Lyfnua 45 mg filmtabletta alkalmazási előírás

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági

információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Lyfnua 45 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

45 mg gefapixantnak megfelelő gefapixant-citrátot tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta)

Rózsaszín, 10 mm, kerek és domború felületű tabletta, egyik oldalán „777” mélynyomású jelzéssel

ellátva, a másik oldal jelöletlen.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Lyfnua felnőttek számára javallott a terápiarezisztens vagy ismeretlen eredetű krónikus köhögés kezelésére.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A gefapixant ajánlott adagja egy darab 45 mg-os tabletta naponta kétszer szájon át alkalmazva étkezés közben vagy attól függetlenül.

Kihagyott adag Fel kell hívni a beteg figyelmét, hogy ha kihagy egy adagot, ne vegye be a kimaradt dózist és térjen vissza a normál adagolási rendhez. A beteg ne vegyen be kétszeres adagot a következő bevételkor,

illetve ne vegyen be az előírt adagnál többet.

Különleges betegcsoportok

Idősek (≥ 65 évesek) Nincs szükség dózismódosításra idős betegek esetében (lásd 5.1 és 5.2 pont).

Ismert, hogy a gefapixant elsősorban a vesén keresztül választódik ki. Mivel az idős betegeknél

nagyobb valószínűséggel fordul elő csökkent vesefunkció, a gefapixanttal összefüggő mellékhatások

kockázata is nagyobb lehet ezeknél a betegeknél. Körültekintéssel kell meghatározni a kezdeti adagolási gyakoriságot.

Vesekárosodás

2 Súlyos vesekárosodásban (becsült glomerulusfiltrációs ráta [eGFR] < 30 ml/perc/1,73 m ) szenvedő, nem dializált betegek esetében dózismódosításra van szükség. Az adagot csökkenteni kell naponta egyszer alkalmazott egy darab 45 mg-os tablettára. Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban

2

(eGFR ≥ 30 ml/perc/1,73 m ) szenvedő betegek esetében dózismódosításra nincs szükség. Nincs

elegendő mennyiségű adat az adagolási javaslat megállapításához a végstádiumú, dializált betegek esetében (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegek bevonásával nem végeztek vizsgálatokat. Tekintettel azonban

arra, hogy a májon keresztüli metabolizmus a gefapixant eliminációjában csak mérsékelt szerepet játszik, dózismódosítás nem javasolt (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők A Lyfnuának gyermekeknél és serdülőknél (18 éves kor alatt) terápiarezisztens vagy ismeretlen eredetű krónikus köhögés javallata esetén nincs releváns alkalmazása.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A tablettákat egészben kell lenyelni és étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehetők. Fel kell

hívni a beteg figyelmét arra, hogy a tablettákat nem szabad eltörni, szétzúzni vagy összerágni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Obstruktív alvási apnoe

A közepesen súlyos vagy súlyos obstruktív alvási apnoéban (OSA [obstructive sleep apnoe], n = 19) szenvedő betegeknél, akik nem alkalmaztak pozitív légúti nyomást (PAP, positive airway pressure); a naponta lefekvéskor adott 180 mg gefapixant alkalmazását összefüggésbe hozták az alacsonyabb átlag SaO2-értékkel és annak az időnek a magasabb átlag arányával, amikor a SaO2 < 90% volt valamennyi alvási szakaszban a placebóhoz viszonyítva. Ezen eredmények klinikai jelentősége nem ismert a 45 mg gefapixant naponta kétszeri alkalmazására vonatkozóan az OSA-val társult, terápiarezisztens krónikus köhögésben (RCC, refractory chronic cough) vagy ismeretlen eredetű krónikus köhögésben

(UCC, unexplained chronic cough) szenvedő betegeknél. Az OSA-ban szenvedő betegek esetében a

gefapixant-kezelés megkezdése előtt mérlegelni kell az OSA megfelelő kezelését.

Túlérzékenység

A gefapixant egy szulfonamid szerkezeti elemet tartalmaz, de nem tekinthető szulfonil-aril-aminnak. A gefapixantot nem vizsgálták olyan betegek körében, akiknek kórtörténetében a szulfonamiddal szembeni túlérzékenység szerepelt, ezért nem zárható ki, hogy a szulfonamiddal kereszt-túlérzékenység jelentkezik. A gefapixantot körültekintéssel kell alkalmazni azon betegeknél, akiknek kórtörténetében szulfonamidokkal szembeni túlérzékenység szerepel.

Akut alsólégúti fertőzés

Értékelni kell a gefapixant-kezelés indokoltságát és azt az egyéni igényekhez kell igazítani azoknál a betegeknél, akiknél akut alsólégúti fertőzés alakul ki (lásd 5.1 pont).

Ízérzéssel kapcsolatos mellékhatások

Ízérzéssel kapcsolatos mellékhatásokat nagyon gyakran jelentettek a klinikai vizsgálatokban. Legtöbb beteg esetében ezek a mellékhatások a gefapixant-kezelés abbahagyása után hamar rendeződtek (medián idő: 5 nap). Néhány beteg esetében ezek a nemkívánatos reakciók a kezelés abbahagyása után több mint egy évig fennálltak (lásd 4.8 pont).

Segédanyagok

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag

„nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az in vitro vizsgálatok alapján (lásd 5.2 pont) releváns klinikai interakciós vizsgálatokat végeztek és

nem azonosítottak klinikailag jelentős interakciókat.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A gefapixant terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Állatokkal végzett vizsgálatok nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat reprodukciós toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A Lyfnua alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő terhesség alatt és olyan

fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást.

Szoptatás

A rendelkezésre álló, állatokkal végzett vizsgálatok során nyert farmakodinámiás/toxikológiai adatok a gefapixant kiválasztódását igazolták a laktáló állatok tejébe (lásd 5.3 pont). Az újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni.

A Lyfnua alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítják

meg/tartózkodnak a kezeléstől-figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés

előnyét az anya szempontjából.

Termékenység

A gefapixant termékenységre gyakorolt hatására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre humán adatok. Patkányoknál a gefapixant-kezeléssel összefüggésben nem figyeltek meg a párzásra és a termékénységre gyakorolt hatást (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A gefapixant nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek

kezeléséhez szükséges képességeket. Egyedi esetekben a gefapixant alkalmazását követően szédülés

fordulhat elő, amely befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges

képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakoribb mellékhatás a dysgeusia (41%), az ageusia (15%) és a hypogeusia (11%) volt.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A gefapixant biztonságosságát két 52 hetes, III. fázisú klinikai vizsgálatban (COUGH-1 és COUGH-2) értékelték összesen 1369 beteg bevonásával, akik diagnózisa RCC vagy UCC volt, és akiket gefapixanttal (naponta kétszer 15 mg vagy 45 mg) kezeltek (lásd 5.1 pont). A biztonságosság értékelését két 12 hetes, IIIb fázisú klinikai vizsgálat is kiegészítette. Ezekbe a vizsgálatokba további 391 olyan beteget is bevontak, akik diagnózisa RCC vagy UCC volt és akiket gefapixanttal (naponta kétszer 45 mg) kezeltek, beleértve 185 olyan nőt is, akiknél köhögés indukálta stresszinkontinenciát (cough induced stress urinary incontinence, C-SUI) állapítottak meg.

A klinikai vizsgálatokból nyert, gefapixanttal jelentett mellékhatások az alábbiakban a MedDRA szerinti szervrendszeri kategóriák és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000).

1. táblázat: Mellékhatások

Szervrendszeri kategória Mellékhatások

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Gyakori felsőlégúti fertőzés

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Gyakori csökkent étvágy

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori dysgeusia*,

ageusia,

hypogeusia

Gyakori az ízérzés zavara,

szédülés, † fejfájás

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis

betegségek és tünetek

‡ Gyakori köhögés ,

oropharyngealis fájdalom

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori hányinger,

hasmenés,

szájszárazság,

fokozott nyálelválasztás

gyomortáji fájdalom,

dyspepsia,

oralis hypoaesthesia,

oralis paraesthesia

Pszichiátriai kórképek

Gyakori insomnia

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Nem gyakori vesekő,

nephrolithiasis, hólyagkő

*A dysgeusiát leggyakrabban keserű íz érzéseként, fémes íz érzéseként vagy a sós íz érzéseként jelentették. † A fejfájást egy IIIb fázisú klinikai vizsgálatban jelentették olyan nőbetegeknél, akiknek C-SUI diagnózisuk volt. ‡ A köhögésről szóló beszámolókban szerepeltek a következők: „súlyosbodás”, „exacerbáció”, „fokozódás”, vagy a „fokozott” köhögés.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Ízérzéssel összefüggő mellékhatások

Az ízérzéssel összefüggő mellékhatásokban (dysgeusia, ageusia, hypogeusia és ízérzés zavara) érintett betegek többsége a mellékhatások jelentkezését a gefapixant szedését követő 9 napon belül tapasztalta; ezek többségének intenzitása enyhétől (65%) közepesen súlyosig (32%) terjedt. Az ízérzéssel összefüggő mellékhatások megszűntek a betegek 96%-ánál, 25%-uk számolt be a mellékhatások

megszűnéséről a gefapixant utolsó adagjának bevételekor vagy azelőtt. Az ízérzéssel összefüggő

mellékhatások a kezelés abbahagyása után több mint egy évig fennálltak a gefapixant-csoportban a betegek 1,6%-ánál (447/7), míg a placebocsoportban a betegek 12,8%-ánál (47/6). A gefapixant-kezelésben részesülő betegek 22%-ánál a mellékhatások a kezelés abbahagyását

eredményezték. A kezelés abbahagyását eredményező leggyakrabban jelentett mellékhatás a dysgeusia

(9%) és az ageusia (4%) volt.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez

fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen

kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a

hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Egy klinikai vizsgálatban, amelyben 8 egészséges vizsgálati alany kapott 1800 mg gefapixantot naponta kétszer (a javasolt humán adag 40-szeresét) legfeljebb 14 napig, a résztvevők vizeletében gefapixantot tartalmazó kristályokat mutattak ki. Nem figyeltek meg bizonyítékot a vese vagy húgyutak károsodására vonatkozóan.

Azokban az esetekben, amikor a III. fázisú vizsgálatokban túladagolást jelentettek, nem számoltak be mellékhatásról.

Túladagolás esetén monitorozni kell a mellékhatásokat és megfelelő szupportív intézkedéseket kell tenni. A gefapixant hemodialízissel részlegesen eltávolítható.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Egyéb köhögéscsillapítók, ATC kód: R05DB29

Hatásmechanizmus

A gefapixant a P2X3-receptor szelektív antagonistája. A gefapixant aktivitással rendelkezik a P2X2/3 receptor altípusával szemben is. A P2X3-receptorok olyan ATP-szenzitív ioncsatornák, amelyek a bolygóideg szenzoros C-rostjain találhatóak a légutakban. A C-rostok gyulladásra vagy kémiai irritáció hatására aktiválódnak. Gyulladással járó állapotok esetén ATP szabadul fel a légúti

nyálkahártya sejtekből. Az extracelluláris ATP P2X3-receptorokhoz való kötődését a C-rostok káros

hatást jelző szignálként érzékelik. A C-rostok aktiválódása – amelyet a beteg köhögési ingerként érzékel – köhögési reflexet vált ki. Az ATP-szignál P2X3-receptorokon keresztüli blokádja csökkenti az extracelluláris ATP által indukált szenzoros idegek túlzott aktivációját és a túlzott köhögést.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Az objektív köhögési gyakoriság értékelése a terápiarezisztens vagy ismeretlen eredetű krónikus

köhögést elemző vizsgálatokban

A Lyfnua terápiarezisztens vagy ismeretlen eredetű krónikus köhögés kezelésében való hatásosságát két 52 hetes, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték vagy

terápiarezisztens vagy ismeretlen eredetű krónikus köhögésben szenvedő felnőttek bevonásával. A

terápiarezisztens krónikus köhögést (RCC) egy társbetegséghez társult (pl.: asztma,

gastrooesophagealis reflux betegség vagy felső légúti köhögési szindróma) köhögésként definiálták,

amely a társbetegség megfelelő kezelése ellenére is fennáll. Az ismeretlen eredetű krónikus köhögést

(UCC) olyan köhögésként definiálták, amely alapos klinikai értékelés ellenére sem volt összefüggésbe hozható társbetegséggel.

Mindkét III. fázisú vizsgálat elsődleges célja a Lyfnua hatásosságának felmérése volt a 24 órás köhögési gyakoriság csökkentésében a placebóhoz képest. A másodlagos cél az ébrenléti köhögés gyakoriságának csökkentése, valamint a köhögés-specifikus életminőség volt. Mindkét vizsgálatban a betegeket a Lyfnua napi kétszeri 45 mg-os, 15 mg-os adagjaira vagy placebóra randomizálták. A COUGH-1 (NCT03449134) vizsgálat elsődleges hatásossági időszaka 12 hét volt, amelyet egy 40 hetes, vak, meghosszabbított időszak követett. A COUGH-2 (NCT03449147) vizsgálat elsődleges hatásossági időszaka 24 hét volt, amelyet egy 28 hetes, vak, meghosszabbított időszak követett.

A COUGH-1 és COUGH-2 vizsgálatba bevont betegek a vizsgálat idejekor nem dohányoztak, nem kaptak angiotenzinkonvertálóenzim- (ACE) gátlót, terápiarezisztens köhögéssel vagy ismeretlen eredetű krónikus köhögéssel diagnosztizáltak voltak, és krónikus köhögésük 1 évnél hosszabb ideje fennállt. A betegek többsége nő (75%), fehér bőrű (80%) és Európából származó (53%) volt, átlagéletkoruk 58 év (tartomány: 19–89 év) volt, a betegek 7%-a pedig 75 évnél idősebb volt. A betegek 61,5%-ánál terápiarezisztens köhögést, 38,5%-ánál ismeretlen eredetű krónikus köhögést diagnosztizáltak, és a krónikus köhögés átlagos fennállása 11 év volt.

A köhögés gyakorisága A COUGH-1 és COUGH-2 vizsgálatban a napi kétszer 45 mg Lyfnuával kezelt betegeknél a 24 óra alatti köhögés gyakorisága szignifikánsan csökkent a placebóval kezeltekhez képest (2. táblázat). A 24 óra alatti köhögés gyakoriságának csökkenése a 4. hétre megfigyelhető volt, és a teljes elsődleges hatásossági periódus alatt fennmaradt (12 hét a COUGH-1 és 24 hét a COUGH-2 esetében; 1. ábra).

Az a csoport, amelyben napi kétszer 15 mg gefapixantot alkalmaztak, egyik vizsgálatban sem mutatott szignifikáns csökkenést a 24 óra alatti köhögés gyakoriságában.

2. táblázat: 24 órás köhögési gyakorisági eredmények napi kétszer 45 mg Lyfnua alkalmazása

mellett (COUGH -1 és COUGH-2)

COUGH-1 COUGH-2

Lyfnua Placebo Lyfnua Placebo

N 243 243 439 435

Elsődleges hatásossági végpont

24 óra alatti köhögési gyakoriság (köhögés óránként)

Kiindulás 18,24 22,83 18,55 19,48

(geometriai átlag)

1. hét (COUGH-1) vagy 24. hét 7,05 10,33 6,83 8,34

(COUGH-2)

(geometriai átlag)

1. hét (COUGH-1) vagy 24. hét –61,35 –54,77 –63,17 –57,19

(COUGH-2)

(%-os csökkenés a kiinduláshoz

képest)

Csökkenés a placebóhoz képest –18,52 (–32,76; –1,28) –13,29 (–24,74; – * (%-os csökkenés és 95%-os CI) 0,10)

p-érték 0,036 0,048

N = Az elemzésbe bevont résztvevők száma. CI = konfidenciaintervallum.

† A hiányzó kiindulási értékeket pótolták nem és régió alapján. Ezt a hiányzó adatok többszörös pótlása követte (m = 50 pótolt

adathalmaz) valamennyi orvosi kontrollra vonatkozóan kovariánsként használva a kezelést, a nemet, a régiót és az egyéb orvosi kontrollokat. A pótlást követően kovariancia-modell (ANCOVA) elemzést végeztek a vizsgált időpontban – a kovariancia kezeléssel, kiindulási értékkel, nemmel és régióval történő módosításával.

1. ábra: 24 órás köhögési gyakorisági elemzés napi kétszer 45 mg Lyfnua alkalmazása mellett

(COUGH-1 és COUGH-2)

Geometriai átlag arány 95%-os CI

Geometric Mean Ratio and 95% CI

COUGH - 2 COUGH - 1

1,0

0,8

0,8

0,6

0,6

0,4

0,4

1. hét 4. hét 8. hét 12. hét 1. 4. 8. 12. 16. 20.

24. nap hét hét hét hét hét hét Day 1 Week 4 Week 8 Week 12 1. 4. 8. 12. 16. 20. 24.

1. nap 4. hét 8. hét 12. hét

nap hét hét hét hét hét hét

Placebo

Lyfnua

Köhögésspecifikus életminőség

A COUGH-2 vizsgálat kifejezett célja a Lyfnua köhögésspecifikus életminőségre gyakorolt hatásának

felmérése a placebóhoz képest a Leicester-féle köhögési kérdőív (LCQ, Leicester Cough Questionnaire,) mérése alapján (a lehetséges pontszám 3 és 21 között van, a magasabb pontszámok

jobb életminőséget jeleznek). Az LCQ összpontszám kiindulási értékhez képest ≥ 1,3 pontos

növekedését klinikailag jelentősnek minősítették. A COUGH-2 vizsgálatban a köhögésspecifikus

életminőség klinikailag jelentős javulásának esélye szignifikánsan nagyobb volt a 45 mg-os

Lyfnua-kezelési csoportban, mint a placebóval kezelt csoportban, a 24. héten mérve (lásd 3. táblázat).

3. táblázat: Köhögésspecifikus életminőség napi kétszer 45 mg Lyfnua alkalmazása mellett

(COUGH-2): azon betegek aránya, akiknél az LCQ összpontszáma ≥ 1,3 ponttal nőtt a

kiindulási értékhez képest a 24. héten

Lyfnua Placebo

N 439 435

Válaszadók* (%) 75,7 68,1

† Becsült esélyarány vs. placebo (95%-os CI) 1 , 4 6 (1,07; 1,99)

† †† Becsült különbség vs. placebo (95%-os CI) 7,63 (1,34; 13,76)

† p-érték 0,016 N = A rendelkezésre álló adatokkal rendelkező alanyok száma a 24. héten.

• A válaszadók százalékos aránya a 24. héten. A válaszadók számát többszörös pótlás átlagolásából számították ki:

körülbelül 332 válaszadó volt a Lyfnua-karon és 296 válaszadó volt a placebokaron.

CI = konfidenciaintervallum. LCQ = Leicester-féle köhögési kérdőív.

† A hiányzó kiindulási értékeket pótolták nem és régió alapján. Ezt a hiányzó adatok többszörös pótlása követte (m = 50

pótolt adathalmaz) valamennyi orvosi kontrollra vonatkozóan kovariánsként használva a kezelést, a nemet, a régiót és

az egyéb orvosi kontrollokat. A pótlást követően a dichotomizált pontszámokon logisztikus regressziót alkalmaztak a

vizsgált időpontban – a kovariancia kezeléssel, kiindulási LCQ (folytonos) összpontszámmal, nemmel és régióval történő módosításával.

†† A bootstrap-módszer alapján.

A nemrég fennálló terápiarezisztens vagy ismeretlen eredetű krónikus köhögés vizsgálata a betegek által jelentett kimenetel értékelésével

A Lyfnua hatásosságát a felnőtteknél nemrég fennálló RCC vagy UCC esetén egy multicentrikus,

randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték (NCT04193202). Nemrég

fennállónak akkor tekintették az RCC-t vagy az UCC-t, ha több mint 8 hete, de kevesebb mint 12 hónapja állt fenn.

A vizsgálat elsődleges célja annak igazolása volt, hogy a Lyfnua hatásos a köhögésspecifikus

egészséggel összefüggő életminőség javításában, amelyet az LCQ-összpontszám kiindulástól a

1. hétig kialakult változásaként mértek. A betegek véletlen besorolás szerint kaptak naponta kétszer

45 mg Lyfnuát vagy placebót.

A vizsgálatba bevont betegek aktuálisan nem dohányoztak, nem kaptak ACE-gátlót, diagnózisuk RCC

vagy UCC volt, ≥ 40 mm-es értéket értek el a köhögés súlyosságát értékelő vizuális analóg skálán

(VAS), és krónikus köhögésük < 12 hónapja állt fenn. A legtöbb beteg nő volt (65%), fehér bőrű

(72%) és Európából származott (59%), átlagos életkoruk 53 év volt (tartomány: 18–83 év). A betegek 70,8%-ának volt RCC, 29,2%-uknak pedig UCC a diagnózisa, és krónikus köhögésük átlagosan 7,2 hónapja állt fenn.

Köhögésspecifikus életminőség

A naponta kétszer 45 mg Lyfnuával kezelt betegeknél az LCQ-összpontszám kiindulási értékhez viszonyított javulása szignifikánsan nagyobb mértékű volt a 12. héten, mint a placebóval kezelt betegeknél (4. táblázat).

4. táblázat: LCQ-összpontszám a naponta kétszer 45 mg Lyfnuával kezelt betegeknél

Kezelés N Kiindulási 12. hét Változás a

átlag (SD) átlag (SD) kiindulási

értékhez képest

LS átlag (95%-os

CI)*

Placebo 199 11,30 (2,80) 14,73 (3,48) 3,59 (3,09; 4,09)

Lyfnua 199 10,82 (3,08) 15,32 (3,91) 4,34 (3,84; 4,83)

Kezelési különbség Becsült különbség és (95%-os CI) p-érték

Lyfnua vs. placebo 0,75 (0,06, 1,44) 0,034

N = Az elemzésbe bevont résztvevők száma. CI = konfidenciaintervallum. SD = szórás (standard

deviáció).

LCQ = Leicester Köhögés Kérdőív. LS = Legkisebb négyzetek módszere (Least Square)

*Számítási mód: (12. heti érték mínusz kiindulási érték)/kiindulási érték. Alapja a kovariancia modell

longitudinális elemzése, amely a terápiás válasz mutatójaként tartalmazza az LCQ-összpontszám

kiindulási értékhez viszonyított változását minden kiindulás utáni vizit idején (egészen a 12. hétig). A

modell tartalmazza a következő terminusokat: kezelés, vizit, kezelési interakció vizitenként, nem és

kiindulási LCQ-összpontszám.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a

Lyfnua vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a terápiarezisztens vagy ismeretlen

eredetű krónikus köhögés kezelése indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A gefapixant farmakokinetikáját egészséges felnőttek és RCC-ben vagy UCC-ben szenvedő felnőttek

bevonásával vizsgálták, és a két populációban hasonló volt. A dinamikus egyensúlyi átlagos plazma AUC és csúcskoncentráció (Cmax) 4144 ng óra/ml és 531 ng/ml napi kétszeri 45 mg gefapixant-kezelés mellett. A dinamikus egyensúlyi állapot 2 napon belül alakul ki, az akkumulációs arány 1,4-1,5-szeres.

Felszívódás

A gefapixant oralis adagolását követően a plazma csúcskoncentráció (tmax) eléréséhez szükséges idő 1

és 4 óra között volt. Az expozíció növekedése dózisarányos a többszöri, legfeljebb napi kétszeri 300 mg-os adag alkalmazását követően. A gefapixant esetében a felszívódó frakció aránya legalább 78%.

A táplálék hatása Az éhgyomri állapothoz képest 50 mg gefapixant egyetlen adagjának oralis alkalmazása standard magas zsírtartalmú és magas kalóriatartalmú étellel nem volt hatással a gefapixant AUC- vagy

Cmax-értékére.

Eloszlás

Populációs farmakokinetikai elemzések alapján az átlagos dinamikus egyensúlyi állapot látszólagos eloszlási térfogata becslések szerint 138 liter egy 45 mg-os adag orális adagolását követően.

In vitro a gefapixant alacsony plazmafehérje kötődést mutat (55%), és a vér-plazma arány 1,1. Preklinikai vizsgálatok alapján a gefapixant alacsony központi idegrendszeri penetrációval rendelkezik.

Biotranszformáció

A májon keresztüli metabolizmus mérsékelt szerepet játszik a gefapixant – oxidációt és

14 glükuronidációt magában foglaló – eliminációjában. A [ C] gefapixant szájon át történő alkalmazását

követően a beadott adag 14%-a metabolitok formájában volt visszanyerhető a vizeletben és a

székletben. A változatlan formájú gefapixant a fő gyógyszerrel összefüggő komponens a plazmában (87%), és mindegyik keringő metabolit a teljes kimutatott radioaktivitás kevesebb mint 10%-át tette ki.

Elimináció

A gefapixant kiürülésének fő módja a vesén keresztül történő kiválasztódás, amely magában foglalja a

passzív renális filtrációt és aktív transzportmechanizmusokat is. A gefapixant vizeletben változatlan formában (~64%) vagy metabolitokként (~12%), a maradék pedig székletben változatlan formában (~20%) vagy metabolitokként (~2%) mutatható ki. Az aktív veseszekréció a becslések szerint a teljes elimináció ≤ 50%-át teszi ki. In vitro a gefapixant a MATE1-, MATE2K-, P-gp- és BCRP-transzporterek szubsztrátja. A gefapixant terminális felezési ideje (t½) 6–10 óra.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

A gefapixant kiürülésének fő módja a vesén keresztül történő kiválasztódás. Az enyhe vagy közepes

2

fokú vesekárosodás (eGFR ≥ 30 ml/perc/1,73 m ) nincs klinikailag jelentős hatással a gefapixant

expozíciójára.

Egy terápiarezisztens vagy ismeretlen eredetű krónikus köhögésben szenvedő betegek bevonásával

végzett populációs farmakokinetikai elemzésben becslések szerint a gefapixant átlagos AUC-értéke

2 89%-kal, Cm ax-értéke pedig 54%-kal nő súlyos vesekárosodásban (eGFR < 30 ml/perc/1,73 m ) szenvedő betegeknél a normál vesefunkciójú betegekhez képest. A normál vesefunkciójú betegekéhez hasonló szisztémás expozíció fenntartása érdekében dózismódosítás javasolt (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás A májmetabolizmus csak mérsékelt szerepet játszik az eliminációban. Az orális adag nagy része változatlan formában volt kimutatható a vizeletben (64%) vagy a székletben (20%). Májkárosodásban

szenvedő alanyokon nem végeztek célzott vizsgálatot, mert a májkárosodásnak valószínűleg nincs

klinikailag jelentős hatása az expozícióra (lásd 4.2 pont).

Az életkor, a testtömeg, a nem, az etnikai hovatartozás és a rassz hatása Populációs farmakokinetikai elemzés alapján az életkor, a testtömeg, a nem, az etnikai hovatartozás és

a rassz nem gyakorol klinikailag jelentős hatást a gefapixant farmakokinetikájára.

Gyógyszerinterakciók

Egyéb gyógyszerek hatása a gefapixant farmakokinetikájára A májon keresztüli metabolizmus csak mérsékelt szerepet játszik a gefapixant eliminációjában, és a

gefapixantra vonatkozó klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatások lehetősége P450 (CYP)

citokróm- vagy uridin 5'-difoszfoglükuronsav-glükuronozil-transzferáz (UGT) enzim inhibitorokkal vagy induktorokkal történő együttadás esetén alacsony.

Az omeprazol, amely egy protonpumpa-gátló, egyidejű alkalmazása nem gyakorolt klinikailag jelentős

hatást a gefapixant farmakokinetikájára.

In vitro vizsgálatok alapján a gefapixant a multidrog és toxin kiválasztó 1 (MATE1), MATE2K, P-glikoprotein (P-gp) és a mellrák-rezisztencia fehérje (BCRP) efflux transzporterek szubsztrátja. Egy

1. fázisú klinikai vizsgálatban a pirimetamin – amely MATE1/MATE2K-inhibitor – egyszeri adagja

24%-kal növelte a gefapixant AUC-értékét. Ez a mennyiség klinikailag nem jelentős, és nem befolyásolta a gefapixant Cmax-értékét.

A gefapixant hatása egyéb gyógyszerek farmakokinetikájára In vitro vizsgálatok alapján a gefapixant CYP-gátló vagy -indukciós potenciálja alacsony, ezért nem valószínű, hogy a gefapixant befolyásolná egyéb gyógyszerek CYP által közvetített metabolizmusát. A gefapixant a MATE1, MATE2K, valamint a szerves aniont szállító 1B1 (OATP1B1) és OATP1B3 polipeptid inhibitora in vitro. Napi kétszer alkalmazott 45 mg gefapixant esetén azonban az ezen

transzporterek gátlásán keresztül létrejövő klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatások kockázata

alacsony. A szerves kation transzporter 1 (OCT1) gefapixant által történő in vitro gátlásának klinikai jelentősége nem bizonyított. Egy I. fázisú klinikai vizsgálatban a 45 mg-os gefapixant többszöri adagja nem befolyásolta a pitavasztatin – OATP1B-szubsztrát – expozícióját.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Toxicitás ismételt dózis esetén

Gefapixantot kapó laboratóriumi állatoknál crystalluria fordult elő, és kimutatták, hogy a vizeletkristályok többsége gefapixantot tartalmazott.

Egy hat hónapig tartó, patkányokon végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatban mikroszkopikus változásokat figyeltek meg a vesében (kristályos anyag jelenléte miatt kitágult

tubulusok, a tubulusokat bélelő hámsejtek degenerációja és az interstitium gyulladása), az ureterben

(dilatáció és gyulladás) és a hólyagban (átmeneti sejthiperplázia) a maximális ajánlott humán dózis (MRHD) humán expozíciójának 9-szeresénél.

Egy kilenc hónapig tartó, kutyákon végzett ismételt adagolású orális dózistoxicitási vizsgálatban kristályokat figyeltek meg a vizeletben, és fokális, alkalmanként kortikális tubulusokat is magában foglaló minimális tubuláris degenerációt figyeltek meg mikroszkóposan egy hím kutyánál, a maximális ajánlott humán dózis (MRHD) humán expozíciójának 35-szörösénél.

Karcinogenitás

A patkányokon (2 évig) és rasH2 transzgenikus egereken (6 hónapig) gefapixanttal végzett karcinogenitási vizsgálatok nem mutattak karcinogén hatást (nem voltak kezeléssel összefüggő daganatok) a maximális ajánlott humán dózis (MRHD) expozíciójának legfeljebb 9-szeresénél (a patkányok esetében) és 4-szeresénél (az egerek esetében).

Mutagenitás

A gefapixant nem bizonyult genotoxikusnak in vitro vagy in vivo vizsgálatok sorozatában, beleértve a mikrobiális mutagenezist, a kromoszóma-rendellenességet a humán perifériás vér limfocitáiban és az in vivo patkány mikronukleusz tesztet is.

Reprodukciós toxicitás

Állatokon végzett reprodukciós vizsgálatokban vemhes patkányoknak és nyulaknak az organogenezis időszakában orálisan adott gefapixant nem mutatott teratogenitást vagy embrió-foetalis letalitást a maximális ajánlott humán dózis (MRHD) expozíciójának 6-szoros (a patkányok esetében) és 34-szeres (a nyulak esetében) expozícióknál (AUC). A patkányoknál az anyai toxicitással összefüggésben a magzati súly enyhe csökkenését figyelték meg, a maximális ajánlott humán dózis (MRHD) szerinti expozíció körülbelül 11-szeresénél.

Vemhes patkányokon és nyulakon végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a gefapixant a méhlepényen keresztül átjut a magzatba, és a magzati plazmakoncentráció akár 21%-a (a patkányok esetében) és 25%-a (a nyulak esetében) elérheti a vemhesség 20. napján megfigyelt anyai koncentrációt.

Egy laktációs vizsgálatban az orálisan alkalmazott gefapixant (legfeljebb az MRHD 9-szerese) kiválasztódott szoptató patkányok tejébe a laktáció 10. napján, és a tejben az anyai plazmakoncentráció 4-szeresét figyelték meg a beadás után 1 órával a laktáció 10. napján. A gefapixant nőstény és hím patkányoknál – az MRHD szerinti expozíció legfeljebb 9-szereséig – történő alkalmazásakor nem figyeltek meg a termékenységre, a párzási teljesítményre vagy a korai

embrionális fejlődésre gyakorolt hatást.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551) kroszpovidon (E1202) hipromellóz (E464) magnézium-sztearát (E470b) mannit (E421) mikrokristályos cellulóz (E460) nátrium-sztearil-fumarát

Filmbevonat

hipromellóz (E464) titán-dioxid (E171) triacetin (E1518) vörös vas-oxid (E172) karnauba viasz (E903)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Opálos, fehér színű PVC/PE/PVdC buborékcsomagolás kinyomható alumínium zárófóliával. 28, 56 és 98 darab filmtablettát tartalmazó csomag nem perforált buborékcsomagolásban (14 darab tabletta buborékcsomagolásonként) és 196 darab (2, egyenként 98 darabos csomag) filmtablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolás nem perforált buborékcsomagolásban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre

vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/21/1613/001 EU/1/21/1613/002 EU/1/21/1613/003 EU/1/21/1613/004

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. szeptember 15.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

(https://www.ema.europa.eu) található.