1. A GYÓGYSZER NEVE
Mekinist 0,5 mg filmtabletta Mekinist 2 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Mekinist 0,5 mg filmtabletta 0,5 mg trametinibnek megfelelő trametinib-dimetil-szulfoxidot tartalmaz filmtablettánként. Mekinist 2 mg filmtabletta 2 mg trametinibnek megfelelő trametinib-dimetil-szulfoxidot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta) Mekinist 0,5 mg filmtabletta Sárga, módosított ovális, mindkét oldalán domború, kb. 5,0 × 9,0 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán vállalati logóval, másik oldalán „TT” mélynyomású jelzéssel. Mekinist 2 mg filmtabletta Rózsaszínű, kerek, mindkét oldalán domború, kb. 7,6 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán vállalati logóval, másik oldalán „LL” mélynyomású jelzéssel.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Melanoma A trametinib önmagában vagy dabrafenibbel kombinációban szedve irreszekábilis vagy metasztatikus, BRAF V600 mutációpozitív melanomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott (lásd 4.4 és 5.1 pont). A trametinib önmagában alkalmazva nem mutatott klinikai hatásosságot olyan betegeknél, akik az előzetes BRAF-gátló kezelés során progrediáltak (lásd 5.1 pont). A melanoma adjuváns kezelése A trametinib dabrafenibbel kombinációban javallott felnőtt betegeknél, teljes reszekciót követően a BRAF V600 mutációpozitív, III. stádiumú melanoma adjuváns kezelésére. Nem kissejtes tüdőcarcinóma (NSCLC) A trametinib dabrafenibbel kombinálva a BRAF V600 mutációpozitív, előrehaladott nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A trametinib-kezelést a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas szakorvosnak kell megkezdenie és felügyelnie. A trametinib szedése előtt a betegeknél egy validált teszttel igazolni kell a daganatban a BRAF V600 mutáció meglétét. Adagolás A trametinib ajánlott dózisa önmagában vagy dabrafenibbel kombinációban szedve naponta egyszer 2 mg. A dabrafenib ajánlott dózisa trametinibbel kombinációban naponta kétszer 150 mg. A kezelés időtartama Javasolt, hogy a betegek addig folytassák a trametinib-kezelést, amíg az a továbbiakban már nem jelent előnyt a betegek számára, vagy amíg elfogadhatatlan toxicitás jelenik meg (lásd 2. táblázat). A melanoma adjuváns terápiája során a betegeket 12 hónapon át kell kezelni, kivéve ha a betegség kiújul vagy elfogadhatatlan toxicitás alakul ki. Kihagyott dózisok Amennyiben egy trametinib-dózis kimarad, csak akkor kell bevenni azt, ha még több mint 12 óra van hátra a következő esedékes dózis bevételéig. Ha a trametinibet dabrafenibbel kombinációban szedik, és kimarad egy dabrafenib dózis bevétele, csak akkor kell bevenni azt, ha a következő tervezett dózis bevételéig még több, mint 6 óra van hátra. Dózismódosítás A mellékhatások menedzselése érdekében szükségessé válhat a dózis csökkentése vagy a kezelés felfüggesztése vagy végleges abbahagyása (lásd 1. és 2. táblázat). A mellékhatásként megjelenő bőreredetű laphámsejtes carcinoma (cuSCC, cutaneous squamous cell carcinoma) vagy új primer melanoma kialakulása esetén nem ajánlott a dózis módosítása (további részletekért lásd a dabrafenib Alkalmazási előírását).
1. táblázat Ajánlott dóziscsökkentések
Dózisszint Trametinib-dózis Dabrafenib-dózis*
önmagában vagy dabrafenibbel csak trametinibbel kombinációban kombinációban szedve Kezdődózis 2 mg naponta egyszer 150 mg naponta kétszer
- dóziscsökkentés 1,5 mg naponta egyszer 100 mg naponta kétszer
- dóziscsökkentés 1 mg naponta egyszer 75 mg naponta kétszer
- dóziscsökkentés 1 mg naponta egyszer 50 mg naponta kétszer
(csak kombináció) A trametinib naponta egyszer 1 mg alá történő dóziscsökkentése nem ajánlott sem önmagában, sem dabrafenibbel kombinációban történt alkalmazáskor. Nem ajánlott a dabrafenib dózisának naponta kétszer 50 mg alá csökkentése sem trametinibbel kombinációban történő alkalmazás esetén.
- A dabrafenib önmagában történő alkalmazásával végzett kezelés adagolási útmutatásaira vonatkozóan
kérjük, tanulmányozza a dabrafenib Alkalmazási előírását, Adagolás és alkalmazás
2. táblázat Az adagolási rend módosítása bármilyen nemkívánatos mellékhatás súlyossági
fokozata alapján (a láz kivételével)
Nemkívánatos esemény A trametinib-dózis ajánlott módosítása
súlyossági fokozata (CTCAE)* önmagában vagy dabrafenibbel kombinációban szedve
| 1-es vagy 2-es fokozatú | A kezelés folytatása és a beteg állapotának a klinikai |
| (tolerálható) | szükségletek alapján történő rendszeres ellenőrzése. |
| 2-es fokozatú (tolerálhatatlan) | A kezelés felfüggesztése a 0-tól 1-ig terjedő fokozatú toxicitás |
| vagy 3-as fokozatú | eléréséig, majd a kezelés folytatásakor a dózis egy adagolási |
lépcsővel történő csökkentése. 4-es fokozatú A kezelés végleges abbahagyása vagy felfüggesztése a 0-1-es fokozat eléréséig, majd a kezelés folytatásakor a dózis egy adagolási lépcsővel történő csökkentése.
- A klinikai mellékhatások intenzitása a Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)
szerint kerül megadásra Amennyiben a mellékhatások eredményesen kezelhetők, a dózis újbóli növelése mérlegelhető ugyanazon adagolási lépcsők követésével, mint amelyek alapján a dóziscsökkentés történt. A trametinib dózisa nem lehet magasabb, mint naponta egyszer 2 mg. Láz Ha a beteg testhőmérséklete eléri vagy meghaladja a 38 °C-ot, meg kell szakítani a kezelést (a trametinibet, ha monoterápiában alkalmazzák, valamint a trametinib és a dabrafenib kombinációs alkalmazása esetén mindkét kezelést). Ha a láz nem először alakul ki, a kezelés a láz első tünetének fellépésekor is megszakítható. Lázcsillapítókat, például ibuprofént vagy acetaminofént/paracetamolt kell adni. Ha a lázcsillapítók elégtelennek bizonyulnak, meg kell fontolni per os kortikoszteroidok alkalmazását. A betegeket ki kell vizsgálni, nem állnak-e fenn fertőzés jelei és tünetei, szükség esetén pedig a helyi gyakorlatnak megfelelő kezelést kell nyújtani (lásd 4.4 pont). Ha a beteg tünetmentes legalább 24 óráig, a trametinib (illetve kombinációs alkalmazás esetén a trametinib és a dabrafenib) alkalmazását újra kell kezdeni (1) ugyanazon az adagolási szinten, vagy (2) ha a láz nem először fordul elő és/vagy egyéb súlyos tünetek, például kiszáradás, hypotonia vagy veseelégtelenség kísérték, akkor eggyel kisebb adagolási szinten. Amennyiben kezeléssel kapcsolatos toxicitások fordulnak elő a trametinib dabrafenibbel történő kombinációjának alkalmazása esetén, egyidejűleg kell csökkenteni mindkét hatóanyag dózisát, illetve alkalmazásukat átmenetileg vagy véglegesen felfüggeszteni. Azok a kivételek ahol csak a két hatóanyag egyikének dózismódosítása szükséges, alább, az uveitissel, RAS mutációpozitív, nem bőreredetű malignitásokkal (elsődlegesen a dabrafenibbel kapcsolatos), balkamrai ejekciós frakció (LVEF) csökkenéssel, retinalis véna occlusióval (RVO), retinalis pigment epithelium szakadással (RPED), interstitialis tüdőbetegséggel (ILD) és pneumonitissel (elsődlegesen a trametinibbel kapcsolatos) összefüggésben kerülnek részletezésre. Dózismódosítási kivételek (ahol a két hatóanyag közül csak az egyik dózisát kell csökkenteni) válogatott mellékhatások esetén Uveitis Uveitis esetén nincs szükség dózismódosításra mindaddig, amíg a szemgyulladás hatásos helyi kezelésekkel kontrollálható. Ha az uveitis nem reagál a helyi szemészeti kezelésekre, a dabrafenib alkalmazását a szemgyulladás rendeződéséig fel kell függeszteni, majd egy dózisszinttel alacsonyabban kell újraindítani. A dabrafenibbel kombinációban szedett trametinib dózisának módosítása nem szükséges (lásd 4.4 pont). RAS mutációpozitív nem bőreredetű malignitások A dabrafenib-kezelés folytatása előtt RAS mutációt hordozó nem bőreredetű malignitás esetén mérlegelni kell a terápiás előnyöket és kockázatokat. A dabrafenibbel kombinációban szedett trametinib dózismódosítása nem szükséges.
Csökkent balkamrai ejekciós frakció (LVEF)/Bal kamra dysfunctio A trametinib-kezelést fel kell függeszteni olyan betegeknél, akiknél tünetmentes, > 10%-os abszolút LVEF csökkenés áll fenn a kiindulási értékhez képest, és az ejekciós frakció alacsonyabb, mint a hivatalos normáltartomány alsó határértéke (lásd 4.4 pont). Nem szükséges a trametinibbel kombinált dabrafenib dózismódosítása. Ha az LVEF rendeződik, a trametinib-kezelés újrakezdhető, de a dózist egy dózisszinttel csökkenteni kell, és a beteg gondos, rendszeres ellenőrzése szükséges (lásd 4.4 pont). A trametinib alkalmazását végleg abba kell hagyni 3. vagy 4. stádiumú bal kamra dysfunctio esetén, vagy a LVEF olyan, klinikailag jelentős csökkenése esetén, ami nem rendeződik 4 héten belül (lásd 4.4 pont). Retinális vénás elzáródás (RVO) és retinális pigment-epithelium leválás (RPED) Amennyiben a trametinib-kezelés bármely időpontjában a betegek látási zavarokról, pl. csökkent centrális látásról, homályos látásról vagy látásvesztésről számolnak be, azonnali szemészeti kivizsgálás ajánlott. Olyan betegeknél, akiknél RVO-t diagnosztizáltak, a trametinib-kezelést véglegesen abba kell hagyni, akár önmagában, akár dabrafenibbel kombinációban szedik. Nem szükséges a trametinibbel kombinációban szedett dabrafenib dózismódosítása. Ha RPED-t diagnosztizáltak, a 3. táblázat adagolási rendjét kell követni a trametinib esetén (lásd 4.4 pont).
3. táblázat Ajánlott dózismódosítások trametinib esetben RPED-ben
- stádiumú RPED Folytassa végig a kezelést a retina állapotának havi
ellenőrzésével. Ha az RPED romlik, kövesse az alábbi utasításokat és függessze fel a trametinib-kezelést legfeljebb 3 hétre.
| 2-3. stádiumú RPED | Függessze fel a trametinib kezelést legfeljebb 3 hétre. |
| 2-3. stádiumú RPED, amely 0.-1. | Folytassa a trametinib-kezelést alacsonyabb (0,5 mg-mal |
| stádiumúra javul 3 héten belül | csökkentett) dózissal vagy végleg hagyja abba olyan |
betegeknél, akik napi 1 mg trametinibet szednek. 2-3. stádiumú RPED, amely nem javul Végleg hagyja abba a trametinib-kezelést. legalább 1. stádiumúra 3 héten belül Interstitialis tüdőbetegség (ILD)/Pneumonitis A trametinib adását fel kell függeszteni gyanított ILD vagy pneumonitis esetén, beleértve azokat a betegeket is, akik új vagy progrediáló tüdőtünetekkel és leletekkel jelentkeznek, köztük köhögéssel, dyspnoeval, hypoxiával, pleuralis folyadékgyülemmel vagy beszűrődésekkel, és akiknél folyamatban van a klinikai kivizsgálás. A trametinib alkalmazását végleg abba kell hagyni olyan betegeknél, akiknél kezeléssel összefüggő ILD-t vagy pneumonitist diagnosztizáltak. Nem szükséges az ILD-ben vagy pneumonitisben trametinibbel kombinációban szedett dabrafenib dózisának módosítása. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Enyhe, illetve közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont). Nincsenek rendelkezésre álló adatok a trametinibről súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan, ezért nem állapítható meg a dózismódosítás megkezdésének esetleges szükségessége. A trametinibet – akár önmagában, akár dabrafenibbel kombinációban – óvatosan kell alkalmazni súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Májkárosodás Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Egy klinikai farmakológiai vizsgálat adatai arra utalnak, hogy a közepes, illetve súlyos fokú májkárosodás korlátozott hatást fejt ki a trametinib expozíciójára (lásd 5.2 pont). A trametinibet – akár önmagában, akár dabrafenibbel kombinációban – közepes, illetve súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél óvatosan kell alkalmazni.
Nem fehér bőrű betegek A trametinib hatásosságát és biztonságosságát nem fehér bőrű betegeknél nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Idősek A 65 évesnél idősebb betegeknél nincs szükség a kezdő dózis módosítására. A 65 évesnél idősebb betegeknél gyakoribb dózismódosításra (lásd az 1. és 2. táblázatokat fent) lehet szükség (lásd 4.8 pont). Gyermekek és serdülők A trametinib tabletta biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében (18 éves kor alatt) nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A fiatal állatokkal végzett kísérletek a trametinib olyan mellékhatásait mutatták, amilyeneket nem figyeltek meg felnőtt állatoknál (lásd 5.3 pont). Az alkalmazás módja A trametinibet szájon át, egészben, egy pohár vízzel kell bevenni. A tablettákat nem szabad szétrágni vagy összetörni, és éhgyomorra, étkezés előtt legalább 1 órával, vagy utána 2 órával kell bevenni. Ajánlott, hogy a trametinib dózisát a betegek minden nap a nap azonos időszakában vegyék be. Amikor a trametinibet és a dabrafenibet kombinációban szedik, a naponta egyszer szedett trametinibet minden nap a dabrafenib reggeli vagy esti dózisával egy időben kell bevenni. Ha a beteg hány a trametinib bevétele után, a dózist nem szabad megismételni, hanem a soron következő dózist kell bevenni az esedékes időpontban. Trametinibbel kombinációban történő alkalmazás esetén kérjük, tanulmányozza át a dabrafenib Alkalmazási előírását az alkalmazás módjával kapcsolatos információkért.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Amennyiben a trametinibet dabrafenibbel kombinációban szedik, a kezelés megkezdése előtt át kell tanulmányozni a dabrafenib Alkalmazási előírását. A dabrafenib-kezeléssel kapcsolatos további különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések vonatkozásában kérjük, tanulmányozza át a dabrafenib Alkalmazási előírását. BRAF V600 teszt A trametinib biztonságosságát és hatásosságát nem értékelték BRAF V600 mutációnegatív melanomával rendelkező betegeknél. Trametinib monoterápia BRAF-gátlókkal való összehasolítása A trametinib monoterápiát nem hasonlították össze BRAF-gátlóval klinikai vizsgálatban BRAF V600 mutációpozitív, irreszekábilis vagy metasztatikus melanomában szenvedő betegeknél. A vizsgálatok közötti összehasonlítások alapján az általános túlélési és progressziómentes túlélési adatok hasonló hatásosságot tűnnek mutatni a trametinib és a BRAF-gátlók esetében; azonban az általános terápiás válaszarányok alacsonyabbak voltak a trametinibbel kezelt betegeknél, mint azoknál, akiket BRAF-gátlókkal kezeltek.
Trametinib dabrafenibbel való kombinációja BRAF-gátló kezelés során progrediáló állapotú melanómában szenvedő betegeknél Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a trametinibet dabrafenibbel kombinációban szedő olyan betegekről, akiknek a betegsége a korábbi BRAF-gátló kezelés során progrediált. Az adatok azt mutatják, hogy a kombináció hatásossága alacsonyabb lesz ezeknél a betegeknél (lásd 5.1 pont). Ezért a korábban BRAF-gátlóval kezelt populáció esetén a kombináció alkalmazása előtt más kezelési lehetőségeket kell mérlegelni. A BRAF-gátló kezelés melletti progressziót követő kezelések sorrendjét nem állapították meg. Újonnan kialakuló malignitások Bőreredetű és nem bőreredetű új malignitások fordulhatnak elő, ha a trametinibet és a dabrafenibet kombinációban szedik. Bőreredetű malignitások Bőreredetű laphámsejtes carcinoma (cuSCC) A cuSCC eseteit (köztük keratocanthomát) jelentették dabrafenibbel kombinált trametinib-kezelést kapó betegeknél. A cuSCC excisióval kezelhető, és nem igényli a kezelés módosítását. Kérjük, tanulmányozza át a dabrafenib Alkalmazási előírását (lásd 4.4 pont). Újonnan kialakult primer melanoma Új primer melanoma eseteket jelentettek dabrafenibbel kombinált trametinib-kezelést kapó betegeknél. Az új primer melanoma excisióval kezelhető, és nem igényli a kezelés módosítását. Kérjük, tanulmányozza át a dabrafenib Alkalmazási előírását (lásd 4.4 pont). Nem bőreredetű malignitások Hatásmechanizmusa alapján a dabrafenib fokozhatja a nem bőreredetű malignitások kockázatát, amennyiben RAS mutációk állnak fenn. Trametinib dabrafenibbel történő kombinált alkalmazása esetén kérjük, tanulmányozza át a dabrafenib Alkalmazási előírását (lásd 4.4 pont). Nem szükséges a dabrafenibbel kombinációban szedett trametinib dózisának módosítása RAS mutációt hordozó malignitások kezelése esetén. Haemorrhagia Haemorrhagiás események, köztük major és halálos kimenetelű haemorrhagiák fordultak elő trametinibet önmagában és dabrafenibbel kombinációban szedő betegeknél (lásd 4.8 pont). Ezen események valószínűségét alacsony (<75 000) vérlemezkeszám esetén nem állapították meg, mert ezeket a betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból. A vérzési kockázat fokozódhat thrombocytaaggregáció-gátló vagy antikoaguláns kezelések egyidejű alkalmazásával. Ha vérzés jelentkezik, a beteget a klinikai szükségleteknek megfelelően kell kezelni. Csökkent LVEF/bal kamra dysfunctio Az önmagában vagy dabrafenibbel kombinációban szedett trametinibről jelentették, hogy csökkenti az LVEF-t (lásd 4.8 pont). Klinikai vizsgálatokban a bal kamrai dysfunctio, a szívelégtelenség és az LVEF-csökkenés első megjelenéséig tartó időtartam medián hossza 2 és 5 hónap között változott. A trametinib óvatosan alkalmazandó balkamra-funkció-károsodásban. Bal kamrai dysfunctio, New York Heart Association II., III. vagy IV. osztályú szívelégtelenség, akut coronaria szindróma az elmúlt 6 hónapban, klinikailag jelentős, nem kontrollált szívritmuszavarok és nem kontrollált hypertonia fennállása esetén kizárták a betegeket a klinikai vizsgálatokból. A kezelés biztonságossága ezért ezekben a betegpopulációkban nem ismert. Az LVEF-et a trametinib-kezelés megkezdése előtt, egy hónappal a kezelés kezdetét követően, majd a kezelés során kb. 3 havonta minden betegnél ki kell értékelni (lásd a dózismódosítást a 4.2 pontban).
A trametinibet dabrafenibbel kombinációban kapó betegeknél esetenként myocarditis következtében kialakuló, súlyos, akut bal kamra dysfunctióról számoltak be. A kezelés abbahagyásakor teljes felépülés volt megfigyelhető. Az orvosoknak gondolniuk kell a myocarditis lehetőségére azoknál a betegeknél, akiknél új vagy súlyosbodó cardialis panaszok vagy tünetek alakulnak ki. Láz Lázat jelentettek az önmagában, illetve dabrafenibbel kombinációban szedett trametinibbel végzett klinikai vizsgálatokban (lásd 4.8 pont). A láz incidenciája magasabb és súlyossága fokozott a kombinációs kezelés esetén (lásd dabrafenib Alkalmazási előírás, 4.4 pont). A trametinibet dabrafenibbel kombinációban kapó betegeknél a lázat súlyos izommerevség, dehydratio és hypotonia kísérheti, amely egyes esetekben akut veseelégtelenséghez vezethet. A kezelést (a trametinibet, ha monoterápiában alkalmazzák, valamint a trametinib és a dabrafenib kombinációs alkalmazása esetén mindkét kezelést) meg kell szakítani, ha a beteg testhőmérséklete eléri vagy meghaladja a 38 °C-ot (lásd 5.1 pont). Ha a láz nem először alakul ki, a kezelés a láz első tünetének fellépésekor is megszakítható. Lázcsillapítókat, például ibuprofént vagy acetaminofént/paracetamolt kell adni. Ha a lázcsillapítók elégtelennek bizonyulnak, meg kell fontolni per os kortikoszteroidok alkalmazását. A betegeket ki kell vizsgálni fertőzés jeleire és tüneteire. A kezelés újrakezdhető a láz elmúlását követően. Ha a lázhoz egyéb súlyos jelek és tünetek társulnak, a kezelés alkalmazását a láz elmúltát követően csökkentett dózissal, klinikai szempontból megfelelő módon újra el kell kezdeni (lásd 4.2 pont). Hypertonia Az önmagában vagy dabrafenibbel kombinációban szedett trametinibbel összefüggésben a vérnyomás emelkedését jelentették előzetesen hypertoniában szenvedő és nem szenvedő betegeknél (lásd 4.8 pont). A vérnyomást a trametinib-kezelés kiindulási időpontjában meg kell mérni, és a kezelés során folyamatosan ellenőrizni kell, szükség esetén kontrollálva a hypertoniát a szokásos kezeléssel. Interstitialis tüdőbetegség (ILD)/Pneumonitis Egy III. fázisú vizsgálatban a csak önmagában adott trametinibbel kezelt betegek 2,4%-a (211 betegből 5) esetében alakult ki ILD vagy pneumonitis; mind az 5 beteg hospitalisatiót igényelt. Az ILD első megjelenéséig tartó medián időtartam 160 nap volt (tartomány: 60-172 nap). A MEK115306 vizsgálatban a dabrafenibbel kombinált trametinibbel kezelt betegek kevesebb, mint 1%-ánál (2/209), míg a MEK116513 vizsgálatban 1%-ánál (4/350) alakult ki pneumonitis (lásd 4.8 pont). Fel kell függeszteni a trametinib adását gyanított ILD vagy pneumonitis esetén, beleértve azokat a betegeket is, akik új vagy progrediáló tüdőtünetekkel és leletekkel jelentkeznek, köztük köhögéssel, dyspnoéval, hypoxiával, pleuralis folyadékgyülemmel vagy beszűrődésekkel, és akiknél folyamatban van a klinikai kivizsgálás. Végleg abba kell hagyni a trametinib alkalmazását olyan betegeknél, akiknél kezeléssel összefüggő ILD-t vagy pneumonitist diagnosztizáltak (lásd 4.2 pont). Ha a trametinibet dabrafenibbel kombinációban szedik, a dabrafenib-kezelés ugyanazzal a dózissal folytatható. Látáskárosodás Látászavarokkal társuló rendellenességek, köztük RPED és RVO alakulhat ki önmagában vagy dabrafenibbel kombinált trametinibbel kezelt betegeknél. Trametinibbel végzett klinikai vizsgálatokban olyan tüneteket jelentettek, mint a homályos látás, csökkent látásélesség és egyéb látási panaszok (lásd 4.8 pont). Dabrafenibbel kombinációban szedett trametinibbel végzett klinikai vizsgálatokban szintén észleltek uveitist és iridocyclitist. A trametinib nem ajánlott olyan betegek kezelésére, akiknek a kórtörténetben RVO szerepel. A trametinib biztonságosságát nem igazolták RVO-ra hajlamosító tényezőkkel rendelkező személyeknél,
beleértve a glaucomát vagy ocularis hypertoniát, nem kontrollált hypertoniát, nem kontrollált diabetes mellitust, vagy a kórtörténetben szereplő hyperviscositás vagy hypercoagulabilitás szindrómát. Amennyiben a betegek a trametinib-kezelés során bármikor új látászavarokról számolnak be, pl. csökkent centrális látás, homályos látás vagy látásvesztés, azonnali szemészeti kivizsgálás ajánlott. Ha RPED-et diagnosztizáltak, a 3. táblázatban megadott dózismódosítás követendő (lásd 4.2 pont). Uveitis diagnosztizálásakor kérjük, tanulmányozza át a dabrafenib Alkalmazási előírásának 4.4 pontját. Olyan betegeknél, akiknél RVO-t diagnosztizáltak, a trametinib-kezelést véglegesen abba kell hagyni. Nem szükséges a trametinibbel kombinációban szedett dabrafenib dózisának módosítása RVO vagy RPED diagnózisát követően. Nem szükséges a dabrafenibbel kombinációban szedett trametinib dózisának módosítása az uveitis diagnózisának felállítását követően. Bőrkiütés Az önmagában alkalmazott trametinibbel végzett klinikai vizsgálatokban a betegek kb. 60%-ánál, míg a trametinib-dabrafenib kombinációt szedők 24%-ánál figyeltek meg bőrkiütést (lásd 4.8 pont). Ezeknek az eseteknek a többsége 1. vagy 2. súlyossági fokú volt, és nem tette szükségessé a kezelés megszakítását vagy a dózis csökkentését. Rhabdomyolysis Az önmagában vagy dabrafenibbel kombinációban trametinibet szedő betegeknél rhabdomyolysist jelentettek (lásd 4.8 pont). Egyes esetekben a betegek folytatni tudták a trametinib-kezelést. Súlyosabb esetekben hospitalizáció, illetve a trametinib vagy a trametinib és dabrafenib kombinációs kezelés átmeneti vagy végleges abbahagyása volt szükséges. A rhabdomyolysis okozta panaszok vagy tünetek megfelelő klinikai kivizsgálást és kezelést igényelnek. Veseelégtelenség Klinikai vizsgálatokban veseelégtelenséget észleltek dabrafenibbel kombinált trametinibbel kezelt betegeknél. Kérjük, tanulmányozza át a dabrafenib Alkalmazási előírását (4.4 pont). Pancreatitis Klinikai vizsgálatokban pancreatitist észleltek dabrafenibbel kombinált trametinibbel kezelt betegeknél. Kérjük, tanulmányozza át a dabrafenib Alkalmazási előírását (4.4 pont). Májjal kapcsolatos mellékhatások Májjal kapcsolatos mellékhatásokat jelentettek az önmagában vagy dabrafenibbel kombinált trametinibbel végzett klinikai vizsgálatokban (lásd 4.8 pont). Az önmagában vagy dabrafenibbel kombinált trametinibbel kezelt betegek májfunkcióját ajánlott a trametinib adásának megkezdését követő 6 hónapban 4 hetente ellenőrizni. A májfunkció monitorozása ezt követően folytatható aszerint, ahogyan klinikailag indokolt. Májkárosodás Mivel a trametinib kiürülésének fő útját a metabolizmus és az epével történő kiválasztódás jelenti, a trametinib óvatosan alkalmazandó közepes vagy súlyos fokú májkárosodás esetén (lásd 4.2 és 5.2 pont). Mélyvénás trombózis (DVT)/Tüdőembólia (PE) Tüdőembólia vagy mélyvénás trombózis fordulhat elő, ha a trametinibet önmagában vagy dabrafenibbel kombinációban szedik. Ha tüdőembólia vagy mélyvénás trombózis tünetei alakulnak ki, pl. légszomj, mellkasi fájdalom vagy kar-, illetve lábduzzanat, azonnali orvosi ellátás szükséges.
Életveszélyes tüdőembólia esetén végleg abba kell hagyni a trametinibbel és a dabrafenibbel végzett kezelést. Súlyos, bőrt érintő mellékhatások Súlyos, bőrt érintő mellékhatásokról (severe cutaneous adverse reaction, SCAR), így az esetlegesen életveszélyes vagy akár halálos kimenetelű Stevens-Johnson-szindrómáról, valamint eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakcióról (DRESS) számoltak be a dabrafenib/trametinib kombinációs terápiával történő kezelés során. A kezelés megkezdése előtt a betegeket fel kell világosítani a jelekről és tünetekről, illetve a bőrreakciók tekintetében szoros megfigyelés alatt kell tartani őket. Ha SCAR-ra utaló jelek és tünetek jelentkeznek, a dabrafenib és trametinib alkalmazását le kell állítani. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Trametinib monoterápiaként, illetve dabrafenibbel kombinációban való alkalmazása mellett esetenként végzetes kimenetelű colitisről és gastrointestinalis perforatióról számoltak be (lásd 4.8 pont). A trametinibet monoterápiaként és dabrafenibbel való kombinációban óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél a gastrointestinalis perforatió kockázati tényezői fennállnak, ilyen például a kórtörténetben szereplő diverticulitis, a tápcsatornát érintő metasztázisok, illetve a gastrointestinalis perforatió ismert kockázatával bíró gyógyszerek egyidejű alkalmazása. Sarcoidosis Sarcoidosis eseteit jelentették a trametinib és dabrafenib kombinációjával kezelt betegeknél, amely elsősorban a bőrt, a tüdőt, a szemet és a nyirokcsomókat érintette. Az esetek többségében a trametinibbel és dabrafenibbel végzett kezelést folytatták. Sarcoidosis diagnózisa esetén mérlegelni kell a megfelelő kezelés alkalmazását. Fontos, hogy a sarcoidosist ne tekintsük tévesen a betegség progressziójának. Haemophagocytás lymphohistiocytosis A forgalomba hozatalt követően haemophagocytás lymphohistiocytosist (HLH) figyeltek meg a trametinibbel kezelt betegeknél, ha azt dabrafenibbel kombinációban alkalmazták. Körültekintéssel kell eljárni, ha a trametinibet dabrafenibbel kombinációban alkalmazzák. Amennyiben HLH-t diagnosztizálnak, a trametinib és a dabrafenib alkalmazását is le kell állítani, és meg kell kezdeni a HLH kezelését. Tumorlízis-szindróma (TLS) A potenciálisan végzetes kimenetelű TLS előfordulását összefüggésbe hozták a trametinib és dabrafenib kombinációjának alkalmazásával (lásd 4.8 pont). A TLS rizikófaktorai többek között a nagy fokú daganatterhelés, a már fennálló krónikus veseelégtelenség, az oliguria, a kiszáradás, a hypotonia és a vizelet savasodása. Azon betegeket, akiknél fennállnak a TLS rizikófaktorai szorosan monitorozni kell továbbá megfontolandó a megelőző jellegű hidrálás alkalmazása. A TLS-t ha klinikailag indokolt, azonnal megfelelően kezelni kell. Nátriumtartalom A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Más gyógyszerek hatása a trametinibre Mivel a trametinib főként hidrolitikus enzimek (pl. karboxil-észterázok) által katalizált dezacetileződés útján metabolizálódik, nem valószínű, hogy farmakokinetikáját más hatóanyagok metabolikus kölcsönhatások útján befolyásolják (lásd 5.2 pont). A gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás ezen hidrolitikus enzimek hatására nem zárható ki, és befolyásolhatja a trametinib expozíciós szintjét. A trametinib az efflux-transzporter P-gp egyik in vitro szubsztrátja. Mivel nem zárható ki, hogy a hepaticus P-gp erős gátlása emelkedett trametinib-szintet eredményezhet, elővigyázatosság javasolt, amikor a trametinibet olyan gyógyszerekkel alkalmazzák egyidejűleg, amelyek a P-gp erős inhibitorai (pl. verapamil, ciklosporin, ritonavir, kinidin, itrakonazol). A trametinib hatása más gyógyszerekre In vitro és in vivo adatok alapján nem valószínű, hogy a trametinib jelentősen befolyásolja más hatóanyagok farmakokinetikáját CYP enzimekkel vagy transzporterekkel való kölcsönhatás révén (lásd 5.2 pont). A trametinib a BCRP szubsztrátok (pl. pitavasztatin) átmeneti gátlását eredményezheti a bélben, amely e hatóanyagok és a trametinib különböző időpontokban (2 óra különbséggel) történő adagolásával minimalizálható. Klinikai adatok alapján nem várható a hormonális fogamzásgátlók hatékonyságának csökkenése, ha trametinib monoterápával együtt alkalmazzák (lásd 5.2 pont). Dabrafenibbel történő kombináció Ha a trametinibet dabrafenibbel kombinációban szedik, a gyógyszerkölcsönhatásokat lásd a dabrafenib Alkalmazási előírásának 4.4 és 4.5 pontjában. Az ételek hatása a trametinibre A betegeknek az önmagában vagy dabrafenibbel kombinációban szedett trametinibet legalább egy órával étkezés előtt vagy két órával utána kell bevenniük, mivel az ételek hatással vannak a trametinib felszívódására (lásd 4.2 és 5.2 pont).
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők / fogamzásgátlás nőknél Fogamzóképes életkorban lévő nőbetegeknek tanácsolni kell, hogy használjanak hatásos fogamzásgátló módszert a trametinib-kezelés alatt és a kezelés végét követően 16 héten át. A dabrafenibbel kombinált kezelés csökkentheti a hormonális fogamzásgátlás hatásosságát. Ezért alternatív fogamzásgátló módszer, például barrier módszer alkalmazása szükséges, ha a trametinibet dabrafeniddel kombinálva szedik. További információkért tanulmányozza át a dabrafenib Alkalmazási előírását. Terhesség Nincsenek megfelelő, jól kontrollált vizsgálatok a trametinib terhes nőkön való alkalmazására vonatkozóan. Állatkísérletek nem igazoltak reproduktív toxicitást (lásd 5.3 pont). A trametinibet nem szabad terhes nőknél alkalmazni. Ha a beteg a terhesség alatt trametinibet szed vagy teherbe esik a trametinib szedése során, tájékoztatni kell őt a magzatot érintő esetleges kockázatot illetően.
Szoptatás Nem ismert, hogy a trametinib kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Mivel számos gyógyszer kiválasztódik az anyatejbe, nem zárható ki a kockázat a szoptatott csecsemőre nézve. A trametinibet nem szabad szoptató anyáknál alkalmazni. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a trametinib-kezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét az anyára nézve. Termékenység Humán adatok nem állnak rendelkezésre az önmagában vagy dabrafenibbel kombinációban szedett trametinibbel kapcsolatban. Nem végeztek fertilitási vizsgálatokat állatokban, de a nőstény nemi szervekben káros hatásokat észleltek (lásd 5.3 pont). A trametinib károsíthatja az emberi termékenységet. Trametinibet dabrafenibbel kombinációban szedő férfiak Spermatogenezisre gyakorolt hatást figyeltek meg olyan állatoknál, amelyeknek dabrafenibet adtak. A dabrafenibbel kombinált adott trametinibet szedő férfi betegeket tájékoztatni kell a károsodott spermatogenezis potenciális kockázatáról, amely irreverzíbilis is lehet. További információkért tanulmányozza át a dabrafenib Alkalmazási előírását.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A trametinib kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A beteg klinikai állapotát és a trametinib mellékhatásprofilját is szem előtt kell tartani a beteg ítélőképességet igénylő feladatmegoldó, motoros és kognitív képességének mérlegelése során. A beteget tájékoztatni kell az ezen tevékenységeket esetlegesen befolyásoló fáradtság, szédülés és szempanaszok előfordulásának lehetőségéről.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása Az önmagában alkalmazott trametinib biztonságosságát 329 BRAF V600 mutációt hordozó, nem reszekálható vagy metasztatizáló melanomában szemvedő betegből álló integrált biztonságossági populáción értékelték, akiket naponta egyszer 2 mg trametinibbel kezeltek MEK114267, MEK113583, és MEK111054 vizsgálatokban. E betegek közül 211-et kezeltek trametinibbel BRAF V600-mutációt hordozó melanoma ellen egy randomizált, nyílt elrendezésű III. fázisú vizsgálatban, MEK114267 (METRIC) (lásd 5.1 pont). A trametinib leggyakoribb (előfrodulási gyakoriság ≥ 20%) mellékhatásai a bőrkiütés, a hasmenés, a fáradtságérzet, a perifériás oedema, az émelygés, valamint az acneiform dermatitis voltak. A dabrafenibbel kombinációban szedett trametinib biztonságosságát BRAF V600 mutációpozitív, nem reszekálható vagy metasztatizáló melanomában, III. stádiumú, BRAF V600 mutációt hordozó melanomában, teljes reszekciót követően (adjuváns kezelésként) és előrehaladott nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő, naponta egyszer 2 mg trametinibbel és naponta kétszer 150 mg dabrafenibbel kezelt, 1076 betegből álló integrált biztonságossági populációban értékelték. E betegek közül 559-et kezeltek a kombinációval BRAF V600 mutációt hordozó melanoma miatt két randomizált, III. fázisú vizsgálatban, a MEK115306-ban (COMBI-d) és a MEK116513-ban (COMBI-v), 435 beteget kezeltek a kombinációval a III. stádiumú BRAF V600 mutációt hordozó melanoma adjuváns kezelése keretében, teljes reszekciót követően, a BRF115532 (COMBI-AD) randomizált III. fázisú vizsgálatban, míg 82 beteget kezeltek a kombinációval BRAF V600 mutációpozitív, nem kissejtes tüdőcarcinoma miatt, egy több kohorszból álló, nem randomizált, II. fázisú vizsgálatban, a BRF113928-ban (lásd 5.1 pont).
A trametinibbel kombinált dabrafenib esetén a leggyakoribb mellékhatások (előfordulási gyakoriság 20%) a következők voltak: láz, fáradtság, hányinger, hidegrázás, fejfájás, hasmenés, hányás, arthralgia és bőrkiütés. A mellékhatások táblázatos listája Az alábbi táblázatok tartalmazzák a klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatal utáni felügyeletből származó, a trametinib-kezeléssel összefüggő mellékhatásokat a trametinib-monoterápiára (4. táblázat) és a dabrafenibbel kombinációban alkalmazott trametinib-kezelésre (5. táblázat) vonatkozóan. A mellékhatások a MedDRA szervrendszer szerint kerültek csoportosításra. A gyakoriság osztályozására az alábbi kategóriák használatosak: Nagyon gyakori ≥ 1/10
| Gyakori | ≥ 1/100 – < 1/10 |
| Nem gyakori | ≥ 1/1000 – < 1/100 |
| Ritka | ≥ 1/10 000 – < 1/1000 |
| Nagyon ritka | <1/10 000 |
| Nem ismert | (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) |
A kategóriák a klinikai vizsgálati adatok abszolút gyakoriságai alapján kerültek megadásra. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
4. táblázat A trametinib monoterápia kapcsán jelentett mellékhatások
Szervrendszer szerinti Gyakoriság (minden Mellékhatások
csoportosítás kategória)
Folliculitis
Fertőző betegségek és Paronychia
Gyakori
parazitafertőzések Cellulitis
Pustulás bőrkiütés
Vérképzőszervi és
nyirokrendszeri betegségek Gyakori Anaemia
és tünetek
Immunrendszeri betegségek a
Gyakori Túlérzékenység
és tünetek
Anyagcsere- és táplálkozási
Gyakori Dehydratio
betegségek és tünetek
Idegrendszeri betegségek és Perifériás neuropathia (beleértve a Gyakori tünetek szenzoros és a motoros neuropathiát) Homályos látás Gyakori Periorbitalis oedema Látásromlás
Szembetegségek és
Chorioretinopathia
szemészeti tünetek
Papillaoedema Nem gyakori Retinaleválás Retinális vénás elzáródás Bal kamra dysfunctio Gyakori Csökkent ejekciós frakció
Szívbetegségek és a szívvel
Bradycardia
kapcsolatos tünetek
Nem gyakori Szívelégtelenség
b Nem ismert Atrioventricularis blokk Hypertonia Nagyon gyakori c
Érbetegségek és tünetek Haemorrhagia
Gyakori Lymphoedema
Köhögés
Légzőrendszeri, mellkasi és Nagyon gyakori
Dyspnoe
mediastinalis betegségek és
Gyakori Pneumonitis
tünetek
Nem gyakori Interstitialis tüdőbetegség Hasmenés Émelygés Hányás Nagyon gyakori Székrekedés
Emésztőrendszeri betegségek
Hasi fájdalom
és tünetek
Szájszárazság Gyakori Stomatitis Gastrointestinalis perforatio Nem gyakori Colitis Bőrkiütés Acneiform dermatitis Nagyon gyakori Bőrszárazság Pruritus
A bőr és a bőr alatti szövet Alopecia
betegségei és tünetei Erythema
Palmo-plantaris erythrodysaesthesia Gyakori szindróma Bőrfissurák Kicserepesedett bőr
A csont- és izomrendszer,
valamint a kötőszövet Nem gyakori Rhabdomyolysis
betegségei és tünetei
Fáradtságérzet Nagyon gyakori Perifériás oedema
Általános tünetek, az
Láz
alkalmazás helyén fellépő
Arc oedema
reakciók
Gyakori Nyálkahártya-gyulladás Asthenia Emelkedett aszpartát- Nagyon gyakori aminotranszferázszint Emelkedett alanin-
Laboratóriumi és egyéb aminotranszferázszint
vizsgálatok eredményei Emelkedett alkalikus-foszfatáz Gyakori vérszint Emelkedett kreatinin-foszfokináz vérszint a Olyan tünetekkel jelentkezhet, mint a láz, a bőrkiütés, a hepaticus transzaminázok emelkedett szérumszintje és a látászavarok. b Beleértve a komplett atrioventricularis blokkot is. c Az események a teljesség igénye nélkül az alábbiakat foglalják magukban: epistaxis, haematochezia, ínyvérzés, haematuria, valamint végbél-, haemorrhoidalis, gyomor-, hüvely-, kötőhártya-, koponyaűri és orvosi beavatkozásokat követő vérzés.
5. táblázat A dabrafenibbel kombinációban alkalmazott trametinib-kezelés kapcsán jelentett
mellékhatások
Szervrendszer szerinti Gyakoriság (minden Mellékhatások
csoportosítás kategória)
Nagyon gyakori Nasopharyngitis Húgyúti fertőzések
Fertőző betegségek és Cellulitis
parazitafertőzések Gyakori Folliculitis Paronychia Pustulás bőrkiütés a Bőreredetű laphámsejtes carcinoma
Jó-, rosszindulatú és nem b
Papilloma Gyakori
meghatározott daganatok
Seborrhoeás keratosis
(beleértve a cisztákat és a
c Újonnan kialakult primer melanoma
polipokat is)
Nem gyakori Acrochordon (fibroma pendulum) Neutropenia
Vérképzőszervi és
Anaemia
nyirokrendszeri betegségek Gyakori
Thrombocytopenia
és tünetek
Leukopenia d Túlérzékenység
Immunrendszeri betegségek Nem gyakori
Sarcoidosis
és tünetek
Ritka Haemophagocytás lymphohistiocytosis Nagyon gyakori Étvágycsökkenés Dehydratio
Anyagcsere- és táplálkozási Hyponatraemia
Gyakori
betegségek és tünetek Hypophosphataemia
Hyperglykaemia Nem ismert Tumorlízis-szindróma Fejfájás Nagyon gyakori
Idegrendszeri betegségek és Szédülés
tünetek Perifériás neuropathia (beleértve a Gyakori szenzoros és a motoros neuropathiát) Homályos látás Gyakori Látáskárosodás
Szembetegségek és Uveitis
szemészeti tünetek Chorioretinopathia
Nem gyakori Retinaleválás Periorbitalis oedema Gyakori Csökkent ejectiós frakció e
Szívbetegségek és a szívvel Atrioventricularis blokk
Nem gyakori
kapcsolatos tünetek Bradycardia
Nem ismert Myocarditis Hypertonia Nagyon gyakori f Haemorrhagia
Érbetegségek és tünetek
Hypotonia Gyakori Lymphoedema Nagyon gyakori Köhögés
Légzőrendszeri, mellkasi és
mediastinalis betegségek és Gyakori Dyspnoe
tünetek Nem gyakori Pneumonitis
g Hasi fájdalom Székrekedés Nagyon gyakori Hasmenés Hányinger E Hányás
mésztőrendszeri
betegségek és tünetek Szájszárazság
Gyakori Stomatitis Pancreatitis Nem gyakori Colitis Ritka Gastrointestinalis perforatio Bőrszárazság Pruritus Nagyon gyakori Bőrkiütés h Erythema Dermatitis acneiformis Actinikus keratosis Éjszakai izzadás Hyperkeratosis Alopecia Palmo-plantaris erythrodysaesthesia Gyakori szindróma
A bőr és a bőr alatti szövet
Bőrlaesio
betegségei és tünetei
Hyperhidrosis Panniculitis Berepedezett bőr Fényérzékenység Nem gyakori Akut lázas neutrophil dermatosis Stevens–Johnson-szindróma Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció Nem ismert Generalizált exfoliatív dermatitis Tetoválással összefüggésben kialakuló bőrreakciók Arthralgia
A csont- és izomrendszer,
Myalgia
valamint a kötőszövet Nagyon gyakori
Végtagfájdalom
betegségei és tünetei
i Izomgörcsök
Vese- és húgyúti betegségek Veseelégtelenség
Nem gyakori
és tünetek Nephritis
Fáradtság Hidegrázás Asthenia
Általános tünetek, az Nagyon gyakori
Perifériás oedema
alkalmazás helyén fellépő
Láz
reakciók
Influenzaszerű betegség Nyálkahártya-gyulladás Gyakori Arcoedema
Emelkedett glutamát-piruváttranszamináz-szint Nagyon gyakori Emelkedett glutamát-oxálacetáttranszamináz-szint Laboratóriumi és egyéb Emelkedett alkalikusfoszfatáz-szint a
vizsgálatok eredményei vérben
Emelkedett Gyakori gamma-glutamiltranszferázszint Emelkedett kreatinin-foszfokináz-szint a vérben A MEK116513 vizsgálatban meghatározott biztonságossági profil általánosságban hasonló a MEK115306 vizsgálatban meghatározotthoz, a felsorolt kivételekkel: 1) A következő mellékhatások magasabb gyakorisági kategóriába esnek, mint a MEK115306 vizsgálatban: izomgörcsök (nagyon gyakori); veseelégtelenség és lymphoedema (gyakori); akut veseelégtelenség (nem gyakori); 2) A következő mellékhatások előfordultak a MEK116513 vizsgálatban, a MEK115306 vizsgálatban azonban nem: szívelégtelenség, bal kamrai dysfunctio, interstitialis tüdőbetegség (nem gyakori); 3) A következő mellékhatás előfordult a MEK116513 és a BRF115532 vizsgálatokban, a MEK115306 és a BRF113928 vizsgálatokban azonban nem: rhabdomyolysis (nem gyakori). a Laphámsejtes carcinoma (cu SCC): laphámsejtes carcinoma, bőreredetű laphámsejtes carcinoma, in situ laphámsejtes carcinoma (Bowen-betegség) és keratoacanthoma b Papilloma, bőr papilloma c Malignus melanoma, metasztatizáló malignus melanoma és III. Stádiumú, superficialisan terjedő melanoma d Beleértve a gyógyszer túlérzékenységet is e Beleértve a komplett atrioventricularis blokkot is f Különböző anatómiai helyeken jelentkező vérzések, köztük koponyaűri és halálos kimenetelű vérzések g A has felső, illetve alsó részén jelentkező fájdalom h Erythema, generalizált erythema i Izomgörcsök, vázizom-merevség Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése Újonnan kialakult malignitások Újonnan kialakult, bőreredetű és nem bőreredetű malignitások fordulhatnak elő, ha a trametinibet dabrafenibbel kombinációban szedik. Kérjük, tanulmányozza át a dabrafenib Alkalmazási előírását. Haemorrhagia Haemorrhagiás események, köztük major és halálos kimenetelű haemorrhagiák fordultak elő trametinibet önmagában és dabrafenibbel kombinációban szedő betegeknél. A vérzéses események többsége enyhe kimenetelű volt. Halálos koponyaűri vérzések az integrált biztonságossági populációban a trametinibet dabrafenibbel kombinációban szedő betegek < 1%-ánál (8/1076 beteg) fordultak elő. A dabrafenibbel kombinációban szedett trametinib esetében az első haemorrhagiás események megjelenéséig eltelt medián időtartam hossza 94 nap volt a melanomában végzett III. fázisú vizsgálatokban, míg ugyanez ez időtartam 75 nap volt a nem kissejtes tüdőcarcinomában végzett vizsgálatban azoknál a betegeknél, akik megelőzően daganatellenes kezelést kaptak. A vérzési kockázat fokozódhat vérlemezkegátló vagy véralvadásgátló kezelések egyidejű alkalmazásával. Haemorrhagia esetén a beteget a klinikai szükségleteknek megfelelően kell kezelni (lásd 4.4 pont). LVEF-csökkenés/Bal kamrai dysfunctio Az önmagában vagy dabrafenibbel kombinációban szedett trametinibbel kapcsolatban jelentették, hogy csökkenti az LVEF-et. Klinikai vizsgálatokban a bal kamra dysfunctio, a szívelégtelenség és az LVEF-csökkenés első előfordulásáig tartó medián időtartam hossza 2–5 hónap volt. Az integrált biztonsági populációban a trametinibet dabrafenibbel szedő betegek 6%-ánál (65/1076) LVEF-csökkenést jelentettek, amely a legtöbb esetben tünetmentes és reverzíblis volt. Az intézményi normálérték alsó határánál alacsonyabb LVEF-fel rendelkező betegeket nem vonták be a trametinibbel
végzett klinikai vizsgálatokba. A trametinibet óvatosan kell alkalmazni olyan állapotokban, amelyek károsíthatják a bal kamra funkciót (lásd 4.2 és 4.4 pont). Láz Az önmagában és dabrafenibbel kombinációban szedett trametinibbel végzett klinikai vizsgálatokban lázat jelentettek, azonban a láz incidenciája magasabb és súlyossága fokozottabb volt a kombinációs terápia esetén. Kérjük, tanulmányozza át a dabrafenib Alkalmazási előírásának 4.4 és 4.8 pontját. Májjal kapcsolatos események Hepaticus mellékhatásokat jelentettek az önmagában és dabrafenibbel kombinációban szedett trametinibbel végzett klinikai vizsgálatokban. A hepatikus mellékhatások között a leggyakoribb az emelkedett GPT- és GOT-szint volt, amelyek többségében 1. vagy 2. súlyossági fokúak voltak. A trametinib önmagában való alkalmazása esetén e májjal kapcsolatos mellékhatások több, mint 90%-a a kezelés első 6 hónapja során fordult elő. A hepatikus nemkívánatos események a négy hetenkénti ellenőrzésekkel végzett klinikai vizsgálatokban észleltek. Ajánlott, hogy a trametinibet önmagában vagy dabrafenibbel kombinációban kapó betegeknél az első 6 hónapban négyhetente ellenőrizzék a májfunkciót. A májműködés ellenőrzése azt követően a klinikai szükségletnek megfelelően végezhető (lásd 4.4 pont). Hypertonia Az önmagában vagy dabrafenibbel kombinációban szedett trametinibbel összefüggésben a vérnyomás emelkedését jelentették előzetesen hypertoniában szenvedő és nem szenvedő betegeknél. A vérnyomást a trametinib-kezelés kiindulási időpontjában meg kell mérni, és a kezelés során folyamatosan ellenőrizni kell, szükség esetén kontrollálva a hypertoniát a szokásos kezeléssel (lásd 4.4 pont). Interstitialis tüdőbetegség (ILD)/Pneumonitis Az önmagában vagy dabrafenibbel kombinált trametinibbel kezelt betegeknél ILD vagy pneumonitis alakulhat ki. Fel kell függeszteni a trametinib adását gyanított ILD vagy pneumonitis esetén, beleértve azokat a betegeket is, akik új vagy progrediáló tüdőtünetekkel és leletekkel jelentkeznek, köztük köhögéssel, dyspnoéval, hypoxiával, pleuralis folyadékgyülemmel vagy beszűrődésekkel, és akiknél folyamatban van a klinikai kivizsgálás. Véglegesen abba kell hagyni a trametinib alkalmazását olyan betegeknél, akiket kezeléssel összefüggő ILD-vel vagy pneumonitisszel diagnosztizáltak (lásd 4.2 és 4.4 pont). Látásromlás Látászavarokkal szövődő rendellenességeket, köztük RPED-t és RVO-t észleltek trametinibbel kezelt betegeknél. Trametinibbel végzett klinikai vizsgálatokban olyan tüneteket jelentettek, mint a homályos látás, csökkent látásélesség és egyéb látási panaszok (lásd 4.2 és 4.4 pont). Bőrkiütés Az önmagában trametinibet kapó a betegek kb. 60%-ánál, míg az integrált biztonságossági populáció vizsgálatban trametinib–dabrafenib-kombinációt szedők 24%-ánál figyeltek meg bőrkiütést. Ezen esetek többsége 1. vagy 2. súlyossági fokú volt, és nem tette szükségessé a kezelés megszakítását vagy a dózis csökkentését (lásd 4.2 és 4.4 pont). Rhabdomyolysis Az önmagában vagy dabrafenibbel kombinált trametinibet szedő betegeknél rhabdomyolysist jelentettek. A rhabdomyolysis jelei vagy tünetei megfelelő klinikai kivizsgálást és kezelést igényelnek (lásd 4.4. pont).
Pancreatitis Pancreatitisről számoltak be a trametinibbel kombinált dabrafenibbel kezelt betegeknél. Kérjük, tanulmányozza át a dabrafenib Alkalmazási előírását. Veseelégtelenség Veseelégtelenséget észleltek dabrafenibbel kombinált trametinibbel kezelt betegeknél. Kérjük, tanulmányozza át a dabrafenib Alkalmazási előírását. Különleges betegcsoportok Idősek Az irreszekábilis vagy metasztatikus melanomás betegek trametinibbel végzett III. fázisú vizsgálatában (n = 211) 49 beteg (23%) volt 65 éves vagy idősebb, továbbá 9 beteg (4%) 75 éves vagy idősebb. A mellékhatásokat és súlyos mellékhatásokat tapasztaló betegek aránya hasonló volt a 65 év alatti, valamint a 65 éves és idősebb betegek körében. A 65 éves és idősebb betegek a 65 év alattiakhoz képest gyakrabban tapasztaltak a gyógyszer alkalmazásának végleges abbahagyásához, dóziscsökkentéshez vagy az alkalmazás felfüggesztéséhez vezető mellékhatásokat. A, dabrafenibbel kombinált trametinib integrált biztonságossági populációjában(n = 1076) 265 beteg (25%) volt 65 éves vagy idősebb, 62 beteg (6%), volt 75 éves vagy idősebb. A mellékhatások aránya az összes vizsgálatban hasonló volt a 65 év alatti és a 65 éves vagy idősebb betegeknél. A 65 évnél fiatalabbakhoz képest a 65 éves vagy idősebb betegeknél nagyobb valószínűséggel tapasztaltak olyan súlyos mellékhatásokat és általában véve mellékhatásokat, amelyek a gyógyszer szedésének végleges abbahagyásához, dóziscsökkentéshez vagy a kezelés megszakításához vezettek. Vesekárosodás Nem szükséges a dózist módosítani enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). A trametinibet óvatosan kell alkalmazni súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 és 4.4 pont). Májkárosodás Nem szükséges a dózist módosítani enyhe vagy közepes fokú májkárosdásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). A trametinibet óvatosan kell alkalmazni súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 és 4.4 pont). Trametinib és dabrafenib kombináció alkalmazása agyi áttétes betegeknél A trametinib és dabrafenib kombináció biztonságosságát és hatásosságát egy több kohorszból álló, nyílt, II. fázisú vizsgálatban értékelték, BRAF V600 mutáns melanomában szenvedő, agyi áttétes betegek esetében. Az ezeknél a betegeknél megfigyelt biztonságossági profil úgy tűnik, megfelel a kombinációban szereplő készítmények összegzett biztonságossági profiljának. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Az önmagában alkalmazott trametinibbel végzett klinikai vizsgálatokban egy véletlen túladagolás eset történt, amikor egy beteg egyszeri 4 mg dózist vett be. E trametinib túladagolás után nem jelentettek mellékhatásokat. A dabrafenibbel kombinációban szedett trametinibbel végzett klinikai vizsgálatokban 11 beteg jelentett trametinib túladagolást (4 mg). Nem jelentettek súlyos nemkívánatos eseményeket. A túladagolásnak nincs specifikus kezelése. Ha túladagolás fordul elő, a betegeket támogató kezelésben kell részesíteni, szükség szerint megfelelő ellenőrző vizsgálatokkal.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, Proteinkináz-inhibitorok, Mitogénaktivált proteinkináz- (MEK) gátlók, ATC kód: L01EE01 Hatásmechanizmus A trametinib egy reverzibilis, nagymértékben szelektív, allosztérikus mitogénaktivált extracelluláris szignálszabályozott kináz 1- (MEK1) és MEK2-aktiváció-, valamint kinázaktivitás-gátló hatóanyag. A MEK-fehérjék az extracelluláris szignálregulált kináz (ERK) jelátviteli út összetevői. Melanomában és egyéb rákfajtákban ezt a jelátviteli utat gyakran a BRAF mutáns formái aktiválják, amely pedig a MEK-et aktiválja. A trametinib a BRAF által gátolja a MEK aktiválását és gátolja a MEK-kinázaktivitást is. A trametinib gátolja a BRAF V600 mutációt hordozó melanoma sejtvonalakat és tumorgátló hatást mutat BRAF V600-pozitív melanoma állatmodelleken. Dabrafenibbel való kombináció A dabrafenib egy RAF-kinázgátló. A BRAF onkogén mutációi a RAS/RAF/MEK/ERK jelátviteli út folyamatos aktiválásához vezetnek. Ily módon a trametinib és a dabrafenib ezen a jelátviteli úton két kináz enzimet (MEK és RAF) gátolnak, és ezáltal ez a kombináció a jelátviteli út egyidejű gátlását eredményezi. A trametinib és a dabrafenib kombinációja in vitro tumor-ellenes aktivitást mutat a BRAF V600 mutációpozitív melanoma sejtvonalakban és in vivo késlelteti a rezisztencia kialakulását a BRAF V600 mutációpozitív melanoma xenograftokban. A BRAF mutációstátusz meghatározása Az önmagában vagy a dabrafenibbel kombinált trametinib szedésének megkezdése előtt a betegeknek validált teszttel igazolt BRAF V600 mutációpozitív tumorstátusszal kell rendelkezniük. A klinikai vizsgálatokban a beválogathatóságra való szűréshez központi BRAF V600 mutáció vizsgálat volt szükséges, amelyhez a legfrissebb rendelkezésre álló daganatmintán végeztek BRAF mutáció-meghatározásokat. A primer tumorokat vagy a metasztázisokat validált polimeráz láncreakció (PCR) meghatározási módszerrel vizsgálták, amelyet a Response Genetics Inc. fejlesztett ki. A vizsgálatot specifikusan arra tervezték, hogy differenciáljon a V600E és a V600K mutációk között. Csak BRAF V600E vagy V600K mutációpozitív daganatos betegek voltak alkalmasak a vizsgálatban való részvételre. Ezt követően minden beteg mintáit újból bevizsgálták a CE-jelzéssel rendelkező bioMerieux (bMx) ThxID validált BRAF módszerrel. A bMx ThxID BRAF vizsgálat egy allélspecifikus PCR eljárás, amelyet FFPE tumorszövetből kivont DNS-en végeznek. A vizsgálatot úgy tervezték, hogy nagy érzékenységgel észlelje a BRAF V600E és V600K mutációkat (egészen 5%-nyi V600E és V600K szekvenciáig vad típusú szekvencia mátrixban, FFPE-szövetből kivont DNS felhasználásával). Retrospektív, kétirányú Sanger szekvencia analízissel végzett nem klinikai és klinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy a teszt alacsonyabb érzékenységgel a kevésbé gyakori BRAF V600D és a V600E/K601E mutációt is észleli. A nem klinikai és klinikai vizsgálatokban (n = 876) azoknál a
mintáknál, amelyek mutációpozitívak voltak a ThxID BRAF vizsgálatban és azt követően szekvenálták azokat a referencia módszerrel, a BRFA vizsgálat specificitása 94% volt. Farmakodinámiás hatások A trametinib csökkentette a foszforilált ERK-szintet a BRAF-mutációt hordozó melanoma tumorsejtvonalakban és a melanoma xenograft modellekben. BRAF- és NRAS-mutációpozitív melanomás betegekben a trametinib alkalmazása dózisfüggő változásokat eredményezett a tumor biomarkerekben, beleértve a foszforilált ERK, valamint a Ki67 (egy sejtproliferáció marker) gátlását, valamint a p27 (egy apoptózis marker) szintjének emelkedését. A naponta egyszer 2 mg trametinib ismételt alkalmazását követően megfigyelt átlagkoncentráció a 24 órás adagolási intervallum alatt meghaladja a preklinikai célkoncentrációt, így a MEK jelátviteli út tartós gátlását biztosítja. Klinikai hatásosság és biztonságosság Nem reszekálható vagy metasztatizáló melanoma A klinikai vizsgálatokban csak bőr melanomás betegeket vizsgáltak. Szem vagy nyálkahártya melanomás betegeken nem értékelték a hatásosságot.
- Trametinib–dabrafenib-kombináció
Korábban kezelésben nem részesült betegek A dabrafenibbel (naponta kétszer 150 mg) kombinált trametinib ajánlott dózisának (naponta egyszer 2 mg) hatásosságát és biztonságosságát BRAF V600 mutációt hordozó irreszekábilis vagy metasztázisos felnőtt betegek kezelésében két III. fázisú vizsgálatban és egy támogató I./II. fázisú vizsgálatban tanulmányozták. MEK115306 (COMBI-d): A MEK115306 tanulmány egy III. fázisú randomizált, kettős vak vizsgálat volt, amely a dabrafenib és trametinib kombinációt hasonlította össze dabrafenibbel és placebóval BRAF V600E/K mutációpozitív irreszekábilis (IIIC stádiumú) vagy metasztázisos (IV stádiumú) cutan melanomás betegek első vonalbeli kezelésében. A vizsgálat elsődleges végpontja a progressziómentes túlélés (progression-free survival – PFS), míg egy kulcsfontosságú másodlagos végpontja a teljes túlélési idő (overall survival – OS) volt. A betegeket a laktát-dehidrogenáz (LDH)-szint (a normálérték felső határánál (upper limit of normal – ULN) nagyobb, illetve azzal egyenlő vagy kisebb), valamint a BRAF-mutáció (V600E versus V600K) alapján stratifikálták. Összesen 423 beteget randomizáltak 1:1 arányban vagy a kombinációra (N = 211) vagy dabrafenibre (N = 212). A betegek többsége fehérbőrű (> 99%) és férfi (53%) volt; életkoruk medián értéke 56 év (28% volt 65 éves vagy idősebb). A betegek többségének (67%) IVM1c stádiumú betegsége volt. A többség (65%) LDH-szintje nem volt magasabb, mint a normálérték felső határa, Eastern Coopreative Oncology Group (ECOG) teljesítmény státuszuk 0 (72%) volt, és visceralis betegség állt fenn (73%) a vizsgálat megkezdésének időpontban. A betegek többségének (85%) BRAF V600E mutációja volt. Az agyi metasztázissal rendelkezőket nem vonták be a vizsgálatba. A medián teljes túlélést, valamint az 1 éves, 2 éves, 3 éves, 4 éves és 5 éves túlélés arányát a
- táblázat mutatja be. A teljes túlélésnek az 5. évben végzett elemzésében a medián teljes túlélés a
kombinációs csoportban körülbelül 7 hónappal volt hosszabb, mint dabrafenib monoterápia esetén (25,8 hónap illetve 18,7 hónap), az 5 éves túlélés aránya pedig a kombinációval 32%, míg dabrafenib monoterápiával 27% volt (6. táblázat, 1. ábra). Úgy tűnik, hogy a teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje stabilizálódik a 3. és az 5. év között (lásd 1. ábra). Az 5 éves teljes túlélés aránya a kombinációs csoportban 40% (95%-os CI: 31,2; 48,4), a dabrafenib monoterápiás csoportban pedig 33% (95%-os CI: 25,0; 41,0) volt azoknál a betegeknél, akiknek a kiindulási laktát-dehidrogenáz-szintje normális volt, míg ugyanez a kombinációs csoportban 16% (95%-os CI: 8,4; 26,0), a dabrafenib monoterápiás
csoportban pedig 14% (95%-os CI: 6,8; 23,1) volt azoknál a betegeknél, akiknek a kiindulási laktátdehidrogenáz-szintje emelkedett volt.
6. táblázat A teljes túlélés eredményei a MEK115306 (COMBI-d) vizsgálatban
A teljes túlélés elemzése A teljes túlélés 5 éves elemzése
(az adatok lBezeácrsáüslat :t ú2l0é1lé5s. ij afüng. 1g2v.é)n y (az adatok lezárása: 2018. dec. 10.)
Dabrafenib + Dabrafenib + Dabrafenib + Dabrafenib +
trametinib placebo trametinib placebo
(n = 211) (n = 212) (n = 211) (n = 212)
A betegek száma
Meghaltak 99 (47) 123 (58) 135 (64) 151 (71) (esemény), n (%)
Az átlagos túlélésre (OS-re) vonatkozó becslések (hónap)
Medián (95%-os 25,1 18,7 25,8 18,7 CI) (19,2, NR) (15,2; 23,7) (19,2; 38,2) (15,2; 23,1) Relatív hazárd 0,71 0,80 (95%-os CI) (0,55; 0,92) (0,63; 1,01) p-érték 0,011 NA
Becsült teljes
Dabrafenib + trametinib Dabrafenib + placebo
túlélés, % (95%-os
(n = 211) (n = 212)
CI)
| 1 év után | 74 (66,8; 79,0) | 68 (60,8; 73,5) |
| 2 év után | 52 (44,7; 58,6) | 42 (35,4; 48,9) |
| 3 év után | 43 (36,2; 50,1) | 31 (25,1; 37,9) |
| 4 év után | 35 (28,2; 41,8) | 29 (22,7; 35,2) |
| 5 év után | 32 (25,1; 38,3) | 27 (20,7; 33,0) |
NR = Nem teljesült, NA = Nem értelmezhető
1. ábra Kaplan–Meier-féle teljes túlélés görbe a MEK115306 vizsgálatban (ITT populáció)
1,0
0,8 0,6 0,4
0,2
| Dabrafenib | + trametinib | ||||||||||||||||||||||||||
| D | abrafenib | + placebo |
0,0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78
A randomizálás óta eltelt idő (hónap)
Veszélyeztetett betegek:
Dabrafenib + trametinib 211 188 145 113 98 86 79 71 63 60 57 54 12 0 212 175 137 104 84 69 60 56 54 51 50 46 10 0 Dabrafenib + placebo A progressziómentes túlélés elsődleges végpontjának javulása az 5 éves időtartam során fennmaradt a kombinációs csoportban, a dabrafenib-monoterápiával összehasonlítva. A teljes válaszadási arány (ORR) javulását és a terápiás válasz hosszabb időtartamát (DoR) is megfigyelték a kombinációs csoportban, dabrafenib-monoterápiával összehasonlítva (7. táblázat).
7. táblázat A MEK115306 (COMBI-d) vizsgálat hatásossági eredményei
Elsődleges elemzés (adat az Frissített elemzés (az 5 éves elemzés (az adatok
adatok lezárása: 2013. aug. adatok lezárása: 2015. jan. lezárása: 2018. dec. 10.)
26.) 12.)
Végpont Dabrafenib Dabrafenib Dabrafenib Dabrafenib Dabrafenib Dabrafenib
+ + + + + +
Trametinib Placebo Trametinib Placebo Trametinib Placebo
(n = 211) (n = 212) (n = 211) (n = 212) (n = 211) (n = 212)
a
PFS
Progresszív 102 (48) 109 (51) 139 (66) 162 (76) 160 (76) 166 (78) betegség vagy halálozás, n (%) Medián PFS 9,3 8,8 11,0 8,8 10,2 8,8 érték (hónap) (7,7; 11,1) (5,9; 10,9) (8,0; 13,9) (5,9; 9,3) (8,1; 12,8) (5,9; 9,3) (95%-os CI) Relatív hazárd 0,75 0,67 0,73 (95%-os CI) (0,57; 0,99) (0,53; 0,84) (0,59; 0,91) f P-érték 0,035 < 0,001 NA b ORR % 67 51 69 53 69 54 (95%-os CI) (59,9; 73,0) (44,5; 58,4) (61,8;74,8) (46,3; 60,2) (62,5; 75,4) (46,8; 60,6) e e ORR 15 15 NA különbség (5,9; 24,5) (6,0; 24,5) (95%-os CI) f P-érték 0,0015 0,0014 NA
c
DoR d d (hónapok) 9,2 10,2 12,9 10,6 12,9 10,2 Medián érték (7,4, NR) (7,5, NR) (9,4; 19,5) (9,1; 13,8) (9,3; 18,4) (8,3; 13,8) (95%-os CI) a – Progressziómentes túlélési idő (a vizsgáló által értékelve) b – Általános terápiás válaszarány = Teljes válasz + Részleges válasz c – A terápiás válasz időtartama d – A jelentés időpontjában a vizsgálók által értékelt terápiás válaszok többsége (≥ 59%) még fennállt e – az ORR-különbséget a nem kerekített ORR-értékek alapján számították f – Nem volt előre tervezett frissített elemzés, és a p-értéket nem korrigálták többszörös vizsgálathoz NR = Nem teljesült NA = Nem értelmezhető MEK116513 (COMBI-v): A MEK116513 vizsgálat egy kétkaros, randomizált, nyílt elrendezésű, III. fázisú vizsgálat volt, amely a dabrafenib és trametinib kombinált kezelést hasonlította össze vemurafenib monoterápiával BRAF V600 mutációpozitív, irreszekábilis vagy metasztázisos melanomás betegek kezelésében. A vizsgálat elsődleges végpontja a teljes túlélés (OS), kulcsfontosságú másodlagos végpontja a progressziómentes túlélés volt. A betegeket a laktát-dehidrogenáz- (LDH) szint (a normáltartomány felső határértékénél (ULN) nagyobb, illetve azzal egyenlő vagy kisebb), valamint a BRAF-mutáció (V600E versus V600K) alapján csoportosították. Összesen 704 beteget randomizáltak 1 : 1 arányban a kombinációs, illetve a vemurafenib csoportba. A betegek többsége fehérbőrű (> 96%) és férfi (55%) volt; életkoruk medián értéke 55 év (24% volt 65 éves vagy idősebb). A betegek többségének (összesen 61%) IVM1c stádiumú betegsége volt. A többség (67%) LDH szintje az azonos vagy kisebb volt, mint az ULN, ECOG performance státuszuk 0 (70%) volt, és visceralis betegség állt fenn (78%) a kiindulási időpontban. Összességében a betegek 54%-ánál kevesebb, mint 3 lokalizációban volt jelen a betegség a kiindulási időpontban. A betegek többségének (89%) BRAF V600E mutációpozitív melanomája volt. Az agyi metasztázissal rendelkezőket nem vonták be a vizsgálatba. A medián teljes túlélést, valamint az 1 éves, 2 éves, 3 éves, 4 éves és 5 éves túlélés arányát a
- táblázat mutatja be. A teljes túlélésnek az 5. évben végzett elemzésében a medián teljes túlélés a
kombinációs csoportban körülbelül 8 hónappal volt hosszabb, mint a medián teljes túlélés
vemurafenib monoterápia esetén (26,0 hónap illetve 17,8 hónap), az 5 éves túlélés aránya pedig a kombinációval 36%, míg vemurafenib monoterápiával 23% volt (8. táblázat, 2. ábra). Úgy tűnik, hogy a teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje stabilizálódik a 3. és az 5. év között (lásd 2. ábra). Az 5 éves teljes túlélés aránya a kombinációs csoportban 46% (95%-os CI: 38,8; 52,0), a vemurafenib monoterápiás csoportban pedig 28% (95%-os CI: 22,5; 34,6) volt azoknál a betegeknél, akiknek a kiindulási laktát-dehidrogenáz-szintje normális volt, míg ugyanez a kombinációs csoportban 16% (95%-os CI: 9,3; 23,3), a vemurafenib monoterápiás csoportban pedig 10% (95%-os CI: 5,1; 17,4) volt azoknál a betegeknél, akiknek a kiindulási laktát-dehidrogenáz-szintje emelkedett volt.
8. táblázat A teljes túlélés eredményei a MEK116513 (COMBI-v) vizsgálatban
A teljes túlélés elemzése A teljes túlélés 5 éves elemzése
(az adatok lezárása: 2015. márc. 13.) (az adatok lezárása: 2018. okt. 8.)
Dabrafenib + Dabrafenib +
Vemurafenib Vemurafenib
trametinib trametinib
(n = 352) (n = 352)
(n = 352) (n = 352)
A betegek száma
Meghaltak 155 (44) 194 (55) 216 (61) 246 (70) (esemény), n (%)
Az átlagos túlélésre (OS-re) vonatkozó becslések (hónap)
Medián (95%-os 25,6 18,0 26,0 17,8 CI) (22,6, NR) (15,6; 20,7) (22,1; 33,8) (15,6; 20,7)
Korrigált relatív 0,66 0,70 hazárd (95%-os (0,53, 0,81) (0,58, 0,84) CI) p-érték < 0,001 NA
Becsült teljes
Dabrafenib + trametinib Vemurafenib
túlélés, % (95%-os
(n = 352) (n = 352)
CI)
1 év után 72 (67, 77) 65 (59, 70)
| 2 év után | 53 (47,1; 57,8) | 39 (33,8; 44,5) |
| 3 év után | 44 (38,8; 49,4) | 31 (25,9; 36,2) |
| 4 év után | 39 (33,4; 44,0) | 26 (21,3; 31,0) |
| 5 év után | 36 (30,5; 40,9) | 23 (18,1; 27,4) |
NR = Nem teljesült, NA = Nem értelmezhető
2. ábra Kaplan–Meier-féle teljes túlélés görbe a MEK116513 vizsgálatban
1,0
Becsült túlélési függvény
0,8
0,6
0,4
0,2
| Dabrafenib | + trametinib | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Vemurafenib |
0,0
0 6 12 18 24 30 36 4 2 4 8 5 4 6 0 6 6 72 78
A randomizálás óta eltelt idő (hónap)
Veszélyeztetett betegek: Dabrafenib + trametinib 352 311 246 201 171 151 140 130 118 109 104 49 4 0 Vemurafenib 352 287 201 154 120 104 94 86 78 72 65 30 1 0 A progressziómentes túlélés másodlagos végpontjának javulása az 5 éves időtartam során fennmaradt a kombinációs csoportban, a vemurafenib-monoterápiával összehasonlítva. Az ORR javulását és a terápiás válasz hosszabb időtartamát (DoR) is megfigyelték a kombinációs csoportban, vemurafenibmonoterápiával összehasonlítva (9. táblázat).
9. táblázat A MEK116513 (COMBI-v) vizsgálat hatásossági eredményei
Elsődleges elemzés (az adatok 5 éves elemzés (az adatok lezárása:
lezárása: 2014. ápr. 17.) 2018. okt. 8.)
Végpont Dabrafenib + Vemurafenib Dabrafenib + Vemurafenib
Trametinib (n = 352) Trametinib (n = 352)
(n = 352) (n = 352)
a
PFS
Progrediáló 166 (47) 217 (62) 257 (73) 259 (74) betegség vagy halál, n (%) PFS medián 11,4 7,3 12,1 7,3 érték (hónapok) (9,9; 14,9) (5,8; 7,8) (9,7; 14,7) (6,0; 8,1) (95%-os CI) Relatív hazárd 0,56 0,62 (95%-os CI) (0,46; 0,69) (0,52; 0,74) P-érték < 0,001 NA
b
ORR % 64 51 67 53 (95%-os CI) (59,1; 69,4) (46,1; 56,8) (62,2; 72,2) (47,2; 57,9) ORR különbség 13 NA (95%-os CI) (5,7; 20,2) P-érték 0,0005 NA
c
DoR (hónapok)
d d Medián érték 13,8 7,5 13,8 8,5 (95%-os CI) (11,0, NR) (7,3; 9,3) (11,3; 18,6) (7,4; 9,3) a – Progressziómentes túlélési idő (a vizsgáló által értékelve) b – Általános terápiás válaszarány = Teljes válasz + Részleges válasz c – A terápiás válasz időtartama d – A jelentés időpontjában a vizsgálók által értékelt terápiás válaszok többsége (dabrafenib + trametinib esetén 59%, vemurafenib esetén 42%) még fennállt NR = Nem teljesült NA = Nem értelmezhető Korábbi BRAF-gátló kezelés Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a trametinibet dabrafenibbel kombinációban szedő olyan betegekről, akiknek a betegsége a korábbi BRAF-gátló kezelés során progrediált. A BRF113220 vizsgálat B része tartalmazott egy 26 betegből álló kohorszot, akiknek a betegsége progressziót mutatott a BRAF-gátló kezelés mellett. A naponta egyszer 2 mg trametinib és naponta kétszer 150 mg dabrafenib kombináció korlátozott klinikai aktivitást mutatott a BRAF-gátló kezelés mellett progrediáló betegeknél (lásd 4.4 pont). A vizsgálók által értékelt igazolt terápiás válaszarány 15% (95%-os CI: 4,4; 34,9), míg a medián progressziómentes túlélés 3,6 hónap (95%-os CI: 1,9; 5,2) volt. Hasonló eredményeket figyeltek meg annál a 45 betegnél, akiket dabrafenib monoterápiáról naponta egyszer 2 mg trametinib és naponta kétszer 150 mg dabrafenib kombinált kezelésre állítottak át át ennek a vizsgálatnak a C részében. Ezeknél a betegeknél 13%-os (95%-os CI: 5,0; 27,0) igazolt terápiás válaszarányt észleltek, 3,6 hónapos (95%-os CI: 2, 4) progressziómentes túlélés medián értékkel. Agyi áttétes betegek A trametinib és dabrafenib kombináció hatásosságát és biztonságosságát BRAF-mutációpozitív melanomában szenvedő, agyi áttétes betegek esetében egy randomizálás nélküli, nyílt, multicentrikus, II. fázisú vizsgálatban (COMBI-MB vizsgálat) értékelték. Összesen 125 beteget vontak be négy kohorszba.
- A kohorsz: BRAF V600E mutáns melanomában szenvedő és tünetmentes agyi áttétekkel
rendelkező, az agyi régióra irányuló lokális terápiában korábban nem részesült, 0 vagy 1 ECOG teljesítménystátuszú betegek
- B kohorsz: BRAF V600E mutáns melanomában szenvedő és tünetmentes agyi áttétekkel
rendelkező, az agyi régióra irányuló lokális terápiában korábban részesült, 0 vagy 1 ECOG teljesítménystátuszú betegek
- C kohorsz: BRAF V600D/K/R mutáns melanomában szenvedő és tünetmentes agyi áttétekkel
rendelkező, az agyi régióra irányuló lokális terápiában korábban részesült vagy nem részesült, 0 vagy 1 ECOG teljesítménystátuszú betegek
- D kohorsz: BRAF V600D/E/K/R mutáns melanomában szenvedő és tüneteket okozó agyi
áttétekkel rendelkező, az agyi régióra irányuló lokális terápiában korábban részesült vagy nem részesült, 0 vagy 1 vagy 2 ECOG teljesítménystátuszú betegek A vizsgálat elsődleges végpontja az intracranialis válasz volt az A kohorszban, amely definíció szerint azoknak a betegeknek a százalékos aránya, akiknél a vizsgálóorvos a módosított Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) (válaszértékelési kritériumok szolid tumorok esetében) 1.1. verziója alapján végzett értékeléssel megerősítette az intracranialis választ. A vizsgálat másodlagos végpontjai a vizsgálóorvos által értékelt intracranialis válasz a B, C és D kohorszokban voltak. A széles 95%-os CI által jelzett kis mintanagyság miatt a B, C és D kohorszokban kapott eredmények körültekintéssel értelmezendők. A hatásossági eredményeket a 10. táblázat foglalja össze.
10. táblázat Hatásossági adatok a vizsgálóorvos értékelése szerint, a COMBI-MB
vizsgálatban
Az összes kezelt beteget magában foglaló populáció
Végpontok/értékelés A kohorsz B kohorsz C kohorsz D kohorsz
N=76 N=16 N=16 N=17
Intracranialis válaszarány, % (95%-os CI)
59% 56% 44% 59% (47,3; 70,4) (29,9; 80,2) (19,8; 70,1) (32,9; 81,6)
Az intracranialis válaszarány időtartama, medián, hónap (95%-os CI)
6,5 7,3 8,3 4,5 (4,9; 8,6) (3,6; 12,6) (1,3; 15,0) (2,8; 5,9)
Teljes válaszarány, % (95%-os CI)
59% 56% 44% 65% (47,3; 70,4) (29,9; 80,2) (19,8; 70,1) (38,3; 85,8)
Progressziómentes túlélés, medián, hónap (95%-os CI)
5,7 7,2 3,7 5,5 (5,3; 7,3) (4,7; 14,6) (1,7; 6,5) (3,7; 11,6)
Teljes túlélés, medián, hónap (95%-os CI)
10,8 24,3 10,1 11,5 (8,7; 17,9) (7,9, NR) (4,6; 17,6) (6,8; 22,4) CI = konfidencia intervallum NR = nem teljesült
- Önmagában alkalmazott trametinib
Kezelésben még nem részesült betegek A trametinib hatásosságát és biztonságosságát irreszekábilis vagy metasztatizáló BRAF mutációt hordozó melanomában (V600E és V600K) egy randomizált, nyílt elrendezésű III. fázisú vizsgálatban értékelték (MEK114267 [METRIC]). A betegek BRAF V600 mutációs státuszának megállapítása kötelező volt. A korábban kezelésben még nem részesült, illetve azon metasztázisos betegeket (n = 322), akik egy korábbi kemoterápiás kezelésben részesültek beválogatás szerinti (ITT) populáció, 2 : 1 arányban 3 randomizálták a naponta 2 mg trametinibbel vagy kemoterápiával (egyszer 1000 mg/m dakarbazin 2 3 hetente vagy egyszer 175 mg/m paklitaxel 3 hetente) kezelt csoportok egyikébe. A kezelést minden beteg a progresszióig, az elhalálozásig, vagy a vizsgálatból való kilépésig folytatta.
A vizsgálat primer végpontja a trametinib hatásosságának értékelése volt a kemoterápiához viszonyítva a progressziómentes túlélés (PFS) vonatkozásában, olyan előrehaladott/metasztázisos BRAF V600E/K mutációpozitív melanomás betegeknél, akiknél a kórtörténetben nem szerepelt agyi metasztázis (n = 273). Ezt tekintették primer hatásossági populációnak. A másodlagos végpontok közé tartozott a progressziómentes túlélés (PFS) az ITT populációban, valamint az általános túlélés (OS), az általános terápiás válaszarány (ORR), a terápiás válasz időtartama (DoR) a primer hatásossági populációban és az ITT populációban. A kemoterápiás kar betegeinek lehetővé tették, hogy a progresszió független megállapítását követően átmenjenek a trametinib-karba. A kemoterápiás karban igazolt progressziót mutató betegek közül összesen 51 (47%) váltott csoportot, hogy trametinib-kezelésben részesüljön. A primer hatásossági és az ITT populációban a kezelési csoportok kiindulási jellemzői jól kiegyensúlyozottak voltak. Az ITT populációban a betegek 54%-a volt férfi, és mindannyian fehér bőrűek voltak. Medián életkoruk 54 év volt (22%-uk volt 65 éves vagy idősebb); az összes beteg ECOG performance pontszáma 0 vagy 1 volt; 3%-uk kórtörténetében fordult elő agyi metasztázis. A legtöbb betegnek (87%) az ITT populációban BRAF V600E mutációja volt, míg a betegek 12%-nál BRAF V600K mutáció fordult elő. A legtöbb beteg (66%) korábban nem részesült kemoterápiában előrehaladott vagy metasztázisos betegségben. A primer hatásossági populáció hatásossági eredményei összhangban voltak azokkal, amelyeket az ITT populációban figyeltek meg; ezért a 11. táblázatban csak az ITT populáció hatásossági adatai kerülnek ismertetésre. A vizsgálatot végző orvos által értékelt általános túlélés (OS) Kaplan-Meier görbéi (2013. május 20-i post-hoc analízis) a 3. ábrán láthatók.
11. táblázat A vizsgálatban résztvevő orvos által értékelt hatásossági eredmények (ITT
populáció)
a
Végpont Trametinib Kemoterápia
Progressziómentes túlélés (n = 214) (n = 108)
Medián PFS (hónap) 4,8 1,5 (95%-os CI) (4,3; 4,9) (1,4; 2,7) Relatív hazárd 0,45 (95%-os CI) (0,33; 0,63) P érték < 0,0001
Általános terápiás válaszarány 22 8
(%) ITT = Beválogatás szerinti (intent to treat) populáció; PFS = progressziómentes túlélés; CI = konfidenciaintervallum. a 2 A kemoterápiás csoport olyan betegeket foglalt magába, akik 3 hetente egyszer 1000 mg/m 2 dakarbazint (DTIC)vagy 3 hetente egyszer175 mg/m paklitaxelt kaptak. A progressziómentes túlélés eredmények konzisztensek voltak a V600K mutációpozitív melanomás betegek alcsoportjában (HR = 0,50; 95%-os CI: 0,18; 1,35, p = 0,0788). Egy további teljestúlélés- (OS) analízist végeztek 2013. május 20-i záróidőponttal (lásd 12. táblázat). 2011 októberéig a betegek 47%-a, míg 2013. májusáig 65%-a váltott csoportot.
12. táblázat A primer és a post-hoc analízis túlélési adatai
Záró Kezelés A Hónapok Relatív 12. havi
időpontok halálozások medián értéke hazárd (95%- százalékos
száma (%) OS (95%-os os CI) túlélés
CI) (95%-os
CI)
2011. október Kemoterápia 29 (27) NR NR
- (n = 108) 0,54 (0,32;
Trametinib 35 (16) NR 0,92) NR (n = 214) 2013. május 20. Kemoterápia 67 (62) 11,3 (7,2; 50 (39, 59) (n = 108) 14,8) 0,78 (0,57; Trametinib 137 (64) 15,6 (14,0; 1,06) 61 (54, 67) (n = 214) 17,4) NR = nem került elérésre (not reached)
3. ábra A teljes túlélési adatok Kaplan–Meier görbéi (OS – ad hoc analízis, 2013. május 20.)
BRAF-gátlóval történt előzetes kezelés Egy egykaros II. fázisú vizsgálatban (MEK113583), amelyet az objektív terápiás válaszarány, a biztonságosság és a farmakokinetikai tulajdonságok értékelésére terveztek, BRAF V600E, V600K vagy V600D mutációpozitív metasztázisos melanomás betegek naponta egyszer 2 mg trametinibbel való kezelését követően két külön kohorszot hoztak létre: „A” kohorsz: előzetesen BRAF-gátlóval kezelt és más korábbi kezelésben részesült vagy nem részesült betegek; „B” kohorsz: előzetesen legalább egy kemoterápiás vagy immunoterápiás kezelésben részesült, de BRAF-gátlóval korábban nem kezelt betegek.
E vizsgálat „A” kohorszában a trametinib nem mutatott klinikai aktivitást olyan betegekben, akik egy előzetes BRAF-gátló kezelés mellett progrediáltak. III. stádiumú melanoma adjuváns kezelése BRF115532 (COMBI-AD) A dabrafenibbel kombinált trametinib hatásosságát és biztonságosságát egy III. fázisú, multicentrumos, randomizált, kettősvak, placebokontrollos vizsgálatban tanulmányozták III. stádiumú (IIIA [nyirokcsomó metasztázis > 1 mm], IIIB vagy IIIC stádiumú), BRAF V600 E/K mutációpozitív kután melanomás betegeknél, teljes reszekciót követően. A betegeket 1 : 1 arányban randomizálták 12 hónapig kombinált kezelést (naponta kétszer 150 mg dabrafenibet és naponta egyszer 2 mg trametinibet), illetve két placebót kapó csoportba. Beválogatási kritérium volt a randomizálást megelőző 12 héten belül elvégzett melanoma teljes reszekció teljes lymphadenectomiával. Nem volt megengedett semmilyen előzetes szisztémás daganatellenes kezelés (a sugárkezelést is beleértve). A korábban daganatos betegségben szenvedő betegek legalább 5 évnyi tünetmentesség esetén beválogathatók voltak. Az igazoltan aktiváló RAS mutációt hordozó malignus betegségben szenvedőket BRAF mutációs státuszuk (V600E versus V600K) és betegségük műtét előtti stádiuma alapján csoportosították az American Joint Committee on Cancer (AJCC 7.) Melanoma Staging System klasszifikációt használva (a III. stádium alstádiumai szerint, amelyek különböző nyirokcsomó érintettséggel, primer tumormérettel és kifekélyesedéssel jellemezhetők). Elsődleges végpontként a vizsgáló által értékelt relapszusmentes túlélési idő (relapse-free survival – RFS) szolgált, amely definíciója szerint a randomizálástól a betegség kiújulásáig vagy a bármely okból bekövetkező halálozásig terjedő időtartam. Az első két évben 3 havonta, majd ezt követően 6 havonta végezték a daganat radiológiai vizsgálatát mindaddig, amíg az első relapszust nem észlelték. A másodlagos végpontok közé tartozott a teljes túlélés (overall survival – OS, amely kulcsfontosságú másodlagos végpont volt), a relapszusmentesség (freedom from relapse – FFR), valamint a távoli metasztázis-mentes túlélés (distant metastasis-free survival – DMFS). Összesen 870 beteget randomizáltak a kombinált kezelést (n = 438), illetve a placebo-kezelést kapó csoportba (n = 432). A legtöbb beteg (99%) fehér bőrű és férfi volt (55%), 51 éves medián életkorral (18% volt 65 éves vagy idősebb). A vizsgálat kiterjedt a III. stádium összes alstádiumába tartozó betegre, közülük 18%-nál csak mikroszkóppal diagnosztizálható nyirokcsomó érintettséget figyeltek meg, és nem állt fenn a primer tumor kifekélyesedése. A betegek többségénél (91%) jelen volt a BRAF V600E mutáció. A medián követési időtartam az elsődleges elemzéskor 2,83 év volt a dabrafenib-trametinib kombinációt szedő, illetve 2,75 év a placebót szedő vizsgálati karban. Az RFS primer analízisének eredményeit a 13. táblázat mutatja. A vizsgálat statisztikailag szignifikáns különbséget mutatott ki a két vizsgálati kar között a vizsgáló által értékelt RFS elsődleges végpontban. A placebokaron a medián RFS-érték 16,6 hónap volt, míg a kombinált kezelést kapó karon még nem -14 került elérésre (HR : 0,47; 95%-os konfidenciaintervallum: (0,39; 0,58); p = 1,53×10 ). Az RFS megfigyelt kedvező változását konzisztensen igazolták az összes beteg-alcsoportban, beleértve az életkort, a nemet és a rasszot is. Az eredmények a betegség stádiuma és a BRAF V600 mutáció típusa szerinti csoportosítási paraméterek tekintetében is konzisztensek voltak.
13. táblázat: A vizsgáló által értékelt RFS eredmények a BRF115532 vizsgálatban (COMBI-
AD elsődleges elemzés)
Az életben lévő és relapszusmentes betegek aránya
Dabrafenib + Trametinib Placebo
RFS parameter N = 438 N = 432
Események száma, n (%) 166 (38%) 248 (57%) Kiújulás 163 (37%) 247 (57%) Relapszus távoli metasztázissal 103 (24%) 133 (31%) Halálozás 3 (< 1%) 1 (< 1%) Medián időtartam (hónap) NB 16,6 (95%-os CI) (44,5, NB) (12,7, 22,1) [1] Relatív hazárd 0,47 (95%-os CI) (0,39; 0,58) [2] -14 p-value 1,53×10
| 1 éves ráta (95%-os CI) | 0,88 (0,85; 0,91) | 0,56 (0,51; 0,61) |
| 2 éves ráta (95%-os CI) | 0,67 (0,63; 0,72) | 0,44 (0,40; 0,49) |
| 3 éves ráta (95%-os CI) | 0,58 (0,54; 0,64) | 0,39 (0,35; 0,44) |
[1] A Relatív hazárdot a stratifikált Pike-modellből nyerték. [2] A P-értéket a kétoldalú stratifikált log-rang-próbából nyerték (a stratifikációs faktorok közé tartozott a betegség stádiuma – IIIA vs. IIIB vs. IIIC – és a BRAF V600 mutáció típusa – V600E vs. V600K) NB = nem becsülhető A legfrissebb adatok alapján további 29 hónap követési időtartam után az első vizsgálathoz viszonyítva (minimum 59 hónap követési időtartammal) az RFS-előny megtartott volt, a becsült relatív hazard értéke 0,51 (95%-os CI: 0,42; 0,61) volt (4. ábra). Az 5 éves RFS-ráta 52% (95%-os CI: 48, 58) volt a kombinált kezelést kapó karon, míg 36% (95%-os CI: 32, 41) volt a placebokaron.
4. ábra A BRF115532 vizsgálat (beválogatás szerinti populáció, frissített adatok) Kaplan–
Meier RFS-görbéi
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
| Csoport | N Események Medián, hónap (95%-os CI) |
| Dabrafenib + trametinib 438 190 NA (47,9, NA) | |
| Placebo 432 262 16,6 (12,7, 22,1) A recidívára vonatkozó HR = 0,51 95%-os CI (0,42, 0,61) |
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 5 62 64 66 68 70 72 74 76 78 80 4 56 58 60
A randomizálás óta eltelt időtartam (hónapok)
Veszélyeztetett betegek
Dabrafenib+ T rametinib 438 413 405 391 381 372 354 335 324 298 281 275 262 256 249 242 236 233 229 228 221 217 213 210 204 202 199 195 176 156 133 109 92 80 45 38 17 8 6 2 0
Placebo 432 387 322 280 263 243 219 204 199 185 178 175 168 166 164 158 157 151 147 146 143 140 139 137 136 133 133 132 121 115 99 80 69 56 35 26 13 1 1 2 0 Az OS záró elemzésekor a követés medián időtartama 8,3 év volt a kombinációs karon és 6,9 év volt a placebokaron. Az OS tekintetében megfigyelt különbség nem volt statisztikailag szignifikáns (HR: 0,80; 95%-os CI: 0,62, 1,01), a kombinációs karon 125 esemény (29%), a placebokaron 136 esemény (31%) következett be. Az 5 éves OS becsült aránya 79% volt a kombinációs karon és 70% volt a placebokaron, míg a 10 éves OS becsült aránya 66% volt a kombinációs karon és 63% volt a placebokaron.
Nem kissejtes tüdőcarcinoma BRF113928 vizsgálat A dabrafenibbel kombinált trametinib hatásosságát és biztonságosságát egy II. fázisú, három kohorszos, multicentrikus, nem randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatban értékelték, amelybe IV. stádiumú, BRAF V600 mutációt hordozó, nem kissejtes tüdőcarcinomás betegeket vontak be. Az elsődleges végpont a teljes válaszadási arány volt, a RECIST 1.1 válaszadást értékelő kritériumok szolid tumoros betegeknél alapján, a vizsgálatot végző által értékelve. A másodlagos végpontok közé tartozott a válaszreakció időtartama, a progressziómentes túlélés, a teljes túlélés, a biztonságosság és a populációs farmakokinetikai tulajdonságok. A teljes válaszadási arányt, a válaszreakció időtartamát és a progressziómentes túlélést egy független felülvizsgáló bizottság (IRC) is értékelte egy szenzitivitási analízis során. A kohorszokat egymást követően vonták be:
- A kohorsz: Monoterápia (naponta kétszer 150 mg dabrafenib), 84 bevont beteg. 78 beteg
korábban kapott már szisztémás kezelést a metasztatizáló betegségére.
- B kohorsz: Kombinált kezelés (naponta kétszer 150 mg dabrafenib és naponta egyszer 2 mg
trametinib), 59 bevont beteg. 57 beteg korábban kapott már 1 - 3 vonal szisztémás kezelést a metasztatizáló betegségére. 2 beteg nem kapott korábban szisztémás kezelést, és be lettek vonva a C kohorszba bevont betegek analízisébe.
- C kohorsz: Kombinált kezelés (naponta kétszer 150 mg dabrafenib és naponta egyszer 2 mg
trametinib) 34 beteg. Minden beteg elsővonalbeli kezelésként kapta a vizsgálati gyógyszert, metasztatizáló betegségére. Azon 93 beteg közül, akiket a kombinált kezelés B és C kohorszába vontak be, a legtöbb beteg fehér bőrű volt (> 90%), a nők és férfiak aránya hasonló volt (54% versus 46%), a medián életkor 64 év volt a második vagy magasabb vonalbeli kezelések, és 68 év volt az első vonalbeli kezelést kapó betegek esetén. A kombinált kezelés kezelt kohorszaiba bevont legtöbb beteg (94%) ECOG teljesítménystátusza 0 vagy 1 volt. 26 (28%) soha nem dohányzott. A betegek többségének nem laphám hisztológiája volt. A korábban már kezelt populációban 38 beteg (67%) kapott egy vonal szisztémás, daganatellenes kezelést a metasztatizáló betegségére. Az elsődleges elemzés időpontjában a vizsgálatot végző által értékelt teljes válaszadási arány mint elsődleges végpont első vonalba tartozó populációban 61,1% (95%-os CI, 43,5%, 76,9%), és a korábban már kezelt populáció esetén 66,7% (95%-os CI, 52,9%, 78,6%) volt. Ezek teljesítették a statisztikai szignifikancia szintjét, cáfolták a null-hipotézist, mely szerint a trametinibbel kombinált dabrafenib esetén a teljes válaszadási arány ebben a nem kissejtes tüdőcarcinomás populációban kisebb mint 30%, vagy azzal egyenlő. A független felülvizsgáló bizottság által értékelt teljes válaszadási arány eredmények összhangban voltak a vizsgálatot végzők értékelésének eredményeivel. A 14. táblázat a hatásosság záró értékelését mutatja be, amelyre 5 évvel az utolsó résztvevő első dózisának beadása után került sor.
14. táblázat A hatásosság összefoglalása a kombinált kezelést kapó kohorszban, a vizsgálatot
végző és a független radiológiai felülvizsgálatot végzők véleménye alapján
Végpont Analízis 1. vonalbeli kombináció 2+ vonalbeli kombináció
1 1
N = 36 N = 57
Teljes, igazolt A vizsgálatot végző 23 (63,9%) 39 (68,4%) válaszreakció, n (%) szerint (46,2; 79,2) (54,8; 80,1) (95%-os CI) A független 23 (63,9%) 36 (63,2%) felülvizsgáló (46,2; 79,2) (49,3; 75,6) bizottság szerint A válaszreakció A vizsgálatot végző 10,2 (8,3; 15,2) 9,8 (6,9; 18,3) medián időtartama szerint 15,2 (7,8; 23,5) 12,6 (5,8; 26,2) Hónapok (95%-os CI) A független felülvizsgáló bizottság szerint Medián PFS A vizsgálatot végző 10,8 (7,0; 14,5) 10,2 (6,9; 16,7) szerint 14,6 (7,0; 22,1) 8,6 (5,2; 16,8) Hónapok (95%-os CI) A független felülvizsgáló bizottság szerint Medián OS - 17,3 (12,3; 40,2) 18,2 (14,3; 28,6) Hónapok (95%-os CI) 1 az adatok lezárása: 2021. január 7.
Egyéb vizsgálatok – a láz kezelésének elemzése A CPDR001F2301 (COMBI-i) vizsgálat és a CDRB436F2410 (COMBI-Aplus) vizsgálat Dabrafenib és trametinib kombinációs alkalmazása esetén lázat figyeltek meg a kezelt betegeknél. A kombinációs terápia első engedélyeztetési célú vizsgálataiban, amelyeket irreszekábilis vagy metasztatikus melanoma kezelésére (COMBI-d és COMBI-v; N=559 összesítve), illetve a melanoma adjuváns kezelésére (COMBI-AD, N=435) végeztek, csak a dabrafenib megszakítását javasolták pyrexia (≥38,5 °C-os láz) esetén. Két további vizsgálatban, amelyeket irreszekábilis vagy metasztatikus melanoma kezelésére (COMBI-i kontroll vizsgálati kar, N=264), valamint a melanoma adjuváns kezelésére (COMBI-Aplus, N=552) végeztek, mindkét készítmény alkalmazásának megszakítását tanácsolták akkor, amikor a beteg testhőmérséklete elérte vagy meghaladta a 38 °C-ot (COMBI-Aplus), illetve láz első tünetének fellépésekor (COMBI-i; a COMBI-Aplus-ban recidiváló láz esetén). A COMBI-i és a COMBI-Aplus vizsgálatok során alacsonyabb volt a 3-as/4-es fokozatú láz, a szövődményes láz, a súlyos lázzal járó, különösen fontos nemkívánatos események (adverse event of special interest; AESI) miatti hospitalizáció incidenciája, a lázas AESI-k fennállásának időtartama, valamint mindkét gyógyszer alkalmazásának lázas AESI-k miatti végleges abbahagyásának incidenciája (utóbbi csak adjuváns körülmények között), mint a COMBI-d, a COMBI-v és a COMBI-AD vizsgálatokban. A COMBI-Aplus vizsgálat elsődleges végpontjának elérésekor a 3-as/4-es fokozatú láz, a láz miatti hospitalizáció, vagy a kezelés láz miatti tartós abbahagyásának összesített aránya 8,0% (95%-os CI: 5,9, 10,6) volt, míg ugyanez 20,0% (95%-os CI: 16,3, 24,1) volt a historikus kontroll esetében (COMBI-AD). Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez a trametinib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően melanomában és rosszindulatú daganatoknál (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás A trametinib per os felszívódik és a plazma csúcskoncentráció a bevételt követő 1,5 órás medián időtartamban alakul ki. A 2 mg tabletta egyszeri dózisának átlagos abszolút biohasznosulása egy intravénás (iv.) mikrodózishoz képest 72%. Az expozíció (Cmax és AUC) emelkedése ismételt adagolást követően dózisarányos volt. Napi egyszeri 2 mg trametinib adagolását követően a Cmax, AUC(0-) és az adagolás előtti plazmakoncentráció dinamikus egyensúlyi (steady-state) mértani átlagértéke a megadott sorrendben 22,2 ng/ml, 370 ng*óra/ml és 12,1 ng/ml volt, alacsony csúcs:völgy aránnyal (1,8). Dinamikus egyensúlyi állapotban (steady state) az interindividuális variabilitás alacsony (< 28%) volt. A trametinib naponta egyszer 2 mg-os ismételt adagolás esetén felhalmozódik, átlagosan 6,0-es akkumulációs rátával. A dinamikus egyensúlyi állapot a 15. napra alakult ki. A trametinib egyszeri dózisának magas zsír- és kalóriatartalmú étellel való bevétele a Cmax 70%-os és az AUC 10%-os csökkenését eredményezi az éhgyomorra történő bevételhez képest (lásd 4.2 és 4.5 pont). Eloszlás A trametinib humán plazmafehérjéhez kötődése 97,4%-os. A trametinib megoszlási térfogata kb. 1200 liter, amelyet egy 5 µg-os intravénás mikrodózis beadását követően határoztak meg. Biotranszformáció In vitro és in vivo vizsgálatok bizonyították, hogy a trametinib főként egyedül dezacetileződéssel vagy mono-oxigenizációval kombinációban metabolizálódik. A dezacetilezett metabolit glükuronidáció által tovább metabolizálódik. A CYP3A4 oxidációt kis jelentőségű metabolikus útnak tekintik. A dezacetileződést a karboxil-észterázok katalizálják 1b, 1c és 2, egyéb hidrolitikus enzimek lehetséges hozzájárulásásval. Egyszeri és ismételt dózisok adagolását követően a plazmában keringő fő komponens a trametinib, mint anyavegyület. Elimináció Az átlagos terminális felezési idő egyszeri dózis beadását követően 127 óra (5,3 nap). A trametinib plazma iv. clearance értéke 3,21 l/óra. A teljes dózis-visszanyerés (radioizotóppal jelölt trametinib oldatos formában történő egyszeri per os beadását követően), 10 napos gyűjtési időszak után alacsony (< 50%) volt a hosszú eliminációs felezési idő miatt. A gyógyszerrel összefüggő anyag elsősorban a széklettel ürültk ki (amely a visszanyert radioaktivitás > 80%-áért felelős), és a kisebb mértékű volt a vizelettel való kiválasztódás (≤ 19%). A kiürült dózis kevesebb, mint 0,1%-át nyerték vissza a vizeletből anyavegyületként. Különleges betegcsoportok Májkárosodás Populációs farmakokinetikai elemzések, valamint egy normál májfunkcióval rendelkező, illetve (az amerikai rákkutató intézet, az NCI besorolása szerint) enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos bilirubinés/vagy GOT-elevációval érintett betegek körében végzett klinikai farmakológiai vizsgálat adatai arra utalnak, hogy a májfunkció nem befolyásolja szignifikánsan a trametinib per os clearance-ét.
Vesekárosodás Tekintettel a trametinib alacsony renális kiválasztódására, nem valószínű, hogy a vesekárosodás klinikailag releváns mértékben befolyásolja a trametinib farmakokinetikáját. A trametinib farmakokinetikáját populációs farmakokinetikai analízis alkalmazásával klinikai vizsgálatokba beválogatott olyan 223 betegen jellemezték, akik enyhe, valamint 35 olyan betegen, akik közepes fokú vesekárosodásban szenvedtek. Az enyhe és a közepes fokú vesekárosodásnak nem volt hatása a trametinib expozícióra (< 6% mindkét csoportban). Súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegekről nem állnak rendelkezésre adatok (lásd 4.2 pont). Idősek A populáció-farmakokinetikai analízis alapján (19–92 éves életkor tartományban) az életkornak nem volt releváns klinikai hatása a trametinib farmakokinetikájára. Korlátozott biztonságossági adatok állnak rendelkezésre 75 éves és idősebb betegekről (lásd 4.8 pont). Rassz Nem állnak rendelkezésre elegendő adatok a rassz trametinib farmakokinetikájára gyakorolt potenciális hatásáról, mivel a klinikai tapasztalatok fehérbőrű betegekre korlátozódnak. Gyermekek és serdülők A trametinib farmakokinetikai expozíciója serdülő betegeknél, a testtömeghez igazított dózis mellett, a felnőtteknél megfigyelt tartományon belül volt. Testtömeg és nem A populáció farmakokinetikai analízis alapján a nem és a testtömeg befolyásolja a trametinib per os clearance értékét. Bár a kisebb testtömegű nőbetegeknél előre jelezték a magasabb expozíciót a nagyobb testtömegű férfibetegekhez képest, e különbségek nem valószínű, hogy klinikailag relevánsak és dózismódosítás nem szükséges. Gyógyszer-kölcsönhatások A trametinib hatása a gyógyszermetabolizáló enzimekre és transzporterekre: in vitro és in vivo adatok arra utalnak, hogy nem valószínű, hogy a trametinib befolyásolná más gyógyszerek farmakokinetikáját. In vitro vizsgálatok alapján a trametinib nem aktiválja a CYP1A2-t, a CYP2A6-ot, a CYP2B6-ot, a CYP2D6-ot és a CYP3A4-et. A trametinibről kimutatták, hogy a CYP2C8, a CYP2C9 és a CYP2C19 in vitro inhibitora, CYP3A4-induktor és az OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, P-gp és BCRP transzporterek inhibitora. Azonban az alacsony dózis és alacsony szisztémás klinikai expozíció alapján, az in vitro gátló-, illetve induktor értékek potenciáljához képest a trametinibet nem tekintik ezen enzimek vagy transzporterek in vivo inhibitorának vagy induktorának, bár a BCRP-szubsztrátok átmeneti gátlása a bélben előfordulhat (lásd 4.5 pont). Egyéb gyógyszerkészítmények hatása a trametinibre: in vivo és in vitro adatok arra utalnak, hogy nem valószínű, hogy a trametinib farmakokinetikáját más gyógyszerek befolyásolnák. A trametinib nem szubsztrátja a CYP enzimeknek vagy a BCRP-nek, OATP1B1-nek, OATP1B3-nak, OATP2B1-nek, OCT1-nek, MRP2-nek és MATE1-nek. A trametinib a BSEP (bile salt export pump – epesó-export pumpa) és az efflux-transzporter P-gp egyik in vitro szubsztrátja. Noha nem valószínű, hogy a trametinib-expozíciót befolyásolja a BSEP gátlása, a hepaticus P-gp erős gátlásakor nem zárható ki a trametinib emelkedett szintje (lásd 4.5 pont). A trametinib hatása egyéb gyógyszerkészítményekre: az ismételt dózisú trametinib noretiszteron és etinil-ösztradiol szájon át alkalmazandó fogamzásgátlók kombinációjának egyensúlyi farmakokinetikájára mért hatását vizsgálták egy 19, szolid tumoros, női betegekből álló klinikai vizsgálatban. A noretiszteron expozíciója 20%-kal nőtt, az etinil-ösztradiol expozíciója pedig hasonló
volt ahhoz, mint amikor trametinib nélkül alkalmazták. Ezen eredmények alapján nem várható a hormonális fogamzásgátlók hatékonyságának csökkenése, ha trametinib monoterápával együtt alkalmazzák.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Karcinogenitási vizsgálatokat trametinibbel nem végeztek. A trametinib nem volt genotoxikus baktérium reverz mutációs, emlőssejt kromoszóma aberrációs és patkány csontvelő micronucleus vizsgálatban. A trametinib károsíthatja a humán női fertilitást, mivel ismételt dózisú vizsgálatokban nőstény patkányoknál follicularis cystákat és a sárgatest csökkenését figyelték meg, az AUC alapján a humán klinikai expozíció alatt. Ezenkívül a fiatal patkányoknál a trametinib adásakor csökkent ovarium-tömeget, a nőstények nemi érését mutató paraméterek enyhe késését (a hüvely megnyílása, valamint az emlőmirigyeken belül a prominens terminális végbimbók emelkedett előfordulási gyakorisága), illetve az uterus felületi epitheliumának enyhe hypertrophiáját észlelték. Mindezek a hatások egy kezelésmentes időszakot követően reverzíbilisek voltak, és farmakológiai hatásoknak tulajdoníthatók. Azonban patkányokon és kutyákon végzett, legfeljebb 13 hetes toxicitási vizsgálatokban nem észlelték a kezelés hatásait a hím nemi szervek szöveteire. Patkányokkal és nyulakkal végzett embriofetális fejlődési toxicitási vizsgálatokban a trametinib maternális és fejlődési toxicitást okozott. Patkányoknál csökkentette a magzati testtömeget és fokozta az implantatiót követő veszteséget az AUC alapján a humán klinikai expozíció alatti vagy enyhén magasabb expozíció értékeknél. Egy embriofetális fejlődési toxicitási vizsgálatban nyulaknál a trametinib az AUC alapján humán szubklinikai expozícióknál csökkentette a magzati testtömeget, fokozta az abortusok számát, növelte az osteogenesis imperfecta és a csontváz malformatiók incidenciáját. Ismételt adagolással végzett vizsgálatokban a trametinib-expozíxió után a hatások elsősorban a bőrön, a tápcsatornában, a vérképzőrendszerben, csontban és májban jelentkeztek. A legtöbb eltérés reverzibilis volt a gyógyszermentes felépülési szakott követően. Patkányoknál 8 hét után napi ≥ 0,062 mg/ttkg-os dózisnál (az AUC alapján a humán klinikai expozíció kb. 0,8-szerese) hepatocellularis necrosist és transzamináz-emelkedést figyeltek meg. Egereknél 3 hét után, ≥ 0,25 mg/ttkg/nap trametinib dózisnál (az AUC alapján a humán klinikai expozíció kb. 3-szorosa) alacsonyabb szívfrekvenciát, szívtömeget és bal kamra funkciót figyeltek meg szív hisztopatológiai elváltozások nélkül. Humán klinikai expozícióval összevethető expozíciós értékeknél felnőtt patkányoknál többszervi mineralisatio társult emelkedett szérumfoszforszinttel, és szoros összefüggést mutatott a szív-, máj- és vesenecrosissal, valamint a tüdővérzéssel. Patkányoknál physealis hypertrophiát és emelkedett csont turnovert figyeltek meg, de nem várható, hogy a physealis hypertrophia felnőtt embereknél klinikailag releváns legyen. Patkányoknál és kutyáknál a humán klinikai expozíciós értéknél vagy az alatt adott trametinib csontvelő necrosist, a thymusban lymphoid atrophiát, GALT-ot és a nyirokcsomókban, a lépben és a thymusban lymphoid necrosist figyeltek meg, amely károsíthatja az immunműködést. Fiatal patkányoknál napi 0,35 mg/kg-os dózis mellett (az AUC alapján a felnőtt humán klinikai expozíció megközelítőleg kétszerese) a szív kórszövettani elváltozás nélküli megnövekedett tömegét észlelték. A trametinib egy in vitro egér fibroblast 3T3 Neutral Red Uptake (NRU) vizsgálatban jelentősen magasabb koncentrációkban volt fototoxikus, mint amilyeneket a humán klinikai expozíciók jelentenek (IC50 : 2,92 mg/ml, ami ≥ 130-szor nagyobb, mint a Cmax alapú humán klinikai expozíció). Ez arra utal, hogy a fototoxicitás kockázata a trametinibet szedő betegeknél alacsony.
Dabrafenibbel való kombináció Kutyákkal végzett vizsgálatban, amelyben trametinibet és dabrafenibet adtak kombinációban 4 héten át, gastrointestinalis toxicitás jeleit és a thymus csökkent lymphoid cellularitását figyelték meg alacsonyabb expozíciós értékeknél, mint a csak trametinibet kapó kulyák esetében. Más tekintetben hasonló toxicitási jellemzőket észleltek, mint az ezzel a vizsgálattal összevethető monoterápiás vizsgálatokban.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Mekinist 0,5 mg filmtabletta Tablettamag mannit (E421) mikrokristályos cellulóz (E460) hipromellóz (E464) kroszkarmellóz-nátrium (E468) magnézium-sztearát (E470b) nátrium-laurilszulfát kolloid szilícium-dioxid (E551) Tabletta bevonat hipromellóz (E464) titán-dioxid (E171) polietilén-glikol sárga vas-oxid (E172) Mekinist 2 mg filmtabletta Tablettamag mannit (E421) mikrokristályos cellulóz (E460) hipromellóz (E464) kroszkarmellóz-nátrium (E468) magnézium-sztearát (E470b) nátrium-laurilszulfát kolloid szilícium-dioxid (E551) Tabletta bevonat hipromellóz (E464) titán-dioxid (E171) polietilén-glikol poliszorbat 80 (E433) vörös vas-oxid (E172)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Bontatlan tartály 3 év
Felnyitott tartály Felbontás után legfeljebb 30 °C-on tárolandó és 30 napon belül felhasználandó.
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A fénytől és nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A tartályt tartsa jól lezárva. A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Gyermekbiztos polipropilén zárral ellátott nagysűrűségű polietilén (HDPE) tartály. A tartály nedvszívó anyagot tartalmaz. Kiszerelések: 7 vagy 30 tabletta tartályonként. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Írország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
Mekinist 0,5 mg filmtabletta EU/1/14/931/001 EU/1/14/931/002 Mekinist 2 mg filmtabletta EU/1/14/931/005 EU/1/14/931/006
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. június 30. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. február 14.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.