lásd a 12. pontban. Ha a tartály az elkészítés során bármikor megsérül, a gyógyszert nem szabad felhasználni. Az alkalmazási folyamat során ügyelni kell arra, hogy a gyógyszer szennyeződésének és a kezelőket érő sugárzásnak a kockázata minimális legyen. Kötelező a megfelelő sugárvédelmi árnyékolás. A felületi dózisteljesítmény és a felhalmozódott dózis számos tényező függvénye. A helyszíni és a munka közben végzett mérések döntő fontosságúak, és elengedhetetlenek a személyzet összes sugárdózisának pontosabb és informatívabb meghatározásához. Az egészségügyi személyzetnek tanácsos korlátoznia a közeli érintkezés időtartamát az olyan beteggel, akinek 177 lutécium ( Lu)-izotóppal jelölt radioaktív gyógyszert adtak be. Javasolt televíziós 177 figyelőrendszereket használni a betegek megfigyelésére. Tekintettel a lutécium ( Lu) hosszú felezési idejére, a belső kontaminációt kifejezetten ajánlott elkerülni. Emiatt a radioaktív gyógyszerrel (injekciós üveggel/fecskendővel) és a beteggel való közvetlen érintkezés során kötelező jó minőségű (latex/nitril) védőkesztyűt használni. Nincsenek speciális ajánlások az ismételt expozícióból eredő sugárexpozíció minimalizálására azon túl, hogy a fenti szabályokat ajánlott szigorúan betartani. A radioaktív gyógyszerek alkalmazása a külső sugárzásból, illetve vizelet, hányadék stb. kifröccsenése miatti szennyeződésből eredően kockázatokat jelent más személyek számára. Ezért a nemzeti szabályozásnak megfelelő sugárvédelmi óvintézkedések betartása kötelező. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Billev Pharma ApS Slotsmarken 10 2970 Hørsholm Dánia
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/22/1680/001 EU/1/22/1680/002 EU/1/22/1680/003 EU/1/22/1680/004 EU/1/22/1680/005 EU/1/22/1680/006
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. szeptember 15.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
11. VÁRHATÓ SUGÁRTERHELÉS
177 A különböző szerveket ért sugárdózis a lutécium ( Lu)-izotóppal jelölt gyógyszer intravénás beadását követően az adott, izotóppal jelölt molekulától függ. Az egyes gyógyszerek esetében az izotóppal jelölt készítmény beadását követő sugárdozimetriás adatok az izotópjelöléssel ellátni kívánt gyógyszer alkalmazási előírásában/betegtájékoztatójában találhatók. 177 Az alábbi dozimetriás táblázatok célja annak bemutatása, hogy a nem konjugált lutécium ( Lu) 177 milyen mértékben járul hozzá a lutécium ( Lu)-izotóppal jelölt gyógyszer beadását követő, illetve a 177 Lutetium ( Lu) chloride Billev véletlen intravénás befecskendezéséből eredő sugárdózishoz. A dózisok kiszámítását (elnyelt normalizált dózisok célszervenként [mGy/MBq] és effektív normalizált dózisok [mSv/MBq]) Olinda/EXM 2 dóziskalkulátorral, az átlagos  érték (a figyelembe vett állatkísérletekben szerzett A értékek átlaga) alapján végezték mindegyik szerv esetében, 1000 MBq beadása után. Az alábbi táblázat a szervenkénti dózisokat tartalmazza felnőtt hím és nőstény állatmodellekre, valamint 15 éves, 10 éves, 5 éves, 1 éves és újszülött hím és nőstény modellekre bontva, az ICRP 89 (International Commission on Radiological Protection) előírásainak megfelelően. Az eredmények a csontképző sejteket, a májat, a veséket, a vörös csontvelőt és a lépet mutatják a 177 Lu-lutécium-klorid biológiai eloszlása szempontjából jelentős célszervekként.
2. táblázat: A szervek által elnyelt becsült normalizált dózisok [mGy/MBq] és normalizált
177
effektív dózis [mSv/MBq] hím állatmodellek esetén a LuCl3-ra vonatkozó, Olinda/EXM 2
dóziskalkulátorral végzett számítás alapján
Célszerv Felnőtt 15 éves 10 éves 5 éves 1 éves Újszülött
Mellékvesék 2,25E-02 2,78E-02 4,44E-02 6,60E-02 1,31E-01 2,31E-01 Agy 1,44E-02 7,41E-02 2,47E-02 3,69E-02 5,45E-02 1,30E-01 Nyelőcső 1,08E-02 1,23E-02 1,75E-02 2,55E-02 3,78E-02 7,87E-02 Szem 1,00E-02 1,21E-02 1,48E-02 2,03E-02 2,30E-02 4,02E-02 Epehólyagfal 1,67E-02 1,98E-02 3,10E-02 4,90E-02 9,14E-02 2,22E-01
Vastagbél bal
9,62E-03 1,20E-02 1,94E-02 2,94E-02 4,99E-02 9,38E-02
oldali szakasza
Vékonybél 1,95E-01 2,53E-01 5,01E-01 7,43E-01 9,47E-01 2,16E+00 Gyomorfal 8,24E-02 1,07E-01 1,85E-01 3,08E-01 5,82E-01 1,62E+00
Vastagbél jobb
8,16E-03 9,80E-03 1,60E-02 2,45E-02 4,11E-02 8,27E-02
oldali szakasza
Célszerv Felnőtt 15 éves 10 éves 5 éves 1 éves Újszülött
| Végbél | 6,95E-03 | 8,37E-03 | 1,31E-02 | 1,96E-02 | 3,13E-02 | 5,59E-02 |
| Szívfal | 3,93E-02 | 5,05E-02 | 8,46E-02 | 1,39E-01 | 2,59E-01 | 7,14E-01 |
| Vesék | 2,91E-01 | 3,78E-01 | 6,57E-01 | 1,10E+00 | 2,08E+00 | 5,86E+00 |
Máj 3,98E-01 5,16E-01 8,95E-01 1,50E+00 2,83E+00 7,98E+00 Tüdő 9,22E-02 1,20E-01 2,06E-01 3,42E-01 6,47E-01 1,79E+00 Hasnyálmirigy 2,83E-02 3,51E-02 5,85E-02 9,56E-02 1,79E-01 4,60E-01 Prosztata 3,95E-03 5,24E-03 9,57E-03 1,21E-02 2,32E-02 4,01E-02 Nyálmirigyek 6,43E-03 7,49E-03 9,02E-03 1,27E-02 1,69E-02 3,23E-02
Vörös
2,70E-01 3,38E-01 6,98E-01 1,41E+00 3,44E+00 9,25E+00
csontvelő
Csontképző
4,28E+00 5,35E+00 8,72E+00 1,36E+01 2,92E+01 7,83E+01
sejtek
Lép 2,45E-01 3,19E-01 5,53E-01 9,29E-01 1,76E+00 9,28E-02 Herék 3,40E-03 3,99E-03 5,59E-03 8,02E-03 1,41E-02 2,87E-02
Csecsemőmirig
6,27E-03 7,74E-03 1,09E-02 1,75E-02 2,97E-02 6,92E-02
y
Pajzsmirigy 7,28E-03 8,04E-03 1,06E-02 1,51E-02 2,04E-02 4,22E-02 Húgyhólyagfal 3,64E-03 4,78E-03 8,85E-03 1,10E-02 2,11E-02 3,57E-02 Teljes test 1,21E-01 1,53E-01 2,64E-01 4,20E-01 7,35E-01 1,84E+00
Effektív dózis
1,22E-01 1,55E-01 2,76E-01 4,78E-01 1,02E+00 2,73E+00
[mSv/MBq]
3. táblázat: A szervek által elnyelt becsült normalizált dózisok [mGy/MBq] és normalizált effektív
177
dózis [mSv/MBq] nőstény állatmodellek esetén a LuCl3-ra vonatkozó, Olinda/EXM 2
dóziskalkulátorral végzett számítás alapján
Célszerv Felnőtt 15 éves 10 éves 5 éves 1 éves Újszülött
Mellékvesék 2,66E-02 2,93E-02 4,65E-02 7,15E-02 1,36E-01 2,50E-01 Agy 1,59E-02 1,71E-02 2,47E-02 3,72E-02 5,49E-02 1,31E-01 Emlők 4,10E-03 4,31E-03 - - - - Nyelőcső 1,17E-02 1,24E-02 1,80E-02 2,67E-02 4,75E-02 1,25E-01 Szem 1,06E-02 1,11E-02 1,48E-02 2,04E-02 2,30E-02 4,04E-02 Epehólyagfal 1,34E-02 1,45E-02 2,28E-02 3,31E-02 6,25E-02 1,21E-01
Vastagbél bal
9,92E-03 1,07E-02 1,71E-02 2,58E-02 4,27E-02 9,56E-02
oldali szakasza
Vékonybél 2,59E-01 2,67E-01 5,01E-01 7,44E-01 9,50E-01 2,17E+00 Gyomorfal 9,99E-02 1,12E-01 1,84E-01 3,07E-01 5,81E-01 1,63E+00
Vastagbél jobb
8,06E-03 8,68E-03 1,41E-02 2,28E-02 4,30E-02 9,95E-02
oldali szakasza
| Végbél | 7,22E-03 | 7,73E-03 | 1,25E-02 | 1,85E-02 | 2,99E-02 | 5,16E-02 |
| Szívfal | 4,52E-02 | 5,05E-02 | 8,92E-02 | 1,35E-01 | 2,23E-01 | 6,98E-01 |
| Vesék | 3,53E-01 | 3,99E-01 | 6,58E-01 | 1,10E+00 | 2,08E+00 | 5,87E+00 |
Máj 4,82E-01 5,45E-01 8,95E-01 1,50E+00 2,83E+00 7,99E+00 Tüdő 1,11E-01 1,25E-01 2,05E-01 3,42E-01 6,46E-01 1,79E+00 Petefészkek 7,16E-03 7,70E-03 1,15E-02 1,64E-02 2,76E-02 5,59E-02 Hasnyálmirigy 3,55E-02 3,95E-02 6,28E-02 1,04E-01 1,87E-01 5,10E-01 Nyálmirigyek 6,51E-03 6,66E-03 8,99E-03 1,26E-02 1,67E-02 3,23E-02
Vörös
3,09E-01 3,50E-01 6,97E-01 1,41E+00 3,44E+00 9,25E+00
csontvelő
Csontképző
3,79E+00 5,17E+00 8,72E+00 1,36E+01 2,92E+01 7,83E+01
sejtek
Célszerv Felnőtt 15 éves 10 éves 5 éves 1 éves Újszülött
Lép 2,98E-01 3,37E-01 5,54E-01 9,32E-01 1,76E+00 4,96E+00
Csecsemőmirig
7,49E-03 7,79E-03 1,16E-02 1,75E-02 2,86E-02 7,00E-02
y
Pajzsmirigy 7,37E-03 7,59E-03 1,04E-02 1,46E-02 1,97E-02 3,86E-02 Húgyhólyagfal 4,40E-03 4,59E-03 8,53E-03 1,04E-02 2,02E-02 3,30E-02 Méh 6,00E-03 6,43E-03 9,67E-03 1,42E-02 2,38E-02 5,36E-02 Teljes test 1,33E-01 1,55E-01 2,64E-01 4,20E-01 7,36E-01 1,85E+00
Effektív dózis
1,32E-01 1,58E-01 2,76E-01 4,78E-01 1,02E+00 2,78E+00
[mSv/MBq]
12. RADIOAKTÍV GYÓGYSZEREK ELKÉSZÍTÉSÉRE VONATKOZÓ ÚTMUTATÁSOK
Felhasználás előtt ellenőrizni kell a csomagolást és a radioaktivitást. Az aktivitást ionizációs kamrával lehet megmérni. 177 A lutécium ( Lu) béta(-)/gamma-kibocsátó izotóp. Az ionizációs kamrával végzett aktivitásmérés nagyon érzékeny a geometriai tényezőkre, ezért az ilyen eljárást csak megfelelőképpen hitelesített geometriai feltételek mellett szabad végrehajtani. A sterilitással és a radioaktivitással kapcsolatos szokásos óvintézkedéseket be kell tartani. A kicsomagolásnak aszeptikus körülmények között kell történnie. Az injekciós üvegek kibontása előtt a dugót fertőtleníteni kell, majd az oldatot a dugón keresztül a megfelelő védőárnyékolással ellátott, egy dózis befogadására alkalmas fecskendő és egy egyszer használatos steril tű vagy jóváhagyott automata adagolórendszer segítségével lehet kiszívni. Ha az injekciós üveg megsérül, a gyógyszert nem szabad felhasználni. 177 A komplexképző szert és más reagenseket hozzá kell adni a Lu-lutécium-kloridot tartalmazó 177 injekciós üveghez. A szabad lutécium ( Lu)-izotópot a csontok veszik fel, és ott halmozódik fel. Ez 177 potenciálisan osteosarcomát eredményezhet. A lutécium ( Lu)-izotóppal jelölt konjugátumok 177 intravénás alkalmazása előtt kötőszer, például DTPA hozzáadása javasolt a szabad Lu-lutéciummal 177 (ha jelen van) történő komplexképzés érdekében, ami a lutécium ( Lu) gyors kiválasztódásához vezet a veséken keresztül. 177 Biztosítani kell a Lutetium ( Lu) chloride Billev-val történő izotópjelölést követően kinyert, felhasználásra kész radioaktív gyógyszer radiokémiai tisztaságának megfelelő minőségellenőrzését. A radiokémiai szennyezőanyagok vonatkozásában határokat kell meghatározni, felismerve a lutécium 177 177 ( Lu) radiotoxikológiai képességét. A szabad, nem kötött lutécium ( Lu) mennyiségét ennek megfelelően minimálisra kell csökkenteni. A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.