Lyumjev 100 egység/ml oldatos injekció alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Lyumjev 100 egység/ml oldatos injekció üvegben Lyumjev 100 egység/ml oldatos injekció patronban Lyumjev 100 egység/ml KwikPen oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Lyumjev 100 egység/ml Junior KwikPen oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Lyumjev 100 egység/ml Tempo Pen oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

100 egység (3,5 mg-mal egyenértékű) lispro inzulint* tartalmaz milliliterenként. Lyumjev 100 egység/ml oldatos injekció üvegben 1000 egység lispro inzulint tartalmaz 10 ml oldatban, injekciós üvegenként. Lyumjev 100 egység/ml oldatos injekció patronban 300 egység lispro inzulint tartalmaz 3 ml oldatban, patrononként. Lyumjev 100 egység/ml KwikPen oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Lyumjev 100 egység/ml Tempo Pen oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 300 egység lispro inzulint tartalmaz 3 ml oldatban, előretöltött injekciós tollanként. Minden előretöltött injekciós toll egyszeri injekcióként 1–60 egység beadására alkalmas, 1 egységenkénti lépésekben. Lyumjev 100 egység/ml Junior KwikPen oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 300 egység lispro inzulint tartalmaz 3 ml oldatban, előretöltött injekciós tollanként. Minden Junior KwikPen egyszeri injekcióként 0,5–30 egység beadására alkalmas, 0,5 egységenkénti lépésekben. *E. coli-ban rekombináns DNS technikával előállítva. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció. Tiszta, színtelen, vizes oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Diabetes mellitusban szenvedő felnőttek, serdülők és 1 éves vagy annál idősebb gyermekek kezelésére.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás A Lyumjev subcutan injekció formájában alkalmazandó prandialis inzulin, amelyet az étkezés megkezdése előtt 0–2 perccel kell beadni, de lehetőség van az étkezés megkezdésétől számított legfeljebb 20 percen belüli beadásra is (lásd 5.1 pont). A Lyumjev 100 egység/ml alkalmas folyamatos subcutan inzulin infúzióban (continuous subcutaneous insulin infusion, CSII) való alkalmazásra is, a bólus és bazális inzulinszükséglet biztosítására egyaránt. A kezdő dózisnál figyelembe kell venni a diabetes típusát, a beteg testtömegét és a vércukorszintjeit. A korai hatáskezdetet figyelembe kell venni a Lyumjev rendelésekor (lásd 5.1 pont). A Lyumjev adagjának további beállításánál a beteg anyagcsere-szükségletét, a vércukormérések eredményeit és a glikémiás célértékeket kell alapul venni. A hypoglykaemia vagy hyperglykaemia kockázatának csökkentése éredekében dózismódosításra lehet szükség másik inzulinról történő váltás, a fizikai aktivitás, az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek megváltoztatása, az étkezési szokásokban (így pl. az ételek mennyisége és fajtája, az étkezés időzítése) történő változás, vese- vagy májműködés változása esetén, vagy akut betegség során (lásd 4.4 és 4.5 pont). Átállítás más prandialis inzulinkészítményről Másfajta prandialis inzulinról Lyumjevre történő átállítás egy az egyben történhet az egységek száma alapján. Az inzulinanalógok, köztük a Lyumjev hatáserősségét egységekben fejezik ki. Egy (1) egység Lyumjev 1 nemzetközi egység (NE [international unit, IU]) humán inzulinnak vagy 1 egység egyéb gyors hatású inzulinanalógnak felel meg. Kimaradt dózis Ha a beteg elfelejt beadni egy prandialis dózist, monitorozni kell a vércukorszintjét annak eldöntése céljából, hogy szükség van-e egy inzulinadag beadására, és hogy visszatérhessen a szokásos adagolási rendhez a következő étkezéskor. Különleges betegcsoportok Idősek A Lyumjev biztonságosságát és hatásosságát 65 és 75 év közötti betegeknél is igazolták. A vércukorszint szigorú monitorozása ajánlott, és az inzulinadagot személyre szabottan kell beállítani (lásd 4.8, 5.1 és 5.2 pont). A terápiás tapasztalat korlátozott a 75 éves és annál idősebb betegeknél. Vesekárosodás Az inzulinszükséglet vesekárosodás fennállása esetén csökkenhet. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a vércukorszint intenzív monitorozására és az adag egyéni beállítására van szükség. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknél a glükoneogenezis csökkent kapacitása és a kisebb mértékű inzulinlebontás miatt csökkenhet az inzulinszükséglet. Májkárosodásban szenvedő betegeknél a vércukorszint intenzív monitorozására és az adag egyéni beállítására van szükség.

Gyermekek és serdülők A Lyumjev serdülőknél és gyermekeknél 1 éves kortól alkalmazható (lásd 5.1 pont). Nincs klinikai tapasztalat a Lyumjev 3 évesnél fiatalabb gyermekeknél történő alkalmazásáról. A felnőttekhez hasonlóan az adagolás egyéni beállítására van szükség. A Lyumjevet az étkezés megkezdése előtt 0– 2 perccel javasolt beadni, de szükség esetén lehetőség van az étkezés megkezdésétől számított legfeljebb 20 percen belüli beadásra is. Az alkalmazás módja Az alkalmazás megkezdése előtt a betegeknek meg kell tanítani a Lyumjev megfelelő alkalmazását és a beadási technikát. A betegnek el kell mondani:

• Mindig ellenőrizze az inzulin címkéjét beadás előtt.
• Szemrevételezéssel ellenőrizze a Lyumjevet alkalmazás előtt, és ne használja fel, ha szilárd

részecskék láthatók benne vagy elszíneződött.

• A lipodystrophia és a cutan amyloidosis (lásd 4.4 és 4.8 pont) kockázatának csökkentése

érdekében az injekció vagy az infúzió beadási helyét mindig váltogatni kell ugyanazon a régión belül.

• Mindig legyen nála tartalék vagy alternatív eszköz a beadáshoz, ha az eredeti használhatatlanná

válna. Subcutan injekció A Lyumjevet subcutan kell beadni a has, a felkar, a comb vagy a far területén (lásd 5.2 pont). A Lyumjevet általában intermedier vagy hosszú hatástartamú inzulinnal kombinálva kell alkalmazni. Eltérő beadási helyet kell választani az injekciónak más inzulinkészítmény egyidejű alkalmazása esetén. Az injekció beadásnál el kell kerülni az érpályába való juttatást. Ki kell dobni az eszközt, ha úgy tűnik, hogy bármelyik része eltört vagy megsérült. A tűt minden injekciózás után ki kell dobni. Lyumjev injekciós üvegek Ha a subcutan beadást fecskendővel kell megvalósítani, akkor injekciós üvegre van szükség. Olyan fecskendőt kell használni, amely 100 egység/ml jelzéssel van ellátva. Az injekciós üveget használó betegek nem használhatnak közös tűt vagy fecskendőt. Lyumjev patronok A patronos Lyumjev kizárólag subcutan injekció formájában, többször használatos Lilly injekciós toll segítségével történő beadásra alkalmas. A Lyumjev patronokat nem szabad használni másféle, többször használatos injekciós tollal, mert az adagolás pontossága más injekciós tollakkal nem biztosított. A patron behelyezésekor, a tű felhelyezésekor és az inzulin injekció beadásakor az adagolóeszköz használati útmutatójában leírtakat kell követni. A betegségek esetleges transzmissziójának megelőzése érdekében minden patront kizárólag egy beteg használhat, még akkor is, ha kicserélték a tűt az adagolóeszközön.

Lyumjev KwikPenek és Lyumjev Tempo Pen A KwikPen, a Junior KwikPen és a Tempo Pen kizárólag subcutan injekció formájában történő beadásra alkalmas. A Lyumjev KwikPenek kétféle koncentrációban érhetőek el: Lyumjev 100 egység/ml KwikPen és Lyumjev 200 egység/ml KwikPen. A Lyumjev 200 egység/ml KwikPen esetén olvassa el a készítmény alkalmazási előírását. A KwikPen egyszeri injekcióként 1–60 egység beadására alkalmas, 1 egységenkénti lépésekben. A Lyumjev 100 egység/ml Junior KwikPen egyszeri injekcióként 0,5–30 egység beadására alkalmas, 0,5 egységenkénti lépésekben. A Lyumjev 100 egység/ml Tempo Pen egyszeri injekcióként 1–60 egység beadására alkalmas, 1 egységenkénti lépésekben. Az inzulin-egységek száma az injekciós toll adagjelző ablakában látható, függetlenül a készítmény koncentrációjától. Nincs szükség az adag átszámítására, ha a beteget egy új koncentrációra vagy más adagolási egységgel működő injekciós tollra állítják át. A Lyumjev 100 egység/ml Junior KwikPen olyan betegek számára alkalmas, akiknél a finomabb inzulinadag-beállítás előnyösebb lehet. A Tempo Pen a Tempo Smart Button nevű opcionális átviteli modullal használható (lásd 6.6 pont). Ahogy bármely inzulin injekciónál, a Tempo Pen, a Smart Button és a mobilapplikáció használata kapcsán is figyelmeztetni kell a beteget, hogy amennyiben nem biztos abban, hogy mekkora adagot adott be magának, ellenőrizze a vércukorszinjét, mielőtt újabb injekció beadását venné fontolóra. A részletes utasításokért olvassa el a betegtájékoztatóban található használati útmutatót. A betegségek esetleges transzmissziójának megelőzése érdekében minden injekciós tollat kizárólag egy beteg használhat, még akkor is, ha kicserélték a tűt. Folyamatos subcutan inzulin infúzió (continuous subcutaneous insulin infusion, CSII) (inzulinpumpa) Inzulin-infúzióhoz alkalmas pumpával használható. A pumpatartályt a Lyumjev 100 egység/ml injekciós üvegből kell megtölteni. A pumpát alkalmazó betegeknek követniük kell a pumpához és az infúziós szerelékhez mellékelt használati útmutatót. Megfelelő tartályt és katétert kell használni a pumpához. A pumpatartály megtöltésekor a tartály sérülésének elkerülése érdekében a töltőrendszerhez megfelelő hosszúságú tűt kell használni. Az infúziós szereléket (a csövet és a kanült) az infúziós szerelékhez mellékelt használati útmutató szerint kell cserélni. Ha a pumpa hibásan működik vagy az infúziós szerelék eltömődik, a vércukorszint gyorsan megemelkedhet (lásd 4.4 pont). Intravénás alkalmazás Amennyiben intravénás injekció alkalmazására van szükség, injekciós üvegben is rendelkezésre áll a Lyumjev 100 egység/ml-es készítmény. Ez a gyógyszer nem keverhető semmilyen más inzulinkészítménnyel vagy más gyógyszerrel, kivéve a 6.6 pontban felsorolt gyógyszereket. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. A Lyumjev 100 egység/ml intravénás beadását orvosi felügyelet mellett kell végezni.

4.3 Ellenjavallatok

Hypoglykaemia. A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Hypoglykaemia Az inzulinkezelés leggyakoribb mellékhatása a hypoglykaemia (lásd 4.8 pont). A hypoglykaemia időbeli jelentkezése általában a beadott inzulin gyógyszerformájának hatásgörbéjét tükrözi. A Lyumjev gyorsabban kialakuló hatása miatt a hypoglykaemia hamarabb léphet fel az injekció/infúzió beadása után a többi prandialis inzulinhoz képest (lásd 5.1 pont). A hypoglykaemia hirtelen léphet fel, és a tünetek egyénenként változhatnak, valamint idővel ugyanannál az egyénnél is változhatnak. A súlyos hypoglykaemia görcsrohamokat okozhat, eszméletvesztéshez vezethet, életveszélyes lehet, vagy halált okozhat. Régóta fennálló cukorbetegség esetén a hypoglykaemia figyelmeztető tünetei kevésbé kifejezettek lehetnek. Hyperglykaemia Nem megfelelő dózisok alkalmazása vagy a kezelés kihagyása hyperglykaemiához és diabeteses ketoacidosishoz vezethet; ezek az állapotok potenciálisan halálhoz vezethetnek. A betegeket meg kell tanítani a ketoacidosis jeleinek és tüneteinek felismerésére, és arra, hogy ketoacidosis gyanúja esetén azonnal segítséget kell kérniük. Injekciózási technika A betegeket fel kell szólítani, hogy folyamatosan váltogassák az injekció beadási helyét a lipodystrophia és a cutan amyloidosis kockázatának csökkentése érdekében. Ha ilyen reakciókat mutató helyekre adják be az inzulin-injekciókat, fennáll az inzulin késleltetett felszívódásának kockázata, ami ronthatja a glykaemiás kontrollt. Beszámoltak arról, hogy hypoglykaemiához vezetett, amikor a beteg hirtelen olyan injekciózási helyre váltott, amely nem volt érintett ilyen elváltozás által. Az injekciózási hely váltása után a vércukorszint monitorozása javasolt, és mérlegelhető az antidiabetikus gyógyszerek dózisának módosítása is. Inzulinszükséglet és dózismódosítás Az inzulin, inzulinkoncentráció, gyártó, típus vagy az alkalmazás módjának megváltozása hatással lehet a glikémiás kontrollra, és növeli a hypoglykaemiára vagy hyperglykaemiára való hajlamot. Ezeket a változtatásokat elővigyázatossággal kell megvalósítani, szoros orvosi felügyelet mellett, és növelni kell a vércukorszint-ellenőrzések gyakoriságát. A 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél az egyidejűleg alkalmazott antidiabetikus terápia adagjának módosítására is szükség lehet (lásd 4.2 és 4.5 pont). Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél a vércukorszint intenzív monitorozására és az inzulin adagjának egyéni beállítására van szükség (lásd 4.2 pont). Az inzulinszükséglet megnövekedhet betegség vagy az érzelmi élet zavarai esetén.

Az adag módosítása válhat szükségessé akkor is, ha a beteg fokozott mértékben végez testmozgást, illetve változtat megszokott étrendjén. Közvetlenül az étkezés után végzett fizikai tevékenység növelheti a hypoglykaemia kockázatát. Hyperglykaemia és ketoacidosis az inzulinpumpa meghibásodása miatt Az inzulinpumpa vagy az infúziós szerelék meghibásodása gyorsan kialakuló hyperglykaemiához és ketoacidosishoz vezethet. A hyperglykaemia vagy ketosis okát azonnal meg kell határozni, és rögtön korrekciós intézkedéseket kell tenni. Ideiglenesen subcutan Lyumjev injekciók adására lehet szükség. Tiazolidindionok (TZD-k) inzulinnal kombinációban történő alkalmazása A TZD-k dózisfüggő folyadék-visszatartást okozhatnak, különösen akkor, ha inzulinnal kombinációban alkalmazzák őket. A folyadék-visszatartás szívelégtelenséghez vagy annak súlyosbodásához vezethet. Az inzulinnal és TZD-vel kezelt betegeknél figyelni kell a szívelégtelenség jeleit és tüneteit. Szívelégtelenség kialakulása esetén mérlegelni kell a TZD elhagyását. Túlérzékenység és allergiás reakciók Az inzulinkészítmények, ideértve a Lyumjevet is, súlyos, életveszélyes, generalizált allergiát okozhatnak, beleértve az anaphylaxiát (lásd 4.8 pont). Ha túlérzékenységi reakciók alakulnak ki, abba kell hagyni a Lyumjev alkalmazását. Gyógyszerelési hibák A Lyumjevet gyengén látó betegek csak oktatásban részesült személy segítségével alkalmazhatják. A Lyumjev és más inzulinok közötti gyógyszerelési hibák elkerülése érdekében a betegeknek minden egyes beadás előtt ellenőrizniük kell az inzulin címkéjét. A fertőzések kialakulásának és a tű elzáródásának megelőzése érdekében a betegeknek minden injekció beadásához új tűt kell használniuk. Az elzáródott tűt új tűre kell kicserélni. Tempo Pen A Tempo Pen mágnest tartalmaz (lásd 6.5 pont), amely megzavarhatja a beültethető elektronikus orvostechnikai eszközök – például pacemaker – működését. A mágneses mező körülbelül 1,5 cm-re terjed ki. Segédanyagok A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az alábbi hatóanyagok csökkenthetik az inzulinszükségletet: antidiabetikus gyógyszerek (orális vagy injektábilis), szalicilátok, szulfonamidok, egyes antidepresszánsok (monoaminoxidáz-gátlók [MAOI-k], szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók), angiotenzinkonvertáló-enzim- (ACE-) gátlók, angiotenzin-II-receptor-blokkoló szerek vagy szomatosztatin-analógok. Az alábbi hatóanyagok növelhetik az inzulinszükségletet: orális fogamzásgátlók, kortikoszteroidok, pajzsmirigyhormonok, danazol, szimpatomimetikus szerek, diuretikumok vagy a növekedési hormon. Az alkohol növelheti vagy csökkentheti a Lyumjev vércukorszint-csökkentő hatását. Nagy mennyiségű etanol inzulin alkalmazásával történő egyidejű fogyasztása súlyos hypoglykaemiahoz vezethet.

A béta-blokkolók elfedhetik a hypoglykaemia jeleit és tüneteit. A TZD-k dózisfüggő folyadék-visszatartást okozhatnak, különösen akkor, ha inzulinnal kombinációban alkalmazzák őket, és a szívelégtelenség súlyosbodását okozhatják (lásd 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Terhes nőkről rendelkezésre álló nagy mennyiségű adat (több mint 1000 terhességi kimenetel) nem utal a lispro inzulin malformatiót okozó toxicitására vagy magzati/újszülöttkori toxicitásra. Amennyiben klinikailag indokolt, a Lyumjev alkalmazható a terhesség ideje alatt. Elengedhetetlen, hogy az inzulinnal kezelt (inzulindependens vagy gesztációs diabetesben szenvedő) beteg vércukorszintje a terhesség egész ideje alatt jól legyen beállítva. Az inzulinszükséglet az első trimeszterben rendszerint csökken, majd a második és a harmadik trimeszterben növekszik. A szülés után az inzulinszükséglet normális esetben gyorsan visszatér a terhesség előtti értékekre. A diabetesben szenvedő betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy terhesség, illetve annak tervezése esetén forduljanak orvoshoz. Diabetesben szenvedő terheseknél elengedhetetlen a vércukorszint gondos ellenőrzése. Szoptatás A Lyumjev alkalmazható a szoptatás ideje alatt. A szoptatás során a diabetesben szenvedő betegek inzulinadagjában, étrendjében vagy mindkettőben változtatásra lehet szükség. Termékenység A lispro inzulin nem okozta a termékenység csökkenését az állatkísérletek során.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A hypoglykaemia eredményeként romolhat a beteg koncentrálóképessége és reakciókészsége. Ez kockázatot jelenthet olyan helyzetekben, amikor ezek a képességek különösen fontosak (pl. gépjárművezetés vagy gépkezelés). A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy tegyenek meg mindent a hypoglykaemia elkerülése érdekében gépjárművezetéskor, ez különösen fontos azoknál a betegeknél, akiknél a hypoglykaemia figyelmeztető jeleinek felismerése csökkent vagy hiányzik, illetve akiknél gyakran fordulnak elő hypoglykaemiás epizódok. Ilyen körümények között mérlegelni kell, hogy tanácsos-e a gépjárművezetés.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A kezelés során leggyakrabban jelentett mellékhatások a hypoglykaemia (nagyon gyakori) és az infúzió beadási helyén kialakult reakciók a CSII-rendszert (inzulinpumpát) alkalmazó betegeknél (nagyon gyakori) (lásd 4.2, 4.4 és 4.9 pont). A következő, klinikai vizsgálatokból származó mellékhatások az alábbi MedDRA szervrendszer szerinti osztályozásban, preferált szakkifejezésekkel, gyakoriság szempontjából csökkenő sorrendben vannak feltüntetve (nagyon gyakori: ≥1/10; gyakori: ≥1/100–<1/10; nem gyakori: ≥1/1000–<1/100; ritka: ≥1/10 000–<1/1000; nagyon ritka: <1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat Mellékhatások

MedDRA

szervrendszeri Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert

kategóriák

Anyagcsere- és hypoglykaemia

táplálkozási

betegségek és

tünetek

b Általános az infúzió beadási allergiás reakciók oedema tünetek, az helyén kialakult a

alkalmazás reakciók

helyén fellépő az injekció beadási reakciók helyén kialakult c reakciók A bőr és a bőr lipodystrophia cutan

alatti szövet amyloidosis

bőrkiütés

betegségei és

tünetei viszketés

a A PRONTO-Pump-2 vizsgálatban jelentették b Lásd 4.8 pont Kiválasztott mellékhatások leírása c A PRONTO-T1D, a PRONTO-T2D és a PRONTO-Peds vizsgálatokban jelentették Kiválasztott mellékhatások leírása Hypoglykaemia A hypoglykaemia a leggyakrabban megfigyelt mellékhatás az inzulint alkalmazó betegek körében. A felnőtteknél végzett, 26 hetes, III. fázisú klinikai vizsgálatokban a súlyos hypoglykaemia incidenciája 5,5% volt az 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek és 0,9% a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek esetén (lásd 2. és 3. táblázat). A PRONTO-Peds vizsgálatban súlyos hypoglykaemiát a Lyumjevvel kezelt gyermekek és serdülők 0,7%-ánál jelentettek. A hypoglykaemia tünetei általában hirtelen lépnek fel. Ide tartozik az apathia, zavartság, palpitáció, verejtékezés, hányás és fejfájás. Egyik vizsgálatban sem tapasztaltak klinikailag jelentős különbséget a hypoglykaemia gyakoriságát illetően a Lyumjev vagy a komparátor (lispro inzulint tartalmazó másik gyógyszer) alkalmazásakor. Azokban a vizsgálatokban, amelyekben a Lyumjevet és a komparátor készítményt az étkezésekhez képest más időpontokban alkalmazták, nem figyeltek meg klinikailag releváns különbségeket a hypoglykaemia gyakoriságára vonatkozóan. A gyorsabban kialakuló hatás miatt a hypoglykaemia hamarabb léphet fel Lyumjev injekció/infúzió beadása után a többi prandialis inzulinhoz képest. Allergiás reakciók Bármely inzulinkészítmény, köztük a Lyumjev is, súlyos, életveszélyes, generalizált allergiát okozhat, beleértve az anaphylaxiát, az egész testre kiterjedő bőrreakciókat, angioödémát, bronchospasmust, hypotoniát és sokkot. Az injekció/az infúzió beadási helyén kialakult reakciók Bármely inzulinkezeléshez hasonlóan a betegeknél felléphet bőrkiütés, bőrpír, gyulladás, fájdalom, bevérzés vagy viszketés a Lyumjev injekció vagy infúzió beadási helyén.

A PRONTO-T1D és a PRONTO-T2D vizsgálatokban (napi többszöri inzulinkezelés) az injekció beadási helyén kialakult reakció a Lyumjevvel kezelt felnőtt betegek 2,7%-ánál fordult elő. Ezek a reakciók általában enyhék voltak, és rendszerint elmúltak a kezelés folytatása során. Az 1116 Lyumjevvel kezelt beteg közül 1 betegnél hagyták abba a kezelést az injekció beadási helyén kialakult reakció miatt (<0,1%). A PRONTO-Peds vizsgálatban az injekció beadási helyén kialakult reakció a Lyumjevvel kezelt gyermekek és serdülők 6,2%-ánál fordult elő. Ezek az esetek enyhék vagy közepesen súlyosak voltak. A 418 Lyumjevvel kezelt beteg közül 2 betegnél hagyták abba a kezelést az injekció beadási helyén kialakult reakció miatt (<0,5%). A PRONTO-Pump-2 vizsgálatban az infúzió beadási helyén kialakult reakciókat a Lyumjevvel kezelt betegek 38%-ánál jelentettek. Ezeknek az eseteknek a többsége enyhe volt. A 215 Lyumjevvel kezelt beteg közül 7 betegnél hagyták abba a kezelést az infúzió beadási helyén kialakult reakció miatt (3,3%). Immunogenitás Az inzulin adása inzulin elleni antitestek képződését okozhatja. A gyógyszer elleni antitestek jelenléte nem gyakorolt klinikailag jelentős hatást a Lyumjev farmakokinetikájára, hatásosságára vagy biztonságosságára. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Lipodystrophia és cutan amyloidosis alakulhat ki az injekció beadási helyén, késleltetve az inzulin helyi felszívódását. Az injekció beadási helyének folyamatos változtatása a megadott területen belül csökkentheti vagy megelőzheti ezeket a reakciókat (lásd 4.4 pont). Oedema Az inzulinkezelés kapcsán oedema eseteit jelentették, különösen, ha a korábbi nem megfelelő anyagcserekontroll javul az intenzív inzulinkezelés hatására. Gyermekek és serdülők A gyógyszer biztonságosságát és hatásosságát terápiás megerősítő vizsgálatban értékelték 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő, 3 éves vagy annál idősebb és 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél. A vizsgálatban 418 beteget kezeltek Lyumjevvel. A gyermekeknél és serdülőknél megfigyelt mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága összhangban van a felnőtt betegeknél meghatározott biztonságossági profillal. Egyéb különleges betegcsoportok A lispro inzulinnal végzett klinikai vizsgálatok eredményei alapján általánosságban elmondható, hogy az idős betegeknél, valamint a vese- vagy májkárososdásban szenvedő betegeknél megfigyelt mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága nem utal semmilyen különbségre az általános populációnál megfigyelt szélesebb körű tapasztalatokhoz képest. Korlátozott mennyiségű biztonságossági adat áll rendelkezésre az igen idős (75 éves és annál idősebb) betegeknél, vagy a közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.1 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A túladagolás hypoglykaemiát okoz, amelyet az alábbi tünetek kísérnek: apathia, zavartság, palpitáció, verejtékezés, hányás és fejfájás. Hypoglykaemia a tápanyagbevitelhez, az energiafelhasználáshoz vagy mindkettőhöz viszonyítottan feleslegben levő lispro inzulin következtében alakulhat ki. Az enyhe hypoglykaemiás rosszullétek általában orális glükóz adásával kezelhetők. A súlyosabb – kómával, görcsrohammal vagy neurológiai zavarral járó – epizódok glükagonnal vagy koncentrált intravénás glükózzal kezelhetők. További szénhidrátbevitelre és megfigyelésre lehet szükség, mivel a látszólagos klinikai javulás után a hypoglykaemia visszatérhet. A gyógyszeradag, az étkezési rend vagy a fizikai aktivitás módosítása válhat szükségessé.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Diabetesben alkalmazott gyógyszerek, injekcióban történő beadásra való inzulinok és inzulinanalógok, gyors hatású, ATC-kód: A10AB04. Hatásmechanizmus A Lyumjev elsődleges hatása a glükózanyagcsere szabályozása. Az inzulinok, ideértve a lispro inzulint is, a Lyumjev hatóanyagát, specifikus hatásukat az inzulinreceptorokhoz való kötődés révén fejtik ki. A receptorhoz kötött inzulin csökkenti a vércukorszintet a perifériás glükózfelvétel fokozásával a vázizmokban és a zsírszövetben, illetve a máj glükóztermelésének gátlása révén. Az inzulinok gátolják a lipolízist és a proteolízist, és fokozzák a proteinszintézist. A Lyumjev a lispro inzulin egy formája, amely citrátot és treprosztinilt tartalmaz. A citrát helyileg fokozza az erek permeabilitását, a treprosztinil pedig lokális értágulat előidézésével eredményezi a lispro inzulin gyorsabb felszívódását. Farmakodinámiás hatások Korai és késői inzulinhatás Glükóz „clamp” vizsgálatot végeztek 40, 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő beteggel, akiket 15 egység egyszeri, subcutan adott Lyumjev, illetve Humalog inzulinnal kezeltek. Az eredmények az

1. ábrán láthatók. Egy egység Lyumjev hatáserőssége megegyezik egy egység Humalogéval, azonban

a Lyumjev hatása gyorsabban alakul ki, hatástartama pedig rövidebb.

• A Lyumjev hatása a beadás után 20 perccel alakult ki, 11 perccel gyorsabban, mint a Humalog

alkalmazása esetén.

• A beadást követő első 30 percben a Lyumjev vércukorszint-csökkentő hatása 3-szorosa volt a

Humalogénak.

• A Lyumjev maximális vércukorszint-csökkentő hatása a beadást követő 1 és 3 óra között volt

megfigyelhető.

• A késői inzulinhatás a 4. órától a glükóz clamp végéig 54%-kal volt alacsonyabb a Lyumjev

esetében a Humalognál megfigyelthez képest.

• A Lyumjev hatástartama 5 óra volt, 44 perccel rövidebb, mint a Humalogé.
• A clamp során adagolt teljes glükózmennyiség hasonló volt a Lyumjev és a Humalog esetében.

1. ábra Átlagos glükózinfúziós ráta (GIR) 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél

Lyumjev, illetve Humalog subcutan injekció (15 egység) beadása után

Hasonlóképpen, gyorsabban kialakuló korai inzulinhatás és csökkent késői inzulinhatás volt megfigyelhető a Lyumjev mellett 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél. A Lyumjev teljes és maximális vércukorszint-csökkentő hatása az adaggal nőtt a terápiás dózistartományon belül. A korai hatáskezdet és a teljes inzulinhatás hasonló volt, amikor a Lyumjev beadása a hasba, a felkarba vagy a combba történt. A postprandialis vércukorszint (PPG) csökkentése A Lyumjev csökkentette a postprandialis vércukorszintet standard tesztétkezés során a teljes 5 órás tesztétkezési időszak alatt (az étkezés előtti értékhez viszonyított változás – [0–5 órás] görbe alatti terület, [AUC0-5 óra]) a Humaloghoz képest.

• 1-es típusú cukorbetegségben szenvedőknél a Lyumjev 32%-kal csökkentette a postprandialis

vércukorszintet a Humaloghoz képest az 5 órás tesztétkezési időszak alatt, amikor az étkezés megkezdésekor adták be, és 18%-kal csökkentette akkor, ha 20 perccel az étkezés megkezdése után adták be.

• 2-es típusú cukorbetegségben szenvedőknél a Lyumjev 26%-kal csökkentette a postprandialis

vércukorszintet a Humaloghoz képest az 5 órás tesztétkezési időszak alatt, amikor az étkezés megkezdésekor adták be, és 24%-kal csökkentette akkor, ha 20 perccel az étkezés megkezdése után adták be. A Lyumjev 200 egység/ml és a Lyumjev 100 egység/ml összehasonlítása A maximális és teljes vércukorszint-csökkentés összehasonlítható volt Lyumjev 200 egység/ml, illetve Lyumjev 100 egység/ml esetében. Nem kell az adagot átszámolni, ha a beteget új hatáserősségre állítják át.

Klinikai hatásosság és biztonságosság A Lyumjev hatásosságát 4 randomizált, aktív kontrollos, felnőtteknél végzett és 1 randomizált, aktív kontrollos, 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél végzett klinikai vizsgálatban értékelték. 1-es típusú diabetes – felnőttek A PRONTO-T1D egy 26 hetes, „treat-to-target” jellegű klinikai vizsgálat volt, amely a Lyumjev hatásosságát értékelte 1222 betegnél, akik napi többszöri inzulinkezelést kaptak. A betegeket a következő kezelésekre randomizálták: vak elrendezésben étkezéskor adott Lyumjev, vak elrendezésben étkezéskor adott Humalog vagy nyílt elrendezésben étkezés után adott Lyumjev, minden esetben glargin vagy degludek inzulinnal kombinálva. Az étkezéskor adott Lyumjev vagy Humalog beadására az étkezés előtt 0–2 perccel került sor, az étkezés utáni Lyumjev beadására az étkezés megkezése után 20 perccel került sor. A hatásossági eredmények a 2. táblázatban és a 2. ábrán láthatók. Az étkezéskor adott Lyumjevvel kezelt betegek 37,4%-a, az étkezéskor adott Humaloggal kezelt betegek 33,6%-a és az étkezés után adott Lyumjevvel kezelt betegek 25,6% érte el a HbA1c <7%-os célértékét. A 26. héten a bázis- és bólusinzulin dózisa, valamint az össz-inzulindózis hasonlóak voltak az egyes vizsgálati karok esetében. A 26 hetes időszakot követően a két vak kezelési kar résztvevői az 52. hétig folytatták a vizsgálatot. A HbA1c tekintetében nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a kezelések között az 52. heti végpontban.

2. táblázat Az 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegekkel végzett 26 hetes bázis-bólus

klinikai vizsgálat eredményei

Étkezéskor adott Étkezéskor adott Étkezés után adott

Lyumjev + Humalog + Lyumjev +

bázisinzulin bázisinzulin bázisinzulin

Randomizált betegek száma (n) 451 442 329

HbA1c (%)

Kiindulás  26. hét 7,34  7,21 7,337,29 7,367,42

Változás a kiinduláshoz képest –0,13 –0,05 0,08 Kezelések közötti különbség C D –0,08 [–0,16; –0,00] 0,13 [0,04; 0,22]

HbA1c (mmol/mol)

Kiindulás  26. hét 56,755,3 56,756,1 56,957,6 Változás a kiinduláshoz képest –1,4 –0,6 0,8 Kezelések közötti különbség C D –0,8 [–1,7; 0,00] 1,4 [0,5; 2,4]

A

1 órás postprandialis vércukorkitérés (mg/dl)

Kiindulás  26. hét 77,3 46,4 71,5 74,3 76,387,5 Változás a kiinduláshoz képest –28,6 –0,7 12,5

C,E D Kezelések közötti különbség –27,9 [-35,3; –20,6] 13,2 [5,0; 21,4]

A

1 órás postprandialis vércukorkitérés (mmol/l)

Kiindulás  26. hét 4,292,57 3,97 4,13 4,244,86 Változás a kiinduláshoz képest –1,59 –0,04 0,70

C,E D Kezelések közötti különbség –1,55[–1,96; –1,14] 0,73 [0,28; 1,19]

A

2 órás postprandialis vércukorkitérés (mg/dl)

Kiindulás  26. hét 112,772,7 101,6 103,9 108,0 97,2

Változás a kiinduláshoz képest –34,7 –3,5 –10,2

C,E D Kezelések közötti különbség –31,2 [–41,1; –21,2] –6,7 [–17,6; 4,3]

A

2 órás postprandialis vércukorkitérés (mmol/l)

Kiindulás  26. hét 6,264,04 5,645,77 5,995,40

Változás a kiinduláshoz képest –1,93 –0,20 –0,56

C,E Kezelések közötti különbség –1,73 [–2,28; –1,18] –0,37 [–0,98; - D 0,24]

Testtömeg (kg)

Kiindulás  26. hét 77,377,9 77,378,2 77,678,1

Változás a kiinduláshoz képest 0,6 0,8 0,7

A D Kezelések közötti különbség –0,2 [–0,6; 0,1] –0,1[–0,5; 0,3]

B

Súlyos hypoglykaemia (a betegek 5,5% 5,7% 4,6%

%-a)

A 26. heti értékek és a kiinduláshoz viszonyított változás értékei a legkisebb négyzetek átlagának módszerén alapulnak (korrigált átlagok). A 95%-os konfidenciaintervallum „[ ]” jelzéssel van feltüntetve. A Tesztétkezés. B A súlyos hypoglykaemia olyan epizódként határozható meg, amikor a fennálló neurológiai zavar következtében másik személy segítségére van szükség.

C Az étkezéskor adott Lyumjev és az étkezéskor adott Humalog közötti különbség. D Az étkezés után adott Lyumjev és az étkezéskor adott Humalog közötti különbség. E Statisztikailag szignifikáns az étkezéskor adott Lyumjev javára.

2. ábra: A vércukorkitérés időbeli lefutása a 26. héten, kombinált tápanyagokkal végzett

tesztétkezés (mixed-meal tolerance test, MMTT) során 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő

betegeknél

PPG = Postprandialis vércukorszint Lyumjev; Humalog = étkezéskor adott Lyumjev, illetve Humalog Lyumjev + 20 = a Lyumjev beadására az étkezés elkezdése után 20 perccel került sor. *p<0,05 a Lyumjev és a Humalog páronkénti összehasonlításában ^p<0,05 a Lyumjev + 20 és a Humalog páronkénti összehasonlításában #p<0,05 a Lyumjev + 20 és a Lyumjev páronkénti összehasonlításában Folyamatos glükózmonitorozás (CGM) 1-es típusú diabetesben – felnőttek A betegek egy alcsoportja (n = 269) részt vett a 24 órás ambuláns vércukorgörbék értékelésében, amelyeket folyamatos glükózmonitorozó készülékekkel (CGM-ek) rögzítettek vak elrendezésben. A

1. heti kiértékelés során az étkezéskor adott Lyumjevvel kezelt betegek esetében a postprandialis

vércukorkontroll statisztikailag szignifikáns mértékű javulást mutatott a CGM-mel rögzített vércukorgörbe kitérése, illetve az étkezések utáni 0–2 órás, 0–3 órás, és 0–4 órás AUC tekintetében a Humaloggal kezelt betegekhez képest. Az étkezéskor adott Lyumjevvel kezelt betegekről azt jelentették, hogy reggel 6 óra és éjfél között statisztikailag szignifikánsan hosszabb ideig, 603 percig voltak a (3,9–10 mmol/l, 71–180 mg/dl) tartományon belül, és 396 percig a (3,9–7,8 mmol/, 71– 140 mg/dl) tartományon belül, 44 és 41 perccel több ideig a Humaloggal kezelt betegekhez képest.

2-es típusú diabetes – felnőttek A PRONTO-T2D egy 26 hetes, „treat-to-target” jellegű klinikai vizsgálat volt, amely a Lyumjev hatásosságát értékelte 673 betegnél, akiket a következő kezelésekre randomizálták: vak elrendezésben étkezéskor adott Lyumjev, vak elrendezésben étkezéskor adott Humalog, mindkettő bázisinzulinnal (glargin inzulinnal vagy degludek inzulinnal) kombinálva bázis-bólus rendszerben. Az étkezéskor adott Lyumjev vagy az étkezéskor adott Humalog beadása étkezés előtt 0–2 perccel történt. A hatásossági eredmények a 3. táblázatban és a 3. ábrán láthatók. Az étkezéskor adott Lyumjevvel kezelt betegek 58,2%-a, az étkezéskor adott Humaloggal kezelt betegek 52,5%-a érte el a HbA1c <7%-os célértékét. A vizsgálat végén a bázis- és bólusinzulin dózisai, valamint az össz-inzulindózis hasonlóak voltak az egyes vizsgálati karok esetében.

3. táblázat A 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegekkel végzett 26 hetes bázis-bólus

klinikai vizsgálat eredményei

Étkezéskor adott Étkezéskor adott

Lyumjev + Humalog +

bázisinzulin bázisinzulin

Randomizált betegek száma (n) 336 337

HbA1c (%)

Kiindulás  26. hét 7,286,92 7,316,86 Változás a kiinduláshoz képest –0,38 –0,43 Kezelések közötti különbség 0,06 [–0,05; 0,16]

HbA1c (mmol/mol)

Kiindulás  26. hét 56,052,1 56,451,5 Változás a kiinduláshoz képest –4,1 –4,7 Kezelések közötti különbség 0,6 [–0,6; 1,8]

A

1 órás postprandialis vércukorkitérés (mg/dl)

Kiindulás  26. hét 76,663,1 77,174,9 Változás a kiinduláshoz képest –13,8 –2,0

C Kezelések közötti különbség –11,8 [–18,1; –5,5]

A

1 órás postprandialis vércukorkitérés (mmol/l)

Kiindulás  26. hét 4,253,50 4,284,16 Változás a kiinduláshoz képest –0,77 –0,11

C Kezelések közötti különbség –0,66 [–1,01; –0,30]

A

2 órás postprandialis vércukorkitérés (mg/dl)

Kiindulás  26. hét 99,380,4 99,697,8 Változás a kiinduláshoz képest –19,0 –1,6

C Kezelések közötti különbség –17,4 [–25,3; –9,5]

A

2 órás postprandialis vércukorkitérés (mmol/l)

Kiindulás  26. hét 5,514,47 5,535,43 Változás a kiinduláshoz képest –1,06 –0,09

C Kezelések közötti különbség –0,96 [–1,41; –0,52]

Testtömeg (kg)

Kiindulás  26. hét 89,891,3 90,0 91,6 Változás a kiinduláshoz képest 1,4 1,7 Kezelések közötti különbség –0,2 [–0,7; 0,3]

B

Súlyos hypoglykaemia (a betegek %-a) 0,9% 1,8%

A 26. heti értékek és a kiinduláshoz viszonyított változás értékei a legkisebb négyzetek átlagának módszerén alapulnak (korrigált átlagok). A 95%-os konfidenciaintervallum „[ ]” jelzéssel van feltüntetve. A különbség az étkezéskor adott Lyumjevre és az étkezéskor adott Humalogra vonatkozik. A Tesztétkezés. B A súlyos hypoglykaemia olyan olyan epizódként határozható meg, amikor a fennálló neurológiai zavar következtében másik személy segítségére van szükség. C Statisztikailag szignifikáns az étkezéskor adott Lyumjev javára.

3. ábra: A vércukorkitérés időbeli lefutása a 26. héten, kombinált tápanyagokkal végzett

tesztétkezés (mixed-meal tolerance test, MMTT) során 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő

betegeknél

PPG = Postprandialis vércukorszint Lyumjev; Humalog = Étkezéskor adott Lyumjev, illetve Humalog Adatok: legkisebb négyzetek átlaga (least-squares means – LSM) (standard hiba – SE), *p<0,05 1-es típusú diabetes – felnőttek. CSII A PRONTO-Pump egy 12 hetes, keresztezett elrendezésű (két 6 hetes kezelési periódusból álló), kettős vak klinikai vizsgálat értékelte a Lyumjev és a Humalog kompatibilitását és biztonságosságát külső, folyamatos működésű subcutan inzulin infúziós rendszerrel alkalmazva olyan cukorbetegségben szenvedő betegeknél, akik a vizsgálat során folyamatos vércukormonitort viseltek. Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a kezelések között az infúziós szerelék meghibásodási arányában vagy incidenciájában (n = 49). A keresztezett elrendezésű vizsgálat első periódusában Lyumjev mellett számszerűen nagyobb volt a HbA1c átlagos értékének csökkenése, mint a Humalog esetén. A Lyumjev esetén a csökkenés –0,39% volt [–4,23 mmol/mol] a 6,97%-os [52,68 mmol/mol] kiindulási értékről indulva, a Humalog esetén pedig –0,25% [–2,78 mmol/mol] a 7,17%-os [54,89 mmol/mol] kiindulási értékről indulva. A Lyumjev esetén statisztikailag szignifikánsan hosszabb volt az az átlagos időtartam a Humaloghoz képest, melynek során a vércukorszint a 3,9–7,8 mmol/l-es (71–140 mg/dl) céltartományba esett a reggeli megkezdését követő 1, illetve 2 órán belül. A PRONTO-Pump-2 egy 16 hetes, randomizált (1:1), kettős vak klinikai vizsgálat volt, amely a Lyumjev hatásosságát értékelte 432, folyamatos subcutan inzulin infúziós kezelésben részesülő, 1-es típusú diabetesben szenvedő betegnél. A betegeket vagy a vak elrendezésben adott Lyumjevre (n = 215) vagy a vak elrendezésben adott Humalogra (n = 217) randomizálták. A prandialis Lyumjev vagy Humalog bólusokat 0–2 perccel az étkezés előtt kezdték el alkalmazni.

A 16. héten a Lyumjev nem volt rosszabb (non-inferior volt) a Humaloghoz képest a HbA1c csökkenését illetően. A Lyumjev esetén a csökkenés –0,06% volt [ –0,7 mmol/mol] a 7,56%-os [59,1 mmol/mol] kiindulási értékről indulva, a Humalog esetén pedig –0,09% [–1,0 mmol/mol] a 7,54%-os [58,9 mmol/mol] kiindulási értékről indulva. A kezelések közötti különbség 0,02% [95%-os CI: –0,06; 0,11], illetve 0,3 mmol/mol [95%-os CI: –0,6; 1,2] volt a Humaloghoz képest. A standard tesztétkezést követően a Lyumjev-kezelés esetén statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb 1 és 2 órás postprandialis glükózszint igazolódott. A kezelések közötti különbség –1,34 mmol/l [95%-os CI: –2,00; –0,68], illetve –1,54 mmol/l [95%-os CI: –2,37; –0,72] volt a Humaloghoz képest. Különleges betegcsoportok Idősek A két 26 hetes klinikai vizsgálat (a PRONTO-T1D és a PRONTO-T2D) során a Lyumjevvel kezelt 1116, 1-es vagy 2-es típusú diabetesben szenvedő beteg közül 187 (17%) volt 65 éves és annál idősebb, és az 1116-ból 18-an (2%) voltak 75 évesek és annál idősebbek. Általánosságban nem figyeltek meg különbséget a biztonságosság és a hatékonyság tekintetében az idős és a fiatalabb betegek között. Gyermekek és serdülők A PRONTO-Peds egy 26 hetes, randomizált (2:2:1), „treat-to-target” jellegű klinikai vizsgálat volt, amely a Lyumjev hatásosságát értékelte 716, 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő, 3 éves vagy annál idősebb és 18 évesnél fiatalabb gyermeknél és serdülőnél. A betegeket a következő kezelésekre randomizálták: vak elrendezésben étkezéskor adott Lyumjev (n = 280), vak elrendezésben étkezéskor adott Humalog (n = 298) vagy nyílt elrendezésben étkezés után adott Lyumjev (n = 138), minden esetben bázisinzulinnal (glargin inzulin, degludek inzulin vagy detemir inzulin) kombinálva. Az étkezéskor adott Lyumjev vagy Humalog beadására az étkezés előtt 0–2 perccel került sor, az étkezés utáni Lyumjev beadására az étkezés megkezdése után 20 percen belül került sor. Az inzulin dózisa valamennyi kezelési csoportban hasonló volt a vizsgálat megkezdésekor és a

1. héten.

4. táblázat Az 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő gyermekekkel és serdülőkkel végzett

26 hetes PRONTO-Peds klinikai vizsgálat eredményei

Étkezéskor adott Étkezéskor adott Étkezés után adott

Lyumjev + Humalog + Lyumjev +

bázisinzulin bázisinzulin bázisinzulin

Randomizált betegek száma (n) 280 298 138

HbA1c (%) (átlag)

Kiindulás  26. hét 7,78 7,85 7,81 7,88 7,77 7,86 Változás a kiinduláshoz képest 0,06 0,09 0,07 Kezelések közötti különbség A B –0,02 [–0,17; 0,13] –0,02 [–0,20; 0,17]

HbA1c (mmol/mol)

Kiindulás  26. hét 61,6 62,4 61,8 62,6 61,4 62,4 Változás a kiinduláshoz képest 0,71 0,94 0,77 Kezelések közötti különbség A B –0,23 [–1,84; 1,39] –0,17 [–2,15; 1,81] A 26. heti értékek és a kiinduláshoz viszonyított változás értékei a legkisebb négyzetek átlagának módszerén alapulnak (korrigált átlagok). A 95%-os konfidenciaintervallum „[ ]” jelzéssel van feltüntetve. A Az étkezéskor adott Lyumjev és az étkezéskor adott Humalog közötti különbség. B Az étkezés után adott Lyumjev és az étkezéskor adott Humalog közötti különbség.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás Lyumjev alkalmazását követően a lispro inzulin felszívódása gyorsabb volt, az expozíció időtartama pedig rövidebb a Humaloghoz képest egészséges önkéntesek és cukorbetegségben szenvedő betegek esetén. 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek esetében:

• A lispro inzulin körülbelül 1 perccel a Lyumjev beadását követően jelent meg a keringésben, öt

perccel korábban, mint a Humalog alkalmazása esetén.

• Lyumjev esetén a maximális koncentráció 50%-ának eléréséhez szükséges idő 14 perccel volt

rövidebb, mint a Humalog alkalmazása esetén.

• A Lyumjev beadása után hétszeres mennyiségű lispro inzulin volt a keringésben az első

15 percben, és háromszoros mennyiségű az első 30 percben, mint a Humalog alkalmazása esetén.

• A Lyumjev beadása után a lispro inzulin maximális koncentrációjának eléréséhez szükséges idő

57 perc volt.

• A Lyumjev beadása után 3 órával 41%-kal kevesebb lispro inzulin volt a keringésben, mint a

Humalog alkalmazása esetén.

• Lyumjev esetén a lispro inzulin expozíció időtartama 60 perccel volt rövidebb, mint a Humalog

alkalmazása esetén.

• A teljes lisproinzulin-expozíció (arány és 95%-os CI: 1,03 [0,973; 1,09]) és a maximális

koncentráció (arány és 95%-os CI: 1,06 [0,97; 1,16]) hasonlóak voltak a Lyumjev és a Humalog esetén. 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél Lyumjev esetén a teljes lisproinzulin-expozíció (AUC, 0-10 óra) naponkénti variabilitása (variációs koefficiens [CV%]) 13% volt, a maximális lisproinzulin-koncentrációé (cmax) pedig 23%. A lispro inzulin abszolút biohasznosulása körülbelül 65% volt a Lyumjev hasba, felkarba és combba való subcutan beadását követően. A lispro inzulin gyorsabb felszívódása a beadás helyétől (has, felkar, illetve comb) függetlenül megmaradt. Nincsenek rendelkezésre álló adatok a farba történő beadást követő expozícióra vonatkozóan. A maximális koncentráció és a maximális koncentráció eléréséhez szükséges idő hasonlóak voltak a hason és a felkaron történő alkalmazáskor; a comb esetében a maximális koncentráció eléréséhez szükséges idő hosszabb volt, a maximális koncentráció pedig alacsonyabb. A teljes lispro inzulin expozíció és a lispro inzulin maximális koncentrációja a Lyumjev subcutan dózisaival arányosan nőtt a 7 egység és 30 egység közötti dózistartományon belül. CSII A lispro inzulin felszívódását gyorsította, amikor folyamatos subcutan inzulin infúzió formájában adagolták a Lyumjevet 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknek.

• A maximális koncentráció 50%-ának eléréséhez szükséges idő 14 perc volt, ami 9 perccel

rövidebb a Humaloghoz képest.

• A Lyumjev beadását követő első 30 percben 1,5-szer több lispro inzulin hasznosult a

Humaloghoz képest.

A Lyumjev 200 egység/ml és a Lyumjev 100 egység/ml összehasonlítása Egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálat eredményei igazolták a Lyumjev 200 egység/ml bioekvivalenciáját a Lyumjev 100 egység/ml készítménnyel 15 egység egyszeri dózis beadását követően, mind a lispro inzulin szérumkoncentráció-idő görbe alatti területét (a 0 időpillanattól a végtelenig), mind pedig a cmax-ot tekintve. A lispro inzulin gyorsabb felszívódása a 200 egység/ml-es készítmény beadását követően hasonló volt ahhoz, mint amit a Lyumjev 100 egység/ml-es készítmény mellett figyeltek meg. Nincs szükség a dózis átszámítására, ha a beteget a másik hatáserősségre állítják át. Eloszlás 15 egység Lyumjev egészséges önkénteseknek intravénás bólus injekció formájában történő beadását követően a lispro inzulin eloszlási térfogatának (Vd) geometriai átlaga (CV%) 34 l (30%) volt. Elimináció 15 egység Lyumjev egészséges önkénteseknek intravénás bólus injekció formájában történő beadását követően a lispro inzulin clearence-ének geometriai átlaga (CV%) 32 l/óra (22%) volt, a medián felezési ideje pedig 44 perc. Különleges betegcsoportok Az életkor, a nem és a rassz nem befolyásolta a Lyumjev farmakokinetikáját és farmakodinámiáját. Gyermekek és serdülők 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő, napi többszöri inzulinkezelésben, illetve CSII-kezelésben részesülő gyermekeket (8–11 év) és serdülőket (12–17 év) tanulmányoztak egy keresztezett elrendezésű vizsgálatban, hogy felmérjék a lispro inzulin farmakokinetikáját és farmakodinámiáját 0,2 egység/kg Lyumjev és Humalog dózisokat követően. A Lyumjev és a Humalog közti farmakokinetikai különbségek gyermekek és serdülők esetében összességükben hasonlóak voltak ahhoz, mint amit a felnőtteknél megfigyeltek. Subcutan injekciót követően a Lyumjev gyorsabb felszívódást és ezáltal magasabb korai lispro inzulin expozíciót mutatott gyermekek (8–11 év) és serdülők (12–17 év) esetében, miközben a teljes expozíció, a maximális koncentráció, és a maximális koncentráció kialakulásáig eltelt idő is hasonló volt a Humaloghoz. A CSII-terápiával alkalmazott subcutan bolus infúziót követően a gyermekek és serdülők esetében gyorsabb felszívódásra utaló tendencia mutatkozott, miközben a teljes expozíció, a maximális koncentráció, és a maximális koncentráció kialakulásáig eltelt idő is hasonló volt a Humaloghoz. Vese- és májkárosodásban szenvedő betegek Nem ismert, hogy a vese- vagy a májkárosodás befolyásolná a lispro inzulin farmakokinetikáját.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a lispro inzulin alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

glicerin magnézium-klorid-hexahidrát metakrezol nátrium-citrát-dihidrát treprosztinil-nátrium cink-oxid injekcióhoz való víz sósav és nátrium-hidroxid (a pH beállításához)

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer nem keverhető semmilyen más inzulinkészítménnyel vagy más gyógyszerrel, kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Lyumjev 100 egység/ml oldatos injekció patronban Lyumjev 100 egység/ml KwikPen oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Lyumjev 100 egység/ml Junior KwikPen oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Lyumjev 100 egység/ml Tempo Pen oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Felhasználás előtt 3 év Az első használat után 28 nap Lyumjev 100 egység/ml oldatos injekció üvegben Felhasználás előtt 2 év Az első használat után 28 nap Az injekciós üveg intravénás felhasználásra történő hígítása A felhasználás alatti kémiai, fizikai stabilitást fénytől védve 2 °C–8 °C hőmérsékleten tárolva 14 napig, és 20 °C–25 °C hőmérsékleten tárolva 20 óráig igazolták. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználásig eltelt tárolási időért és a tárolás körülményeiért a felhasználó a felelős, és a tárolás nem lehet hosszabb 24 óránál 2 °C–8 °C hőmérsékleten, kivéve, ha a hígítás kontrollált és validált aszeptikus körülmények között történt (lásd 6.6 pont).

6.4 Különleges tárolási előírások

Felhasználás előtt Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

Az első használat után Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. Nem fagyasztható! Lyumjev 100 egység/ml oldatos injekció üvegben A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Lyumjev 100 egység/ml oldatos injekció patronban Hűtőszekrényben nem tárolható! A fénytől való védelem érdekében tartsa a zárókupakot az injekciós tollon a patron behelyezése után. Lyumjev 100 egység/ml KwikPen oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Lyumjev 100 egység/ml Junior KwikPen oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Lyumjev 100 egység/ml Tempo Pen oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Hűtőszekrényben nem tárolható! A fénytől való védelem érdekében tartsa a zárókupakot az injekciós tollon.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Lyumjev 100 egység/ml oldatos injekció üvegben Halobutil dugóval lezárt és alumínium kupakkal megerősített, I-es típusú üvegből készült injekciós üveg. 10 ml-es injekciós üveg: 1× vagy 2× vagy 5× (5×1 db-os) kiszerelés. Lyumjev 100 egység/ml oldatos injekció patronban Zárókoronggal, halobutil dugattyúfejjel lezárt és alumínium kupakkal megerősített, I-es típusú üvegből készült patron. 3 ml-es patron: 2×, 5× vagy 10× kiszerelés. Lyumjev 100 egység/ml KwikPen oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Zárókoronggal, halobutil dugattyúfejjel lezárt és alumínium kupakkal megerősített, I-es típusú üvegből készült patron. A 3 ml-es patronok KwikPen nevű eldobható injekciós tollba vannak beépítve. A gyógyszer csomagolása fehér doboz, melyen sötétkék csíkok és az injekciós toll képe láthatók. A KwikPen szürkésbarna színű, az adagológomb kék színű, az oldalán domború barázdával. 3 ml-es KwikPen: 2×, 5× kiszerelés vagy 10× gyűjtőcsomagolás (2×5 db-os kiszerelés). Lyumjev 100 egység/ml Junior KwikPen oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Zárókoronggal, halobutil dugattyúfejjel lezárt és alumínium kupakkal megerősített, I-es típusú üvegből készült patron. A 3 ml-es patronok Junior KwikPen nevű eldobható injekciós tollba vannak beépítve.

A gyógyszer csomagolása fehér doboz, melyen barackszínű, világoskék és sötétkék csíkok és az injekciós toll képe láthatók. A Junior KwikPen szürkésbarna színű, az adagológomb barackszínű, a végén és az oldalán domború barázdával. 3 ml-es Junior KwikPen: 2×, 5× kiszerelés vagy 10× gyűjtőcsomagolás (2×5 db-os kiszerelés). Lyumjev 100 egység/ml Tempo Pen oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Zárókoronggal, halobutil dugattyúfejjel lezárt és alumínium kupakkal megerősített, I-es típusú üvegből készült patron. A 3 ml-es patronok Tempo Pen nevű eldobható injekciós tollba vannak beépítve. A Tempo Pen mágnest tartalmaz (lásd 4.4 pont). A gyógyszer csomagolása fehér doboz, melyen sötétkék és zöld csíkok láthatók. A Tempo Pen szürkésbarna színű, az adagológomb kék színű, körben, a teljes oldalán domború barázdával. 3 ml-es Tempo Pen: 5× kiszerelés vagy 10× gyűjtőcsomagolás (2×5 db-os kiszerelés). Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A Lyumjevnek tisztának és színtelennek kell lennie. Nem szabad felhasználni, ha zavaros, elszíneződött, szilárd részecskék vagy csomók vannak benne. Nem szabad felhasználni a Lyumjevet, ha az korábban megfagyott. Minden egyes használat előtt mindig új tűt kell felhelyezni. A tűket nem szabad újra felhasználni. A tűket nem tartalmazza a csomagolás. Lyumjev 100 egység/ml oldatos injekció üvegben Intravénás alkalmazás Intravénás alkalmazás esetén a Lyumjev 100 egység/ml injekciós üveges készítmény 0,1– 1,0 egység/ml koncentrációra hígítható 5%-os glükóz oldatos injekcióban vagy 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekcióban. A kompatibilitást etilén-propilén kopolimerben és poliolefinben polivinil-klorid zsákokkal igazolták. Az infúziós kezelés megkezdése előtt javasolt a rendszer előzetes feltöltése. CSII A Lyumjev 100 egység/ml injekciós üveges készítmény legfeljebb 9 napig használható folyamatos működésű inzulininfúziós pumpa feltöltésére. Azokat a csöveket, amelyek belső felülete polietilénből vagy poliolefinből készült, értékelték és kompatibilisnek találták a pumpával való használatra. Lyumjev 100 egység/ml Tempo Pen oldatos injekció előretöltött injekciós tollban A Tempo Pen-t úgy tervezték, hogy azt együtt lehessen működtetni a Tempo Smart Button nevű eszközzel. A Tempo Smart Button egy, a Tempo Pen adagológombjához csatlakoztatható opcionális eszköz, amely segítségével a Tempo Pen a Lyumjev adagolásával kapcsolatos információkat küldhet egy kompatibilis mobilapplikációnak. A Tempo Pen attól függetlenül tud inzulint injektálni, hogy van-e csatlakoztatva hozzá Tempo Smart Button vagy sem. A mobilapplikáció részére történő

adatküldéshez kövesse a Tempo Smart Button-hoz mellékelt használati útmutatót, illetve a mobilapplikációra vonatkozó használati útmutatót. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Eli Lilly Nederland B.V. Orteliuslaan 1000 3528 BD Utrecht Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYEK SZÁMA(I)

EU/1/20/1422/001 EU/1/20/1422/002 EU/1/20/1422/003 EU/1/20/1422/004 EU/1/20/1422/005 EU/1/20/1422/006 EU/1/20/1422/007 EU/1/20/1422/008 EU/1/20/1422/009 EU/1/20/1422/010 EU/1/20/1422/011 EU/1/20/1422/012 EU/1/20/1422/016 EU/1/20/1422/017

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. március 24. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2025. január 13.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Lyumjev 200 egység/ml KwikPen oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

200 egység (6,9 mg-mal egyenértékű) lispro inzulint* tartalmaz milliliterenként. 600 egység lispro inzulint tartalmaz 3 ml oldatban, előretöltött injekciós tollanként. Minden KwikPen egyszeri injekcióként 1–60 egység beadására alkalmas, 1 egységenkénti lépésekben. *E. coli-ban rekombináns DNS technikával előállítva. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció. Tiszta, színtelen, vizes oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Diabetes mellitusban szenvedő felnőttek kezelésére.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás A Lyumjev subcutan injekció formájában alkalmazandó prandialis inzulin, amelyet az étkezés megkezdése előtt 0–2 perccel kell beadni, de lehetőség van az étkezés megkezdésétől számított legfeljebb 20 percen belüli beadásra is (lásd 5.1 pont). A kezdő dózisnál figyelembe kell venni a diabetes típusát, a beteg testtömegét és a vércukorszintjeit. A korai hatáskezdetet figyelembe kell venni a Lyumjev rendelésekor (lásd 5.1 pont). A Lyumjev adagjának további beállításánál a beteg anyagcsere-szükségletét, a vércukormérések eredményeit és a glikémiás célértékeket kell alapul venni. A hypoglykaemia vagy hyperglykaemia kockázatának csökkentése éredekében dózismódosításra lehet szükség másik inzulinról történő váltás, a fizikai aktivitás, az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek megváltoztatása, az étkezési szokásokban (így pl. az ételek mennyisége és fajtája, az étkezés időzítése) történő változás, vese- vagy májműködés változása esetén, vagy akut betegség során (lásd 4.4 és 4.5 pont). Átállítás más prandialis inzulinkészítményről Másfajta prandialis inzulinról Lyumjevre történő átállítás egy az egyben történhet az egységek száma alapján. Az inzulinanalógok, köztük a Lyumjev hatáserősségét egységekben fejezik ki. Egy (1) egység Lyumjev 1 nemzetközi egység (NE [international unit, IU]) humán inzulinnak vagy 1 egység egyéb gyors hatású inzulinanalógnak felel meg.

Kimaradt dózis Ha a beteg elfelejt beadni egy prandialis dózist, monitorozni kell a vércukorszintjét annak eldöntése céljából, hogy szükség van-e egy inzulinadag beadására, és hogy visszatérhessen a szokásos adagolási rendhez a következő étkezéskor. Különleges betegcsoportok Idősek A Lyumjev biztonságosságát és hatásosságát 65 és 75 év közötti betegeknél is igazolták. A vércukorszint szigorú monitorozása ajánlott, és az inzulinadagot személyre szabottan kell beállítani (lásd 4.8, 5.1 és 5.2 pont). A terápiás tapasztalat korlátozott a 75 éves és annál idősebb betegeknél. Vesekárosodás Az inzulinszükséglet vesekárosodás fennállása esetén csökkenhet. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a vércukorszint intenzív monitorozására és az adag egyéni beállítására van szükség. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknél a glükoneogenezis csökkent kapacitása és a kisebb mértékű inzulinlebontás miatt csökkenhet az inzulinszükséglet. Májkárosodásban szenvedő betegeknél a vércukorszint intenzív monitorozására és az adag egyéni beállítására van szükség. Gyermekek és serdülők A 200 egység/ml Lyumjev biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták. Az alkalmazás módja Az alkalmazás megkezdése előtt a betegeknek meg kell tanítani a Lyumjev megfelelő alkalmazását és a beadási technikát. A betegnek el kell mondani:

• Mindig ellenőrizze az inzulin címkéjét beadás előtt.
• Szemrevételezéssel ellenőrizze a Lyumjevet alkalmazás előtt, és ne használja fel, ha szilárd

részecskék láthatók benne vagy elszíneződött.

• A lipodystrophia és a cutan amyloidosis (lásd 4.4 és 4.8 pont) kockázatának csökkentése

érdekében az injekció beadási helyét mindig váltogatni kell ugyanazon a régión belül.

•	Az injekció beadásnál el kell kerülni az érpályába való juttatást.
•	A tűt minden injekciózás után ki kell dobni.
•	Ki kell dobni az eszközt, ha úgy tűnik, hogy bármelyik része eltört vagy megsérült.
•	Mindig legyen nála tartalék vagy alternatív eszköz a beadáshoz, ha az eredeti használhatatlanná

válna. A Lyumjevet subcutan kell beadni a has, a felkar, a comb vagy a far területén (lásd 5.2 pont). A Lyumjevet általában intermedier vagy hosszú hatástartamú inzulinnal kombinálva kell alkalmazni. Eltérő beadási helyet kell választani az injekciónak más inzulinkészítmény egyidejű alkalmazása esetén. A Lyumjev 200 egység/ml KwikPen készítmény kizárólag subcutan injekció formájában alkalmazható. A Lyumjev 200 egység/ml készítmény nem alkalmazható folyamatos működésű subcutan inzulin infúziós (continuous subcutaneous insulin infusion, CSII) pumpával. A Lyumjev 200 egység/ml készítmény nem alkalmazható intravénásan.

A Lyumjev kétféle koncentrációban érhető el: Lyumjev 200 egység/ml KwikPen és Lyumjev 100 egység/ml KwikPen. A Lyumjev 100 egység/ml KwikPen esetén olvassa el a készítmény alkalmazási előírását. A KwikPen egyszeri injekcióként 1–60 egység beadására alkalmas, 1 egységenkénti lépésekben. Az inzulin-egységek száma az injekciós toll adagjelző ablakában látható, függetlenül a készítmény koncentrációjától. Nincs szükség az adag átszámítására, ha a beteget egy új koncentrációra vagy más adagolási egységgel működő injekciós tollra állítják át. A részletes utasításokért olvassa el a betegtájékoztatóban található használati útmutatót. A betegségek esetleges transzmissziójának megelőzése érdekében minden injekciós tollat kizárólag egy beteg használhat, még akkor is, ha kicserélték a tűt.

4.3 Ellenjavallatok

Hypoglykaemia. A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Hypoglykaemia Az inzulinkezelés leggyakoribb mellékhatása a hypoglykaemia (lásd 4.8 pont). A hypoglykaemia időbeli jelentkezése általában a beadott inzulin gyógyszerformájának hatásgörbéjét tükrözi. A Lyumjev gyorsabban kialakuló hatása miatt a hypoglykaemia hamarabb léphet fel az injekció beadása után a többi prandialis inzulinhoz képest (lásd 5.1 pont). A hypoglykaemia hirtelen léphet fel, és a tünetek egyénenként változhatnak, valamint idővel ugyanannál az egyénnél is változhatnak. A súlyos hypoglykaemia görcsrohamokat okozhat, eszméletvesztéshez vezethet, életveszélyes lehet, vagy halált okozhat. Régóta fennálló cukorbetegség esetén a hypoglykaemia figyelmeztető tünetei kevésbé kifejezettek lehetnek. Hyperglykaemia Nem megfelelő dózisok alkalmazása vagy a kezelés kihagyása hyperglykaemiához és diabeteses ketoacidosishoz vezethet; ezek az állapotok potenciálisan halálhoz vezethetnek. A betegeket meg kell tanítani a ketoacidosis jeleinek és tüneteinek felismerésére, és arra, hogy ketoacidosis gyanúja esetén azonnal segítséget kell kérniük. Injekciózási technika A betegeket fel kell szólítani, hogy folyamatosan váltogassák az injekció beadási helyét a lipodystrophia és a cutan amyloidosis kockázatának csökkentése érdekében. Ha ilyen reakciókat mutató helyekre adják be az inzulin-injekciókat, fennáll az inzulin késleltetett felszívódásának kockázata, ami ronthatja a glykaemiás kontrollt. Beszámoltak arról, hogy hypoglykaemiához vezetett, amikor a beteg hirtelen olyan injekciózási helyre váltott, amely nem volt érintett ilyen elváltozás által. Az injekciózási hely váltása után a vércukorszint monitorozása javasolt, és mérlegelhető az antidiabetikus gyógyszerek dózisának módosítása is.

Inzulinszükséglet és dózismódosítás Az inzulin, inzulinkoncentráció, gyártó, típus vagy az alkalmazás módjának megváltozása hatással lehet a glikémiás kontrollra, és növeli a hypoglykaemiára vagy hyperglykaemiára való hajlamot. Ezeket a változtatásokat elővigyázatossággal kell megvalósítani, szoros orvosi felügyelet mellett, és növelni kell a vércukorszint-ellenőrzések gyakoriságát. A 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél az egyidejűleg alkalmazott antidiabetikus terápia adagjának módosítására is szükség lehet (lásd 4.2 és 4.5 pont). Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél a vércukorszint intenzív monitorozására és az inzulin adagjának egyéni beállítására van szükség (lásd 4.2 pont). Az inzulinszükséglet megnövekedhet betegség vagy az érzelmi élet zavarai esetén. Az adag módosítása válhat szükségessé akkor is, ha a beteg fokozott mértékben végez testmozgást, illetve változtat megszokott étrendjén. Közvetlenül az étkezés után végzett fizikai tevékenység növelheti a hypoglykaemia kockázatát. Tiazolidindionok (TZD-k) inzulinnal kombinációban történő alkalmazása A TZD-k dózisfüggő folyadék-visszatartást okozhatnak, különösen akkor, ha inzulinnal kombinációban alkalmazzák őket. A folyadék-visszatartás szívelégtelenséghez vagy annak súlyosbodásához vezethet. Az inzulinnal és TZD-vel kezelt betegeknél figyelni kell a szívelégtelenség jeleit és tüneteit. Szívelégtelenség kialakulása esetén mérlegelni kell a TZD elhagyását. Túlérzékenység és allergiás reakciók Az inzulinkészítmények, ideértve a Lyumjevet is, súlyos, életveszélyes, generalizált allergiát okozhatnak, beleértve az anaphylaxiát (lásd 4.8 pont). Ha túlérzékenységi reakciók alakulnak ki, abba kell hagyni a Lyumjev alkalmazását. Gyógyszerelési hibák A Lyumjevet gyengén látó betegek csak oktatásban részesült személy segítségével alkalmazhatják. A Lyumjev és más inzulinok közötti gyógyszerelési hibák elkerülése érdekében a betegeknek minden egyes beadás előtt ellenőrizniük kell az inzulin címkéjét. Nem szabad a Lyumjev 200 egység/ml injekciós tollból az inzulint fecskendőbe felszívni. Az inzulinos fecskendő jelölései nem mutatják helyesen az adagot, ami túladagolást és súlyos hypoglykaemiát okozhat. A fertőzések kialakulásának és a tű elzáródásának megelőzése érdekében a betegeknek minden injekció beadásához új tűt kell használniuk. Az elzáródott tűt új tűre kell kicserélni. Segédanyagok A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az alábbi hatóanyagok csökkenthetik az inzulinszükségletet: antidiabetikus gyógyszerek (orális vagy injektábilis), szalicilátok, szulfonamidok, egyes antidepresszánsok (monoaminoxidáz-gátlók [MAOI-k], szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók), angiotenzinkonvertáló-enzim- (ACE-) gátlók, angiotenzin-II-receptor-blokkoló szerek vagy szomatosztatin-analógok.

Az alábbi hatóanyagok növelhetik az inzulinszükségletet: orális fogamzásgátlók, kortikoszteroidok, pajzsmirigyhormonok, danazol, szimpatomimetikus szerek, diuretikumok vagy a növekedési hormon. Az alkohol növelheti vagy csökkentheti a Lyumjev vércukorszint-csökkentő hatását. Nagy mennyiségű etanol inzulin alkalmazásával történő egyidejű fogyasztása súlyos hypoglykaemiahoz vezethet. A béta-blokkolók elfedhetik a hypoglykaemia jeleit és tüneteit. A TZD-k dózisfüggő folyadék-visszatartást okozhatnak, különösen akkor, ha inzulinnal kombinációban alkalmazzák őket, és a szívelégtelenség súlyosbodását okozhatják (lásd 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Terhes nőkről rendelkezésre álló nagy mennyiségű adat (több mint 1000 terhességi kimenetel) nem utal a lispro inzulin malformatiót okozó toxicitására vagy magzati/újszülöttkori toxicitásra. Amennyiben klinikailag indokolt, a Lyumjev alkalmazható a terhesség ideje alatt. Elengedhetetlen, hogy az inzulinnal kezelt (inzulindependens vagy gesztációs diabetesben szenvedő) beteg vércukorszintje a terhesség egész ideje alatt jól legyen beállítva. Az inzulinszükséglet az első trimeszterben rendszerint csökken, majd a második és a harmadik trimeszterben növekszik. A szülés után az inzulinszükséglet normális esetben gyorsan visszatér a terhesség előtti értékekre. A diabetesben szenvedő betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy terhesség, illetve annak tervezése esetén forduljanak orvoshoz. Diabetesben szenvedő terheseknél elengedhetetlen a vércukorszint gondos ellenőrzése. Szoptatás A Lyumjev alkalmazható a szoptatás ideje alatt. A szoptatás során a diabetesben szenvedő betegek inzulinadagjában, étrendjében vagy mindkettőben változtatásra lehet szükség. Termékenység A lispro inzulin nem okozta a termékenység csökkenését az állatkísérletek során.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A hypoglykaemia eredményeként romolhat a beteg koncentrálóképessége és reakciókészsége. Ez kockázatot jelenthet olyan helyzetekben, amikor ezek a képességek különösen fontosak (pl. gépjárművezetés vagy gépkezelés). A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy tegyenek meg mindent a hypoglykaemia elkerülése érdekében gépjárművezetéskor, ez különösen fontos azoknál a betegeknél, akiknél a hypoglykaemia figyelmeztető jeleinek felismerése csökkent vagy hiányzik, illetve akiknél gyakran fordulnak elő hypoglykaemiás epizódok. Ilyen körümények között mérlegelni kell, hogy tanácsos-e a gépjárművezetés.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A kezelés során leggyakrabban jelentett mellékhatás a hypoglykaemia (nagyon gyakori) (lásd 4.2, 4.4 és 4.9 pont).

A következő, klinikai vizsgálatokból származó mellékhatások az alábbi MedDRA szervrendszer szerinti osztályozásban, preferált szakkifejezésekkel, gyakoriság szempontjából csökkenő sorrendben vannak feltüntetve (nagyon gyakori: ≥1/10; gyakori: ≥1/100–<1/10; nem gyakori: ≥1/1000–<1/100; ritka: ≥1/10 000–<1/1000; nagyon ritka: <1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat Mellékhatások

MedDRA szervrendszeri Nagyon

Gyakori Nem gyakori Nem ismert

kategóriák gyakori

Anyagcsere- és hypoglykaemia

táplálkozási betegségek és

tünetek

Általános tünetek, az allergiás reakciók* oedema

alkalmazás helyén fellépő

az injekció beadási

reakciók

helyén kialakult reakciók A bőr és a bőr alatti lipodystrophia cutan

szövet betegségei és amyloidosis

bőrkiütés

tünetei

viszketés *Lásd 4.8 pont Kiválasztott mellékhatások leírása Kiválasztott mellékhatások leírása Hypoglykaemia A hypoglykaemia a leggyakrabban megfigyelt mellékhatás az inzulint alkalmazó betegek körében. A 26 hetes, III. fázisú klinikai vizsgálatokban a súlyos hypoglykaemia incidenciája 5,5% volt az 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek és 0,9% a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek esetén (lásd 2. és 3. táblázat). A hypoglykaemia tünetei általában hirtelen lépnek fel. Ide tartozik az apathia, zavartság, palpitáció, verejtékezés, hányás és fejfájás. Egyik vizsgálatban sem tapasztaltak klinikailag jelentős különbséget a hypoglykaemia gyakoriságát illetően a Lyumjev vagy a komparátor (lispro inzulint tartalmazó másik gyógyszer) alkalmazásakor. Azokban a vizsgálatokban, amelyekben a Lyumjevet és a komparátor készítményt az étkezésekhez képest más időpontokban alkalmazták, nem figyeltek meg klinikailag releváns különbségeket a hypoglykaemia gyakoriságára vonatkozóan. A gyorsabban kialakuló hatás miatt a hypoglykaemia hamarabb léphet fel Lyumjev injekció beadása után a többi prandialis inzulinhoz képest. Allergiás reakciók Bármely inzulinkészítmény, köztük a Lyumjev is, súlyos, életveszélyes, generalizált allergiát okozhat, beleértve az anaphylaxiát, az egész testre kiterjedő bőrreakciókat, angioödémát, bronchospasmust, hypotoniát és sokkot. Az injekció beadási helyén kialakult reakciók Bármely inzulinkezeléshez hasonlóan a betegeknél felléphet bőrkiütés, bőrpír, gyulladás, fájdalom, bevérzés vagy viszketés a Lyumjev injekció beadási helyén. Ezek a reakciók általában enyhék és rendszerint elmúlnak a kezelés folytatása során.

Immunogenitás Az inzulin adása inzulin elleni antitestek képződését okozhatja. A gyógyszer elleni antitestek jelenléte nem gyakorolt klinikailag jelentős hatást a Lyumjev farmakokinetikájára, hatásosságára vagy biztonságosságára. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Lipodystrophia és cutan amyloidosis alakulhat ki az injekció beadási helyén, késleltetve az inzulin helyi felszívódását. Az injekció beadási helyének folyamatos változtatása a megadott területen belül csökkentheti vagy megelőzheti ezeket a reakciókat (lásd 4.4 pont). Oedema Az inzulinkezelés kapcsán oedema eseteit jelentették, különösen, ha a korábbi nem megfelelő anyagcserekontroll javul az intenzív inzulinkezelés hatására. Különleges betegcsoportok A lispro inzulinnal végzett klinikai vizsgálatok eredményei alapján általánosságban elmondható, hogy az idős betegeknél, valamint a vese- vagy májkárososdásban szenvedő betegeknél megfigyelt mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága nem utal semmilyen különbségre az általános populációnál megfigyelt szélesebb körű tapasztalatokhoz képest. Korlátozott mennyiségű biztonságossági adat áll rendelkezésre az igen idős (75 éves és annál idősebb) betegeknél, vagy a közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.1 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A túladagolás hypoglykaemiát okoz, amelyet az alábbi tünetek kísérnek: apathia, zavartság, palpitáció, verejtékezés, hányás és fejfájás. Hypoglykaemia a tápanyagbevitelhez, az energiafelhasználáshoz vagy mindkettőhöz viszonyítottan feleslegben levő lispro inzulin következtében alakulhat ki. Az enyhe hypoglykaemiás rosszullétek általában orális glükóz adásával kezelhetők. A súlyosabb – kómával, görcsrohammal vagy neurológiai zavarral járó – epizódok glükagonnal vagy koncentrált intravénás glükózzal kezelhetők. További szénhidrátbevitelre és megfigyelésre lehet szükség, mivel a látszólagos klinikai javulás után a hypoglykaemia visszatérhet. A gyógyszeradag, az étkezési rend vagy a fizikai aktivitás módosítása válhat szükségessé.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Diabetesben alkalmazott gyógyszerek, injekcióban történő beadásra való inzulinok és inzulinanalógok, gyors hatású, ATC-kód: A10AB04.

Hatásmechanizmus A Lyumjev elsődleges hatása a glükózanyagcsere szabályozása. Az inzulinok, ideértve a lispro inzulint is, a Lyumjev hatóanyagát, specifikus hatásukat az inzulinreceptorokhoz való kötődés révén fejtik ki. A receptorhoz kötött inzulin csökkenti a vércukorszintet a perifériás glükózfelvétel fokozásával a vázizmokban és a zsírszövetben, illetve a máj glükóztermelésének gátlása révén. Az inzulinok gátolják a lipolízist és a proteolízist, és fokozzák a proteinszintézist. A Lyumjev a lispro inzulin egy formája, amely citrátot és treprosztinilt tartalmaz. A citrát helyileg fokozza az erek permeabilitását, a treprosztinil pedig lokális értágulat előidézésével eredményezi a lispro inzulin gyorsabb felszívódását. Farmakodinámiás hatások Korai és késői inzulinhatás Glükóz „clamp” vizsgálatot végeztek 40, 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő beteggel, akiket 15 egység egyszeri, subcutan adott Lyumjev, illetve Humalog inzulinnal kezeltek. Az eredmények az

1. ábrán láthatók. Egy egység Lyumjev hatáserőssége megegyezik egy egység Humalogéval, azonban

a Lyumjev hatása gyorsabban alakul ki, hatástartama pedig rövidebb.

• A Lyumjev hatása a beadás után 20 perccel alakult ki, 11 perccel gyorsabban, mint a Humalog

alkalmazása esetén.

• A beadást követő első 30 percben a Lyumjev vércukorszint-csökkentő hatása 3-szorosa volt a

Humalogénak.

• A Lyumjev maximális vércukorszint-csökkentő hatása a beadást követő 1 és 3 óra között volt

megfigyelhető.

• A késői inzulinhatás a 4. órától a glükóz clamp végéig 54%-kal volt alacsonyabb a Lyumjev

esetében a Humalognál megfigyelthez képest.

• A Lyumjev hatástartama 5 óra volt, 44 perccel rövidebb, mint a Humalogé.
• A clamp során adagolt teljes glükózmennyiség hasonló volt a Lyumjev és a Humalog esetében.

1. ábra Átlagos glükózinfúziós ráta (GIR) 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél

Lyumjev, illetve Humalog subcutan injekció (15 egység) beadása után

Hasonlóképpen, gyorsabban kialakuló korai inzulinhatás és csökkent késői inzulinhatás volt megfigyelhető a Lyumjev mellett 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél. A Lyumjev teljes és maximális vércukorszint-csökkentő hatása az adaggal nőtt a terápiás dózistartományon belül. A korai hatáskezdet és a teljes inzulinhatás hasonló volt, amikor a Lyumjev beadása a hasba, a felkarba vagy a combba történt. A postprandialis vércukorszint (PPG) csökkentése A Lyumjev csökkentette a postprandialis vércukorszintet standard tesztétkezés során a teljes 5 órás tesztétkezési időszak alatt (az étkezés előtti értékhez viszonyított változás – [0–5 órás] görbe alatti terület, [AUC0-5 óra]) a Humaloghoz képest.

• 1-es típusú cukorbetegségben szenvedőknél a Lyumjev 32%-kal csökkentette a postprandialis

vércukorszintet a Humaloghoz képest az 5 órás tesztétkezési időszak alatt, amikor az étkezés megkezdésekor adták be, és 18%-kal csökkentette akkor, ha 20 perccel az étkezés megkezdése után adták be.

• 2-es típusú cukorbetegségben szenvedőknél a Lyumjev 26%-kal csökkentette a postprandialis

vércukorszintet a Humaloghoz képest az 5 órás tesztétkezési időszak alatt, amikor az étkezés megkezdésekor adták be, és 24%-kal csökkentette akkor, ha 20 perccel az étkezés megkezdése után adták be. A Lyumjev 200 egység/ml és a Lyumjev 100 egység/ml összehasonlítása A maximális és teljes vércukorszint-csökkentés összehasonlítható volt Lyumjev 200 egység/ml, illetve Lyumjev 100 egység/ml esetében. Nem kell az adagot átszámolni, ha a beteget új hatáserősségre állítják át. Klinikai hatásosság és biztonságosság A Lyumjev hatásosságát 2 randomizált, aktív kontrollos, felnőttekkel végzett klinikai vizsgálatban értékelték.

1-es típusú diabetes – felnőttek A PRONTO-T1D egy 26 hetes, „treat-to-target” jellegű klinikai vizsgálat volt, amely a Lyumjev hatásosságát értékelte 1222 betegnél, akik napi többszöri inzulinkezelést kaptak. A betegeket a következő kezelésekre randomizálták: vak elrendezésben étkezéskor adott Lyumjev, vak elrendezésben étkezéskor adott Humalog, vagy nyílt elrendezésben étkezés után adott Lyumjev, minden esetben glargin vagy degludek inzulinnal kombinálva. Az étkezéskor adott Lyumjev vagy Humalog beadására az étkezés előtt 0–2 perccel került sor, az étkezés utáni Lyumjev beadására az étkezés megkezése után 20 perccel került sor. A hatásossági eredmények a 2. táblázatban és a 2. ábrán láthatók. Az étkezéskor adott Lyumjevvel kezelt betegek 37,4%-a, az étkezéskor adott Humaloggal kezelt betegek 33,6%-a és az étkezés után adott Lyumjevvel kezelt betegek 25,6% érte el a HbA1c <7%-os célértékét. A 26. héten a bázis- és bólusinzulin dózisa, valamint az össz-inzulindózis hasonlóak voltak az egyes vizsgálati karok esetében. A 26 hetes időszakot követően a két vak kezelési kar résztvevői az 52. hétig folytatták a vizsgálatot. A HbA1c tekintetében nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a kezelések között az 52. heti végpontban.

2. táblázat Az 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegekkel végzett 26 hetes bázis-bólus

klinikai vizsgálat eredményei

Étkezéskor adott Étkezéskor adott Étkezés után adott

Lyumjev + Humalog + Lyumjev +

bázisinzulin bázisinzulin bázisinzulin

Randomizált betegek száma (n) 451 442 329

HbA1c (%)

Kiindulás  26. hét 7,34  7,21 7,337,29 7,367,42

Változás a kiinduláshoz képest –0,13 –0,05 0,08 Kezelések közötti különbség C D –0,08 [–0,16; –0,00] 0,13 [0,04; 0,22]

HbA1c (mmol/mol)

Kiindulás  26. hét 56,755,3 56,756,1 56,957,6 Változás a kiinduláshoz képest –1,4 –0,6 0,8 Kezelések közötti különbség C D –0,8 [–1,7; 0,00] 1,4 [0,5; 2,4]

A

1 órás postprandialis vércukorkitérés (mg/dl)

Kiindulás  26. hét 77,3 46,4 71,5 74,3 76,387,5 Változás a kiinduláshoz képest –28,6 –0,7 12,5

C,E D Kezelések közötti különbség –27,9 [–35,3; –20,6] 13,2 [5,0; 21,4]

A

1 órás postprandialis vércukorkitérés (mmol/l)

Kiindulás  26. hét 4,292,57 3,97 4,13 4,244,86 Változás a kiinduláshoz képest –1,59 –0,04 0,70

C,E D Kezelések közötti különbség –1,55[–1,96; –1,14] 0,73 [0,28; 1,19]

A

2 órás postprandialis vércukorkitérés (mg/dl)

Kiindulás  26. hét 112,772,7 101,6 103,9 108,0 97,2

Változás a kiinduláshoz képest –34,7 –3,5 –10,2

C,E D Kezelések közötti különbség –31,2 [–41,1; –21,2] –6,7 [–17,6; 4,3]

A

2 órás postprandialis vércukorkitérés (mmol/l)

Kiindulás  26. hét 6,264,04 5,645,77 5,995,40

Változás a kiinduláshoz képest –1,93 –0,20 –0,56

C,E D Kezelések közötti különbség –1,73 [–2,28; –1,18] –0,37 [–0,98; –0,24]

Testtömeg (kg)

Kiindulás  26. hét 77,377,9 77,378,2 77,678,1

Változás a kiinduláshoz képest 0,6 0,8 0,7

A D Kezelések közötti különbség –0,2 [–0,6; 0,1] –0,1[–0,5; 0,3]

B

Súlyos hypoglykaemia (a betegek 5,5% 5,7% 4,6%

%-a)

A 26. heti értékek és a kiinduláshoz viszonyított változás értékei a legkisebb négyzetek átlagának módszerén alapulnak (korrigált átlagok). A 95%-os konfidenciaintervallum „[ ]” jelzéssel van feltüntetve. A Tesztétkezés. B A súlyos hypoglykaemia olyan epizódként határozható meg, amikor a fennálló neurológiai zavar következtében másik személy segítségére van szükség.

C Az étkezéskor adott Lyumjev és az étkezéskor adott Humalog közötti különbség. D Az étkezés után adott Lyumjev és az étkezéskor adott Humalog közötti különbség. E Statisztikailag szignifikáns az étkezéskor adott Lyumjev javára.

2. ábra: A vércukorkitérés időbeli lefutása a 26. héten, kombinált tápanyagokkal végzett

tesztétkezés (mixed-meal tolerance test, MMTT) során 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő

betegeknél

PPG = Postprandialis vércukorszint Lyumjev; Humalog = étkezéskor adott Lyumjev, illetve Humalog Lyumjev + 20 = a Lyumjev beadására az étkezés elkezdése után 20 perccel került sor. *p<0,05 a Lyumjev és a Humalog páronkénti összehasonlításában ^p<0,05 a Lyumjev+20 és a Humalog páronkénti összehasonlításában #p<0,05 a Lyumjev + 20 és a Lyumjev páronkénti összehasonlításában Folyamatos glükózmonitorozás (CGM) 1-es típusú diabetesben – felnőttek A betegek egy alcsoportja (n = 269) részt vett a 24 órás ambuláns vércukorgörbék értékelésében, amelyeket folyamatos glükózmonitorozó készülékekkel (CGM-ek) rögzítettek vak elrendezésben. A

1. heti kiértékelés során az étkezéskor adott Lyumjevvel kezelt betegek esetében a postprandialis

vércukorkontroll statisztikailag szignifikáns mértékű javulást mutatott a CGM-mel rögzített vércukorgörbe kitérése, illetve az étkezések utáni 0–2 órás, 0–3 órás, és 0–4 órás AUC tekintetében a Humaloggal kezelt betegekhez képest. Az étkezéskor adott Lyumjevvel kezelt betegekről azt jelentették, hogy reggel 6 óra és éjfél között statisztikailag szignifikánsan hosszabb ideig, 603 percig voltak a (3,9–10 mmol/l, 71–180 mg/dl) tartományon belül, és 396 percig a (3,9–7,8 mmol/, 71– 140 mg/dl) tartományon belül, 44 és 41 perccel több ideig a Humaloggal kezelt betegekhez képest. 2-es típusú diabetes – felnőttek A PRONTO-T2D egy 26 hetes, „treat-to-target” jellegű klinikai vizsgálat volt, amely a Lyumjev hatásosságát értékelte 673 betegnél, akiket a következő kezelésekre randomizálták: vak elrendezésben étkezéskor adott Lyumjev, vak elrendezésben étkezéskor adott Humalog, mindkettő bázisinzulinnal (glargin inzulinnal vagy degludek inzulinnal) kombinálva bázis-bólus rendszerben. Az étkezéskor adott Lyumjev vagy az étkezéskor adott Humalog beadása étkezés előtt 0–2 perccel történt. A hatásossági eredmények a 3. táblázatban és a 3. ábrán láthatók.

Az étkezéskor adott Lyumjevvel kezelt betegek 58,2%-a, az étkezéskor adott Humaloggal kezelt betegek 52,5%-a érte el a HbA1c <7%-os célértékét. A vizsgálat végén a bázis- és bólusinzulin dózisai, valamint az össz-inzulindózis hasonlóak voltak az egyes vizsgálati karok esetében.

3. táblázat A 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegekkel végzett 26 hetes bázis-bólus

klinikai vizsgálat eredményei

Étkezéskor adott Étkezéskor adott

Lyumjev + Humalog +

bázisinzulin bázisinzulin

Randomizált betegek száma (n) 336 337

HbA1c (%)

Kiindulás  26. hét 7,286,92 7,316,86 Változás a kiinduláshoz képest –0,38 –0,43 Kezelések közötti különbség 0,06 [–0,05; 0,16]

HbA1c (mmol/mol)

Kiindulás  26. hét 56,052,1 56,451,5 Változás a kiinduláshoz képest –4,1 –4,7 Kezelések közötti különbség 0,6 [–0,6; 1,8]

A

1 órás postprandialis vércukorkitérés (mg/dl)

Kiindulás  26. hét 76,663,1 77,174,9 Változás a kiinduláshoz képest –13,8 –2,0

C Kezelések közötti különbség –11,8 [–18,1; –5,5]

A

1 órás postprandialis vércukorkitérés (mmol/l)

Kiindulás  26. hét 4,253,50 4,284,16 Változás a kiinduláshoz képest –0,77 –0,11

C Kezelések közötti különbség –0,66 [–1,01; –0,30]

A

2 órás postprandialis vércukorkitérés (mg/dl)

Kiindulás  26. hét 99,380,4 99,697,8 Változás a kiinduláshoz képest –19,0 –1,6

C Kezelések közötti különbség –17,4 [–25,3; –9,5]

A

2 órás postprandialis vércukorkitérés (mmol/l)

Kiindulás  26. hét 5,514,47 5,535,43 Változás a kiinduláshoz képest –1,06 –0,09

C Kezelések közötti különbség –0,96 [–1,41; –0,52]

Testtömeg (kg)

Kiindulás  26. hét 89,891,3 90,0 91,6 Változás a kiinduláshoz képest 1,4 1,7 Kezelések közötti különbség –0,2 [–0,7; 0,3]

B

Súlyos hypoglykaemia (a betegek %-a) 0,9% 1,8%

A 26. heti értékek és a kiinduláshoz viszonyított változás értékei a legkisebb négyzetek átlagának módszerén alapulnak (korrigált átlagok). A 95%-os konfidenciaintervallum „[ ]” jelzéssel van feltüntetve. A különbség az étkezéskor adott Lyumjevre és az étkezéskor adott Humalogra vonatkozik. A Tesztétkezés. B A súlyos hypoglykaemia olyan olyan epizódként határozható meg, amikor a fennálló neurológiai zavar következtében másik személy segítségére van szükség. C Statisztikailag szignifikáns az étkezéskor adott Lyumjev javára.

3. ábra: A vércukorkitérés időbeli lefutása a 26. héten, kombinált tápanyagokkal végzett

tesztétkezés (mixed-meal tolerance test, MMTT) során 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő

betegeknél

PPG = Postprandialis vércukorszint Lyumjev; Humalog = Étkezéskor adott Lyumjev, illetve Humalog Adatok: legkisebb négyzetek átlaga (least-squares means – LSM) (standard hiba – SE), *p<0,05 Különleges betegcsoportok Idősek A két 26 hetes klinikai vizsgálat (a PRONTO-T1D és a PRONTO-T2D) során a Lyumjevvel kezelt 1116, 1-es vagy 2-es típusú diabetesben szenvedő beteg közül 187 (17%) volt 65 éves és annál idősebb, és az 1116-ból 18-an (2%) voltak 75 évesek és annál idősebbek. Általánosságban nem figyeltek meg különbséget a biztonságosság és a hatékonyság tekintetében az idős és a fiatalabb betegek között.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás Lyumjev alkalmazását követően a lispro inzulin felszívódása gyorsabb volt, az expozíció időtartama pedig rövidebb a Humaloghoz képest egészséges önkéntesek és cukorbetegségben szenvedő betegek esetén. 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek esetében:

• A lispro inzulin körülbelül 1 perccel a Lyumjev beadását követően jelent meg a keringésben, öt

perccel korábban, mint a Humalog alkalmazása esetén.

• Lyumjev esetén a maximális koncentráció 50%-ának eléréséhez szükséges idő 14 perccel volt

rövidebb, mint a Humalog alkalmazása esetén.

• A Lyumjev beadása után hétszeres mennyiségű lispro inzulin volt a keringésben az első

15 percben, és háromszoros mennyiségű az első 30 percben, mint a Humalog alkalmazása esetén.

• A Lyumjev beadása után a lispro inzulin maximális koncentrációjának eléréséhez szükséges idő

57 perc volt.

• A Lyumjev beadása után 3 órával 41%-kal kevesebb lispro inzulin volt a keringésben, mint a

Humalog alkalmazása esetén.

• Lyumjev esetén a lispro inzulin expozíció időtartama 60 perccel volt rövidebb, mint a Humalog

alkalmazása esetén.

• A teljes lisproinzulin-expozíció (arány és 95%-os CI: 1,03 [0,973; 1,09]) és a maximális

koncentráció (arány és 95%-os CI: 1,06 [0,97; 1,16]) hasonlóak voltak a Lyumjev és a Humalog esetén. 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél Lyumjev esetén a teljes lisproinzulin-expozíció (AUC, 0-10 óra) naponkénti variabilitása (variációs koefficiens [CV%]) 13% volt, a maximális lisproinzulin-koncentrációé (cmax) pedig 23%. A lispro inzulin abszolút biohasznosulása körülbelül 65% volt a Lyumjev hasba, felkarba és combba való subcutan beadását követően. A lispro inzulin gyorsabb felszívódása a beadás helyétől (has, felkar, illetve comb) függetlenül megmaradt. Nincsenek rendelkezésre álló adatok a farba történő beadást követő expozícióra vonatkozóan. A maximális koncentráció és a maximális koncentráció eléréséhez szükséges idő hasonlóak voltak a hason és a felkaron történő alkalmazáskor; a comb esetében a maximális koncentráció eléréséhez szükséges idő hosszabb volt, a maximális koncentráció pedig alacsonyabb. A teljes lispro inzulin expozíció és a lispro inzulin maximális koncentrációja a Lyumjev subcutan dózisaival arányosan nőtt a 7 egység és 30 egység közötti dózistartományon belül. A Lyumjev 200 egység/ml és a Lyumjev 100 egység/ml összehasonlítása Egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálat eredményei igazolták a Lyumjev 200 egység/ml bioekvivalenciáját a Lyumjev 100 egység/ml készítménnyel 15 egység egyszeri dózis beadását követően, mind a lispro inzulin szérumkoncentráció-idő görbe alatti területét (a 0 időpillanattól a végtelenig), mind pedig a cmax-ot tekintve. A lispro inzulin gyorsabb felszívódása a 200 egység/ml-es készítmény beadását követően hasonló volt ahhoz, mint amit a Lyumjev 100 egység/ml-es készítmény mellett figyeltek meg. Nincs szükség a dózis átszámítására, ha a beteget a másik hatáserősségre állítják át. Eloszlás 15 egység Lyumjev egészséges önkénteseknek intravénás bólus injekció formájában történő beadását követően a lispro inzulin eloszlási térfogatának (Vd) geometriai átlaga (CV%) 34 l (30%) volt.

Elimináció 15 egység Lyumjev egészséges önkénteseknek intravénás bólus injekció formájában történő beadását követően a lispro inzulin clearence-ének geometriai átlaga (CV%) 32 l/óra (22%) volt, a medián felezési ideje pedig 44 perc. Különleges betegcsoportok Felnőtteknél az életkor, a nem és a rassz nem befolyásolta a Lyumjev farmakokinetikáját és farmakodinámiáját. Gyermekek és serdülők A Lyumjev és a Humalog közti farmakokinetikai különbségek gyermekek és serdülők esetében összességükben hasonlóak voltak ahhoz, mint amit a felnőtteknél megfigyeltek. Subcutan injekciót követően a Lyumjev gyorsabb felszívódást és ezáltal magasabb korai lispro inzulin expozíciót mutatott gyermekek (8–11 év) és serdülők (12–17 év) esetében, miközben a teljes expozíció, a maximális koncentráció, és a maximális koncentráció kialakulásáig eltelt idő is hasonló volt a Humaloghoz. Vese- és májkárosodásban szenvedő betegek Nem ismert, hogy a vese- vagy a májkárosodás befolyásolná a lispro inzulin farmakokinetikáját.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a lispro inzulin alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

glicerin magnézium-klorid-hexahidrát metakrezol nátrium-citrát-dihidrát treprosztinil-nátrium cink-oxid injekcióhoz való víz sósav és nátrium-hidroxid (a pH beállításához)

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer nem keverhető semmilyen más inzulinkészítménnyel vagy más gyógyszerrel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Felhasználás előtt 2 év

Az első használat után 28 nap

6.4 Különleges tárolási előírások

Felhasználás előtt Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Az első használat után Hűtőszekrényben nem tárolható! Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében tartsa a zárókupakot az injekciós tollon.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Zárókoronggal, halobutil dugattyúfejjel lezárt és alumínium kupakkal megerősített, I-es típusú üvegből készült patron. A 3 ml-es patronok KwikPen nevű eldobható injekciós tollba vannak beépítve. A gyógyszer csomagolása fehér doboz, melyen sötétkék csíkok, valamint sötétkék és világoskék négyzetrácsok és az injekciós toll képe láthatók. A dobozon és a címkén az inzulin hatáserőssége sárga háttérrel van kiemelve. A patrontartó házon sárga figyelmeztető címke található: „Kizárólag ezzel az injekciós tollal használja, vagy súlyos túladagolás alakulhat ki!”. A KwikPen szürkésbarna színű, az adagológomb szürkésbarna színű, az oldalán domború barázdával. 3 ml-es KwikPen: 2×, 5× kiszerelés vagy 10× gyűjtőcsomagolás (2×5 db-os kiszerelés). Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A Lyumjevnek tisztának és színtelennek kell lennie. Nem szabad felhasználni, ha zavaros, elszíneződött, szilárd részecskék vagy csomók vannak benne. Nem szabad felhasználni a Lyumjevet, ha az korábban megfagyott. Minden egyes használat előtt mindig új tűt kell felhelyezni. A tűket nem szabad újra felhasználni. A tűket nem tartalmazza a csomagolás. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Eli Lilly Nederland B.V. Orteliuslaan 1000 3528 BD Utrecht Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYEK SZÁMA(I)

EU/1/20/1422/013 EU/1/20/1422/014 EU/1/20/1422/015

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. március 24. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2025. január 13.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.