Matever 500 mg filmtabletta alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Matever 250 mg filmtabletta Matever 500 mg filmtabletta Matever 750 mg filmtabletta Matever 1000 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Matever 250 mg filmtabletta 250 mg levetiracetám filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok: 0,0025 mg sunset yellow FCF alumínium lakk (E110) filmtablettánként. Matever 500 mg filmtabletta 500 mg levetiracetám filmtablettánként. Matever 750 mg filmtabletta 750 mg levetiracetám filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok: 0,08 mg sunset yellow FCF alumínium lakk (E110) filmtablettánként. Matever 1000 mg filmtabletta 1000 mg levetiracetám filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok: 3,8 mg laktóz monohidrát filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta. Matever 250 mg filmtabletta Kék, hosszúkás alakú, bikonvex filmtabletta. Matever 500 mg filmtabletta Sárga, hosszúkás alakú, bikonvex filmtabletta. Matever 750 mg filmtabletta Rózsaszín, hosszúkás alakú, bikonvex filmtabletta.

Matever 1000 mg filmtabletta Fehér, hosszúkás alakú, bikonvex filmtabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Matever újonnan diagnosztizált epilepsziában szenvedő, 16 éves kor feletti felnőttek és serdülők – másodlagos generalizációval járó vagy anélkül fellépő – parciális görcsrohamainak monoterápiában történő kezelésére javasolt szer. A Matever kiegészítő kezelésként javasolt szer

epilepsziában szenvedő felnőttek, serdülők, gyermekek és 1 hónapos kor feletti csecsemők–

másodlagos generalizációval vagy anélkül fellépő – parciális görcsrohamainak kezelésére;

juvenilis myoclonusos epilepsziában szenvedő felnőttek és 12 éves kor feletti serdülők

myoclonusos görcsrohamainak kezelésére;

idiopathiás generalizált epilepsziában szenvedő felnőttek és 12 éves kor feletti serdülők primer

generalizált tónusos-clonusos görcsrohamainak kezelésére

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

PARCIÁLIS GÖRCSROHAMOK

Az ajánlott adagolás monoterápia (16 éves kor felett) és kiegészítő kezelés esetén megegyezik az alábbiaknak megfelelően. Minden indikációra Felnőttek (≥18 éves) és 50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű (12 és betöltött 18. életév közötti korú) gyermekek és serdülők számára A kezdő terápiás dózis naponta 2 × 500 mg. Ez a dózis a kezelés első napjától kezdve alkalmazható. A lehetséges mellékhatások enyhítésére a kezelőorvos által végzett értékelés alapján a görcsrohamok csökkenésére alacsonyabb, napi 2 × 250 mg-os kezdő dózis is adható, ami két hét múlva naponta 2 × 500 mg-ra emelhető. A terápiás válaszreakciótól és a tolerálhatóságtól függően a napi dózis 2 × 1500 mg-ig emelhető. A dózisok változtatása 2-4 hetente történhet, napi 2 × 250 mg-os vagy 2 × 500 mg-os emeléssel vagy csökkentéssel. 50 kg-nál kisebb testtömegű (12 és betöltött 18. életév közötti korú) gyermekek és serdülők és 1 hónaposnál idősebb gyermekek számára Az orvosnak a testtömeg, az életkor és a dózis szerint a legmegfelelőbb gyógyszerformát, kiszerelést és hatáserősséget kell felírnia. A dózis testtömegen alapuló módosításával kapcsolatban olvassa el a Gyermekek és serdülők pontot. A kezelés leállítása Amennyiben a levetiracetám alkalmazását meg kell szakítani, ajánlatos a gyógyszer adását fokozatosan abbahagyni (például felnőtteknél és 50 kg feletti testtömegű serdülőknél: 2-4 hetente napi 2 × 500 mg-os dóziscsökkentéssel; 6 hónaposnál idősebb csecsemőknél, gyermekeknél és az 50 kg-nál alacsonyabb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél: a dózis csökkentése nem lépheti túl a napi

2 × 10 mg/ttkg-ot kéthetente: csecsemőknél [6 hónaposnál fiatalabbaknál]: adózis csökkentése nem haladhatja meg a kéthetente napi 2 × 7 mg/ttkg ütemet). Különleges betegcsoportok Idősek (65 éves és idősebb kor) Csak a vesekárosodásban szenvedő idős személyek kezelése során szükséges a terápia módosítása (lásd alább, a „Vesekárosodás” című bekezdést). Vesekárosodás A napi dózist egyénenként kell megállapítani, a vesefunkció alapján. Felnőttek esetében a dózist az alábbi táblázatnak megfelelően kell módosítani. E dózis táblázat használatához szükség van a kreatinin clearance (CLcr) becsült értékének ismeretére, ml/perc egységben kifejezve. A CLcr (ml/perc) becslése felnőttek és 50 kg vagy ezt meghaladó testtömegű serdülők számára a következő képlet segítségével történik a szérum-kreatininszint (mg/dl) mért értéke alapján: [140-életkor(évek)] x testtömeg (kg) CLcr (ml/perc) = ------------------------------------------ (x 0,85 nőknél) 72 x szérum-kreatininszint (mg/dl) Ezután a CLcr-értékét a testfelülethez (BSA – body surface area) kell igazítani az alábbiak szerint: 2 CLcr (ml/perc) CLcr(ml/perc/1,73m )= ×1,73 2 az egyén testfelülete (m ) Az alkalmazott dózis módosítása károsodott vesefunkciójú, 50 kg-nál nagyobb testtömegű felnőtt és serdülő betegeknél: Csoport Kreatinin clearance Dózis és gyakoriság 2 (ml/perc/1,73 m )

Normális vesefunkció	≥ 80	naponta 2 x 500-1 500 mg
Enyhe vesekárosodás	50-79	naponta 2 x 500-1 000 mg
Közepesen súlyos	30-49	naponta 2 x 250-750 mg
vesekárosodás	< 30	naponta 2 x 250-500 mg

(2) Súlyos vesekárosodás - naponta 1 x 500-1 000 mg Végstádiumú vesebetegségben szenvedő, dialízis-kezelésben (1) részesülő betegek (1) A levetiracetám-kezelés első napján 750 mg-os telítő dózis ajánlott. (2) A dialízist követően egy 250-500 mg-os kiegészítő dózis alkalmazása ajánlott. Vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél a levetiracetám dózisát a vesefunkció alapján módosítani kell, mivel a levetiracetám clearance-e a vesefunkció függvénye. Ez az ajánlás vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegekkel végzett vizsgálatokon alapszik. 2 A ml/perc/1,73 m -ben mért CLcr fiatal serdülőknél, gyermekeknél és csecsemőknél a szérumkreatininszint (mg/dl) meghatározásból számítható ki az alábbi képlet (Schwartz-képlet) segítségével. Testmagasság (cm) x ks 2 CLcr (ml/perc/1,73 m ) = -------------------------------------

Szérum-kreatininszint (mg/dl) ks= 0,45 az időre született csecsemőknél 1 éves korig; ks= 0,55 a 13 évesnél fiatalabb gyermekeknél és a serdülő lányoknál; ks= 0,7 a fiú serdülőknél Az alkalmazott dózis módosítása károsodott vesefunkciójú csecsemőknél, gyermekeknélés 50 kg alatti testtömegű serdülő betegeknél: (1) Csoport Kreatinin Dózis és gyakoriság clearance 1 hónapos és a 6 hónapos 6 - 23 hónap közötti korú 2 (ml/perc/1,73 m ) kort még be nem töltött csecsemők, gyermekek és 50 kg csecsemők testtömeg alatti serdülők Normális ≥80 naponta 2 x 7-21 mg/ttkg naponta 2 x 10-30 mg/ttkg (0,07-0,21 ml/ttkg) (0,10-0,30 ml/ttkg) Enyhe 50-79 naponta 2 x 7-14 mg/ttkg naponta 2 x 10-20 mg/ttkg (0,07-0,14 ml/ttkg) (0,10-0,20 ml/ttkg) Közepes 30-49 naponta naponta 2 x 5-15 mg/ttkg 2 x 3,5-10,5 mg/ttkg (0,05-0,15 ml/ttkg) (0,035-0,105 ml/ttkg) Súlyos <30 naponta 2x 3,5-7 mg/ttkg naponta 2 x 5-10 mg/ttkg (0,035-0,07 ml/ttkg) (0,05-0,10 ml/ttkg) Végstádiumú -- naponta 1 x 7-14 mg/ttkg naponta 1 x 10-20 mg/ttkg (2) (4) (3) (5) vesebetegségben (0,07-0,14 ml/ttkg) (0,10-0,20 ml/ttkg) szenvedő, dialízis kezelésben részesülő betegek (1) A levetiracetám belsőleges oldatot a 250 mg alatti dózisoknál kell alkalmazni, olyan dózisoknál, amelyek nem többszörösei a 250 mg-nak, amikor az ajánlott dózis nem biztosítható több tabletta bevételével, valamint olyan betegek esetében, akik nem képesek lenyelni a tablettákat. (2) A levetiracetám-kezelés első napján 10,5 mg/ttkg (0,105 ml/ttkg) telítő dózis ajánlott. (3) A levetiracetám-kezelés első napján 15 mg/ttkg (0,15 ml/ttkg) telítő dózis ajánlott. (4) A dialízist követően egy 3,5-7 mg/ttkg-os (0,035-0,07 ml/ttkg) kiegészítő dózis alkalmazása ajánlott. (5) A dialízist követően egy 5-10 mg/ttkg-os (0,05-0,10 ml/ttkg) kiegészítő dózis alkalmazása ajánlott. Májkárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos májműködési zavarban nem szükséges a dózis módosítása. Súlyos májkárosodásban a kreatinin clearance a valóságosnál enyhébbnek mutatja a vesekárosodás mértékét. 2 Emiatt 60 ml/perc/1,73 m alatti kreatinin clerance értékek esetében a napi fenntartó dózis 50%-os csökkentése ajánlott. Gyermekek és serdülők Az orvosnak az életkornak, a testtömegnek és a dózisnak legmegfelelőbb gyógyszerformát, kiszerelést és hatáserősséget kell felírnia. A tabletta gyógyszerformát nem adaptálták csecsemőknél és 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél való alkalmazásra. Ebben a populációban a belsőleges oldat a javasolt gyógyszerforma.A rendelkezésre álló tabletták hatáserőssége továbbá nem megfelelő a 25 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek kezdő terápiájára, olyan betegek számára, akik nem képesek lenyelni a tablettákat, valamint a 250 mg alatti dózisok alkalmazására. A fenti esetek mindegyikében a belsőleges oldatot kell alkalmazni. Monoterápia

A monoterápiában alkalmazott Matever-kezelés biztonságosságát és hatásosságát 16 év alatti gyermekek és serdülőkesetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Újonnan diagnosztizált, másodlagos generalizációt mutató vagy nem mutató epilepsziában szenvedő, legalább 50 kg testtömegű serdülők (16 és betöltött 18. életév közötti korú), akiknél parciális görcsrohamok jelentkeznek. Kérjük, olvassa el a fenti, legalább 50 kg testtömegű felnőttekre (≥18 évesek) és a 12 évesnél idősebb gyermekekre és serdülőkre (12 és betöltött 18. életév közötti korú) vonatkozó részt. Kiegészítő kezelés 6-23 hónapos csecsemők, gyermekek (2 és betöltött 11. életév közötti korúés 50 kgnál kisebb testtömegű (12 és betöltött 18. életév közötti korú) gyermekek és serdülők számára Csecsemőknél és 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél a belsőleges oldat a javasolt gyógyszerforma. 6 éves vagy annál idősebb gyermekeknél a levetiracetám belsőleges oldatot kell alkalmazni a 250 mg alatti dózisoknál, az olyan dózisoknál, amelyek nem többszörösei a 250 mg-nak, amikor az ajánlott dózis nem biztosítható több tabletta bevételével, valamint az olyan betegeknél, akik nem képesek lenyelni a tablettákat. A legkisebb hatásos dózist kell alkalmazni minden indikációnál.25 kg testtömegű gyermekek vagy serdülők esetén a javasolt kezdő dózis naponta 2 x 250 mg, a maximális napi adag pedig 2 x 750 mg. A legalább 50 kg testsúlyú gyermekek dózisa megegyezik a felnőttek dózisával minden javallat esetén. Kérjük, olvassa el a fenti, legalább 50 kg testsúlyú felnőttekre (≥18 évesek) és a 12 évesnél idősebb gyermekekre és serdülőkre (12 és betöltött 18. életév közötti) vonatkozó részt minden javallat esetén Kiegészítő kezelés 1 hónapos életkornál idősebb, 6 hónaposnál fiatalabb csecsemők számára A számukra javasolt gyógyszerforma a belsőleges oldat. Az alkalmazás módja A filmtablettát szájon át kell bevenni, és megfelelő mennyiségű folyadékkal lenyelni. A tabletta étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető. A szájon át történő alkalmazást követően előfordulhat, hogy a levetiracetám keserű íze érezhető. A napi dózist két, egyenlően elosztott dózisban kell bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy más pirrolidon származékkal, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A levetiracetám alkalmazásával összefüggésben általában a kezelés kezdetekor, ritkán a vérsejtszámok csökkenését (neutropenia, agranulocytosis, leukopenia, thrombocytopenia és pancytopenia) írták le. Teljes vérkép vizsgálat javasolt azoknál a betegeknél, akik nagyfokú gyengeséget, lázat, visszatérő fertőzéseket vagy véralvadási zavarokat tapasztalnak (lásd 4.8 pont). Öngyilkosság Antiepileptikumokkal(többek között levetiracetámmal) kezelt betegeknél öngyilkosságot, öngyilkossági kísérletet, öngyilkossági gondolatokat és viselkedést jelentettek. Antiepileptikumokrandomizált, placebo-kontrollos vizsgálatainak metaanalízise az öngyilkossági gondolatok és viselkedés kismértékben emelkedett kockázatát mutatta ki. Ezen kockázat mechanizmusa nem ismert. Ennek következtében a betegeknél folyamatosan ellenőrizni kell a depressio és/vagy öngyilkossági gondolatok és viselkedés jeleit, és fontolóra kell venni a megfelelő kezelést. A betegek (és a betegek gondozóinak) figyelmét fel kell hívni arra, hogy kérjenek orvosi tanácsot, amennyiben a depressio és/vagy öngyilkossági gondolatok vagy viselkedés jelei lépnének fel. Rendellenes és agresszív viselkedés A levetiracetam pszichotikus tüneteket és viselkedési rendellenességeket okozhat, ideértve az ingerlékenységet és az agresszivitást. A levetiracetámmal kezelt betegeket monitorozni kell olyan pszichiátriai tünetek kialakulása tekintetében, amelyek fontos hangulati és/vagy személyiségváltozásra utalnak. Ha ilyen viselkedést észlel, fontolóra kell venni a kezelés módosítását vagy a fokozatos abbahagyását. Ha fontolóra veszi az abbahagyást, kérjük, olvassa el a 4.2 pontot. A rohamok súlyosbodása Mint más típusú epilepszia elleni gyógyszerek, a levetiracetám is növelheti ritkán a rohamok gyakoriságát vagy súlyosságát. Ezt a paradox hatást legtöbbször a levetiracetám alkalmazásának kezdetétől vagy a dózis növelésétől számított egy hónapon belül jelentették, és a gyógyszer abbahagyásával vagy a dózis csökkentésével visszafordítható volt. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy az epilepszia súlyosbodása esetén azonnal beszéljenek kezelőorvosukkal. A feszültségfüggő nátriumcsatorna 8-as alfa-alegységének (SCN8A) mutációival rendelkező epilepsziás betegeknél például a hatásosság hiányáról vagy a rohamok súlyosbodásáról számoltak be. QT-intervallum meghosszabbodás az EKG-n A forgalomba hozatalt követően ritkán QT-intervallum meghosszabbodást figyeltek meg az EKG-n. A Matevert óvatosan kell alkalmazni QTc-intervallum meghosszabbodásban szenvedő betegeknél, a QTc-intervallumot befolyásoló gyógyszerekkel egyidejűleg kezelt betegeknél, vagy olyan betegeknél, akiknél jelentős, ismert szívbetegség vagy elektrolit-zavar áll fenn. Gyermekek A tabletta gyógyszerforma nem megfelelő csecsemőknél és 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél történő alkalmazásra. A gyermekekre vonatkozóan rendelkezésre álló adatok nem utalnak arra, hogy a készítmény befolyásolná a növekedést, illetve pubertást. Gyermekeknél a tanulásra, növekedésre, endokrin funkciókra, pubertásra és gyermekvállalásra gyakorolt hosszú távú hatások azonban továbbra is ismeretlenek. Segédanyagok A Matever 250 mg és 750 mg filmtabletta E110 színezéket tartalmaz, ami allergiás reakciókat okozhat.

A Matever 1000 mg filmtabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, a teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Antiepileptikumok Felnőttekkel végzett klinikai vizsgálatokból származó premarketing adatok szerint a levetiracetám nem befolyásolja a vizsgált egyéb antiepileptikumok(fenitoin, karbamazepin, valproinsav, fenobarbitál, lamotrigin, gabapentin és primidon) szérumkoncentrációját, továbbá ezek a gyógyszerek sem befolyásolják a levetiracetám farmakokinetikáját. A felnőttekhez hasonlóan a 60 mg/ttkg/nap dózisszintig terjedő levetiracetám-dózisokkal kezelt gyermekeknél sem találtak a gyógyszerkészítmények közötti, klinikailag szignifikáns kölcsönhatásokra utaló bizonyítékot. Epilepsziában szenvedő (4 és betöltött 18. életév közötti korú) gyermekeknél és serdülőknél észlelt farmakokinetikai kölcsönhatások retrospektív elemzése megerősítette, hogy a szájon át adott levetiracetámmal végzett kiegészítő kezelés nem befolyásolja az egyidejűleg adott karbamazepin és valproát egyensúlyi szérumkoncentrációit. Az adatok azonban arra utalnak, hogy az enzimindukciót okozó antiepileptikumokat szedő gyermekeknél 20%-kal magasabb a levetiracetám clearance-e. A dózis módosítása nem szükséges. Probenecid A renalis tubularis szekréciót gátló probenecid (napi 4 x 500 mg-os dózisban) csökkenti a levetiracetám elsődleges metabolitjának renalis clearance-ét, magáét a levetiracetámét azonban nem befolyásolja. Mindazonáltal az említett metabolit koncentrációja alacsony marad. Metotrexát Levetiracetám és metotrexát egyidejű alkalmazásakor a metotrexát clearance-ének csökkenését jelentették, aminek következtében a potenciálisan toxikus szintekig emelkedett/tartósan magas metotrexát-koncentrációt mértek a vérben. A vér metotrexát- és levetiracetám-szintjét gondosan monitorozni kell azoknál a betegeknél, akiket ezzel a két gyógyszerrel egyidejűleg kezelnek. Orális fogamzásgátlók és egyéb farmakokinetikai interakciók A levetiracetám napi 1000 mg-os dózisban alkalmazva nem befolyásolta az orális fogamzásgátlók (etinilösztradiol és levonorgesztrel) farmakokinetikáját; az endokrin paraméterekben (luteinizáló hormon és progeszteron) sem volt változás. A napi 2000 mg dózisú levetiracetám nem befolyásolta a digoxin és a warfarin farmakokinetikáját; nem változtatta meg a prothrombin-időt sem. Digoxinnal, orális fogamzásgátlókkal, illetve warfarinnal együtt történő alkalmazása nem befolyásolta a levetiracetám farmakokinetikáját. Hashajtók Izolált esetekben a levetiracetám csökkent hatékonyságáról számoltak be, amikor az ozmotikusan ható makrogol hashajtót egyidejűleg alkalmazták szájon át adott levetiracetámmal. Ezért a makrogolt nem szabad szájon át alkalmazni a levetiracetám bevétele előtt, illetve után egy órán belül. Ételek és alkohol

Az étkezés nem befolyásolta a levetiracetám felszívódását, annak sebességét azonban enyhén csökkentette. A levetiracetám és az alkohol kölcsönhatására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők A fogamzóképes nőket szakorvosi tanácsadásban kell részesíteni. A levetiracetám-kezelés szükségességét felül kell vizsgálni, ha egy nő terhességet tervez. Mint minden antiepileptikus gyógyszer esetében, a levetiracetám alkalmazásának hirtelen megszakítása is kerülendő, mert ez áttöréses rohamokat eredményezhet, melyek mind az anyára, mind a születendő gyermekre nézve súlyos következményekkel járhatnak. Amikor csak lehetséges, a monoterápiát kell előnyben részesíteni, mivel az egyidejűleg több antiepileptikummal végzett kezelés, az adott antiepileptikumoktól függően, a veleszületett malformációk magasabb kockázatával járhat a monoterápiához képest. Terhesség A forgalomba hozatalt követően gyűjtött nagy mennyiségű adat levetiracetám monoterápiában részesülő terhes nőkről (több mint 1 800, amelyek közül több mint 1 500-nál az expozíció az 1. trimeszter során következett be) nem utal a jelentős veleszületett malformációk kockázatának növekedésére. Korlátozott mennyiségű bizonyíték áll rendelkezésre az intrauterin levetiracetámmonoterápiának kitett gyermekek idegrendszeri fejlődéséről. Két, nagyrészt ugyanazon északi országokból származó adathalmazt felhasználó, megfigyeléses, populációalapú regiszter vizsgálat adatai – amelyek több mint 1000, epilepsziás anyától született, levetiracetám-monoterápiának prenatálisan kitett gyermeket foglaltak magukban – nem utalnak az autizmus spektrumzavar vagy az értelmi fogyatékosság fokozott kockázatára azokhoz a gyermekekhez képest, akik epilepsziás anyától születtek, de in utero nem voltak kitéve antiepileptikus gyógyszernek. A levetiracetám-csoportba tartozó gyermekek átlagos utánkövetési ideje rövidebb volt, mint azoké a gyermekeké, akik nem voltak kitéve semmilyen antiepileptikus gyógyszernek (például az egyik vizsgálatban 4,4 év vs. 6,8 év). A levetiracetám terhesség alatt akkor alkalmazható, ha alapos értékelést követően megállapították, hogy klinikailag indokolt. Ebben az esetben a legalacsonyabb hatásos dózis ajánlott. A terhesség alatti élettani változások hatással lehetnek a levetiracetám koncentrációjára. A terhesség ideje alatt a levetiracetám plazmakoncentrációinak csökkenését figyelték meg. Ez a csökkenés a harmadik trimeszterben kifejezettebb (a terhesség előtti kiindulási koncentráció maximum 60%-a). Biztosítani kell a levetiracetámmal kezelt terhes nők megfelelő klinikai kezelését. Szoptatás A levetiracetám kiválasztódik az anyatejbe. Emiatt a szoptatás nem ajánlott. Ha azonban a szoptatás ideje alatt levetiracetám-kezelésre van szükség, a szoptatás fontosságának figyelembe vételével mérlegelni kell a kezelés előny/kockázat arányát, . Termékenység Állatkísérletekben nem figyeltek meg termékenységre gyakorolt hatást (lásd 5.3 pont). Klinikai adatok nem állnak rendelkezésre, humán vonatkozásban a lehetséges kockázat nem ismert.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A levetiracetám kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az egyéni érzékenységben fennálló esetleges különbségek miatt egyes betegek, főként a terápia kezdetén vagy a dózis emelését követően álmosságot vagy egyéb központi idegrendszeri tüneteket észlelhetnek. Emiatt ajánlatos az óvatosság olyan esetekben, amikor a betegeknek gyakorlottságot igénylő feladatokat kell teljesíteniük, például gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor. A betegek lehetőleg ne vezessenek gépjárművet, illetve ne kezeljenek gépeket mindaddig, amíg be

nem bizonyosodik, hogy a kezelés nem befolyásolja az ilyen tevékenységek végzéséhez szükséges képességeiket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatások a nasopharyngitis, a somnolentia, a fejfájás, a fáradtság és a szédülés voltak. Az alábbiakban ismertetett mellékhatásprofil valamennyi vizsgált indikációban végzett, placebokontrollos klinikai vizsgálatok összesített elemzésén alapszik, melyekben összesen 3416 beteget kezeltek levetiracetámmal. Ezeket az adatokat a levetiracetámmal végzett hasonló, nyílt, kiterjesztéses vizsgálatok, valamint a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok egészítik ki. A levetiracetám biztonságossági profilja általában hasonló volt a különböző korcsoportok (felnőttek, valamint gyermekek és serdülők) és a jóváhagyott epilepszia javallatok esetében. A mellékhatások táblázatos felsorolása Felnőttekkel, serdülőkkel, gyermekekkel és 1 hónaposnál idősebb csecsemőkkelvégzett klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján bejelentett mellékhatások listáját az alábbi táblázat ismerteti, szervrendszerek és előfordulási gyakoriság szerinti csoportosításban. A mellékhatások felsorolása csökkenő súlyossági sorrendben történik, és az előfordulási gyakoriságuk meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100-<1/10); nem gyakori (≥1/1000-<1/100); ritka (≥1/10 000-<1/1000)és nagyon ritka (<1/10 000). Szervrendszer Gyakorisági kategória enkénti Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka csoportosítás gyakori MedDRA szerint Fertőző Nasopharyn- Fertőzés betegségek és gitis parazitafertőzések , Vérképzőszer- Thrombocyto- Pancytopenia vi és penia, leukopenia neutropenia, nyirokrendsze agranulocytosis -ri betegségek és tünetek

Immunrendsze	Eosinophiliával és
-ri betegségek	szisztémás
és tünetek	tünetekkel járó

gyógyszerreakció (1) (DRESS) , túlérzékenység (beleértve az angioödemát és az anaphylaxiát is) Anyagcsere- Anorexia Testtömeg- Hyponatraemia

és táplálkozási	csökkenés,
betegségek és	testtömeg-
tünetek	növekedés

Pszichiátriai Depressio, Öngyilkossági Befejezett Obszesszív kórképek ellenséges kísérlet, öngyilkosság, kompulzív

Szervrendszer Gyakorisági kategória enkénti Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka csoportosítás gyakori MedDRA szerint (2)

magatartás/	öngyilkossági	személyiségzavar, zavar
agresszivitás,	gondolatok,	gondolkodási
szorongás,	pszichotikus	zavarok, delirium

insomnia,	zavar, szokatlan
idegesség/inger-	viselkedés,
lékenység	hallucináció, düh,

zavartság, pánikroham, érzelmi labilitás/hangulatingadozások, izgatottság Idegrendszeri Somnolentia, Convulsio, Amnesia, Choreoathetosis, betegségek és fejfájás egyensúlyzavar, memóriazavar, dyskinesia, tünetek szédülés, letargia, koordinációs hyperkinesia, tremor zavar /ataxia, járászavar, paraesthesia, encephalopathia, figyelemzavar a rohamok súlyosbodása, neuroleptikus malignus (3) szindróma Szembetegsé- Diplopia, gek és homályos látás szemészeti tünetek A fül és az Vertigo egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei

Szívbetegsé-	QT-intervallum
gek és a	megnyúlás az
szívvel	EKG-n

kapcsolatos tünetek Légzőrend- Köhögés szeri, mellkasi ésmediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrend- Hasi fájdalom, Pancreatitis

szeri	diarrhoea,
betegségek és	dyspepsia,
tünetek	hányás, nausea

Máj- és A májfunkciós Májelégtelenség, epebetegsé- vizsgálatok hepatitis gek, illetve kóros eredménye

Szervrendszer Gyakorisági kategória enkénti Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka csoportosítás gyakori MedDRA szerint tünetek A bőr és a bőr Bőrkiütés Alopecia, Toxicus alatti szövet ekcéma, epidermalis betegségei és pruritus necrolysis, tünetei Stevens-Johnson szindróma, erythema multiforme A csont- és Izomgyengeség, Rhabdomyolysis izomrendszer, myalgia és a szérum valamint a kreatinkötőszövet foszfokinázszint (3) betegségei és emelkedése tünetei Vese- és Akut húgyúti vesekárosodás betegségek és tünetek Általános Asthenia/fáradttünetek, az ság alkalmazás helyén fellépő reakciók Sérülés, Sérülés mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények

(1) Lásd az Egyes mellékhatások leírását. (2) A forgalomba hozatalt követő felügyelet során nagyon ritka esetekben megfigyelték obszesszívkompulzív zavarok (OCD) kialakulását olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében OCD vagy pszichiátriai betegség szerepelt. (3) A gyakoriság jelentősen magasabb a japán betegeknél, mint a nem japán betegeknél. Egyes mellékhatások leírása Többszervi túlérzékenységi reakciók Ritkán többszervi túlérzékenységi reakciókról (más néven eozinofíliás és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció, DRESS) számoltak be levetiracetámmal kezelt betegeknél. A klinikai manifesztációk a kezelés megkezdése után 2–8 héttel alakulhatnak ki. Ezek a reakciók változóan fejeződnek ki, de jellemzően lázzal, bőrkiütéssel, arcödémával, nyirokcsomó-gyulladással, hematológiai eltérésekkel járnak, illetve járhatnakés különböző szervrendszerek, főként a máj érintettségével járhatnak. Többszervi túlérzékenységi reakció gyanúja esetén a levetiracetám alkalmazását abba kell hagyni.

Nagyobb az anorexia kockázata, ha a levetiracetámot topiramáttal együtt adják. Több alopeciás esetben gyógyulást tapasztaltak a levetiracetám alkalmazásának abbahagyásakor. Egyes pancytopeniás esetekben csontvelő-szuppressziót észleltek. Encephalopathiás esetek általában a kezelés elején fordultak elő (néhány naptól néhány hónapig) és a kezelés abbahagyása után reverzibilisek voltak. Gyermekek és serdülők Összesen 190, 1 hónapos és 4 éves kor közötti beteget kezeltek levetiracetámmal a placebo-kontrollos és nyílt, kiterjesztéses vizsgálatokban. Közülük hatvan beteg placebo-kontrollos vizsgálatokban részesült levetiracetám-kezelésben. A 4-16 éves korúak esetében összesen 645 beteget kezeltek levetiracetámmal a placebo-kontrollos és nyílt, kiterjesztéses vizsgálatokban. Közülük 233 beteg placebo-kontrollos vizsgálatokban részesült levetiracetám-kezelésben. A fenti adatokat mindkét említett gyermekgyógyászati korcsoportban kiegészítik a levetiracetám forgalomba hozatal utáni alkalmazásával nyert tapasztalatok. Végeztek továbbá egy, a forgalomba hozatalt követő gyógyszerbiztonsági vizsgálatot is 101, 12 hónaposnál fiatalabb csecsemő bevonásával. Az epilepsziában szenvedő, 12 hónaposnál fiatalabb csecsemők esetében nem állapítottak meg új gyógyszerbiztonsági aggályt a levetiracetám alkalmazásával kapcsolatban. A levetiracetám mellékhatásprofilja általában hasonló volt a különböző korcsoportok (felnőttek, valamint gyermekek és serdülők) és a jóváhagyott epilepszia javallatok esetében. A gyermekgyógyászati betegeken végzett placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokban nyert gyógyszerbiztonságossági eredmények összhangban voltak a levetiracetám felnőtteknél tapasztalt biztonságossági profiljával, a viselkedési és a pszichiátriai mellékhatások kivételével, amelyek gyermekeknél gyakoribbak voltak, mint felnőtteknél. A 4-16 éves gyermekeknél és serdülőknél a hányás (nagyon gyakori, 11,2%), az izgatottság (gyakori, 3,4%), a hangulatingadozások (gyakori, 2,1%), az érzelmi labilitás (gyakori, 1,7%), az agresszivitás (gyakori, 8,2%), a szokatlan viselkedés (gyakori, 5,6%) és a letargia (gyakori, 3,9%) gyakrabban fordult elő, mint a többi korcsoportban vagy az összesített biztonságossági profilban. Az 1 hónapos és 4 éves kor közötti csecsemők és gyermekek esetében az ingerlékenységet (nagyon gyakori, 11,7%) és a koordinációs zavart (gyakori, 3,3%) gyakrabban jelentették, mint a többi korcsoportban vagy az összesített biztonságossági profilban. Egy kettős-vak, placebo-kontrollos, non-inferioritás igazolására tervezett, gyermekgyógyászati biztonságossági vizsgálatban a levetiracetám kognitív és neuropszichológiai hatását elemezték 4-16 éves, parciális görcsrohamokban szenvedő gyermekeknél .és serdülőknél. Azt állapították meg, hogy a levetiracetám nem különbözött („nem rosszabb, mint” – non-inferior) a placebótól a Leiter-R-féle figyelem és memória, összetett memóriavizsgálat (Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite) kiindulási pontszámaihoz képest mért változás alapján, a protokoll szerinti betegcsoportban. A viselkedési és emocionális funkcióhoz kapcsolódó eredmények romlást jeleztek a levetiracetám-kezelés alatt álló betegeknél az agresszív viselkedés terén, amelyet validált ellenőrző listával (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist) végzett, szabványos és szisztematikus méréssel mutattak ki. Azoknál a betegeknél azonban, akik a levetiracetámot a hosszú távú, nyílt, követéses vizsgálatban is tovább szedték, általában nem tapasztaltak állapotromlást a viselkedési és emocionális funkció terén, nevezetesen, az agresszív viselkedéssel kapcsolatos mérési eredmények nem romlottak a kiindulási eredményekhez képest. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek A Matever túladagolási eseteiben somnolentia, agitatio, agresszivitás, tudatzavar, légzésdepressio és coma fordult elő. A túladagolás kezelése Akut túladagoláskor gyomormosás vagy hánytatás végezhető. A levetiracetámnak nincs specifikus antidotuma. A túladagolás kezelése tüneti jellegű, sor kerülhet hemodialízisre is. A művese extrakciós hatékonysága 60%-os a levetiracetám és 74%-os az elsődleges metabolit esetében.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antiepileptikumok, egyéb antiepileptikumok, ATC kód: N03AX14 A hatóanyag, a levetiracetám egy pirrolidon-származék (az α-etil-2-oxo-1-pirrolidin-acetamid S-enantiomerje), kémiai szempontból nem áll rokonságban egyetlen jelenleg forgalomban lévő antiepileptikum hatóanyagával sem. Hatásmechanizmus A levetiracetám hatásmechanizmusa még nem teljesen tisztázott. Az in vitro és az in vivo vizsgálatok arra utalnak, hogy a levetiracetám nem változtatja meg az alapvető sejtfunkciókat és a normális neurotranszmissziót. 2+ In vitro vizsgálatok szerint a levetiracetám oly módon hat az intraneuronális Ca -szintekre, hogy 2+ 2+ részlegesen gátolja az N-típusú Ca -áramokat, valamint csökkenti a Ca -felszabadulást az intraneuronális raktárakból. Emellett részlegesen gátolja a GABA és a glicin által szabályozott áramokban a cink és a β-karbolinok indukálta csökkenést. In vitro vizsgálatokban kimutatták továbbá, hogy rágcsálók agyszövetében a levetiracetám egy specifikus helyhez kötődik. Ez a kötőhely a synapticus vesicularis protein 2A, amely ismereteink szerint szerepet játszik a vesicula fúzióban és a neurotranszmitter exocitózisban. A levetiracetámnak és analógjainak a synapticus vesicularis protein 2A-hoz történő kötődési affinitási sorrendje korrelációt mutat az epilepszia egér audiogén modelljében tapasztalható görcsgátló hatékonyságukkal. E megfigyelés alapján úgy tűnik, hogy a levetiracetám és a synapticus vesicularis protein 2A közötti kölcsönhatás szerepet játszik a gyógyszer antieptikus hatásmechanizmusában. Farmakodinámiás hatások Állatkísérletes modelleken a levetiracetám a parciális és elsődlegesen generalizált görcsrohamok széles tartományában gátolja meg a görcsök fellépését anélkül, hogy prokonvulzív hatást fejtene ki. Elsődleges metabolitja inaktív. Embernél az epilepszia parciális és generalizált formáiban egyaránt (epileptiform kisüléseknél, illetve fotoparoxizmális válaszreakcióban) igazolódott a levetiracetám farmakológiai profilja alapján várható széles hatásspektrum. Klinikai hatásosság és biztonságosság Kiegészítő kezelés epilepsziában szenvedő felnőttek, serdülők gyermekek és 1 hónaposnál idősebb csecsemők- másodlagos generalizációval járó vagy anélkül fellépő – parciális görcsrohamainak kezelésére:

Felnőtteknél a napi 1000 mg-os, 2000 mg-os illetve 3000 mg-os, két egyenlő részre elosztott dózisban alkalmazott levetiracetám hatásosságát 3, kettős vak, placebokontrollos, legfeljebb 18 hetes kezelési időtartamú vizsgálatban igazolták. Egy összesített adatokon végzett elemzés szerint azon betegek százalékos aránya, akiknél az alapértékhez képest 50%-kal vagy nagyobb mértékben csökkent a parciális görcsrohamok hetenkénti gyakorisága stabil dózis mellett (12/14 hétig) 27,7%, 31,6% illetve 41,3% volt a sorrendben 1000, 2000 illetve 3000 mg levetiracetámmal kezelt betegeknél, a placebót kapó betegek esetében pedig ez az érték 12,6% volt. Gyermekek és serdülők Gyermekeknél és serdülőknél (4-16 éves) a levetiracetám hatásosságát egy kettős vak, placebokontrollos, 14 hetes terápiás időtartamú vizsgálatban igazolták, amelybe 198 beteget vontak be. Ebben a vizsgálatban a betegek napi 60 mg/ttkg-os fix dózisban kapták a levetiracetámot (napi kétszeri adagolásban). A levetiracetámmal kezelt betegek 44,6%-ánál, míg a placebót kapó betegek 19,6%-ánál csökkent a kiindulási értékhez képest legalább 50%-kal a parciális görcsrohamok hetenkénti gyakorisága. A tovább folytatott, hosszan tartó kezelés mellett a betegek 11,4%-a legalább 6 hónapig, 7,2%-uk pedig legalább 1 évig rohammentes volt. Gyermekeknél (1 hónapos és 4 évesnél fiatalabb) a levetiracetám hatásosságát egy kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték, amelybe 116 beteget vontak be, akiket 5 napig kezeltek. Ebben a vizsgálatban a betegeknek naponta 20 mg/ttkg, 25 mg/ttkg, 40 mg/ttkg vagy 50 mg/ttkg belsőleges oldatot írtak fel a kor szerinti titrációs sémának megfelelően. A vizsgálatban a 20 mg/ttkg/nap dózist 40 mg/ttkg/nap dózisra emelték, 1 hónapostól a 6 hónapos kor betöltéséig csecsemőknél, illetve 25 mg/ttkg/nap dózisról 50 mg/ttkg/nap dózisra a 6 hónaposnál idősebb csecsemők és 4 évesnél fiatalabb gyermekek esetén. A teljes napi dózist napi kétszeri dózisra osztva kapták. A hatásosság elsődleges fokmérője a válaszarány volt (a betegek azon százaléka, akiknél a kiinduláshoz képest 50%-nál nagyobb arányban csökkent a napi átlagos parciális görcsrohamok előfordulási gyakorisága), amit egy 48-órás video-EEG-t használó „vak”, központi leolvasó értékelt. A hatásossági analízisbe 109, olyan beteget vontak be, akik mind a vizsgálat megkezdésekor, mind az értékelési periódusok alatt legalább 24 órán keresztüli video-EEG megfigyelés alatt álltak. A levetiracetámmal kezelt betegek 43,6%-a, illetve a placebót szedők 19,6%-a volt kezelésre reagálónak tekinthető. Az eredmények minden korcsoportban konzisztensek. Folyamatos, hosszú távú kezelés mellett a betegek 8,6%-a volt legalább 6 hónapig és 7,8%-uk volt legalább 1 évig rohammentes. 35, parciális görcsrohamokban szenvedő, 1 évesnél fiatalabb csecsemőt kezeltek placebokontrollos klinikai vizsgálatokban, akik közül csak 13 volt 6 hónaposnál fiatalabb. Monoterápia újonnan diagnosztizált epilepsziában szenvedő, 16 éves kor feletti betegek – másodlagos generalizációval járó vagy anélkül fellépő – parciális görcsrohamainak kezelésére A monoterápiában alkalmazott levetiracetám hatásosságát egy kettős-vak, párhuzamos csoportú, szabályozott hatóanyag-leadású (CR – controlled release) karbamazepinnel történő „non-inferiority” összehasonlításban állapították meg, 576 újonnan vagy nemrégiben diagnosztizált epilepsziában szenvedő 16 éves vagy idősebb betegnél. Valamennyi beteg vagy nem-provokált parciális görcsrohamokban vagy csak generalizált tónusos-klónusos görcsrohamokban szenvedett. A betegeket napi 400 – 1200 mg karbamazepin CR-re vagy 1000 – 3000 mg levetiracetámra randomizálták, a kezelés időtartama pedig - a válaszreakciótól függően - legfeljebb 121 hét volt. Hathónapos rohammentességet értek el a levetiracetámmal kezelt betegek 73,0%-a és a karbamazepin CR-rel kezelt betegek 72,8%-a esetében, a korrigált abszolút különbség a kezelések között 0,2% volt (95%-os CI: -7,8 8,2). A betegek több mint a fele maradt rohammentes 12 hónapon keresztül (56% a levetiracetámmal, illetve 58,5% a karbamazepin CR-rel kezelt betegek esetében).

Egy, a klinikai gyakorlatot tükröző vizsgálatban az egyidejűleg adott egyéb antiepileptikumo(ka)t el lehetett vonni korlátozott számú, az kiegészítő levetiracetám-kezelésre reagáló beteg esetében (69 felnőtt beteg közül36-nál). Kiegészítő kezelés juvenilis myoclonusos epilepsziában szenvedő felnőttek és 12 éves kor feletti serdülők myoclonusos görcsrohamainak kezelésére A levetiracetám hatásosságát egy kettős-vak, placebo-kontrollos, 16 hetes vizsgálatban igazolták, 12 éves vagy idősebb, különböző szindrómák formájában fellépő myoclonusos görcsrohamokkal járó idiopathiás generalizált epilepsziában szenvedő betegeknél. A betegek többsége juvenilis myoclonusos epilepsziában szenvedett. Ebben a vizsgálatban a levetiracetám dózisa napi 3000 mg volt, 2 egyenlő részre elosztva. A levetiracetámmal kezelt betegek 58,3%-ánál, illetve a placebótbetegek 23,3%-ánál csökkent hetenként legalább 50%-kal azon napok száma, amelyeken myoclonusos görcsrohamok léptek fel. A tovább folytatott, hosszan tartó kezelés mellett a betegek 28,6%-a legalább 6 hónapig, 21,0%-uk pedig legalább 1 évig volt myoclonusos görcsrohamoktól mentes. Kiegészítő kezelés idiopathiás generalizált epilepsziában szenvedő felnőttek és 12 éves kor feletti serdülők primer generalizált tónusos-clonusos görcsrohamainak kezelésére A levetiracetám hatásosságát állapították meg egy olyan kettős-vak, placebo-kontrollos, 24-hetes vizsgálatban, amelybe különböző szindrómák (juvenilis myoclonusos epilepszia, juvenilis absence epilepszia, gyermekkori absence epilepszia, illetve ébredési grand mal görcsrohamokkal járó epilepszia) formájában fellépő primer generalizált tónusos-clonusos (PGTC) görcsrohamokkal járó idiopathiás generalizált epilepsziában szenvedő felnőtteket, serdülőket és – korlátozott számban – gyermekeket vontak be. Ebben a vizsgálatban a levetiracetám dózisa felnőtteknél és serdülőknél napi 3000 mg, gyermekeknél pedig napi 60 mg/ttkg volt, 2 egyenlő részre elosztva. A levetiracetámmal kezelt betegek 72,2%-ánál, illetve a placebót kapók45,2%-ánál csökkent legalább 50%-kal a PGTC görcsrohamok hetenkénti gyakorisága. A tovább folytatott, hosszan tartó kezelés mellett a betegek 47,4%-a legalább 6 hónapig, 31,5%-uk pedig legalább 1 évig mentes volt a tónusos-clonusos görcsrohamoktól.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A levetiracetám igen jól oldódó és permeábilis vegyület. Farmakokinetikai profilja lineáris, alacsony egyénen belüli és egyének közötti variabilitással. Ismételt alkalmazás esetén nem változik a szer clearance-e. A kinetikai mutatók nemre, rasszra és a cirkadián ritmusra vonatkozóan sem mutatnak lényeges különbséget. A Matever farmakokinetikai jellemzői hasonlóak egészséges önkéntesek és epilepsziában szenvedő betegek esetében. A szer teljes és lineáris felszívódása következtében a plazmaszintek előre megjósolhatók a levetiracetám mg/testtömegkg-ban kifejezett oralis dózisa alapján. Emiatt nincs szükség a levetiracetám plazmaszintjének monitorozására. Szignifikáns korrelációt mutattak ki a nyálban és a plazmában mérhető koncentrációk között felnőtteknél és gyermekeknél (a nyál/plazma koncentráció aránya 1 és 1,7 között változott a tabletta esetében, valamint az adagolás után 4 órával a belsőleges oldat esetében). Felnőttek és serdülők Felszívódás Orális alkalmazást követően a levetiracetám gyorsan felszívódik. Abszolút biológiai felhasznál-hatósága (bioavailability) közel 100%.

A plazma csúcskoncentrációt (Cmax) az adagolást követően 1,3 óra múlva éri el. Az egyensúlyi (steady-state) állapot napi kétszeri adagolás esetében 2 nap múlva áll be. A plazma csúcskoncentráció (Cmax) értéke egyetlen 1 000 mg-os dózis alkalmazását követően 31, napi 2 x 1 000 mg-os ismételt adagolás esetén pedig 43 µg/ml. A felszívódás mértékét sem az alkalmazott dózis, sem a táplálék nem befolyásolja. Eloszlás Ember esetében nem állnak rendelkezésre a szer szöveti eloszlására vonatkozó adatok. Sem a levetiracetám, sem elsődleges metabolitja nem kötődik jelentős mértékben a plazmafehérjékhez (<10%). A levetiracetám eloszlási térfogata körülbelül 0,5-0,7 l/kg, tehát a test teljes víztérfogatához igen közeli érték. Biotranszformáció Az emberi szervezetben a levetiracetám metabolizmusa nem jelentős mértékű. A metabolizmus legfőbb (a dózis 24%-át érintő) útja az acetamid csoport enzimatikus hidrolízise. Az elsődleges metabolit, az ucb L057 képződésében nem játszanak szerepet a máj citokróm P450 izoenzimjei. Az acetamid csoport hidrolízise számos szövetben mérhető, többek között a vérsejtekben is. Az ucb L057 metabolit farmakológiailag inaktív. Két jelentéktelen metabolitot is azonosítottak. Egyikük (a dózis 1,6%-a) a pirrolidon gyűrű hidroxilációja, másikuk (a dózis 0,9%-a) pedig a pirrolidon gyűrű megnyílása révén keletkezik. Egyéb, eddig még nem azonosított komponensek csak a dózis 0,6%-át teszik ki. Sem a levetiracetám, sem elsődleges metabolitja esetében nem bizonyították in vivo körülmények között az enantiomerek egymásba történő kölcsönös átalakulását. In vitro a levetiracetám és elsődleges metabolitja nem gátolta a főbb humán citokróm P450 izoenzimek (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 1A2), a glükuronil transzferáz (UGT1A1 és UGT1A6) és az epoxid-hidroxiláz aktivitását. Ezen kívül in vitro a levetiracetám nem befolyásolja a valproinsav glükuronidációját sem. Emberi májsejt-tenyészetben a levetiracetámnak alig vagy egyáltalán nincs hatása a CYP1A2-re, a SULT1E1-re, illetve az UGT1A1-re. A levetiracetám a CYP2B6 és a CYP3A4 enyhe indukcióját okozta. Az orális fogamzásgátlókra, a digoxinra és a warfarinra vonatkozó in vitro adatok és in vivo interakciós adatok arra utalnak, hogy nem várható jelentős enzimindukció in vivo. Emiatt valószínűtlen, hogy a Matever interakcióba lépne más szerekkel, illetve fordítva. Elimináció Felezési ideje a plazmában 7 ± 1 óra, és ez nem változik sem a dózis, sem az alkalmazás módja, sem pedig az ismételt adagolás függvényében. Az átlagos teljes test clearance 0,96 ml/perc/kg volt. A kiválasztás döntően a vizelettel történik, ami átlagosan a dózis 95%-át jelenti (körülbelül a dózis 93%-a ürül 48 órán belül). A széklettel csak a dózis 0,3%-a választódik ki. Ismételt adagolás esetén a vizelettel történő kumulatív kiválasztódás során a levetiracetám 66%-a, illetve az elsődleges metabolit 24%-a ürül ki az első 48 óra alatt. A levetiracetám és az ucb L057 renalis clearance-értéke 0,6, illetve 4,2 ml/perc/kg, ami arra utal, hogy a levetiracetám glomerularis filtrációval, majd ezt követő tubularis reabszorpcióval ürül, és hogy az elsődleges metabolit kiválasztásában a glomerularis filtráció mellett az aktív tubularis szekréció is szerepet játszik. A levetiracetám kiválasztása korrelációt mutat a kreatinin clearance-szel. Idősek

Idős betegeknél a felezési idő körülbelül 40%-kal megnő (10-11 órára). Ennek oka a vesefunkció romlása ebben a betegcsoportban (lásd 4.2 pont). Vesekárosodás Mind a levetiracetám, mind elsődleges metabolitjának teljes test clearance-e korrelációt mutat a kreatinin-clearance-szel. Ajánlatos tehát a Matever napi fenntartó dózisát közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban a kreatinin-clearance alapján módosítani (lásd 4.2 pont). Anuriás, a veseelégtelenség végstádiumában lévő felnőtt betegeknél a felezési idő körülbelül 25, illetve 3,1 óra volt a dialízisek közötti, illetve a dialízisek alatti periódusokban. A levetiracetám frakcionált eltávolítása egy normál, 4 órás dialízis időszak alatt 51% volt. Májkárosodás Enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban nem észleltek lényeges változást a levetiracetám clearance-ben. A legtöbb, súlyos májkárosodásban szenvedő betegnél a levetiracetám-clearance több mint 50%-kal csökkent az egyidejűleg fennálló vesekárosodás következtében (lásd 4.2 pont). Gyermekek és serdülők Gyermekek (4-12 évesek) Egyszeri orális (20 mg/ttkg) levetiracetám-dózis (6-12 éves) epilepsziás gyermekeknek való adását követően a felezési idő 6 óra volt. A teljes test clearance körülbelül 30%-kal volt magasabb, mint felnőtt epilepsziás betegek esetében. Ismétlődő oralis adagolást (20-60 mg/ttkg/nap) követően (4-12 éves) epilepsziás gyermekeknél a levetiracetám gyorsan felszívódott. A plazma csúcskoncentrációt 0,5-1,0 órával az adagolást követően mérték. A plazma csúcskoncentrációk és a görbe alatti terület esetében lineáris és a dózissal arányos növekedést figyeltek meg. Az eliminációs felezési idő körülbelül 5 óra volt. A látszólagos teljes test clearance 1,1 ml/perc/ttkg volt. Csecsemők és gyermekek (1 hónapostól 4 éves korig) A 100 mg/ml belsőleges oldat egyetlen (20 mg/ttkg) dózisának adását követően (1 hónapos és 4 éves kor közötti) epilepsziás gyermekek esetében a levetiracetám gyorsan felszívódott, és a plazma csúcskoncentrációkat körülbelül 1 órával az adagolás után mérték. A farmakokinetikai eredmények azt mutatták, hogy a felezési idő rövidebb (5,3 óra) volt, mint felnőtteknél (7,2 óra), a látszólagos clearance pedig gyorsabb (1,5 ml/perc/ttkg) volt, mint felnőtteknél (0,96 ml/perc/ttkg). Az 1 hónapos és 16 éves közötti korú betegekkel lefolytatott populációs farmakokinetikai analízisben a testtömeg jelentős mértékű összefüggést mutatott a látszólagos clearance-szel (a clearance a testtömeg növekedésével együtt nőtt) és a látszólagos eloszlási volumennel. A kor szintén befolyásolta mindkét paramétert. Ez a hatás kifejezett volt a fiatalabb csecsemők esetében, fokozatosan csökkent az életkor növekedésével, majd a körülbelül 4 éves korosztályban elhanyagolható mértékűvé vált. Mindkét populációs farmakokinetikai analízisben körülbelül 20%-kal emelkedett a levetiracetám látszólagos clearance-e, amikor egy enziminduktor antiepileptikummal adták együtt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

patkányoknál és – kisebb mértékben – egereknél a humán expozíció szintjéhez hasonló mértékű expozíció mellett a klinikai alkalmazás szempontjából is esetleg jelentős májeltéréseket észleltek (a máj súlyának növekedése, centrilobularis hypertrophia, zsíros infiltráció és a májenzimek szérumszintjének emelkedése), melyek adaptív válaszreakciónak felelnek meg. 2 Patkányoknál legfeljebb 1800 mg/ttkg/nap (a mg/m vagy expozíció alapján ajánlott maximális humán dózis hatszorosa) dózisig sem a szülőknél, sem az F1 generációnál nem figyeltek meg a hímek vagy nőstények fertilitására vagy szaporodására gyakorolt mellékhatásokat. Két embrio-foetalis fejlődésvizsgálatot (EFD) végeztek patkányokon 400, 1200 és 3600 mg/ttkg/nap dózisokkal. 3600 mg/ttkg/nap dózisnál a két EFD vizsgálat közül csupán az egyikben fordult elő a csontrendszeri változások/minor anomáliák enyhe emelkedésével járó magzati testtömeg-csökkenés. Nem jelentkezett embrionális mortalitásra gyakorolt hatás és nem emelkedett a malformációk előfordulásának aránya sem. A NOAEL (káros hatás még nem észlelhető-szint, No Observed Adverse 2 Effect Level) 3600 mg/ttkg/nap volt a vemhes nőstény patkányok (a mg/m alapon számított maximális ajánlott humán dózis, vagyis MRHD 12-szerese,) és 1200 mg/ttkg/nap a magzatok esetében. Négy embriy-foetalis fejlődésvizsgálatot végeztek nyulakon, 200, 600, 800, 1200 és 1800 mg/ttkg/nap dózisok alkalmazásával. Az 1800 mgtt/kg/nap dózisszint markáns anyai toxicitást indukált, valamint a magzati testtömeg csökkenését idézte elő, amely nagyobb gyakorisággal fordul elő olyan foetusoknál, amelyeknél cardiovascularis/csontrendszeri anomáliák mutathatók ki. A NOAEL érték 2 <200 mg/ttkg/nap volt az anyaállatoknál és 200 mg/ttkg/nap a magzatoknál (a mg/m alapon számított MRHD-nak megfelelő érték). Egy peri- és postnatalis fejlődésvizsgálatot végeztek patkányoknál, a levetiracetám 70, 350 és 1800 mg/ttkg/nap dózisaival. Az elválasztásig az F0 nőstényekre, illetve az F1 utódok túlélésére, 2 fejlődésére valamint növekedésére vonatkozó NOAEL ≥ 1800 mg/ttkg/nap volt (a mg/m alapon számított MRHD 6-szorosának megfelelő érték). Újszülött és fiatal patkányokon és kutyákon végzett állatkísérletek során nem tapasztaltak mellékhatásokat a standard fejlődési és érési végpontok egyikét tekintve sem, 1800 mg/ttkg/nap 2 dózisszintig (a mg/m alapon számított MHRD 6-17-szerese). Környezeti kockázatbecslés (ERA) Nem valószínű, hogy a Matever kísérőiratban foglaltak szerinti alkalmazása elfogadhatatlan környezeti hatást eredményezne (lásd a 6.6 pont).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Mag Kalcium-hidrogén-foszfát-dihidrát Mikrokristályos cellulóz Kroszpovidon (A típus) Hidroxipropilcellulóz (L) Filmbevonat Matever 250 mg filmtabletta

A bevonószer (kék) összetevői: Hipromellóz (E464) Titán-dioxid (E171) Talkum Propilénglikol (E1520) Indigókármin alumínium lakk (E132). Sunset yellow FCFalumínium lakk (E110) Kinolinsárga alumínium lakk (E104). Matever 500 mg filmtabletta A bevonószer (sárga) összetevői: Hidroxipropilcellulóz (E463) Hipromellóz (E464) Propilénglikol (E1520) Kinolinsárga alumínium lakk (E104). Szorbinsav (E200) Szorbitán monooleát (E494) Titán dioxid (E171) Vanillin. Matever 750 mg filmtabletta A bevonószer (narancssárga) összetevői: Hipromellóz (E464) Indigókármin alumínium lakk (E132). Sunset yellowFCF alumínium lakk (E110) Vörös vas oxid (E172) Makrogol /PEG 4000 Titán dioxid (E171). Matever 1000 mg filmtabletta A bevonószer (fehér) összetevői: Hipromellóz (E464) Laktóz monohidrát Makrogol /PEG 4000 Titán dioxid (E171).

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Matever 250 mg filmtabletta

20, 30, 50, 60, 100 filmtablettát tartalmazó alumínium/PVC/PE/PVDC buborékcsomagolás, dobozban vagy 200 filmtablettát (2 darab 100 tablettás csomagolás)tartalmazó gyűjtőcsomagolás. Matever 500 mg filmtabletta 10, 20, 30, 50, 60, 100, 120 filmtablettát tartalmazó alumínium/PVC/PE/PVDC buborékcsomagolás, dobozban, vagy200 filmtablettát (2 darab 100 tablettás csomagolás) tartalmazó gyűjtőcsomagolás. Matever 750 mg filmtabletta 20, 30, 50, 60, 80, 100, 120 filmtablettát tartalmazó alumínium/PVC/PE/PVDC buborékcsomagolás, dobozban, vagy200 filmtablettát (2 darab 100 tablettás csomagolás) tartalmazó gyűjtőcsomagolás. Matever 1000 mg filmtabletta 10, 20, 30, 50, 60, 100 filmtablettát tartalmazó alumínium/PVC/PE/PVDC buborékcsomagolás, dobozban, vagy200 filmtablettát (2 darab 100 tablettás csomagolás) tartalmazó gyűjtőcsomagolás. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pharmathen S.A. 6, Dervenakion str., 153 51 Pallini Attiki, Görögország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Matever 250 mg filmtabletta EU/1/11/711/001 EU/1/11/711/002 EU/1/11/711/003 EU/1/11/711/004 EU/1/11/711/005 EU/1/11/711/006 Matever 500 mg filmtabletta EU/1/11/711/007 EU/1/11/711/008 EU/1/11/711/009 EU/1/11/711/010 EU/1/11/711/011 EU/1/11/711/012 EU/1/11/711/013 EU/1/11/711/014 Matever 750 mg filmtabletta

EU/1/11/711/015 EU/1/11/711/016 EU/1/11/711/017 EU/1/11/711/018 EU/1/11/711/019 EU/1/11/711/020 EU/1/11/711/021 EU/1/11/711/022 Matever 1000 mg filmtabletta EU/1/11/711/023 EU/1/11/711/024 EU/1/11/711/025 EU/1/11/711/026 EU/1/11/711/027 EU/1/11/711/028 EU/1/11/711/029

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. október 03. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. június 29.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Matever 100 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

100 mg levetiracetám milliliterenként. Minden egyes 5 ml-es injekciós üveg 500 mg levetiracetámot tartalmaz. Ismert hatású segédanyagok: 3,81 mg nátrium milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum). Tiszta, színtelen, koncentrátum.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Matever újonnan diagnosztizált epilepsziában szenvedő, 16 éves kor feletti felnőttek és serdülők– másodlagos generalizációval járó vagy anélkül fellépő – parciális görcsrohamainak monoterápiában történő kezelésére javasolt szer. A Matever kiegészítő kezelésként javasolt szer

epilepsziában szenvedő felnőttek, serdülők és 4 éves kor feletti gyermekek – másodlagos

generalizációval vagy anélkül fellépő – parciális görcsrohamainak kezelésére;

juvenilis myoclonusos epilepsziában szenvedő felnőttek és 12 éves kor feletti serdülők

myoclonusos görcsrohamainak kezelésére;

idiopathiás generalizált epilepsziában szenvedő felnőttek és 12 éves kor feletti serdülők primer

generalizált tónusos-clonusos görcsrohamainak kezelésére A Matever koncentrátum alternatív készítmény olyan betegek számára, akiknél a szájon át történő alkalmazás átmenetileg nem lehetséges.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás A Matever-terápia intravénásan, illetve szájon át történő alkalmazással egyaránt elkezdhető. Az intravénásról a szájon át történő alkalmazásra, illetve az oralisról az intravénás alkalmazásra való áttérés közvetlenül, titrálás nélkül végezhető. A teljes napi összdózist és az adagolás gyakoriságát változatlanul kell hagyni.. Parciális görcsrohamok Az ajánlott adagolás monoterápia (16 éves kor felett) és kiegészítő kezelés esetén megegyezik; az alábbiaknak megfelelően.

Minden indikációra Felnőttek (≥18 éves) és 50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű (12 és betöltött 18. életév közötti korú) gyermekek és serdülők számára A kezdő dózis naponta 2 × 500 mg. Ez a dózis a kezelés első napjától kezdve alkalmazható. A lehetséges mellékhatások enyhítésére, a kezelőorvos által végzett értékelés alapján a görcsrohamok csökkenésére alacsonyabb, napi 2× 250 mg-os kezdő dózis is adható, ami két hét múlva naponta 2× 500 mg-ra emelhető. A terápiás válaszreakciótól és a tolerálhatóságtól függően a napi dózis 2 × 1500 mg-ig emelhető. Adózisok változtatása 2-4 hetente történhet, napi 2 × 250 mg-os vagy 2 × 500 mg-os emeléssel vagy csökkentéssel. 50 kg-nál kisebb testtömegű (12 és betöltött 18. életév közötti korú) gyermekek és serdülők, valamint 4 évesnél idősebb gyermekek számára Az orvosnak a testtömeg, az életkor és a dózis szerint a legmegfelelőbb gyógyszerformát, kiszerelést és hatáserősséget kell felírnia. A dózis testtömegen alapuló módosításával kapcsolatban olvassa ela Gyermekek és serdülők pontot. A kezelés időtartama Intravénás levetiracetám alkalmazásával kapcsolatban nincsenek 4 napnál hosszabb időszakra vonatkozó tapasztalatok. A kezelés leállítása Amennyiben a levetiracetám alkalmazását meg kell szakítani, ajánlatos a gyógyszer adását fokozatosan abbahagyni (például felnőtteknél és 50 kg feletti testtömegű serdülőknél: 2-4 hetente napi 2 × 500 mg-os dóziscsökkentéssel; 50 kg-nál alacsonyabb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél: a dózis csökkentése nem lépheti túl a napi 2 × 10 mg/ttkg-ot kéthetente). Különleges betegcsoportok Idősek (65 éves és idősebb kor) Csak a vesekárosodásban szenvedő idős személyek kezelése során szükséges a terápia módosítása (lásd alább, a „Vesekárosodás” című bekezdést). Vesekárosodás A napi dózist egyénenként kell megállapítani, a vesefunkció alapján. Felnőttek esetében a dózist az alábbi táblázatnak megfelelően kell beállítani. A dózistáblázat használatához szükség van a kreatinin clearance (CLcr) becsült értékének ismeretére, ml/perc egységben kifejezve. A CLcr (ml/perc) becslése felnőttek és 50 kg vagy ezt meghaladó testtömegű serdülők számára a következő képlet segítségével történik a szérum-kreatininszint (mg/dl) mért értéke alapján: [140-életkor(évek)] x testtömeg (kg) CLcr (ml/perc) = ------------------------------------------ (x 0,85 nőknél) 72 x szérum kreatininszint (mg/dl) Ezután a CLcr-értékét a testfelülethez (BSA – body surface area) kell igazítani az alábbiak szerint: 2 CLcr (ml/perc) CLcr(ml/perc/1,73m )= ×1,73 2 az egyén testfelülete (m )

Az alkalmazott dózis módosítása károsodott vesefunkciójú, 50 kg-nál nagyobb testtömegű, felnőtt és serdülő betegeknél: Csoport Kreatinin clearance Dózis és gyakoriság 2 (ml/perc/1,73 m ) Normális vesefunkció ≥80 naponta 2 x 500-1 500 mg Enyhe vesekárosodás 50-79 naponta 2 x 500-1 000 mg Közepesen súlyosvesekárosodás 30-49 naponta 2 x 250-750 mg Súlyos vesekárosodás <30 naponta 2 x 250-500 mg (2) Végstádiumú vesebetegségben - naponta 1 x 500-1 000 mg szenvedő, dialízis-kezelésben (1)) részesülő betegek (1) A levetiracetám-kezelés első napján 750 mg-os telítő dózis ajánlott. (2) A dialízist követően egy 250-500 mg-os kiegészítő dózis alkalmazása ajánlott. Vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél a levetiracetám dózisát a vesefunkció alapján módosítani kell, mivel a levetiracetám clearance-e a vesefunkció függvénye. Ez az ajánlás vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegekke végzett vizsgálatokon alapszik. 2 A ml/perc/1,73 m -ben mért CLcr fiatal serdülőknél és gyermekeknéla szérum-kreatininszint (mg/dl) meghatározásból számítható ki az alábbi képlet (Schwartz-képlet) segítségével. Testmagasság (cm) x ks 2 CLcr (ml/perc/1,73 m ) = -------------------------------------- Szérum-kreatininszint (mg/dl) ks= 0,55 a 13 évesnél fiatalabb gyermekeknél és a serdülő lányoknál; ks= 0,7 a fiú serdülőknél Az alkalmazott dózis módosítása károsodott vesefunkciójú gyermekeknél és 50 kg alatti testtömegű serdülő betegeknél: Csoport Kreatinin Dózis és gyakoriság clearance Gyermekek 4 éves kortól és 50 kg testtömeg alatti serdülők 2 (ml/perc/1,73 m )

Normális	≥ 80	naponta 2 x 10-30 mg/ttkg (0,10-0,30 ml/ttkg)
Enyhe	50-79	naponta 2 x 10-20 mg/ttkg (0,10-0,20 ml/ttkg)
Közepes	30-49	naponta 2 x 5-15 mg/ttkg (0,05-0,15 ml/ttkg)
Súlyos	< 30	naponta 2 x 5-10 mg/ttkg (0,05-0,10 ml/ttkg)

(1) (2) Végstádiumú -- naponta 1 x 10-20 mg/ttkg (0,10-0,20 ml/ttkg) vesebetegségben szenvedő, dialízis kezelésben részesülő betegek (1) A levetiracetám-kezelés első napján 15 mg/ttkg (0,15 ml/ttkg) telítő dózis ajánlott. (2) Dialízist követően egy 5-10 mg/ttkg-os (0,05-0,10 ml/ttkg) kiegészítő dózis alkalmazása ajánlott. Májkárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos májműködési zavarban nem szükséges a dózis módosítása. Súlyos májkárosodásban a kreatinin clearance a valóságosnál enyhébbnek mutatja a vesekárosodás mértékét. 2 Emiatt 60 ml/perc/1,73 m alatti kreatinin clerance értékek esetében a napi fenntartó dózis 50%-os csökkentése ajánlott.

Gyermekek és serdülők Az orvosnak az életkornak, a testtömegnek és a dózisnak legmegfelelőbb gyógyszerformát, kiszerelést és hatáserősséget kell felírnia. Monoterápia A monoterápiában alkalmazott Matever-kezelés biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és16 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták. Nem állnak rendelkezésre adatok. Újonnan diagnosztizált, másodlagos generalizációt mutató vagy nem mutató epilepsziában szenvedő, legalább 50 kg testtömegű serdülők (16 és betöltött 18. életév közötti korú), akiknél parciális görcsrohamok jelentkeznek. Kérjük, olvassa el a fenti, legalább 50 kg testtömegű felnőttekre (≥18 évesek) és a 12 évesnél idősebb gyermemekre és serdülőkre (12 és betöltött 18. életév közötti korú) vonatkozó részt. Kiegészítő kezelés 4 és betöltött 12. életév közötti korú gyermekek és 50 kg-nál kisebb testtömegű (12 és betöltött 18. életév közötti korú) gyermekek és serdülők számára A kezdő terápiás dózis naponta 2 × 10 mg/ttkg. A klinikai válaszreakciótól és a tolerálhatóságtól függően a napi dózis 2 × 30 mg/ttkg-ig emelhető. Adózis változtatását kéthetente legfeljebb napi 2 × 10 mg/ttkg csökkentéssel vagy emeléssel lehet végrehajtani. A legkisebb hatásos dózist kell alkalmazni minden indikációnál. A legalább 50 kg testtömegű gyermekek dózisa megegyezik a felnőttek dózisával minden javallat esetén. Kérjük, olvassa el a fenti, legalább 50 kg testtömegű felnőttekre (≥18 évesek) és a 12 évesnél idősebb gyermekekre és serdülőkre (12 és betöltött 18. életév közötti korú) vonatkozó részt minden javallat esetén. Ajánlott dózisok gyermekek és serdülők számára: Testtömeg Kezdő adag: Maximális adag: naponta 2 x 10 mg/ttkg naponta 2x 30 mg/ttkg (1) 15 kg naponta 2 x 150 mg (1,5 ml) naponta 2 x 450 mg (1) 20 kg naponta 2 x 200 mg (2 ml) naponta 2 x 600 mg 25 kg naponta 2 x 250 mg naponta 2 x 750 mg (2) 50 kg felett naponta 2 x 500 mg naponta 2 x 1500 mg (1) A 25 kg-os vagy annál kisebb testtömegű gyermekeknél a kezelést lehetőleg a Matever 100 mg/ml belsőleges oldattal kell elkezdeni. (2) Az 50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél alkalmazott adag megegyezik a felnőttekével. Kiegészítő kezeléscsecsemők és 4 évesnél fiatalabb gyermekek számára A Matever koncentrátum oldatos infúzióhoz biztonságosságát és hatásosságát 4 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás. Az alkalmazás módja A Matever koncentrátum csak intravénásan alkalmazható és a javasolt dózist legalább 100 ml-nyi kompatibilis oldószerrel fel kell hígítani, és intravénásan kell beadni, 15 perces intravénás infúzió formájában (lásd 6.6 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy más pirrolidon-származékkal, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél szükséges lehet a levetiracetám dózisának módosítása. Súlyos májműködési zavarban szenvedő betegeknél az alkalmazandó dózis megválasztása előtt ajánlatos a vesefunkció vizsgálata (lásd 4.2 pont). Akut vesekárosodás A levetiracetám alkalmazásához nagyon ritkán akut vesekárosodás társult, melynek megjelenési ideje néhány nap és hónap közé esett. Vérsejtszám A levetiracetám alkalmazásával összefüggésben általában a kezelés kezdetekor, ritkán a vérsejtszámok csökkenését (neutropenia, agranulocytosis, leukopenia, thrombocytopenia és pancytopenia) írták le. Teljes vérképvizsgálat javasolt azoknál a betegeknél, akik nagyfokú gyengeséget, lázat, visszatérő fertőzéseket, vagy véralvadási zavarokat tapasztalnak (lásd 4.8 pont). Öngyilkosság Antiepileptikumokkal (többek között levetiracetámmal) kezelt betegeknél öngyilkosságot, öngyilkossági kísérletet, öngyilkossági gondolatokat és viselkedést jelentettek. Antiepileptikumok randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatainak metaanalízise az öngyilkossági gondolatok és viselkedés kismértékben emelkedett kockázatát mutatta ki. Ezen kockázat mechanizmusa nem ismert. Ennek következtében a betegeknél folyamatosan ellenőrizni kell a depressio és/vagy öngyilkossági gondolatok és viselkedés jeleit, és fontolóra kell venni a megfelelő kezelést. A betegek (és a betegek gondozóinak) figyelmét fel kell hívni arra, hogy kérjenek orvosi tanácsot, amennyiben a depressio és/vagy öngyilkossági gondolatok vagy viselkedés jelei lépnének fel. Rendellenes és agresszív viselkedés A levetiracetam pszichotikus tüneteket és viselkedési rendellenességeket okozhat, ideértve az ingerlékenységet és az agresszivitást. A levetiracetámmal kezelt betegeket monitorozni kell olyan pszichiátriai tünetek kialakulása tekintetében, amelyek fontos hangulati és/vagy személyiségváltozásra utalnak. Ha ilyen viselkedést észlel, fontolóra kell venni a kezelés módosítását vagy a fokozatos abbahagyását. Ha fontolóra veszi az abbahagyást, kérjük, olvassa el a 4.2 pontot. A rohamok súlyosbodása Mint más típusú epilepszia elleni gyógyszerek, a levetiracetám is növelheti ritkán a rohamok gyakoriságát vagy súlyosságát. Ezt a paradox hatást legtöbbször a levetiracetám alkalmazásának kezdetétől vagy a dózis növelésétől számított egy hónapon belül jelentették, és a gyógyszer abbahagyásával vagy a dózis csökkentésével visszafordítható volt. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy az epilepszia súlyosbodása esetén azonnal beszéljenek kezelőorvosukkal. A feszültségfüggő nátriumcsatorna 8-as alfa-alegységének (SCN8A) mutációival rendelkező epilepsziás betegeknél például a hatásosság hiányáról vagy a rohamok súlyosbodásáról számoltak be. QT-intervallum meghosszabbodás az EKG-n A forgalomba hozatalt követően ritkán QT-intervallum meghosszabbodást figyeltek meg az EKG-n. A Matevert óvatosan kell alkalmazni QTc-intervallum meghosszabbodásban szenvedő betegeknél, a QTc-intervallumot befolyásoló gyógyszerekkel egyidejűleg kezelt betegeknél, vagy olyan betegeknél, akiknél jelentős, ismert szívbetegség vagy elektrolit-zavar áll fenn. Gyermekek és serdülők

A gyermekekre vonatkozóan rendelkezésre álló adatok nem utalnak arra, hogy a készítmény befolyásolná a növekedést, illetve pubertást. Gyermekeknél a tanulásra, növekedésre, endokrin funkciókra, pubertásra és gyermekvállalásra gyakorolt hosszú távú hatások azonban továbbra is ismeretlenek. Segédanyagok Ez a gyógyszer 57.21 mg) nátriumot tartalmaz egyetlen adagban, amely a WHO által felnőtteknek ajánlott napi legfeljebb 2 g nátrium 2.86%-a.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Antiepileptikumok Felnőttekkel végzett klinikai vizsgálatokból származó premarketing adatok szerint a levetiracetám befolyásolja a vizsgált egyéb antiepileptikumok (fenitoin, karbamazepin, valproinsav, fenobarbitál, lamotrigin, gabapentin és primidon) szérumkoncentrációját, továbbá ezek a gyógyszerek sem befolyásolják a levetiracetám farmakokinetikáját. A felnőttekhez hasonlóan a 60 mg/ttkg/nap dózisszintig terjedő levetiracetám dózisokkal kezelt gyermekeknél sem találtak a gyógyszerkészítmények közötti, klinikailag szignifikáns kölcsönhatásokra utaló bizonyítékot. Epilepsziában szenvedő (4 és betöltött 18. életév közötti korú) gyermekeknél és serdülőknél észlelt farmakokinetikai kölcsönhatások retrospektív elemzése megerősítette, hogy a szájon át adott levetiracetámmal végzett kiegészítő kezelés nem befolyásolja az egyidejűleg adott karbamazepin és valproát egyensúlyi szérumkoncentrációit. Az adatok azonban arra utalnak, hogy az enzimindukciót okozó antiepileptikumokat szedő gyermekeknél 20%-kal magasabb a levetiracetám clearance-e. A dózis módosítása nem szükséges. Probenecid A renalis tubularis szekréciót gátló probenecid (napi 4 x 500 mg-os dózisban) csökkenti a levetiracetám elsődleges metabolitjának renalis clearance-ét, magáét a levetiracetámét azonban nem befolyásolja. Mindazonáltal az említett metabolit koncentrációja alacsony marad. Metotrexát Levetiracetám és metotrexát egyidejű alkalmazásakor a metotrexát clearance-ének csökkenését jelentették, aminek következtében a potenciálisan toxikus szintekig emelkedett/tartósan magas metotrexát-koncentrációt mértek a vérben. A vér metotrexát- és levetiracetám-szintjét gondosan monitorozni kell azoknál a betegeknél, akiket ezzel a két gyógyszerrel egyidejűleg kezelnek. Orális fogamzásgátlók és egyéb farmakokinetikai interakciók A levetiracetám napi 1 000 mg-os dózisban alkalmazva nem befolyásolta az orális fogamzásgátlók (etinilösztradiol és levonorgesztrel) farmakokinetikáját; az endokrin paraméterekben (luteinizáló hormon és progeszteron) sem volt változás. A napi 2 000 mg dózisú levetiracetám nem befolyásolta a digoxin és a warfarin farmakokinetikáját; nem változtatta meg a prothrombin-időt sem. Digoxinnal, orális fogamzásgátlókkal, illetve warfarinnal együtt történő alkalmazása nem befolyásolta a levetiracetám farmakokinetikáját. Alkohol A levetiracetám és az alkohol kölcsönhatására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A levetiracetám kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az egyéni érzékenységben fennálló esetleges különbségek miatt egyes betegek, főként a terápia kezdetén vagy a dózis emelését követően álmosságot vagy egyéb központi idegrendszeri tüneteket észlelhetnek. Emiatt ajánlatos az óvatosság olyan esetekben, amikor a betegeknek gyakorlottságot igénylő feladatokat kell teljesíteniük, például gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekorr. A betegek lehetőleg ne vezessenek gépjárművet, illetve ne kezeljenek gépeket mindaddig, amíg be nem bizonyosodik, hogy a kezelés nem befolyásolja az ilyen tevékenységek végzéséhez szükséges képességeiket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatások a nasopharyngitis, a somnolentia, a fejfájás, a fáradtság és a szédülés voltak. Az alábbiakban ismertetett mellékhatásprofil valamennyi vizsgált indikációban végzett, placebokontrollos klinikai vizsgálatok összesített elemzésén alapszik, melyekben összesen 3416 beteget kezeltek levetiracetámmal. Ezeket az adatokat a levetiracetámmal végzett hasonló, nyílt, kiterjesztéses vizsgálatok, valamint a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok egészítik ki. A levetiracetám biztonságossági profilja általában hasonló volt a különböző korcsoportok (felnőttek, valamint gyermekek és serdülők) és a jóváhagyott epilepszia javallatok esetében. Mivel az intravénás Matever expozíciója korlátozott volt, és az oralis és intravénás gyógyszerformák bioekvivalensek, az intravénás Matever biztonságossági információi az oralis Matever adatain alapulnak. A mellékhatások táblázatos felsorolása Felnőttekkel, serdülőkkel, gyermekekkel és 1 hónaposnál idősebb csecsemőkkel végzett klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján bejelentett mellékhatások listáját az alábbi táblázat ismerteti, szervrendszerek és előfordulási gyakoriság szerinti csoportosításban. A mellékhatások felsorolása csökkenő súlyossági sorrendben történik, és az előfordulási gyakoriságuk meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100-<1/10); nem gyakori (≥1/1000-<1/100); ritka (≥1/10 000-<1/1000) és nagyon ritka (<1/10 000). Szervrendszeren Gyakorisági kategória kénti Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon csoportosítás gyakori ritka MedDRA szerint Fertőző Nasopharyn Fertőzés betegségek és gitis parazitafertőzése k , Vérképzőszervi Thrombocytope Pancytopenia és nia, leukopenia neutropenia, nyirokrendszeri agranulocytosis betegségek és tünetek

Immunrendszeri	Eosinophiliával és
betegségek és	szisztémás
tünetek	tünetekkel járó

gyógyszerreakció (1) (DRESS) , túlérzékenység (beleértve az angioödemát és az anaphylaxiát) Anyagcsere- és Anorexia Testtömeg- Hyponatraemia

táplálkozási	csökkenés,
betegségek és	testtömeg-
tünetek	növekedés

Pszichiátriai Depressio, Öngyilkossági Befejezett Obszesszív kórképek ellenséges kísérlet, öngyilkosság, kompulzív (2)

magatartás/	öngyilkossági	személyiségzavar, zavar
agresszivitás,	gondolatok,	gondolkodási
szorongás,	pszichotikus	zavarok, delirium,
insomnia,	zavar, szokatlan	a rohamok
idegesség/inge	viselkedés,	súlyosbodása

Szervrendszeren Gyakorisági kategória kénti Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon csoportosítás gyakori ritka MedDRA szerint rlékenység hallucináció, düh, zavartság, pánikroham, érzelmi labilitás/hangula t-ingadozások, izgatottság Idegrendszeri Somnolentia Convulsio, Amnesia, Choreoathetosis, betegségek és , fejfájás egyensúlyzava memóriazavar, dyskinesia, tünetek r, szédülés, koordinációs hyperkinesia, letargia, zavar /ataxia, járászavar, tremor paraesthesia, encephalopatia, figyelemzavar neuroleptikus malignus (3) szindróma Szembetegségek Diplopia, és szemészeti homályos látás tünetek A fül és az Vertigo egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei

Szívbetegségek	QT-intervallum
és a szívvel	megnyúlás az
kapcsolatos	EKG-n

tünetek Légzőrendszeri, Köhögés mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszer Hasi fájdalom, Pancreatitis i betegségek és diarrhoea, tünetek dyspepsia, hányás, nausea Máj- és A májfunkciós Májelégtelenség, epebetegségek, vizsgálatok hepatitis illetve tünetek kóros eredménye A bőr és a bőr Bőrkiütés Alopecia, Toxicus alatti szövet ekcéma, pruritus epidermalis betegségei és necrolysis, tünetei Stevens-Johnson szindróma, erythema multiforme A csont- és Izomgyengeség, Rhabdomyolysis

Szervrendszeren Gyakorisági kategória kénti Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon csoportosítás gyakori ritka MedDRA szerint izomrendszer, myalgia és a szérum valamint a kreatinkötőszövet foszfokináz-szint (3) betegségei és emelkedése tünetei Vese- és húgyúti Akut betegségek és vesekárosodás tünetek Általános Asthenia/fárad tünetek, az tság alkalmazás helyén fellépő reakciók Sérülés, Sérülés mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények (1) (2) Lásd az Egyes mellékhatások leírását. A forgalomba hozatalt követő felügyelet során nagyon ritka esetekben megfigyelték obszesszív kompulzív zavarok (OCD) kialakulását olyan betegeknél, akiknek a anamnézisében OCD vagy pszichiátriai betegség szerepelt. (3) A gyakoriság jelentősen magasabb a japán betegeknél, mint a nem japán betegeknél. Egyes mellékhatások leírása Többszervi túlérzékenységi reakciók Ritkán többszervi túlérzékenységi reakciókról (más néven eozinofíliás és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció, DRESS) számoltak be levetiracetámmal kezelt betegeknél. A klinikai manifesztációk a kezelés megkezdése után 2–8 héttel alakulhatnak ki. Ezek a reakciók változóan fejeződnek ki, de jellemzően lázzal, bőrkiütéssel, arcödémával, nyirokcsomó-gyulladással, hematológiai eltérésekkel járnak, illetve járhatnak különböző szervrendszerek, főként a máj érintettségével. Többszervi túlérzékenységi reakció gyanúja esetén a levetiracetám alkalmazását abba kell hagyni. Nagyobb az anorexia kockázata, ha a levetiracetámot topiramáttal együtt adják. Több alopeciás esetben gyógyulást tapasztaltak a levetiracetám alkalmazásának abbahagyásakor. Egyes pancytopeniás esetekben csontvelő-szuppressziót észleltek. Encephalopathiás esetek általában a kezelés elején fordultak elő (néhány naptól néhány hónapig) és a kezelés abbahagyása után reverzibilisek voltak. Gyermekek és serdülők Összesen 190, 1 hónapos és 4 éves kor közötti beteget kezeltek levetiracetámmal a placebo-kontrollos és nyílt, kiterjesztéses vizsgálatokban. Közülük 60 beteg placebo-kontrollos vizsgálatokban részesült levetiracetám-kezelésben. A 4-16 éves korúak esetében összesen 645 beteget kezeltek levetiracetámmala placebo-kontrollos és nyílt, kiterjesztéses vizsgálatokban. Közülük 233 beteg placebo-kontrollos vizsgálatokban részesült levetiracetám-kezelésben. A fenti adatokat mindkét

említett gyermekgyógyászati korcsoportban kiegészítik a levetiracetám forgalomba hozatal utáni alkalmazásával nyert tapasztalatok. Végeztek továbbá egy, a forgalomba hozatalt követő gyógyszerbiztonsági vizsgálatot is 101, 12 hónaposnál fiatalabb csecsemő bevonásával. Az epilepsziában szenvedő, 12 hónaposnál fiatalabb csecsemők esetében nem állapítottak meg új gyógyszerbiztonsági aggályta levetiracetám alkalmazásával kapcsolatban. A levetiracetám mellékhatásprofilja általában hasonló volt a különböző korcsoportok (felnőttek, valamint gyermekek és serdülők) és a jóváhagyott epilepszia javallatok esetében. A gyermekgyógyászati betegeken végzett placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokban nyert gyógyszerbiztonságossági eredmények összhangban voltak a levetiracetám felnőtteknél tapasztalt biztonságossági profiljával, a viselkedési és a pszichiátriai mellékhatások kivételével, amelyek gyermekeknél gyakoribbak voltak, mint felnőtteknél. A 4-16 éves gyermekeknél és serdülőknél a hányás (nagyon gyakori, 11,2%), az izgatottság (gyakori, 3,4%), a hangulatingadozások (gyakori, 2,1%), az érzelmi labilitás (gyakori, 1,7%), az agresszivitás (gyakori, 8,2%), a szokatlan viselkedés (gyakori, 5,6%) és a letargia (gyakori, 3,9%) gyakrabban fordult elő, mint a többi korcsoportban vagy az összesített biztonságossági profilban. Az 1 hónapos és 4 éves kor közötti csecsemők és gyermekek esetében az ingerlékenységet (nagyon gyakori, 11,7%) és a koordinációs zavart (gyakori, 3,3%) gyakrabban jelentették, mint a többi korcsoportban vagy az összesített biztonságossági profilban. Egy kettős-vak, placebo-kontrollos, non-inferioritás igazolására tervezett, gyermekgyógyászati biztonságossági vizsgálatban a levetiracetám kognitív és neuropszichológiai képességekre gyakorolt hatását elemezték 4-16 éves, parciális görcsrohamokban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél. Azt állapították meg, hogy a levetiracetám nem különbözött („nem rosszabb, mint” – non-inferior) a placebótól a Leiter-R-féle figyelem és memória, összetett memóriavizsgálat (Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite) kiindulási pontszámaihoz képest mért változás alapján a protokoll szerinti betegcsoportban. . A viselkedési és emocionális funkcióhoz kapcsolódó eredmények romlást jeleztek a levetiracetám-kezelés alatt álló betegeknél az agresszív viselkedés terén, amelyet validált ellenőrző listával (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist) végzett, szabványos és szisztematikus méréssel mutattak ki. Azoknál a betegeknél azonban, akik a levetiracetámot a hosszú távú, nyílt, követéses vizsgálatban is tovább szedték, általában nem tapasztaltak állapotromlást a viselkedési és emocionális funkció terén, nevezetesen, az agresszív viselkedéssel kapcsolatos mérési eredmények nem romlottak a kiindulási eredményekhez képest. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antiepiletikumok, egyéb antiepileptikumok, ATC kód: N03AX14 A hatóanyag, a levetiracetám egy pirrolidon-származék (az α-etil-2-oxo-1-pirrolidin-acetamid S-enantiomerje), kémiai szempontból nem áll rokonságban egyetlen jelenleg forgalomban lévő antiepileptikum hatóanyagával sem. Hatásmechanizmus A levetiracetám hatásmechanizmusa még nem teljesen tisztázott. Az in vitro és az in vivo vizsgálatok arra utalnak, hogy a levetiracetám nem változtatja meg az alapvető sejtfunkciókat és a normális neurotranszmissziót. 2+ In vitro vizsgálatok szerint a levetiracetám oly módon hat az intraneuronális Ca -szintekre, hogy 2+ 2+ részlegesen gátolja az N-típusú Ca -áramokat, valamint csökkenti a Ca -felszabadulást az intraneuronális raktárakból. Emellett részlegesen gátolja a GABA és a glicin által szabályozott áramokban a cink és a β-karbolinok indukálta csökkenést. In vitro vizsgálatokban kimutatták továbbá, hogy rágcsálók agyszövetében a levetiracetám egy specifikus helyhez kötődik. Ez a kötőhely a synapticus vesicularis protein 2A, amely ismereteink szerint szerepet játszik a vesicula fúzióban és a neurotranszmitter exocitózisban. A levetiracetámnak és analógjainak a synapticus vesicularis protein 2A-hoz történő kötődési affinitási sorrendje korrelációt mutat az epilepszia egér audiogén modelljében tapasztalható görcsgátló hatékonyságukkal. E megfigyelés alapján úgy tűnik, hogy a levetiracetám és a synapticus vesicularis protein 2A közötti kölcsönhatás szerepet játszik a gyógyszer antiepileptikus hatásmechanizmusában. Farmakodinámiás hatások Állatkísérletes modelleken a levetiracetám a parciális és elsődlegesen generalizált görcsrohamok széles tartományában gátolja meg a görcsök fellépését anélkül, hogy prokonvulzív hatást fejtene ki. Elsődleges metabolitja inaktív. Embernél az epilepszia parciális és generalizált formáiban egyaránt (epileptiform kisüléseknél, illetve fotoparoxizmális válaszreakcióban) igazolódott a levetiracetám farmakológiai profilja alapján várható széles hatásspektrum. Klinikai hatásosság és biztonságosság Kiegészítő kezelés epilepsziában szenvedő felnőttek, serdülők gyermekek és 4 évesnél idősebb gyermekek- másodlagos generalizációval járó vagy anélkül fellépő – parciális görcsrohamainak kezelésére: Felnőtteknél a napi 1000 mg-os, 2000 mg-os illetve 3000 mg-os, két egyenlő részre elosztott dózisban alkalmazott levetiracetám hatásosságát igazolták 3, kettős vak, placebokontrollos, legfeljebb 18 hetes kezelési időtartamú vizsgálatban. Egy összesített adatokon végzett elemzés szerint azon betegek százalékos aránya, akiknél az alapértékhez képest 50%-kal vagy nagyobb mértékben csökkent a parciális görcsrohamok hetenkénti gyakorisága stabil dózis mellett (12/14 hétig) 27,7%, 31,6% illetve 41,3% volt a sorrendben 1000, 2000 illetve 3000 mg levetiracetámmal kezelt betegeknél, a placebót kapó betegek esetében pedig ez az érték 12,6% volt. Gyermekek és serdülők Gyermekgyógyászati betegeknél (4-16 éves) a levetiracetám hatásosságát igazoltákegy kettős-vak, placebo-kontrollos, 14-hetes terápiás időtartamú vizsgálatban, amelybe 198 beteget vontak be. Ebben a vizsgálatban a betegek napi 60 mg/ttkg-os fix dózisban kapták a levetiracetámot (napi kétszeri adagolásban).

A levetiracetámmal kezelt betegek 44,6%-ánál, míg a placebót kapóbetegek 19,6%-ánál csökkent a kiindulási értékhez képest legalább 50%-kal a parciális görcsrohamok hetenkénti gyakorisága. A tovább folytatott, hosszan tartó kezelés mellett a betegek 11,4%-a legalább 6 hónapig, 7,2%-uk pedig legalább 1 évig rohammentes volt. 35, parciális görcsrohamokban szenvedő, 1 évesnél fiatalabb csecsemőt kezeltek placebokontrollos klinikai vizsgálatokban, akik közül csak 13 volt 6 hónaposnál fiatalabb. Monoterápia újonnan diagnosztizált epilepsziában szenvedő, 16 éves kor feletti betegek – másodlagos generalizációval járó vagy anélkül fellépő – parciális görcsrohamainak kezelésére A monoterápiában alkalmazott levetiracetám hatásosságát egy kettős-vak, párhuzamos csoportú, szabályozott hatóanyag-leadású (CR – controlled release) karbamazepinnel történő „non-inferiority” összehasonlításban állapították meg, 576 újonnan vagy nemrégiben diagnosztizált epilepsziában szenvedő 16 éves vagy idősebb betegnél. Valamennyi beteg vagy nem-provokált parciális görcsrohamokban vagy csak generalizált tónusos-klónusos görcsrohamokban szenvedett. A betegeket napi 400 – 1200 mg karbamazepin CR-re vagy 1000 – 3000 mg levetiracetámra randomizálták, a kezelés időtartama pedig - a válaszreakciótól függően - legfeljebb 121 hét volt. Hathónapos rohammentességet értek el a levetiracetámmal kezelt betegek 73,0%-a és a karbamazepin CR-rel kezelt betegek 72,8%-a esetében, a korrigált abszolút különbség a kezelések között 0,2% volt (95%-os CI: -7,8 8,2). A betegek több mint a fele maradt rohammentes 12 hónapon keresztül (56% a levetiracetámmal, illetve 58,5% a karbamazepin CR-rel kezelt betegek esetében). Egy, a klinikai gyakorlatot tükröző vizsgálatban az egyidejűleg adott egyéb antiepileptikumo(ka)t el lehetett vonni korlátozott számú, az kiegészítő levetiracetám-kezelésre reagáló beteg esetében (69 felnőtt beteg közül 36-nál). Kiegészítő kezelés juvenilis myoclonusos epilepsziában szenvedő felnőttek és 12 éves kor feletti serdülők myoclonusos görcsrohamainak kezelésére A levetiracetám hatásosságát igazolták egy kettős vak, placebokontrollos, 16 hetes vizsgálatban, 12 éves vagy idősebb, különböző szindrómák formájában fellépő myoclonusos görcsrohamokkal járó idiopathiás generalizált epilepsziában szenvedő betegeknél. A betegek többsége juvenilis myoclonusos epilepsziában szenvedett. Ebben a vizsgálatban a levetiracetám dózisa napi 3000 mg volt, 2 egyenlő részre elosztva. A levetiracetámmal kezelt betegek 58,3%-ánál, illetve a placebót kapóbetegek 23,3%-ánál csökkent hetenként legalább 50%-kal azon napok száma, amelyeken myoclonusos görcsrohamok léptek fel. A tovább folytatott, hosszan tartó kezelés mellett a betegek 28,6%-a legalább 6 hónapig, 21,0%-uk pedig legalább 1 évig volt myoclonusos görcsrohamoktól mentes. Kiegészítő kezelés idiopathiás generalizált epilepsziában szenvedő felnőttek és 12 éves kor feletti serdülők primer generalizált tónusos-clonusos görcsrohamainak kezelésére A levetiracetám hatásosságát állapították meg egy olyan kettős-vak, placebo-kontrollos, 24-hetes vizsgálatban, amelybe különböző szindrómák (juvenilis myoclonusos epilepszia, juvenilis absence epilepszia, gyermekkori absence epilepszia, illetve ébredési grand mal görcsrohamokkal járó epilepszia) formájában fellépő primer generalizált tónusos-clonusos (PGTC) görcsrohamokkal járó idiopathiás generalizált epilepsziában szenvedő felnőtteket, serdülőket és – korlátozott számban – gyermekeket vontak be. Ebben a vizsgálatban a levetiracetám dózisa felnőtteknél és serdülőknél napi 3000 mg, gyermekeknél pedig napi 60 mg/ttkg volt, 2 egyenlő részre elosztva. A levetiracetámmal kezelt betegek 72,2%-ánál, illetve a placebót kapók45,2%-ánál csökkent legalább 50%-kal a PGTC görcsrohamok hetenkénti gyakorisága. A tovább folytatott, hosszan tartó kezelés mellett a betegek 47,4%-a legalább 6 hónapig, 31,5%-uk pedig legalább 1 évig mentes volt a tónusos-clonusos görcsrohamoktól.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A farmakokinetikai profilt szájon át történő alkalmazást követően vizsgálták. Egyszeri 1500 mg-os, 100 ml kompatibilis oldószerrel higított és 15 perc alatt intravénás infúzió formájában beadott levetiracetám dózis bioekvivalens 1500 mg, három 500 mg-os tabletta formájában szájon át alkalmazott levetiracetámmal. 100 ml 0,9%-es nátrium-klorid-oldatban oldott, maximum 4000 mg-os dózisok 15 perces, valamint 100 ml 0,9%-os nátrium-klorid-oldatban oldott, maximum 2500 mg-os dózisok 5 perces intravénás infúzióban történő alkalmazását vizsgálták. A farmakokinetikai és biztonságossági jellemzők nem utaltak semmiféle gyógyszerbiztonsági aggályra.. A levetiracetám igen jól oldódó és permeábilis vegyület. Farmakokinetikai profilja lineáris, alacsony egyénen belüli és egyének közötti variabilitással. Ismételt alkalmazás esetén nem változik a szer clearance-e. A levetiracetam időtől független farmakokinetikai profilját napi kétszeri adagolásban, 4 napon át intravénás infúzióban adott, 1500 mg beadását követően igazolták. A kinetikai mutatók nemre, rasszra és a cirkadián ritmusra vonatkozóan sem mutatnak lényeges különbséget. A Matever farmakokinetikai jellemzői hasonlóak egészséges önkéntesek és epilepsziában szenvedő betegek esetében. Felnőttek és serdülők Eloszlás A plazma csúcskoncentráció (Cmax) 17 vizsgálati alany esetében, 1500 mg egyszeri intravénás dózis 15 perces infúzióban történt beadását követően meghatározott értéke 51 ± 19 µg/ml volt (számtani átlag ± standard deviáció). Ember esetében nem állnak rendelkezésre a szer szöveti eloszlására vonatkozó adatok. Sem a levetiracetám, sem elsődleges metabolitja nem kötődik jelentős mértékben a plazmafehérjékhez (< 10%). A levetiracetám loszlási térfogata körülbelül 0,5-0,7 l/kg, tehát a test teljes víztérfogatához igen közeli érték. Biotranszformáció Az emberi szervezetben a levetiracetám metabolizmusa nem jelentős mértékű. A metabolizmus legfőbb (a dózis 24%-át érintő) útja az acetamid csoport enzimatikus hidrolízise. Az elsődleges metabolit, az ucb L057 képződésében nem játszanak szerepet a máj citokróm P450 izoenzimjei. Az acetamid csoport hidrolízise számos szövetben mérhető, többek között a vérsejtekben is. Az ucb L057 metabolit farmakológiailag inaktív. Két jelentéktelen metabolitot is azonosítottak. Egyikük (a dózis 1,6%-a) a pirrolidon gyűrű hidroxilációja, másikuk (a dózis 0,9%-a) pedig a pirrolidon gyűrű megnyílása révén keletkezik. Egyéb, eddig még nem azonosított komponensek csak a dózis 0,6%-át teszik ki. Sem a levetiracetám, sem elsődleges metabolitja esetében nem bizonyították in vivo körülmények között az enantiomerek egymásba történő kölcsönös átalakulását. In vitro a levetiracetám és elsődleges metabolitja nem gátolta a főbb humán citokróm P450 izoenzimek (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 1A2), a glükuronil transzferáz (UGT1A1 és UGT1A6) és az epoxid-hidroxiláz aktivitását. Ezen kívül in vitro a levetiracetám nem befolyásolja a valproinsav glukuronidációját sem. Emberi májsejt-tenyészetben a levetiracetámnak alig vagy egyáltalán nincs hatása a CYP1A2-re, a SULT1E1-re, illetve az UGT1A1-re. A levetiracetám a CYP2B6 és a CYP3A4 enyhe indukcióját okozta. Az orális fogamzásgátlókra, a digoxinra és a warfarinra vonatkozó in vitro adatok és in vivo

interakciós adatok arra utalnak, hogy nem várható jelentős enzimindukció in vivo. Emiatt valószínűtlen, hogy a Matever interakcióba lépne más szerekkel, illetve fordítva. Elimináció Felezési ideje a plazmában 7 ± 1 óra, és ez nem változik sem a dózis, sem az alkalmazás módja, sem pedig az ismételt adagolás függvényében. Az átlagos teljes test clearance 0,96 ml/perc/kg volt. A kiválasztás döntően a vizelettel történik, ami átlagosan a dózis 95%-át jelenti (körülbelül a dózis 93%-a ürül 48 órán belül). A széklettel csak a dózis 0,3%-a választódik ki. Ismétlődő adagolás esetén a vizelettel történő kumulatív kiválasztódás során a levetiracetám 66%-a, illetve az elsődleges metabolit 24%-a ürül ki az első 48 óra alatt. A levetiracetám és az ucb L057 renalis clearance-értéke 0,6, illetve 4,2 ml/perc/kg, ami arra utal, hogy a levetiracetám glomerularis filtrációval, majd ezt követő tubularis reabszorpcióval ürül, és hogy az elsődleges metabolit kiválasztásában a glomerularis filtráció mellett az aktív tubularis szekréció is szerepet játszik. A levetiracetám kiválasztása korrelációt mutat a kreatinin clearance-szel. Idősek Idős betegeknél a felezési idő körülbelül 40%-kal megnő (10-11 órára). Ennek oka a vesefunkció romlása ebben a betegcsoportban (lásd 4.2 pont). Vesekárosodás Mind a levetiracetám, mind elsődleges metabolitjának teljes test clearance-e korrelációt mutat a kreatinin clearance-szel. Ajánlatos tehát a Matever napi fenntartó dózisát közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban a kreatinin clearance alapján módosítani (lásd 4.2 pont). Anuriás, a veseelégtelenség végstádiumában lévő felnőtt betegeknél a felezési idő körülbelül 25, illetve 3,1 óra volt a dialízisek közötti, illetve a dialízisek alatti periódusokban. A levetiracetám frakcionális eltávolítása egy normál 4 órás dialízis időszak alatt 51% volt. Májkárosodás Enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban nem észleltek lényeges változást a levetiracetám clearance-ben. A legtöbb súlyos májkárosodásban szenvedő betegnél a levetiracetám clearance több, mint 50%-kal csökkent az egyidejűleg fennálló vesekárosodás következtében (lásd 4.2 pont). Gyermekek és serdülők Gyermekek (4-12 évesek) Gyermekeknél nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat intravénás alkalmazást követően. A levetiracetám farmakokinetikai tulajdonságai, valamint a felnőtteknél intravénás alkalmazást követően és gyermekeknél orális adás után mért farmakokinetikai jellemzők alapján azonban a levetiracetám expozíció (AUC) mértéke várhatóan hasonló lesz 4-12 éves gyermekeknél intravénás és oralis alkalmazás esetében. Egyszeri orális (20 mg/ttkg) levetiracetám-dózis (6-12 éves) epilepsziás gyermekeknek való adását követően a felezési idő 6 óra volt. A teljes test clearance körülbelül 30%-kal volt magasabb, mint felnőtt epilepsziás betegek esetében. Ismétlődő orális adagolást (20-60 mg/ttkg/nap) követően (4-12 éves) epilepsziás gyermekeknél a levetiracetám gyorsan felszívódott. A plazma csúcskoncentrációt 0,5-1,0 órával az adagolást követően

mérték. A plazma csúcskoncentrációk és a görbe alatti terület esetében lineáris és a dózissal arányos növekedést figyeltek meg. Az eliminációs felezési idő körülbelül 5 óra volt. A látszólagos teljes test clearance 1,1 ml/perc/ttkg volt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási és karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható . A klinikai vizsgálatokban nem észlelt, de patkányoknál és – kisebb mértékben – egereknél a humán expozíció szintjéhez hasonló mértékű expozíció mellett a klinikai alkalmazás szempontjából is esetleg jelentős májeltéréseket észleltek (a máj súlyának növekedése, centrilobularis hypertrophia, zsíros infiltráció és a májenzimek szérumszintjének emelkedése), melyek adaptív válaszreakciónak felelnek meg. 2 Patkányoknál legfeljebb 1800 mg/ttkg/nap (a mg/m vagy expozíció alapján ajánlott maximális humán dózis hatszorosa) dózisig sem a szülőknél, sem az F1 generációnál nem figyeltek meg a hímek vagy nőstények fertilitására vagy szaporodására gyakorolt mellékhatásokat. Két embryofoetalis fejlődésvizsgálatot (EFD) végeztek patkányokon 400, 1200 és 3600 mg/ttkg/nap dózisokkal. 3600 mg/ttkg/nap dózisnál a két EFD vizsgálat közül csupán az egyikben fordult elő a csontrendszeri változások/minor anomáliák enyhe emelkedésével járó magzati testtömeg-csökkenés. Nem jelentkezett embryonalis mortalitásra gyakorolt hatás és nem emelkedett a malformációk előfordulásának aránya sem. A NOAEL (káros hatás még nem észlelhető-szint, No Observed Adverse 2 Effect Level) 3600 mg/ttkg/nap volt a vemhes nőstény patkányok (a mg/m alapon számított maximális ajánlott humán dózis, vagyis MRHD 12-szerese,) és 1200 mg/ttkg/nap a magzatok esetében. Négy embryofoetalis fejlődésvizsgálatot végeztek nyulakon, 200, 600, 800, 1200 és 1800 mg/ttkg/nap dózisok alkalmazásával. Az 1800 mgtt/kg/nap dózisszint markáns anyai toxicitást indukált, valamint a magzati testtömeg csökkenését idézte elő, amely nagyobb gyakorisággal fordul elő olyan foetusoknál, amelyeknél cardiovascularis/csontrendszeri anomáliák mutathatók ki. A NOAEL érték 2 <200 mg/ttkg/nap volt az anyaállatoknál és 200 mg/ttkg/nap a magzatoknál (a mg/m alapon számított MRHD-nak megfelelő érték). Egy peri- és postnatalis fejlődésvizsgálatot végeztek patkányoknál, a levetiracetám 70, 350 és 1800 mg/ttkg/nap dózisaival. Az elválasztásig az F0 nőstényekre, illetve az F1 utódok túlélésére, 2 fejlődésére valamint növekedésére vonatkozó NOAEL ≥ 1800 mg/ttkg/nap volt (a mg/m alapon számított MRHD 6-szorosának megfelelő érték). Újszülött és fiatal patkányokon és kutyákon végzett állatkísérletek során nem tapasztaltak mellékhatásokat a standard fejlődési és érési végpontok egyikét tekintve sem, 1800 mg/ttkg/nap 2 dózisszintig (a mg/m alapon számított MHRD 6-17-szerese). Környezeti kockázatbecslés (ERA) Nem valószínű, hogy a Matever kísérőiratban foglaltak szerinti alkalmazása elfogadhatatlan környezeti hatást eredményezne (lásd a 6.6 pont).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Nátrium-acetát-trihidrát Tömény ecetsav, Nátrium-klorid, Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év. Mikrobiológiai szempontból a készítményt hígítás után azonnal fel kell használni. Amennyiben a felhasználás nem azonnal történik, a hígítás utáni eltarthatóság és a felhasználás előtti tárolási körülmények tekintetében a felhasználót terheli a felelősség, és ez az idő általában nem lehet hosszabb o o 24 óránál 2 C – 8 C közötti hőmérsékleten, kivéve, ha a hígítást ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között végezték.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

5 ml-es (I. típusú) injekciós üveg, brómbutil dugóval lezárva és alumínium lepattintható kupakkal ellátva. Dobozonként 10 injekciós üveget tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A napi két részre elosztott 500 mg-os, 1000 mg-os, 2000 mg-os, illetve 3000 mg-os napi dózis eléréséhez szükséges Matever koncentrátum ajánlott elkészítését és alkalmazását lásd az 1. Táblázatban. 1. Táblázat. A Matever koncentrátum elkészítése és alkalmazása

Dózis Felhasználandó térfogat Oldószer Infúzió Az alkalmazás Napi

térfogata időtartama gyakorisága összdózis

250 mg 2,5 ml (egy 5 ml-es 100 ml 15 perc Naponta kétszer 500 mg/nap injekciós üveg fele) 500 mg 5 ml (egy 5 ml-es 100 ml 15 perc Naponta kétszer 1000 mg/nap injekciós üveg) 1000 mg 10 ml (két 5 ml-es 100 ml 15 perc Naponta kétszer 2000 mg/nap injekciós üveg) 1500 mg 15 ml (három 5 ml-es 100 ml 15 perc Naponta kétszer 3000 mg/nap injekciós üveg) Ez a gyógyszer kizárólag egyszeri alkalmazásra való, a fel nem használt oldatot minden esetben meg kell semmisíteni. A Matever koncentrátum oldatos infúzióhoz fizikai szempontból kompatibilitásais és kémiailag stabilitása az alábbi oldószerekkel összekeverve, PVC zsákban, 15 °C–25 °C-on, ellenőrzött szobahőmérsékleten tárolva legalább 24 órán át igazolt:

•	Oldószerek:9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekció
•	Ringer-laktát injekció
•	50 mg/ml-es (5%-os) glükóz oldatos injekció

Látható részecskéket tartalmazó vagy elszíneződött gyógyszert nem szabad felhasználni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozóelőírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pharmathen S.A. 6, Dervenakion str., 153 51 Pallini Attiki, Görögország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/11/711/030

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. október 03. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. június 29.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.