1. A GYÓGYSZER NEVE

Lyxumia 10 m igkrogramm oldatos injekció Lyxumia 20 mikryogramm oldatos injekció

g

y

2 s

. MINŐSÉGI ÉS MENNzYISÉGI ÖSSZETÉTEL

e

L r

yxumia 10 mikrogramm oldatos injkekció z adagok egyenként (0,2 ml) 10 mikrogsramm (µg) lixiszenatidot tartalmaznak (50 µg /ml)

Lyxumia 20 mikrogramm oldatos injekció tm Az adagok egyenként (0,2 ml) 20 mikrogramm (µg) élixiszenatidot tartalmaznak (100 µg/ml)

n

Ismert hatású segédanyag(ok) y

5 f

40 mikrogramm metakrezol adagonként. o

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. a

m

3. GYÓGYSZERFORMA b

a

O h

ldatos injekció (injekció). o Tiszta, színtelen oldat. z

a

4 li

. KLINIKAI JELLEMZŐK

e

n

4.1 Terápiás javallatok g

e

Lyxumia 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőttek kezelésére javallott orális é vércukorszint csökkentő gyógyszerekkel és/vagy bázis inzulinnal kombinálva a megfelelő ly vércukorszint eléréséhez, ha ezek a gyógyszerek diétával és testmozgással együtt nem biztosítanak e

m

egfelelő vércukorszintet (lásd 4.4 és 5.1 pontokat a különböző kombinációk rendelkezésre álló adataira vonatkozóan). e

g

4 sz

.2 Adagolás és alkalmazás ű

n

Adagolás t Kezdő adag: az adagolás 10 µg lixiszenatiddal kezdődik, naponta egyszer 14 napon keresztül. Fenntartó adag: a lixiszenatid állandó fenntartó adagja 20 µg naponta egyszer a 15. naptól kezdve. A kezdő adaghoz a Lyxumia 10 mikrogramm oldatos injekció áll rendelkezésre. A fenntartó adaghoz a Lyxumia 20 mikrogramm oldatos injekció áll rendelkezésre. Ha a Lyxumia korábbi metformin terápia kiegészítéseként kerül alkalmazásra, a metformin beállított adagja változatlanul folytatható. Ha a Lyxumia egy korábbi szulfonilurea, vagy egy bázis inzulin terápiához kerül kiegészítésként alkalmazásra, a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében megfontolandó a szulfonilurea vagy a bázis inzulin adagjának csökkentése. A Lyxumia a hypoglykaemia fokozott kockázata miatt nem adható együtt bázis inzulin és egy szulfonilurea kombinációjával (lásd 4.4 pont). A Lyxumia alkalmazása nem tesz szükségessé speciális vércukorszint ellenőrzést. Mindazonáltal, egy szulfonilureával vagy egy bázis inzulinnal történő együttes alkalmazásakor, a szulfonilurea vagy a bázis inzulin adagjainak módosításához szükség lehet a vércukorszint mérésére vagy a vércukorszint önellenőrzésére.

Speciális betegcsoportok Idősek A Adagmódosít ásg az életkor alapján nem szükséges.

y

V ó

esekárosodásban szengvedő betegek Enyhe vagy közepes fokúy vesekárosodás esetén adagmódosítás nem szükséges.

N s

incs terápiás tapasztalat súlyzos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance: kevesebb, mint 30 ml/perc) vagye végstádiumú vesebetegségben, ezért a lixiszenatid alkalmazása

e r

zekben a betegpopulációkban nem jkavasolt (lásd 5.2 pont).

é

M sz

ájkárosodásban szenvedő betegek í Adagmódosítás májkárosodásban szenvedő bettegmeknél (lásd 5.2 pont) nem szükséges.

é

Gyermekek és serdülők n A lixiszenatid biztonságosságát és hatásosságát gyermekeyk és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében

n f

em igazolták (lásd 5.1 pont). Nincsenek rendelkezésre álló adaotok.

Az alkalmazás módja a A Lyxumia-t subcutan kell beadni a combba, hasba vagy a felkarba. A Llyoxumia-t tilos intravénásan vagy intramusculárisan alkalmazni. m

A a

z injekció naponta egyszer, a nap bármelyik étkezése előtti órában kerül alkalmazás ra. Célszerű ahhoz az étkezéshez kapcsolódóan alkalmazni a Lyxumia injekciót mindennap ugyanakhkor, amelyik a

l o

egkényelmesebbnek választott étkezés. Ha egy adag beadása elmarad, az adagot a következző étkezés előtti órában kell beadni. a

4 li

.3 Ellenjavallatok

e

n

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni g

t e

úlérzékenység. d

é

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések ly

e

z 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél nincs terápiás tapasztalat a lixiszenatid alkalmazásával kapcsolatban, így ezeknél a betegeknél nem alkalmazható. A lixiszenatid nem e lkalmazható diabeteses ketoacidosisban. s

Acut pancreatitis n A glükagonszerű peptid-1 (GLP-1) receptor agonisták alkalmazását kapcsolatba hozzák akut t pancreatitis kialakulásával. Néhány, akut pancreatitis esetet jelentettek lixiszenatiddel, bár ok-okozati összefüggést nem igazoltak. A betegeket fel kell világosítani az akut pancreatitis jellemző tüneteiről: tartós, erős hasi fájdalom. Ha felmerül a pancreatitis gyanúja, a lixiszenatid alkalmazását fel kell függeszteni, A pancreatitis fennállásának megerősítése esetén a lixiszenatid alkalmazása nem kezdhető újra. Óvatosan kell eljárni azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében pacreatitis szerepel. Súlyos gastrointestinális betegség A GLP-1 receptor agonisták alkalmazása során gastrointestinális mellékhatások fordulhatnak elő. A lixiszenatidot nem vizsgálták súlyos gastrointestinális betegségben szenvedő betegeknél, beleértve a súlyos gastroparesist is, és ezért a lixiszenatid alkalmazása nem javasolt ilyen betegeknél. Vesekárosodás Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance: kevesebb, mint 30 ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegeknél pedig nincs terápiás tapasztalat. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél vagy végstádiumú vesebetegeknél alkalmazása nem javallt (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Hypoglykaemia Azoknál a Abetegeknél akiknél a lixiszenatidot szulfonilureával vagy egy bázis inzulinnal együtt alkalmazzák, fogkozott lehet a hypoglykaemia kockázata. A hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében a szulfyonilurea vagy a bázis inzulin adagjának csökkentése megfontolandó (lásd 4.2 pont). lixiszenatid a hypogglykaemia fokozott kockázata miatt nem adható együtt bázis inzulin és egy szulfonilurea kombinációyjával.

sz

Egyidejűleg alkalmazott gyógysezerek lixiszenatid kapcsán észlelt elhúzókdó gyomorürülés csökkentheti a szájon át alkalmazott

g é

yógyszerek felszívódásának ütemét. A lisxiszenatidot óvatosan szabad alkalmazni olyan betegeknél, akik gyors gastrointestinális felszívódást vazgyí gondos klinikai ellenőrzést igénylő, illetve szűk terápiás tartományú készítményt szednek. Ezen készítmtémnyek alkalmazására vonatkozó részletes ajánlás a 4.5 pontban található. é

n

Nem vizsgált betegpopulációk y lixiszenatidot nem vizsgálták dipeptidil peptidáz-4 (DPP-4) ionhibitorokkal kombinációban.

Dehidráció a A lixiszenatiddal kezelt betegek figyelmét fel kell hívni a gastrointestinállios mellékhatásokkal kapcsolatos dehidráció lehetséges kockázatára, és arra, hogy tegyenek óvintémzkedést a folyadékvesztés elkerülésére. b

a

S h

egédanyagok o Ez a gyógyszer metakrezolt tartalmaz, ami allergiás reakciókat okozhat. z A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatialag

„ ta

nátriummentes”. l

e

n

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók g

e

A lixiszenatid egy peptid és nem metabolizálódik a citokróm P450 rendszeren keresztül. Az in vitro é vizsgálatokban a lixiszenatid nem befolyásolta a citokróm P450 isoenzimek vagy a vizsgált human ly traszporterek aktivitását. e lixiszenatid gyomorürülést késleltető hatása csökkentheti az orálisan alkalmazott készítmények felszívódásának ütemét. Azokat a betegeket, akik szűk terápiás tartományú vagy gondos klinikai e llenőrzést igénylő gyógyszereket szednek, szorosan ellenőrizni kell, különösen a lixiszenatid-kezelés s kezdetekor. Ezeket a gyógyszereket egységes mód szerint kell alkalmazni a lixiszenatid beadásának zű idejéhez viszonyítva. Ha ezeket a gyógyszereket étkezés közben kell bevenni, azt kell tanácsolni a n betegeknek, hogy amennyiben lehetséges, olyan étkezés során szedjék ezeket a gyógyszereket, amikor t a lixiszenatid alkalmazására nem kerül sor. Olyan orálisan adott gyógyszerek esetében, amelyek hatékonysága kiváltképp függ a küszöbkoncentrációtól, mint például az antibiotikumok, a betegnek javasolni kell, hogy ezeket a gyógyszereket a lixiszenatid injekció beadása előtt 1 órával, vagy azt követően 4 órával vegyék be. Azokat a gyomorsav-ellenálló gyógyszerformákat, melyek hatóanyagai érzékenyek a gyomorban történő lebomlásra, a lixiszenatid injekció beadása előtt 1 órával, vagy az injekció beadása után 4 órával kell alkalmazni. Paracetamol A paracetamolt használták model gyógyszerként a lixiszenatid gyomorürülésre gyakorolt hatásának értékelésére. Paracetamol egyszeri 1000 mg-os adagjának alkalmazását követően, függetlenül az alkalmazás időpontjától (a lixiszenatid injekció beadása előtt vagy után), a paracetamol AUC-je és t1/2 (eliminációs felezési ideje) változatlan maradt. Amikor 10 µg lixiszenatid beadását követően 1 vagy 4 órával alkalmazták, a paracetamol a Cmax-értéke 29%-kal illetve 31%-kal csökkent és az átlag tmax 2,0 órával, illetve 1,75 órával később jelentkezett. A paracetamol tmax-értékének további megnyúlását és Cmax-értékének csökkenését előre megjósolták a 20 µg-os fenntartó dózis esetén. Amikor a paracetamolt a lixiszenatid előtt 1 órával alkalmazták, nem észleltek a paracetamol Cmax és tmax -értékeire kifejtett hatást.

Ezen vizsgálati eredmények alapján nincs szükség a paracetamol adagjának módosítására, de amikor gyors hatásAkezdetre van szükség a hatékonysághoz, figyelmbe kell venni azt, hogy amikor a paracetamolt a lixiszenatid beadása után 1-4 órával alkalmazták a t -értéke megnyúlt. g max

y

O ó

rális fogamzásgátlókg Az egy adag orális fogamyzásgátló készítmény (0,03 mg etinilösztradiol/0,15 mg levonorgesztrel)

e s

stében, amit 1 órával a 10 mczg lixiszentanid beadása előtt vagy 11 órával utána alkalmaztak, az etinilösztradiol és levonorgesztreel C , AUC, t és t -értékei nem változtak. rmax 1/2 max Az orális fogamzásgátló bevétele 1 ókrával a lixiszenatid injekció beadása előtt vagy 4 órával utána,

n é

em befolyásolta az etinilösztradiol és levonorgesztrel AUC és t1/2-értékeit, míg az etinilösztradiol Cm -értéke 52%-kal illetve 39%-kal, és a lezvonorgesztrel C -értéke 46%-kal illetve 20%-kal ax í max csökkent és az t 1-3 órával (medián érték) kétsett. max m A Cmax-érték csökkenésének korlátozott a klinikai jeléentősége és nem szükséges az orális fogamzásgátlók adagolásának módosítása. n

y

torvasztatin o 20 µg lixiszenatid és 40 mg atorvastatin 6 napon át, reggelente törrtégnő együttes alkalmazásakor, az atorvasztatin expoziciója nem változott, míg a Cmax 31%-kal csökkent,a és a tmax 3,25 órával késett. Nem észleltek ilyen t növekedést, amikor az atorvasztatint este alkalmlazták, a lixiszenatidot pedig max o reggel, az atorvasztatin AUC és C -értékei azonban 27%-kal és 66%-kal nőmttek. max Ezen változások klinikailag nem jelentősek, így ezért lixiszenatiddal történő egybüttes alkalmazásakor

n a

em szükséges az atorvasztatin adagolásának módosítása.

W o

arfarin és más kumarin származékok z

2 a

5 mg warfarin és ismételten adagolt 20 µg lixiszenatid egyidejű alkalmazása nem volt hatással atz AUC vagy az INR (International Normalized Ratio - nemzetközi normalizált arány) értékekre, a

m li

iközben a Cmax 19%-kal csökkent, és a tmax 7 órával később jelentkezett. e Ezen eredmények alapján, lixiszenatiddal történő együttes alkalmazáskor nem szükséges a warfarin n adagjának a módosítása, azonban a warfarin és/vagy kumarin származékokat szedő betegeknél a g

l e

ixiszenatid-kezelés megkezdésekor vagy befejezésekor az INR gyakori ellenőrzése javasolt. d

é

D l

igoxin y

2 e

0 µg lixiszenatid és dinamikus egyensúlyi állapotban adott 0,25 mg digoxin együttes alkalmazása nem befolyásolta a digoxin AUC-értékét. A digoxin t -értéke 1,5 órával késett, a C pedig 26%-kal m max max csökkent. e

E g

zen eredmények alapján, a lixiszenatiddal történő együttes alkalmazáskor nem szükséges a digoxin s adagjának módosítása. zű

n

Ramipril t 20 µg lixiszenatid és 5 mg ramipril 6 napon át történt együttes alkalmazása után a ramipril AUC-értéke 21%-kal nőtt, míg a Cmax 63%-kal csökkent. Az aktív metabolit (ramiprilát) AUC- és Cmax -értékeit az együttadás nem befolyásolta. A ramipril és a ramiprilát tmax- értékei kb. 2,5 órával később jelentkeztek. Ezen eredmények alapján, a lixiszenatiddal történő együttes alkalmazáskor nem szükséges a ramipril adagjának módosítása. 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők A Lyxumia alkalmazása nem javallt olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Terhesség A Lyxumia terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A Lyxumia alkalmazása nem javallt terhesség alatt. Helyette inzulin használata javasolt.

Amennyiben a beteg teherbe óhajt esni, vagy terhesség következik be, a Lyxumia-kezelést fel kell függesztenAi.

g

Szoptatás y

N ó

em ismeretes, hogy ag Lyxumia kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A Lyxumia alkalmazása nem javallt a szoptatás alatt. y

sz

Termékenység e z állatkísérletek nem igazoltak direkkt káros hatásokat a termékenység tekintetében.

é

4 sz

.7 A készítmény hatásai a gépjárművezeítéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A lixiszenatid nem, vagy elhanyagolható mértékben ébefolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ha szulfonilureávnal vagy bázisinzulinnal együttesen alkalmazzák, a betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ygépjárművezetés vagy gépek kezelése

k f

özben fordítsanak figyelmet a hypoglykaemia elkerülésére. o

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások a

A biztonságossági profil összefoglalása m Több mint 2600 beteg kapott Lyxumia-t önmagában vagy kombinációban, metfobrminnal, egy zulfonilurea készítménnyel (metforminnal vagy anélkül), vagy egy bázis inzulinnal ( metforminnal vagy anélkül vagy szulfonilureával vagy nélküle) 8 nagy, placebo- vagy aktív-kontrollohs fázis-III

v o

izsgálatban. z

a

A ta

klinikai vizsgálatok során a leggyakoribb jelentett mellékhatás a hányinger, hányás és hasmenés volt.

E li

zek a reakciók többnyire enyhék és átmenetiek voltak.

E e

zen felül, hypoglykaemia (ha a Lyxumia-t egy szulfonilureával és/vagy egy bázis inzulinnal együtt n alkalmazták) és fejfájás fordult elő. g A Lyxumia-val kezelt betegek 0,4%-ánál jelentettek allergiás reakciókat. e

é

A mellékhatások táblázatos összefoglalása ly A placebo- és aktív-kontrollos fázis-III vizsgálatokból a teljes kezelési időtartam alatt jelentett e

m m

ellékhatások az 1. táblázatban találhatók. A táblázatban azok a mellékhatások találhatók, amelyek gyakorisága >5% volt, és ha gyakrabban fordultak elő a Lyxumia-val kezelt betegeknél, mint a e omparátorokkal kezelt betegeknél. A táblázat a Lyxumia-val kezelt csoportban ≥1%-os s gyakorisággal előforduló mellékhatásokat is tartalmazza, amennyiben a gyakoriság több mint 2-szer zű nagyobb volt, mint az összes komparátor csoportban. n

t

A mellékhatások gyakoriságát a következőképpen határozzák meg: nagyon gyakori: ≥1/10; gyakori: ≥1/100 -<1/10; nem gyakori: ≥1/1000 -<1/100; ritka: ≥1/10 000-<1/1000; nagyon ritka: -<1/10 000. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő gyakoriság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat: A placebo- és aktív-kontrollos fázis-III vizsgálatok teljes kezelési periódusa alatt jelentett

mellékhatások (ideértve a ≥76 hetes teljes kezelést folytató vizsgálatok, fő, 24 hetes kezelési periódusán túli időszakot is)

Szervrendszeri Előfordulási gyakoriság kategóriákA g Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka

F y

ertőző ó Influenza betegségek és g Felső légúti

p y

arazitafertőzések s infekció ze Cystitis r Vírusfertőzés

I k

mmunrendszeri é Anaphylaxiás betegségek és sz reakció tünetek ít Anyagcsere- és Hypoglykaemia Hypomglykaemia táplálkozási (szulfonilureával (metforméinnal

b n

etegségek és és/vagy egy bázis kombinálva) y tünetek inzulinnal f

k o

ombinálva) r Idegrendszeri Fejfájás Szédülés g

b a

etegségek és Aluszékonyság lo tünetek m Emésztőrendszeri Hányinger Dyspepsia b betegségek és Hányás aElhúzódó

t h

ünetek Hasmenés gyomorürülés

M o

áj- és Cholelithiasis z epebetegségek, Cholecystitis a

i ta

lletve tünetek l A bőr és a bőr Csalánkiütés i

a e

latti szövet n betegségei és g

t e

ünetei d A csont- és Hátfájás é

i ly

zomrendszer, e valamint a m kötőszövet

b e

etegségei és g tünetei sz Általános tünetek, Viszketés az ű az alkalmazás injekció n

h t

elyén fellépő beadásának helyén reakciók Kiemelt mellékhatások leírása Hypoglykaemia A Lyxumia-t monoterápiában alkalmazó betegeknél a tünetekkel járó hypoglykaemia a lixiszenatiddal kezelt betegek 1,7%-ánál fordult elő, szemben a placebóval kezelt betegek 1,6%-ával. Ha a Lyxumia-t kizárólag metforminnal együtt alkalmazzák a tünetekkel járó hypoglykaemia a lixiszenatiddal kezelt betegek 7,0%-ánál és a placebóval kezelt betegek 4,8%-ánál fordult elő a kezelés teljes időtartama során. A Lyxumia-t egy szulfonilureával és metforminnal kombinációban alkalmazó betegeknél a tünetekkel járó hypoglykaemia a lixiszenatiddal kezelt betegek 22,0%-ánál, míg a placebóval kezelt betegek 18,4%-ánál fordult elő a kezelés teljes időtartama alatt (3,6%-os abszolút különbség). Amikor a Lyxumia-t egy bázis inzulinnal és metforminnal vagy anélkül kombinációban alkalmazták, a tünetekkel járó hypoglykaemia a lixiszenatidot kapó betegek 42,1%-nál, míg a placebót kapó betegek 38,9%-ánál fordult elő a kezelés teljes időtartama alatt (3.2%-os abszolút különbség).

A kezelés teljes időtartama alatt, amikor a Lyxumia-t kizárólag szulfonilureával együtt alkalmazták a tünetekkel Ajáró hypoglykaemia a lixiszenatiddal kezelt betegek 22,7%-ánál fordult elő, szemben a placebóval ke zgelt betegek 15,2%-ával (7,5%-os abszolút különbség). Ha a Lyxumia-t szulfonilureával és egy bázis inzulyinnal együtt alkalmazták a tünetekkel járó hypoglykaemia a lixiszenatiddal kezelt etegek 47,2%-ánál fogrdult elő a placebóval kezelt betegek 21,6%-ához képest (25,6%-os abszolút különbség). y

sz

Összességében, a súlyos, tünetekekel járó hypoglykaemia nem volt gyakori (0,4% a lixiszenatiddal

k r

ezelt és 0,2% a placebóval kezelt bektegeknél) a placebo-kontrollos, fázis-III vizsgálatok teljes

k é

ezelési időtartama során. s

Emésztőrendszeri betegségek t A hányinger és a hányás voltak a leggyakrabban jeleéntett mellékhatások a fő, 24 hetes kezelés során. A hányiger incidenciája magasabb volt a lixiszenatiddanl kezelt csoportban (26,1%), mint a placebóval kezelt csoportban (6,2%), és a hányás incidenciája is magaysabb volt a lixiszenatiddal kezelt csoportban

( f

10,5%), mint a placebóval kezelt csoportban (1,8%). A mellékohatások többnyire enyhék és átmenetiek voltak, és a kezelés megkezdését követő első 3 hét sorráng jelentkeztek. Ezután fokozatosan csökkentek a következő hetekben. a

A beadás helyén jelentkező reakciók m A fő, 24 hetes kezelés során a beadás helyén jelentkező reakciókat a Lyxumia-t kbapó betegek 3,9%-nál,

u a

gyanakkor a placebót kapó betegek 1,4%-nál jelentettek. A reakciók többsége enyhe intenzitású volt, és rendszerint nem vezetett a kezelés felfüggesztéséhez. h

o

Immunogenitás t A protein és peptid tartalmú gyógyszerek potenciális immunogenitása miatt, a Lyxumia-kezelésbena

r li

észesülő betegeknél is kialakulhatnak lixiszenatid-ellenes antitestek, és a placebo-kontrollos

v e

izsgálatok, fő 24 hetes kezelési időtartama végén a lixiszenatiddal kezelt betegek 69,8% volt n antitest-pozitív. Az antitest-pozitív betegek aránya hasonló volt a teljes, 76 hetes kezelési periódus g végén. A fő, 24 hetes kezelési periódus végén az antitest-pozitív betegek 32,2%-nál az antitest-titer a e

m d

ennyiségi meghatározás alsó határértéke felett volt, a teljes, 76 hetes kezelés végén pedig a betegek é 44,7%-nál volt az antitest-titer a mennyiségi meghatározás alsó határértéke felett. A kezelés leállítását ly követően néhány antitest-pozitív beteget követtek az antitest-státusz miatt; a százalékos arány e

3 m

hónapon belül csökkent körülbelül 90%-ra, és 6 hónapon belül vagy azon túl 30%-ra. A HbA1c kiindulási értéktől való eltérése az antitest-státusztól (pozitív vagy negatív) függetlenül e

h g

asonló volt. s A lixiszenatiddal kezelt betegek, akiknél mérték a HbA1c-t, 79,3%-a volt antitest-negatív vagy olyan, zű akiknél az antitest-titer a mennyiségi meghatározás alsó határértéke alatt volt, a betegek másik n 20,7%-ánál volt az antitest-titer mennyiségileg meghatározható. A legmagasabb antitest-titerrel t rendelkező betegek alcsoportjában (5,2%) a HbA1c átlagos javulása a 24. és 76. héten klinikailag releváns tartományban volt. A glikémás válasz azonban változó volt, és 1,9%-uknál nem csökkent a HbA1c -érték. Az antitest-státusz (pozitív vagy negatív) alapján nem jósolható meg a HbA1c-érték javulása az egyes betegeknél. Az antitest-státusztól függetlenül nem volt különbség a betegek általános biztonságossági profiljában, kivéve a beadás helyén jelentkező reakciók előfordulási gyakoriságát (4,7% az antitest-pozitív betegeknél az antitest-negatív betegeknél észlelt 2,5%-hoz képest a kezelés teljes időtartama során). A beadás helyén jelentkező reakciók többsége az antitest-státusztól függetlenül enyhe volt. Kereszt-reaktivitást a természetes glükagonnal, vagy endogén GLP-1-el szemben nem mutattak ki. Allergiás reakciók A fő, 24 hetes kezelési periódus alatt a lixiszenatiddal kezelt betegek 0,4%-nál számoltak be lixiszenatiddal esetlegesen összefüggő allergiás reakciókról (úgymint anaphylaxiás reakció, angioedema, vagy csalánkiütés), míg a placebóval kezelt betegek kevesebb, mint 0,1%-nál fordultak elő a kezeléssel esetlegesen összefüggő allergiás reakciók.

Anaphylaxiás reakciót a lixiszenatiddal kezelt betegek 0,2%-ánál jelentettek a placebo-csoportban pedig egyeAt sem. A legtöbb jelentett allergiás reakció enyhe fokú volt. Egy esetben jelentettek anaphylactoid rgeakciót a lixiszenatiddal végzett klinikai vizsgálatok során.

y

S ó

zívfrekvencia g Egy egészséges önkéntesyeken végzett vizsgálatban 20µg lixiszenatid alkalmazása után a

s s

zívfrekvencia átmeneti növekzedését figyelték meg. Szívritmuszavarokról, különösen tachycardiáról (0,8% vs. <0,1%) és palpitációróel (1,5% vs. 0,8%) számoltak be a lixiszenatiddal kezelt betegeknél a

p r

lacebóval kezelt betegekhez képestk.

é

K sz

ezelés felfüggesztése í A kezelések mellékhatás miatt történő felfüggetszmtésének előfordulási gyakorisága a Lyxumia-val kezelt betegeknél 7,4%, míg a placebóval kezelt beteégeknél 3,2 % volt, a fő, 24 hetes kezelési periódus alatt. A kezelés felfüggesztéséhez vezető leggynakoribb mellékhatás a lixiszenatiddal kezelt betegeknél a hányinger (3,1%) és a hányás (1,2%) volt. y

o

Feltételezett mellékhatások bejelentése rg A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhaatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamaltoosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételemzett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztübl.

a

.9 Túladagolás o

Klinikai vizsgálatok során, egy 13-hetes vizsgálatban, napi 2-szer legfeljebb 30 µg lixiszenatidaot adtak -es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknek. Az emésztőrendszeri betegségek előfordulási

g li

yakoriságának növekedését figyelték meg.

T e

úladagolás esetén, a betegnél észlelt klinikai panaszoknak és tüneteknek megfelelő szupportív n kezelést kell indítani, és a Lyxumia adagját az előírt adagra kell csökkenteni. g

e

é

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK ly

e

5 m

.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

e

Farmakoterápiás csoport: Cukorbetegségben alkalmazott gyógyszerek, glükagon-szerű peptid-1 s (GLP-1) analógok, ATC kód: A10BJ03. zű

n

Hatásmechanizmus t A lixiszenatid egy szelektív glükagon-szerű peptid-1 (GLP-1) receptor agonista. A GLP-1 receptor a célpontja a természetes GLP-1-nek, egy endogén inkretin hormonnak, mely fokozza a pancreas béta-sejtekből az inzulin glükóz-dependens szekrecióját. A lixiszenatid hatását a GLP-1-receptorokkal történő speciális interakción keresztül fejti ki, növelve az intracelluláris ciklikus AMP- (cAMP-) szintet. A lixiszenatid akkor stimulálja az inzulinszekréciót, amikor a vércukorszint magas, normoglykaemia esetén azonban nem, ami csökkenti a hypoglykaemia kockázatát. Ezzel párhuzamosan a glükagon-szekréció is csökken. Hypoglykaemia esetén a glükagon szekreció, mint „mentő mechanizmus” megmarad. A lixiszenatid lassítja a gyomor ürülését, ezáltal csökkenti a táplálékból származó glükóz keringésbe kerülésének ütemét. Farmakodinámiás hatások Napi egyszeri alkalmazás esetén, a lixiszenatid javítja a glikémiás kontrollt, mivel 2-es típusú diabeteses betegeknél azonnal és tartósan csökkenti mind a posztprandiális, mind az éhomi vércukorszintet. Ezt a posztprandiális vércukorszintre kifejtett hatást metformin és napi egyszer alkalmazott 1,8 mg liraglutid kombinációjával szemben egy 4-hetes vizsgálat igazolta.

TesztétkezAés után a plazma glükóz AUC0:30-4.30h csökkenése a kiindulási értékről: -12,61 h*mmol/l (-227,25 h*m gg/dl ) volt a lixiszenatid, és -4,04 h*mmol/l (-72,83 h*mg/dl) a liraglutid-csoportban. Ezt egy 8 hetes vizsgáylatban is igazolták, glargin inzulinnal és metforminnal, vagy anélküli

k ó

ombinációban, reggelgi előtt adott liraglutiddal szemben.

y

K s

linikai hatásosság és biztonszágosság A Lyxumia klinikai hatásosságáet és biztonságosságát 9 randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos

k r

linikai vizsgálatban értékelték, melkyekben 4508, 2-es típusú diabeteses beteg vett részt (2869 beteget

r é

andomizáltak a lixiszenatid-csoportba, 4s7,5% volt férfi és 52,5% nő, és 517 beteg volt ≥65 éves).

A Lyxumia hatásosságát még két randomizált, tnymílt, aktív-kontrollos (exeszenatiddal vagy glulizin inzulinnal szembeni) vizsgálatban és egy étkezés alatéti vizsgálatban értékelték (összesen 1067 beteget randomizáltak a lixiszenatid-csoportba). n

y

K f

ülön e-célra indult placebo-konrollos vizsgálat (176, köztük 6o2, ≥75 éves beteget randomizáltak a lixiszenatid-csoportba) a Lyxumia hatásosságának és biztonságossrággának értékelésére 70 évesnél idősebb betegeknél. a

Ezen kívül, egy kettős-vak, placebo-kontrollos, cardiovasculáris kimenetelt émrtékelő vizsgálatba (ELIXA) 6068 olyan, 2-es típusú diabeteses beteget vontak be, akik korábban akbut coronaria zindrómában szenvedtek (3034 beteget randomizáltak a lixiszenatid-csoportba, köztü k 198, ≥75 éves beteget és 655 közepes fokú vesekárosodásbn szenvedő beteget). h

o

t

A befejezett fázis-III vizsgálatokban azt figyelték meg, hogy a fő, 24 hetes kezelési periódus végéna a

b li

etegek körülbelül 90%-a meg tudott maradni a Lyxumia fenntartó, naponta egyszer alkalmazott 20

µ e

g-os adagjánál. n

g

 e

Glikémiás kontroll d

é

Kiegészítő (add-on) kombinációs kezelés orális antidiabetikumokkal ly

e

Lyxumia metforminnal, egy szulfonilureával, pioglitazonnal vagy ezek kombinációjával együtt alkalmazva, a placebohoz képest klinikailag és statisztikailag szignifikáns mértékben csökkentette a e

H g

bA1c-t, az éhomi vércukorszintet és a tesztétkezés után 2 órával mért posztprandiális vércukorszintet s a fő, 24 hetes kezelési periódus végén (lásd 2. és 3. táblázat). Napi egyszeri – akár reggel, akár este zű történő – alkalmazás mellett a HbA1c csökkenése szignifikáns volt. n Ez a HbA1c -re gyakorolt hatás tartósan fennállt a 76 hetes hosszú távú vizsgálatokban. t Kiegészítő (add-on) kezelés metformin monoterápiához

1. táblázat: Placebo-kontrollos vizsgálatok metforminnal (24 hetes vizsgálati eredmények)

Metformin mint háttérterápia Lixiszenatid Placebo Lixiszenatid 20 µg Placebo 20 µg (N= 159) (N= 170) N= 160 Reggel Este (N=255) (N=255) Átlagos HbA1c (%) Kiindulási értékek 7,99 8,03 8,07 8,07 8,02 Átlagos változás a kiindulási értékekhez képest -0,92 -0,42 -0,87 -0,75 -0,38

HbA1c <7,0 % értéket elérő betegek arAánya (%) 47,4 24,1 43,0 40,6 22,0

Á

tlagos testtömgeg (kg) Kiindulási értéykek 90,30 87,86 90,14 89,01 90,40

Á ó

tlagos változás a kgiindulási értékekhez képest y -2,63 -1,63 -2,01 -2,02 -1,64

sz

e

Egy aktív-kontrollos vizsgálatban, ra naponta egyszer alkalmazott Lyxumia 0,79%-os HbA1c

é k

rtékcsökkenést, míg a naponta kétszeré alkalmazott exenatid -0,96%-os csökkenést mutatott a fő, 24 hetes kezelési periódus végén, 0,17%-sosz (95%-os CI: 0,033, 0,297) átlagos kezelési különbséggel. A 7%-nál kisebb HbA1c-értéket elért betegek síztázalékos aránya hasonló volt a lixiszenatid-csoportban (48,5%) és az exenatid-csoportban (49,8%). m A hányinger előfordulásának gyakorisága 24,5% volét a lixiszenatid-csoportban, míg az exenatidot naponta kétszer alkalmazó csoportban ez 35,1% volt, a ntünetekkel járó hypoglykaemia

e y

lőfordulásának gyakorisága pedig a lixiszenatiddal kezeltek nfél 2,5% volt a 24 hetes teljes kezelési periódus alatt az exenatid-csoportban észlelt 7,9%-hoz képest. o

Egy 24 hetes nyílt vizsgálatban, a nap fő étkezése előtt adott lixiszenataid nem volt rosszabb a HbA1

l c

csökkentés tekintetében, mint a reggeli előtt beadott lixiszenatid (átlagos voáltozás a kiindulási értékhez

k m

épest: -0,65% versus -0,74%). Hasonló HbA1-csökkenés volt megfigyelhető attól függetlenül, hogy

m b

elyik volt a főétkezés (reggeli, ebéd vagy vacsora). A vizsgálat végén a betegek 4a3,6%-a (főétkezési csoport), illetve 42,8%-a (reggeli csoport) ért el 7%-nál alacsonyabb HbA1c értéket. H áhnyingert a betegek sorrendben 14,7%-nál illetve 15,5%-nál jelentettek, és tünetekkel járó hypoglykaeomiát a betegek sorrendben 5,8%-nál illetve 2,2%-nál figyeltek meg, a főétkezési illetve a reggeli cszopaortban.

Kiegészítő (add-on) kezelés szulfonilurea monoterápiához, vagy szulfonilurea és metformin li kombinációjához e

n

3 g

. táblázat: Placebo-kontrollos vizsgálatok szulfonilureával (24 hetes vizsgálati eredmények) e

é

Szulfonilurea, mint háttérterápia ly metforminnal vagy anélkül

m

Lixiszenatid 20 µg Placebo (N= 570) (N= 286) e

Á g

tlagos HbA1c (%) s Kiindulási értékek 8,28 8,22 zű Átlagos változás a kiindulási n értékekhez képest -0,85 -0,10 t HbA1c <7,0 % értéket elérő betegek aránya (%) 36,4 13,5 Átlagos testtömeg (kg) Kiindulási értékek 82,58 84,52 Átlagos változás a kiindulási értékekhez képest -1,76 -0,93 Kiegészítő (add-on) kezelés pioglitazon monoterápiához vagy pioglitazon és metformin kombinációhoz Lixiszenatid hozzáadása a pioglitazonhoz vagy pioglitazon és metformin kombinációjához, a pioglitazonnal nem kellően beállított betegeknél, a HbA1c-érték 0,90%-os csökkenését eredményezte a kiindulási értékről a placebo-csoport 0,34-os csökkenéséhez képest egy klinikai vizsgálatban, a 24 hetes, fő kezelési periódus végén. A 24 hetes fő kezelési periódus végén a lixiszenatiddal kezelt betegek 52,3%-a ért el 7 %-nál kisebb HbA1c- értéket a placebo-csoportban észlelt 26,4%-hoz képest. A 24 hetes fő kezelési periódus alatt hányingert a lixiszenatid-csoport 23,5%-ánál jelentettek a placebo-csoport 10,6%-ához képest, és tünetekkel járó hypoglykaemiáról a lixiszenatidot kapó betegek 3,4%-ánál számoltak be, míg a placebót kapó betegek 1, 2%-ánál fordult ez elő.

Kiegészítő (add-on) kombinációs kezelés egy bázis inzulinhoz

A Lyxumia cs agk egy bázis inzulinnal vagy egy bázis inzulin és metformin kombinációjával vagy egy bázis inzulin és egyy szulfonilurea kombinációjával együtt adva a HbA1 -érték és a tesztétkezés után 2

ó c

órával mért posztprandgiális vércukor érték statisztikailag szignifikáns csökkenését eredményezte a placebohoz képest. y

sz

e

é

sz

ít

m

é

n

y

o

a

m

a

o

e

n

g

e

é

e

m

e

g

sz

n

t

1. táblázat:A Placebo-kontrollos vizsgálatok egy bázis inzulinnal kombinálva (24 hetes vizsgálati

eredmények). g

y

ó Bázis inzulin, mint háttérterápia Bázis inzulin, mint háttérterápia g Egyedül vagy metforminnal Egyedül vagy egy y kombinálva szulfonilureával kombinálva*

sz

eLixiszenatid Placebo Lixiszenatid Placebo rk20 µg (N= 166) 20 µg (N= 157) (N= 327) (N= 154) tlagos HbA1c (%) z Kiindulási értékek 8,39 ít 8,38 8,53 8,53

Á m

tlagos változás a

k é

iindulási értékekhez n képest -0,74 -0y,38 -0,77 0,11

H

bA1c <7,0 % értéket elérő fo betegek aránya (%) 28,3 12,0 r 35,6 5,2

Á g

tlagos bázis inzulin a kezelési idő a kiinduláskor 3,06 3,2 lo2,94 3,01 (évek) m Átlagos bázis inzulin adag b változás (E) a

K h

iindulási értékek 53,62 57,65 24,87 o 24,11 Átlagos változás a z kiindulási értékekhez -5,62 -1,93 -1,39 a-0,11

k ta

épest l Átlagos testtömeg (kg) i

K e

iindulási értékek 87,39 89,11 65,99 65,60 n Átlagos változás a g

k e

iindulási értékekhez -1,80 -0,52 -0,38 0,06 d képest é

* ly

Ázsiai betegpopulációban végzett vizsgálat e

E m

gy klinikai vizsgálatot végeztek orális antidiabetikus gyógyszerekkel nem megfelelően beállított, inzulint nem kapó betegeknél. Ez a vizsgálat egy 12 hetes bevezető szakaszból és egy 24 hetes e ezelési periódusból állt. A bevezető szakaszban a glargin inzulin bevezetése és titrálása történt, a s kezelés periódusban a betegek lixiszenatidot vagy placebót kaptak glargin inzulinnal, metforminnal és zű tiazolidindionnal vagy tiazolidindion nélkül kombinációban. A glargin inzulint folyamatosan titrálták n ebben a periódusban. t A 12 hetes bevezető szakasz alatt a glargin inzulin hozzáadása és titrálása a HbA1c-érték körülbelül 1%-os csökkenését eredményezte. A lixiszenatid hozzáadása szignifikánsan nagyobb 0,71%-os HbA1c csökkenéshez vezetett a lixiszenatid-csoportban a placebo-csoportban észlelt 0,40%-hoz képest. A 24 hetes kezelési periódus végén a lixiszenatiddal kezelt betegek 56,3%-a ért el 7%-nál kisebb HbA1c-értéket, a placebo-csoport 38,5%-ához képest. A 24 hetes kezelési periódus alatt a lixiszenatidot kapó betegek 22,4%-a jelentett legalább egy, tünetekkel járó hypoglykaemiás eseményt a placebo-csoport 13,5%-ához képest. A hypoglykaemia előfordulásának gyakorisága a lixiszenatid-csoportban főleg a kezelés első 6 hetében növekedett, ezt követően a gyakoriság hasonló volt a placebo-csoportéhoz. Bázisinzulint 1-3 orális antidiabetkummal kombinációban kapó 2-es típusú diabeteses betegek vettek részt a nyílt, randomizált inzulin intenzifikációs vizsgálatban. Optimálisan 12 hétig tartó, metforminnal vagy metformin nélküli glargin inzulin titrálást követően, nem megfelelően kontrollált betegeket randomizáltak egyszeri lixiszenatidra vagy egyszeri glulizin inzulinra (mindkettő a legnagyobb étkezés előtt) vagy napi háromszori glulizin inzulinra 26 héten át. A HbA1c-érték csökkenése hasonló volt a csoportokban (5. táblázat).

Mindkét glulizin inzulin kezelési rendhez képest a lixiszenatid csökkentette a testtömeget (5. táblázat) A tünetekkAel járó hypoglykaemiás események száma alacsonyabb volt a lixiszenatid csoportban (36 %), mint a gnapi egyszeri és napi háromszori glulizin inzulin (47% illetve 52%) csoportban.

y

5 ó

. táblázat: Aktív-kontgrollos vizsgálat bázisinzulinnal kombinációban, metforminnal vagy metformin nélkül (26 hetes eredményyek) - (módosított kezelési szándék szerint) és biztonságossági populáció

sz

e

r Lixiszenatid Glulizin inzulin Glulizin inzulin k naponta 1-szer naponta 3-szor tlagos HbA1c (%) Nz = 297 N = 298 N = 295

V ít

áltozás a kiindulási értékekhez -0,63m -0,58 -0,84 képest é Átlagos különbség a n

l y

ixiszenatidhoz képest -0,05 (0,059) 0,21 (0,059)

9 f

5%-os konfidencia intervallum (-0,o170 - 0,064) (0,095 - 0,328)

r

g Átlagos testtömeg (kg) N = 297 N = 29a8 N = 295

l

Változás a kiindulási értékekhez -0,63 +1,03 m +1,37 képest b Átlagos különbség a a

l

ixiszenatidhoz képest -1,66 (0,305) -1h,99 (0,305) 95%-os konfidencia intervallum (-2,257 - -1,062) (-2,59o3 - -1,396)* *p<0,0001

 l

Éhomi vércukorszint i yxumia kezeléssel az éhomi vércukorszintben elért csökkenés a kiindulási értékhez képest n 0,42 mmol/l - 1,19 mmol/l (7,6-21,4 mg/dl) volt, a placebo kontrollos vizsgálatok fő, 24 hetes kezelési g periódusa végén. e

é

 Posztprandiális vércukorszint ly A Lyxumia kezelés a tesztétkezés után 2 órával mért posztprandiális vércukorszintek csökkenését e

e m

redményezte, és a háttérkezeléstől függetlenül statisztikailag felülmúlva a placebo-kezelést. A Lyxumia-val elért csökkenés 4,51-7,96 mmol/l (81,2-143,3 mg/dl) volt a kiindulási értékhez képest, e fő, 24 hetes kezelési periódus végén, az összes olyan vizsgálatban, amelyben mérték a s posztprandiális vércukorszintet. A betegek 26,2% - 46,8%-ánál a 2 órás posztprandiális vércukor érték zű 7,8 mmol/l (140,4 mg/dl) alatt volt. n

t

 Testtömeg A Lyxumia kezelés metforminnal és/vagy szulfonilureával kombinálva a kiindulási értékkel összehasonlítva, tartós, 1,76 kg - 2,96 kg-os testtömeg-változást eredményezett az összes kontrollos vizsgálatban, a fő, 24 hetes kezelési periódus végén. A kiindulási értékhez képest a testtömeg 0,38 kg - 1,80 kg-os változását figyelték meg a stabil bázis inzulin adagot önmagában kapó, vagy metformin vagy egy szulfonilurea kombinációjával kezelt, lixiszenatid-kezelésben részesülő betegeknél is. Azoknál a betegeknél, akiknél újonnan indult az inzulin, a testsúly szinte változatlan maradt a lixiszenatid-csoportban, míg a placebo-csoportban növekedett. A testtömeg-csökkenés tartós maradt a hosszú távú, 76 hétig tartó vizsgálat során. A testtömeg-csökkenés független a hányinger vagy hányás előfordulásától.  Béta-sejt funkció A Lyxumia-val végzett klinikai vizsgálatok a béta-sejtek funkciójának javulását mutatják, ahogy azt a béta-sejt funkció homeosztazis model meghatározásával (HOMA-B) mérték. Lyxumia egyszeri alkalmazása után, az inzulinszekréció első fázisának helyreállítását és az inzulinszekréció második fázisának javulását igazolták intravénás bolus glükóz adását követően, 2-es típusú diabeteses betegeknél (n = 20).

 CardAiovasculáris értékelés

S

emelyik fázis-gIII, placebo-kontrollos vizsgálat során sem tapasztalták az átlagos szívfrekvencia növekedését a 2-eys típusú diabeteses betegeknél. placebo-kontrollos fgázis-III vizsgálatokban a szisztolés és diasztolés vérnyomás értékek 2,1 Hgmm-ig, illetve 1,5 yHgmm-ig terjedő átlagos csökkenését figyelték meg.

sz

Az ELIXA vizsgálat egy randomeizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, multinacionális vizsgálat volt,

m rk

elyben a cardiovasculáris (CV) kimenetelt vizsgálták lixiszenatid-kezelés alatt álló, 2-es típusú

d é

iabeteses, nemrégiben akut coronaria szisndrómán átesett betegeknél.

Összességében, 6068 beteget randomizáltak, 1:t1 arányban a placebót vagy a 20 µg lixiszenatidet kapó (a kezdő, az első 2 hét alatt 10 µg-os adagot követőené) csoportba.

n

Mindkét csoportban a betegek 96%-a fejezte be a vizsgálaytot a protokollnak megfelelően, és a vitális

p f

araméterek a vizsgálat végén a lixiszenatid-csoport betegeineko 99%-nál és a placebocsoport betegeinek 98,6%-nál voltak ismertek. A kezelés medián időtartamrag sorrendben 22,4 hónap volt a lixiszenatid-csoportban és 23,3 hónap volt a placebo-csoportban, a meadián követési idő pedig 25,8 és 25,7 hónap volt. A HbA1c átlagértéke (±SD) a lixiszenatid- és a placebo-lcosoportban sorrendben 7,72 (±1,32)% és 7,64 (±1,28)% volt a vizsgálat megkezdésekor, valamint 7,m46 (±1,51)% és 7,61 (±1,48)% volt a 24 hónapban. b

a

Az összetett elsődleges és másodlagos hatásossági végpontok eredményei és az összetett voégpontok összes egyes elemének eredményei az 1-es ábrán láthatóak z

a

1 ta

. ábra : Fasor ábra (forest plot): az egyes cardiovascularis események analízise – kezelni l szándékozott (ITT/intention to treat) populáció i

n

Lixi n(%) HR [95% CI] g Placebo n(%) e Elsődleges összetett végpont d CV halál, nem fatális MI, 406 (13.4%) 399 (13.2%) 1,02 [0,89; 1,17] é nvem fatalis stroke, ly iagy hospitalizáció e nstabil angina miatt

M m

ásodlagos összetett végpontok

e e

lsődleges + H 456 (15.0%) 469 (15.5%) 0,97 [0,85; 1,10] g

e s

lsődleges + H + Revasc 661 (21.8%) 659 (21.7%) 1,00 [0,90; 111] z

A ű

z összetett végpontok egyes elemei n CV halál 156 (5.1%) 158 (5.2%) 0,98 [0,78; 1,22] t MI 270 (8.9%) 261 (8.6%) 1,03 [0,87; 1,23] Stroke 67 (2.2%) 60 (2.0%) 1,12 [0,79; 1,58] 10 (0.3%) 11 (0.4%) 1,11 [0,47; 2,62] Hospitalizáció instabil angina miatt Hospitalizáció 122 (4.0%) 127 (4.2%) 0,96 [0,75; 1,23] szívelégtelenség miatt

Coronaria revasculariziós 368 (12.1%) 356 (11.7%) 1,03 [0,89; 1,19] beavatkozás

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 Relatív hazárd 95% CI-mal

CV: cardiovascularis, MI: myocardialis infarctus, H: hospitalizáció szívelégtelenség miatt, Revasc: coronaria revascularizációs beavatkozás, HR: relatív hazárd, CI: konfidencia intervallum.

Idősek 70 éves vagAy annál idősebb betegek Egy kettős-va kg, placebo-kontrollos, 24 hétig tartó klinikai vizsgálatban a lixiszenatid hatásosságát és biztonságosságát y≥70 éves, 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél vizsgálták. Az esendő etegeket, beleértve azg alultápláltsággal veszélyeztetteket, nemrégiben cardiovascularis eseményen átesett betegeket és a közyepes fokú vagy súlyos kognitív zavarban szenvedő betegeket kizárták a

v s

izsgálatból. Összesen 350 bezteget randomizáltak (a randomizációs arány 1:1). Összeségében, a betegek 37%-a (N=131) volt ≥75e éves, és 31%-a (N=107) szenvedett közepes fokú vesekárosodásban. betegek háttérterápiaként változatlkan adag(ok)ban kaptak orális antidiabetikumo(ka)t (OAD)

é é

s/vagy bázis inzulint. Szulfonilureákat vsagy glinideket nem alkalmaztak háttérterápiaként.

A lixiszenatid a HbA1c szignifikáns javulását termedményezte (-0,64%-os változás a placebóhoz képest; 95%-os CI: -0,810% - 0,464%; p<0,0001) az átlagosé 8,0%-os kiindulási HbA1c-értékhez képest.

n

Gyermekek és serdülők y z Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden koorosztálynál eltekint a Lyxumia vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől 2-es típusú rdigabetes mellitusban (lásd 4.2 pont gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). a

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok m

F a

elszívódás 2-es típusú diabetesben, subcutan beadást követően a lixiszenatid gyorsan felszívódik, éhs a

f o

elszívódást nem befolyásolja az alkalmazott adag mennyisége. Függetlenül attól, hogy mekzkora az adag, vagy, hogy a lixiszenatidot egyszeri vagy többszöri adagban alkalmazták-e, a t középéartéke max t 1-- 3,5 óra a 2-es típusú diabeteses betegeknél. Nincs klinikailag releváns különbség a felszívódás a

s li

ebességében, a lixiszenatid hasfalba, combba vagy karba történő subcutan beadásakor.

e

n

Eloszlás g A lixiszenatid közepes mértékben (55%) kötődik a humán fehérjékhez. e látszólagos eloszlási térfogat lixiszenatid subcutan beadását követően (Vz/F) körülbelül 100 l. é

Biotranszformáció és elimináció e

P m

eptidként, a lixiszenatid glomeruláris filtráció, majd tubuláris reabszopció, és ezt követően a fehérjeszintézisbe újra bekerülő kisebb peptidekre és aminosavakra történő lebomlás révén e liminálódik. s

2-es típusú diabeteses betegeknél többszöri adagolást követően az átlagos felezési idő körülbelül 3 óra, n az átlagos látszólagos eloszlási térfogat (CL/F) pedig 35 l/h volt. t Speciális betegcsoportok Vesekárosodásban szenvedő betegek Az enyhe vesekárosodásban (Cockcroft-Gault képlettel kiszámított kreatinin clearance 60-90 ml/perc), a közepes fokú vesekárosodásban (kreatinin clearance 30-60 ml/perc) és a súlyos vesekárosodában (kreatinin clearance 15-30 ml/perc) szenvedő betegeknél az AUC sorrendben 46%-kal, 51%-kal és 87%-kal nőtt. Májkárosodásban szenvedő betegek Mivel a lixiszenatid elsősorban a vesén keresztül ürül, nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat akut és krónikus májkárosodásban szenvedő betegeknél. A májfunkció zavara várhatóan nem befolyásolja a lixiszenatid farmakokinetikáját. Nem A nem nincs klinikailag jelentős hatással a lixiszenatid farmakokinetikájára.

Rassz Európai, jaApán és kínai betegeknél végzett farmakokinetikai vizsgálatok eredményei alapján az etnikai hovatartozásn agk nincs klinikailag releváns hatása a lixiszenatid farmakokinetikájára.

y

I ó

dős kor g Az életkornak nincs kliniykailag releváns hatása a lixiszenatid farmakokinetikájára. Egy

f s

armakokinetikai vizsgálatbanz, amelyet nem diabeteses idős betegekkel végeztek, 20 µg lixiszenatid alkalmazása a lixiszenatid AUC-eértékének átlagosan 29%-os emelkedését eredményezte az idős

b r

etegeknél (11 beteg 65-74 éves, és k7 beteg ≥75 éves volt), 18, 18-45 éves beteggel összehasonlítva,

a é

mi feltehetően az idősebb korcsoport csöskkent vesefunkciójával függ össze.

Testtömeg tm A testtömegnek nincs klinikailag releváns hatása a liéxiszenatid farmakokinetikájára.

n

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredmyényei

o

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági és toxicológiai–r vgizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. lo Két évig tartó, subcutan karcinogenitási vizsgálatokban nem halálos C-sejtesm pajzsmirigy tumorokat észleltek a patkányoknál és egereknél, melyeket vélhetően egy nem genotoxikusb GLP 1-receptor által

k a

özvetített mechanizmus okozott, amelyre a rágcsálók különösen érzékenyek. A patkányoknál minden dózis mellett C-sejtes hyperplasia és adenoma volt látható, és mhellékhatást

n o

em okozó koncentrációt (no observed adverse effect level=NOAEL) nem lehetett meghatárzozni. Összehasonlítva a terápiás dózisokkal történő humán expozícióval, egereknél ezen hatások 9,3a-szeres

e ta

xpozíciós arány felett jelentkeztek.

C li

-sejtes carcinomát az egereknél nem figyeltek meg és a patkányoknál C-sejtes carcinoma a humán

t e

erápiás dózis körülbelül 900-szorosának megfelelő expozícióhoz viszonyított expozíciós aránynál n jelent meg. g A 2 évig tartó egereken végzett subcutan karcinogenitási vizsgálatokban 3 endometrium e

a d

denocarcinomás esetet láttak, statisztikailag szignifikánsan növekvő gyakorisággal a középső é dóziscsoportban, mely 97-szeres expozíciós aránynak felel meg. A kezeléssel összefüggő hatás nem ly volt kimutatható. e

m

Az állatkísérletek során hím és nőstény patkányoknál nem észleltek a fertilitásra gyakorolt közvetlen e áros hatást. s Reverzibilis testicularis és epididymalis elváltozásokat figyeltek meg lixiszenatiddal kezelt kutyáknál. zű Spermatogenesisre gyakorolt hatást nem figyeltek meg egészséges férfiaknál. n Embrionális/magzati fejlődés-toxicitási vizsgálatok során fejlődési rendellenességeket, a növekedés t elmaradását, késői csontosodást és skeletalis hatásokat figyeltek meg patkányoknál a lixiszenatid mindegyik dózisa (5-szörös expoziciós arány a humán expozícióhoz képest) és a nyulaknál a magas dózisok mellett (32-szeres expozíciós arány a humán expozícióhoz képest). Mindkét fajnál enyhe anyai toxicitást - kisebb táplálékfogyasztás és testsúlycsökkenés- észleltek. Patkányoknál a vemhesség késői időszakában és a szoptatás alatt nagy adag lixiszenatid-expoziciónak kitett hím utódokban lassúbb újszülöttkori növekedést és kissé nagyobb mortalitást figyeltek meg. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása glicerin 85% nátrium-acetát-trihidrát metionin metakrezol sósav (a pH beállításhoz) nátrium-hidroxid oldat (a pH beállításhoz)

injekcióhoz való víz

6.2 Inkom pgatibilitások

y

K ó

ompatibilitási vizsgáglatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

y

6 s

.3 Felhasználhatósági időztartam

e

3 r

év k z első használatba vétel után: 14 nap s

6.4 Különleges tárolási előírások tm

é

Hűtőszekrényben (2°C - 8°C) tárolandó. n Nem fagyasztható! y fagyasztórekesztől távol tárolandó. o

Az első használatba vétel után: a Legfeljebb 30°C-on tárolandó. Nem fagyasztható! lo Felhelyezett tű nélkül tárolja. A fénytől való védelem érdekében a kupakot tamrtsa az injekciós tollon.

6 a

.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

I o

. típusú üvegpatron, gumidugóval(brómbutil), peremes (alumínium) kupakkal, amibe rétegezlt

z a

árólemezeket (brómbutil gumi a gyógyszer felőli és poliizoprén a külső oldalon) helyeztek. t Mindegyik patron egy eldobható injekciós tollba van beszerelve. a

yxumia 10 mikrogramm oldatos injekció n Mindegyik zöld, előretöltött injekciós toll 3 ml oldatot tartalmaz, amiből 14, 10 µg-os adag adható be. g

C e

somagolás: 1 db zöld, előretöltött injekciós tollat tartalmaz. d

é

L l

yxumia 20 mikrogramm oldatos injekció y

M e

indegyik lila, előretöltött injekciós toll 3 ml oldatot tartalmaz, amiből 14, 20 µg-os adag adható be. Csomagolás: 1, 2, és 6 db lila, előretöltött injekciós tollat tartalmaz. m Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. e

g

sz

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény ű kezelésével kapcsolatos információk n

t

A megfagyott Lyxumia-t nem szabad felhasználni. A Lyxumia 29 – 32 G-s eldobható injekciós tűkkel használható. A csomagolás injekciós tűket nem tartalmaz. A beteget figyelmeztetni kell, hogy minden használat után dobja ki a tűt a helyi követelményeknek megfelelően, és az injekciós tollat felhelyezett tű nélkül tárolja. Ez segít megelőzni a szennyeződést és a tű lehetséges eltömődését. Az injekciós tollat csak egy személy használhatja. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Franciaország

8. A FOARGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

g

Lyxumia 10 mikryogramm oldatos injekció

E ó

U/1/12/811/001 (1 dbg előretöltött injekciós toll)

y

L s

yxumia 20 mikrogramm oldaztos injekció EU/1/12/811/002 (1 db előretölteött injekciós toll)

E rk

U/1/12/811/003 (2 db előretöltött injekciós toll)

E é

U/1/12/811/004 (6 db előretöltött injekcsiós toll)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉéLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA n

y

forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013.o február 01. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:r 2g017. szeptember 18.

a

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA m

a

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapjáno (http://www.ema.europa.eu) található. z

a

e

n

g

e

é

e

m

e

g

sz

n

t

1. A GYÓGYSZER NEVE

Kezdő terápiá sg csomag Lyxumia 10 mikryogramm oldatos injekció

L ó

yxumia 20 mikrogramgm oldatos injekció

sz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYeISÉGI ÖSSZETÉTEL

L é

yxumia 10 mikrogramm oldatos injekciós Az adagok egyenként (0,2 ml) 10 mikrogramzmí (µg) lixiszenatidot tartalmaznak (50 µg /ml)

t

Lyxumia 20 mikrogramm oldatos injekció é Az adagok egyenként (0,2 ml) 20 mikrogramm (µg) lixniszenatidot tartalmaznak (100 µg /ml)

y

I f

smert hatású segédanyag(ok) o 540 mikrogramm metakrezol adagonként. rg

a

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. lo

m

3 a

. GYÓGYSZERFORMA

O o

ldatos injekció (injekció). z Tiszta, színtelen oldat. a

4 e

. KLINIKAI JELLEMZŐK n

g

4.1 Terápiás javallatok e

é

A Lyxumia 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőttek kezelésére javallott orális ly vércukorszint csökkentő gyógyszerekkel és/vagy bázis inzulinnal kombinálva a megfelelő e

v m

ércukorszint eléréséhez, ha ezek a gyógyszerek diétával és testmozgással együtt nem biztosítanak megfelelő vércukorszintet (lásd 4.4 és 5.1 pontokat a különböző kombinációk rendelkezésre álló e dataira vonatkozóan). s

4.2 Adagolás és alkalmazás n

t

Adagolás Kezdő adag: az adagolás 10 µg lixiszenatiddal kezdődik, naponta egyszer 14 napon keresztül. Fenntartó adag: a lixiszenatid állandó fenntartó adagja 20 µg naponta egyszer a 15. naptól kezdve. Ha a Lyxumia korábbi metformin terápia kiegészítéseként kerül alkalmazásra, a metformin beállított adagja változatlanul folytatható. Ha a Lyxumia egy korábbi szulfonilurea vagy egy bázis inzulin terápiához kerül kiegészítésként alkalmazásra, a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében megfontolandó a szulfonilurea vagy a bázis inzulin adagjának csökkentése. A Lyxumia a hypoglykaemia fokozott kockázata miatt nem adható együtt bázis inzulin és egy szulfonilurea kombinációjával (lásd 4.4 pont). A Lyxumia alkalmazása nem tesz szükségessé speciális vércukorszint ellenőrzést. Mindazonáltal, egy szulfonilureával vagy egy bázis inzulinnal történő együttes alkalmazásakor, a szulfonilurea vagy a bázis inzulin adagjainak módosításához szükséges lehet a vércukorszint mérésére vagy a vércukorszint önellenőrzésére. Speciális betegcsoportok Idősek Adagmódosítás az életkor alapján nem szükséges.

Vesekárosodásban szenvedő betegek Enyhe vagAy közepes fokú vesekárosodás esetén adagmódosítás nem szükséges. Nincs terápiás gtapasztalat súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance: kevesebb, mint 30y ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegségben, ezért a lixiszenatid alkalmazása

e ó

zekben a betegpopulágciókban nem javasolt (lásd 5.2 pont).

y

Májkárosodásban szenvedő beztegek Adagmódosítás májkárosodásbaen szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont) nem szükséges.

G é

yermekek és serdülők s A lixiszenatid biztonságosságát és hatásossázgáít gyermekek és 18 évnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták (lásd 5.1 pont). Nincsenek rendetlkmezésre álló adatok.

é

Az alkalmazás módja n A Lyxumia-t subcutan kell beadni a combba, hasba vagy ay felkarba. A Lyxumia-t tilos intravénásan

v f

agy intramusculárisan alkalmazni. o

Az injekció naponta egyszer, a nap bármelyik étkezése előtti órában kearül alkalmazásra. Célszerű ahhoz az étkezéshez kapcsolódóan alkalmazni a Lyxumia injekciót mindleonnap ugyanakkor, amelyik a legkényelmesebbnek választott étkezés. Ha egy adag beadása elmarad, az adagot a következő étkezés előtti órában kell beadni. b

a

.3 Ellenjavallatok o

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni a

t ta

úlérzékenység. l

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések n

g

z 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél nincs terápiás tapasztalat a lixiszenatid d alkalmazásával kapcsolatban, így ezeknél a betegeknél nem alkalmazható. A lixiszenatid nem é alkalmazható diabeteses ketoacidosisban. ly

e

cut pancreatitis A glükagonszerű peptid-1 (GLP-1) receptor agonisták alkalmazását kapcsolatba hozzák akut e

p g

ancreatitis kialakulásával. Néhány, akut pancreatitis esetet jelentettek lixiszenatiddel, bár ok-okozati s összefüggést nem igazoltak. A betegeket fel kell világosítani az akut pancreatitis jellemző tüneteiről: zű tartós, erős hasi fájdalom. Ha felmerül a pancreatitis gyanúja, a lixiszenatid alkalmazását fel kell n függeszteni. A pancreatitis fennállásának megerősítése esetén a lixiszenatid alkalmazása nem kezdhető t újra. Óvatosan kell eljárni azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében pacreatitis szerepel. Súlyos gastrointestinális betegség A GLP-1 receptor agonisták alkalmazása során gastrointestinális mellékhatások fordulhatnak elő. A lixiszenatidot nem vizsgálták súlyos gastrointestinális betegségben szenvedő betegeknél, beleértve a súlyos gastroparesist is, és ezért a lixiszenatid alkalmazása nem javasolt ilyen betegeknél. Vesekárosodás Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance: kevesebb, mint 30 ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegeknél pedig nincs terápiás tapasztalat. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél vagy végstádiumú vesebetegeknél alkalmazása nem javallt (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Hypoglykaemia Azoknál a Abetegeknél akiknél a lixiszenatidot egy szulfonilureával vagy egy bázis inzulinnal együtt alkalmazzák f ogkozott lehet a hypoglykaemia kockázata. A hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében a szulfyonilurea vagy a bázis inzulin adagjának csökkentése megfontolandó (lásd 4.2 pont). lixiszenatid a hypogglykaemia fokozott kockázata miatt nem adható együtt bázis inzulin és egy szulfonilurea kombinációyjával.

sz

Egyidejűleg alkalmazott gyógysezerek lixiszenatid kapcsán észlelt elhúzókdó gyomorürülés csökkentheti a szájon át alkalmazott

g é

yógyszerek felszívódásának ütemét. A lisxiszenatidot óvatosan szabad alkalmazni olyan betegeknél, akik gyors gastrointestinális felszívódást vazgyí gondos klinikai ellenőrzést igénylő illetve szűk terápiás tartományú készítményt szednek. Ezen készítmtémnyek alkalmazására vonatkozó részletes ajánlás a 4.5 pontban található. é

n

Nem vizsgált betegpopulációk y lixiszenatidot nem vizsgálták dipeptidil peptidáz-4 (DPP-4) ionhibitorokkal kombinációban.

Dehidráció a A lixiszenatiddal kezelt betegek figyelmét fel kell hívni a gastrointestinállios mellékhatásokkal kapcsolatos dehidráció lehetséges kockázatára, és arra, hogy tegyenek óvintémzkedést a folyadékvesztés elkerülésére. b

a

S h

egédanyagok o Ez a gyógyszer metakrezolt tartalmaz, ami allergiás reakciókat okozhat. z A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatialag

„ ta

nátriummentes”. l

4 e

.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók n

g

lixiszenatid egy peptid és nem metabolizálódik a citokróm P450 rendszeren keresztül. Az in vitro d vizsgálatokban a lixiszenatid nem befolyásolta a citokróm P450 isoenzimek vagy a vizsgált human é traszporterek aktivitását. ly A lixiszenatid gyomorürülést késleltető hatása csökkentheti az orálisan alkalmazott készítmények e

f m

elszívódásának ütemét. Azokat a betegeket, akik szűk terápiás tartományú vagy gondos klinikai ellenőrzést igénylő gyógyszereket szednek, szorosan ellenőrizni kell, különösen a lixiszenatid-kezelés e ezdetekor. Ezeket a gyógyszereket egységes mód szerint kell alkalmazni a lixiszenatid beadásának s idejéhez viszonyítva. Ha ezeket a gyógyszereket étkezés közben kell bevenni, azt kell tanácsolni a zű betegeknek, hogy amennyiben lehetséges, olyan étkezés során szedjék ezeket a gyógyszereket, amikor n a lixiszenatid alkalmazására nem kerül sor. t Olyan orálisan adott gyógyszerek esetében, amelyek hatékonysága kiváltképp függ a küszöbkoncentrációtól, mint például az antibiotikumok, a betegnek javasolni kell, hogy ezeket a gyógyszereket a lixiszenatid injekció beadása előtt 1 órával, vagy azt követően 4 órával vegyék be. Azokat a gyomorsav-ellenálló gyógyszerformákat, melyek hatóanyagai érzékenyek a gyomorban történő lebomlásra, a lixiszenatid injekció beadása előtt 1 órával, vagy az injekció beadása után 4 órával kell alkalmazni. Paracetamol A paracetamolt használták model gyógyszerként a lixiszenatid gyomorürülésre gyakorolt hatásának értékelésére. Paracetamol egyszeri 1000 mg-os adagjának alkalmazását követően, függetlenül az alkalmazás időpontjától (a lixiszenatid injekció beadása előtt vagy után), a paracetamol AUC-je és t1/2 (eliminációs felezési ideje) változatlan maradt. Amikor 10 µg lixiszenatid beadását követően 1 vagy 4 órával alkalmazták, a paracetamol a Cmax-értéke 29%-kal illetve 31%-kal csökkent és az átlag tmax 2,0 órával illetve 1,75 órával később jelentkezett. A paracetamol tmax-értékének további megnyúlását és Cmax-értékének csökkenését előre megjósolták a 20 µg-os fenntartó dózis esetén. Amikor a paracetamolt a lixiszenatid előtt 1 órával alkalmazták, nem észleltek a paracetamol Cmax- és tmax-értékeire kifejtett hatást.

Ezen vizsgálati eredmények alapján nincs szükség a paracetamol adagjának módosítására, de amikor gyors hatásAkezdetre van szükség a hatékonysághoz, figyelmbe kell venni azt, hogy amikor a paracetamolt a lixiszenatid beadása után 1-4 órával alkalmazták a t -értéke megnyúlt. g max

y

O ó

rális fogamzásgátlókg Az egy adag orális fogamyzásgátló készítmény (0,03 mg etinilösztradiol/0,15 mg levonorgesztrel)

e s

stében, amit 1 órával a 10 mczg lixiszentanid beadása előtt vagy 11 órával utána alkalmaztak, az etinilösztradiol és levonorgesztreel C , AUC, t és t -értékei nem változtak. rmax 1/2 max Az orális fogamzásgátló bevétele 1 ókrával a lixiszenatid injekció beadása előtt vagy 4 órával utána,

n é

em befolyásolta az etinilösztradiol és levonorgesztrel AUC és t1/2-értékeit, míg az etinilösztradiol Cm -értéke 52%-kal illetve 39%-kal, és a lezvonorgesztrel C -értéke 46%-kal illetve 20%-kal ax í max csökkent és az t 1-3 órával (medián érték) kétsett. max m A Cmax-érték csökkenésének korlátozott a klinikai jeléentősége és nem szükséges az orális fogamzásgátlók adagolásának módosítása. n

y

torvasztatin o 20 µg lixiszenatid és 40 mg atorvasztatin 6 napon át, reggelente törrtgénő együttes alkalmazásakor, az atorvasztatin expoziciója nem változott, míg a Cmax-31%-kal csökkent,a és a tmax -3,25 órával késett. Nem észleltek ilyen t növekedést, amikor az atorvasztatint este alkalmlazták, a lixiszenatidot pedig max o reggel, az atorvasztatin AUC- és C -értékei azonban 27%-kal és 66%-kal nmőttek. max Ezen változások klinikailag nem jelentősek, így ezért lixiszenatiddal történő egybüttes alkalmazásakor

n a

em szükséges az atorvastatin adagolásának módosítása.

W o

arfarin és más kumarin származékok z

2 a

5 mg warfarin és ismételten adagolt 20 µg lixiszenatid egyidejű alkalmazása nem volt hatással atz AUC vagy az INR (International Normalized Ratio - nemzetközi normalizált arány) értékekre, a

m li

iközben a Cmax 19%-kal csökkent és a tmax 7 órával később jelentkezett. e Ezen eredmények alapján, lixiszenatiddal történő együttes alkalmazáskor nem szükséges a warfarin n adagjának a módosítása, azonban a warfarin és/vagy kumarin származékokat szedő betegeknél a g

l e

ixiszenatid-kezelés megkezdésekor vagy befejezésekor az INR gyakori ellenőrzése javasolt. d

é

D l

igoxin y

2 e

0 µg lixiszenatid és dinamikus egyensúlyi állapotban adott 0,25 mg digoxin együttes alkalmazása nem befolyásolta a digoxin AUC-értékét. A digoxin t -értéke 1,5 órával késett, a C pedig 26%-kal m max max csökkent. e

E g

zen eredmények alapján a lixiszenatiddal történő együttes alkalmazáskor nem szükséges a digoxin s adagjának módosítása. zű

n

Ramipril t 20 µg lixiszenatid és 5 mg ramipril 6 napon át történt együttes alkalmazása után a ramipril AUC-értéke 21%-kal nőtt, míg a Cmax 63%-kal csökkent. Az aktív metabolit (ramiprilat) AUC- és Cmax -értékeit az együttadás nem befolyásolta. A ramipril és a ramiprilat tmax-értékei kb. 2,5 órával később jelentkeztek. Ezen eredmények alapján a lixiszenatiddal történő együttes alkalmazáskor nem szükséges a ramipril adagjának módosítása. 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők A Lyxumia alkalmazása nem javallt olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Terhesség A Lyxumia terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A Lyxumia alkalmazása nem javallt terhesség alatt. Helyette inzulin használata javasolt.

Amennyiben a beteg teherbe óhajt esni, vagy terhesség következik be, a Lyxumia kezelést fel kell függesztenAi.

g

Szoptatás y

N ó

em ismeretes, hogy ag Lyxumia kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A Lyxumia alkalmazása nem javallt szoptatás alatt. y

sz

Termékenység e z állatkísérletek nem igazoltak direkkt káros hatásokat a termékenység tekintetében.

é

4 sz

.7 A készítmény hatásai a gépjárművezeítéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A lixiszenatid nem, vagy elhanyagolható mértékben ébefolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ha szulfonilureávnal vagy bázisinzulinnal együttesen alkalmazzák, a betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ygépjárművezetés vagy gépek kezelése

k f

özben fordítsanak figyelmet a hypoglykaemia elkerülésére. o

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások a

A biztonságossági profil összefoglalása m Több mint 2600 beteg kapott Lyxumia-t önmagában vagy kombinációban, metfobrminnal, egy zulfonilurea készítménnyel (metforminnal vagy anélkül) vagy egy bázis inzulinnal (m etforminnal vagy anélkül vagy szulfonilureával vagy nélküle) 8 nagy, placebo- vagy aktív-kontrollohs fázis-III

v o

izsgálatban. z

a

A ta

klinikai vizsgálatok során a leggyakoribb jelentett mellékhatás a hányinger, hányás és hasmenés volt.

E li

zek a reakciók többnyire enyhék és átmenetiek voltak.

E e

zen felül, hypoglykaemia (ha a Lyxumia-t egy szulfonilureával és/vagy egy bázis inzulinnal együtt n alkalmazták) és fejfájás fordult elő. g A Lyxumia-val kezelt betegek 0,4%-ánál jelentettek allergiás reakciókat. e

é

A mellékhatások táblázatos összefoglalása ly A placebo- és aktív-kontrollos fázis-III vizsgálatokból a teljes kezelési időtartam alatt jelentett e

m m

ellékhatások az 1. táblázatban találhatók. A táblázatban azok a mellékhatások találhatók, amelyek gyakorisága >5% volt, és ha gyakrabban fordultak elő a Lyxumia-val kezelt betegeknél, mint a e omparátorokkal kezelt betegeknél. A táblázat a Lyxumia-val kezelt csoportban ≥1%-os s gyakorisággal előforduló mellékhatásokat is tartalmazza, amennyiben a gyakoriság több mint 2-szer zű nagyobb volt, mint az összes komparátor csoportban. n

t

A mellékhatások gyakoriságát a következőképpen határozzák meg: nagyon gyakori: ≥1/10; gyakori: ≥1/100 -<1/10; nem gyakori: ≥1/1000 -<1/100; ritka: ≥1/10 000-<1/1000; nagyon ritka: -<1/10 000. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő gyakoriság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat: A placebo- és aktív-kontrollos fázis-III vizsgálatok teljes kezelési periódusa alatt jelentett

mellékhatások (ideértve a ≥76 hetes teljes kezelést folytató vizsgálatok, fő, 24 hetes kezelési periódusán túli időszakot is)

Szervrendszeri Előfordulás gyakoriság kategóriákA g Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka

F y

ertőző betegségekó Influenza és g Felső légúti

p y

arazitafertőzések s infekció ze Cystitis r Vírusfertőzés

I k

mmunrendszeri é Anaphylaxiás betegségek és sz reakció tünetek ít Anyagcsere- és Hypoglykaemia Hmypoglykaemia táplálkozási (szulfonilureával (metfoérminnal

b n

etegségek és és/vagy bázis kombinálvay) tünetek inzulinnal f

k o

ombinálva) r Idegrendszeri Fejfájás Szédülés g

b a

etegségek és Aluszékonyság lo tünetek m Emésztőrendszeri Hányinger Dyspepsia b betegségek és Hányás a Elhúzódó

t h

ünetek Hasmenés gyomorürülés

M o

áj- és Cholelithiasis z epebetegségek, Cholecystitis a

i ta

lletve tünetek l A bőr és a bőr alatti Csalánkiütés i

s e

zövet betegségei és n tünetei g csont- és Hátfájás d izomrendszer, é

v ly

alamint a e kötőszövet m betegségei és tünetei

Á e

ltalános tünetek, Viszketés az g az alkalmazás injekció sz helyén fellépő beadásának helyén ű reakciók n

t

Kiemelt mellékhatások leírása Hypoglykaemia A Lyxumia-t monoterápiában alkalmazó betegeknél a tünetekkel járó hypoglykaemia a lixiszenatiddal kezelt betegek 1,7%-ánál fordult elő, szemben a placebóval kezelt betegek 1,6%-ával. Ha a Lyxumia-t kizárólag metforminnal együtt alkalmazzák a tünetekkel járó hypoglykaemia a lixiszenatiddal kezelt betegek 7,0%-ánál és a placebóval kezelt betegek 4,8%-ánál fordult elő a kezelés teljes időtartama során. A Lyxumia-t egy szulfonilureával és metforminnal kombinációban alkalmazó betegeknél a tünetekkel járó hypoglykaemia a lixiszenatiddal kezelt betegek 22,0%-ánál, míg a placebóval kezelt betegek 18,4%-ánál fordult elő a kezelés teljes időtartama alatt (3,6%-os abszolút különbség). Amikor a Lyxumia-t egy bázis inzulinnal és metforminnal vagy anélkül kombinációban alkalmazták, a tünetekkel járó hypoglykaemia a lixiszenatidot kapó betegek 42,1%-ánál míg a placebót kapó betegek 38,9%-ánál fordult elő a kezelés teljes időtartama alatt (3.2%-os abszolút különbség). A kezelés teljes időtartama alatt, amikor a Lyxumia-t kizárólag szulfonilureával együtt alkalmazták a tünetekkel járó hypoglykaemia a lixiszenatiddal kezelt betegek 22,7%-ánál fordult elő, szemben a

placebóval kezelt betegek 15,2%-ával (7,5%-os abszolút különbség). Ha a Lyxumia-t egy szulfonilurAeával és egy bázis inzulinnal együtt alkalmazták a tünetekkel járó hypglykaemia a lixiszenatidda l gkezelt betegek 47,2%-ánál fordult elő a placebóval kezelt betegek 21,6%-ához képest (25,6%-os abszolúyt különbség).

g

Összességében, a súlyos, ytünetekkel járó hypoglykaemia nem volt gyakori (0,4% a lixiszenatiddal kezelt és 0,2% a placebóval kezzelt betegeknél) a placebo-kontrollos, fázis-III vizsgálatok teljes kezelési időtartama során. e

E é

mésztőrendszeri betegségek s A hányinger és a hányás voltak a leggyakrazbbían jelentett mellékhatások a fő, 24 hetes kezelés során. A hányiger incidenciája magasabb volt a lixisztenmatiddal kezelt csoportban (26,1%), mint a placebóval kezelt csoportban (6,2%) és a hányás incidenciája is émagasabb volt a lixiszenatiddal kezelt csoportban (10,5%), mint a placebóval kezelt csoportban (1,8%). An mellékhatások többnyire enyhék és átmenetiek voltak, és a kezelés megkezdését követő első 3y hét során jelentkeztek. Ezután fokozatosan

c f

sökkentek a következő hetekben. o

A beadás helyén jelentkező reakciók a A fő, 24 hetes kezelés során a beadás helyén jelentkező reakciókat a Lyxluomia-t kapó betegek 3,9%-ánál, ugyanakkor a placebót kapó betegek 1,4%-ánál jelentettek. A reamkciók többsége enyhe intenzitású volt és rendszerint nem vezetett a kezelés felfüggesztéséhez. b

a

I h

mmunogenitás o A protein és peptid tartalmú gyógyszerek potenciális immunogenitása miatt, a Lyxumia kezezlésben részesülő betegeknél is kialakulhatnak lixiszenatid-ellenes antitestek, és a placebo-kontrollos a

v ta

izsgálatok, fő 24 hetes kezelési időtartama végén a lixiszenatiddal kezelt betegek 69,8% volt

a li

ntitest-pozitív. Az antitest-pozitív betegek aránya hasonló volt a teljes, 76 hetes kezelési periódus

v e

égén. A fő, 24 hetes kezelési periódus végén az antitest-pozitív betegek 32,2%-ánál az antitest-titer a n mennyiségi meghatározás alsó határértéke felett volt, a teljes, 76 hetes kezelés végén pedig, a betegek g 44,7%-ánál volt az antitest-titer a mennyiségi meghatározás alsó határértéke felett. e kezelés leállítását követően néhány antitest-pozitív beteget követtek az antitest-státusz miatt; a é százalékos arány 3 hónapon belül csökkent körülbelül 90%-ra, és 6 hónapon belül vagy azon túl ly 30%-ra. e HbA1c kiindulási értéktől való eltérése az antitest-státusztól (pozitív vagy negatív) függetlenül hasonló volt. e

A g

lixiszenatiddal kezelt betegek, akiknél mérték a HbA1c-t, 79,3%-a volt antitest-negatív vagy olyan, s akiknél az antitest-titer a mennyiségi meghatározás alsó határértéke alatt volt, a betegek másik zű 20,7%-ánál volt az antitest-titer mennyiségileg meghatározható. A legmagasabb antitest-titerrel n rendelkező betegek alcsoportjában (5,2%) a HbA1c átlagos javulása a 24. és 76. héten klinikailag t releváns tartományban volt. A glikémás válasz azonban változó volt és 1,9%-uknál nem csökkent a HbA1c-érték. Az antitest-státusz (pozitív vagy negatív) alapján nem jósolható meg a HbA1c-érték javulása az egyes betegeknél. Az antitest státusztól függetlenül, nem volt különbség a betegek általános biztonságossági profiljában, kivéve a beadás helyén jelentkező reakciók előfordulási gyakoriságát (4,7% az antitest-pozitív betegeknél az antitest-negatív betegeknél észlelt 2,5%-hoz képest a kezelés teljes időtartama során). A beadás helyén jelentkező reakciók többsége az antitest-státusztól függetlenül enyhe volt. Kereszt-reaktivitást a természetes glükagonnal, vagy endogén GLP-1-el szemben nem mutattak ki. Allergiás reakciók A fő, 24 hetes kezelési periódus alatt a lixiszenatiddal kezelt betegek 0,4%-ánál számoltak be lixiszenatiddal esetlegesen összefüggő allergiás reakciókról (úgymint anaphylaxiás reakció, angioedema, vagy csalánkiütés), míg a placebóval kezelt betegek kevesebb, mint 0,1%-ánál fordultak elő a kezeléssel esetlegesen összefüggő allergiás reakciók.

Anaphylaxiás reakciót a lixiszenatiddal kezelt betegek 0,2%-ánál jelentettek a placebo-csoportban pedig egyeAt sem. A legtöbb jelentett allergiás reakció enyhe fokú volt. Egy esetben jelentettek anaphylactoid rgeakciót a lixiszenatiddal végzett klinikai vizsgálatok során.

y

S ó

zívfrekvencia g Egy egészséges önkéntesyeken végzett vizsgálatban 20µg lixiszenatid alkalmazása után a

s s

zívfrekvencia átmeneti növekzedését figyelték meg. Szívritmuszavarokról, különösen tachycardiáról (0,8% vs. <0,1%) és palpitációróel (1,5% vs. 0,8%) számoltak be a lixiszenatiddal kezelt betegeknél a

p r

lacebóval kezelt betegekhez képestk.

é

K sz

ezelés felfüggesztése í A kezelések mellékhatás miatt történő felfüggetszmtésének előfordulási gyakorisága a Lyxumia-val kezelt betegeknél 7,4%, míg a placebóval kezelt beteégeknél 3,2 % volt, a fő, 24 hetes kezelési periódus alatt. A kezelés felfüggesztéséhez vezető leggynakoribb mellékhatás a lixiszenatiddal kezelt betegeknél a hányinger (3,1%) és a hányás (1,2%) volt. y

o

Feltételezett mellékhatások bejelentése rg A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhaatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamaltoosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételemzett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztübl.

a

.9 Túladagolás o

Klinikai vizsgálatok során, egy 13-hetes vizsgálatban, napi 2-szer legfeljebb 30 µg lixiszenatidaot adtak -es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknek. Az emésztőrendszeri betegségek előfordulási

g li

yakoriságának növekedését figyelték meg.

T e

úladagolás esetén, a betegnél észlelt klinikai panaszoknak és tüneteknek megfelelő szupportív n kezelést kell indítani és a Lyxumia adagját az előírt adagra kell csökkenteni. g

e

é

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK ly

e

5 m

.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

e

Farmakoterápiás csoport: Cukorbetegségben alkalmazott gyógyszerek, glükagon-szerű peptid-1 s (GLP-1) analógok, ATC kód: A10BJ03. zű

n

Hatásmechanizmus t A lixiszenatid egy szelektív glükagon-szerű peptid-1 (GLP-1) receptor agonista. A GLP-1 receptor a célpontja a természetes GLP-1-nek, egy endogén inkretin hormonnak, mely fokozza a pancreas béta-sejtekből az inzulin glükóz-dependens szekrecióját. A lixiszenatid hatását a GLP-1-receptorokkal történő speciális interakción keresztül fejti ki, növelve az intracelluláris ciklikus AMP- (cAMP-) szintet. A lixiszenatid akkor stimulálja az inzulinszekréciót, amikor a vércukorszint magas, normoglykaemia esetén azonban nem, ami csökkenti a hypoglykaemia kockázatát. Ezzel párhuzamosan a glükagon-szekréció is csökken. Hypoglykaemia esetén a glükagon szekreció, mint „mentő mechanizmus” megmarad. A lixiszenatid lassítja a gyomor ürülését, ezáltal csökkenti a táplálékból származó glükóz keringésbe kerülésének ütemét. Farmakodinámiás hatások Napi egyszeri alkalmazás esetén, a lixiszenatid javítja a glikémiás kontrollt, mivel 2-es típusú diabeteses betegeknél azonnal és tartósan csökkenti mind a posztprandiális, mind az éhomi vércukorszintet. Ezt a posztprandiális vércukorszintre kifejtett hatást metformin és napi egyszer alkalmazott 1,8 mg liraglutid kombinációjával szemben egy 4-hetes vizsgálat igazolta. Tesztétkezés után a plazma glükóz

AUC0:30-4.30h csökkenése a kiindulási értékről: -12,61 h*mmol/l (-227,25 h*mg/dl) volt a lixiszenatid, és -4,04 h*Ammol/l (-72,83 h*mg/dl) a liraglutid-csoportban. Ezt egy 8 hetes vizsgálatban is igazolták, glargin inzuli nngal és metforminnal, vagy anélküli kombinációban, reggeli előtt adott liraglutiddal szemben. y

g

Klinikai hatásosság és bizytonságosság

A s

Lyxumia klinikai hatásossázgát és biztonságosságát 9 randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban értékelték, emelyekben 4508, 2-es típusú diabeteses beteg vett részt (2869 beteget

r r

andomizáltak a lixiszenatid-csoportkba, 47,5% volt férfi és 52,5% nő, és 517 beteg volt ≥65 éves).

é

A sz

Lyxumia hatásosságát még két randomizáltí, nyílt, aktív-kontrollos (exeszenatiddal vagy glulizin inzulinnal szembeni) vizsgálatban és egy étkeztésm alatti vizsgálatban értékelték (összesen 1067 beteget randomizáltak a lixiszenatid-csoportba). é

n

Külön e-célra indult placebo-konrollos vizsgálat (176, közytük 62, ≥75 éves beteget randomizáltak a

l f

ixiszenatid-csoportba) a Lyxumia hatásosságának és biztonságoosságának értékelésére 70 évesnél idősebb betegeknél. rg

a

Ezen kívül, egy kettős-vak, placebo-kontrollos, cardiovasculáris kimenetleolt értékelő vizsgálatba (ELIXA) 6068 olyan, 2-es típusú diabeteses beteget vontak be, akik korábbamn akut coronaria szindrómában szenvedtek (3034 beteget randomizáltak a lixiszenatid-csoportba, bköztük 198, ≥75 éves

b a

eteget és 655 közepes fokú vesekárosodásbn szenvedő beteget).

A o

befejezett fázis-III vizsgálatokban azt figyelték meg, hogy a fő, 24 hetes kezelési periódusz végén a betegek körülbelül 90%-a meg tudott maradni a Lyxumia fenntartó, naponta egyszer alkalmazoatt 0 µg-os adagjánál.

 e

Glikémiás kontroll n

g

K e

iegészítő (add-on) kombinációs kezelés orális antidiabetikumokkal d

é

A Lyxumia metforminnal, egy szulfonilureával, pioglitazonnal vagy ezek kombinációjával együtt ly alkalmazva, a placebóhoz képest klinikailag és statisztikailag szignifikáns mértékben csökkentette a e

H m

bA1c-t, az éhomi vércukorszintet és a tesztétkezés után 2 órával mért posztprandiális vércukorszintet a fő, 24 hetes kezelési periódus végén (lásd 2. és 3. táblázat). e

N g

api egyszeri – akár reggel, akár este történő – alkalmazás mellett a HbA1c csökkenése szignifikáns s volt. zű Ez a HbA1c-re gyakorolt hatás tartósan fennállt a 76 hetes hosszú távú vizsgálatokban. n

t

Kiegészítő (add-on) kezelés metformin monoterápiához

1. táblázat: Placebo-kontrollos vizsgálatok metforminnal (24 hetes vizsgálati eredmények)

Metformin mint háttérterápia Lixiszenatid Placebo Lixiszenatid 20 µg Placebo 20 µg (N= 159) (N= 170) N= 160 Reggel Este (N=255) (N=255) Átlagos HbA1c (%) Kiindulási értékek 7,99 8,03 8,07 8,07 8,02 Átlagos változás a kiindulási értékekhez képest -0,92 -0,42 -0,87 -0,75 -0,38

HbA1c <7,0 % értéket elérő betegek arAánya (%) 47,4 24,1 43,0 40,6 22,0

Á

tlagos testtömgeg (kg) Kiindulási értékyek 90,30 87,86 90,14 89,01 90,40

Á ó

tlagos változás a kiigndulási értékekhez képest y -2,63 -1,63 -2,01 -2,02 -1,64

sz

e

Egy aktív-kontrollos vizsgálatban, ra naponta egyszer alkalmazott Lyxumia 0,79%-os HbA1c-érték

c k

sökkenést, míg a naponta kétszer alkaélmazott exenatid -0,96%-os csökkenést mutatott a fő, 24 hetes kezelési periódus végén, 0,17%-os (95%-sosz CI: 0,033, 0,297) átlagos kezelési különbséggel. A 7%-nál kisebb HbA1c-értéket elért betegek százalékosí atránya hasonló volt a lixiszenatid-csoportban (48,5%) és az exenatid-csoportban (49,8%). m A hányinger előfordulásának gyakorisága 24,5% volét a lixiszenatid-csoportban, míg az exenatidot naponta kétszer alkalmazó csoportban ez 35,1% volt, a ntünetekkel járó hypoglykaemia

e y

lőfordulásának gyakorisága pedig a lixiszenatiddal kezeltek nfél 2,5% volt a 24 hetes teljes kezelési periódus alatt az exenatid-csoportban észlelt 7,9%-hoz képest. o

Egy 24 hetes nyílt vizsgálatban, a nap fő étkezése előtt adott lixiszenataid nem volt rosszabb a HbA1

l c

csökkentés tekintetében, mint a reggeli előtt beadott lixiszenatid (átlagos voáltozás a kiindulási értékhez

k m

épest: -0,65% versus -0,74%). Hasonló HbA1c-csökkenés volt megfigyelhető attól függetlenül, hogy

m b

elyik volt a főétkezés (reggeli, ebéd vagy vacsora). A vizsgálat végén a betegek 4a3,6%-a (főétkezési csoport), illetve 42,8%-a (reggeli csoport) ért el 7%-nál alacsonyabb HbA1c értéket. H áhnyingert a betegek sorrendben 14,7%-nál illetve 15,5%-nál jelentettek, és tünetekkel járó hypoglykaeomiát a betegek sorrendben 5,8%-nál illetve 2,2%-nál figyeltek meg, a főétkezési illetve a reggeli cszopaortban.

Kiegészítő (add-on) kezelés szulfonilurea monoterápiához vagy szulfonilurea és metformin li kombinációjához e

n

3 g

. táblázat: Placebo-kontrollos vizsgálatok szulfonilureával (24 hetes vizsgálati eredmények) e

é

Szulfonilurea, mint háttérterápia ly metforminnal vagy anélkül e

m

Lixiszenatid 20 µg Placebo (N= 570) (N= 286) e

Á g

tlagos HbA1c (%) s Kiindulási értékek 8,28 8,22 zű Átlagos változás a kiindulási n értékekhez képest -0,85 -0,10 t HbA1c <7,0 % értéket elérő betegek aránya (%) 36,4 13,5 Átlagos testtömeg (kg) Kiindulási értékek 82,58 84,52 Átlagos változás a kiindulási értékekhez -1,76 -0,93 képest Kiegészítő (add-on) kezelés pioglitazon monoterápiához vagy pioglitazon és metformin kombinációhoz Lixiszenatid hozzáadása a pioglitazonhoz vagy pioglitazon és metformin kombinációjához pioglitazonnal nem kellően beállított betegeknél a HbA1c-érték 0,90%-os csökkenését eredményezte a kiindulási értékről a placebo-csoport 0,34-os csökkenéséhez képest egy klinikai vizsgálatban, a 24 hetes, fő kezelési periódus végén. A 24 hetes fő kezelési periódus végén a lixiszenatiddal kezelt betegek 52,3%-a ért el 7 %-nál kisebb HbA1c-értéket a placebo-csoportban észlelt 26,4%-hoz képest.

A 24 hetes fő kezelési periódus alatt hányingert a lixiszenatid-csoport 23,5%-ánál jelentettek a placebo-csAoport 10, 6%-ához képest, és tünetekkel járó hypoglykaemiáról a lixiszenatidot kapó betegek 3,4% -ágnál számoltak be, míg a placebót kapó betegek 1,2%-ánál fordult ez elő.

y

K ó

iegészítő (add-on) kogmbinációs kezelés egy bázis inzulinhoz

y

A s

Lyxumia csak egy bázis inzzulinnal vagy egy bázis inzulin és metformin kombinációjával vagy egy bázis inzulin és egy szulfonilureea kombinációjával együtt adva a HbA1 -érték és a tesztétkezés után 2

r c

órával mért posztprandiális vércukork érték statisztikailag szignifikáns csökkenését eredményezte a

p é

lacebóhoz képest. s

é

n

y

o

a

m

a

o

e

n

g

e

é

e

m

e

g

sz

n

t

1. táblázat: Placebo –kontrollos vizsgálatok bázis inzulinnal kombinálva (24 hetes vizsgálati

eredményeAk) g Bázis inzulin, mint háttérterápia Bázis inzulin, mint háttérterápia

y

ó Egyedül vagy metforminnal Egyedül vagy egy g kombinálva szulfonilureával kombinálva*

y

s Lixiszenatid Placebo Lixiszenatid Placebo z 20 µg (N= 166) 20 µg (N= 157) r(Nk= 327) (N= 154) Átlagos HbA1c (%)

K s

iindulási értékek 8,39 z 8,38 8,53 8,53 Átlagos változás a ít

k m

iindulási értékekhez

k é

épest -0,74 n-0,38 -0,77 0,11 HbA1c <7,0 % értéket y

e

lérő betegek aránya (%) 28,3 12,0 fo 35,6 5,2 Átlagos bázis inzulin r kezelési idő a 3,06 3,2 a 2,94 3,01 kiinduláskor (évek) lo Átlagos bázis inzulin m adag változás (E) b

K a

iindulási értékek 53,62 57,65 24,87 24,11

Á h

tlagos változás a o kiindulási értékekhez -5,62 -1,93 -1,39 z-0,11

k a

épest t Átlagos testtömeg (kg) a

K li

iindulási értékek e Átlagos változás a 87,39 89,11 65,99 65,60 n kiindulási értékekhez g

k e

épest -1,80 -0,52 -0,38 0,06 d *Ázsiai betegpopulációban végzett vizsgálat é

E e

gy klinikai vizsgálatot végeztek orális antidiabetikus gyógyszerekkel nem megfelelően beállított, m inzulint nem kapó betegeknél. Ez a vizsgálat egy 12 hetes bevezető szakaszból és egy 24 hetes

k e

ezelési periódusból állt. A bevezető szakaszban a glargin inzulin bevezetése és titrálása történt, a g kezelés periódusban a betegek lixiszenatidot vagy placebót kaptak glargin inzulinnal, metforminnal és s

t z

iazolidindionnal vagy tiazolidindion nélkül kombinációban. A glargin inzulint folyamatosan titrálták ű ebben a periódusban. n

t

A 12 hetes bevezető szakasz alatt a glargin inzulin hozzáadása és titrálása a HbA1c-érték körülbelül 1%-os csökkenését eredményezte. A lixiszenatid hozzáadása szignifikánsan nagyobb 0,71%-os HbA1c csökkenéshez vezetett a lixiszenatid-csoportban a placebo-csoportban észlelt 0,40%-hoz képest. A 24 hetes kezelési periódus végén a lixiszenatiddal kezelt betegek 56,3%-a ért el 7%-nál kisebb HbA1c-értéket a placebo-csoport 38,5%-ához képest. A 24 hetes kezelési periódus alatt a lixiszenatidot kapó betegek 22,4%-a jelentett legalább egy tünetekkel járó hypoglykaemiás eseményt a placebo-csoport 13,5%-ához képest. A hypoglykaemia előfordulásának gyakorisága a lixiszenatid-csoportban főleg a kezelés első 6 hetében növekedett, ezt követően a gyakoriság hasonló volt a placebo-csoportéhoz. Bázisinzulint 1-3 orális antidiabetkummal kombinációban kapó 2-es típusú diabeteses betegek vettek részt a nyílt, randomizált inzulin intenzifikációs vizsgálatban. Optimálisan 12 hétig tartó, metforminnal vagy metformin nélküli glargin inzulin titrálást követően, nem megfelelően kontrollált betegeket randomizáltak egyszeri lixiszenatidra vagy egyszeri glulizin inzulinra (mindkettő a legnagyobb étkezés előtt) vagy napi háromszori glulizin inzulinra 26 héten át. A HbA1c-érték csökkenése hasonló volt a csoportokban (5. táblázat).

Mindkét glulizin inzulin kezelési rendhez képest a lixiszenatid csökkentette a testtömeget (5. táblázat) A tünetekkAel járó hypoglykaemiás események száma alacsonyabb volt a lixiszenatid csoportban (36 %), mint a gnapi egyszeri és napi háromszori glulizin inzulin (47% illetve 52%) csoportban.

y

5 ó

. táblázat: Aktív-kontgrollos vizsgálat bázisinzulinnal kombinációban, metforminnal vagy metformin nélkül (26 hetes eredményyek) - (módosított kezelési szándék szerint) és biztonságossági populáció

sz

e

r Lixiszenatid Glulizin inzulin Glulizin inzulin k naponta 1-szer naponta 3-szor tlagos HbA1c (%) Nz = 297 N = 298 N = 295

V ít

áltozás a kiindulási értékekhez -0,63m -0,58 -0,84 képest é Átlagos különbség a n

l y

ixiszenatidhoz képest -0,05 (0,059) 0,21 (0,059)

9 f

5%-os konfidencia intervallum (-0,o170 - 0,064) (0,095 - 0,328)

r

g Átlagos testtömeg (kg) N = 297 N = 29a8 N = 295

l

Változás a kiindulási értékekhez -0,63 +1,03 m +1,37 képest b Átlagos különbség a a

l

ixiszenatidhoz képest -1,66 (0,305) -1h,99 (0,305) 95%-os konfidencia intervallum (-2,257 --1,062) (-2,59o3 - -1396)* *p<0,0001

 l

Éhomi vércukorszint i yxumia kezeléssel az éhomi vércukorszintben elért csökkenés a kiindulási értékhez képest n 0,42 mmol/l - 1,19 mmol/l (7,6-21,4 mg/dl) volt, a placebo-kontrollos vizsgálatok fő, 24 hetes kezelési g periódusa végén. e

é

 Posztprandiális vércukorszint ly A Lyxumia kezelés a tesztétkezés után 2 órával mért posztprandiális vércukorszintek csökkenését e

e m

redményezte, statisztikailag felülmúlva a placebo kezelést a háttérkezeléstől függetlenül. A Lyxumia-val elért csökkenés 4,51-7,96 mmol/l (81,2-143,3 mg/dl) volt a kiindulási értékhez képest, e fő, 24 hetes kezelési periódus végén, az összes olyan vizsgálatban, amelyben mérték a s posztprandiális vércukorszintet; a betegek 26,2% - 46,8%-ánál a 2 órás posztprandiális vércukor érték zű 7,8 mmol/l (140,4 mg/dl) alatt volt. n

t

 Testtömeg A Lyxumia kezelés metforminnal és/vagy szulfonilureával kombinálva a kiindulási értékkel összehasonlítva, tartós, 1,76 kg - 2,96 kg-os testtömeg-változást eredményezett az összes kontrollos vizsgálatban, a fő, 24 hetes kezelési periódus végén. A kiindulási értékhez képest a testtömeg 0,38 kg - 1,80 kg-os változását figyeltek meg a stabil bázis inzulin adagot önmagában kapó vagy metformin vagy egy szulfonilurea kombinációjával kezelt lixiszenatid-kezelésben részesülő betegeknél is. Azoknál a betegeknél, akiknél újonnan indult az inzulin, a testsúly szinte változatlan maradt a lixiszenatid-csoportban, míg a placebo-csoportban növekedett. A testtömeg-csökkenés tartós maradt a hosszú távú, 76 hétig tartó vizsgálat során. A testtömeg-csökkenés független a hányinger vagy hányás előfordulásától.  Béta-sejt funkció. A Lyxumia-val végzett klinikai vizsgálatok a béta-sejtek funkciójának javulását mutatják, ahogy azt a béta-sejt funkció homeosztazis model meghatározásával (HOMA-B) mérték. Lyxumia egyszeri alkalmazása után, az inzulinszekréció első fázisának helyreállítását és az inzulinszekréció második fázisának javulását igazolták intravénás bolus glükóz adását követően, 2-es típusú diabeteses betegeknél (n = 20).

 CardAiovasculáris értékelés

S

emelyik fázis-gIII, placebo-kontrollos vizsgálat során sem tapasztalták az átlagos szívfrekvencia növekedését a 2-eys típusú diabeteses betegeknél. placebo-kontrollos fgázis-III vizsgálatokban a szisztolés és diasztolés vérnyomás értékek 2,1 Hgmm-ig illetve 1,5 Hygmm-ig terjedő átlagos csökkenését figyelték meg.

sz

Az ELIXA vizsgálat egy randomeizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, multinacionális vizsgálat volt,

m rk

elyben a cardiovasculáris (CV) kimenetelt vizsgálták lixiszenatid-kezelés alatt álló, 2-es típusú

d é

iabeteses, nemrégiben akut coronaria szisndrómán átesett betegeknél.

Összességében, 6068 beteget randomizáltak, 1:t1 arányban a placebót, vagy a 20 µg lixiszenatidet kapó (a kezdő, az első 2 hét alatti 10 µg-os adagot követőeén) csoportba.

n

Mindkét csoportban a betegek 96%-a fejezte be a vizsgálaytot a protokollnak megfelelően, és a vitális

p f

araméterek a vizsgálat végén a lixiszenatid-csoport betegeineko 99%-nál és a placebo-csoport betegeinek 98,6%-nál voltak ismertek. A kezelés medián időtartamrag sorrendben 22,4 hónap volt a lixiszenatid-csoportban, és 23,3 hónap volt a placebo-csoportban, a meadián követési idő pedig 25,8 és 25,7 hónap volt. A HbA1c átlagértéke (±SD) a lixiszenatid- és a placebo-lcosoportban sorrendben 7,72 (±1,32)% és 7,64 (±1,28)% volt a vizsgálat megkezdésekor, valamint 7,m46 (±1,51)% és 7,61 (±1,48)% volt a 24 hónapban. b

a

Az összetett elsődleges és másodlagos hatásossági végpontok eredményei és az összetett voégpontok összes egyes elemének eredményei az 1-es ábrán láthatóak z

a

1 ta

. ábra: Fasor ábra (forest plot): az egyes cardiovascularis események analízise – kezelni l szándékozott (ITT/intention to treat) populáció i

n

Lixi n(%) HR [95% CI] g Placebo n(%) e Elsődleges összetett végpont d CV halál, nem fatális MI, 406 (13.4%) 399 (13.2%) 1,02 [0,89; 1,17] é nvem fatalis stroke, ly iagy hospitalizáció e nstabil angina miatt

M m

ásodlagos összetett végpontok

e e

lsődleges + H 456 (15.0%) 469 (15.5%) 0,97 [0,85; 1,10] g

e s

lsődleges + H + Revasc 661 (21.8%) 659 (21.7%) 1,00 [0,90; 111] z

A ű

z összetett végpontok egyes elemei n CV halál 156 (5.1%) 158 (5.2%) 0,98 [0,78; 1,22] t MI 270 (8.9%) 261 (8.6%) 1,03 [0,87; 1,23] Stroke 67 (2.2%) 60 (2.0%) 1,12 [0,79; 1,58] 10 (0.3%) 11 (0.4%) 1,11 [0,47; 2,62] Hospitalizáció instabil angina miatt Hospitalizáció 122 (4.0%) 127 (4.2%) 0,96 [0,75; 1,23] szívelégtelenség miatt

Coronaria revasculariziós 368 (12.1%) 356 (11.7%) 1,03 [0,89; 1,19] beavatkozás

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 Relatív hazárd 95% CI-mal

CV: cardiovascularis, MI: myocardialis infarctus, H: hospitalizáció szívelégtelenség miatt, Revasc: coronaria revascularizációs beavatkozás, HR: relatív hazárd, CI: konfidencia intervallum.

Idősek 70 éves vagAy annál idősebb betegek Egy kettős-va kg, placebo-kontrollos, 24 hétig tartó klinikai vizsgálatban a lixiszenatid hatásosságát és biztonságosságát y≥70 éves, 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél vizsgálták. Az esendő etegeket, beleértve azg alultápláltsággal veszélyeztetteket, nemrégiben cardiovascularis eseményen átesett betegeket és a közyepes fokú vagy súlyos kognitív zavarban szenvedő betegeket kizárták a vizsgálatból. Összesen 350 bezteget randomizáltak (a randomizációs arány 1:1). Összeségében, a betegek 37%-a (N=131) volt ≥75e éves, és 31%-a (N=107) szenvedett közepes fokú vesekárosodásban. betegek háttérterápiaként változatlkan adag(ok)ban kaptak oralis antidiabetikumo(ka)t (OAD)

é é

s/vagy bázis inzulint. Szulfonilureákat vsagy glinideket nem alkalmaztak háttérterápiaként.

A lixiszenatid a HbA1c szignifikáns javulását termedményezte (-0,64%-os változás a placebóhoz képest; 95%-os CI: -0,810% - 0,464%; p<0,0001) az átlagosé 8,0%-os kiindulási HbA1c-értékhez képest.

n

Gyermekek és serdülők y z Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden koorosztálynál eltekint a Lyxumia vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől 2-es típusú rdigabetes mellitusban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). a

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok m

F a

elszívódás 2-es típusú diabetesben, subcutan beadást követően a lixiszenatid gyorsan felszívódik éhs a felszívódást

n o

em befolyásolja az alkalmazott adag mennyisége. Függetlenül attól, hogy mekkora az adagz, vagy, hogy a lixiszenatidot egyszeri vagy többszöri adagban alkalmazták-e, a t középértéke 1 - 3,a5 óra a max t 2-es típusú diabeteses betegeknél. Nincs klinikailag releváns különbség a felszívódás sebességébena, a

l li

ixiszenatid hasfalba, combba vagy karba történő subcutan beadásakor.

e

n

Eloszlás g A lixiszenatid közepes mértékben (55%) kötődik a humán fehérjékhez. e látszólagos eloszlási térfogat lixiszenatid subcutan beadását követően (Vz/F) körülbelül 100 l. é

Biotranszformáció és elimináció e

P m

eptidként, a lixiszenatid glomeruláris filtráció, majd tubuláris reabszopció, és ezt követően a fehérjeszintézisbe újra bekerülő kisebb peptidekre és aminosavakra történő lebomlás révén e liminálódik. s

2-es típusú diabeteses betegeknél többszöri adagolást követően az átlagos felezési idő körülbelül 3 óra, n az átlagos látszólagos eloszlási térfogat (CL/F) pedig 35 l/h volt. t Speciális betegcsoportok Vesekárosodásban szenvedő betegek Az enyhe vesekárosodásban, (Cockcroft-Gault képlettel kiszámított kreatinin clearance 60-90 ml/perc), a közepes fokú vesekárosodásban (kreatinin clearance 30-60 ml/perc) és a súlyos vesekárosodában (kreatinin clearance 15-30 ml/perc) szenvedő betegeknél pedig az AUC sorrendben 46%-kal, 51%-kal és 87%-kal nőtt. Májkárosodásban szenvedő betegek Mivel a lixiszenatid elsősorban a vesén keresztül ürül, nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat akut és krónikus májkárosodásban szenvedő betegeknél. A májfunkció zavara várhatóan nem befolyásolja a lixiszenatid farmakokinetikáját. Nem A nem nincs klinikailag jelentős hatással a lixiszenatid farmakokinetikájára.

Rassz Európai, jaApán és kínai betegeknél végzett farmakokinetikai vizsgálatok eredményei alapján az etnikai hovatartozásn agk nincs klinikailag releváns hatása a lixiszenatid farmakokinetikájára.

y

I ó

dős kor g Az életkornak nincs kliniykailag releváns hatása a lixiszenatid farmakokinetikájára. Egy

f s

armakokinetikai vizsgálatbanz, amelyet nem diabeteses idős betegekkel végeztek, 20 µg lixiszenatid alkalmazása a lixiszenatid AUCe-értékének átlagos 29%-os emelkedését eredményezte az idős

b r

etegeknél (11 beteg 65-74 éves, és k7 beteg ≥75 éves volt), 18, 18-45 éves beteggel összehasonlítva,

a é

mi feltehetően az idősebb korcsoport csöskkent vesefunkciójával függ össze.

Testtömeg tm A testtömegnek nincs klinikailag releváns hatása a liéxiszenatid farmakokinetikájára.

n

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredmyényei

o

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági,és toxicológiai–r vgizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakoar humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. lo Két évig tartó, subcutan karcinogenitási vizsgálatokban nem halálos C-sejtes pajbzsmirigy tumorokat

é a

szleltek a patkányoknál és egereknél, melyeket vélhetően egy nem genotoxikus GLP 1-receptor által közvetített mechanizmus okozott, amelyre a rágcsálók különösen érzékenyek. h

A o

patkányoknál minden dózis mellett C-sejtes hyperplasia és adenoma volt látható és mellékzhatást nem okozó koncentrációt (no observed adverse effect level=NOAEL) nem lehetett meghatározani.

Ö ta

sszehasonlítva a terápiás dózisokkal történő humán expozícióval, egereknél ezen hatások 9,3-szeres

e li

xpozíciós arány felett jelentkeztek.

C e

-sejtes carcinomát az egereknél nem figyeltek meg és a patkányoknál C-sejtes carcinoma a humán n terápiás dózis körülbelül 900-szorosának megfelelő expozícióhoz viszonyított expozíciós aránynál g jelent meg. e 2 évig tartó egereken végzett subcutan karcinogenitási vizsgálatokban 3 endometrium é adenocarcinomás esetet láttak, statisztikailag szignifikánsan növekvő gyakorisággal a középső ly dóziscsoportban, mely 97-szeres expozíciós aránynak felel meg. A kezeléssel összefüggő hatás nem e

v m

olt kimutatható.

e

A g

z állatkísérletek során hím és nőstény patkányoknál nem észleltek a fertilitásra gyakorolt közvetlen s káros hatást. zű Reverzibilis testicularis és epididymalis elváltozásokat figyeltek meg lixiszenatiddal kezelt kutyáknál. n Spermatogenesisre gyakorolt hatást nem figyeltek meg egészséges férfiaknál. t Embrionális/magzati fejlődés-toxicitási vizsgálatok során fejlődési rendellenességeket, a növekedés elmaradását, késői csontosodást és skeletalis hatásokat figyeltek meg patkányoknál a lixiszenatid mindegyik dózisa (5-szörös expoziciós arány a humán expozícióhoz képest) és a nyulaknál a magas dózisok mellett (32-szeres expozíciós arány a humán expozícióhoz képest). Mindkét fajnál enyhe anyai toxicitást - kisebb táplálékfogyasztás és testsúlycsökkenés- észleltek. Patkányoknál a vemhesség késői időszakában és a szoptatás alatt nagy adag lixiszenatid-expoziciónak kitett hím utódokban lassúbb újszülöttkori növekedést és kissé nagyobb mortalitást figyeltek meg. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása glicerin 85% nátrium-acetát-trihidrát metionin metakrezol sósav (a pH beállításhoz)

nátrium-hidroxid oldat (a pH beállításhoz) injekcióhoAz való víz

g

6.2 Inkompatiybilitások

g

Kompatibilitási vizsgálatoyk hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

sz

6.3 Felhasználhatósági időtaertam

3 é

év s Az első használatba vétel után: 14 nap zí

6.4 Különleges tárolási előírások é

n

Hűtőszekrényben (2°C - 8°C) tárolandó. y

N f

em fagyasztható! o A fagyasztórekesztől távol tárolandó. rg

a

Az első használatba vétel után: lo Legfeljebb 30°C-on tárolandó. Nem fagyasztható! m Felhelyezett tű nélkül tárolja. A fénytől való védelem érdekében a kupakot tartsab az injekciós tollon.

a

6 h

.5 Csomagolás típusa és kiszerelése o

1. típusú üvegpatron, gumidugóval(brómbutil), peremes (alumínium) kupakkal, amibe rétegelt a

z ta

árólemezeket (brómbutil gumi a gyógyszer felőli és poliizoprén a külső oldalon) helyeztek. l Mindegyik patron egy eldobható injekciós tollba van beszerelve. i

e

n

Csomagolás: 1 db zöld, Lyxumia 10 mikrogramm oldatos injekciót tartalmazó előretöltött injekciós g

t e

oll és 1 db lila, Lyxumia 20 mikrogramm oldatos injekciót tartalmazó előretöltött injekciós toll. d Mindegyik zöld, előretöltött injekciós toll 3 ml oldatot tartalmaz, amiből 14, 10 µg-os adag adható be. é Mindegyik lila, előretöltött injekciós toll 3 ml oldatot tartalmaz, amiből 14, 20 µg-os adag adható be. ly

e

6 m

.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk e

g

sz

A megfagyott Lyxumia-t nem szabad felhasználni. ű

n

A Lyxumia 29 – 32 G-s eldobható injekciós tűkkel használható. A csomagolás injekciós tűket nem t tartalmaz. A beteget figyelmeztetni kell, hogy minden használat után dobja ki a tűt a helyi követelményeknek megfelelően, és az injekciós tollat felhelyezett tű nélkül tárolja. Ez segít megelőzni a szennyeződést és tű lehetséges eltömődését. Az injekciós tollat csak egy személy használhatja. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Franciaország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/12/811/ 0g05 (1 db előretöltött injekciós toll + 1 db előretöltött injekciós toll)

y

g

9. A FORGALOMByA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

M s

EGÚJÍTÁSÁNAK DzÁTUMA

e

forgalomba hozatali engedély elsők kiadásának dátuma: 2013. február 01. forgalomba hozatali engedély legutóbbsi megújításának dátuma: 2017. szeptember 18.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMéA

n

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszeyrügynökség internetes honlapján

( f

http://www.ema.europa.eu) található. o

a

m

a

o

e

n

g

e

é

e

m

e

g

sz

n

t