Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Lyvdelzi 10 mg kemény kapszula
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
10 mg szeladelparnak megfelelő szeladelpar-lizin-dihidrátot tartalmaz kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Kemény kapszula. 1-es méretű (26,1 mm × 9,4 mm) kemény kapszula sötétkék, átlátszatlan felső résszel és világosszürke, átlátszatlan alsó résszel, a felső részen fehér tintával nyomott „CBAY” felirattal, az alsó részen fekete tintával nyomott „10” jelöléssel.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Lyvdelzi primer biliaris cholangitis (PBC) kezelésére javallott: urzodezoxikólsavval (UDCA) együtt olyan felnőtteknél, akik az önmagában alkalmazott UDCA-ra elégtelen választ adtak; vagy monoterápiaként azoknál, akik nem tolerálják az UDCA-t.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás A szeladelpar javasolt adagja naponta egyszer 10 mg. Kimaradt dózis Ha kimaradt egy szeladelpar dózis, a betegnek a következő dózist a következő tervezett időpontban kell bevennie. Nem vehető be kétszeres dózis a kimaradt adag pótlására. Különleges betegcsoportok Idősek Időseknél korlátozottan állnak rendelkezésre adatok. Nem szükséges a dózismódosítás időseknél (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Nem szükséges a szeladelpar dózismódosítása enyhe, közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont).
Dialysisben részesülő, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeket nem vizsgáltak. Erre a betegcsoportra nincs ajánlás a dózisra vonatkozóan. Májkárosodás Nem szükséges dózismódosítás enyhe májkárosodásban (Child–Pugh A) szenvedő PBC-betegeknél. A szeladelpar biztonságosságát és hatásosságát nem állapították meg közepesen súlyos (Child–Pugh
- vagy súlyos (Child–Pugh C) májkárosodásban szenvedő betegeknél.
Vegye fontolóra a szeladelpar-kezelés leállítását, ha a beteg állapota közepesen súlyos májkárosodásig progrediál. Nem javasolt az alkalmazás súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Gyermekek és serdülők esetén a szeladelparnak nincs releváns alkalmazása a PBC kezelésében. Az alkalmazás módja Oralis alkalmazás. A kapszula étkezés közben és attól függetlenül is bevehető.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Májfunkciós vizsgálatok során tapasztalt eltérések A szérumtranszamináz-szintek (glutamát-oxálacetát-transzamináz [GOT] és glutamát-piruváttranszamináz [GPT]) dózisfüggő emelkedését figyelték meg olyan betegeknél, akik nagyobb dózisú szeladelpart kaptak (lásd 4.9 pont). A szeladelpar-kezelés megkezdésekor végezzen kiindulási klinikai és laboratóriumi vizsgálatot, majd azt követően végezzen ellenőrzést a rutin klinikai gyakorlat szerint. Vegye fontolóra a szeladelpar-kezelés ideiglenes megszakítását, ha a májfunkciós vizsgálatok eredményei romlanak, vagy a betegnél a májkárosodás jelei és tünetei alakulnak ki. Vegye fontolóra a szeladelpar végleges leállítását, ha a májfunkciós vizsgálat eredményei újra romlanak a szeladelparkezelés újraindítása után. Az epeutak elzáródása Kerülje a szeladelpar alkalmazását teljes epeút-elzáródás esetén. Az epeutak elzáródásának gyanúja esetén meg kell szakítani a szeladelpar alkalmazását, és klinikailag indokolt módon kell folytatni a kezelést. Egyidejű alkalmazás más gyógyszerekkel A probenecid egyidejű alkalmazása szeladelparral nem javasolt (lásd 4.5 pont). Segédanyagok A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kemény kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Más gyógyszerek szeladelparra gyakorolt hatása Probenecid A szeladelpar egyidejű alkalmazása probeneciddel (amely OAT1-, OAT3- és OATP1B1-inhibitor) nem ajánlott (lásd 4.4 pont). Egy célzott klinikai gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatban a szeladelpar görbe alatti területe nulla időtől a végtelenig (AUC0–inf) kétszeresére, a maximális szérumkoncentráció (Cmax) 4,69-szeresére növekedett egyetlen, 10 mg-os szeladelpar dózis 500 mg probeneciddel történő egyidejű alkalmazását követően egészséges alanyoknál. Gyógyszertranszporterek inhibitorai A szeladelpar egyidejű alkalmazása gyógyszertranszporterek, többek között a BCRP, az OATP1B1, az OATP1B3 és az OAT3 kettős vagy többszörös klinikai inhibitoraival (például ciklosporin) a szeladelpar-expozíció növekedését eredményezheti. A szeladelpar gyógyszertranszporterek, többek között a BCRP, az OATP1B1, az OATP1B3 és az OAT3 kettős vagy többszörös klinikai inhibitoraival történő egyidejű alkalmazása során a betegeket mellékhatások szempontjából szorosan monitorozni kell. Egy célzott klinikai gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatban a szeladelpar AUC0–inf 2,1-szeresére, a Cmax 2,9-szeresére emelkedett egyetlen, 10 mg-os szeladelpar dózis 600 mg ciklosporinnal (amely BCRP-, OATP1B1-, OATP1B3- és CYP3A4-inhibitor) való egyidejű alkalmazását követően egészséges alanyoknál. CYP2C9- és CYP3A4-inhibitorok A szeladelpart elsődlegesen in vitro a CYP2C9, kisebb mértékben a CYP2C8 és a CYP3A4 metabolizálja. A szeladelpar egyidejű alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyek erős CYP2C9inhibitorok vagy kettős, közepesen erős CYP2C9- és közepesen erős vagy erős CYP3A4-inhibitorok, a szeladelpar-expozíció emelkedését eredményezheti. A szeladelpar olyan gyógyszerekkel való egyidejű alkalmazása során, amelyek erős CYP2C9-inhibitorok vagy kettős, közepesen erős CYP2C9- és közepesen erős vagy erős CYP3A4-inhibitorok (például flukonazol, mifepriszton), a betegeket mellékhatások szempontjából szorosan monitorozni kell. Egy célzott klinikai gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatban a szeladelpar AUC0–inf 2,4-szeresére, a Cmax 1,4-szeresére emelkedett egyetlen, 10 mg-os szeladelpar dózis 400 mg flukonazollal (amely közepesen erős CYP2C9- és CYP3A4-inhibitor) való egyidejű alkalmazását követően egészséges alanyoknál. CYP2C9-induktorok és erős CYP3A4-induktorok A szeladelpar egyidejű alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyek a CYP2C9 induktorai és a CYP3A4 erős induktorai (például rifampicin, amely erős CYP3A4- és közepesen erős CYP2C9induktor), csökkentheti a szeladelpar-expozíciót. Ha a szeladelpart egyidejűleg olyan gyógyszerekkel adják, amelyek CYP2C9-induktorok és erős CYP3A4-induktorok, a betegeket a hatásosság esetleges csökkenése miatt figyelemmel kell kísérni. A szeladelpar AUC0–inf körülbelül 44%-kal, a Cmax 24%-kal csökkent egyetlen, 10 mg-os szeladelpar dózis napi kétszer 300 mg karbamazepin után történő alkalmazását követően egészséges alanyoknál. A karbamazepin (erős CYP3A- és gyenge CYP2C9-induktor) dózisát 100 mg-ról emelték 300 mg-ra 7 nap alatt.
Epesavkötő gyanták Az epesavkötő gyanták, mint például a kolesztiramin, a kolesztipol vagy a koleszevelám, csökkenthetik az egyidejűleg alkalmazott egyéb gyógyszerek felszívódását. A betegeknek a szeladelpart legalább 4 órával az epesavkötő gyanta bevétele előtt vagy 4 órával azt követően kell bevenniük.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A szeladelpar terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, vagy korlátozott mennyiségű adat (300-nál kevesebb terhesség kimenetelének eredménye) áll rendelkezésre. Állatoknál végzett vizsgálatok nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat reprodukciós toxicitás tekintetében klinikailag releváns expozíciós szintek mellett (lásd 5.3 pont). A szeladelpar alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a szeladelpar vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. A szeladelpar alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik-e fel, vagy a kezelést szakítják meg /halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából. Termékenység Nem állnak rendelkezésre humán adatok a szeladelparnak a termékenységre gyakorolt hatásáról. Állatoknál végzett vizsgálatok nem igazoltak közvetlen vagy közvetett hatásokat a termékenység vagy a reprodukcióra való képesség tekintetében.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A szeladelpar nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása Klinikai vizsgálati tapasztalatok alapján a leggyakrabban jelentett mellékhatások az abdominalis fájdalom (11,1%), a fejfájás (7,2%), a hányinger (6,5%) és az abdominalis distensio (3,9%) volt. Ezek a mellékhatások nem voltak súlyosak, és nem vezettek a szeladelpar-kezelés abbahagyásához. A mellékhatások táblázatos felsorolása A gyógyszer-mellékhatásoknak az alábbi táblázatban megadott gyakorisága a RESPONSE és az ENHANCE vizsgálatok összesített adatain alapul, hacsak máshogyan nem jelezzük. A gyakoriság meghatározása a következő megállapodás szerint történt: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
1. táblázat: Szeladelparral kezelt betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban jelentett
gyógyszermellékhatások
Szervrendszeri osztály Nagyon gyakori Gyakori
Idegrendszeri betegségek és Fejfájás tünetek Emésztőrendszeri betegségek és Abdominalis Hányinger a tünetek fájdalom Abdominalis distensio a Idetartozik az abdominalis fájdalom, a felhasi fájdalom, az alhasi fájdalom és az abdominalis diszkomfort. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Azok a PBC-betegek, akik a szeladelpar ajánlott dózisának ötszörösét vagy az ajánlott dózisának húszszorosát kapták, a máj transzaminázszint-emelkedését, izomfájdalmat és/vagy a kreatinfoszfokinázszint megemelkedését tapasztalták, ami a szeladelpar-kezelés leállítása után megszűnt. Megfigyelték a szérum-kreatininszint dózisfüggő emelkedését is. Nincs specifikus kezelés a szeladelpar-túladagolásra. A beteg általános szupportív kezelése javallott, szükség esetén. Ha javallott, a fel nem szívódott gyógyszer eliminációját hánytatással vagy gyomormosással kell elérni; a légutak fenntartásához a szokásos óvintézkedéseket meg kell tenni. Mivel a szeladelpar nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, a haemodialysist nem szabad fontolóra venni.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: epe- és májterápia, egyéb epeterápiás gyógyszerek. ATC-kód: A05AX07 Hatásmechanizmus A szeladelpar peroxiszómaproliferátor-aktivált receptor delta (PPARδ) agonista vagy delpar. A PPARδ nukleáris receptor, amely a májban és más szövetekben expresszálódik. A PPARδ-aktiválása csökkenti az epesavszintézist a májban a CYP7A1 által, az epesavak koleszterinből történő szintézisében kulcsfontosságú enzim fibroblaszt növekedési faktor 21- (FGF21-) függő leszabályozásán, illetve a koleszterinszintézis és -abszorpció csökkentésén keresztül. Ez a májban alacsonyabb epesav-expozíciót, a keringésben csökkent epesavszintet eredményez. Farmakodinámiás hatások Klinikai vizsgálatokban az ALP csökkenését figyelték meg 1 héten belül, ami tovább csökkent a
- hónapig és stagnált a 24. hónapig.
A RESPONSE vizsgálatban a szeladelpar-kezelés az interleukin-31 (IL-31) csökkenéséhez vezetett 6, illetve 12 hónapos kezelést követően közepesen súlyos és súlyos pruritusban szenvedő betegeknél.
Klinikai hatásosság és biztonságosság A szeladelpar hatásosságát PBC-betegeknél egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 12 hónapos vizsgálatban (RESPONSE) értékelték. A vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akiknek az ALP-értéke a normál érték felső határának (ULN) 1,67-szerese vagy magasabb volt, az összbilirubinszintjük pedig legfeljebb az ULN 2-szerese volt. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akik a következő betegségekben szenvedtek: más krónikus májbetegség; klinikailag jelentős máj dekompenzáció, ideértve a szövődményekkel járó portalis hypertoniát; vagy szövődményekkel járó cirrhosis-t (például Model for End Stage Liver Disease [MELD] pontszám 12 vagy magasabb, ismert oesophagealis varixok vagy varicealis vérzés a kórtörténetben, hepatorenalis szindróma a kórtörténetben). A randomizálás előtt 14 napos bevezető időszakban állapították meg a viszketés kiindulási intenzitását, amit a beteg által közölt napi 24 órás numerikus értékelő skála (Pruritus-NRS) pontszámmal mértek (0 „nincs viszketés” és 10 „az elképzelhető legrosszabb viszketés” között). A betegeket vagy naponta egyszer 10 mg szeladelpar (n = 128) vagy placebo (n = 65) 12 hónapig történő adására randomizálták (2:1). A vizsgálat során a szeladelpart vagy a placebót UDCA-val együtt alkalmazták 181 betegnél (94%); vagy monoterápiaként 12 betegnél (6%), akik nem tolerálták az UDCA-t. A két kezelési csoport általánosságban kiegyensúlyozott volt a kiindulási demográfiai adatokat és a betegségjellemzőket tekintve. A 193 randomizált betegnél az átlagos életkor 56,7 év volt (tartomány: 28-75 év); 41 (21%) beteg volt 65 éves vagy idősebb; 183 (95%) volt nő; 170 (88%) volt fehérbőrű, 11 (6%) volt ázsiai, 4 (2%) fekete vagy afroamerikai, 6 (3%) amerikai indián vagy alaszkai őslakos. Összesen 56 (29%) beteg volt hispán/latin-amerikai származású. Az átlagos kiindulási ALP koncentráció 314,3 E/l volt, ami az ULN 2,7-szeresének felel meg. Az átlagos kiindulási összbilirubin-koncentráció 0,758 mg/dl volt, és kevesebb volt vagy megegyezett az ULN-nel a bevont betegek 87%-ánál. A kiinduláskor a vizsgálati populációban lévő betegek más májbiokémiai vizsgálatokban a következő emelkedett értékeket mutatták: glutamát-piruvát-transzamináz (GPT) az ULN 1,2-szerese, glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT) az ULN 1,2-szerese és gamma-glutamil-transzferáz (GGT) az ULN 1,7-szerese. A kiindulási átlagos (SD) pruritus NRS pontszám 3,0 (2,85) volt. A bevont betegek között a 10 mg szeladelpar karban 49 (38%, átlag NRS pontszám 6,1), a placebokarban 23 (35%, átlag NRS 6,6) beteg szenvedett közepesen súlyos vagy súlyos pruritus-ban (NRS pontszám ≥ 4) a kiinduláskor (átlagos kiindulási NRS pontszám 6,3). Cirrhosis (Child–Pugh A) a kiinduláskor a 10 mg szeladelpar karban 18 betegnél (14%), a placebokarban 9 betegnél (14%) volt jelen. A RESPONSE vizsgálatban az elsődleges végpont a reszponderek elemzése volt a 12. hónapban, ahol a választ három kritérium kombinációjaként határozták meg: Az ALP az ULN 1,67-szeresénél kisebb, az össz-bilirubinszint ≤ ULN és az ALP csökkenése legalább 15%. Az ALP ULN értékének meghatározása 116 E/l volt nőknél és férfiaknál. Az összbilirubin ULN értékének meghatározása 1,1 mg/dl volt nőknél és férfiaknál. Az ALP normalizálódásának meghatározása az ALP ULN ≤ 1,0-szeresének elérése volt. A pruritus javulását a hetente átlagolt pruritus NRS pontszám kiindulástól a 6. hónapig tartó változásaként értékelték a kiinduláskor ≥ 4 NRS pontszámot mutató betegeknél. Az elsődleges összetett végpont és az ALP normalizálódás eredményeit a 2. táblázat mutatja be.
2. táblázat: RESPONSE vizsgálat: összetett biokémiai végpont és ALP normalizálódás UDCA-
a
val vagy anélkül alkalmazott szeladelpar mellett
Szeladelpar Placebo Kezelési
10 mg (N = 65) különbség
e
(N = 128) % (95%-os CI)
b
Elsődleges összetett végpont a 12. hónapban
c Válaszarány (%) 62 20 42 (28, 53) [95%-os CI] [53, 70] [10, 30]
Az elsődleges végpont komponensei
| ALP kevesebb, mint az ULN 1,67-szerese (%) | 66 | 26 | 39 (25, 52) |
| Legalább 15%-os ALP-csökkenés (%) | 84 | 32 | 51 (37, 63) |
| Összbilirubin kevesebb vagy egyenlő az ULN- | 81 | 77 | 4 (-7, 17) |
d nel , (%)
ALP normalizálódás
ALP normalizálódás a 12. hónapban, ≤ 1,0×ULN 25 0 25 (18, 33) c (%) [18, 33] [0, 0] [95%-os CI] N = szám CI = konfidencia-intervallum a A vizsgálatban volt 12 beteg (6%), akik nem tolerálták az UDCA-t, és monoterápiaként kezdték a kezelést: a 10 mg szeladelpar karban 8 alany (6%), a placebokarban 4 beteg (6%). b A válaszreakciót elérő betegek arányának meghatározása: az ALP értéke kevesebb, mint az ULN 1,67-szerese; legalább 15%-os ALP-csökkenés; és az összbilirubinszint kevesebb vagy egyenlő az ULN-nel. Azokat a betegeket, akiknél hiányoztak értékek, úgy tekintették, hogy nem értek el terápiás választ. c p < 0,0001 10 mg szeladelpar versus placebo. A p-értéket a Cochran–Mantel–Haenszel teszt segítségével kapták meg, amelyet a kiindulási < 350 E/l ALP szint versus ≥ 350 E/l ALP szint és a kiindulási pruritus NRS < 4 versus ≥ 4 pontszám szerint rétegeztek. d Az átlagos kiindulási összbilirubin-érték 0,758 mg/dl volt, és kevesebb volt vagy megegyezett az ULN-nel a bevont betegek 87%-ánál. e A 95%-os nem rétegzett Miettinen és Nurminen konfidencia-intervallumok (CI-k). Alkalikus foszfatáz (ALP) Az 1. ábra az ALP átlagos csökkenését mutatja a szeladelparral kezelt betegeknél, a placebóval összehasonlítva. Csökkenést figyeltek meg az 1. hónapnál, ami folytatódott a 6. hónapig és stagnált a
- hónapig.
1. ábra: Az ALP változása a RESPONSE vizsgálatban a kiindulástól 12 hónapon át, kezelési
a
karonként, UDCA-vel vagy anélkül Az ALP változása a kiindulástól,
E/l (LS átlag ± SE)
Placebo n =
10 mg n =
Placebo (N = 65) Szeladelpar 10 mg (N = 128)
a A vizsgálatban volt 12 beteg (6%), akik nem tolerálták az UDCA-t, és monoterápiaként kezdték a kezelést: a 10 mg szeladelpar-karban 8 beteg (6%) és a placebokarban 4 beteg (6%). A kiinduláskor < 350 E/l ALP-t (az ULN kb. háromszorosánál kisebb értéket) mutató betegek csoportjában a 10 mg szeladelpar-karban a betegek 76%-a (71/93), a placebokarban a betegek 23%-a (11/47) ért el terápiás választ a 12. hónapra. A kiinduláskor ≥ 350 E/l ALP-t mutató betegek csoportjában a 10 mg szeladelpar karban a betegek 23%-a (8/35), a placebokarban a betegek 11%-a (2/18) ért el terápiás választ a 12. hónapra. Lipidparaméterek Az LS átlagos különbség a placebóhoz képest az összkoleszterinszint, az LDL-C és a trigliceridszintek kiindulási értékhez viszonyított százalékos változásában rendre -4,4 (95%-os CI: -8,5; -0,3) mg/dl, - 9,0 (95%-os CI: -15,0; -2,9) mg/dl és -15,1 (95%-os CI: -22,1; -8,1) volt a 12. hónapban. A magas denzitású lipoprotein koleszterin szintje stabil maradt a szeladelparral végzett kezelés során. Pruritus A szeladelpar a placebóval összehasonlítva szignifikánsan csökkentette a pruritust a 6. hónapra a kiinduláskori pruritus NRS pontszámmal mért ≥ 4 átlagos pruritus pontszámot mutató betegeknél, ami a RESPONSE vizsgálatban kulcsfontosságú másodlagos végpont volt (3. táblázat). A szeladelpar a pruritus beteg által jelentett intenzitásának csökkenéséhez vezetett az 1. hónapra, ami tovább csökkent a 6. hónapig.
3. táblázat: A pruritus pontszám változása a RESPONSE vizsgálatban a kiindulástól a
6. hónapig a kiinduláskor közepesen súlyos vagy súlyos pruritus-ban szenvedő PBC
a
betegeknél
Szeladelpar Placebo Kezelési
10 mg (N = 23) különbség %
(N = 49) (95%-os CI)
Kiindulási átlagos pruritus pontszám, átlag 6,1 (1,4) 6,6 (1,4) -
b
(SD)
c
A pruritus pontszám változása a kiindulástól a 6. hónapig
d Átlag (SE) -3,2 (0,28) -1,7 (0,41) -1,5 (-2, 5, -0,5) a A pruritus NRS segítségével értékelve, amely a betegek napi legrosszabb viszketését 11 pontos osztályozó skálán értékeli 0 pontszámtól („nincs viszketés”) 10-es pontszámig („az elképzelhető legrosszabb viszketés”). A pruritus NRS-t a
randomizálás előtti ≥ 14 napos bevezető időszakban naponta vették fel a 6. hónapig. A közepesen súlyos vagy súlyos pruritus meghatározása ≥ 4 NRS pontszám volt. b A kiindulás a bevezető időszakban és az 1. napon az összes napi feljegyzett pontszám átlagát foglalta magában. Az egyes betegeknél a pruritus pontszámot a kiindulást követő hónapokra úgy számolták ki, hogy minden hónapban átlagolták a pruritus NRS pontszámokat a tervezett héten belül. c A kiindulástól az 1. hónapig (4. hét), a 3. hónapig (12. hét) és a 6. hónapig (26. hét) történt változás ismételt méréses kevert hatású modelljéből (mixed-effect model for repeated measures, MMRM) származó LS átlagok alapján, amelybe beleszámítódott a kiindulási átlagos pruritus pontszám, a kiindulási ALP-szint (<350 E/l vs. ≥350 E/l ALP-szint), a kezelési kar, az idő (hónapokban) és a kezelés–idő kölcsönhatás. d p < 0,005 a szeladelpar 10 mg-os adagja esetén a placebóhoz képest. A szeladelparnak a pruritusra gyakorolt hatását további, a betegek által jelentett kimeneti mérésekkel is értékelték a RESPONSE vizsgálatban. A 6. hónapban a szeladelparral kezelt betegek a pruritus javulását mutatták, amit a PBC-40 viszketési tartomány és az 5-D viszketési skála összpontszámának csökkenésén keresztül figyeltek meg (4. táblázat).
4. táblázat: A PBC-40 viszketési tartomány és az 5-D viszketési skála összpontszámainak
változása a RESPONSE vizsgálatban a kiindulástól a 6. hónapig, a kiinduláskor
közepesen súlyos és súlyos pruritusban szenvedő PBC betegeknél
Szeladelpar 10 mg Placebo Kezelési különbség %
(N = 49) (N = 23) (95%-os CI)
a
PBC-40 viszketési tartomány
Átlag (SE) -2,2 (0,38) -0,40 (0,60) -1,8 (-3,2, -0,39)
b
5-D viszketési skála
Átlag (SE) -4,7 (0,53) -1,3 (0,80) -3,4 (-5,3, -1,5)
a A z LS átlagok a kiindulástól a 6. hónapig történt változás MMRM modelljéből származtak, amely figyelembe vette a kiindulási PBC-40 életminőség-kérdőív viszketési tartományának pontszámát, a kiindulási ALP-szintet (<350 E/l vs. ≥350 E/l ALP-szint), a kezelési kart, az időt (hónapokban) és a kezelés–idő kölcsönhatást. b A z LS átlagok a kiindulástól a 6. hónapig történt változás MMRM modelljéből származtak, amely figyelembe vette a kiindulási 5-D viszketési skálát, a kiindulási ALP-szintet (<350 E/l vs. ≥350 E/l ALP-szint), az időt (hónapokban), a kezelési kart és a kezelés–idő kölcsönhatást. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a szeladelpar vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a primaer biliaris cholangitis kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Ezt a gyógyszert „feltételes jóváhagyással” engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani. Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén ez az alkalmazási előírás is módosul.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás Egyetlen 10 mg-os szeladelpar dózis per os alkalmazását követően a szeladelpar könnyen felszívódik, a csúcskoncentrációja (tmax) eléréséig tartó medián idő körülbelül 1,5 óra. A szeladelpar expozíciója megközelítőleg dózisarányosan növekedett 2 mg és 15 mg közötti egyszeri dózisokkal, ami után a Cmax növekedése nagyobb volt a dózisarányosnál. A szeladelpar nem mutatott jelentős gyógyszer-felhalmozódást ismétlődő napi adagolást követően, és a dinamikus egyensúlyi állapotot a 4. naptól kezdve érte el napi adagolást követően.
A szeladelpar étkezés közben történő alkalmazása 2,5 órával késleltette a tmax-ot az éhomi állapothoz képest, és a szeladelpar Cmax értékének körülbelül 32%-os csökkenését eredményezte. Mivel a teljes expozíció (AUC) hasonló, az étkezés hatása a szeladelpar farmakokinetikájára nem tekinthető klinikailag relevánsnak. Eloszlás PBC-betegeknél a szeladelpar dinamikus egyensúlyi látszólagos eloszlási térfogata körülbelül 110,3 l. A szeladelpar plazmafehérje-kötődése nagyobb, mint 99%. Biotranszformáció A szeladelpart elsődlegesen a CYP2C9, kisebb mértékben a CYP2C8 és a CYP3A4 metabolizálja. Az M2 a humán plazmában megfigyelt fő metabolit, ami az össz-plazmaradioaktivitás 17,6%-áért felel a tömegegyensúly-vizsgálatban, és körülbelül megduplázza a plazmaexpozíciót a szeladelparral összehasonlítva. Az M2-nek várhatóan nincsenek klinikailag releváns farmakológiai hatásai. Elimináció PBC-betegeknél a szeladelpar látszólagos oralis clearance-e 12,6 l/ó. Egyszeri, 10 mg-os dózis szeladelpar egészséges alanyoknál történő alkalmazását követően az átlagos eliminációs felezési idő 6 óra volt. PBC-betegeknél a szeladelpar felezési ideje 3,8–6,7 óra volt. Radioaktív izotóppal jelölt szeladelpar per os dózisának alkalmazását követően a radioaktivitás 92,9%-át visszanyerték: 73,4%-ot vizeletben, 19,5%-ot székletben. A dózis vizeletben változatlan szeladelparként történő kiválasztása elhanyagolható volt (kevesebb, mint 0,01%). Jellemzők különleges csoportokban vagy speciális betegcsoportokban CYP2C9 genotípus A szeladelpart in vitro elsődlegesen a CYP2C9, egy polimorf enzim metabolizálja. 1 mg és 15 mg közötti, egyszeri dózisú szeladelpar alkalmazását követően a szeladelpar plazmaexpozíciója (dózisnormalizált AUC0–inf) 18%-kal magasabb volt a CYP2C9 közepes metabolizálók (*1/*2, *1/*8, *1/*3, *2/*2, n = 28) esetén, a CYP2C9 normál metabolizálókkal (*1/*1, n = 84) összehasonlítva. Nem vonhatók le következtetések a gyenge metabolizálókra vonatkozóan, mivel csak egy alanyt azonosítottak *2/*3, és nem azonosítottak alanyt *3/*3 metabolizációval. Életkor, testtömeg, nem és rassz Populációs farmakokinetikai elemzés alapján az életkor (19–79 év), a testtömeg (45,8–127,5 kg) a nem és a rassz (fehér, fekete, ázsiai, egyéb) nem gyakorol klinikailag jelentős hatást a szeladelpar farmakokinetikájára. E tényezők alapján nem indokolt a dózismódosítás. Vesekárosodás Egy célzott klinikai vizsgálatban egyszeri 10 mg-os szeladelpar dózis alkalmazását követően enyhe (eGFR ≥ 60 – < 90 ml/perc), közepesen súlyos (eGFR ≥ 30 – < 60 ml/perc) és súlyos (< 30 ml/perc és nem kap dialysist) vesekárosodás esetén a szeladelpar AUC0–inf rendre 48%-kal, 33%-kal, illetve 3%kal volt magasabb, mint a normál vesefunkciójú betegeknél. A szeladelpar Cmax hasonló volt vesekárosodásban szenvedő betegeknél a normál vesefunkciójú betegekkel összehasonlítva. A szeladelpar AUC0–inf különbségei nem tekinthetők klinikailag jelentősnek. Nem szükséges a szeladelpar dózismódosítása enyhe, közepesen súlyos és súlyos vesekárosodással élő betegeknél. A szeladelpar farmakokinetikáját nem vizsgálták haemodialysisre szoruló betegeknél. Májkárosodás Enyhe, közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban (Child–Pugh A, B, illetve C) szenvedő betegekkel végzett klinikai farmakológiai vizsgálat alapján a szeladelpar AUC rendre 1,10-szorosával,
2,52-szorosával, illetve 2,12-szorosával növekedett, a Cmax 1,33-szorosával, 5,19-szorosával és 5,03-szorosával nőtt a normál májfunkciójú betegekkel összehasonlítva. Egy további vizsgálatban egyetlen, 10 mg per os dózisú szeladelpar alkalmazását követően a szeladelpar-expozíció (Cmax, AUC) 1,7–1,8-szer volt magasabb portalis hypertoniával járó enyhe májkárosodással (Child–Pugh A) élő PBC-betegeknél, 1,6–1,9-szer volt magasabb közepesen súlyos májkárosodással (Child–Pugh B) élő PBC-betegeknél, és 2,1–2,5-szer volt magasabb súlyos májkárosodással (Child–Pugh C) élő PBC-betegeknél, összehasonlítva azokkal a PBC-betegekkel, akik portalis hypertoniával nem járó enyhe májkárosodásban szenvedtek. 10 mg szeladelpar 28 napig naponta egyszer történő alkalmazását követően portalis hypertoniával járó enyhe májkárosodással (Child–Pugh A) élő PBC-betegeknél, illetve közepesen súlyos májkárosodással (Child–Pugh B) élő PBC-betegeknél nem volt klinikailag jelentős szeladelpar felhalmozódás (a felhalmozódási arány kevesebb, mint 1,2-szeres volt). Gyógyszer-kölcsönhatási vizsgálatok A szeladelpar más gyógyszerekre gyakorolt hatása A szeladelpar nem gyakorol klinikailag releváns hatást a tolbutamid (CYP2C9 szubsztrát), a midazolám (CYP3A4 szubsztrát), a szimvasztatin (CYP3A4 és OATP szubsztrát), az atorvasztatin (CYP3A4 és OATP szubsztrát) és a rozuvasztatin (BCRP és OATP szubsztrát) farmakokinetikájára. Más gyógyszerek szeladelparra gyakorolt hatása P-gp-inhibitor Egy célzott klinikai gyógyszer-kölcsönhatási vizsgálatban a szeladelpar-expozíciók nem módosultak jelentősen egyetlen, 600 mg-os kinidin (egy P-gp-inhibitor) dózis egészséges alanyoknak történő egyidejű alkalmazásakor.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Reproduktív és fejlődésre kifejtett toxicitás A szeladelpar nem okozott magzati fejlődési rendellenességeket, illetve nem volt hatással az embrió/magzat túlélésére vagy növekedésére patkányoknál és nyulaknál. Patkányoknál a NOAELexpozíció 145-ször magasabb volt a 10 mg-os ajánlott dózisnál tapasztalt klinikai AUC értéknél, és a klinikai AUC 2-szerese volt nyulaknál. A szeladelpar 0, 5, 20 vagy 100 mg/ttkg/nap dózisban szájon át történő alkalmazása a vemhesség és szoptatás során a kölykök testtömegének dózisfüggő csökkenését eredményezte az elválasztás előtti időszakban mindegyik dózisszint mellett, amihez kissé csökkent elválasztás utáni túlélés társult 100 mg/ttkg/nap dózis mellett. A fejlődési mérföldkövekben megfigyeltek a növekedéshez kapcsolódó lemaradást (a szem kinyílása, a fülcimpa kibomlása ≥ 5 mg/ttkg/nap mellett; szőrnövekedés és nemi érés 100 mg/ttkg/nap mellett). A növekedés csökkenése 100 mg/ttkg/nap mellett az elválasztás utáni érési időszakban is folytatódott, amit nemkívánatosnak tekintettek. A 20 mg/ttkg/napi NOAELexpozíció a klinikai AUC 15-szöröse volt.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
A kapszula tartalma mikrokristályos cellulóz mannit kroszkarmellóz-nátrium butilhidroxitoluol magnézium-sztearát kolloid szilícium-dioxid Kapszulahéj zselatin titán-dioxid fekete vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172) sárga vas-oxid (E172) indigókármin (E132) Fekete tinta a „10” jelöléshez (a kapszula alsó részén) sellak (E904) propilénglikol (E1520) kálium-hidroxid (E525) fekete vas-oxid (E172) Fehér tinta a „CBAY” jelöléshez (a kapszula felső részén) sellak (E904) propilénglikol (E1520) nátrium-hidroxid (E524) povidon (E1201) titán-dioxid
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
4 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
A Lyvdelzi kemény kapszula zárófóliával ellátott, polipropilén, gyermekbiztos kupakkal lezárt, nagy sűrűségű polietilén üvegbe van csomagolva. Minden üveg 30 db kapszulát tartalmaz. A következő kiszerelések állnak rendelkezésre: 1 üveg 30 db kemény kapszulát tartalmazó doboz, illetve 3 üvegben, üvegenként 30, összesen 90 kemény kapszulát tartalmazó doboz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Írország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA
EU/1/24/1898/001 EU/1/24/1898/002
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. február 20. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: {ÉÉÉÉ. hónap NN.}
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.