1. A GYÓGYSZER NEVE
Lysodren 500 mg tabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
500 mg mitotánt tartalmaz tablettánként A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Tabletta Fehér, bikonvex, kerek, rovátkázott tabletta. Az egyik oldalán bemetszés, a másik oldalán pedig egy „BL”, az alatt pedig „L1” jelölés található.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Előrehaladott stádiumban lévő (inoperábilis, áttétes vagy rosszabbodott) mellékvesekéreg carcinoma (ACC) tüneti kezelésére. A Lysodren hatásossága a nem működő mellékvesekéreg carcinoma esetén nem bizonyított.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelést megfelelő jártassággal rendelkező szakorvos kezdheti és végezheti. Adagolás A felnőttek kezelését napi 2-3 g mitotánnal kell kezdeni, és fokozatosan kell emelni (pl. kéthetes időközönként) addig, amíg a mitotán plazmakoncentrációja el nem éri a 14 – 20 mg/l-es terápiás ablakot. Jelentős tünetekkel rendelkező betegek esetében nagyon fontos a Cushing tünetek gyors kezelése, így magasabb, napi 4-6 g kezdődózisra és a napi adag gyorsabb emelésére (pl. hetente) lehet szükség. A 6 g/nap kezdődózisnál magasabb dózis általában nem javasolt. Dózismódosítás, követés és felfüggesztés A dózismódosítás célja a terápiás ablak elérése (14-20 mg/l-es mitotán-plazmaszint), amely elfogadható biztonságosság mellett a Lysodren optimális alkalmazását biztosítja. Bizonyos adatok arra utalnak, hogy a mitotán 14 mg/l fölötti plazmaszintje fokozottabb hatásosságot eredményezhet (lásd 5.1 pont). A 20 mg/l értéknél magasabb mitotán plazmaszint súlyos nemkívánatos szövődményekkel, például neurológiai toxicitással járhat, és nem jár a hatás tekintetében további előnyökkel, ezért ezt a küszöböt a dózis nem érheti el. Ezért a mitotán plazmaszintjét a Lysodren adagolásának beállításához és a toxikus szintek elérésének elkerüléséhez figyelemmel kell kísérni. A minták vizsgálatával kapcsolatos további információkért forduljon a forgalomba hozatali engedély jogosultjához vagy helyi képviseletéhez (lásd 7. pont). Az adagolást egyénileg kell beállítani, a mitotán plazmaszintjének követésére és klinikai tolerálhatóságára alapozva addig, amíg a mitotán plazmaszintje el nem éri a 14-20 mg/l-es terápiás ablakot. A cél plazmaérték általában 3-5 hónapon belül elérhető.
Az optimális fenntartó adagolás eléréséig minden dózismódosítás után, valamint rendszeres időközönként (pl. kéthetenként) ajánlatos a mitotánplazmaszint vizsgálatát elvégezni. A plazmaszint ellenőrzését gyakrabban (pl. hetente) kell elvégezni, ha magasabb volt a kezdődózis. Figyelembe kell venni, hogy a módosítás nem jár a mitotán plazmaszintjének azonnali megváltozásával (lásd 4.4 pont). Emellett a szöveti akkumuláció miatt a mitotán plazmaszintjének az ellenőrzését a fenntartó adagolás elérése után is rendszeresen (pl. havonta) folytatni kell. A mitotán plazmaszintjének a rendszeres (pl. kéthavonkénti) ellenőrzése ugyancsak szükséges a terápia megszakítása után. A kezelést akkor lehet újrakezdeni, amikor a mitotán plazmaszintje 14 és 20 mg/l között van. A hosszú felezési időre tekintettel, számottevő szérumkoncentrációval kell számolni akár hetekkel a terápia abbahagyása után is. Ha súlyos mellékhatások jelentkeznek, pl.: neurotoxicitás, akkor a mitotán-kezelés ideiglenesen felfüggeszthető. Enyhe mérgezéses tünetek esetén az adag a még tolerált maximális dózisra csökkenthető. A Lysodren-kezelést mindaddig folytatni kell, amíg klinikailag kedvező hatások figyelhetők meg. Ha 3 hónap után sincs megfigyelhető klinikailag kedvező hatás az optimális adagolás mellett a kezelést véglegesen fel kell függeszteni. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők Gyermekeknél kevés tapasztalat áll rendelkezésre. A mitotán gyermekeknek való adagolása nem teljesen meghatározott, de úgy tűnik, megfelel a felnőtteknél javasolt adagolásnak a testfelületre történő korrekciót követően. 2 A kezelést gyermekeknél és serdülőknél 1,5-3,5 g/m /nap adagolással kell kezdeni azzal a céllal, hogy 2 elérjük a 4 g/m /nap adagot. A mitotán plazmaszintjét a felnőttekéhez hasonlóan kell követni, különösen figyelve arra, amikor a plazmaszint eléri a 10 mg/l-t, mivel a plazmaszint gyors növekedése figyelhető meg. A dózis 2 vagy 3 hónap után a mitotán plazmaszintek vagy súlyos mérgezési tünetek alapján csökkenthető. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknél nincsenek tapasztalatok a mitotán alkalmazásával kapcsolatban, ezért nem áll rendelkezésre elegendő adat ahhoz, hogy ebben a betegcsoportban az adagolásra vonatkozó javaslatot adjunk. Tekintettel arra, hogy a mitotán főleg a májban metabolizálódik, csökkent májfunkció esetén a mitotán plazma szintek várhatóan megemelkednek. A mitotán alkalmazása súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt. Enyhe, illetve közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében óvatosan alkalmazható, és a májfunkciós értékeket ellenőrizni kell. A mitotán plazmaszintjének monitorozása ezen betegeknél különösen javasolt (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincsenek tapasztalatok a mitotán alkalmazásával kapcsolatban, ezért nem áll rendelkezésre elegendő adat ahhoz, hogy ebben a betegcsoportban az adagolásra vonatkozó javaslatot adjunk. A mitotán alkalmazása súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt, enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban óvatosan alkalmazható. A mitotán plazmaszintjének monitorozása ezen betegeknél különösen javasolt (lásd 4.4 pont). Idősek (≥ 65 év) Idős betegeknél nincsenek tapasztalatok a mitotán alkalmazásával kapcsolatban, ezért nem áll rendelkezésre elegendő adat ahhoz, hogy ebben a betegcsoportban az adagolásra vonatkozó javaslatot adjunk. A mitotán idős betegeknél nagy körültekintéssel adható, és különösen javasolt a mitotán plazmaszintjének gyakori monitorozása ezeknél a betegeknél.
Az alkalmazás módja A beteg kényelmének megfelelően a teljes napi adag két vagy három részre osztható. A tablettákat egy pohár vízzel kell bevenni zsíros ételt tartalmazó étkezés közben (lásd 4.5 pont). A betegnek el kell mondani, hogy ne vegyen be olyan tablettát, amelyen elváltozás jele látszik, valamint az ápolóknak, hogy használjanak eldobható kesztyűt a gyógyszer kezelésekor.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagá(ai)val vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Szoptatás (lásd 4.6 pont). Spironolaktonnal való együttadása (lásd 4.5 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A kezelés megkezdése előtt: A mitotán-kezelés megkezdése előtt a nagyobb tömegű áttéteket sebészileg el kell távolítani amennyire csak lehetséges, hogy a mitotán gyors citotoxikus hatása miatt kialakuló tumoron belüli szövetelhalás és vérzés kockázata csökkenjen. Mellékvesekéreg-elégtelenség kockázata: Valamennyi nem funkcionális mellévese tumorban szenvedő betegnél és a funkcionális tumorban szenvedő betegek 75%-ánál lép fel mellékvesekéreg-elégtelenség. Ezért az ilyen betegek esetében szteroidpótlásra lehet szükség. Mivel a mitotán megemeli a szteroidkötő fehérjék plazmaszintjét, a szabad kortizol és kortikotropin (ACTH) szintek meghatározása szükséges a szteroidpótlás mennyiségének meghatározásához (lásd 4.8 pont). A glükokortikoidokat érintő elégtelenség gyakoribb, mindazonáltal a mineralokortikoidokat érintő elégtelenség is előfordulhat, így szükség lehet a szteroidpótlás ennek megfelelő módosítására. Sokk, súlyos trauma vagy fertőzés esetén: Sokk súlyos trauma vagy fertőzés után a mitotán adását azonnal fel kell függeszteni átmeneti időre, mert annak elsődleges hatása a mellékvese szuppressziója. Ilyen esetekben szteroidokat kell adni, mert a deprimált mellékvese nem kezdi meg azonnal a szteroid termelést. Az akut mellékvesekérgi elégtelenség fokozott kockázata miatt a beteget azonnal kezelőorvosához kell irányítani, ha sérülés éri, fertőzés vagy egyéb egyidejűleg fellépő betegség esetén. A plazmaszintek monitorozása: A mitotán adagolásának beállításához a mitotán plazmaszintjét monitorozni kell, különösen, ha magasabb kezdő adagok szükségesek. A kívánt 14-20 mg/l közötti ablakba eső terápiás szint eléréséhez és a nemkívánatos mellékhatások elkerüléséhez dózismódosításra lehet szükség (lásd 4.2 pont). A minták vizsgálatával kapcsolatos további információkért forduljon a forgalomba hozatali engedély jogosultjához vagy helyi képviseletéhez (lásd 7. pont). Máj- és vesekárosodás: Nem állnak rendelkezésre a mitotán alkalmazását alátámasztó adatok súlyos máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegek esetében. Az enyhe vagy közepesen súlyos máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél a mitotán körültekintéssel adható, és a mitotán plazmaszintjeinek monitorozása különösen ajánlott (lásd 4.2 pont). A mitotánnal kezelt betegeknél hepatotoxicitást figyeltek meg. Májkárosodással járó (hepatocellularis, cholestaticus és kevert) és autoimmun hepatitis eseteket észleltek. Ezért rendszeresen kell ellenőrizni a májfunkciós értékeket (a glutamát-piruvát-transzamináz [GPT], glutamát-oxálacetát-transzamináz [GOT], a bilirubin és az alkalikus foszfatáz [ALP] szintjét), különösen a kezelés első hónapjaiban, illetve amikor a dózis emelésére van szükség. Amennyiben a GOT és/vagy a GPT megemelkedik > 5 ULN (a normálérték felső határa), vagy az ALP vagy a bilirubin > 2 ULN, májkárosodás/elégtelenség történhet. Ebben az esetben a Lysodren terápiát meg kell szakítani. A kezelés újbóli folytatásáról a kezelőorvos dönt az eset súlyossága és a beteg klinikai állapota alapján. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: A Lysodren adagolásától függetlenül rendszeresen el kell végezni a trigliceridek monitorozását, különösen dyslipidaemiás vagy annak kockázatának kitett betegeknél (például metabolikus szindróma, alkoholabúzus, nagy zsírtartalmú étrend…). Súlyos
hypertriglyceridaemia esetén meg kell fontolni trigliceridszint-csökkentő kezelés alkalmazását és a Lysodren abbahagyását, ez az állapot ugyanis az akut pancreatitis egyik lehetséges oka. A mitotán szöveti akkumulációja: A mitotán raktározódhat a zsírszövetben, ami hosszabb felezési időt és lehetséges mitotán akkumulációt eredményezhet. Ezért az állandó adag ellenére megemelkedhet a mitotán szintje. Következésképpen a kezelés megszakítása után is szükség van a mitotán plazmaszintjének a monitorozására (pl. kéthavonta), mert ilyen esetben a mitotán felszabadulása elhúzódhat. Túlsúlyos betegek, valamint a közelmúltban lefogyott betegek esetén ezért különösen indokolt a körültekintő terápia és a mitotán plazmaszintjének a szigorú monitorozása. Központi idegrendszeri rendellenességek: A mitotán hosszú távú, folyamatos, nagy adagokban történő alkalmazása reverzibilis agykárosodáshoz, és az agyi funkciók gyengüléséhez vezethet. Rendszeres időközönként viselkedési és neurológiai vizsgálatokat kell végezni különösen 20 mg/l-t meghaladó mitotán plazmaszintek esetén (lásd 4.8 pont). Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: A mitotán-kezelés minden vérsejtre hatással lehet. Leukopeniáról (beleértve a neutropeniát is), anaemiáról és thrombocytopeniáról gyakran számoltak be mitotán-kezelés alatt (lásd 4.8 pont). A mitotán-kezelés alatt a vörösvértestek, a fehérvérsejtek és a vérlemezkék számát monitorozni kell. Vérzési idő: A mitotánnal kezelt betegeknél a vérzési idő megnyúlását jelentették. Egyes betegeknél előfordulhat, hogy az in vitro vérzési idő normális, azonban adenozin-difoszfát (ADP) indukálta kóros vérlemezke-aggregáció áll fenn egyidejűleg. Ezt sebészeti beavatkozások során figyelembe kell venni (lásd 4.8 pont). Warfarin és kumarin-típusú antikoagulánsok: A kumarin-típusú antikoagulánst szedő betegeket mitotán-kezelés esetén folyamatosan figyelni kell annak megállapítására, hogy szükség van-e az antikoaguláns adagjának módosítására (lásd 4.5 pont). A citokróm P450 enzimen, és részben a citokróm 3A4 enzimen metabolizálódó anyagok: A mitotán májenzim induktor, és ezért óvatosan adható együtt olyan gyógyszerekkel, amelyekre hatással van a májban zajló anyagcsere (lásd 4.5 pont). Premenopauzális nők: Ebben a csoportban nagyobb gyakorisággal figyeltek meg nem malignus, sok esetben kétoldali és többszörös ovariális makrocisztákat. Az ovariális makrociszták járhatnak tünetekkel (például kismedencei fájdalom vagy diszkomfort, hüvelyi vérzés vagy menstruációs zavarok), de lehetnek tünetmentesek is. Komplikációval járó ciszták izolált eseteiről számoltak be (adnex torzió és hemorrágiás ciszta ruptura). A mitotán felfüggesztése után javulást figyeltek meg. Hangsúlyozni kell a nőknek, hogy forduljanak orvoshoz, ha nőgyógyászati tüneteket, például vérzést és/vagy kismedencei fájdalmat tapasztalnak. Az ovariumok rendszeres időközönkénti, ultrahangos monitorozása ajánlott mitotánnal kezelt nőknél, akiknél még nem következett be a menopauza. Gyermekek és serdülők: Gyermekeknél és serdülőknél neuropszichológiai retardáció figyelhető meg a mitotán-kezelés során. Ilyen esetben a pajzsmirigyfunkciót kell megvizsgálni, a mitotán-kezeléssel összefüggő pajzsmirigy-elégtelenség megállapítása érdekében.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Spironolakton: A mitotán együttadása tilos spironolaktonnal, mert ez utóbbi hatóanyag gátolhatja a mitotán hatását (lásd 4.3 pont). Warfarin és kumarin-típusú antikoagulánsok: A jelentések alapján a mitotán a máj mikroszómális enzimjeinek indukálása által gyorsítja a warfarin metabolizmusát, amelynek eredményeként a warfarin adagját emelni kell. Ezért a kumarin-típusú antikoagulánst szedő betegeket mitotán-kezelés esetén folyamatosan figyelni kell annak megállapítására, hogy szükség van-e az antikoaguláns adagjának beállítására.
A citokróm P450 enzimen metabolizálódó anyagok: A mitotán a citokróm P450 enzimek induktorának bizonyult, ezért a citokróm P450 enzimrendszer által metabolizálódó vegyületek plazma koncentrációit módosíthatja. Nem áll rendelkezésre elegendő adat arról, hogy a folyamatban mely speciális citokróm P450 enzimek érintettek, ezért körültekintéssel írhatók fel olyan gyógyszerek, amelyeknek a hatóanyaga ezen az úton metabolizálódnak, pl.: antikonvulzív szerek, rifabutin, rifampicin, grizofulvin és a közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum). Kimutatták, hogy különösen a mitotánnak van induktív hatása a citokróm 3A4-re. Ezért a citokróm 3A4 által metabolizált vegyületek plazmakoncentrációi módosulhatnak. Fokozott körültekintéssel kell eljárni az ezen az úton metabolizálódó vegyületek, többek között a szunitinib, az etopozid és a midazolám egyidejű felírása esetén, továbbá a dózist szükség szerint módosítani kell mitotánnal egyidejű alkalmazás esetén. Az enzimindukció nagy valószínűséggel fennmarad a mitotán-kezelés abbahagyását követően is. A központi idegrendszerre ható gyógyszerek: A mitotán magas koncentrációkban előidézheti a nemkívánatos központi idegrendszeri mellékhatásokat (lásd 4.8 pont). Bár nem állnak rendelkezésre adatok központi idegrendszeri farmakodinámiás kölcsönhatásokról, ennek lehetőségét figyelembe kell venni központi idegrendszeri depresszív hatású szerek egyidejű felírásakor. Zsíros étel: A különböző mitotán gyógyszerekkel kapcsolatos adatok alapján megállapítható, hogy zsírban gazdag étellel történő bevétele fokozza a mitotán felszívódását. Hormonkötő fehérje: A mitotán emeli a plazma hormonkötő fehérjék szintjét (pl.: szexuálhormonkötő globulin (SHBG) és kortikoszteroid-kötő globulin (CBG)). Ezt figyelembe kell venni hormonszint mérések végzésekor, valamint gynecomastiát okozhat.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség Azon korlátozott számú eset adatai alapján, amikor mitotán-kezelés során derült ki a terhesség, a mitotán-expozíció a magzat mellékveséjének kóros elváltozását okozó hatásúnak bizonyult. A mitotánt kimutatták a köldökzsinórvérben. A terhes nők figyelmét fel kell hívni a magzatot fenyegető potenciális kockázatra. A mitotánnal kapcsolatban nem végeztek reprodukciós toxicitási állatkísérleteket. Hasonló anyagokkal elvégzett állatkísérletekben ezek az anyagok reproduktív toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). A Lysodren alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Fogamzóképes nők Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni a kezelés során, valamint a kezelés befejezését követően addig, amíg a plazmában kimutatható a mitotán jelenléte (ez több hónapot is igénybe vehet). Figyelembe kell venni, hogy a Lysodren szedésének abbahagyását követően a mitotán hosszabb idő múlva eliminálódik a szervezetből (lásd 5.2 pont). Szoptatás Lipofil természeténél fogva a mitotán valószínűleg kiválasztódik az anyatejjel. Az anyatejjel táplált csecsemőre kifejtett, súlyos mellékhatások lehetősége miatt a mitotán-kezelés alatt (lásd 4.3 pont) és a kezelés után a mitotán plazmában lévő kimutathatóságáig a szoptatás ellenjavallt.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Lysodren nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A járóbetegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ne vezessenek autót vagy kezeljenek gépet.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági adatok a szakirodalmon alapulnak (többnyire retrospektív tanulmányok alapján). A mitotánnal kezelt betegek több mint 80%-nál jelentkezik legalább egyfajta mellékhatás.
Az alább felsorolt nemkívánatos hatások a gyakoriságuk és a szervrendszeri előfordulásuk alapján kerültek osztályzásra. A gyakorisági csoportok meghatározása a következő megegyezés szerint történt: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100), ritka (≥1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
- táblázat: A nemkívánatos reakciók gyakorisága
Nemkívánatos reakció
Szervrendszerenkénti Nagyon gyakori Gyakori Nem ismert
csoportosítás
Fertőző betegségek és Opportunista fertőzés parazitafertőzések Vérképzőszervi és Leukopenia Aneamia nyirokrendszeri Megnyúlt vérzési idő Thrombocytopenia betegségek és tünetek Immunrendszeri Túlérzékenységi reakciók betegségek és tünetek
Endokrin betegségek és Mellékvesekéreg- Pajzsmirigy-működési tünetek elégtelenség zavar Hypogonadismus (férfiaknál) Anyagcsere és Étvágycsökkenés Hyperurikaemia
| táplálkozási betegségek | Hypercholesterinaemia |
| és tünetek | Hypertrigliceridaemia |
| Pszichiátriai kórképek | Zavart állapot |
Idegrendszeri Ataxia Mentális károsodás Egyensúlyzavar betegségek és tünetek Paraesthesia Polyneuropathia Vertigo Mozgázavarok Aluszékonyság Szédülés Fejfájás Szembetegségek és Maculopathia szemészeti tünetek Retinatoxicitás Diplopia Szemlencsehomály Látásromlás Homályos látás Érbetegségek és tünetek Hypertensio Orthostatikus hypotensio Arcpirosodás Emésztőrendszeri Nyálkahártya-gyulladás Fokozott nyálelválasztás betegségek és tünetek Hányás Dysgeusia Hasmenés Dyspepsia Hányinger Gyomortáji diszkomfort Máj- és epebetegségek, Emelkedett Autoimmun hepatitis Májkárosodás
illetve tünetek májenzimszintek (hepatocelluláris/cholestati kus/kevert) A bőr és a bőr alatti Bőrkiütés Pruritus szövet betegségei és tünetei A csont- és Izomgyengeség izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Vese- és húgyúti Haemorrhagiás cystitis betegségek és tünetek Haematuria Proteinuria A nemi szervekkel és az Gynecomastia Ovariális makrociszták emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Általános tünetek, az Asthenia Hyperpyrexia alkalmazás helyén Általános fájdalomérzet fellépő reakciók Laboratóriumi és egyéb Emelkedett Csökkent vér húgysavszint vizsgálatok eredményei vérkoleszterinszint Vér androszténdionszint Emelkedett csökkenése (nőknél) vértrigliceridszintek Vér tesztoszteronszint csökkenése (nőknél) szexuálhormonkötő globulinszint növekedése Vér szabad tesztoszteronszint csökkenése (férfiaknál) A kortikoszteroid-kötő globulin növekedése A tiroxinkötő globulin növekedése Kiválasztott mellékhatások leírása A leggyakrabban jelzett mellékhatások (a betegek 10-100%-nál) a gastorintestinalis problémák, amelyek az adag csökkentésével elmúlnak. E hatások némelyike (anorexia) kezdődő központi idegrendszeri zavar előjele lehet. A betegek mintegy 40%-ánál fordul elő központi idegrendszeri mellékhatás. A szakirodalomban egyéb központi idegrendszeri mellékhatást is feljegyeztek, így pl.: memóriazavarok, agresszivitás, centrális vestibuláris szindróma vagy Parkinson-szindróma. A mitotán kumulatív hatása súlyos mellékhatásokkal járhat együtt, amelyek leggyakrabban 20 mg/l vagy afeletti mitotán plazmaszinteknél jelentkeznek. Magas adagok és hosszú távú alkalmazás esetén az agyi funkció károsodhat. A központi idegrendszeri mellékhatások a mitotán-kezelés abbahagyása után, és a plazmaszintek csökkenése után megszűnnek (lásd 4.4 pont). A betegek 5-25%-ánál jelentkező bőrkiütések nem mutatkoznak dózisfüggőnek. A betegek 8-12%-ánál jelentettek leucopeniát. Gyakori jelenség a megnyúlt vérzési idő (90%): bár ennek a hatásnak a pontos mechanizmusa és mitotánnal vagy egyéb alapbetegséggel való összefüggése nem ismert, sebészeti beavatkozások alkalmával azonban ezt figyelembe kell venni. A májenzimek (gamma-GT, aminotranszferáz, alkalikus foszfatáz) aktivitása általában növekszik. A mitotán adagjának csökkentésekor vagy adagolásának ideiglenes megszakításakor vagy abbahagyásakor a májenzimek szintje általában normalizálódik. Azonban a betegek 7%-ánál
jelentettek ismeretlen mechanizmusú autoimmun hepatitist. Továbbá, májkárosodás (akut májelégtelenség és hepatikus encephalopathia) nagyon ritka súlyos eseteit figyelték meg. Hypogonadismus: A férfiaknál jelentkező hypogonadismust jelentettek (olyan tünetekkel, mint a gynecomastia, csökkent libidó, merevedési zavarok, termékenységi rendellenességek). Premenopauzális nőknél Nem malignus ovariális makrocisztákat (a következő tünetekkel, például kismedencei fájdalommal, hüvelyi vérzéssel, menstruációs zavarokkal, vagy pedig tünetmentesen) írtak le. Gyermekek és serdülők A mitotán-kezelés alatt neuropszichológiai retardáltság fordulhat elő. Ilyen esetekben a pajzsmirigy funkciót kell vizsgálni a mitotán-kezeléssel összefüggő lehetséges pajzsmirigy működési zavarok észlelésére. Hypothyreosis és növekedésbeli visszamaradás is megfigyelhető. Egy gyermekkorú betegnél encephalopathiát figyeltek meg a kezelés megkezdése után öt hónappal, amelyet a plazma 34,5 mg/ml-re növekedett mitotán-koncentrációjával hoztak összefüggésbe. Hat hónap után a mitotán nem volt jelen kimutatható koncentrációban a plazmában, és a beteg klinikailag felépült. Ösztrogénszerű hatásokat figyeltek meg (például gynaecomastiát férfi betegeknél, valamint az emlő fejlődését és/vagy hüvelyi vérzést nő betegeknél). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A mitotán túladagolása központi idegrendszeri zavarokhoz vezethet, különösen 20 mg/l mitotán plazmaszint felett. A mitotán túladagolás esetén nincs speciális antidotum. Megfontolandó a Lysodren alkalmazásának átmeneti megszakítása. A betegeket folyamatos megfigyelés alatt kell tartani, és figyelembe kell venni, hogy a zavarok reverzibilisek, de a mitotán hosszú felezési ideje és lipofil jellege miatt a normalizálódás heteket vehet igénybe. Az egyéb hatások kezelése tüneti jellegű. A mitotán lipofil jellege miatt valószínűleg nem dializálható. A túladagolás veszélyének kitett betegek esetén ajánlott gyakrabban (pl. kéthetente) ellenőrizni a mitotán plazmaszintjét (pl. vese- vagy májkárosodás esetén, túlsúlyos vagy nemrégiben lefogyott betegeknél).
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, ATC kód: L01XX23 Hatásmechanizmus A mitotán adrenalis citotoxikus hatóanyag, bár adrenalis gátló hatása látható sejtkárosodás nélkül alakul ki. Biokémiai hatásmechanizmusa ismeretlen. A rendelkezésre álló adatok alapján feltételezhető, hogy a mitotán módosítja a szteroidok perifériás metabolizmusát, és közvetlenül gátolja a mellékvesekérgi működést. A mitotán alkalmazása embereknél módosítja a kortizol mellékvesén kívüli metabolizmusát ezzel csökkentve a mérhető 17-hidroxi-kortikoszteroid szinteket, miközben a plazma kortikoszteroidszintje nem változik. A mitotán fokozott 6-béta-hidroxi-koleszterin képződést idéz elő. Klinikai hatásosság A mitotánt átfogó klinikai fejlesztési programokban nem vizsgálták. A rendelkezésre álló klinikai
információk inoperábilis vagy áttétes mellékvese-carcinomában szenvedő betegekkel kapcsolatban közölt adatokból származnak. Az általános túlélés tekintetében 4 vizsgálat azt a következtetést vonta le, hogy a mitotán-kezelés nem javítja a túlélési arányt, míg öt másik vizsgálatban azt találták, hogy javítja a túlélési esélyt. Az utóbbi vizsgálatok közül háromban ezt a javulást kizárólag 14 mg/l feletti mitotán plazmaszintek felett figyelték meg. A mitotán plazmaszintjét és a plazmaszint lehetséges összefüggését a hatásosággal a FIRM ACT nevű randomizált, prospektív, kontrollos, nyílt elrendezésű, multicentrikus, párhuzamos csoportos vizsgálatban tanulmányozták, amelyben 304 betegnek első vonalbeli kezelésként adott etopozidból, doxorubicinből, ciszplatinból és mitotánból álló kezelés (EDP/M) hatásosságát hasonlították össze a sztreptozotocin plusz mitotán- (Sz/M) kezelés hatásosságával. A 6 hónap alatt a ≥ 14 mg/l mitotánszintet legalább egyszer elérő betegek adatainak összehasonlító analízise azoknak a betegeknek az adataival, akiknél a mitotán szintje 14 mg/l alatt maradt, arra utalhat, hogy a ≥ 14 mg/l mitotán-plazmaszintű betegeknél javulhatott a betegség kontrolljának aránya (62,9% illetve 33,5%; p < 0,0001). Ezt az eredményt azonban óvatosan kell kezelni, ugyanis a mitotán hatásának vizsgálata nem volt a vizsgálat elsődleges végpontja. Emellett a mitotán elégtelen mellékvese működést okoz, amelynek következtében a szekretáló mellékvese carcinomában szenvedő betegeknél a Cushing-szindróma tünetei megszűnnek, és amely miatt kiegészítő hormonterápia szükséges. Gyermekek és serdülők A klinikai információk főként olyan 5 hónapostól 16 éves korú gyermekek és serdülők (átlagéletkor: 4 év) körében elvégzett prospektív vizsgálatokból (n= 24 beteg) származnak, akiknek inoperábilis tumoruk volt, vagy akiknél a tumor újra kialakult, vagy áttétessé vált; a gyermekek többségénél (75%) endocrin tünetek jelentkeztek. A mitotánt önmagában vagy egyéb kemoterápiás szerekkel kombinálva adták. A betegségmentes időszak átlagosan 7 hónap volt (2-16 hónap). A tumor a gyermekek 40%ánál újult ki, az 5 éves túlélési arány 49% volt.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás Napi 2-3 g mitotánnal kezelt 8 mellékvese-daganatos betegnél elvégzett vizsgálat során azt találták, hogy a mitotán plazma koncentrációja és a mitotán összadagja között jelentős összefüggés van. A cél plazma mitotán koncentrációt (14 mg/l) a betegek 3-5 hónap alatt érték el, és a mitotán összadagja 283 g és 387 g × kezelési napok száma között mozgott (átlagérték: 363 g). A 20 mg/l határértéket körülbelül 500 g kumulatív mitotán mennyiségnél érték el. Egy másik vizsgálatban 3 mellékvesedaganatos beteg kapott Lysodrent egy olyan protokoll szerint, amely a gyógyszer megfelelő tolerálása esetén nagy adagok gyors bevezetését tette lehetővé: 3 g (napi háromszori adagra szétosztva) az első napon, 4,5 g a 2. napon, 6 g a 3. napon, 7,5 g a 4. napon és 9 g az 5. napon. Ezt a Lysodren adagot a mellékhatások jelentkezésétől és a plazma mitotán szintjétől függően fenntartották, vagy csökkentették. A Lysodren kumulatív adagja és a mitotán plazma szintek között pozitív lineáris korreláció volt. A 3 beteg közül kettőnél a 14 mg/l plazma szintet 15 napon belül elérték, az egyiküknél pedig 30 napon belül elérték a 20 mg/l-es plazmaszintet. Emellett mindkét vizsgálatban azt figyelték meg, hogy egyes betegeknél a mitotán plazmaszintek továbbra is emelkedtek annak ellenére, hogy a beteg csak fenntartó vagy csökkentett adagot kapott. Eloszlás Boncolás után szerzett adatok alapján a mitotán a szervezet legtöbb szövetében megtalálható, de a legfőbb tárolóhely a zsírszövet. Biotranszformáció A metabolizmus vizsgálatok során a keringésben lévő fő metabolit az 1,1-(o,p'-diklór-difenil)-ecetsav (o,p’-DDA) volt, míg a mitotán 1,1-(o,p'-diklór-difenil)-2,2-diklóretén (o,p’-DDE) analógja kisebb mennyiségekben fordult elő. Az epéből és a vizeletből nem mutattak ki változatlan formában ürülő mitotánt. A vizeletben főként o,p’-DDA fordult elő egyéb hydroxilált metabolitok kíséretében. A citokróm P450 indukciót lásd a 4.5 pontban.
Elimináció Intravénás beadást követően az adag 25%-a 24 órán belül metabolitok formájában kiürül. A mitotánkezelés befejezése után a hatóanyag lassan szabadul fel a zsírszövetekből, ezért a jelentések szerinti terminális plazmafelezési idő 18-159 nap között változik.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A mitotán általános toxicitásával kapcsolatos nem klinikai adatok korlátozottak. A mitotánnal nem végeztek reproduktív toxicitási vizsgálatokat. A diklór-difenil-triklóretán (DDT) és egyéb poliklórozott bifenil-származékok azonban a reprodukciós képességre, és terhességre és a magzati fejlődésre károsnak bizonyultak, és várhatóan a mitotán is rendelkezik ezekkel a tulajdonságokkal. A mitotán genotoxicitását és carcinogenitását nem vizsgálták.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Kukoricakeményítő Mikrokristályos cellulóz (E 460) Makrogol 3350 Vízmentes szilícium-dioxid
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év Felbontás után: 1 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Az eredeti csomagolásban tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
100 tablettát tartalmazó, négyszögletes, átlátszatlan, fehér HDPE tartály, a nyílásánál csavarmenettel. 1 tartályt tartalmazó doboz.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
A gyógyszert kizárólag a beteg illetve annak gondozója kezelheti, más személy, különösen terhes nő kezébe nem kerülhet. A gondozónak egyszer használatos kesztyűt kell viselnie a tabletták előkészítésekor. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Esteve Pharmaceuticals S.A. Passeig de La Zona Franca 109 Planta 4 08038 Barcelona Spanyolország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/04/273/001
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2004. április 28. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. április 28.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.