Mayzent 1 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Mayzent 0,25 mg filmtabletta Mayzent 1 mg filmtabletta Mayzent 2 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Mayzent 0,25 mg filmtabletta 0,25 mg sziponimoddal egyenértékű sziponimod-fumársavat tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok 59,1 mg laktózt (laktóz-monohidrát formájában) és 0,092 mg szójalecitint tartalmaz tablettánként. Mayzent 1 mg filmtabletta 1 mg sziponimoddal egyenértékű sziponimod-fumársavat tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok 58,3 mg laktózt (laktóz-monohidrát formájában) és 0,092 mg szójalecitint tartalmaz tablettánként. Mayzent 2 mg filmtabletta 2 mg sziponimoddal egyenértékű sziponimod-fumársavat tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok 57,3 mg laktózt (laktóz-monohidrát formájában) és 0,092 mg szójalecitint tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta Mayzent 0,25 mg filmtabletta Megközelítőleg 6,1 mm átmérőjű, halványvörös, kerek, mindkét oldalán domború, metszett élű filmbevonatú tabletta, egyik oldalán vállalati logóval, és „T” jelöléssel a másik oldalon. Mayzent 1 mg filmtabletta Megközelítőleg 6,1 mm átmérőjű, lilásfehér, kerek, mindkét oldalán domború, metszett élű filmbevonatú tabletta, egyik oldalán vállalati logóval, és „L” jelöléssel a másik oldalon. Mayzent 2 mg filmtabletta Megközelítőleg 6,1 mm átmérőjű, halványsárga, kerek, mindkét oldalán domború, metszett élű filmbevonatú tabletta, egyik oldalán vállalati logóval, és „II” jelöléssel a másik oldalon.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Mayzent azon szekunder progresszív sclerosis multiplexben (SPMS) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akiknél a betegség aktivitását relapszusok vagy a gyulladásos aktivitás képalkotó eljárással való kimutatása bizonyítják (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A sziponimod-kezelést a sclerosis multiplex kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. A kezelés elkezdése előtt a betegek CYP2C9 metabolizáló státuszának meghatározása érdekében CYP2C9 genotipizálást kell végezni (lásd 4.4, 4.5 és 5.2 pont). A CYP2C9*3*3 genotípusú betegeknél a sziponimodot nem szabad alkalmazni (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). Adagolás A kezelés elkezdése A kezelést egy 5 napra elegendő titrálócsomaggal kell elkezdeni. A kezelés naponta egyszer 0,25 mg-mal kezdődik az 1. és a 2. napon, amit naponta egyszer 0,5 mg-os adag követ a 3. napon, 0,75 mg a 4. napon, és 1,25 mg az 5. napon, majd a 6. napon indul a betegnek előírt fenntartó sziponimod adag (lásd 1. táblázat). A kezelés elkezdésének első 6 napja alatt a javasolt napi adagot naponta egyszer, reggel kell bevenni, étellel együtt vagy anélkül.

1. táblázat A fenntartó adag eléréséhez szükséges dózistitráló adagolási rend

A dózis beállítása Titráló dózis Titráló adagolási rend Dózis

1. nap 0,25 mg 1 × 0,25 mg
2. nap 0,25 mg 1 × 0,25 mg
3. nap 0,5 mg 2 × 0,25 mg TITRÁLÁS
4. nap 0,75 mg 3 × 0,25 mg
5. nap 1,25 mg 5 × 0,25 mg

1 1

1. nap 2 mg 1 × 2 mg FENNTARTÓ

1 A CYP2C9*2*3 vagy *1*3 genotípusú betegeknél a javasolt fenntartó dózis naponta egyszer 1 mg (1 × 1 mg vagy 4 × 0,25 mg) (lásd fent és 4.4 és 5.2 pont). További 0,25 mg expozíció az 5. napon nincs kedvezőtlen hatással a betegbiztonságra. Fenntartó kezelés A CYP2C9*2*3 vagy *1*3 genotípusú betegeknél a javasolt fenntartó dózis 1 mg (lásd 4.4 és 5.2 pont). A sziponimod javasolt fenntartó dózisa minden más CYP2C9 genotípusú betegnél 2 mg. A Mayzent-et naponta egyszer kell bevenni. A kezelés elkezdése alatt kihagyott adag(ok) A kezelés első 6 napja alatt, ha egy titráló dózis kimarad egy nap, akkor a kezelést újra kell kezdeni egy új titrálócsomaggal.

A 6. nap után kihagyott adag Ha egy adag kimarad, akkor az előírt dózist a következő tervezett időpontban kell bevenni. A következő adagot nem szabad megduplázni. A fenntartó kezelésnek a kezelés megszakítása utáni újrakezdése Ha a fenntartó kezelés 4 vagy több, egymást követő napi adagon át megszakad, akkor a sziponimod adását egy új titrálócsomaggal újra kell kezdeni. Különleges betegcsoportok Idősek A sziponimod alkalmazását nem vizsgálták 65 éves és idősebb betegeknél. A klinikai vizsgálatokban legfeljebb 61 éves betegek vettek részt. A sziponimodot elővigyázatossággal kell alkalmazni időseknél a nem elegendő biztonságossági és hatásossági adatok miatt (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás A klinikai farmakológiai vizsgálatok alapján a vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Májkárosodás A sziponimod nem alkalmazható súlyos (Child–Pugh C osztályú) májkárosodással érintett betegeknél (lásd 4.3 pont). Az enyhe vagy közepes mértékű májkárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges, mindazonáltal a kezelés elkezdésekor ezeknél a betegeknél elővigyázatosság szükséges (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A sziponimod biztonságosságát és hatásosságát 0–18 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A sziponimodot étellel vagy anélkül is be lehet venni. A filmtablettát egészben, vízzel kell lenyelni.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával, illetve földimogyoróval, szójával vagy a 6.1 pontban felsorolt

bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Immunhiányos szindróma.
• Az anamnézisben szereplő progresszív multifocalis leukoencephalopathia vagy Cryptococcus

okozta meningitis.

-	Aktív malignus megbetegedések.
-	Súlyos májkárosodás (Child–Pugh C stádium).
-	Olyan betegek, akiknek az előző 6 hónapban myocardialis infarctusa (MI), instabil angina

pectorisa, stroke-ja/tranziens ischaemiás attackja (TIA), dekompenzált szívelégtelensége (ami kórházi kezelést igényel) vagy New York Heart Association (NYHA) III./IV. stádiumú szívelégtelensége volt (lásd 4.4 pont).

• Olyan betegek, akiknek az anamnézisében másodfokú Mobitz II típusú atrioventricularis (AV)

blokk, harmadfokú AV blokk, sinoatrialis blokk vagy sick sinus szindróma szerepel, amennyiben nem hordanak szívritmusszabályozót (lásd 4.4 pont).

• Homozigóta CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3) genotípusú (gyenge metabolizáló) betegek.
• Terhességben és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak hatásos

fogamzásgátlást (lásd 4.4 és 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Fertőzések Fertőzések kockázata A sziponimod alapvető farmakodinámiás hatása a perifériás lymphocytaszám dózisfüggő csökkentése a kiindulási érték 20–30%-ára. Ez a lymphocyták lymphoid szövetbe történő reverzíbilis szekvesztrációjának a következménye (lásd 5.1 pont). A sziponimod immunrendszeri hatásai növelhetik a fertőzések kockázatát (lásd 4.8 pont). A kezelés megkezdése előtt friss (azaz 6 hónapon belüli vagy a korábbi kezelés abbahagyása utáni) teljes vérképnek kell rendelkezésre állnia. A teljes vérkép ellenőrzése 3–4 hónappal a kezelés megkezdése után, azt követően pedig legalább évente, valamint fertőzés jelei esetén is javasolt. Ha az 9 abszolút limfocitaszám igazoltan <0,2 × 10 /l, a dózist 1 mg-ra kell csökkenteni, ugyanis klinikai vizsgálatokban csökkentették a sziponimod dózisát azoknál a betegeknél, akiknek az abszolút 9 9 limfocitaszáma <0,2 × 10 /l volt. A már 1 mg sziponimodot kapó betegeknél igazoltan 0,2 × 10 /l alatti limfocitaszám esetén meg kell szakítani a sziponimod-kezelést addig, amíg a limfocitaszám el 9 nem éri a 0,6 × 10 /l értéket; ekkor fontolóra lehet venni a sziponimod alkalmazásának ismételt megkezdését. A súlyos, aktív fertőzésben szenvedő betegek kezelésének elkezdését a fertőzés megszűnéséig halasztani kell. A reziduális farmakodinámiás hatások, mint például a perifériás lymphocytaszámra gyakorolt csökkentő hatások miatt, amelyek a kezelés abbahagyása után akár 3–4 hétig is perzisztálhatnak, a fertőzésekkel szembeni éberséget ezalatt az időszak alatt is mindvégig folytatni kell (lásd alább, a „Sziponimod-kezelés leállítása” részt). A betegeket utasítani kell arra, hogy azonnal jelentsék kezelőorvosuknak a fertőzésre utaló tüneteket. A kezelés ideje alatt fertőzés tüneteit mutató betegeknél hatékony diagnosztikai és terápiás stratégiákat kell alkalmazni. Ha egy betegnél súlyos fertőzés alakul ki, akkor mérlegelni kell a sziponimod-kezelés felfüggesztését. A sziponimod mellett Cryptococcus okozta meningitis (CM) eseteiről számoltak be. Azoknak a betegeknek, akiknek a jeleik és tüneteik Cryptococcus okozta meningitisre utalnak, azonnali diagnosztikus vizsgálaton kell átesniük. A Cryptococcus okozta meningitis kizárásáig a sziponimod-kezelést fel kell függeszteni. Ha Cryptococcus okozta meningitist diagnosztizálnak, megfelelő kezelést kell kezdeni. Progresszív multifocalis leukoencephalopathia A sziponimod mellett progresszív multifocalis leukoencephalopathia (PML) eseteiről számoltak be (lásd 4.8 pont). A kezelőorvosoknak fokozottan figyelniük kell a progresszív multifocalis leukoencephalopathiára utaló klinikai tünetekre vagy mágneses rezonancia vizsgálati (MR) leletekre. PML gyanúja esetén a sziponimod-kezelést a PML kizárásáig fel kell függeszteni. Ha a PML megerősítésre kerül, a sziponimod-kezelést abba kell hagyni. Immunrekonstitúciós gyulladásos szindrómáról (immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS) számoltak be szfingozin 1-foszfát (S1P)-receptor-modulátor hatóanyagokkal – a sziponimodot is beleértve – kezelt betegeknél, akiknél PML alakult ki, ezt követően pedig abbahagyták a kezelést. Az IRIS a beteg állapotának klinikai romlásában manifesztálódik. Ez a klinikaiállapot-romlás gyorsan végbemehet, súlyos neurológiai szövődményekhez vagy halálhoz vezethet, valamint gyakran társul MR-vizsgálattal kimutatható, jellegzetes elváltozásokkal. A PML-ben szenvedő betegeknél az IRIS rendszerint néhány héttel vagy hónappal az S1P-receptor-modulátor alkalmazásának abbahagyása után alakult ki. A betegeket monitorozni kell az IRIS kialakulására irányulóan, és megfelelő kezelést kell alkalmazni az azzal járó gyulladás ellen.

Herpesvírus-fertőzés A sziponimod-kezelés során herpesvírusfertőzés-esetekről (beleértve a varicella zoster vírusok [VZV] által okozott meningitis vagy meningoencephalitis eseteit) számoltak be. Ezek bármikor bekövetkezhettek a kezelés ideje alatt. Herpes okozta meningitis vagy meningoencephalitis esetén abba kell hagyni a sziponimod alkalmazását és megfelelő kezelést kell adni az adott fertőzés ellen. Azoknál a betegeknél, akiknél nem szerepel orvos által megerősített varicella a kórelőzményben, vagy hiányzik a varicella zoster vírus elleni, dokumentált teljes oltási sorozat, a sziponimod adásának elkezdése előtt vizsgálni kell a VZV-elleni antitesteket (lásd alább, a „Vakcináció” részt). Vakcináció Az antitest-negatív betegeknél a sziponimod-kezelés elkezdése előtt varicella vakcinával végzett teljes oltási sorozat beadása javasolt, ezt követően a kezelés elkezdését 1 hónapig halasztani kell, ami lehetővé teszi a védőoltás teljes hatásának kialakulását (lásd 4.8 pont). Az élő, attenuált kórokozókat tartalmazó védőoltások alkalmazását kerülni kell, amíg a betegek sziponimodot szednek, és még 4 hétig a kezelés leállítása után (lásd 4.5 pont). Az egyéb típusú vakcinák kevésbé lehetnek hatásosak, ha azokat a sziponimod-kezelés alatt adják (lásd 4.5 pont). A tervezett vakcináció előtt 1 héttel, és utána 4 hétig a kezelés abbahagyása javasolt. Ha a sziponimod-terápia vakcinálás miatt kerül leállításra, gondolni kell a betegségaktivitás kiújulásának lehetőségére (lásd alább az „A sziponimod-kezelés leállítása” c. részben). Daganatellenes, immunmoduláló vagy immunszuppresszív terápiákkal végzett egyidejű kezelés Az ilyen kezelések alatti additív immunrendszeri hatások kockázata miatt a daganatellenes, az immunmoduláló vagy az immunszuppresszív terápiákat (a kortikoszteroidokat is beleértve) kellő körültekintéssel kell egyidejűleg alkalmazni (lásd 4.5 pont). Macula oedema A III. fázisú klinikai vizsgálatokban vizuális tünetekkel járó vagy anélküli macula oedemáról gyakrabban számoltak be a sziponimod (1,8%), mint a placebo mellett (0,2%) (lásd 4.8 pont). Az esetek többsége a kezelés első 3–4 hónapjában fordult elő. Ezért a kezelés megkezdése után 3-4 hónappal szemészeti vizsgálat javasolt. Mivel macula oedema esetek hosszabb ideig tartó kezelés alatt is előfordultak, a betegeknek a sziponimod-kezelés alatt bármikor kialakuló látászavarokat jelenteniük kell, és a fundus – beleértve a maculat is – vizsgálata javasolt. Nem szabad sziponimod-terápiába kezdeni macula oedemás betegeknél mindaddig, amíg nem rendeződik ez az állapot. A macula oedema kockázatának potenciális növekedése miatt a sziponimodot kellő körültekintéssel kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében diabetes mellitus, uveitis vagy a háttérben lévő/egyidejűleg fennálló retinabetegség szerepel (lásd 4.8 pont). A macula oedema kimutatása érdekében javasolt, hogy ezek a betegek a kezelés megkezdése előtt és a sziponimod-kezelés alkalmazása alatt rendszeresen szemészeti vizsgálaton essenek át. A macula oedemás betegeknél a sziponimod-kezelés folytatását nem értékelték. Ha egy betegnél macula oedema alakul ki, akkor a sziponimod elhagyása javasolt. A sziponimod-kezelésnek a macula oedema megszűnését követő újrakezdésével kapcsolatos döntéskor az adott beteg esetén figyelembe kell venni a potenciális előnyöket és kockázatokat. Bradyarrhythmia A sziponimod-kezelés elkezdése a szívfrekvencia átmeneti csökkenését eredményezi és az atrioventricularis átvezetés megnyúlásával is járhat (lásd 4.8 és 5.1 pont). A kezelés elkezdésekor a fenntartó dózis 6. napon történő elérésére szolgáló titráló séma alkalmazása szükséges (lásd 4.2 pont).

Az első titráló dózis után a szívfrekvencia csökkenése egy órán belül elkezdődik, és az 1. napi csökkenés a maximumát megközelítőleg a 3–4. órában éri el. A dózisemelés folytatásával további szívfrekvencia-csökkenés észlelhető a rákövetkező napokban, és az 1. napos (kiindulási) csökkenéstől számított maximum az 5–6. napon következik be. A szívfrekvenciában az adagolást követően bekövetkező, napi legmagasabb abszolút óránkénti csökkenést az 1. nap figyelték meg, ilyenkor a pulzusszám átlagos csökkenése percenként 5–6 szívverés/perc (beats per minute; bpm). Az adagolást követő csökkenés a következő napokon kevésbé kifejezett. Az adagolás folytatása mellett a szívfrekvencia 6 nap után növekedni kezd, és a kezelés elkezdése után 10 napon belül eléri a placebo melletti szintet. 40 alatti szívverés/perc szívfrekvenciát ritkán figyeltek meg. Az atrioventricularis átvezetés megnyúlása a legtöbb esetben elsőfokú atrioventricularis- (AV-) blokk formájában nyilvánult meg (megnyúlt PR-intervallum az elektrokardiogramon). A klinikai vizsgálatokban a kezelés elkezdésének időpontjában másodfokú AV-blokkot, rendszerint Mobitz I-típusú (Wenckebach) blokkot figyeltek meg a betegek kevesebb mint 1,7%-ánál. A bradyarrhythmiás események, illetve az atrioventricularis átvezetés megnyúlásával járó események többsége tünetmentes és átmeneti volt, továbbá 24 órán belül, a kezelés abbahagyása nélkül megszűnt. Amennyiben az adagolást követően tünetek (szédülés, nem szív eredetű mellkasi fájdalom vagy fejfájás) lépnek fel, meg kell kezdeni a megfelelő klinikai kezelést, és folytatni kell a monitorozást a tünetek megszűnéséig. Ha szükséges, a szívfrekvencia sziponimod által kiváltott csökkenése atropin vagy izoprenalin parenterális adagolásával visszafordítható. A kezelés elkezdésére vonatkozó javaslat bizonyos, már meglévő szívbetegségekben szenvedő betegeknél Óvintézkedésként azoknál a betegeknél, akik az alábbi szívbetegségekben szenvednek, a sziponimod első adagja után 6 órás időszakon keresztül obszerválni kell a bradycardiára utaló jeleket és tüneteket (lásd még 4.3 pont):

-	sinus bradycardia (szívfrekvencia < 55 szívverés/perc),
-	az anamnézisben szereplő első- vagy másodfokú (Mobitz I-típusú) AV-blokk,
-	az anamnézisben szereplő myocardialis infarctus,
-	az anamnézisben szereplő szívelégtelenség (NYHA I. vagy II. stádiumú betegek).

Ezeknél a betegeknél javasolt, hogy egy elektrokardiogram (EKG) készüljön az adagolás előtt, és az obszervációs időszak végén. Amennyiben az adagolást követően bradyarrhythmia vagy vezetési zavarral összefüggő tünetek jelentkeznek, vagy ha az adagolást követően 6 órával az EKG újonnan megjelenő másodfokú vagy magasabb fokú AV-blokkot vagy legalább 500 msec-os QTc-t mutat, akkor megfelelő kezelést kell kezdeni, és az obszervációt a tünetek/eltérések megszűnéséig folytatni kell. Ha gyógyszeres kezelés szükséges, a monitorozást az éjszaka során is folytatni kell, majd meg kell ismételni a 6 órás monitorozást a második adagot követően. A súlyos cardialis ritmuszavarok vagy a jelentős bradycardia kockázata miatt a sziponimodot nem szabad alkalmazni az alábbi betegeknél:

-	az anamnaesisben szereplő, tünetekkel járó bradycardia vagy recurrens syncope,
-	nem beállított hypertonia vagy
-	súlyos, kezeletlen alvási apnoe.

Az ilyen betegeknél a sziponimod-kezelés csak akkor mérlegelhető, ha a várható előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat, és a kezelés elkezdése előtt kardiológus tanácsát kell kérni, a legmegfelelőbb monitorozási stratégia meghatározása érdekében.

Egy részletes QT-vizsgálat igazolta, hogy nincs jelentős, direkt QT-megnyúlást okozó hatása, és a sziponimod nem jár a QT-távolság megnyúlásával összefüggő arrhytmogén potenciállal. A kezelés elkezdése csökkent szívfrekvenciát és a QT-távolság indirekt megnyúlását eredményezheti a titráló fázis alatt. A sziponimodot nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknek jelentős QT-megnyúlásuk volt (500 msec-nál hosszabb QTc), vagy akiket a QT-távolságot megnyújtó gyógyszerekkel kezeltek. Ha a sziponimod-kezelés kerül mérlegelésre az olyan betegeknél, akiknek már meglévő, jelentős QT-megnyúlásuk van, vagy akiket kezeltek már ismert arrhytmogén tulajdonságokkal rendelkező, a QT-távolságot megnyújtó gyógyszerekkel, akkor a kezelés elkezdése előtt kardiológus tanácsát kell kérni, a legmegfelelőbb monitorozási stratégia meghatározása érdekében. A sziponimodot nem vizsgálták olyan arrhythmiás betegeknél, akiknek az Ia osztályba (pl. kinidin, prokainamid) vagy a III. osztályba (pl. amiodaron, szotalol) tartozó antiarrhythmiás gyógyszerekkel végzett kezelésre volt szükségük. A bradycardiás betegeknél az Ia osztályba és a III. osztályba tartozó antiarrhythmiás gyógyszerekkel végzett kezelés torsades de pointes esetekkel társult. Mivel a kezelés elkezdése a szívfrekvencia csökkenését eredményezi, ezért a kezelés elkezdése alatt a sziponimodot nem szabad ezekkel a gyógyszerekkel egyidejűleg alkalmazni. Korlátozott mennyiségű a tapasztalat az olyan betegekkel, akik egyidejűleg pulzusszámcsökkentő kalciumcsatorna-blokkolókkal (például verapamil vagy diltiazem) vagy más, olyan hatóanyagokkal végzett kezelést kapnak, amelyek csökkenthetik a szívfrekvenciát (pl. ivabradin vagy digoxin), ugyanis ezeket a gyógyszerkészítményeket nem tanulmányozták klinikai vizsgálatban sziponimodot kapó betegeknél. Ezeknek a hatóanyagoknak a kezelés elkezdése alatt történő egyidejű alkalmazása súlyos bradycardiával és szívblokkal járhat. A szívfrekvenciára gyakorolt potenciális additív hatása miatt a sziponimod-kezelést általában nem szabad elkezdeni olyan betegeknél, akiket egyidejűleg ezekkel a hatóanyagokkal kezelnek (lásd 4.5 pont). Ilyen betegeknél csak akkor szabad megfontolni a sziponimod-kezelést, ha a várható előnyök felülmúlják a lehetséges kockázatokat. A sziponimod-kezelés elkezdése alatt a fenti hatóanyagok egyikével végzett egyidejű kezelés mérlegelésekor kardiológus tanácsát kell kérni egy, a szívfrekvenciát nem csökkentő gyógyszerre történő átállítás vagy a kezelés elkezdésének megfelelő monitorozását illetően. A bradyarrhythmiás hatások még kifejezettebbek, amikor a sziponimodot egy béta-blokkoló kezelés mellé adják. Azoknál a betegeknél, akik stabil dózisú béta-blokkolót kapnak, a kezelés elkezdése előtt a nyugalmi szívfrekvenciát kell tekintetbe venni. Ha a krónikus béta-blokkoló-kezelés alatt a nyugalmi szívfrekvencia > 50 szívverés/perc, a sziponimod adását el lehet kezdeni. Ha a nyugalmi szívfrekvencia ≤ 50 szívverés/perc, akkor a béta-blokkoló-kezelést meg kell szakítani, amíg a kiindulási szívfrekvencia magasabb nem lesz, mint 50 szívverés/perc. Ezt követően a sziponimod-kezelés elkezdhető, és a sziponimod kitűzött fenntartó dózisig történő dózisemelése után a béta-blokkoló-kezelés újra elkezdhető (lásd 4.5 pont). Májfunkció A sziponimod-kezelés elkezdése előtt nem túl régi (azaz 6 hónapon belüli) transzamináz- és bilirubinszint eredménynek kell rendelkezésre állnia. A III. fázisú klinikai vizsgálatban a glutamát-piruvát-transamináz (GPT) (másik nevén: az alanin-aminotranszferáz (ALT), vagy a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT) (másik nevén aszpartát-aminotranszferáz (AST) értékeknek a normálérték felső határának háromszorosát figyelték meg a 2 mg sziponimoddal kezelt betegek 5,6%-ánál, szemben a placebót kapók 1,5%-ával (lásd 4.8 pont). A klinikai vizsgálatokban a kezelést abbahagyták, ha az emelkedés meghaladta a 3-szoros emelkedést, és a beteg a májfunkcióval összefüggő tüneteket mutatott, illetve ha az emelkedés meghaladta az 5-szörös emelkedést. A III. fázisú klinikai vizsgálatban a kezelést abbahagyó összes résztvevő 1%-a felelt meg ezeknek a kritériumoknak.

Azoknál a betegeknél, akiknél májműködési zavarra utaló tünetek jelentkeznek, a májenzimek szintjét ellenőrizni kell, és a sziponimod adását abba kell hagyni, ha jelentős májkárosodás igazolódik. A kezelés újrakezdése attól függ majd, hogy van-e a májkárosodásnak más oka, vagy nincs, valamint attól, hogy a májműködési zavar visszatérésének kockázatához képest mekkora a kezelés ismételt elkezdésének a haszna. Noha nincs arra utaló adat, hogy a sziponimodot szedő, már meglévő májbetegségben szenvedő betegeknél magasabb az emelkedett májfunkciós értékek kialakulásának a kockázata, elővigyázatosság szükséges az olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében jelentős májbetegség szerepel. Bőrdaganatok Bazálsejtes carcinomáról (basal cell carcinoma, BCC) és egyéb bőrdaganatokról, köztük laphámsejtes carcinomáról (squamous cell carcinoma, SCC) és malignus melanomáról számoltak be sziponimodot kapó betegeknél, különösen hosszabb ideig kezelt betegek esetén (lásd 4.8 pont). Minden betegnél javasolt a bőr vizsgálata a kezelés megkezdésekor, valamint azt követően – klinikai megítélés szerint – 6–12 havonta. A bőr gondos vizsgálatát hosszabb időtartamú kezelés esetén is folytatni kell. A beteget figyelmeztetni kell, hogy haladéktalanul jelentsen bármilyen gyanús bőrelváltozást a kezelőorvosának. A sziponimoddal kezelt betegeket óvatosságra kell inteni, hogy fényvédelem nélkül kerüljék a napsugárzást. Ezek a betegek nem kaphatnak egyidejűleg UV-B sugárzással végzett fototerápiát vagy PUVA-fotokemoterápiát. Váratlan neurológiai vagy pszichiátriai jelek/tünetek Egy másik szfingozin-1-foszfát (S1P)-receptor-modulátor esetén posterior reversibilis encephalopathia szindróma (PRES) ritka eseteiről számoltak be. A sziponimod esetén ilyen eseményekről nem számoltak be a fejlesztési programban. Ugyanakkor, ha egy sziponimod-kezelést kapó betegnél bármilyen váratlan neurológiai vagy pszichiátriai jel/tünet (pl. kognitív deficit, a viselkedés megváltozása, corticalis látászavarok vagy bármilyen más, neurológiai corticalis jel/tünet vagy az intracranialis nyomás fokozódására utaló bármilyen jel/tünet) vagy akcelerált neurológiai állapotromlás alakul ki, akkor azonnal teljes fizikális és neurológiai kivizsgálás végzendő, és MR végzése mérlegelendő. Immunszuppresszív vagy immunmoduláló terápiákkal végzett korábbi kezelés Az additív immunológiai hatás elkerülése, és egyúttal a betegség reaktiváció kockázatának minimalizálása érdekében az egyéb betegségmódosító terápiáról történő átállítás esetén figyelembe kell venni az adott gyógyszer felezési idejét és hatásmódját. A sziponimod-kezelés elkezdése előtt javasolt a perifériás lymphocytaszám vizsgálata, annak biztosítása érdekében, hogy a korábbi kezelés immunológiai hatásai (vagyis a cytopenia) elmúltak. Az alemtuzumab kísérőirataiban leírt immunszuppresszív hatásainak jellemzői és időtartama miatt a sziponimod-kezelés elkezdése az alemtuzumab után nem javasolt. A sziponimod adása általában elkezdhető közvetlenül a béta-interferon, illetve a glatiramer-acetát alkalmazásának befejezése után. A vérnyomásra gyakorolt hatások Azokat a betegeket, akiknek gyógyszeresen nem beállított hypertoniája volt, kizárták a klinikai vizsgálatokban való részvételből, és a nem beállított magas vérnyomású betegek sziponimod-kezelésekor különös elővigyázatosság szükséges.

A szekunder progresszív sclerosis multiplexben szenvedő betegekkel végzett III. fázisú klinikai vizsgálatban gyakrabban számoltak be hypertoniáról a sziponimoddal kezelt betegeknél (12,6%), mint azoknál, akiknek placebót adtak (9,0%). A sziponimod-kezelés a szisztolés- és a diasztolés vérnyomás emelkedését eredményezte, ami röviddel a kezelés megkezdését követően kezdődött, a maximális hatását megközelítőleg 6 hónapos kezelés után érte el (szisztolés 3 Hgmm, diasztolés 1,2 Hgmm), és azt követően stabil maradt. A hatás a kezelés folytatása mellett is fennmaradt. A sziponimod-kezelés alatt a vérnyomást rendszeresen ellenőrizni kell. CYP2C9-genotípus A sziponimod-kezelés elkezdése előtt a betegek CYP2C9 metabolizáló státuszának meghatározása érdekében CYP2C9 genotipizálást kell végezni (lásd 4.2 pont). A homozigóta CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3 genotípus: a populáció körülbelül 0,3–0,4%-a) betegeket nem szabad sziponimoddal kezelni. A sziponimod alkalmazása ezeknél a betegeknél jelentősen emelkedett sziponimod plazmaszintet eredményezett. Az emelkedett sziponimod-expozíció elkerülése érdekében a CYP2C9*2*3 genotípusú betegeknél (a populáció 1,4–1,7%-a) és a *1*3 genotípusú betegeknél (a populáció 9–12%-a) a javasolt fenntartó dózis napi 1 mg (lásd 4.2 és 5.2 pont). Fogamzóképes nők A magzatra gyakorolt kockázat miatt a sziponimod alkalmazása ellenjavallt terhesség alatt és azoknál a fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlást. A kezelés megkezdése előtt tájékoztatni kell a fogamzóképes nőket a magzatra gyakorolt kockázatról, negatív terhességi teszttel kell rendelkezniük, és hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés időtartama alatt, valamint a kezelés befejezését követően még legalább 10 napig (lásd 4.3 és 4.6 pont). A sziponimod-kezelés leállítása Másik S1P-receptor-modulátor alkalmazásának abbahagyása után ritkán beszámoltak a betegség súlyos exacerbatiójáról, beleértve a betegségaktivitás visszatérését (rebound) is. A betegség sziponimod-kezelés leállítása utáni súlyos exacerbatiójának lehetőségét mérlegelni kell. A sziponimod abbahagyásakor a betegeknél figyelni kell a lehetséges súlyos exacerbatióra vagy a magas aktivitású betegség visszatérésére utaló, releváns tüneteket, és szükség szerint megfelelő kezelést kell kezdeni. A sziponimod-kezelés leállítása után a sziponimod akár 10 napig a vérben marad. Ez alatt az időszak alatt más kezelések elkezdése egyidejű sziponimod-expozíciót fog eredményezni. A sziponimod-kezelés PML miatti abbahagyását követően javasolt monitorozni a betegeket az immunrekonstitúciós gyulladásos szindróma (PML-IRIS) kialakulására irányulóan (lásd fentebb: „Progresszív multifocalis leukoencephalopathia”). A szekunder progresszív sclerosis multiplexben szenvedő betegek döntő többségénél (90%) a kezelés leállítását követő 10 napon belül a lymphocytaszám visszatér a normál tartományba. Ugyanakkor a reziduális farmakodinámiás hatások, mint például a perifériás lymphocytaszám csökkentő hatás az utolsó adag után akár 3–4 hétig is fentmaradhat. Ez alatt az időszak alatt immunszuppresszánsok alkalmazása az immunrendszerre gyakorolt additív hatáshoz vezethet, ezért az utolsó adag után 3– 4 hétig elővigyázatosság szükséges. Haematologiai vizsgálatokra gyakorolt zavaró hatás Mivel a sziponimod a másodlagos lymphoid szervek felé történő redistribúció által csökkenti a vérben a lymphocytaszámot, ezért a sziponimoddal kezelt betegeknél a perifériás lymphocytaszám nem használható fel a lymphocyta altípusok státuszának meghatározására. A keringő lymphocyták számának csökkenése miatt a keringő mononuclearis sejtekkel kapcsolatos laboratóriumi vizsgálatok elvégzéséhez nagyobb mennyiségű vér szükséges.

Segédanyagok A tabletta szójalecitint tartalmaz. Földimogyoróra vagy szójára túlérzékeny betegek nem szedhetik a sziponimodot (lásd 4.3 pont). A tabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Daganatellenes, immunmoduláló vagy immunszuppresszív kezelések A sziponimodot nem vizsgálták daganatellenes, immunmoduláló vagy immunszuppresszív kezelésekkel kombinációban. Az additív immunrendszeri hatások kockázata miatt az ilyen kezelések, valamint ezen gyógyszerek bármelyike adásának befejezését követő hetek alatti egyidejű alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.4 pont). Az alemtuzumab kísérőirataiban leírt immunszuppresszív hatásainak jellemzői és időtartama miatt a sziponimod-kezelés elkezdése az alemtuzumab után nem javasolt, kivéve, ha az adott beteg esetén a kezelés előnyei egyértelműen meghaladják a kockázatokat (lásd 4.4 pont). Antiarrhythmiás gyógyszerek, QT-távolságot megnyújtó gyógyszerek, a szívfrekvenciát csökkentő gyógyszerek A szívfrekvenciára gyakorolt potenciális additív hatások miatt a sziponimod-kezelést nem szabad elkezdeni olyan betegeknél, akik az Ia osztályba (pl. kinidin, prokainamid) vagy a III. osztályba (pl. amiodaron, szotalol) tartozó antiarrhythmiás gyógyszereket, ismerten arrhytmogén tulajdonságokkal rendelkező, QT-távolságot megnyújtó gyógyszereket, a szívfrekvenciát csökkentő kalciumcsatorna-blokkolókat (pl. verapamil, diltiazem) vagy más, olyan hatóanyagokat kapnak, amelyek csökkenthetik a szívfrekvenciát (pl. ivabradin vagy digoxin) (lásd 4.4 pont). Nincsenek rendelkezésre álló adatok ezen gyógyszerkészítmények sziponimoddal egyidejű alkalmazásáról. Ezeknek a hatóanyagoknak a kezelés elkezdése alatt történő egyidejű alkalmazása súlyos bradycardiával és szívblokkal járhat. A szívfrekvenciára gyakorolt potenciális additív hatása miatt a sziponimod-kezelést általában nem szabad elkezdeni olyan betegeknél, akiket egyidejűleg ezekkel a hatóanyagokkal kezelnek (lásd 4.4 pont). A sziponimod-kezelés mérlegelésekor kardiológus tanácsát kell kérni egy, a szívfrekvenciát nem csökkentő gyógyszerre történő átállítás vagy a kezelés elkezdésének megfelelő monitorozását illetően. Béta-blokkolók A szívfrekvencia-csökkentő additív hatások miatt elővigyázatosság szükséges, amikor a sziponimodot olyan betegeknél kezdik el, akik béta-blokkolókat kapnak (lásd 4.4 pont). A sziponimod stabil dóziát kapó betegeknél elkezdhető a béta-blokkoló-kezelés. A sziponimod és a propranolol egyidejű alkalmazásának negatív chronotrop hatását egy dedikált farmakodinámiás/biztonságossági vizsgálatban értékelték. A farmakokinetikai/farmakodinámiás dinamikus egyensúlyi állapotú sziponimod mellé adott propranololnak kevésbé kifejezett negatív chronotrop hatásai voltak (kevésbé additív), mint a farmakokinetikai/farmakodinámiás dinamikus egyensúlyi állapotú propranolol mellé adott sziponimodnak (szívfrekvenciára gyakorolt additív hatás). Vakcináció Élő, attenuált kórokozókat tartalmazó vakcinák alkalmazása a fertőzések kockázatát hordozhatja, ezért azt a sziponimod-kezelés alatt és a kezelés után 4 hétig kerülni kell (lásd 4.4 pont).

A sziponimod-kezelés ideje alatt és utána legfeljebb 4 hétig előfordulhat, hogy az oltások kevésbé hatásosak. A védőoltás hatásossága nem csökken, ha a sziponimod-kezelést az oltás előtt egy héttel, majd az oltást követően 4 hétig szüneteltetik. Egy kimondottan ezért szervezett egészséges önkénteseken végzett I. fázisú vizsgálatban az influenzavakcinával együttesen alkalmazott sziponimod-kezelés, illetve a kezelés rövidebb szüneteltetése (a vakcinálás előtt 10 naptól a vakcinálás után 14 napig) alacsonyabb responder rátát mutatott (körülbelül 15-30%-kal maradt el) a placebóval összehasonlítva, míg az együttesen alkalmazott sziponimod-kezelés nem rontotta a PPV-23-vakcinálás hatásosságát (lásd 4.4 pont). Gyógyszerek, melyek befolyásolhatják a sziponimod farmakokinetikáját A sziponimod fő metabolizáló enzime a citokróm P450 (CYP2C9), amely a metabolizmus 79,5%-áért felelős a CYP2C9*1*1 genotípusú, extenzív metabolizáló betegeknél. A sziponimod eliminációjának fennmaradó részét egyéb citokróm enzimek végzik, amelyek mindegyike az elimináció egy kisebb hányadáért felelős. CYP2C9-inhibitorok A sziponimod egyidejű alkalmazása közepesen erős vagy erős CYP2C9-gátló gyógyszerekkel nem ajánlott, mivel a sziponimod-expozíció 2-szeres, illetve 4-szeres, klinikailag releváns emelkedése várható. Dinamikus egyensúlyi állapot mellett napi 200 mg flukonazol (közepesen erős CYP2C9/CYP3A4-inhibitor) és egyetlen adag 4 mg sziponimod, CYP2C9*1*1 genotípusú, egészséges önkénteseknek történő együttes adása a sziponimod görbe alatti terület (AUC) 2-szeres növekedéséhez vezetett. A gyógyszerkölcsönhatási potenciál élettani alapú farmakokinetikai modellezést alkalmazó értékelése szerint az AUC maximum 2,2-szeres emelkedése prognosztizálható bármilyen közepesen erős CYP2C9-inhibitor mellett, a CYP2C9-genotípustól függően. CYP2C9- és CYP3A4-induktorok A sziponimod a CYP2C9- és CYP3A4-induktor legtöbb típusával kombinálható. Ugyanakkor a sziponimod-expozíció várható csökkenése miatt a kezelés helyességét és lehetséges előnyét mérlegelni kell, amikor a sziponimodot a következőkkel kombinálják:

• erős CYP3A4-/közepesen erős CYP2C9-induktorokkal (pl. rifampicinnel, karbamazepinnel)

minden betegnél, tekintet nélkül a genotípusra. 2 mg sziponimod és 600 mg rifampicin egyidejű alkalmazása a CYP2C9*1*1 genotípusú betegeknél 57%-kal csökkentette a sziponimod AUCtau,ss értékét, és 45%-kal csökkentette a sziponimod Cmax,ss értékét.

• közepesen erős CYP3A4-induktorokkal (pl. efavirenzzel, modafinillal) a CYP2C9*1*3 vagy

*2*3 genotípusú betegeknél. Napi 1 mg sziponimod és napi 600 mg efavirenz egyidejű alkalmazását követően prognosztizálható a sziponimod-expozíció legkifejezettebb, 35%-os (AUCtau,ss) és 39%-os (Cmax,ss) csökkenése a CYP2C9*1*3 genotípusú betegeknél, a CYP2C9*1*1 genotípusú betegekhez képest, akik a sziponimod ajánlott 2 mg-os dózisát egyidejűleg alkalmazott másik kezelés nélkül kapták. Nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok a sziponimod közepesen erős CYP3A4-induktorokkal való kombinációjára vonatkozóan. Szájon át szedhető fogamzásgátlók Sziponimoddal történő egyidejű alkalmazása nem mutatott a kombinált etinilösztradiol és levonorgesztrel orális fogamzásgátló farmakokinetikai és farmakodinámiás tulajdonságaira gyakorolt, klinikailag jelentős hatást. Ezért a vizsgált orális fogamzásgátló hatásossága fennmaradt a sziponimod-kezelés alatt. Az egyéb progesztagéneket tartalmazó orális fogamzásgátlókkal interakciós vizsgálatokat nem végeztek, azonban nem várható, hogy a sziponimod hatással lenne az orális fogamzásgátlók hatásosságára.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás nők esetében A sziponimod ellenjavallt olyan fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlást (lásd 4.3 pont). Ezért a kezelés megkezdése előtt a fogamzóképes nők esetén negatív terhességi teszteredménynek kell rendelkezésre állnia, és felvilágosítást kell adni a magzatra gyakorolt súlyos kockázatokat illetően. A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés ideje alatt és legalább 10 napig a sziponimod utolsó adagját követően (lásd 4.4 pont). Az Orvosi Oktatócsomag specifikus intézkedéseket is tartalmaz. Ezeket végre kell hajtani, mielőtt nőknek sziponimodot írnak fel, valamint a kezelés során is. A sziponimod-terápia terhesség tervezése céljából történő leállítása esetén számolni kell a betegség kiújulásának lehetőségével (lásd 4.4 pont). Terhesség A sziponimod terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az állatkísérletek sziponimod-indukálta embryotoxicitást és foetotoxicitást igazoltak patkányoknál és nyulaknál, és teratogenitást patkányoknál, beleértve az embryo-foetalis halálozást és a skeletalis vagy visceralis malformatiókat is a napi 2 mg-os emberi expozícióval összehasonlítható expozíciós szinteken (lásd 5.3 pont). Továbbá az egyéb szfingozin 1-foszfát-receptormodulátorokkal szerzett klinikai tapasztalatok alapján a terhesség során alkalmazott fingolimod az általános populációban megfigyelt arány 2-szeresére növelte a jelentős fejlődési rendellenességek kockázatát. Következésképpen a sziponimod ellenjavallt terhesség során (lásd 4.3 pont). A sziponimod alkalmazását a terhesség tervezése előtt legalább 10 nappal le kell állítani (lásd 4.4 pont). Ha egy nő a kezelés alatt esik teherbe, a sziponimod-kezelést meg kell szakítani. A beteget fel kell világosítani a kezelés magzatra gyakorolt ártalmas hatásainak kockázatáról, és ultrahangvizsgálatokat kell végezni. Szoptatás Nem ismert, hogy a sziponimod vagy annak fő metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Patkányoknál a sziponimod és annak metabolitjai kiválasztódtak az anyatejbe. A sziponimod alkalmazása nem ajánlott a szoptatás alatt. Termékenység A sziponimod humán fertilitásra gyakorolt hatását nem vizsgálták. A sziponimodnak nem volt hatása a hím szaporítószervekre patkányoknál és majmoknál, vagy a fertilitási paraméterekre patkányoknál.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A sziponimod nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ezért a betegek ne vezessenek vagy ne kezeljenek gépeket a sziponimod-kezelés megkezdésének első napján (lásd 4.4 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A sziponimod biztonságossági profilja a klinikai vizsgálat alapszakaszának adatain alapult. Az A2304 vizsgálat alapszakaszában azonosított leggyakoribb mellékhatás a fejfájás (15%) és a hypertonia (12,6%) voltak. A hosszú távú A2304 vizsgálat kiterjesztési szakaszából származó biztonságossággal kapcsolatos információk összhangban voltak az alapszakaszban megfigyeltekkel. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb reakció az első. Emellett minden egyes mellékhatás esetén a megfelelő gyakorisági kategória az alábbi megegyezés szerint kerül megadásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésekre álló adatokból nem állapítható meg).

2. táblázat A mellékhatások táblázatos felsorolása

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Gyakori	Herpes zoster
Ritka	Progresszív multifocalis leukoencephalopathia
Nem ismert	Cryptococcus okozta meningitis

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

Gyakori Melanocytás naevus Bazálsejtes carcinoma Nem gyakori Laphámsejtes carcinoma Malignus melanoma

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori Lymphopenia

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Ritka Immunrekonstitúciós gyulladásos szindróma (IRIS)

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori Fejfájás Gyakori Szédülés Görcsroham Tremor

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Gyakori Macula oedema

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Gyakori Bradycardia Atrioventricularis blokk (első- és másodfokú)

Érbetegségek és tünetek

Nagyon gyakori Hypertonia

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori Hányinger Hasmenés

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Gyakori Végtagfájdalom

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Gyakori Perifériás oedema Gyengeség

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Nagyon gyakori Emelkedett májfunkciós vizsgálati eredmények Gyakori Csökkent légzésfunkciós vizsgálati eredmény

Kiválasztott mellékhatások leírása Fertőzések A szekunder progresszív sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél a III. fázisú klinikai vizsgálatban a fertőzések teljes aránya hasonló volt a sziponimodot és a placebót kapó betegeknél (sorrendben 49,0% versus 49,1%). Ugyanakkor a herpes zoster fertőzések arányának a növekedéséről számoltak be a sziponimod mellett (2,5%), a placebóhoz képest (0,7%). A sziponimod-kezelés során előfordultak varicella zoster vírusok okozta meningitis vagy meningoencephalitis esetei. Ezek bármikor bekövetkezhettek a kezelés ideje alatt. A sziponimod kapcsán Cryptococcus okozta meningitis (CM) esetről is beszámoltak (lásd 4.4 pont). Macula oedema Macula oedemáról gyakrabban számoltak be a sziponimodot kapó betegeknél (1,8%), mint azoknál, akiknek placebót adtak (0,2%). Bár az esetek többsége a sziponimod adásának elkezdését követő 3–4 hónapon belül fordult elő, esetekről számoltak be a több mint 6 hónapja sziponimoddal kezelt betegeknél is (lásd 4.4 pont). Néhány betegnél homályos látás vagy látásélesség csökkenés jelentkezett, de mások tünetmentesek voltak, és a betegség rutin szemészeti vizsgálaton került diagnosztizálásra. A macula oedema a kezelés abbahagyása után rendszerint spontán javult vagy megszűnt. Az ismételt alkalmazás utáni recidíva kockázatát nem értékelték. Bradyarrhythmia A sziponimod-kezelés elkezdése a szívfrekvencia átmeneti csökkenését eredményezi, és lassult atrioventricularis átvezetéssel is társulhat (lásd 4.4 pont). Bradycardiáról a sziponimoddal kezelt betegek 6,2%-ánál számoltak be, szemben a placebót kapók 3,1%-ával, és AV-blokkot a sziponimoddal kezelt betegek 1,7%-ánál jelentettek, szemben a placebo mellett észlelt 0,7%-ával (lásd 4.4 pont). A szívfrekvencia maximális csökkenését az adagolást követő első 6 órában észlelték. A szívfrekvencia átmeneti, dózisfüggő csökkenését figyelték meg a kezdeti adagolási fázis alatt, ami ≥ 5 mg-os dózisok mellett egy platót ért el. Bradyarrhythmiás eseményeket (AV-blokkok és sinus pauzák) magasabb előfordulási gyakorisággal mutattak ki a sziponimod-kezelés, mint a placebo esetén. A legtöbb AV-blokk és sinus pauza a terápiás 2 mg-os dózis felett fordult elő, és érzékelhetően magasabb volt az előfordulási gyakoriság a nem titrált állapot mellett, mint titrált körülmények között. A szívfrekvencia sziponimod által kiváltott csökkenése atropinnal vagy izoprenalinnal visszafordítható. Májfunkciós vizsgálatok Emelkedett májenzimszintekről (főként ALT-szint emelkedést) számoltak be a sziponimoddal kezelt, sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél. A szekunder progresszív sclerosis multiplexben szenvedő betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatban a májfunkciós vizsgálatok eredményeinek emelkedését gyakrabban figyelték meg a sziponimodot kapó betegeknél (11,3%), mint a placebót kapóknál (3,1%), főként a hepaticus transzaminázok (GPT/GOT) és a GGT emelkedése következtében. Az emelkedések többsége a kezelés elkezdését követő 6 hónapon belül alakult ki. Az ALT-szint a sziponimod abbahagyása után megközelítőleg 1 hónapon belül normalizálódott (lásd 4.4 pont). Vérnyomás A szekunder progresszív sclerosis multiplexben szenvedő betegekkel végzett III. fázisú klinikai vizsgálatban gyakrabban számoltak be hypertoniáról a sziponimoddal kezelt betegeknél (12,6%), mint azoknál, akiknek placebót adtak (9,0%). A sziponimod-kezelés a szisztolés- és a diasztolés vérnyomás emelkedését eredményezte, ami röviddel a kezelés megkezdését követően kezdődött, a maximális hatását megközelítőleg 6 hónapos kezelés után érte el (szisztolés 3 Hgmm, diasztolés 1,2 Hgmm), és azt követően stabil maradt. A hatás a kezelés folytatása mellett is fennmaradt.

Görcsrohamok A szekunder progresszív sclerosis multiplexben szenvedő betegekkel végzett III. fázisú klinikai vizsgálatban a sziponimoddal kezelt betegek 1,7%-ánál számoltak be görcsrohamokról, szemben a placebót kapók 0,4%-ával. Légzőrendszeri hatások Az 1 másodperc alatti forszírozott exspirációs volumen (FEV1) és a tüdők szén-monoxid diffúziós kapacitási (diffusing capacity of the lung for carbon monoxide – DLCO) értékének kisfokú csökkenését figyelték meg a sziponimod-kezelés mellett. A szekunder progresszív sclerosis multiplexben szenvedő betegekkel végzett III. fázisú klinikai vizsgálatban a kezelés 3. és

1. hónapjában a FEV1 kiindulási értékhez viszonyított átlagos változása a sziponimod-csoportban –

0,1 liter volt mindegyik időpontban, és nem volt változás a placebo-csoportban. Ezek a megfigyelések kissé nagyobb mértékben (a FEV1 körülbelül 0,15 l átlagos változása a kiindulási értékhez képest) fordultak elő azoknál a sziponimoddal kezelt betegeknél, akik légúti rendellenességekben, például krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) vagy asztmában szenvedtek. Tartós kezelés mellett ez a csökkenés nem változott klinikailag jelentős nemkívánatos eseménnyé, és nem járt a köhögésről vagy a dyspnoéról szóló bejelentések növekedésével (lásd 5.1 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Egészséges vizsgálati alanyoknál az egyszeri 75 mg-os adag után megjelenő, tünetekkel járó bradycardia alapján az egyszeri maximális tolerált adagot 25 mg-ban határozták meg. Néhány vizsgálati alany véletlenül legfeljebb napi 200 mg-os adagot kapott 3–4 napig, akiknél a májfunkciós vizsgálatok eredményeinek tünetmentes, enyhe – közepesen súlyos emelkedését tapasztalták. Egy betegnél (akinek az anamnézisében depresszió szerepel), aki 84 mg sziponimodot kapott, a hepaticus transzaminázok enyhe emelkedését tapasztalták. Ha a túladagolás az első sziponimod-expozíció alkalmával történik, vagy a sziponimod dózistitráló fázisa alatt fordul elő, fontos, hogy obszerválni kell a bradycardiára utaló jeleket és tüneteket, ami lehet akár egy éjszakán át tartó monitorozás is. A pulzusszám és a vérnyomás rendszeres mérése szükséges, és elektrokardiogramot is csinálni kell (lásd 4.2 és 4.4 pont). A sziponimodnak nincs specifikus antidotuma. Sem a dialízis, sem a plazmacsere nem eredményezi a sziponimod szervezetből történő, jelentős mértékű eltávolítását.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunsuppressansok, szfingozin 1-foszfát (S1P)-receptor-modulátorok, ATC kód: L04AE03

Hatásmechanizmus A sziponimod egy szfingozin 1-foszfát (S1P)-receptor-modulátor. A sziponimod szelektív módon kötődik az öt, G-proteinhez kapcsolt receptor (GPCR) közül kettőhöz az S1P esetén, nevezetesen az S1P1-hez és az S1P5-höz. A lymphocytákon lévő S1P1-receptorok funkcionális antagonistájaként hatva, a sziponimod gátolja a lymphocyták kilépését a nyirokcsomókból. Ez csökkenti a T-sejtek központi idegrendszerbe történő recirkulációját, ami korlátozza a központi idegrendszeri gyulladást. Farmakodinámiás hatások A perifériás vérben lévő lymphocyták számának csökkenése A sziponimod a lymphocyták lymphoid szövetbe történő reverzíbilis szekvesztrációjának következtében az első dózist követő 6 órán belül a perifériás vérben lévő lymphocyták számának dózisfüggő csökkenését indukálja. A naponkénti adagolás folytatása mellett a lymphocytaszám tovább csökken, és megközelítőleg 0,560 (0,271-1,08) sejt/nl-es medián (90%-os CI) lymphocytaszámos nadírt ér el egy típusos CYP2C9*1*1 vagy *1*2 genotípusú, nem japán, szekunder progresszív sclerosis multiplexben szenvedő betegnél, ami a kiindulási érték 20%–30%-ának felel meg. Az alacsony lymphocytaszám a naponkénti adagolás mellett fennmarad. A szekunder progresszív sclerosis multiplexben szenvedő betegek döntő többségénél (90%) a kezelés leállítását követő 10 napon belül a lymphocytaszám visszatér a normál tartományba. A sziponimod-kezelés leállítása után a reziduális perifériás lymphocytaszám-csökkentő hatás az utolsó adag után akár 3–4 hétig is fentmaradhat. Szívfrekvencia és szívritmus A sziponimod a kezelés elkezdésekor a szívfrekvencia és az atrioventricularis átvezetés átmeneti csökkenését okozza (lásd 4.4 és 4.8 pont), ami mechanisztikusan a G-proteinhez kapcsolt, befelé egyenirányító káliumcsatorna (G-protein-coupled inwardly rectifying potassium channel – GIRK) S1P1-receptor stimuláción keresztüli aktivációjával függ össze, ami cellularis hyperpolarisatióhoz és csökkent excitabilitáshoz vezet. Az S1P1-receptorokon érvényesülő funkcionális antagonizmus miatt a sziponimod kezdeti titrációja a fenntartó dózis eléréséig deszenzibilizálja a GIRK-csatornákat. A QT-távolságot megnyújtó potenciál A sziponimod terápiás (2 mg) és szupraterápiás (10 mg) dózisainak a szív repolarizációjára gyakorolt hatását egy, a QT-távolság részletes értékelésére irányuló vizsgálatban vizsgálták. Az eredmények nem utalnak a sziponimod QT-távolság megnyúlásával összefüggő arrhytmogén potenciáljára. A sziponimod a placebóra korrigált, kiindulási értékre korrigált, átlagos QTcF-et (ΔΔQTcF) 3 órával az adagolást követően több mint 5 ms-mal növelte, sorrendben 7,8 ms-mal (2 mg) és 7,2 ms-mal (10 mg). A ΔΔQTcF-re vonatkozó, egyoldalas 95%-os CI felső határa minden időpontban 10 ms alatt maradt. Egy kategorikus analízis nem jelzett a kezelés következtében kialakult, 480 ms feletti QTc-értékeket, a kiindulási értékhez viszonyított, 60 ms-nál nagyobb QTc-megnyúlást, és sem a korrigált, sem a nem korrigált QT/QTc-érték nem haladta meg az 500 ms-ot. Légzésfunkció Az egyszeri vagy többszöri dózissal 28 napig végzett sziponimod-kezelés nem járt a légúti ellenállás klinikailag jelentős emelkedésével, amit az 1 másodperc alatti forszírozott exspirációs volumennel (FEV1) és az erőltetett kilégzési áramlással (FEF) mértek a forszírozott vitálkapacitás 25%–75%-os kilégzése alatt (FEF25-75%). A csökkent FEV1-re utaló enyhe tendencia volt kimutatható a nem terápiás, egyszeri adagok mellett (> 10 mg). A sziponimod többszöri dózisai a FEV1-ben és a FEF25-75%-ben bekövetkező, enyhe – közepes mértékű változással jártak, amelyen nem voltak dózis- és napszakfüggőek, és nem jártak a fokozott légúti ellenállásra utaló, semmilyen klinikai tünettel.

Klinikai hatásosság és biztonságosság A sziponimod hatásosságát egy III. fázisú vizsgálatban vizsgálták, ami a napi egyszeri, 2 mg-os dózist értékelte a szekunder progresszív sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél. Szekunder progresszív sclerosis multiplexben végzett A2304 vizsgálat (EXPAND) Az A2304 vizsgálat alapszakasza egy szekunder progresszív sclerosis multiplexben szenvedő betegekkel folytatott, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, esemény- és követési időtartam által vezérelt vizsgálat volt, amelyben a betegeknél dokumentált bizonyíték volt a betegség előző 2 évben bekövetkezett progressziójára, relapszusok nélkül vagy azoktól függetlenül, nem volt relapszusra utaló bizonyíték a vizsgálatba történő beválogatás előtti 3 hónapban, és a vizsgálatba történő belépéskor a kiterjesztett rokkantsági skála (Expanded Disability Status Score – EDSS) pontszáma 3,0–6,5 volt. A medián EDSS pontszám kiindulási értéke 6,0 volt. Nem választottak be 61 év feletti betegeket. A betegségaktivitást illetően a szekunder progresszív sclerosis multiplexben kialakuló gyulladásos aktivitás jellemzői a relapszussal vagy képalkotással összefüggők (vagyis Gd-dúsulást mutató T1-léziók vagy aktív [új vagy nagyobbodó] T2-léziók) lehetnek. A betegeket 2:1 arányban randomizálták napi egyszeri, 2 mg sziponimodra vagy placebóra. Fizikális vizsgálatot végeztek a szűréskor és 3 havonta, valamint a relapszus időpontjában. MR-vizsgálatot végeztek a szűréskor és 12 havonta. A vizsgálat elsődleges végpontja a 3 hónapos, megerősített, funkcióromlással járó progresszióig (confirmed disability progression – CDP) eltelt idő volt, amit a kiindulási EDSS-értékben bekövetkezett, olyan, legalább 1 pontos emelkedésként határoztak meg (0,5 pontos emelkedés azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási EDSS-érték 5,5 vagy magasabb volt), ami 3 hónapig fennmaradt. A legfontosabb másodlagos végpont a mért időre megtett, 25 láb távolságon végzett séta tesztben (timed 25-foot walk test – T25W) bekövetkezett, a kiindulási értékhez viszonyított, legalább 20%-os, 3 hónapos, megerősített romlás, valamint a T2 lézió térfogatában a kiindulási értékhez képest bekövetkezett változás volt. A további másodlagos végpontok közé tartozott a 6 hónapos, megerősített, funkcióromlással járó progresszióig eltelt idő, az agytérfogatban bekövetkező százalékos változás, valamint a gyulladásos betegségaktivitás mértéke (évenkénti relapszus ráta, MR léziók). Az információ-feldolgozás sebességét mérő Symbol Digit Modality Test pontszám alapján a kognitív feldolgozási sebességben bekövetkező változás egy feltáró jellegű végpont volt. A vizsgálat időtartama az adott betegek esetén eltérő volt (a vizsgálat medián időtartama 21 hónap, szélső értékek: 1 nap – 37 hónap). A vizsgálatba 1651 beteget randomizáltak, vagy 2 mg sziponimodra (N = 1105) vagy placebóra (N = 546). A sziponimoddal kezelt betegek 82%-a, és a placebóval kezelt betegek 78%-a fejezte be a vizsgálatot. A vizsgálat megkezdésekor a medián életkor 49 év volt, a betegség medián időtartama 16 év volt, és a medián EDSS-pontszám 6,0 volt. A betegek 64%-ánál nem voltak relapszusok a vizsgálatba történő belépést megelőző 2 évben, és 76%-uknak nem voltak gadolínium (Gd)-dúsulást mutató lézióik a vizsgálat megkezdésekor végzett MR-vizsgálaton. A betegek 78%-a kapott korábban kezelést a sclerosis multiplex miatt. A 3 hónapos és a 6 hónapos CDP-ig eltelt idő szignifikánsan hosszabb volt a sziponimod mellett, és a 3 hónapos megerősített, funkcióromlással járó progresszió kockázata 21%-kal csökkent a placebóhoz képest (relatív hazárd [HR] 0,79, p = 0,0134), míg a 6 hónapos, megerősített, funkcióromlással járó progresszió kockázata 26%-kal csökkent a placebóhoz képest (HR 0,74, p = 0,0058).

1. ábra 3 és 6 hónapos CDP a betegeknél, az EDSS Kaplan–Meier-görbéje alapján (teljes

analízis halmaz [full analysis set, A2304 vizsgálat])

Azoknak a betegeknek a százalékaránya, akiknél

A 3 hónapos CDP-ig eltelt idő versus placebo A 6 hónapos CDP-ig eltelt idő versus placebo 3

hónapos CDP-t észleltek

(Elsődleges végpont) placebo

50	50
40	40
30	30
20	20
10	10

Relatív hazárd: 0,79, p = 0,0134; (95%-os Relatív hazárd: 0,74, p = 0,0058; (95%-os

Cl: 0,65, 0,95); kockázatcsökkenés: 21% Cl: 0,60, 0,92); kockázatcsökkenés: 26%

0 0

0 6 12 18 24 30 36 42 0 6 12 18 24 30 36 42

Vizsgálati hónap Vizsgálati hónap

A veszélyeztetett betegek száma A veszélyeztetett betegek száma

Azoknak a betegeknek a százalékaránya, akiknél

Sziponimod 1099 947 781 499 289 101 4 0 Sziponimod 1099 960 811 525 306 106 5 0

P 6 hónapos CDP-t észleltek

Placebo 546 463 352 223 124 35 0 0 lacebo 546 473 361 230 128 37 1 0

Sziponimod (N=1099) Placebo (N=546)

3. táblázat Az A2304 vizsgálat fizikális- és MR-vizsgálati eredményei

Végpontok A2304 (EXPAND)

Sziponimod 2 mg Placebo

(n = 1099) (n = 546)

Klinikai végpont

Elsődleges hatásossági végpont: 26,3% 31,7%

Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél 3 hónapos, megerősített, funkcióromlással járó progresszió észlelhető (elsődleges végpont) 1 Kockázatcsökkenés 21% (p = 0,0134) Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél 39,7% 41,4% 3 hónapos, igazolt 20%-os emelkedés észlelhető a mért időre megtett, 25 láb távolságon végzett séta tesztben 1 Kockázatcsökkenés 6% (p = 0,4398) Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél 19,9% 25,5% 6 hónapos, megerősített, funkcióromlással járó progresszió észlelhető 1 6 Kockázatcsökkenés 26% [(p = 0,0058)] Évenkénti relapszus ráta (ARR) 0,071 0,152 2 6 Kockázatcsökkenés 55% [(p < 0,0001)]

MR végpontok

3 3 A T2 lézió térfogatában a kiindulási értékhez + 184 mm + 879 mm 3 3 képest bekövetkezett változás (mm ) 3 7 A T2 lézió térfogatának változásában mutatkozó -695 mm (p < 0,0001) különbség Az agytérfogatban bekövetkező százalékos -0,497% -0,649% változás a kiindulási értékhez képest (95%-os 3 CI) 6 Az agytérfogatban bekövetkező százalékos 0,152% [(p = 0,0002)] változásban mutatkozó különbség A Gd-dúsulást mutató, súlyozott lézióik átlagos, 0,081 0,596 4 kumulatív száma (95%-os CI) 6 Aránycsökkenés 86% [(p < 0,0001)] Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a 16,0% 20,9% Symbol Digit Modality Test 4 ponttal 5 rosszabbodott 1 6 Kockázatcsökkenés 25% [(p = 0,0163)] 1 A progresszióig eltelt idő Cox-féle modellezéséből 2 A recurrens események modelljéből 3 12 hónap és 24 hónap alatti átlag 4 Legfeljebb 24 hónap 5 Megerősítve a 6. hónapban 6 [A végpontokra vonatkozó névleges p-érték nem szerepel a hierarchikus vizsgálatban és nem korrigálták multiplicitásra] 7 Nem megerősítő p-érték; a hierarchikus vizsgálati eljárást a végpont elérése előtt megszüntették A vizsgálat eredményei a sziponimod mellett a 3 és 6 hónapos, megerősített, funkcióromlással járó progresszió egy változó, de konzisztens kockázatcsökkenését mutatták a placebóhoz képest a nemi hovatartozás, az életkor, a vizsgálat előtti relapszus-aktivitás, a kiindulási MR-n lévő betegségaktivitás, a betegség időtartama és a vizsgálat megkezdésekor észlelt mozgáskorlátozottsági szint alapján meghatározott alcsoportokban.

Az aktív betegséggel érintett (meghatározása: azok a betegek, akiknél a vizsgálat előtti 2 év során relapszus következett be és/vagy akiknél a kiinduláskor Gd-dúsulást mutató T1-lézió van jelen) betegek alcsoportjában (n = 779) a kiindulási jellemzők hasonlóak voltak a teljes populációhoz. A medián életkor 47 év, a betegség medián időtartama 15 év, a medián EDSS pontszám kiindulási értéke

3 hónapos CDP-s betegek százalékos aránya

pedig 6,0 volt. A 3 hónapos és a 6 hónapos CDP szignifikánsan később alakult ki a sziponimoddal kezelt, aktív betegséggel érintett betegeknél: a kialakulásig eltelt idő sorrendben 31%-kal (kockázatarány [HR]: 0,69; 95%-os CI: 0,53, 0,91) és 37%-kal (HR: 0,63; 95%-os CI: 0,47, 0,86) hosszabb volt, mint placebo mellett. Az ARR (megerősített relapszusok) 46%-kal csökkent a placebóhoz képest (ARR arány: 0,54; 95%-os CI: 0,39, 0,77). A Gd-dúsulást mutató T1-súlyozott léziók összesített számában mutatkozó csökkenés viszonylagos aránya 24 hónap alatt 85% volt (arányhányados: 0,155; 95%-os CI: 0,104, 0,231) placebóval összehasonlítva. A T2-lézió térfogatváltozásának és az agy százalékban kifejezett térfogatváltozásának (a 12. és a 24. hónap átlaga) változása placebóval 3 3 összehasonlítva -1163 mm (95%-os CI: -1484, -843 mm ) és 0,141% (95%-os CI: 0,020, 0,261%) volt.

2. ábra 3 és 6 hónapos CDP a betegeknél, az EDSS Kaplan–Meier-görbéje alapján – Aktív

szekunder progresszív sclerosis multiplexes alcsoport (teljes analízis halmaz, A2304

vizsgálat)

A 3 hónapos CDP-ig eltelt idő versus placebo A 6 hónapos CDP-ig eltelt idő versus placebo

6 hónapos CDP-s betegek százalékos aránya

(Elsődleges végpont)

50 40

40 30

30

20

20

10 10

Relatív hazárd: 0,69 (95%-os CI: 0,53, Relatív hazárd: 0,63 (95%-os CI: 0,47,

0,91); kockázatcsökkenés: 31% 0,86); kockázatcsökkenés: 37%

0 0

0 6 12 18. 24 30 36 42 0 6 12 18. 24 30 36 42

Vizsgálati hónap Vizsgálati hónap

Kockázatnak kitett betegek száma A

veszélyeztetett betegek száma

Sziponimod 516 439 376 245 149 48 1 0 Sziponimod 516 447 391 258 156 51 1 0 Placebo 263 221 164 112 68 19 0 0 Placebo 263 225 171 115 68 20 0 0

Sziponimod (N = 516) Placebo (N = 263)

A betegségaktivitás jeleivel és tüneteivel nem érintett (meghatározása: azok a betegek, akiknél a vizsgálat előtti 2 év során nem következett be relapszus és akiknél a kiinduláskor nincs jelen Gd-dúsulást mutató T1-lézió) betegek alcsoportjában (n = 827) a 3 hónapos és a 6 hónapos CDP-re kifejtett hatás csekély volt (a kockázatcsökkenés 7% illetve 13% volt).

Az A2304 (EXPAND) vizsgálat post hoc elemzésében igazolták, hogy sziponimod alkalmazásakor később progrediált az EDSS értéke ≥7,0 pontra (ez fennmaradt a vizsgálat végéig, vagyis mindaddig, amíg a betegnek nem kellett kerekesszéket használnia), aminek eredményeként a kockázat 38%-kal csökkent (HR a Cox-féle modell alapján: 0,62; 95%-os CI: 0,41, 0,92). A 24. hónapban EDSS ≥7,0 pontértékre progrediált betegek Kaplan–Meier-becsléssel megállapított százalékos aránya 6,97% volt a sziponimod-csoportban, míg 8,72% volt a placebocsoportban. Az aktív SPMS-sel érintett betegek alcsoportjában a kockázatcsökkenés mértéke 51% volt (HR: 0,49; 95%-os CI: 0,27, 0,90), a

1. hónapra vonatkozó Kaplan–Meier-becsléssel megállapított százalékos arány pedig 6,51% volt a

sziponimod-csoportban, és 8,69% volt a placebocsoportban. Mivel ezek feltáró jellegű eredmények voltak, értelmezésük során kellő körültekintés szükséges. Az A2304 vizsgálat alapszakaszát (core part, CP) egy egykaros, nyílt kiterjesztési szakasz (extension part, EP) követte. Az EP célja feltáró jellegű volt, és a sziponimod hosszú távú hatékonyságának és biztonságosságának értékelésére irányult, a kezelés legfeljebb további 7 évéig. Az összes randomizált beteg 68%-a (n = 1120) került beválogatásra az A2304 vizsgálat EP részébe, és 29%-a (n = 485) fejezte be azt. A 108. hónapban a 6 hónapos CDP-s betegek Kaplan–Meier-becsléssel megállapított százalékos aránya 64,7% volt a folyamatosan sziponimodot kapó csoportban és 68,4% a CP-t követően placebóról sziponimodra váltó betegek csoportjában. Az aktív SPMS-el érintett betegeknél a 108. hónapban a 6 hónapos CDP-s betegek Kaplan–Meier-becsléssel megállapított százalékos aránya 62,9% volt a folyamatosan sziponimodot kapó csoportban és 68,1% a CP-t követően placebóról sziponimodra váltó betegek csoportjában. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a sziponimod vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a sclerosis multiplex kezelése esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A sziponimod többszöri per os alkalmazását követően a maximális plazmakoncentrációk (Cmax) eléréséig szükséges idő (tmax) körülbelül 4 óra (szélső értékek: 2–12 óra). A sziponimod nagymértékben felszívódik (≥ 70%, a vizeletben kiválasztódott radioaktivitás mennyisége és a székletben lévő metabolitok mennyisége alapján, a végtelenre extrapolálva). A sziponimod abszolút oralis biohasznosulása megközelítőleg 84%. A 10 napon át, naponta egyszer adott 2 mg sziponimod esetén 30,4 ng/ml-es átlagos Cmax-ot és 558 óra*ng/ml-es AUCtau-t figyeltek meg a 10. napon. A dinamikus egyensúlyi állapot a sziponimod többszöri, napi egyszeri alkalmazás mellett megközelítőleg 6 nap után került elérésre. Noha a tmax egyszeri adagolás után 8 órára módosult, a tápláléknak nem volt hatása a sziponimod szisztémás expozíciójára (Cmax és AUC), ezért a sziponimod étkezésektől függetlenül is bevehető (lásd 4.2 pont). Eloszlás A sziponimod a test szöveteiben 124 literes, közepes mértékű átlagos eloszlási térfogattal oszlik el. Embereknél a plazmában található sziponimod-frakció 68%. A sziponimod könnyen átjut a vér-agy gáton. A sziponimod fehérjekötődése egészséges alanyoknál és májkárosodásban vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél > 99,9%.

Biotranszformáció A sziponimod nagymértékben metabolizálódik, elsősorban polimorf CYP2C9 útján (79,5% a CYP2C9*1*1 genotípusú extenzív metabolizálóknál), amelynek a sziponimod eliminációjában betöltött teljes szerepe a genotípusától és enzimaktivitásától függ. A sziponimod eliminációjának fennmaradó részét egyéb citokróm enzimek végzik, beleértve a CYP3A4-et (6,4%), amelyek az összes CYP2C9-genotípusnál az elimináció kis hányadáért tekinthetők felelősnek. A fő M3 és M17 metabolitok farmakológiai aktivitása embereknél várhatóan nem járul hozzá a klinikai hatáshoz és a sziponimod biztonságosságához. In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a sziponimod és annak fő szisztémás metabolitjai, az M3 és az M17 nem mutatnak semmilyen klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatási potenciált a napi egyszeri 2 mg-os terápiás dózis mellett egyetlen, vizsgált CYP-enzimmel és transzporterrel sem, és nem teszik szükségessé a klinikai vizsgálatot. Elimináció A sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél a becslések szerint a látszólagos szisztémás clearance (CL/F) 3,11 l/óra. A sziponimod látszólagos átlagos eliminációs felezési ideje megözelítőleg 30 óra. A sziponimod a szisztémás keringésből főként metabolizmus és az azt követő biliaris/faecalis excretio útján eliminálódik. Változatlan sziponimodot nem mutattak ki a vizeletben. Gyógyszerek közti kölcsönhatás Megfigyelték a közepesen erős CYP2C9-inhibitorok sziponimod-expozícióra gyakorolt hatását, és a fenntartó dózis mellett az AUC legfeljebb 2-szeres, a Cmax 1,6-szeres emelkedését prognosztizálták az összes CYP2C9-genotípus esetén. Az erős CYP2C9-inhibitorok esetén, a gyógyszerek közti kölcsönhatás eredményeképp az expozíció körülbelül 4-szeres emelkedését prognosztizálták a CYP2C9*1*1 genotípushoz képest. Emiatt a közepesen erős vagy erős CYP2C9-inhibitorokkal való egyidejű alkalmazás nem ajánlott (lásd 4.5 pont). Dinamikus egyensúlyi állapot mellett napi 500 mg klaritromicin (erős CYP3A4-inhibitor) és 0,25 mg sziponimod egyszeri dózisának egyidejű alkalmazása CYP2C9*1*3 genotípusú, egészséges önkénteseknél a sziponimod AUC-értékének 1,09-szoros növekedéséhez vezetett, amely klinikailag nem volt releváns. Linearitás A többszöri, napi egyszeri 0,3 mg – 20 mg-os sziponimod dózisok után a sziponimod-koncentráció látszólag a dózissal arányos módon növekszik. Napi egyszeri adagolás mellett a dinamikus egyensúlyi állapotú plazmakoncentrációk megközelítőleg 6 nap után kerülnek elérésre, és a dinamikus egyensúlyi állapotú szintek körülbelül 2–3-szor magasabbak, mint a kezdő dózis után. A dózisemeléses adagolási rendet arra használják, hogy 6 nap után elérésre kerüljön a klinikai terápiás dózis, ami 2 mg sziponimod, és 4 további adagolási nap szükséges a dinamikus egyensúlyi állapotú plazmakoncentráció eléréséhez.

Különleges csoportok vagy populációk jellemzői CYP2C9-genotípus A CYP2C9 genotípus befolyásolja a sziponimod látszólagos clearance-ét. Két populációs farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy a CYP2C9*1*1 és a *1*2 genotípusú betegek extenzív metabolizálókként, a *2*2 és a *1*3 genotípusú betegek intermedier metabolizálókként, és a *2*3 és a *3*3 genotípusú betegek gyenge metabolizálókként viselkednek. A CYP2C9*1*1 genotípusú betegekhez képest a CYP2C9*2*2, *1*3, *2*3 és a *3*3 genotípusú betegeknél sorrendben 20%-kal, 35-38%-kal, 45-48%-kal és 74%-kal kisebbek a látszólagos clearance-értékek. Ezért a sziponimod-expozíció sorrendben 25%-kal, 61%-kal, 91%-kal és 284%-kal magasabb a CYP2C9*2*2, *1*3, *2*3 és *3*3 genotípusú betegeknél, a *1*1 genotípusú betegekhez képest (lásd

1. táblázat) (lásd 4.2 és 4.4 pont).

A CYP2C9-nek további, kevésbé gyakrabban előforduló polimorfizmusai is léteznek. A sziponimod farmakokinetikáját nem tanulmányozták e tekintetben. Néhány polimorfizmus, például az *5, a *6, a *8 és a *11 az enzim működésének csökkenésével vagy megszűnésével társul. Becslések szerint a CYP2C9 *5, *6, *8 és *11 alléljainak összesített gyakorisága körülbelül 10% az afrikai felmenőkkel rendelkezőknél, 2% a spanyol-amerikai/hispán etnikumban, míg <0,4% a fehér bőrűeknél és az ázsiaiaknál.

4. táblázat A CYP2C9 genotípus sziponimod CL/F-re és szisztémás expozícióra gyakorolt

hatása

%

Gyakoriság A

Becsült expozíció-növekedés

CYP2C9-genotípus fehér CYP2C9*1*1

CL/F(l/óra) versus

bőrűeknél CL/F %-a

CYP2C9*1*1

Extenzív metabolizálók CYP2C9*1*1 62-65 3,1-3,3 100 - CYP2C9*1*2 20-24 3,1-3,3 99-100 - Intermedier metabolizálók CYP2C9*2*2 1-2 2,5-2,6 80 25 CYP2C9*1*3 9-12 1,9-2,1 62-65 61 Gyenge metabolizálók CYP2C9*2*3 1,4-1,7 1,6-1,8 52-55 91 CYP2C9*3*3 0,3-0,4 0,9 26 284 Idősek Populációs farmakokinetikai vizsgálatokból származó eredmények arra utalnak, hogy idős (65 éves és idősebb) betegeknél nem szükséges a dózis módosítása. Nem vontak be 61 évesnél idősebb betegeket a klinikai vizsgálatokba. A sziponimodot elővigyázatossággal kell alkalmazni időseknél (lásd 4.2 pont). Nemi hovatartozás Populációs farmakokinetikai eredmények alapján nem szükséges a nemi hovatartozás alapján módosítani az adagot. Rassz/etnikai hovatartozás Az egyszeri adag farmakokinetikai paraméterei között nem volt különbség a japán és a fehér bőrű egészséges vizsgálati alanyoknál, ami az etnikai szenzitivitás hiányát jelzi a sziponimod farmakokinetikai tulajdonságai esetén.

Vesekárosodás Az enyhe, közepes vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a sziponimod dózis módosítása nem szükséges. A sziponimod átlagos felezési ideje és Cmax-a (teljes és nem kötött) hasonló volt a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél és az egészséges vizsgálati alanyoknál. A teljes és a nem kötött AUC-k csak kismértékben voltak magasabbak (23%–33%-kal), mint az egészséges vizsgálati alanyoknál. A végstádiumú vesebetegségnek vagy a haemodialysisnek a sziponimod farmakokinetikájára gyakorolt hatásait nem vizsgálták. A sziponimod magas plazmafehérje kötődése (> 99,9%) miatt a haemodialysis várhatóan nem változtatja meg a teljes és a nem kötött sziponimod-koncentrációkat, és ezeknek a meggondolásoknak az alapján dózismódosításra nem kell számítani. Májkárosodás A sziponimod nem alkalmazható súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont). Az enyhe vagy közepes májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a sziponimod dózisának a módosítása. Az egyszeri 0,25 mg-os vizsgált dózis esetén a nem kötött sziponimod farmakokinetikai AUC sorrendben 15%-kal és 50%-kal magasabb a közep és a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, mint az egészséges vizsgálati alanyoknál. A sziponimod átlagos felezési ideje májkárosodásban változatlan volt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban egereknél, patkányoknál és majmoknál a sziponimod jelentősen befolyásolta a nyirokrendszert (lymphopenia, nyirokatrófia és csökkent antitestválasz), ami konzisztens az S1P1-receptorokon megvalósuló elsődleges farmakológiai profiljával (lásd 5.1 pont). Az állatfajok közül dóziskorlátozó toxicitás volt a nephrotoxicitás az egereknél, a testtömeg-növekedés a patkányoknál, és a központi idegrendszeri és gastrointestinalis mellékhatások a majmoknál. A toxicitás fő célszervei közé tartozott rágcsálóknál a tüdő, a máj, a pajzsmirigy, a vese és az uterus/vagina. Majmoknál az izmokra és a bőrre gyakorolt hatásokat is megfigyeltek. Ezek a toxikus hatások a sziponimod több mint 30-szor magasabb szisztémás szintjei mellett alakultak ki, mint amilyet az AUC szerinti humán expozíció napi 2 mg-os fenntartó dózis mellett létrehoz. A sziponimodnak nem mutatkozott fototoxicus vagy gyógyszerfüggőségi potenciálja, és nem bizonyult genotoxikusnak in vitro és in vivo. Karcinogenitás A karcinogenitás vizsgálataiban a sziponimod lymphomát, haemangiomát és haemangiosarcomát indukált egereknél, míg hím patkányoknál follicularis adenomát és pajzsmirigy-carcinomát azonosítottak. Ezeket a daganateredményeket vagy egérre specifikusnak tekintették, vagy a máj metabolikus alkalmazkodásának tulajdonították patkányoknál – amely különösen érzékeny faj –, az emberi jelentőség kétséges. Fertilitás és reproduktív toxicitás A legmagasabb vizsgált dózisokig a sziponimod nem befolyásolta a hím és a nőstény patkányok fertilitását, ami a napi 2 mg-os adag melletti humán szisztémás expozíció (AUC) alapján egy megközelítőleg 19-szeres biztonságossági határt jelent. Ismert, hogy a sziponimod által érintett receptor (szfingozin 1-foszfátreceptor) az embryogenesis alatt részt vesz az érképződésben.

Az embryofoetalis fejlődés patkányokkal és nyulakkal végzett vizsgálataiban a sziponimod embriotoxikus hatásokat fejtett ki anyai toxicitás nélkül. Mindkét fajban emelkedett a prenatalis mortalitás. Míg patkányoknál nagyobb számban figyeltek meg külsőleges, csontrendszeri és zsigeri fejlődési zavarokkal (pl. szájpadhasadék és nem megfelelő alakú kulcscsont, cardiomegalia és oedema) érintett embriókat, a nyulak embrióinál elsősorban csontrendszeri és zsigeri elváltozásokat tapasztaltak. A prenatalis és postnatalis fejlődés patkányokkal végzett vizsgálatában megnőtt az elhalt (halva született vagy a születés utáni 4. nap előtt holtan talált) és a fejlődési zavarral érintett ivadékok száma (urogenitalis fejlődési zavarral és/vagy csökkent anogenitalis távolsággal érintett hím ivadékok; mindkét nembeli ivadékoknál előfordult oedema, duzzadt, puha koponya, vagy a hátsó végtagok elhajlása). Az embryofoetalis (patkányok és nyulak) és pre-/postnatalis (patkányok) fejlődésre vonatkozó NOAEL-ekhez tartozó expozíciós szintek (AUC) elmaradtak a napi 2 mg-os dózissal elérhető humán szisztémás expozíciótól (AUC), következésképpen nincs biztonságossági határérték.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Mayzent 0,25 mg filmtabletta Tabletta mag Laktóz-monohidrát Mikrokristályos cellulóz Kroszpovidon Glicerin-dibehenát Vízmentes, kolloid, szilicium-dioxid Tabletta bevonat Poli(vinil-alkohol) Titán-dioxid (E171) Vörös vas-oxid (E172) Fekete vas-oxid (E172) Talkum Szójalecitin Xantán gumi Mayzent 1 mg filmtabletta Tablettamag Laktóz-monohidrát Mikrokristályos cellulóz Kroszpovidon Glicerin dibehenát Vízmentes, kolloid szilícium-dioxid

Tabletta bevonat Poli(vinil-alkohol) Titán-dioxid (E171) Vörös vas-oxid (E172) Fekete vas-oxid (E172) Talkum Szójalecitin Xantán gumi Mayzent 2 mg filmtabletta Tabletta mag Laktóz-monohidrát Mikrokristályos cellulóz Kroszpovidon Glicerin-dibehenát Vízmentes, kolloid, szilicium-dioxid Tabletta bevonat Poli(vinil-alkohol) Titán-dioxid (E171) Sárga vas-oxid (E172) Vörös vas-oxid (E172) Talkum Szójalecitin Xantán gumi

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Mayzent 0,25 mg filmtabletta 12 filmtablettát tartalmazó titrálócsomag, PA/alu/PVC/alu buborékcsomagolásban, papír tárcában. 84 vagy 120 filmtablettát tartalmazó kiszerelés, PA/alu/PVC/alu buborékcsomagolásban. Mayzent 1 mg filmtabletta 28 vagy 98 filmtablettát tartalmazó kiszerelés, PA/alu/PVC/alu buborékcsomagolásban. Mayzent 2 mg filmtabletta 14, 28 vagy 98 filmtablettát tartalmazó kiszerelés, PA/alu/PVC/alu buborékcsomagolásban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Mayzent 0,25 mg filmtabletta EU/1/19/1414/001 EU/1/19/1414/002 EU/1/19/1414/004 Mayzent 1 mg filmtabletta EU/1/19/1414/007 EU/1/19/1414/008 Mayzent 2 mg filmtabletta EU/1/19/1414/003 EU/1/19/1414/005 EU/1/19/1414/006

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK /

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. január 13. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2024. szeptember 19.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.