Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Lynkuet 60 mg lágy kapszula
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
60 mg elinzanetántot tartalmaz lágy kapszulánként. Ismert hatású segédanyag 71 mg szorbitot (E420) tartalmaz lágy kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Lágy kapszula (kapszula) Átlátszatlan piros, hosszúkás, körülbelül 24 mm hosszú és 11 mm átmérőjű, fehér „EZN60” felirattal.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Lynkuet a közepesen súlyos és súlyos vazomotoros tünetek (vasomotor symptoms, VMS) kezelésére javallt a következő esetekben:
- a menopauzával összefüggő tünetek esetén (lásd 5.1 pont),
- amikor a tüneteket az emlőrák adjuváns endokrin terápiája (adjuvant endocrine therapy, AET)
okozza (lásd 5.1 pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás Az elinzanetánt ajánlott napi dózisa 120 mg (két 60 mg-os kapszula) lefekvéskor. A tüneti kezelés előnyeit időszakonként (pl. a rutin és/vagy a daganatos betegség utánkövetése során) értékelni kell, mert a kezelés szükségessége egyénileg változó lehet, illetve idővel változhat. Közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal való együttes alkalmazás Közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal együtt alkalmazva, az elinzanetánt ajánlott napi dózisa 60 mg (egy 60 mg-os kapszula) lefekvéskor (lásd 4.5 pont). A közepesen erős inhibitor alkalmazásának abbahagyása után (az inhibitor 3-5-szörös felezési idejének elteltével) az elinzanetántot a szokásos, napi egyszeri 120 mg-os dózisban kell alkalmazni. Kihagyott dózis Ha egy dózis kimarad, a következő dózist a következő napon a szokásos időpontban kell bevenni. A betegeknek nem szabad ugyanazon a napon 2 dózist bevenniük a kihagyott dózis pótlására.
Idősek 65 év feletti nők esetében az elinzanetánt biztonságosságát és hatásosságát nem állapították meg. Ennél a populációnál nem lehetséges adagolási javaslatot tenni. Májkárosodás Enyhe (Child‑Pugh A) krónikus májkárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség dózismódosításra. Az elinzanetánt alkalmazása nem ajánlott közepesen súlyos (Child‑Pugh B) vagy súlyos (Child‑Pugh C) krónikus májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás 2 Közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban (eGFR 60 ml/perc/1,73m alatt) szenvedő betegek esetében az elinzanetánt ajánlott napi dózisa 60 mg (egy 60 mg-os kapszula) lefekvéskor (lásd 5.2. pont). 2 Enyhe vesekárosodásban (eGFR: 60‑89 ml/perc/1,73 m ) szenvedő betegek esetében nincs szükség dózismódosításra. Gyermekek és serdülők Az elinzanetánt alkalmazása nem releváns gyermekek és serdülők körében a közepesen súlyos és súlyos, menopauzával összefüggő vagy AET által okozott VMS javallata tekintetében. Az alkalmazás módja A Lynkuet szájon át történő alkalmazásra szolgál. A kapszulákat naponta egyszer szájon át, lefekvéskor kell bevenni. A kapszulákat egészben, vízzel kell lenyelni. A kapszulákat nem szabad szétvágni, összerágni vagy összetörni, mivel azok olajos oldatot tartalmaznak. A kapszulák bevehetők étellel vagy anélkül (lásd 5.2 pont), de nem szabad azokat grépfrúttal vagy grépfrútlével együtt bevenni (lásd 4.5 pont).
4.3 Ellenjavallatok
- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni
túlérzékenység.
- Ismert vagy feltételezett terhesség (lásd 4.6 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Együttes alkalmazás egyéb gyógyszerekkel A citokróm P450 3A4 izoenzimének (CYP3A4) inhibitorai csökkenthetik az elinzanetánt clearance-ét, ami magasabb expozíciót eredményezhet. Az elinzanetánt együttes alkalmazása erős CYP3A4inhibitorokkal nem javallott. Elinzanetánt és közepesen erős CYP3A4-inhibitorok egyidejű alkalmazása esetén az elinzanetánt dózisát csökkenteni kell (lásd 4.5 pont). Elinzanetánt és egyéb emlőrák-elleni kezelések kombinációja Elemezték az elinzanetánt aromatáz inhibitorokból vagy tamoxifénből álló AET-vel kombinált alkalmazását, GnRH-antagonisták adagolása mellett vagy anélkül. Az elinzanetánt-kezelésre vonatkozó döntést olyan nők esetében, akik a klinikai vizsgálatok során értékelt gyógyszerektől eltérő gyógyszereket szednek, az egyéni előny-kockázat mérlegelése alapján kell meghozni.
Ösztrogéntartalmú hormonpótló terápiával (HRT) történő egyidejű alkalmazás a menopauzával összefüggő VMS kezelésére Az elinzanetánt és ösztrogéntartalmú HRT együttes alkalmazását nem vizsgálták, ezért az együttes alkalmazásuk nem javasolt. Lokális vaginális készítmények alkalmazhatóak. Ismert hatású segédanyagok Szorbit Az egyidejűleg alkalmazott szorbit- (vagy fruktóz-) tartalmú készítmények vagy a szorbit (vagy fruktóz) táplálékkal történő bevitelének additív hatását figyelembe kell venni. A szájon át alkalmazott gyógyszerek szorbittartalma befolyásolhatja az egyidejűleg alkalmazott egyéb, szájon át alkalmazandó gyógyszerek biohasznosulását.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Egyéb gyógyszerek elinzanetántra gyakorolt hatása Az elinzanetánt a CYP3A4 révén metabolizálódik, valamint a P‑glikoprotein (P‑gp) transzporterfehérje szubsztrátja. CYP3A4-inhibitorok (az elinzanetánt‑expozíciót növelő anyagok) Az itrakonazol (200 mg) - egy erős CYP3A4 gátló, valamint P-gp inhibitor – többszöri napi dózisban és 120 mg elinzanetánt együttes alkalmazása körülbelül 3,3-szeres növekedést eredményezett az elinzanetánt Cmax értékében, valamint 4,6-szeres és 6,3-szeres közötti növekedést a görbe alatti terület (AUC) értékében. A fiziológiai alapú farmakokinetikai (physiologically based pharmacokinetic, PBPK) modellezés előrejelzései a 120 mg elinzanetánt és a közepesen erős CYP3A4-inhibitor eritromicin egyidejű alkalmazása után az elinzanetánt AUC‑értékének 3,0‑szeres és Cmax‑értékének 2,0‑szeres emelkedését mutatták. A PBPK előrejelzései a 60 mg elinzanetánt és a közepesen erős CYP3A4-inhibitor eritromicin egyidejű alkalmazása után az AUC‑érték 1,4‑szeres emelkedését mutatták, míg a Cmax‑érték nem emelkedett – az önmagában alkalmazott 120 mg elinzanetántra vonatkozó adatokkal öszehasonlítva. A PBPK előrejelzései a 120 mg elinzanetánt és a gyenge CYP3A4-inhibitor cimetidin egyidejű alkalmazása után az elinzanetánt AUC‑értékének 1,5‑szeres és Cmax‑értékének 1,3‑szeres emelkedését mutatták. Az elinzanetánt nem alkalmazható egyidejűleg erős CYP3A4-inhibitorokkal (pl. itrakonazol, klaritromicin, ritonavir, kobicisztát vagy ribociklib) (lásd 4.4 pont). Az elinzanetánt grépfrúttal (lével) történő egyidejű fogyasztása nem ajánlott. Közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal (pl. eritromicin, ciprofloxacin, flukonazol, verapamil) történő egyidejű alkalmazáskor az elinzanetánt napi dózisa 60 mg (lásd 4.2 pont). Gyenge CYP3A4-gátlók esetében nincs szükség a dózis módosítására. Az elinzanetánt más gyógyszerekre gyakorolt hatása Az elinzanetánt gyenge CYP3A4-inhibitor. Midazolám (a CYP3A4 érzékeny szubsztrátja) és 120 mg elinzanetánt napi többszörös dózisának egyidejű alkalmazása a midazolám Cmax‑értékének 1,5‑szeres, illetve AUC‑értékének 1,8‑szeres emelkedését eredményezte. Körültekintően kell eljárni az elinzanetánt és a szűk terápiás ablakkal rendelkező, érzékeny CYP3A4szubsztrátok (pl. ciklosporin, fentanil vagy takrolimusz) egyidejű alkalmazásakor. A CYP3A4szubsztrátok kísérőirataiban megadott, erre vonatkozó ajánlásokat követni kell.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A Lynkuet alkalmazása ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). Ha a Lynkuet-tel végzett kezelés alatt terhesség alakul ki, a kezelést le kell állítani. Nincsenek, illetve nagyon korlátozottan állnak rendelkezésre adatok az elinzanetánt terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt. Ennek a populációnak nem-hormonális fogamzásgátló alkalmazása ajánlott. Szoptatás Nem ismert, hogy az elinzanetánt vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló farmakokinetikai adatok állatoknál az elinzanetánt és metabolitjai a laktáló állatok tejébe való kiválasztódását igazolták (részletesen lásd 5.3 pont). Az újszülött, vagy csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. A Lynkuet alkalmazásakor el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik-e fel, vagy a kezelést szakítják meg, vagy halasztják el – mérlegelve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából. Termékenység Az elinzanetánt termékenységre gyakorolt hatásáról humán vonatkozásban nincsenek adatok. Nőstény patkányoknál végzett termékenységi vizsgálatokban az elinzanetánt nem volt hatással a termékenységre (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az elinzanetánt kis mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az elinzanetánt lehetséges mellékhatásai az álmosság és a fáradtság. Ezért a nőket figyelmeztetni kell arra, hogy legyenek óvatosak a gépjárművezetés és a gépek kezelése során, amennyiben ilyen hatásokat tapasztalnak az elinzanetánt-kezelés alatt (lásd 4.8 pont).
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása Az elinzanetánt melletti leggyakoribb mellékhatások (≥5,0%) a következők:
- menopauzával összefüggő VMS esetén: fejfájás (7,8%) és fáradtság (5,0%);
- AET által okozott VMS esetén: fáradtság (14,2%), álmosság (9,5%), hasmenés (7,1%),
depresszió (6,2%) és izomgörcs (5,2%). A mellékhatások táblázatos felsorolása Az elinzanetánt biztonságossági profilja olyan nők adatain alapul, akik legalább 1 dózist bevettek a 120 mg-os elinzanetántból:
- 1113, menopauzával összefüggő VMS miatt kezelt nő, három III. fázisú klinikai vizsgálatban
(OASIS 1, OASIS 2, OASIS 3) és egy II. fázisú klinikai vizsgálatban (SWITCH-1), valamint
- 465, AET által okozott VMS miatt kezelt nő, egy különálló III. Fázisú klinikai vizsgálatban
(OASIS 4). A mellékhatások az 1. táblázatban szerepelnek. A MedDRA szervrendszeri kategóriák szerint kerültek besorolásra.
A mellékhatásokat gyakoriságuk szerint csoportosították. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő csoportosítás szerint történik: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
1. táblázat: Mellékhatások
Szervrendszerosztály Gyakoriság Menopauzával AET által okozott
összefüggő VMS VMS
Pszichiátriai kórképek Gyakori Depresszió Depresszív hangulat Idegrendszeri betegségek és Gyakori Szédülés Szédülés tünetek Fejfájás Álmosság Álmosság Vertigo Emésztőrendszeri Gyakori Hasi fájdalom Hasmenés betegségek és tünetek Hasmenés Máj- és epebetegségek, Gyakori Emelkedett illetve tünetek glutamát-piruvát transzamináz (GPT)- * szint Nem gyakori Emelkedett Emelkedett glutamátglutamát-piruvát oxálacetát transzamináz * transzamináz (GPT)- (GOT)-szint * szint Emelkedett glutamátoxálacetát transzamináz * (GOT)-szint A bőr és a bőr alatti szövet Gyakori Kiütés Alopecia betegségei és tünetei Nem gyakori Fényérzékenységi Fényérzékenységi
- *
reakciók reakciók A csont- és izomrendszer, Gyakori Izomgörcsök Izomgörcsök valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Általános tünetek, az Nagyon gyakori Fáradtság alkalmazás helyén fellépő Gyakori Fáradtság reakciók * lásd „Kiválasztott mellékhatások leírása” Kiválasztott mellékhatások leírása Fényérzékenységi reakciók Az 52. hétig bezárólag összesített biztonságossági adatokban az elinzanetánttal kezelt betegek 0,4%ánál, míg a placebóval kezelt betegek 0,1%-ánál számoltak be fényérzékenységi reakciókról. Az OASIS 4 vizsgálatban - az 52 hétig bezárólag - az elinzanetánttal kezelt betegek 0,9%-ánál, míg a placebóval kezelt betegek 0,6%-ánál számoltak be fényérzékenységi reakciókról. Emelkedett GPT- és GOT-szintek Az 52. hétig bezárólag összesített biztonságossági adatokban az elinzanetánttal kezelt betegek 0,6%ánál, míg a placebóval kezelt betegek 0,5%-ánál jelentettek emelkedett GPT-szintet. Az elinzanetánttal kezelt betegek 0,4%-ánál, míg a placebóval kezelt betegek 0,5%-ánál számoltak be GOT-szint emelkedésről. Az OASIS 4 vizsgálatban – az 52. hétig bezárólag - az elinzanetánttal kezelt betegek 1,1%-ánál, míg a placebóval kezelt betegek 0,6%-ánál jelentettek emelkedett GPT-szintet. Az elinzanetánttal kezelt betegek 0,6%-ánál, míg a placebóval kezelt betegeknél pedig senkinél nem jelentettek GOTszintemelkedést.
Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A klinikai vizsgálatokban az elinzanetánt 600 mg-ig terjedő egyszeri dózisait tesztelték egészséges önkéntesek bevonásával. A nagyobb dózisok esetében jelentkező mellékhatások hasonlóak voltak a terápiás dózisnál megfigyeltekhez, de kissé gyakrabban és mérsékelten nagyobb intenzitással fordultak elő. Az 5 napon át, naponta egyszer adott, legfeljebb 240 mg-os dózisok biztonságossága és tolerálhatósága hasonló volt, mint az elinzanetánt 120 mg-os ajánlott napi dózisa esetében. Túladagolás esetén a beteget fokozott megfigyelés alatt kell tartani, és a jelek, illetve tünetek függvényében szupportív terápia nyújtását meg kell fontolni. A Lynkuet-nek nincsen specifikus antidotuma.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Egyéb nőgyógyászati szerek, egyéb nőgyógyászati szerek, ATC kód: G02CX07 Hatásmechanizmus Az elinzanetánt egy nem-hormonális, szelektív neurokinin‑1 (NK‑1) és neurokinin-3 (NK‑3) receptor antagonista. Gátolja az NK‑1 és NK‑3 receptorok jelátvitelét a kisspeptin/neurokinin B/dynorphin (KNDy) neuronokon, amiről feltételezik, hogy normalizálja a hő- és alvásszabályozásban szerepet játszó neuronális aktivitást. Farmakodinámiás hatások A maximálisan ajánlott dózis 5‑szöröséig terjedő elinzanetánt‑dózisok egyszeri, szájon át történő adagolása után nem volt megfigyelhető a QTc-intervallum klinikailag releváns megnyúlása. A 21 napig elinzanetántot kapó egészséges, menopauza előtti nők eredményei a nemi hormonok plazmakoncentrációjának változását (azaz az LH, ösztradiol és progeszteron dózisfüggő csökkenését) és a menstruációs ciklus megnyúlását mutatták. A női nemi hormonok megfigyelt változása összhangban van az elinzanetántnak a hipotalamuszban lévő kisspeptin/neurokinin B/dynorphin neuronokra várhatóan gyakorolt farmakológiai hatásával. Az elinzanetánttal kezelt posztmenopauzában lévő nőknél a luteinizáló hormon (LH) szintjének átmeneti csökkenését észlelték. Az ösztrogén-, a follikulus-stimuláló hormon (FSH)- és a tesztoszteronszintek nem változtak jelentősen ennél a populációnál. Ezek a hatások klinikailag nem relevánsak. Klinikai hatásosság és biztonságosság A menopauzával összefüggő, közepesen súlyos és súlyos VMS kezelése (OASIS 1‑3)
Az elinzanetánt hatásosságát és biztonságosságát a menopauzával összefüggő közepesen súlyos vagy súlyos VMS kezelésére 3 randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus, III. fázisú vizsgálatban (OASIS 1, 2 és 3) vizsgálták. Az OASIS 1 és 2 vizsgálatokban összesen 796 posztmenopauzában lévő nőt randomizáltak 1:1 arányban, hogy 12 héten át naponta egyszer, lefekvéskor 120 mg elinzanetántot vagy placebót, majd 14 héten át elinzanetántot kapjanak – egy összesen legfeljebb 26 hetes kezelés során. Az OASIS 1 és 2 vizsgálatokba olyan nőket vontak be, akiknek hetente legalább 50 közepesen súlyos vagy súlyos VMS-ük volt, beleértve az éjszakai VMS-t is. Az OASIS 3 vizsgálatban összesen 628 posztmenopauzában lévő nőt randomizáltak 1:1 arányban, akik 52 héten át naponta egyszer, lefekvéskor 120 mg elinzanetántot vagy placebót kaptak. A bevonási kritériumokban nem határozták meg a VMS-ek minimális számát. Az OASIS 1 és 2 vizsgálatokban a következő betegdemográfiai jellemzők kiegyensúlyozottak voltak a kezelési csoportok között. A nők átlagéletkora 54,6 év (40‑65 év között) volt. A legtöbb nő fehér bőrű (80,4%), 17,1%-uk fekete bőrű vagy afroamerikai, 0,5%-uk ázsiai és 8,5%-uk spanyol vagy latinamerikai etnikumú volt. A vizsgálati populációba olyan posztmenopauzában lévő nők tartoztak, akiknél ≥ 12 egymást követő hónapja spontán amenorrhea (62,1%) alakult ki; akiknél ≥ 6 hónapja spontán amenorrhea alakult ki, vagy hiszterektómián estek át, és az FSH-értékük > 40 NE/l volt (29,4%); illetve akik egy-/vagy kétoldali ooforektómián estek át (20,6%). A betegek 31,4% -a korábban hormonpótló terápiában (HRT) részesült. Az OASIS 1 és 2 elsődleges hatásossági végpontjai a közepesen súlyos és súlyos VMS gyakoriságának - a kiindulástól a 4. és 12. hétig bekövetkezett - átlagos változásai voltak (beleértve a nappali és éjszakai VMS-t is), amelyet napi hőhullám-napló (hot flash daily diary, HFDD) segítségével mértek. Az OASIS 1 és 2 vizsgálatokban az elinzanetánttal kezelt nőknél a kiindulástól a 4. és 12. hétig statisztikailag szignifikánsan csökkent a közepesen súlyos és súlyos VMS gyakorisága a placebóhoz képest. Az OASIS 1 és 2 vizsgálatból származó, a közepesen súlyos és súlyos VMS 24 órás átlagos gyakoriságának változását mutató eredmények a 2. táblázatban láthatók.
2. táblázat: A közepesen súlyos és súlyos VMS gyakoriságának átlagos változása a kiindulástól a
4. és 12. hétig (OASIS 1 és 2)
Összevont vizsgálatok
OASIS 1 OASIS 2
(OASIS 1 és 2)
Paraméter Elinzanetánt Placebo Elinzanetánt Placebo Elinzanetánt Placebo 120 mg (n = 197) 120 mg (n = 200) 120 mg (n = 397) (n = 199) (n = 200) (n = 399)
24 óránként
Kiindulás
13,38 (6,57) 14,26 14,66 (11,08) 16,16 14,02 (9,12) 15,22 Átlag (SD) (13,94) (11,15) (12,63)
Változás a kiindulástól a 4. hétig
LS‑átlag (SE) -7,60 (0,43) -4,31 (0,43) -8,58 (0,49) -5,54 0,49) -8,05 (0,34) -4,94 0,34) LS-átlag -3,29 (0,61) -3,04 (0,69) -3,11 (0,48) különbsége vs placebo (SE) 95%-os CI -4,47; -2,10 -4,40; -1,68 -4,06; -2,16 a b p‑érték < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001
Változás a kiindulástól a 12. hétig
-8,66 (0,58) -5,44 -9,72 (0,50) -6,48 -9,16 (0,39) -5,97 LS‑átlag (SE) (0,59) (0,49) (0,39) LS-átlag -3,22 (0,81) -3,24 (0,69) -3,19 (0,54) különbsége vs placebo (SE) 95%-os CI -4,81; -1,63 -4,60; -1,88 -4,26; -2,13
a b p‑érték < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 a egyoldalas p‑érték (α = 0,025) b névleges p-érték CI: konfidenciaintervallum; LS (least squares)-átlag: a legkisebb négyzetek átlagát egy vegyes modellből becsülték, amely ismételt kovariancia mérések elemzésére szolgál; SD (standard deviation): standard szórás; SE (standard error): standard hiba. Az OASIS 1 és 2 vizsgálatokban az elinzanetánttal kezelt nőknél statisztikailag szignifikáns eredmények mutatkoztak a placebóhoz képest, a kulcsfontosságú másodlagos végpontoknál:
| - | a közepesen súlyos és súlyos VMS gyakoriságának csökkenése a kiindulástól az 1. hétig, |
| - | a közepesen súlyos és súlyos VMS súlyosságának csökkenése a kiindulástól a 4. és 12. hétig, |
| - | a PROMIS SD SF 8b teljes T pontszámának (alvászavarok) javulása a kiindulástól a 12. hétig, |
| - | a MENQOL összpontszámának (menopauzával kapcsolatos életminőség) javulása a kiindulástól |
a 12. hétig. Az OASIS 1 és 2 vizsgálatok eredményei a 3. táblázatban láthatóak.
3. táblázat: Fő másodlagos végpontok (OASIS 1 és 2)
Összevont vizsgálatok
OASIS 1 OASIS 2
(OASIS 1 és 2)
Elinzanetánt Placebo Elinzanetánt Placebo Elinzanetánt Placebo
Paraméter
120 mg (n = 197) 120 mg (n = 200) 120 mg (n = 397) (n = 199) (n = 200) (n = 399)
24 óránként
VMS gyakorisága – kiindulás
13,38 (6,57) 14,26 14,66 16,16 14,02 (9,12) 15,22 Átlag (SD) (13,94) (11,08) (11,15) (12,63)
VMS gyakorisága – változás a kiindulástól az 1. hétig
LS‑átlag (SE) -5,13 (0,33) -2,68 (0,33) -4,93 (0,39) -3,28 (0,39) -5,01 (0,26) -2,98 (0,26) LS-átlag -2,45 (0,46) -1,66 (0,55) -2,03 (0,37) különbsége vs placebo (SE) 95%-os CI -3,36; -1,55 -2,73; -0,58 -2,75; -1,31 a b p‑érték < 0,0001 0,0013 < 0,0001
VMS súlyossága – kiindulás
c Átlag (SD) 2,56 (0,22) 2,53 (0,23) 2,53 (0,24) 2,54 (0,24) 2,54 (0,23) 2,53 (0,24)
VMS súlyossága – változás a kiindulástól a 4. hétig
c LS‑átlag (SE) -0,55 (0,04) -0,17 (0,05) -0,56 (0,05) -0,30 (0,05) -0,55 (0,03) -0,24 (0,03) LS-átlag -0,38 (0,06) -0,25 (0,07) -0,32 (0,05) különbsége vs placebo (SE) 95%-os CI -0,51; -0,26 -0,39; -0,11 -0,41; -0,22 a b p‑érték < 0,0001 0,0002 < 0,0001
VMS súlyossága – változás a kiindulástól a 12. hétig
c LS‑átlag (SE) -0,80 (0,06) -0,33 (0,06) -0,71 (0,07) -0,41 (0,06) -0,80 (0,04) -0,37 (0,05) S-átlag -0,40 (0,07) -0,38 (0,09) -0,42 (0,06) különbsége vs placebo (SE) 95%-os CI -0,64; -0,31 -0,56; -0,20 -0,55; -0,30 a b p‑érték < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001
7 naponta
PROMIS SD SF 8b teljes T pontszám – kiindulás
Átlag (SD) 61,0 (7,7) 60,2 (7,2) 61,7 (6,2) 60,7 (7,2) 61,4 (7,0) 60,5 (7,2)
PROMIS SD SF 8b teljes T pontszám – változás a kiindulástól a 12. hétig
-10,41 -4,83 (0,62) -10,28 -5,97 (0,53) -10,33 -5,39 (0,41) LS‑átlag (SE) (0,60) (0,54) (0,40)
LS-átlag -5,58 (0,82) -4,32 (0,74) -4,94 (0,55) különbsége vs placebo (SE) 95%-os CI -7,18; -3,98 -5,77; -2,86 -6,02; -3,85 a b p‑érték < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001
MENQOL teljes pontszám – kiindulás
Átlag (SD) 4,56 (1,27) 4,49 (1,31) 4,48 (1,14) 4,49 (1,17) 4,52 (1,20) 4,49 (1,24)
MENQOL teljes pontszám – változás a kiindulástól az 12. hétig
LS‑átlag (SE) -1,36 (0,08) -0,94 (0,08) -1,29 (0,09) -1,00 (0,08) -1,32 (0,06) -0,96 (0,06) LS-átlag -0,42 (0,11) -0,30 (0,12) -0,36 (0,08) különbsége vs placebo (SE) 95%-os CI -0,64; -0,20 -0,53; -0,07 -0,52; -0,20 a b p‑érték < 0,0001 0,0059 < 0,0001 a egyoldalas p‑érték (α=0,025) b névleges p-érték c 1-től (enyhe) 3-ig (súlyos) terjedő skálán jelentve; a mérsékelt és súlyos VMS esetében az utólagos elemzésből származó adatok alapján; CI: konfidenciaintervallum; LS (least squares)-átlag: a legkisebb négyzetek átlagát egy vegyes modellből becsülték, amely ismételt kovariancia mérések elemzésére szolgál; MENQOL (Menopause-Specific Quality of Life): menopauzával kapcsolatos életminőség; PROMIS SD SF 8b (Patient-Reported Outcomes Measurement Information System - Sleep Disturbance Short Form 8b): alvászavar rövid űrlap 8b; SD: standard szórás; SE: standard hiba. Az adjuváns endokrin terápia által okozott közepesen súlyos és súlyos VMS kezelése (OASIS 4) Az elinzanetánt hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus III. fázisú vizsgálatban (OASIS 4) vizsgálták az adjuváns endokrin terápia által okozott közepesen súlyos és súlyos VMS kezelése tekintetében olyan nőknél, akik hormonreceptor‑pozitív emlőrákban szenvedtek, vagy akiknél magas volt ennek a kialakulási kockázata. Összesen 474 nőt randomizáltak 2:1 arányban, hogy 12 héten át naponta egyszer, lefekvéskor 120 mg elinzanetántot vagy placebót, majd 40 héten át elinzanetántot kapjanak – egy összesen legfeljebb 52 hétig tartó kezelés során. Közülük 473 nőnek szerepelt emlőrák a kórtörténetében, 1 nőnél pedig magas volt az emlőrák kialakulásának kockázata. Az OASIS 4 vizsgálatba olyan nőket vontak be, akiknek hetente legalább 35 közepesen súlyos vagy súlyos VMS-ük volt, beleértve az éjszakai VMS-t is. Valamennyi nő egyidejűleg adjuváns endokrin terápiában részesült tamoxifénnel (55,4%) vagy aromatázgátlókkal (44,6% pl. anasztrozol), GnRH-analógok alkalmazása mellett vagy azok nélkül. A betegek demográfiai jellemzői általánosságban kiegyensúlyozottak voltak a kezelési csoportok között. A nők átlagéletkora 51,0 év (28‑70 év között) volt, 18 nő (3,8%) 65 éves vagy annál idősebb volt. A legtöbb nő fehér bőrű (88,2%), 1,5%-uk fekete bőrű vagy afroamerikai, 0,4%-uk ázsiai és 2,5%-uk spanyol vagy latin-amerikai etnikumú volt. A vizsgálati populációban korábban hiszterektómián (12,4%), vagy egy-/vagy kétoldali ooforektómián (12,2%) átesett nők voltak. A 474 nő közül 321 főt (67,7%) nem fogamzóképes nőként, 153 főt (32,3%) pedig fogamzóképes nőként (women of child‑bearing potential, WOCBP) kategorizáltak. A fogamzóképes kategóriába sorolt nők esetében nagy hatékonyságú fogamzásgátló módszer alkalmazása volt szükséges. Az elsődleges hatásossági végpontok a közepesen súlyos és súlyos VMS gyakoriságának - a kiindulástól a 4. és 12. hétig bekövetkezett - átlagos változásai voltak (beleértve a nappali és éjszakai VMS-t is), amelyet napi hőhullám-napló (HFDD) segítségével mértek. Az OASIS 4 vizsgálatban az elinzanetánttal kezelt nőknél a kiindulástól a 4. és 12. hétig statisztikailag szignifikánsan csökkent a közepesen súlyos és súlyos VMS gyakorisága a placebóhoz képest, és ez a hatás akár az 50. hétig stabilan fennmaradt. Az OASIS 4 vizsgálatból származó, a közepesen súlyos és súlyos VMS 24 órás átlagos gyakoriságának változását mutató eredmények a 4. táblázatban láthatóak.
4. táblázat: A közepesen súlyos és súlyos VMS gyakoriságának átlagos változása a kiindulástól a
4. és 12. hétig (OASIS 4)
OASIS 4
Paraméter Elinzanetánt 120 mg Placebo (n = 316) (n = 158)
24 óránként
Kiindulás
Átlag (SD) 11,41 (6,89) 11,52 (6,43)
Változás a kiindulástól a 4. hétig
LS‑átlag (SE) -6,47 (0,26) -2,99 (0,36) LS-átlag különbsége vs placebo (SE) -3,48 (0,44) 95%-os CI -4,35; -2,61 a p‑érték < 0,0001
Változás a kiindulástól a 12. hétig
LS‑átlag (SE) -7,53 (0,25) -4,16 (0,35) LS-átlag különbsége vs placebo (SE) -3,38 (0,43) 95%-os CI -4,21; -2,54 a p‑érték < 0,0001 a egyoldalas p‑érték (α = 0,025) CI: konfidenciaintervallum; LS (least squares)-átlag: a legkisebb négyzetek átlagát egy vegyes modellből becsülték, amely ismételt kovariancia mérések elemzésére szolgál; SD: standard szórás; SE: standard hiba. Az OASIS 4 vizsgálat során az elinzanetánttal kezelt nőknél statisztikailag szignifikáns eredményeket mértek a placebóval összehasonlítva a fő másodlagos végpontok tekintetében:
- a PROMIS SD SF 8b teljes T pontszámának (alvászavarok) javulása a kiindulástól a 12. hétig,
- a MENQOL összpontszámának (menopauzával kapcsolatos életminőség) javulása a kiindulástól
a 12. hétig. Az OASIS 4 vonatkozó eredményei összhangban voltak a menopauzával összefüggő, közepesen súlyos és súlyos VMS-ben szenvedő betegeknél (OASIS 1 és 2) mért eredményekkel. Az OASIS 4 fő másodlagos végpontjainak eredményei az 5. táblázatban láthatóak.
5. táblázat: Fő másodlagos végpontok (OASIS 4)
OASIS 4
Paraméter Elinzanetánt 120 mg Placebo (n = 316) (n = 158)
7 naponta
PROMIS SD SF 8b teljes T pontszám – kiindulás
Átlag (SD) 60,60 (6,33) 60,74 (6,80)
Változás a kiindulástól a 12. hétig
LS‑átlag (SE) -10,06 (0,41) -3,94 (0,57) LS-átlag különbsége vs placebo -6,12 (0,70) (SE) 95%-os CI -7,49; -4,75 a p‑érték < 0,0001
MENQOL teljes pontszám – kiindulás
Átlag (SD) 4,82 (1,17) 4,77 (1,25)
Változás a kiindulástól a 12. hétig
LS‑átlag (SE) -1,23 (0,06) -0,55 (0,08) LS-átlag különbsége vs placebo -0,68 (0,10) (SE) 95%-os CI -0,88; -0,48 a p‑érték < 0,0001 a egyoldalas p‑érték (α = 0,025)
CI: konfidenciaintervallum; LS (least squares)-átlag: a legkisebb négyzetek átlagát egy vegyes modellből becsülték, amely ismételt kovariancia mérések elemzésére szolgál; MENQOL (Menopause-Specific Quality of Life): menopauzával kapcsolatos életminőség; PROMIS SD SF 8b (Patient-Reported Outcomes Measurement Information System - Sleep Disturbance Short Form 8b): alvászavar rövid űrlap 8b; SD: standard szórás; SE: standard hiba. Biztonságosság az endometrium szempontjából Az elinzanetánt méhnyálkahártyával kapcsolatos biztonságosságát elsősorban az OASIS 3 klinikai vizsgálatban értékelték transzvaginális ultrahangvizsgálattal és az elinzanetánt‑kezelés
- hetébenelvégzett 142 endometrium‑biopsziával. A transzvaginális ultrahangvizsgálat nem mutatott
ki megnövekedett endometrium‑vastagságot. Az endometrium‑biopsziák alapján nem fordult elő endometrium hyperplasiával vagy malignitással járó eset. Biztonságosság az emlők szempontjából Az OASIS 4 vizsgálatban az 52. hétig bezárólag, az emlőrák jelentett kiújulási gyakorisága a tamoxifénnel kezelteknél 0,4% volt, míg az aromatáz-inhibitorokkal kezelteknél 1,9%; szemben a szakirodalomban megjelent 3,4%, illetve 2,1% gyakorisággal. Biztonságosság a csontok szempontjából Az elinzanetánt csontokkal kapcsolatos biztonságosságát az OASIS 3 vizsgálatban 628-ból 343 nő esetében értékelték a csont ásványianyag‑sűrűségének (bone mineral density, BMD) mérésével. 52 hét kezelés után az elinzanetánt mellett megfigyelt kiindulási BMD‑értéktől való átlagos százalékos eltérés hasonló volt, mint a placebó esetében, és az évente várható, életkorral összefüggő változásokon belül volt. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Lynkuet vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a menopauzával összefüggő vagy az emlőrák kezeléséhez kapcsolódó adjuváns endokrin terápia által okozott közepesen súlyos és súlyos VMS kezelése kapcsán (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Az elinzanetánt lágy kapszula mellett - 25 mg és 600 mg közötti dózistartományban - a Cmax-érték dózisarányos növekedése mutatkozik. Az AUC - 25 mg és 120 mg közötti dózistartományban – dózisarányosan, míg – 160 mg és 600 mg tartományban – a dózisarányosnál nagyobb mértékben nő. Az elinzanetánt egyensúlyi plazmakoncentrációja 5-7 nappal a napi adagolás megkezdése után alakult ki < 2-szeres akkumuláció mellett. Felszívódás Az elinzanetánt abszolút biohasznosulása 52%. A megfigyelések szerint 120 mg elinzanetant étellel együtt történő alkalmazása 60–70%-kal csökkenti a Cmax értéket és 20–40%-kal az AUC(0 24) értéket, de az AUC-ra nincs hatása. A tmax az éhgyomri állapotban mért 1–1,5 óráról, az étkezés után 3–4 órára nőtt. A hatékonyság szempontjából az étkezés hatása várhatóan nem lesz klinikailag releváns. A Lynkuet étkezés mellett vagy étkezés nélkül is alkalmazható (lásd 4.2. pont). Eloszlás Az elinzanetánt plazmafehérjéhez történő kötődésének aránya magas (> 99%), és a cirkadián ingadozás befolyásolja. A vér–plazma arány 0,6 és 0,7 közötti. Az elinzanetánt intravénás adagolását
követően az átlagos eloszlási térfogat egyensúlyi állapotban (Vss) 137 l, ami kiterjedt extravascularis eloszlást jelez. A humán agy elinzanetánt‑expozícióját klinikai pozitronemissziós tomográfiás (PET) vizsgálatokkal mutatták ki. Biotranszformáció Az elinzanetántot elsősorban a CYP3A4 metabolizálja, és 3 aktív metabolit keletkezik (M30/34 [13,7%], M27 [7,6%], M18/21 [4,9%]). Az elinzanetántot kismértékben a CYP3A5 és az UGT-k is metabolizálják. Az aktív metabolitok a humán NK‑1 és NK‑3 receptorokra hasonló hatékonysággal fejtenek ki hatást, mint az elinzanetánt, és a farmakológiai hatás < 50%-áért felelősek. A plazmában ezen metabolitok kiindulási vegyülethez viszonyított aránya körülbelül 0,39. Elimináció Az elinzanetánt főként az anyagcsere révén távozik. Az elinzanetánt clearance-e egy egyszeri intravénás dózist követően 8,77 l/óra. Az elinzanetánt szájon át történő beadását követően a dózis körülbelül 90%-a a széklettel ürült ki (főként metabolitokként) és kevesebb mint 1%-a a vizelettel. Az elinzanetánt felezési ideje körülbelül 45 óra a VMS-sel élő nők körében, többszöri dózis alkalmazása után, és 11,2 – 33,8 óra közötti az egészséges önkéntesek körében, egyszeri dózis alkalmazását követően. Transzporter Az elinzanetánt in vitro a P‑glikoprotein (P‑gp) transzporterfehérje szubsztrátja. A P‑gp‑gátlókkal és P‑gp-induktorokkal nem várható klinikailag releváns kölcsönhatás, mivel az elinzanetánt nagymértékben átjut a membránokon, és főleg az anyagcsere révén eliminálódik. Májkárosodás Egy klinikai farmakokinetikai vizsgálatban a 120 mg elinzanetánt ismételt adagolását követően az enyhe (Child‑Pugh A) krónikus májkárosodásban szenvedő betegeknél az elinzanetánt átlagos Cmaxértéke 1,2‑szeresre, az átlagos AUC(0‑24)-értéke pedig 1,5‑szeresre emelkedett a normál májműködésű egészséges önkéntesekéhez képest. A közepesen súlyos (Child‑Pugh B) krónikus májkárosodásban szenvedő betegeknél az elinzanetánt Cmax és AUC(0‑24) átlagértéke 2,3‑szeresre emelkedett. Az elinzanetántot nem vizsgálták súlyos (Child‑Pugh C) krónikus májkárosodásban szenvedő betegeknél. Vesekárosodás Egy klinikai farmakokinetikai vizsgálatban 120 mg elinzanetánt egyszeri dózisának beadását követően 2 közepesen súlyos vesekárosodásban (eGFR: 30‑59 ml/perc/1,73 m ) szenvedő betegeknél az elinzanetánt átlagos Cmax, szabad-értéke 2,3‑szeresére, az átlagos AUCszabad-értéke pedig 2,2‑szeresére 2 nőtt. Súlyos veseelégtelenségben (eGFR: kevesebb mint 30 ml/perc/1,73 m ) szenvedő betegeknél az elinzanetánt átlagos Cmax, szabad-értéke és az átlagos AUCszabad-értéke 1,9‑szeresére emelkedett. Az elinzanetántot nem vizsgálták végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél (eGFR 2 < 15 ml/perc/1,73 m ). Az életkor, rassz és testtömeg hatása Az életkornak (22–75 év), a rassznak (fehér, fekete vagy afroamerikai, ázsiai) és a testtömegnek (45–129 kg) nincs klinikailag releváns hatása az elinzanetánt farmakokinetikájára. Enzimekre és transzporterekre gyakorolt lehetséges gátló és indukákáló hatása
Az in vitro vizsgálatok szerint az elinzanetánt maximális intesztinális koncentrációk mellett a CYP3A4, a P‑glikoprotein (P‑gp) transzporterek és a BCRP inhibitora. Maximális portális vénakoncentrációk mellett az elinzanetánt az OATP1B1 és IB3 inhibitora. Maximális szisztémás koncentrációk mellett az elinzanetánt a CYP3A4 enzim közvetlen és időfüggő inhibitora, valamint a P-gp transzporterek, a BCRP, az OATP1B3 és a MATE1 inhibitora. Klinikailag releváns koncentrációk mellett az elinzanetánt nem fejt ki enzimindukciós hatást az AhR (Aryl hydrocarbon Receptor), a CAR (Chimeric Antigen Receptor) vagy a PXR (Pregnane X Receptor) receptorokon. Klinikai vizsgálatokat végeztek az elinzanetánt lehetséges enzim- és transzportergátló hatásának vizsgálata érdekében a CYP3A4 vonatkozásában (elinzanetánt egyszeri és ismételt adagolása mellett), valamint P-gp transzporterek (dabigatran-etexilát) és BCRP, OATP1B1 és 1B3 (rozuvasztatin) vonatkozásában. Az elinzanetánt gyenge inhibitora a CYP3A4 enzimnek, az index-szubsztrátként használt midazolam adatok alapján (a Cmax -érték 1,1 - 1,5-szörösére, és az AUC-érték 1,4 - 1,8szorosára nőtt). Az elinzanetánt nem befolyásolta a P-gp referencia-szubsztrátjaként használt dabigatran-etexilát farmakokinetikáját. Az elinzanetánt 1,2-1,3-szeresére növelte a rozuvasztatin (a BCRP, OATP1B1 és 1B3 szubsztrátja) farmakokinetikáját. A MATE1-re vonatkozóan nem végeztek külön klinikai gyógyszer-gyógyszer interakciós (DDI) vizsgálatot. Egy klinikai vizsgálatban azonban, 600 mg-os, a terápiás dózisokat meghaladó adagok alkalmazása mellett nem figyeltek meg kreatinin-clearance-re gyakorolt hatást. Ez összességében azt jelzi, hogy a megfigyelt in vitro interakciós potenciál klinikailag nem releváns. Az OASIS 4 vizsgálatban ún. szórványos vérmintavételezés mellett vizsgálták a tamoxifen és metabolitjainak (N-dezmetil-tamoxifén, 4-hidroxi-tamoxifén és endoxifén) koncentrációját. Az elinzanetánttal való együttes alkalmazás során nem figyeltek meg a tamoxifén és metabolitjainak egyensúlyi plazmakoncentrációjára gyakorolt hatást.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos farmakodinámiás gyógyszerbiztonságossági, fototoxicitási, genotoxicitási és hozzászokási potenciálra vonatkozó vizsgálatokból származó, nem klinikai jellegű adatok alapján nem jelent különleges kockázatot az emberekre nézve. Szisztémás toxicitás Ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokat végeztek patkányokkal és közönséges makákó (Cynomolgus) majmokkal. Nőstény patkányoknál az elinzanetánt 4 héten át történő, a humán terápiás dózis 40‑szeresével egyenértékű AUC(0‑24)-értéknek megfelelő dózisban való napi adagolása a vaginalis epithelium mucifikációját, méhatrófiát és perzisztáló sárgatesteket eredményezett. Egy 13 hetes, patkányokkal végzett vizsgálatban, napi kétszeri adagolás mellett az elinzanetánt napi beadása olyan dózisokban, amelyek a humán terápiás dózishoz viszonyított AUC(0‑24)-érték alapján hímeknél 4‑szeres, nőstényeknél 7‑szeres expozíciónak feleltek meg, a 88 állatból 10 esetében a
- naptól akaratlan izomösszehúzódásokat okozott, amelyek később, a 34. naptól görcsrohamokká
fejlődtek. Ugyanebben a vizsgálatban az elinzanetánt napi adagolása a humán terápiás dózis AUC(0‑24) 16‑szorosával megegyező vagy annál nagyobb dózisban a vázizomzat degenerációjához és nekrózisához vezetett. Egy 2 éves, patkányokkal végzett vizsgálatban is megfigyeltek görcsöket a humán terápiás dózis AUC(0‑24) 20‑szorosával megegyező vagy annál nagyobb dózisok esetében. Közönséges makákó (Cynomolgus) majmoknál az elinzanetánt 39 héten át 60 mg/ttkg/nap vagy nagyobb dózisban történő napi kétszeri adagolása a petefészek ciklikus aktivitásának csökkenését okozta. Ugyanezen vizsgálatban az elinzanetánt 80 mg/ttkg/nap dózisban történő alkalmazása hasmenést okozott. Az alacsonyabb, 60 mg/ttkg/nap dózisnál az 1,8‑szer magasabb szisztémás expozíció ellenére nem figyeltek meg hasmenést.
Embriotoxicitás/ teratogenitás/ reproduktív toxicitás Az elinzanetánt alkalmazásával patkányokkal és nyulakkal végzett embryofoetalis fejlődési vizsgálatokban nem találtak bizonyítékot embryofoetalis toxicitásra olyan dózisok mellett, amelyek expozíciója 16‑szoros, illetve megegyező volt a humán terápiás dózishoz viszonyított AUC(0‑24)értékkel. Nőstény patkányoknál a termékenységi és korai embryofoetalis fejlődési vizsgálatban aszaporulat csökkenését eredményező, beágyazódás előtti és utáni embrióveszteség megnövekedett százalékos aránya, valamint alacsonyabb magzati testtömeg volt megfigyelhető a humán terápiás dózis 16‑szoros AUC(0‑24)-értékét eredményező dózisnál. Ezen hatások nem voltak megfigyelhetők a humán terápiás dózis 4‑szeres AUC(0‑24)-értékét eredményező dózist követően. A patkányokkal végzett prenatalis és postnatalis fejlődési vizsgálatokban az F0 nőstényeknél a beágyazódás utáni veszteség, a vemhességi idő meghosszabbodása, késleltetett szülés és dystocia, valamint az utódok alacsonyabb testtömege volt megfigyelhető olyan dózisok mellett, amelyek a humán terápiás dózis 23‑szoros AUC(0‑24)-értékének feleltek meg (6,7-szeres biztonságossági határ a NOAEL-nél). A humán terápiás expozíció tartományában a teljes szaporulat-veszteség növekedése és az utódok életképességének csökkenése volt megfigyelhető az 5. postnatalis napon. Az elinzanetánt‑dózis körülbelül 6%-a ürült ki a laktáló állat tejével, a radioaktív izotóppal megjelölt elinzanetánt szoptató patkányoknak történő beadását követően. Patkányoknál az anyaállatok tejelválasztásának csökkenését figyelték meg klinikailag releváns dózisoknál. Karcinogenitás Egy patkányokkal végzett, elinzanetántra vonatkozó 2 éves karcinogenitási vizsgálatban méhneoplasiák és lymphomák növekedéséről számoltak be. A megfigyelések olyan dózisnál jelentkeztek, amely legalább 29-szerese az emberi terápiás dózis teljes AUC(0-24) értékének, és ezért klinikailag nem tekinthetők relevánsnak. Ezen hatásokat nem figyelték meg olyan dózis esetén, amely a humán terápiás dózishoz viszonyítva a teljes AUC(0‑24)-érték 7‑szeresének felelt meg. A méhen belüli neoplasiák előfordulási gyakoriságának növekedése idős patkányoknál, akik reproduktív öregedésen mennek keresztül – kifejezett testtömeg-csökkenés mellett – , hasonlít azokra a hatásokra, amelyeket a patkányokkal végzett étrendi korlátozási vizsgálatokban és krónikus, gyógyszer által kiváltott hypoprolactinaemia esetén figyeltek meg, ami egy patkányokra nézve specifikus hatásmód, és humán vonatkozásban nem releváns. Az elinzanetánt transzgénikus egereken végzett 26 hetes karcinogenitási vizsgálatában a (hímeknek adagolt) 3‑szoros vagy (a nőstényeknek adagolt) 2‑szeres humán terápiás dózis AUC(0‑24)-értékének megfelelő legmagasabb dózisig nem figyeltek meg gyógyszerrel összefüggő neoplasiákat. Becsült környezeti kockázat A környezeti kockázatokat felmérő vizsgálatok kimutatták, hogy az elinzanetánt veszélyt jelenthet a vízi környezetre (lásd 6.6 pont).
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Kapszulatöltet All-rac-α-tokoferol (E307) Kaprilokaproil-makrogolgliceridek Glicerin-monokaprilokaprinát Glicerin-monooleát (E471) Poliszorbát 80 (E433) Kapszulahéj Zselatin Szorbit (folyékony, részlegesen dehidratált) (E420) – glicerin (E422) keveréke Vörös vas-oxid (E172) Sárga vas-oxid (E172) Közepes láncú trigliceridek 53%-os foszfatidil-kolin oldat közepes láncú trigliceridekben Titán-dioxid (E171) Jelölőfesték Makrogol 400 (E1521) Polivinil-acetát-ftalát Propilénglikol (E1520) Titán-dioxid (E171)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
30 hónap
6.4 Különleges tárolási előírások
A készítmény nem igényel különleges tárolást. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti buborékcsomagolásban tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
12 db lágy kapszulát tartalmaz (6 × 2 egységadagonként perforálva) PVC/PCTFEalumínium/PET/papír buborékcsomagolásban. 24 vagy 60 db lágy kapszulát tartalmaz dobozonként. Minden gyűjtőcsomagolás 180 db (3 db 60-as doboz) lágy kapszulát tartalmaz. Nem feltétlenül kerül mindegyik kiszerelés kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Ez a gyógyszer veszélyt jelenthet a környezetre (lásd 5.3 pont). Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Bayer AG 51368 Leverkusen Németország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/25/1991/001 - Lynkuet 60 mg - 24 lágy kapszula EU/1/25/1991/002 - Lynkuet 60 mg - 60 lágy kapszula EU/1/25/1991/003 - Lynkuet 60 mg - 180 lágy kapszula
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ
KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.