Lynozyfic 200 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazási előírás

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

LYNOZYFIC 5 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz LYNOZYFIC 200 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

LYNOZYFIC 5 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz 5 mg linvoszeltamabot tartalmaz 2,5 ml oldatban injekciós üvegenként, 2 mg/ml koncentrációban. LYNOZYFIC 200 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz 200 mg linvoszeltamabot tartalmaz 10 ml oldatban injekciós üvegenként, 20 mg/ml koncentrációban. A linvoszeltamab egy rekombináns humán immunglobulin IgG4-alapú bispecifikus antitest, amelyet kínai hörcsögpetefészek (CHO) sejtszuszpenziós tenyészetben rekombináns DNS technológiával állítanak elő. Ismert hatású segédanyag Az 5 mg-os linvoszeltamab injekciós üveg 2,5 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 2,5 ml-es injekciós üvegenként, ami 1 mg/ml-nek felel meg. A 200 mg-os linvoszeltamab injekciós üveg 10 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 10 ml-es injekciós üvegenként, ami 1 mg/ml-nek felel meg. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz. Tiszta vagy enyhén opálos, színtelen vagy halványsárga, gyakorlatilag szabad szemmel látható részecskéktől mentes folyadék, amelynek pH értéke 6,0, ozmolaritása pedig körülbelül 358 mmol/l (2 mg/ml) és körülbelül 372 mmol/l (20 mg/ml).

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A monoterápiában adott LYNOZYFIC az olyan, relabáló és refrakter myeloma multiplexben szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik legalább 3 korábbi kezelést kaptak, köztük egy proteaszómainhibitort, egy immunmodulátor szert és egy anti-CD38 monoklonális antitestet, és akik az utolsó kezelés alatt a betegség progresszióját mutatták.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést a myeloma multiplex kezelésében jártas orvosnak kell elindítania és felügyelnie. A LYNOZYFIC-et olyan egészségügyi szakembernek kell beadnia, aki azonnali hozzáféréssel rendelkezik az életmentő felszereléshez és megfelelő orvosi támogatással rendelkezik a súlyos reakciók, például a citokinfelszabadulási szindróma (CRS), infúzióval összefüggő reakciók (IRR) vagy immuneffektorsejtes neurotoxicitási szindróma (ICANS) kezelésére, ha előfordulnak (lásd 4.4 pont). A kezelés megkezdése előtt teljes vérkép vizsgálatot kell végezni. Minden aktív fertőzést ki kell zárni (lásd 4.4 pont). A fogamzóképes nőknél a terhességet szintén ki kell zárni (lásd 4.6 pont). Adagolás Kezelés előtti terápia A CRS és/vagy IRR kockázatának csökkentése érdekében az 1. táblázatban szereplő, premedikációs gyógyszereket kell alkalmazni (lásd 4.4 és 4.8 pont). A premedikációs gyógyszereket addig kell alkalmazni, amíg a beteg két teljes dózist tolerál, a nélkül, hogy CRS és/vagy IRR jelentkezne nála.

1. táblázat: Premedikációs gyógyszerek

Dózis Premedikációs gyógyszerek A LYNOZYFIC infúzióhoz

viszonyított beadás

40 mg dexametazon iv. 1–3 órával az infúzió előtt Dózist fokozatosan növelő Antihisztamin (pl. 25 mg 30–60 perccel az infúzió (felépítő) adagolás difenhidramin szájon át vagy előtt

(beleértve az első 200 mg-os intravénásan)

dózist) Paracetamol (pl. 500–1000 mg 30–60 perccel az infúzió szájon át) előtt Dexametazon 1–3 órával az infúzió előtt 40 mg iv. dexametazon azoknál a betegeknél, akik CRS-t és/vagy IRR-t tapasztaltak korábbi infúzió beadása során 10 mg iv. dexametazon azoknál a betegeknél, akiknél nem

Második 200 mg-os dózis

jelentkezett CRS és/vagy IRR korábbi infúzió beadása során Antihisztamin (pl. 25 mg 30–60 perccel az infúzió difenhidramin szájon át vagy előtt intravénásan) Paracetamol (pl. 500–1000 mg 30–60 perccel az infúzió szájon át) előtt

• Ha a betegnél CRS és/vagy IRR jelentkezett a korábbi

infúzió beadása során, ismételje meg a premedikációs gyógyszerek alkalmazását a fentiekben a „Második 200 mgos dózis” sorban leírtak szerint.

• Amint a beteg CRS és/vagy IRR jelentkezése nélkül tolerálja

További 200 mg-os dózisok

a 200 mg-os dózist: o ha a beteg a korábbi infúzió során 40 mg iv. dexametazont kapott, csökkentse a dózist 10 mg iv. dexametazonra, és folytassa fentiekben leírt egyéb premedikációs gyógyszerek alkalmazását;

Dózis Premedikációs gyógyszerek A LYNOZYFIC infúzióhoz

viszonyított beadás

o ha a beteg a korábbi infúzió során 10 mg iv. dexametazont kapott, hagyja abba az összes a premedikációs gyógyszer alkalmazását. Profilaktikus terápia A helyi intézményi irányelvek szerint minden betegnél javasolt a Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP), herpes simplex és herpes zoster vírusok elleni profilaktikus kezelés. A profilaktikus antimikrobiális és vírusellenes szereket, beleértve a citomegalovírus (CMV) fertőzés elleni profilaxist is, a helyi intézményi irányelvek alapján kell mérlegelni (lásd 4.4 pont). Javasolt adagolás A javasolt dózisfelépítő kezelési dózisokat, a teljes kezelési dózist és a kezelés gyakoriságát a 2. táblázat ismerteti. Minden dózist csak akkor szabad beadni, ha a beteg tolerálja az előző dózist. A nem tolerált dózisok tekintetében tekintse meg a 3. táblázatot, a 4. táblázatot és az 5. táblázatot. Az első felépítő dózis infúziójának beadása során és befejezése után 24 órán át minden beteget megfigyelés alatt kell tartani a potenciális CRS, IRR és ICANS jelei és tünetei szempontjából. A betegeket arra kell utasítani, hogy az első felépítő kezelési dózist követően 24 órán keresztül a gondozóval együtt maradjanak a minősített kezelési központ közvetlen közelében (lásd 4.4 pont). Azokat a betegeket, akiknél CRS, IRR, neurológiai nemkívánatos reakció vagy bármilyen ≥2-es fokozatú nemkívánatos esemény jelentkezett az első felépítő kezelési dózis beadásakor, a második felépítő kezelési dózis beadása során és azt követően 24 órán át megfigyelés alatt kell tartani, és utasítani kell arra, hogy 24 órán keresztül a gondozóval együtt maradjanak a minősített kezelési központ közvetlen közelében (lásd 4.4 pont).

2. táblázat: Javasolt adagolás

a

Adagolási ütemterv Nap LYNOZYFIC dózis

Dózisfelépítő adagolási 1. hét 1. nap 1. felépítő kezelési dózis 5 mg ütemterv

1. hét 1. nap 2. felépítő kezelési dózis 25 mg
2. hét 1. nap Első teljes kezelési dózis 200 mg

Heti adagolási ütemterv A 4. héttől a 13. hétig 10 Teljes kezelési dózisok 200 mg kezelési dózisra

2 hetente történő 14. hét, majd ezt követően Teljes kezelési dózisok 200 mg adagolási ütemterv 2 hetente

Azok a betegek, akik legalább 17 darab 200 mg-os dózist kaptak és igazoltan nagyon jó részleges választ

(very good partial response, VGPR) vagy ennél jobb eredményt értek el a Myeloma Multiplex Nemzetközi

b

Munkacsoport (IMWG) kritériumai szerint a 24. héten vagy azt követően

4 hetenkénti adagolási A 24. héten vagy azt követően, Kezelési dózisok 200 mg ütemterv majd ezt követően 4 hetente a A heti adagok között legalább 5 napnak kell eltelnie. b A zoknak a betegeknek, akik nem érték el a VGPR-t vagy ennél jobb eredményt a 24. héten, továbbra is kapniuk kell 2 hetente a LYNOZYFIC-et. A kezelés időtartama A kezelést a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig kell folytatni. Nemkívánatos reakciók kezelése A 3. táblázat a CRS kezelését ismerteti. A 4. táblázat az ICANS kezelését ismerteti. Az 5. táblázat ismerteti az egyéb nemkívánatos események kezelését.

Citokinfelszabadulási szindróma A CRS azonosításának a klinikai megjelenés alapján kell történnie (lásd 4.4 pont). A láz, hypoxia és hypotensio egyéb okainak értékelése és kezelése. Ha CRS gyanúja merül fel, akkor a CRS megszűnéséig függessze fel a LYNOZYFIC alkalmazását. A CRS-t a 3. táblázatban szereplő ajánlásoknak és az aktuális gyakorlati irányelveknek megfelelően kell kezelni. A CRS-re támogató terápiát kell alkalmazni, amely magában foglalhatja a súlyos vagy életveszélyes CRS intenzív ellátását.

3. táblázat: Javaslatok a citokinfelszabadulási szindróma kezelésére

a

Fokozat Megjelenő tünetek Javaslatok

b 1- ≥38 °C-os láz • Függessze fel a kezelést, amíg a es fokozat CRS meg nem szűnik.

• Szupportív ellátás biztosítása,

amely intenzív ellátást is magában foglalhat. c

• Fontolja meg az anticitokin-terápia

d és/vagy a kortikoszteroidok alkalmazását

• A kezelés újraindításához tekintse

meg a 6. táblázatot. b 2- ≥38 °C-os láz , az alábbiakkal: • Függessze fel a kezelést, amíg a es fokozat Folyadékokra reagáló, vazopresszorokat CRS meg nem szűnik. nem igénylő hypotensio • Szupportív ellátás biztosítása, és/vagy amely intenzív ellátást is magában alacsony áramlású, nasalis kanülön vagy foglalhat. e nyitott arcmaszkon át adott oxigénpótlást • Ha a tünetek 4 órán belül nem szükségessé tevő hypoxia j c avulnak, adjon anticitokin-terápiát

• Szervtoxicitásban szenvedő

betegeknél kortikoszteroidokat kell d. alkalmazni

• A kezelés újraindításához tekintse

meg a 6. táblázatot. b 3-as ≥38 °C-os láz , az alábbiakkal: • Függessze fel a kezelést, amíg a fokozat Vazopresszort igénylő hypotensio CRS meg nem szűnik. (vazopresszinnel vagy anélkül) • Adjon szupportív kezelést, amely és/vagy intenzív kezelést is magában e magas áramlású, nasalis kanülön , foglalhat, benne anticitokinarcmaszkon, nem visszalégző maszkon c d terápiát és kortikoszteroidokat . vagy Venturi maszkon át adott • A kezelés újraindításához tekintse oxigénpótlást szükségessé tévő hypoxia meg a 6. táblázatot.

• Véglegesen hagyja abba a kezelést,

ha a 3-as fokozatú CRS a későbbi infúzióknál ismét jelentkezik. b 4- ≥38 °C-os láz , az alábbiakkal: • Véglegesen hagyja abba a kezelést. es fokozat Több vazopresszort igénylő hypotensio • A CRS-t a 3-as fokozatú ajánlások (kivéve a vazopresszint) szerint kell kezelni. és/vagy pozitív nyomású oxigénpótlást igénylő hypoxia (pl. folyamatos pozitív légúti nyomás (CPAP), kétszintű pozitív nyomású légzéstámogatás (BiPAP), intubálás és gépi lélegeztetés).

a

Fokozat Megjelenő tünetek Javaslatok

Egyéb a CRS 3-as vagy alacsonyabb fokozatához • Függessze fel a kezelést, amíg a társuló GOT/GPT >5-szöröse a normál CRS nem rendeződik, és az érték felső határának (ULN) GOT/GPT szint <3× ULN, ha a kiindulási érték normális volt, vagy a kiindulási érték 1,5–3-szorosa, ha a kiindulási érték rendellenes volt.

• Adjon szupportív kezelést, amely

intenzív kezelést és megfigyelést is magában foglalhat.

• A kezelés újraindításához tekintse

meg a 6. táblázatot. a A CRS osztályozás Lee-kritériumai szerint (Lee et al., 2019). b A CRS-nek tulajdonítható. Előfordulhat, hogy a láz nem mindig jelentkezik egyidejűleg a hypotensióval vagy a hypoxiával, mivel azt elfedhetik olyan beavatkozások, mint a szteroidok, lázcsillapítók vagy a citokin-ellenes kezelés alkalmazása. c Fontolóra vehető 8 mg/ttkg, legfeljebb 800 mg tocilizumab 1 óra alatt beadva. d Pl. 20 mg dexametazon naponta, osztott dózisban vagy azzal egyenértékű dózisokban. e Alacsony áramlású oxigén a meghatározás szerint <6 l/perc mennyiségben adott oxigén, a magas áramlású oxigén pedig ≥6 l/perc mennyiségben adott oxigén. Immuneffektorsejtes neurotoxicitási szindróma (ICANS) Az ICANS kezelési ajánlásait a 4. táblázat foglalja össze. A feltételezett ICANS első jelénél függessze fel a LYNOZYFIC-kezelést, és mérlegelje a neurológussal és más szakorvosokkal való konzíliumot, a további értékelés és kezelés érdekében. Zárja ki a neurológiai tünetek egyéb okait. Szupportív terápia biztosítása, amely magában foglalhatja a súlyos vagy életveszélyes ICANS intenzív kezelését.

4. táblázat: Javaslatok az ICANS kezelésére

a b

Fokozat Megjelenő tünetek Javaslatok

Minden Lásd a fokozatonkénti • Adjon szupportív kezelést, amely intenzív fokozat információkat. kezelést is jelenthet. Kezelje a jelenlegi gyakorlati irányelvek szerint.

• Nem szedáló, görcsroham elleni

gyógyszerek alkalmazásának mérlegelése a görcsroham-profilaxishoz. c 1-es fokozat ICE pontszám 7–9, • A kezelést mindaddig függessze fel, amíg a neurológiai tünetek meg nem szűnnek, d vagy csökkent tudatszint : spontán vagy vissza nem térnek a kiindulási felébred. szintre.

• A kezelés újraindításához tekintse meg a

1. táblázatot.

c 2-es fokozat ICE pontszám 3–6, • A kezelést mindaddig függessze fel, amíg a neurológiai tünetek meg nem szűnnek, d vagy csökkent tudatszint : hangra vagy vissza nem térnek a kiindulási ébred. szintre.

e

• Adjon 10 mg iv. dexametazont

6 óránként. Folytassa a dexametazon alkalmazását, az 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatúra történő javulásig, majd építse le.

• A kezelés újraindításához tekintse meg a

1. táblázatot.

c 3-as fokozat ICE pontszám 0–2, • A kezelést mindaddig függessze fel, amíg a neurológiai tünetek meg nem szűnnek,

a b

Fokozat Megjelenő tünetek Javaslatok

d vagy csökkent tudatszint : vagy vissza nem térnek a kiindulási kizárólag tapintási ingerekre ébred, szintre.

• Neurológiai vizsgálat mérlegelése.

vagy görcsrohamok, az alábbiak e

• Adjon 10 mg iv. dexametazont

valamelyikével: 6 óránként. Folytassa a dexametazon

• bármilyen klinikai alkalmazását, az 1-es vagy annál

görcsroham (fokális vagy alacsonyabb fokozatúra történő javulásig, generalizált), amely gyorsan majd építse le. megszűnik, vagy • A kezelés újraindításához tekintse meg a

• convulsióval nem járó 6. táblázatot.

görcsroham az • Véglegesen hagyja abba a kezelést kiújuló elektroenkefalogramon 3-as fokozatú ICANS esetében. (EEG), ami beavatkozás hatására megszűnik, vagy emelkedett intracranialis nyomás: fokális/lokális oedema látható az idegrendszeri képalkotóvizsgálattal. c 4-es fokozat ICE pontszám 0, • Véglegesen hagyja abba a kezelést.

• Neurológiai vizsgálat mérlegelése.

d vagy csökkent tudatszint , e

• Adjon 10 mg iv. dexametazont

azalábbiak valamelyikével: 6 óránként. Folytassa a dexametazon

• a beteg nem ébreszthető, alkalmazását, az 1-es vagy annál

vagy erőteljes vagy alacsonyabb fokozatúra történő javulásig, ismétlődő taktilis ingereket majd építse le. igényel az ébresztéshez, vagy

• stupor vagy kóma,

vagy görcsrohamok, az alábbiak valamelyikével:

• életveszélyes, tartós

görcsroham (>5 perc)

• ismétlődő, klinikailag vagy

az agyi elektromos aktivitásban észlelhető görcsrohamok, a rohamok között a kiindulási állapotra történő visszatérés nélkül, vagy motoros leletek:

• mély fokális motoros

gyengeség, például hemiparesis vagy paraparesis, emelkedett intracranialis nyomás/cerebralis oedema jelekkel / tünetekkel, mint például:

• diffúz cerebralis oedema

látható az idegrendszeri képalkotó vizsgálaton, vagy

• decerebrált vagy decorticált

tartás, vagy

• VI. agyideg bénulása, vagy

a b

Fokozat Megjelenő tünetek Javaslatok

• papillaoedéma, vagy
• Cushing-triász.

a Az Amerikai Transzplantációs és Sejtterápiás Társaság (ASTCT) 2019-es ICANS osztályozása alapján. b A kezelést az a legsúlyosabb esemény határozza meg, amely nem tulajdonítható semmilyen más oknak. c Ha a beteg ébreszthető, és képes elvégezni az immuneffektorsejtes encephalopathia (ICE) felmérést, értékelje a következőket: az orientációt (tudja az évet, hónapot, várost, kórházat = 4 pont); megnevezést (mutasson rá/ nevezzen meg 3 tárgyat, pl. mutasson rá az órára, tollra, gombra = 3 pont); utasítások követését (pl. „mutassa fel 2 ujját” vagy „csukja be a szemét, és öltse ki a nyelvét” = 1 pont); íráskészséget, hogy írjon le egy standard mondatot = 1 pont); és figyelmet (számoljon vissza 100-tól tízesével = 1 pont). Ha a beteg nem ébreszthető, vagy nem képes elvégezni az ICE tesztet (4. fokozatú ICANS) = 0 pont. d Nem tulajdonítható semmilyen más oknak. e A dexametazon alkalmazására vonatkozó összes hivatkozás dexametazont vagy azzal egyenértékű gyógyszert jelent. Egyéb nemkívánatos reakciók Az egyéb nemkívánatos reakciókra vonatkozó kezelési ajánlásokat az 5. táblázat foglalja össze.

5. táblázat: Javaslatok egyéb nemkívánatos reakciók kezelésére

Nemkívánatos Fokozat Javaslatok

reakció

Infúzióval 2-es fokozat • Állítsa le az infúziót és kezelje a összefüggő tüneteket. reakciók (IRR) • A fennmaradó infúzióval (az infúzió teljes időtartama nem haladhatja meg a 6 órát összesen) folytatható a kezelés, ha a tünetek 1-es fokozatúak vagy a kiindulási szintnek megfelelőek

• A kezelés újraindításához tekintse

meg a 6. táblázatot. 3-as fokozat • Állítsa le az infúziót és kezelje a tüneteket.

• Folytatható, ha a tünetek 1-es

fokozatúak vagy a kiindulási szintnek megfelelőek

• A kezelés újraindításához tekintse

meg a 6. táblázatot.

• Véglegesen hagyja abba a kezelést,

ha a 3-as fokozatú IRR a későbbi infúziók során ismét jelentkezik. 4-es fokozat • Véglegesen hagyja abba a kezelést és kezelje a tüneteket. Neurológiai 2-es fokozat • Hagyja abba a kezelést, amíg a nemkívánatos tünetek 1-es fokozatúra vagy a esemény kiindulási szintre nem csökkennek. (kivéve • A kezelés újraindításához tekintse ICANS) meg a 6. táblázatot. 3-as fokozat • A kezelést az 1-es fokozat vagy a kiindulási szinti eléréséig kell felfüggeszteni.

Nemkívánatos Fokozat Javaslatok

reakció

• A kezelés újraindításához tekintse

meg a 6. táblázatot. 4-es fokozat • Fontolja meg a kezelés végleges abbahagyását.

• Ha a kezelést nem szakítja meg

véglegesen, akkor a későbbi kezelési dózisok alkalmazását az 1es fokozat vagy a kiindulási szint eléréséig függessze fel, a kezelés újraindításával kapcsolatban tekintse meg a 6. táblázatot. Fertőzések 3-as fokozat • Az aktív fertőzésben szenvedő betegek kezelésének felfüggesztése, amíg a fertőzés 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatúvá nem javul.

• A kezelés újraindításához tekintse

meg a 6. táblázatot. 4-es fokozat • Fontolja meg a kezelés végleges abbahagyását. Ha a kezelést nem szakítja meg véglegesen, akkor a későbbi kezelési dózisok alkalmazását az 1-es fokozat vagy a kiindulási szint eléréséig függessze fel, a kezelés újraindításával kapcsolatban kövesse a 6. táblázat utasításait. Egyéb nem 3-as fokozat • A kezelést az 1-es fokozat vagy a hematológiai kiindulási szinti eléréséig kell nemkívánatos felfüggeszteni. reakciók • A kezelés újraindításához tekintse meg a 6. táblázatot. 4-es fokozat • Fontolja meg a kezelés végleges abbahagyását.

• Ha a kezelést nem szakítja meg

véglegesen, akkor a későbbi kezelési dózisok alkalmazását az 1es fokozat vagy a kiindulási szint eléréséig függessze fel, a kezelés újraindításával kapcsolatban kövesse a 6. táblázat utasításait. Hematológiai Vérlemezkeszám kevesebb mint • A kezelést függessze fel amíg a nemkívánatos 50 000/µl és vérzés van vérmezekeszám 25 000/µL vagy reakciók VAGY magasabb nem lesz, és nincs kevesebb mint 25 000/µl. vérzésre utaló bizonyíték.

• A kezelés újraindításához tekintse

meg a 6. táblázatot. Abszolút neutrofilszám kevesebb, • A kezelés felfüggesztése, amíg 9 9

mint 1,0 × 10 /l 2-es vagy magasabb	0,5 × 10 /l-ig vagy ennél magasabb
fokozatú fertőzés mellett	nem lesz és a fertőzés 1-es vagy
VAGY	ennél alacsonyabb fokozatúra nem

9 kevesebb, mint 0,5 × 10 /l javul.

Nemkívánatos Fokozat Javaslatok

reakció

• A kezelés újraindításához tekintse

meg a 6. táblázatot. Lázas neutropenia • Függessze fel a kezelést, amíg a neutrofilszám meg nem haladja az 9 1,0 × 10 /l értéket, és a láz meg nem szűnik.

• A kezelés újraindításához tekintse

meg a 6. táblázatot. Dózismódosítások a mellékhatások alapján A LYNOZYFIC-hez kapcsolódó toxicitások kezeléséhez az adagolás elhalasztására lehet szükség (lásd 4.4 pont). A mellékhatások kezelését lásd a 3., 4. és 5. táblázatban. A LYNOZYFIC-kezelés nemkívánatos reakció utáni újrakezdésére vonatkozó ajánlásokat a 6. táblázat tartalmazza. A kezelés újrakezdésekor a dózisokat legalább 5 nappal a korábban alkalmazott dózis után kell beadni. A felépítő kezelési dózisok klinikai megítélés alapján megismételhetők. A dózisok nem haladhatják meg a 2. táblázatban javasolt dózisokat. A premedikációs gyógyszereket az 1. táblázat szerint alkalmazza. A kezelés folytatása után, ha a beteg tolerálja a beadott dózist, folytassa a 2. táblázat szerinti javasolt adagolási rend következő dózisával.

6. táblázat: Ajánlások a LYNOZYFIC-kezelés nemkívánatos reakció utáni újrakezdésére

Utolsó Nemkívánatos reakció A kezelés újrakezdésekor További ajánlások a kezelés

b

beadott dózis a következő ütemezett újrakezdésekor

dózis esetében szükséges

a

dózis

5 mg 1-es fokozat: CRS és Ha az utolsó dózis óta • Az előző dózissal azonos ICANS ≤14 nap telt el, adjon be infúziós sebességgel adja 25 mg-ot be. Ha >14 nap telt el az utolsó dózis óta, kezdje újra a dózisfelépítő adagolást 5 mg-ról. 2-es fokozat: CRS, IRR Ha az utolsó dózis óta • Korábbi CRS vagy IRR vagy ICANS ≤14 nap telt el, adjon be esetén a kezelés

25 mg-ot	folytatásakor mérlegelje az
Ha >14 nap telt el az utolsó	infúziós sebesség
dózis óta, kezdje újra a	legfeljebb 50%-os
dózisfelépítő adagolást	csökkentését (összesen
5 mg-ról	legfeljebb 6 órára).

• Korábbi CRS vagy ICANS

esetén tartsa megfigyelés alatt 24 órán át 3-as fokozat: CRS, IRR Adjon be 2,5 mg-ot • Korábbi CRS vagy IRR vagy ICANS esetén a kezelés folytatásakor csökkentse az infúzió sebességét akár 50%-kal (összesen legfeljebb 6 órára). Növelje a sebességet a későbbi infúzióknál, ha tolerált.

• Korábbi CRS vagy ICANS

esetén vegye fel 24 órás kórházi ápolásra Kiújuló 3-as fokozat: A kezelés végleges nem értelmezhető CRS, IRR vagy ICANS leállítása

Utolsó Nemkívánatos reakció A kezelés újrakezdésekor További ajánlások a kezelés

b

beadott dózis a következő ütemezett újrakezdésekor

dózis esetében szükséges

a

dózis

4-es fokozat: CRS, IRR vagy ICANS GOT/GPT >5× ULN 2- Az emelkedés kezdetétől • A 2-es fokozatú CRS

es vagy alacsonyabb	számított 7 napon belül a	esetében fontolja meg az
fokozatú CRS-hez	kiindulási szint felé tendáló	infúziós sebesség akár
társulva	transzaminázszintek esetén	50%-os csökkentését

adjon 25 mg	(összesen legfeljebb
Az emelkedés kezdetétől	6 órára) a kezelés
számított 7 napon belül	folytatásakor.

nem a kiindulási szint felé tendáló transzaminázszintek esetén adjon 2,5 mg-ot

mellékhatás az 5. ≤14 nap telt el, adjon be infúziós sebességgel kell táblázatban 25 mg-ot beadni

Ha >14 nap telt el az utolsó dózis óta, kezdje újra a dózisfelépítő adagolást 5 mg-ról 25 mg 1-es fokozat: CRS és Ha az utolsó dózis óta ≤14 • Az előző dózissal azonos ICANS nap telt el, adjon be infúziós sebességgel kell 200 mg-ot. beadni. Ha > 14 és ≤ 28 nap telt el az utolsó dózis óta, kezdje újra a dózisfelépítő adagolást 25 mg-ról. Ha >28 nap telt el az utolsó dózis óta, kezdje újra a dózisfelépítő adagolást 5 mg-ról. 2-es fokozat: CRS, IRR Ha az utolsó dózis óta • Korábbi CRS vagy IRR vagy ICANS ≤14 nap telt el, adjon be esetén a kezelés

200 mg-ot	folytatásakor mérlegelje az
Ha >14 nap és ≤28 telt el	infúziós sebesség
az utolsó dózis óta, kezdje	legfeljebb 50%-os
újra a dózisfelépítő	csökkenését (összesen
adagolást 25 mg-ról	legfeljebb 6 órára).
Ha >28 nap telt el az utolsó •	Korábbi CRS vagy ICANS
dózis óta, kezdje újra a	esetén felügyelje 24 órán át

dózisfelépítő adagolást 5 mg-ról 3-as fokozat: CRS, IRR Adjon be 5 mg-ot • Korábbi CRS vagy IRR vagy ICANS esetén a kezelés folytatásakor csökkentse az infúzió sebességét legfeljebb 50%-kal (összesen legfeljebb 6 órára).

• Korábbi CRS vagy ICANS

esetén vegye fel 24 órás kórházi ápolásra Kiújuló 3-as fokozat: A kezelés végleges nem értelmezhető CRS, IRR vagy ICANS leállítása 4-es fokozat: CRS, IRR vagy ICANS

Utolsó Nemkívánatos reakció A kezelés újrakezdésekor További ajánlások a kezelés

b

beadott dózis a következő ütemezett újrakezdésekor

dózis esetében szükséges

a

dózis

GOT/GPT >5× ULN 2- Az emelkedés kezdetétől • A 2-es fokozatú CRS

es vagy alacsonyabb	számított 7 napon belül a	esetében fontolja meg az
fokozatú CRS-hez	kiindulási szint felé tendáló	infúziós sebesség akár
társulva	transzaminázszintek esetén	50%-os csökkentését

adjon 200 mg-ot	(összesen legfeljebb
Az emelkedés kezdetétől	6 órára) a kezelés
számított 7 napon belül	folytatásakor.

nem a kiindulási szint felé tendáló transzaminázszintek esetén indítsa újra a dózisfelépítő adagolást 5 mg-ról

mellékhatás az 5. ≤14 nap telt el, adjon be infúziós sebességgel kell táblázatban 200 mg-ot beadni Ha >14 nap és ≤28 telt el az utolsó dózis óta, kezdje újra a dózisfelépítő adagolást 25 mg-ról Ha >28 nap telt el az utolsó dózis óta, kezdje újra a dózisfelépítő adagolást 5 mg-ról 200 mg 1-es fokozat: CRS és Ha az utolsó dózis óta ≤49 • Az előző dózissal azonos ICANS nap telt el, adjon be infúziós sebességgel kell 200 mg-ot. beadni. Ha >49 nap telt el az utolsó dózis óta, kezdje újra a dózisfelépítő adagolást 5 mg-ról. 2-es fokozat: CRS, IRR Ha az utolsó dózis óta • Korábbi CRS vagy IRR vagy ICANS ≤49 nap telt el, adjon be esetén a kezelés

200 mg-ot	folytatásakor mérlegelje az
Ha >49 nap telt el az utolsó	infúziós sebesség
dózis óta, kezdje újra a	legfeljebb 50%-os
dózisfelépítő adagolást	csökkentését (összesen
5 mg-ról	legfeljebb 6 órára).

• Korábbi CRS vagy ICANS

esetén felügyelje 24 órán át 3-as fokozat: CRS, IRR Ha az utolsó dózis óta • Korábbi CRS vagy IRR vagy ICANS ≤49 nap telt el, adjon be esetén a kezelés

25 mg-ot	folytatásakor csökkentse az
Ha >49 nap telt el az utolsó	infúzió sebességét
dózis óta, kezdje újra a	legfeljebb 50%-kal
dózisfelépítő adagolást	(összesen legfeljebb
5 mg-ról	6 órára).

• Korábbi CRS vagy ICANS

esetén vegye fel 24 órás kórházi ápolásra Kiújuló 3-as fokozat: A kezelés végleges nem értelmezhető CRS, IRR vagy ICANS leállítása 4-es fokozat: CRS, IRR vagy ICANS GOT/GPT >5× ULN 2- A 7 napon belül a • A 2-es fokozatú CRS es vagy alacsonyabb kiindulási szint felé tendáló esetében fontolja meg az fokozatú CRS-hez transzaminázszintek esetén infúziós sebesség akár társulva adjon 200 mg-ot

Utolsó Nemkívánatos reakció A kezelés újrakezdésekor További ajánlások a kezelés

b

beadott dózis a következő ütemezett újrakezdésekor

dózis esetében szükséges

a

dózis

A 7 napon belül nem a	50%-os csökkentését
kiindulási szint felé tendáló	(összesen legfeljebb
transzaminázszintek esetén	6 órára) a kezelés
és ≤49 nap telt el az utolsó	folytatásakor.

dózis óta, 25 mg-ot adjon be A 7 napon belül nem a kiindulási szint felé tendáló transzaminázszintek esetén és >49 nap telt el az utolsó dózis óta, indítsa újra a dózisfelépítő adagolást 5 mg-ról

mellékhatás az 5. ≤49 nap telt el, adjon be infúziós sebességgel kell táblázatban 200 mg-ot beadni

Ha >49 nap telt el az utolsó dózis óta, kezdje újra a dózisfelépítő adagolást 5 mg-ról a A kezelés újraindításakor a dózisokat legalább 5 nappal a korábban alkalmazott dózis után kell beadni. b Ha az infúzió sebességét csökkentették és a kezelési dózist tolerálja a beteg, az infúzió sebessége a klinikai megítélés alapján fokozatosan növelhető a későbbi infúzióknál (minimum 30 perces időtartam). Kimaradt dózisok Ha egy dózis olyan okból maradt ki, amely nem szerepel a 3., 4. és 5. táblázatban, akkor a dózist a lehető leghamarabb be kell adni a 7. táblázat alapján.

7. táblázat: Javaslatok a kimaradt dózis utáni LYNOZYFIC-kezelés újraindítására

Utolsó beadott Az utolsó dózis beadása A következő adagra vonatkozó intézkedés.

dózis óta eltelt időa

5 mg ≤14 nap Adjon be 25 mg-ot >14 nap A dózisfelépítő adagolás újraindítása 5 mg-ról 25 mg ≤14 nap Adjon be 200 mg-ot >14 nap és ≤28 nap A dózisfelépítő adagolás újraindítása 25 mg-ról >28 nap A dózisfelépítő adagolás újraindítása 5 mg-ról 200 mg ≤49 nap Adjon be 200 mg-ot >49 nap A dózisfelépítő adagolás újraindítása 5 mg-ról Megjegyzés: A premedikációs gyógyszereket az 1. táblázat szerint alkalmazza. a Fontolja meg a LYNOZYFIC újraindításának előnyét illetve kockázatát azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés több mint 30 napos elhalasztására van szükség. Különleges betegcsoportok Idősek Idős betegeknél nem javasolt a dózis módosítása (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Nem javasolt a dózis módosítása enyhe (CrCL ≥60 – <90 ml/perc), közepesen súlyos (CrCL ≥30 – <60 ml/perc) vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (CrCL ≥15 – <30 ml/perc) (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (összbilirubin >ULN – 1,5 × ULN vagy GOT >ULN) nem javasolt a dózis módosítása. A LYNOZYFIC-et nem vizsgálták közepesen súlyos (összbilirubin >1,5–3 × ULN, bármely GOT) vagy súlyos (összbilirubin >3–10 × ULN, bármely GOT) májkárosodásban szenvedő betegeknél. Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem adható dózisra vonatkozó ajánlás (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A LYNOZYFIC-nek gyermekek és serdülők esetében nincs releváns alkalmazása a myeloma multiplex kezelésében. Alkalmazás módja A LYNOZYFIC kizárólag intravénásan alkalmazható. A LYNOZYFIC-et intravénás infúzióban, egy erre a célra szolgáló infúziós szereléken keresztül kell beadni. 0,2–5 mikronos poliéter-szulfon (PES) szűrő használata ajánlott (lásd 6.6 pont).

• Az 1. dózisfelépítő kezelési dózis, a 2. dózisfelépítő kezelési dózis és a LYNOZYFIC első teljes

kezelési dózisa 4 órás infúzióban kerül beadásra. Ha a LYNOZYFIC első teljes kezelési dózisát tolerálja a beteg, az infúzió időtartama a következő teljes kezelési dózis esetében 1 órára, majd ezt követően 30 percre csökkenthető az összes következő teljes kezelési dózis esetében.

• Az infúzióra vonatkozó ajánlásokat nemkívánatos reakció utáni kezelés újrakezdés esetén lásd a

1. táblázatban.

• A LYNOZYFIC nem adható intravénás lökésként (push) vagy bolusként.

A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Citokinfelszabadulási szindróma (CRS) A linvoszeltamabot kapó betegeknél CRS esetekről számoltak be (lásd 4.8 pont). A CRS súlyos vagy életveszélyes kórállapot lehet. A CRS klinikai jelei és tünetei többek között a láz, hidegrázás, hypoxia, tachycardia és hypotensio voltak. A CRS kockázatának csökkentése érdekében alkalmazzon premedikációs gyógyszereket (lásd 1. táblázat) és a kezelést a LYNOZYFIC dózisfelépítő adagolása szerint indítsa el (lásd 2. táblázat). Az infúzió után az összes beteget felügyelni kell a CRS jeleinek és tüneteinek szempontjából. Minden beteget tanáccsal kell ellátni arról, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha a CRS jelei vagy tünetei jelentkeznek. A LYNOZYFIC első felépítő kezelési dózisa esetében az összes beteget arra kell utasítani, hogy az infúzió beadásának befejezését követően 24 órán keresztül a gondozóval együtt maradjanak a minősített kezelési központ közvetlen közelében.

A második felépítő kezelési dózis és az azt követő dózisok esetében a betegeket arra kell utasítani, hogy az infúzió beadásának befejezését követően 24 órán keresztül a gondozóval együtt maradjanak a minősített kezelési központ közvetlen közelében:

• a LYNOZYFIC második felépítő kezelési dózisa esetében akkor, ha a betegnél CRS jelentkezett

az első felépítő kezelési dózisa során;

• a további dózisok során, ha a betegnél 2-es fokozatú CRS jelentkezett az előző dózis esetében.

Azokat a betegeket, akiknél bármikor először jelentkezik egy 3. fokozatú CRS-esemény, a következő dózis beadását követő 24 órára fel kell venni a kórházba. A CRS első jelénél azonnal értékelni kell a betegeket a kórházi felvétel szempontjából, a jelenlegi gyakorlati irányelvek szerint kell kezelni, és szupportív kezelést kell alkalmazni; a LYNOZYFIC alkalmazását fel kell függeszteni, amíg a CRS nem rendeződik, és módosítani kell a következő dózist vagy véglegesen abba kell hagyni a LYNOZYFIC alkalmazását a súlyosság alapján (lásd 3. táblázat). Infúzióval összefüggő reakciók (IRR) Lehetséges, hogy az IRR-t klinikailag nem lehet megkülönböztetni a CRS manifesztációitól. Az IRR esetében a reakció súlyossága alapján szakítsa meg az infúziót, vagy lassítsa le az infúzió sebességét, vagy véglegesen hagyja abba a LYNOZYFIC alkalmazását (lásd 5. táblázat). Immuneffektorsejtes neurotoxicitási szindróma (ICANS) A linvoszeltamabot kapó betegeknél ICANS-esetekről számoltak be (lásd 4.8 pont). Az ICANS klinikai jelei és tünetei lehetnek többek között az aphasia, a cerebralis ödéma, a zavartság, a csökkent tudati éberség, a desorientatio, az encephalopathia és a görcsroham. A kezelés során felügyelni kell a betegeket az ICANS jeleinek és tüneteinek szempontjából. A LYNOZYFIC első felépítő kezelési dózisa esetében az összes beteget arra kell utasítani, hogy az infúzió beadásának befejezését követően 24 órán keresztül a gondozóval együtt maradjanak a minősített kezelési központ közvetlen közelében. A második felépítő kezelési dózis és az azt követő dózisok esetében az összes beteget arra kell utasítani, hogy az infúzió beadásának befejezését követően 24 órán keresztül a gondozóval együtt maradjanak a minősített kezelési központ közvetlen közelében:

• a LYNOZYFIC második felépítő kezelési dózisa esetében akkor, ha a betegnél CRS jelentkezett

az első felépítő kezelési dózisa során;

• a további dózisok során, ha a betegnél 2-es fokozatú ICANS jelentkezett az előző dózis

esetében. Azokat a betegeket, akiknél bármikor először jelentkezik egy 3. fokozatú ICANS esemény, a következő dózis beadását követő 24 órára fel kell venni a kórházba. Az ICANS első jelénél azonnal értékelni kell a beteget; szupportív terápiát kell alkalmazni, és fontolóra kell venni a jelenlegi gyakorlati irányelvek szerinti további kezelést. Abba kell hagyni a LYNOZYFIC alkalmazását, amíg az ICANS nem rendeződik, és módosítani kell a következő dózist, vagy véglegesen abba kell hagyni a LYNOZYFIC alkalmazását a súlyosság alapján (lásd 4. táblázat). Minden beteget tanáccsal kell ellátni arról, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha az ICANS jelei vagy tünetei bármikor jelentkeznek nálunk. Az ICANS lehetősége miatt a LYNOZYFIC-et kapó betegek esetében fennáll a zavartság és a csökkent tudatszint kockázata. Javasolja a betegeknek, hogy tartózkodjanak a gépjárművezetéstől, illetve a nehéz vagy potenciálisan veszélyes gépek működtetésétől az egyes felépítő kezelési dózisok befejezése után 24 órán át, és bármilyen újonnan jelentkező neurológiai tünet esetén, amíg a tünetek meg nem szűnnek (lásd 4.7 pont).

Fertőzések A linvoszeltamabot kapó betegeknél súlyos, életveszélyes vagy halálos kimenetelű fertőzések előfordulásáról számoltak be. A LYNOZYFIC-kezelés során progresszív multifocalis leukoencephalopathia (PML) is előfordult (lásd 4.8 pont). Aktív fertőzésben szenvedő betegeknél a kezelést nem szabad elkezdeni. A betegeknél a LYNOZYFIC-kezelés előtt és alatt felügyelni kell a fertőzés jeleit és tüneteit, és a megfelelő kezelést kell alkalmazni. A helyi intézményi irányelvek szerint minden betegnél javasolt a Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP), a herpes simplex és a herpes zoster vírusok elleni profilaktikus kezelés. Profilaktikus antimikrobiális és vírusellenes szereket, beleértve a CMV elleni profilaxist is, a helyi intézményi irányelveknek megfelelően kell alkalmazni. A szezonális influenza, a COVID-19, a Haemophilusinfluenza és a Pneumococcus elleni oltást minden betegnek a helyi intézményi irányelveknek megfelelően kell beadni. A LYNOZYFIC alkalmazását fel kell függeszteni, vagy fontolóra kell venni a LYNOZYFIC végleges abbahagyását a fertőzés súlyossága alapján (lásd 5. táblázat). Hypogammaglobulinaemia A linvoszeltamabot kapó betegeknél hypogammaglobulinaemiáról számoltak be (lásd 4.8 pont). Az immunglobulin (Ig) szinteket a kezelés előtt és alatt monitorozni kell. Szubkután vagy intravénás immunglobulin-kezelés megfontolható, ha az IgG-szint 400 mg/dl alá esik, és a betegeket a helyi intézményi irányelveknek megfelelően kell kezelni, beleértve a fertőzés elleni óvintézkedéseket és az antimikrobiális profilaxist. Neutropenia A linvoszeltamabot kapó betegeknél neutropeniáról és lázas neutropeniáról számoltak be (lásd 4.8 pont). A teljes vérképet a kiinduláskor és a kezelés során időszakosan monitorozni kell, valamint a helyi irányelveknek megfelelő szupportív kezelést kell biztosítani. A neutropeniában szenvedő betegeket monitorozni kell a fertőzésre utaló jelek észlelése érdekében. A súlyosság alapján fel kell függeszteni a LYNOZYFIC alkalmazását (lásd 5. táblázat). Védőoltások A LYNOZYFIC alkalmazásakor a védőoltásokra adott immunválasz csökkenhet. Az élő vírust tartalmazó védőoltásokkal történő immunizálás biztonságosságát a LYNOZYFICkezelés alatt vagy után nem vizsgálták. Az élő vírusokat tartalmazó védőoltásokkal való immunizálás csak legalább 4 héttel a kezelés megkezdése előtt vagy az immunrendszer kezelést követő helyreállása után ajánlott. Betegkártya A felíró orvosnak meg kell beszélnie a beteggel a LYNOZYFIC-kezelés kockázatait. A betegeknek át kell adni a betegkártyát, azt az utasítást kell adni, hogy mindig tartsák maguknál, és mutassák meg minden egészségügyi szakembernek. A betegkártya leírja a CRS és az ICANS gyakori jeleit és tüneteit, utasításokat ad arra vonatkozóan, hogy a betegnek mikor kell azonnal orvoshoz fordulnia, utasításokat tartalmaz a felügyeletre vonatkozóan és tartalmazza a gyógyszert felíró orvos elérhetőségeit. Segédanyagok Ez a gyógyszer poliszorbát 80-at tartalmaz, ami allergiás reakciókat okozhat.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A LYNOZYFIC-kel gyógyszer-interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A citokinek átmeneti emelkedése szupresszálhatja a CYP450 enzim aktivitását. A gyógyszerkölcsönhatás legnagyobb kockázata a dózisfelépítő adagolási rend és az első teljes 200 mgos dózis során áll fenn azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg CYP450 szubsztrátokat kapnak. Monitorozza a CYP-szubsztrátok toxicitását vagy olyan koncentrációját, ahol a koncentráció minimális változása súlyos mellékhatásokhoz vezethet (pl. ciklosporin, fenitoin, szirolimusz és warfarin).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás A LYNOZYFIC-kezelés megkezdése előtt ellenőrizni kell a fogamzóképes betegek terhességi státuszát. Fogamzóképes betegeknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a LYNOZYFIC-kezelés alatt és az utolsó dózis után még legalább 5 hónapig. Terhesség A LYNOZYFIC terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. A linvoszeltamabbal nem végeztek reprodukciós vagy fejlődési toxicitási állatkísérleteket. A linvoszeltamab T-sejt aktiválást és citokinfelszabadulást okoz; az immunaktiváció veszélyeztetheti a terhesség fenntartását. A humán immunglobulin G (IgG) ismerten átjut a placentán, ezért a linvoszeltamab potenciálisan átjuthat a terhes nőből a fejlődő magzatba. A LYNOZYFIC alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Hatásmechanizmusa alapján a LYNOZYFIC magzati károsodást okozhat, beleértve a B-sejt- és plazmasejt-limfocitopeniát, ha terhes betegnél alkalmazzák. Szoptatás Nincs információ a linvoszeltamab anyatejben való jelenlétéről, a szoptatott csecsemőre gyakorolt hatásairól vagy a tejtermelésre gyakorolt hatásairól. Ismert, hogy a humán IgG kiválasztódhat az anyatejbe. A szoptatást abba kell hagyni a LYNOZYFIC-kezelés alatt és az utolsó dózis után még legalább 5 hónapig, mivel fennáll a súlyos mellékhatások kockázata a szoptatott csecsemőknél. Termékenység Nem állnak rendelkezésre humán adatok a linvoszeltamab termékenységre gyakorolt hatásáról (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A LYNOZYFIC nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az ICANS lehetősége miatt a LYNOZYFIC-et kapó betegek esetében fennáll a zavartság és a csökkent tudatszint kockázata (lásd 4.4 pont). A betegeket arra kell utasítani, hogy tartózkodjanak a gépjárművezetéstől, illetve a nehéz vagy potenciálisan veszélyes gépek működtetésétől az egyes felépítő kezelési dózisok befejezése után 24 órán át, és bármilyen újonnan jelentkező neurológiai tünet esetén, amíg a tünetek meg nem szűnnek.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb mellékhatások a musculoskeletalis fájdalom (52%), a citokinfelszabadulási szindróma (46%), a neutropenia (43%), a köhögés (42%), a hasmenés (39%), az anaemia (38%), a kimerültség (36%), a pneumonia (32%) és a felső légúti fertőzés (30%) voltak. A LYNOZYFIC-kezelésben részesülő betegek 75%-ánál fordultak elő súlyos mellékhatások. A leggyakoribb súlyos mellékhatások a citokinfelszabadulási szindróma (27%), a pneumonia (13%), a COVID-19 (7%) és az akut vesekárosodás (5%) voltak. A LYNOZYFIC végleges leállítása mellékhatások miatt a betegek 19%-ánál fordult elő. Az abbahagyáshoz vezető leggyakoribb mellékhatások a COVID-19 pneumonia (1,7%), a Pneumocystis jirovecii pneumonia (1,7%) és a pszeudomonas sepsis (1,7%) voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása A leírt biztonságossági populáció magában foglalja azt a 117, relabáló vagy refrakter myeloma multiplexben szenvedő beteget, akik LYNOZYFIC-et kaptak az ajánlott felépítő kezelési és teljes kezelési dózisban (lásd 5.1 pont). Eltérő jelzés hiányában a 8. táblázatban feltüntetett mellékhatások gyakorisága a klinikai vizsgálatban 53 hétig tartó (tartomány 1–167) medián időtartama alatt linvoszeltamab kezelésben részesült 117 betegnél azonosított, bármilyen okból bekövetkező nemkívánatos események gyakoriságán alapul. A klinikai vizsgálat során megfigyelt mellékhatásokat a MedDRA szervrendszeri kategóriák és gyakoriság szerint soroljuk fel. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1 000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1 000); nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatások csökkenő súlyossági sorrendben jelennek meg.

8. táblázat: A LYNOZYFIC-kel kezelt, myeloma multiplexben szenvedő betegeknél

előforduló mellékhatások

MedDRA Mellékhatás Gyakorisági Bármilyen 3-as vagy 4-es

szervrendszeri kategóriák fokozat fokozat

kategória (minden (%) (%)

fokozat)

a Fertőző Pneumonia Nagyon 32 21 betegségek és gyakori parazitafertőzések COVID-19 Nagyon 17 7 gyakori b Felső légúti fertőzés Nagyon 30 2,6 gyakori c Húgyúti fertőzés Nagyon 19 8 gyakori d Sepsis Gyakori 8 3,4

e Citomegalovírus fertőzés Gyakori 4,2 2,6

Progresszív multifokális Nem gyakori 0,9 0 leukoencephalopathia Vérképzőszervi és Neutropenia Nagyon 43 42 nyirokrendszeri gyakori betegségek és Thrombocytopenia Nagyon 20 15 tünetek gyakori

Anaemia Nagyon 38 31 gyakori Lymphopenia Nagyon 12 11 gyakori Lázas neutropenia Gyakori 7 7

Immunrendszeri Citokinfelszabadulási Nagyon 46 0,9 betegségek és szindróma gyakori tünetek Hypogammaglobulinemia Nagyon 16 0,9 gyakori Anyagcsere- és Csökkent étvágy Nagyon 15 0,9 táplálkozási gyakori betegségek és Hyperuricaemia Nagyon 10 1,7 tünetek gyakori Hypophosphataemia Nagyon 14 0,9 gyakori Pszichiátriai Álmatlanság Nagyon 13 0 kórképek gyakori Idegrendszeri Encephalopathia (kivéve Nagyon 16 3,4 f betegségek és ICANS) gyakori tünetek Musculoskeletalis Nagyon 52 3,4 fájdalom gyakori g Fájdalom Nagyon 22 1,7 gyakori h Motoros dysfunctio Nagyon 18 1,7 gyakori i Fejfájás Nagyon 23 0,9 gyakori j ICANS Gyakori 8 2,6

Érbetegségek és Hypertensio Nagyon 10 4,3 tünetek gyakori Légzőrendszeri, Köhögés Nagyon 42 0 mellkasi és gyakori mediastinalis Diszpnoé Nagyon 23 0,9 betegségek és gyakori tünetek Orrdugulás Nagyon 18 0 gyakori Emésztőrendszeri Hasmenés Nagyon 39 1,7 betegségek és gyakori tünetek Székrekedés Nagyon 18 0 gyakori Hányinger Nagyon 23 0 gyakori Hányás Nagyon 20 0 gyakori k A bőr és a bőr Kiütés Nagyon 19 2,6 alatti szövet gyakori betegségei és tünetei l Általános tünetek, Ödéma Nagyon 21 0,9 az alkalmazás gyakori helyén fellépő Pirexia Nagyon 17 0 reakciók gyakori

m Kimerültség Nagyon 36 0 gyakori

Hidegrázás Nagyon 10 0 gyakori Laboratóriumi és emelkedett Nagyon 12 0 egyéb vizsgálatok kreatininvérszint gyakori eredményei Testtömegcsökkenés Nagyon 10 0 gyakori emelkedett Gyakori 9,4 2,6 transzaminázszint Sérülés, mérgezés Infúzióval kapcsolatos Gyakori 9 1,7 n és a reakciók beavatkozással kapcsolatos szövődmények a A pneumonia magában foglalja az atípusos pneumoniát, a COVID-19 pneumoniát, a haemophilus fertőzést, az influenzát, a metapneumovírus fertőzést, a PJP-t, a pneumoniát, a cytomegalovirus okozta pneumoniát, a gomba okozta pneumoniát, az influenza okozta pneumoniát és a vírusos pneumoniát. b A felső légúti fertőzés magában foglalja az acut sinusitist, a bronchitist, a nasopharyngitist, a pharyngitist, a légúti fertőzést, a rhinitist, a rhinovírus-fertőzést, a sinobronchitist, a sinusitist, a felső légúti fertőzést és a vírusos felső légúti fertőzést. c A húgyúti fertőzés magában foglalja a cystitist, az escherichia okozta húgyúti fertőzést, a klebsiella okozta húgyúti fertőzést, a húgyúti fertőzést, a húgyúti bakteriális fertőzést, a húgyúti enterococcus okozta fertőzést és a húgyúti staphylococcus fertőzést. d A sepsis magában foglalja a sepsist, a septicus shockot, a pseudomonas okozta sepsist, a streptococcus okozta sepsist, az escherichia okozta sepsist és a haemophilus okozta sepsist. e A CMV fertőzés magában foglalja a cytomegalovírus fertőzés reaktivációt, a cytomegalovírus fertőzést és a cytomegalovírus viraemiát, és kizárja a cytomegalovirus okozta pneumoniát. f Az encephalopathia magában foglalja az agitatiót, az amnesiát, az aphasiát, a kognitív rendellenességet, a zavart állapotot, a delíriumot, a csökkent tudati éberséget, az encephalopathiát, a memóriakárosodást, a mentalis status változásait, a hangulatváltozást, az aluszékonyságot, a toxikus encephalopathiát, és kizárja az ICANS-t. g A fájdalom magában foglalja a fülfájást, az oldal szúrását, a lágyéki fájdalmat, az oropharyngealis fájdalmat, a fájdalmat és a fogfájást h A motoros dysfunctio magában foglalja a dysarthriát, a dysphoniát, a járászavart, az izomgörcsöt, az izomgyengeséget és a tremort. i A fejfájás magában foglalja a fejfájást és a migrént. j Az ICANS elbírált ICANS-en alapul, amelyet ICANS, csökkent tudati éberség, encephalopathia és toxikus encephalopathia kifejezésekkel jelentettek. k A kiütés magában foglalja a következőket: acneiform dermatitis, kontakt dermatitis, gyógyszerkiütés, erythema, kiütés, Erythemás kiütés maculo-papulosus kiütés, viszketéses kiütés és stasis dermatitis. l Az oedema magában foglalja az arcoedemát, az ajakoedemát, a lokalizált oedemát, az oedemát és a perifériás oedemát. m A kimerültség magában foglalja a kimerültséget, a letargiát és a rossz közérzetet. n Az intravénás imunglobulin beadásával összefüggő infúziós reakciók nem tartoznak bele.

Kiválasztott mellékhatások leírása Citokinfelszabadulási szindróma A CRS azon betegek 46%-ánál fordult elő, akik az ajánlott dózisban LYNOZYFIC-et kaptak, és a betegek 35%-ánál 1-es fokozatú CRS jelentkezett, 10%-nál 2-es fokozatú, 0,9%-nál pedig 3-as fokozatú. Az összes beteg harmincnyolc százalékánál jelentkezett CRS az 1. felépítő kezelési dózist követően, az összes beteg 8%-ánál alakult ki a CRS esemény első megjelenése a rákövetkező dózist követően. A 2. felépítő kezelési dózist kapó betegek tizenhét százalékánál alakult ki CRS a 2. felépítő kezelési dózis után, az első teljes kezelési dózist kapó betegek 10%-ánál alakult ki CRS az első teljes LYNOZYFIC kezelési dózis után, és a második teljes kezelési dózist kapó betegek 3,6%-nál alakult ki CRS a második teljes kezelési dózis után. A CRS 3-as fokozatú esetéről számoltak be az első felépítő kezelési dózis után. Kilenc betegnél 2-es fokozatú CRS jelentkezett a 1. vagy a 2. felépítő kezelési dózis után, és három betegnél 2-es fokozatú CRS jelentkezett a 2. felépítő kezelési dózist követő dózis esetében. Kiújuló CRS a betegek 20%-ánál fordult elő. A CRS minden betegnél megszűnt, és a CRS kialakulásáig eltelt medián idő az infúzió végétől számítva 11 (tartomány: -1,1 – 184) óra volt a legutóbbi dózis után, 16 (tartomány: 1–96) órás medián időtartam mellett. A CRS klinikai jelei és tünetei többek között a láz, hidegrázás, hypoxia, tachycardia és hypotensio voltak. A klinikai vizsgálatban a betegek 19%-a kapott tocilizumabot, 11%-a pedig kortikoszteroidokat a CRS kezelésére. Infúzióval összefüggő reakciók Lehetséges, hogy az IRR-t klinikailag nem lehet megkülönböztetni a CRS manifesztációitól. Az ajánlott dózisfelépítő adagolási renddel és premedikációs gyógyszerekkel kezelt betegeknél az IRR aránya 9% volt, beleértve a 4,3% 2-es fokozatú IRR-t és az 1,7% 3-as fokozatú IRR-t. IRR gyanúja esetén a betegeket az 5. táblázatban szereplő ajánlásoknak megfelelően kell kezelni. Immuneffektorsejtes neurotoxicitási szindróma (ICANS) Az ICANS azon betegek 8%-ánál fordult elő, akik az ajánlott adagolási rendben kapták a LYNOZYFIC-et, beleértve a betegek 2,6%-ánál előforduló 3. fokozatú eseményeket is. A legtöbb betegnél ICANS jelentkezett az 1. felépítő kezelési dózist követően (5%). A betegek 1,8%-a tapasztalta az ICANS első megjelenését a 2. felépítő kezelési dózist követően, és a betegek 0,9%-ánál alakult ki az ICANS első előfordulása egy későbbi teljes kezelési LYNOZYFIC-dózis után. Kiújuló ICANS a betegek 0,9%-ánál fordult elő. Az ICANS minden betegnél megszűnt, kivéve azt a beteget, aki visszavonta az utánkövetéshez adott beleegyezését. Az ICANS kialakulásáig eltelt medián idő 1 (tartomány: 1–4) nap volt a legutóbbi dózis után, 2 (tartomány: 1–11) nap medián időtartammal. Az ICANS kialakulása előfordulhat a CRS-sel egyidejűleg, a CRS rendeződését követően, vagy CRS hiányában is. Az összes ICANS eset a CRS vagy az IRR rendeződésével egyidejűleg vagy azt követően jelentkezett a betegeknél. Fertőzések A LYNOZYFIC-et a javasolt dózisban kapó betegek 43%-ánál fordultak elő súlyos fertőzések, 36%uknál pedig 3-as vagy 4-es fokozatú fertőzések fordultak elő. Az utolsó dózist követő 30 napon belül halálos kimenetelű fertőzések a betegek 4%-ánál fordultak elő. Súlyos opportunista fertőzések a betegek 6%-ánál fordultak elő. Két esetben fordult elő progresszív multifocalis leukoencephalopathia (PML) a LYNOZYFIC-kezelésben részesülő betegeknél, mindkét eset halálos kimenetelű volt. Neutropenia A betegek 43%-ánál fordult elő neutropenia (beleértve a neutrofilszám csökkenését) azon betegek esetében, akik az ajánlott dózisban kapták a LYNOZYFIC-et a klinikai vizsgálatban, beleértve a 42%uknál előforduló 3-4-es fokozatú eseményeket is. A neutropenia kialakulásáig eltelt medián idő 73 nap volt (tartomány: 0–421 nap). A neutropeniában szenvedő betegek 74%-a kapott G-CSF kezelést. Lázas neutropenia a betegek 8%-ánál fordult elő.

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás esetén a betegeknél szorosan monitorozni kell a mellékhatások jeleit és tüneteit, és megfelelő tüneti kezelést kell kezdeni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, monoklonális antitestek és antitest gyógyszer konjugátumok, ATC kód: még nincs meghatározva Hatásmechanizmus A linvoszeltamab egy humán IgG4-alapú bispecifikus antitest, amely a 3-as differenciálódási klaszterhez (CD3), egy T-sejt receptorkomplexhez kapcsolódó T-sejt antigénhez és B-sejt maturációs antigénhez (BCMA) kötődik, ami a malignus myeloma multiplex B-sejtvonal sejtjei, valamint a késői stádiumú B-sejtek és plazmasejtek felszínén expresszálódik. A linvoszeltamab mindkét karjának egyidejű alkalmazása szinapszis kialakulását eredményezi a T-sejt és a BCMA–t expresszáló sejt között, ami T-sejt aktiválást és poliklonális citotoxikus T-sejtválasz kialakulását eredményezi, ami a célzott sejtek, köztük a rosszindulatú myeloma multiplex B-sejtvonalbeli sejtek átirányított lysisét eredményezi. Ez a hatás a T-sejt receptor specificitásától vagy a fő hisztokompatibilitási komplex (MHC) I. osztályú molekuláitól függetlenül jelentkezik az antigénprezentáló sejtek felszínén. Farmakodinámiás hatások A keringő citokinek (IL‐2, IL‐6 és IFN‐γ) átmeneti emelkedését elsősorban a dózisfelépítő adagolási rend és az első teljes 200 mg-os dózis során figyelték meg. A citokinek legnagyobb emelkedését általában minden infúzió után 4 órával figyelték meg, és általában visszatértek a kiindulási szintre a következő dózis előtt. A későbbi dózisok után korlátozott citokin-felszabadulást figyeltek meg (lásd 4.4 pont). Immunogenitás A LINKER-MM1 vizsgálatban végzett (30 hónapon át értékelt) kezelés során a kezelés miatt kialakuló linvoszeltamab elleni antitestek teljes előfordulása 1,0% (2/192) volt a linvoszeltamabbal kezelt betegeknél. Nem figyeltek meg bizonyítékot arra vonatkozóan, hogy a gyógyszer elleni antitest hatással lenne a farmakokinetikára vagy a biztonságosságra; az adatok azonban továbbra is korlátozottan állnak rendelkezésre. Klinikai hatásosság és biztonságosság A linvoszeltamab hatásosságát relabáló vagy refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegeknél értékelték egy nyílt, multicentrikus, több kohorszos, I/II. fázisú vizsgálatban, a LINKER‐MM1 vizsgálatban. A vizsgálatban olyan betegek vettek részt, akik legalább három korábbi kezelést kaptak, köztük proteaszóma-inhibitort, egy immunmodulátor szert és egy anti-CD38 monoklonális antitestet.

A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél ismert myeloma multiplex agyi léziók vagy meningeális érintettség áll fenn, neurodegeneratív betegség szerepelt az anamnézisükben, CNS mozgászavar, akiknek az anamnézisében vizsgálatba való bevonást megelőző 12 hónapon belül előforduló görcsroham, bármilyen fertőzés, amely kórházi kezelést vagy fertőzés elleni iv. szert igényel a vizsgálati gyógyszer első beadását megelőző 2 héten belül, kontrollálatlan HIV- vagy HBVfertőzés, bármikor elvégzett allogén őssejt-transzplantáció, vagy a vizsgálati kezelés megkezdésétől számított 12 héten belül végzett autológ őssejt-transzplantáció , plazmasejtes leukémia, elsődleges szisztémás könnyűlánc-amyloidosis, Waldenstrom makroglobulinémia, POEMS szindróma szerepelt, továbbá azokat a betegeket is kizárták, akiknek a Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (Eastern Cooperative Oncology Group) teljesítménypontszáma (ECOG PS) ≥2. A korábban BCMA-irányított bispecifikus antitestekkel, bispecifikus T-sejt-megkötő terápiákkal és BCMA CAR T-sejtekkel kezelt betegeket kizárták. A betegek kaphattak BCMA antitest‒gyógyszer konjugátumot. A vizsgálat I. és II. fázisában részt vevő összes beteg egyszeri, 5 mg-os felépítő kezelési dózist kapott az 1. héten és 25 mg-os dózist a LYNOZYFIC kezelés 2. hetében iv. infúzióban. A dózisfelépítő adagolás után a betegek 200 mg LYNOZYFIC-et kaptak hetente 14 héten át a vizsgálat I. fázisú részében és 12 héten át a vizsgálat II. fázisú részében. Ezt követően a betegek kéthetente 200 mg-ot kaptak. Legalább 24 hét után a 2. fázisban azok a betegek, akik nagyon jó részleges választ (VGPR) vagy annál nagyobb értéket értek el, 200 mg LYNOZYFIC-et kaptak 4 hetente. A betegeket a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig kezelték. A vizsgálatban részt vevő betegek tocilizumabot és kortikoszteroidokat kaphatnak a CRS kezelésére. A hatásossági populáció 12 beteget foglalt magába az I. fázisból és 105 beteget a vizsgálat II. fázisából, akik megkapták a javasolt dózis LYNOZYFIC-et. A medián életkor 70 év volt (szélső értékek: 37–91 év), a betegek 26%-a 75 éves vagy idősebb volt; 55%-uk férfi és 45%-uk nő volt; 71%-uk fehérbőrű, 17%-uk fekete vagy afroamerikai, és 9%-uk ázsiai. A myeloma multiplex nemzetközi stádiumbesorolási rendszere (ISS) szerint a vizsgálatba való belépéskor a betegek 42%-a az I. stádiumba, 35%-uk a II. stádiumba és 18%-uk a III. stádiumba tartozott. A betegek 39%-ánál magas kockázatú citogenetika [(del(17p), t(4;14) és t(14;16) jelenléte] volt jelen. A betegek tizenhat százalékánál extramedulláris plazmacitómák, 21%-ánál pedig paramedulláris plazmacitómák fordultak elő. A betegek húsz százalékánál a csontvelő plazmasejtszázalék ≥60% volt. A korábbi terápiás vonalak medián száma 5 volt (szélső értékek: 2–16); a betegek 97%-a kapott legalább 3 korábbi terápiás vonalat. A betegek hatvanhat százaléka kapott korábban őssejttranszplantációt. Minden beteg korábban proteaszóma inhibitorral, immunmodulátor szerrel és anti- CD38 monoklonális antitesttel végzett kezelésben részesült. A betegek nyolcvankét százaléka háromosztályos refrakter volt (proteaszóma-inhibitorra, immunmoduláló szerre és anti-CD38 monoklonális antitestre refrakter). A betegek kilenc százalékát korábban BCMA antitest-gyógyszer konjugátummal kezelték. A betegek 85%-a refrakter volt az utolsó terápiás vonalra. A hatásosságot az objektív válaszarány (objective response rate, ORR) alapján értékelték a vak független elenőrző bizottság (IRC) által meghatározottak szerint, az International Myeloma Working Groupt (IMWG) kritériumai alapján mérve. A másodlagos végpontok közé tartozott a válasz időtartama (DOR) és a minimális reziduális betegség (MRD) negatív státusz aránya. Az adatok a 9. táblázatban láthatók. A válaszadók esetében a kezdeti dózistól számított medián (szélső értékeket is magában foglaló) utánkövetés 16 (2,5, 38) hónap volt. A vizsgálat II. fázisú részében a kezelésre reagálók 97%-a legalább 12 hónap után átállt a 4 hetente végzett adagolásra. A teljes vagy annál jobb válaszig (CR) eltelt medián idő 8 hónap volt (tartomány: 2–14 hónap).

9. táblázat: Hatásossági eredmények a LINKER‐MM1 vizsgálatban

Hatásossági végpontok LYNOZYFIC

N=117

Objektív válaszarány (ORR) % (n) 71% (83)

(95%-os CI) (62, 79)

Teljes válasz (CR) vagy jobb,% (n) 50% (58) (95%-os CI) (40, 59) Szigorú teljes válasz (sCR), % (n) 44% (52) Teljes válasz (CR), % (n) 5% (6) Nagyon jó részleges válasz (VGPR), % (n) 14% (16) Részleges válasz (PR), % (n) 8% (9)

a

Válasz időtartama (DoR) N=83

Medián, hónap (95%-os CI) 29 (19, NE)

Az első válaszig eltelt idő (hónap) N=83

Medián, hónap (tartomány) 0,95 (0,5, 6)

MRD negativitási arány CR-t vagy sCR-t elérő betegeknél, % 41% (24)

b

(n) [N=58] (29, 55)

(95%-os CI)

a A DOR a dokumentált PR vagy CR első előfordulásától az esemény bekövetkezéséig eltelt idő volt (dokumentált betegségprogresszió vagy halál bármilyen okból, attól függően, hogy melyik következett be hamarabb). b Az MRD negativitás a CR-ben vagy sCR-ben lévő azon betegek arányaként került meghatározásra, akiket MRD-negatívként teszteltek. Az MRD negativitást egy újgenerációs -5 szekvenálási teszttel (ClonoSEQ) mérték 10 -ös küszöbérték alapján, vagy az Euroflow -5 teszttel 10 -ös küszöbérték alkalmazásával. CI = konfidenciaintervallum; MRD = minimális reziduális betegség; NE = nem becsülhető Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a LYNOZYFIC vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a myeloma multiplex kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Feltételes jóváhagyás Ezt a gyógyszert „feltételes jóváhagyással” engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani. Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén ez az alkalmazási előírás is módosul.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A linvoszeltamab farmakokinetikáját relabáló vagy refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegeknél jellemezték az intravénás infúziót követő 1 mg és 800 mg közötti dózistartományban. A linvoszeltamab Cmax, Cmélyponti és AUCτ értéke a hetente, a minden második héten végzett adagolási rend végén, és a 4 hetente végzett adagolási rend végén, egyensúlyi állapotban, a 10. táblázatban látható 200 mg-os dózisszinten.

10. táblázat: A linvoszeltamab javasolt dózisának modellalapú expozíciós paramétereinek

geometriai átlaga (CV%)

Adagolási időszak C (mg/l) C (mg/l) a

max mélyponti AUC τ (mg×nap/l)

200 mg-os heti dózis vége 124 (50,4) 61,8 (123) 592 (74,6) (14. hét)

Adagolási időszak C (mg/l) C (mg/l) a

max mélyponti AUC τ (mg×nap/l)

A minden második heti 200 mg-os dózis vége 97,9 (52,7) 30,2 (213) 727 (95,3) (24. hét) A 4 hetenkénti 200 mg-os 64,8 (45,1) 6,3 (362) 574 (84,6) dózis vége (48. hét)

a AUCτ a megadott adagolási intervallumhoz. Eloszlás A populációs farmakokinetikai modell alapján a linvoszeltamab dinamikus egyensúlyi állapotban (Vdss) mért megoszlási térfogatának becsült geometriai átlaga (CV%) 7,05 l (33,6%). Biotranszformáció A linvoszeltamab várhatóan kis peptidekké metabolizálódik katabolikus útvonalakon keresztül. Elimináció A linvoszeltamab eliminációját két párhuzamos folyamat, egy lineáris, nem telíthető katabolikus folyamat és egy nem lineáris, telíthető, célmediált útvonal mediálja. A hetente, kéthetente és 4 hetente adott 200 mg-os dózis után a kimutathatóság alsó határértéke (LLOQ) (0,078 mg/l) eléréséhez szükséges időt populációs farmakokinetikai modell alapján mutatjuk be a 11. táblázatban.

11. táblázat: A linvoszeltamab javasolt dózisának eliminációja

A kimutathatóság alsó határértéke (LLOQ) (0,078 mg/l)

Adagolási időszak a

(hét) eléréséig eltelt idő

200 mg hetente 20,1 [5,86; 40,3] 200 mg minden második héten 18,9 [5,43; 40,3] 200 mg 4 hetente 15,6 [5,15; 36,4] a Az értékek mediánok [5. és 95. percentilis] Különleges betegcsoportok A populációs farmakokinetikai elemzések eredményei nem mutatnak klinikailag releváns különbséget a linvoszeltamab expozíciójában (például Cmélyponti, AUCτ) a kor (37–91 év; N=282), a nem és a rassz [fehér bőrű (N=205), ázsiai (N=18) vagy fekete bőrű (N=44)] alapján. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek formális vizsgálatokat a linvoszeltamabbal kapcsolatban. A populációs farmakokinetikai elemzések eredményei azt mutatják, hogy a normál vesefunkciójú (N=78; CrCL ≥90 ml/perc) és enyhe (N=116; CrCL ≥60 – <90 ml/perc), közepes (N=76; CrCL ≥30 – <60 ml/perc) és súlyos (N=11; CrCL ≥15 – <30 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegek között nincs klinikailag releváns különbség a linvoszeltamab-expozícióban. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek formális vizsgálatokat a linvoszeltamabbal kapcsolatban.

A populációs farmakokinetikai elemzések eredményei azt mutatják, hogy a normál (N=255) és az enyhén károsodott májfunkciójú (N=27; összbilirubin >ULN – 1,5 × ULN vagy GOT >ULN) betegek között nincs klinikailag releváns különbség a linvoszeltamab-expozícióban. A közepesen súlyos (összbilirubin >1,5–3× ULN, bármely GOT) és súlyos (összbilirubin >3–10× ULN, bármely GOT) májkárosodás hatásai a linvoszeltamab PK-jára nem ismertek.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az linvoseltamab karcinogén, illetve genotoxikus potenciáljának értékelésére vonatkozóan nem végeztek vizsgálatokat. Nem végeztek konkrét vizsgálatokat a linvoszeltamab termékenységre gyakorolt lehetséges hatásainak értékelésére. Az linvoszeltamabbal nem végeztek állatoknál fejlődési toxicitási vizsgálatokat. A humán IgG-ről ismert, hogy átjut a placentán, ezért a linvoszeltamab átjuthat az anyából a fejlődő magzatba. Hatásmechanizmusa alapján a linvoszeltamab magzati B-sejtes és plazmasejtes limfocitopéniát okozhat, amely káros lehet a magzatra, és átmeneti CRS-t okozhat, amely káros lehet a terhesség fenntartására.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

hisztidin hisztidin-hidroklorid-monohidrát szacharóz poliszorbát 80 injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg 30 hónap Oldatos infúzió Az elkészítés után azonnal adja be a hígított oldatot. A hígított infúziós oldat esetében a használat közbeni kémiai és fizikai stabilitást az alábbiak szerint igazolták:

• Legfeljebb 8 óra szobahőmérsékleten (20–25 °C) az előkészítéstől az infúzió kezdetéig.
• Legfeljebb 48 óra 2–8 °C-on hűtőszekrényben tárolva az előkészítéstől az infúzió kezdetéig.

Mikrobiológiai szempontból a gyógyszert azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, akkor a felhasználás előtti tárolási idők és feltételek betartása a felhasználó felelőssége, és a hűtőszekrényben 2–8 °C-on történő tárolás általában nem lehet hosszabb 24 óránál, kivéve, ha a hígítást ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között végezték. Tárolás közben óvja az infúziós oldatot a fénytől.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. A gyógyszer hígítása utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

5 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz 2,5 ml koncentrátum 5 ml-es, 1-es típusú átlátszó injekciós üvegben, szürke klórbutil dugóval, bevonattal és 20 mm-es alumínium zárókupakkal, fehér lepattintható gombbal. Dobozonként 1 injekciós üveget tartalmaz. 200 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz 10 ml koncentrátum 20 ml-es, 1-es típusú átlátszó injekciós üvegben, szürke klórbutil dugóval, bevonattal és 20 mm-es alumínium zárókupakkal és kék lepattintható gombbal. Dobozonként 1 injekciós üveget tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Hígítási utasítások A LYNOZYFIC elkészítéséhez aszeptikus módszert kell alkalmazni. Minden egyes injekciós üveg kizárólag egyszeri adagolásra szolgál. Dobja ki az injekciós üvegben maradt, fel nem használt részt. Az injekciós üveget tilos felrázni. Az alkalmazás előtt szemrevételezéssel ellenőrizze a készítményt, hogy nincsenek-e benne részecskék vagy elszíneződés. A LYNOZYFIC átlátszó vagy enyhén opálos, színtelen vagy halványsárga, gyakorlatilag szabad szemmel látható részecskéktől mentes folyadék. Dobja ki az injekciós üveget, ha az oldat zavaros, elszíneződött vagy részecskéket tartalmaz. Szívja fel a kívánt dózist a LYNOZYFIC injekciós üvegből a 12. táblázat alapján, és vigye át egy 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekciót tartalmazó intravénás infúziós tasakba. A LYNOZYFIC kompatibilis a di(2-etilhexil)-ftalátot (DEHP) nem tartalmazó poli(vinil-klorid) (PVC), poliolefin (PO) vagy etil-vinil-acetát (EVA) infúziós zsákokkal. Finoman megfordítva keverje össze a hígított oldatot. Ne rázza fel az oldatot.

12. táblázat: LYNOZYFIC térfogatok az infúziós tasakhoz való hozzáadáshoz

LYNOZYFIC A Az injekciós Szüksé- A dózis Nátrium-

dózis LYNOZYFIC üvegben lévő ges előkészítéséhez klorid

(mg) mennyisége oldat injekciós szükséges 9 mg/ml

injekciós koncentráció- üvegek LYNOZYFIC (0,9%)

üvegenként ja (mg/ml) száma teljes térfogata injekció,

(mg) (ml) USP

infúziós

tasak

(PVC vagy

PO)

térfogata

(ml)

5 5 2 1 2,5 50 vagy 100 25 5 2 5 12,5 50 vagy 100 200 200 20 1 10 50 vagy 100 a Módosított dózis nemkívánatos esemény miatt 2,5 5 2 1 1,25 50 a A módosított dózis alkalmazásának időpontjára vonatkozó utasításokat lásd a 3., 4. és 5. táblázatban. Az infúziós oldat tárolási feltételeit lásd a 6.3 pontban. Miután a LYNOZYFIC-et az utasításoknak megfelelően hígította, az alábbiak szerint adja be:

• Csatlakoztassa a végleges LYNOZYFIC oldatot tartalmazó előkészített ív. infúziós tasakot

PVC-ből, polietilénnel (PE) bélelt PVC-ből vagy poliuretánból (PU) készült iv. szerelékhez. 0,2–5 mikronos poliéter-szulfon (PES) szűrő használata ajánlott.

• Töltse fel LYNOZYFIC-kel az iv. cső végéig.
• Ne keverje a LYNOZYFIC-et más gyógyszerekkel, és ne adjon be egyidejűleg más

gyógyszereket ugyanazon az intravénás szereléken keresztül.

• A LYNOZYFIC infúzió befejezése után öblítse át az infúziós szereléket megfelelő mennyiségű

9 mg/ml-es (0,9%) steril nátrium-klorid oldatos injekcióval, hogy biztosítsa az infúziós tasak teljes tartalmának beadását.

• A teljes infúziós időnek magában kell foglalnia az infúziós szerelék öblítését.

Ártalmatlanítás Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Regeneron Ireland DAC. One Warrington Place, Dublin 2 D02 HH27 Írország

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I):

EU/1/25/1917/001 EU/1/25/1917/002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. április 23.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján https://www.ema.europa.eu található.