Mektovi 45 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Mektovi 15 mg filmtabletta Mektovi 45 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Mektovi 15 mg filmtabletta 15 mg binimetinibet tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 133,5 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. Mektovi 45 mg filmtabletta 45 mg binimetinibet tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 234,9 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta). Mektovi 15 mg filmtabletta Sárga-sötétsárga, bemetszés nélküli, mindkét oldalán domború, ovális, kb. 12 mm hosszú és 5 mm széles filmtabletta, egyik oldalán „A”, másik oldalán „15” mélynyomással. Mektovi 45 mg filmtabletta Fehér–törtfehér, bemetszés nélküli, mindkét oldalán domború, ovális, kb. 15 mm hosszú és 6 mm széles filmtabletta, egyik oldalán „45” mélynyomással.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Melanoma Az enkorafenibbel kombinált binimetinib irresecabilis vagy metastatikus, BRAF V600 mutációt hordozó melanomában szenvedő, felnőtt betegek kezelésére javallott. Nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) Az enkorafenibbel kombinált binimetinib előrehaladott, BRAF V600E mutációt hordozó nem kissejtes tüdőrákban szenvedő, felnőtt betegek kezelésére javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az enkorafenibbel kombinált binimetinib-kezelést a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas szakorvos felügyelete alatt kell megkezdeni és lefolytatni.

A BRAF-mutáció vizsgálata Az enkorafenibbel kombinált binimetinib-kezelés alkalmazása előtt a betegnél az adott célra szolgáló, CE-jelöléssel ellátott, in vitro diagnosztikai (IVD) orvostechnikai eszközzel meg kell erősíteni a BRAF V600 mutáció jelenlétét. Ha nem áll rendelkezésre CE-jelöléssel ellátott, IVD orvostechnikai eszköz, alternatív validált tesztet kell használni.. Az enkorafenibbel kombinált binimetinib hatásosságát és biztonságosságát kizárólag a BRAF V600E és V600K mutációt expresszáló tumorokban, illetve a BRAF V600E mutációt expresszáló NSCLCben szenvedő betegek esetében állapították meg. Az enkorafenibbel kombinált binimetinib nem alkalmazható vad BRAF-genotípusú rosszindulatú melanomában vagy vad BRAF-genotípusú NSCLC-ben szenvedő betegeknél. Adagolás A binimetinib ajánlott dózisa 45 mg (3 db 15 mg-os vagy egy 45 mg-os tabletta) naponta kétszer, kb. 12 óra különbséggel, ami megfelel napi 90 mg-os összdózisnak. Dózismódosítás A mellékhatások menedzselése érdekében szükségessé válhat a dózis csökkentése, illetve a kezelés ideiglenes felfüggesztése vagy abbahagyása (lásd alább, 1. táblázat és 2. táblázat). A naponta kétszer 45 mg binimetinib-kezelésben részesülő betegek számára a binimetinib javasolt csökkentett dózisa naponta kétszer 30 mg. A dózist nem javasolt naponta kétszer 30 mg alá csökkenteni. A kezelést abba kell hagyni, ha a beteg nem tolerálja a naponta kétszer 30 mg dózist. Ha a dóziscsökkentéshez vezető mellékhatást sikerül hatékonyan kezelni, megfontolható a dózis naponta kétszer 45 mg-ra történő emelése. Nem javasolt a dózist naponta kétszer 45 mg-ra visszaemelni, ha az adagolást a bal kamra működési zavara (LVD) vagy bármely 4. fokozatú toxicitás miatt csökkentették. A mellékhatások esetén javasolt dózismódosítások alább, valamint az 1. és a 2. táblázatban is megtalálhatók. Amennyiben kezeléssel kapcsolatos toxicitások fordulnak elő binimetinib enkorafenibbel történő kombinációjának alkalmazása esetén, mindkét hatóanyag dózisát egyidejűleg kell csökkenteni, átmenetileg felfüggeszteni vagy abbahagyni. Kivételek, ahol csak az enkorafenib dózisát kell módosítani (elsősorban az enkorafenibbel kapcsolatos mellékhatások miatt): palmoplantaris erythrodysaesthesia syndroma (PPES), uveitis, ideértve az iritist és iridocyclitist, valamint a QTc megnyúlása. Ha a fenti toxicitások valamelyike bekövetkezik, az enkorafenib dózismódosításával kapcsolatos utasításokért lásd az enkorafenib alkalmazási előírásának 4.2 pontját. Ha ideiglenesen megszakítják a binimetinib alkalmazását, akkor a binimetinib szüneteltetésének időtartamára az enkorafenib dózisát napi 300 mg-ra kell csökkenteni (lásd az 1. és 2. táblázatot), mivel az enkorafenib monoterápiában 450 mg-os dózisban rosszul tolerálható. Ha a binimetinib adását végleg abbahagyják, az enkorafenib alkalmazását is abba kell hagyni. Ha az enkorafenib alkalmazását ideiglenesen felfüggesztik (lásd az enkorafenib alkalmazási előírásának 4.2 pontját), fel kell függeszteni a binimetinib alkalmazását is. Ha az enkorafenib alkalmazását véglegesen abbahagyják, abba kell hagyni a binimetinib alkalmazását is. Az enkorafenib adagolásával és javasolt dózismódosításával kapcsolatos további információkért olvassa el az enkorafenib alkalmazási előírásának 4.2 pontját.

1. táblázat: A binimetinib javasolt dózismódosítása (amikor enkorafenibbel együtt alkalmazzák)

kiválasztott mellékhatások esetén

a

A mellékhatás súlyossága Binimetinib

Bőrreakció

• 2. fokozat A binimetinib-kezelést folytatni kell.

Ha a kiütés súlyosbodik vagy nem javul két hétnyi kezelés alatt, a binimetinibet a 0. vagy 1. fokozatúra történő javulásig szüneteltetni kell, majd a korábbi dózis alkalmazását kell folytatni, ha ez volt a reakció első jelentkezése, vagy pedig csökkentett dózissal kell folytatni a kezelést, ha ez a

1. fokozatú mellékhatás már nem először jelentkezik.

• 3. fokozat Szüneteltetni kell a binimetinibet a 0. vagy 1. fokozatúra

történő javulásig, majd a korábbi dózis alkalmazását kell folytatni, ha ez volt a reakció első jelentkezése, vagy pedig csökkentett dózissal kell folytatni a kezelést, ha ez a

1. fokozatú mellékhatás már nem először jelentkezik.

• 4. fokozat Végleg abba kell hagyni a binimetinib alkalmazását.

Ocularis események

• A retinalis pigmenthám tünetekkel járó Akár 2 hétig is szüneteltetni kell a binimetinibet, és meg kell

leválása (RPED) (2. vagy 3. fokozat) ismételni a szemészeti ellenőrzést, ideértve a látásélesség vizsgálatát is.

• Ha 0. vagy 1. fokozatúra javult, folytatni kell a

binimetinib eddigi dózisának alkalmazását.

• Ha 2. fokozatúra javult, a továbbiakban a binimetinib

alacsonyabb dózisát kell alkalmazni.

• Ha nem javult 2. fokozatúra, végleg abba kell hagyni a

binimetinib alkalmazását.

• Csökkent látásélességet (4. fokozat) A binimetinib alkalmazását végleg abba kell hagyni.

okozó szimptomatikus RPED (4. fokozat)

• A retinalis véna elzáródása (RVO) A binimetinib alkalmazását végleg abba kell hagyni.

Cardialis események

• A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) 2 hetente meg kell mérni az LVEF-et.

1. fokozatú csökkenése, vagy pedig az • Ha tünetmentes:

LVEF értékének tünetmentes, több mint	Akár 4 héten át szüneteltetni kell a binimetinib
10%-os abszolút csökkenése a kiindulási	alkalmazását. A binimetinib-kezelés folytatható, de
értékhez képest, a normál tartomány	alacsonyabb dózissal, amennyiben a 4 héten belül a
alsó határértéke (LLN) alá	következők mindegyike fennáll:

o az LVEF értéke eléri vagy meghaladja az LLN-t; o a kiindulási értékhez képesti abszolút csökkenés legfeljebb 10%-os.

• Ha az LVEF nem rendeződik 4 héten belül, a

binimetinib alkalmazását végleg abba kell hagyni.

• Az LVEF 3. vagy 4. fokozatú A binimetinib alkalmazását végleg abba kell hagyni.

csökkenése vagy a bal kamra Az LVEF-et 2 hetente ellenőrizni kell a rendeződéséig. szimptomatikus működési zavara (LVD) Rhabdomyolysis és a kreatin-foszfokináz (CK) emelkedett szintje

• 3. fokozat (CK > 5–10× normál érték A binimetinib-kezelést folytatni kell az eddigi dózissal, és

felső határa (ULN)) aszimptomatikus gondoskodni kell a beteg megfelelő hidratáltságáról.

• 4. fokozat (CK > 10×ULN) A binimetinib alkalmazását a 0. vagy 1. fokozatúra történő

aszimptomatikus javulásig szüneteltetni kell. Gondoskodni kell a beteg megfelelő hidratáltságáról.

a

A mellékhatás súlyossága Binimetinib

• 3. vagy 4. fokozat (CK > 5×ULN) A binimetinib alkalmazását a 0. vagy 1. fokozatúra történő

izmokat érintő tünetekkel vagy javulásig szüneteltetni kell. vesekárosodással • Ha 4 héten belül rendeződik, a binimetinib-kezelést csökkentett dózissal kell folytatni; vagy

• végleg abba kell hagyni a binimetinib alkalmazását.

Vénás thromboembolisatio (VTE)

• Szövődmények nélküli mélyvénás A binimetinib alkalmazását szüneteltetni kell.

thrombosis (DVT) vagy pulmonalis • Ha 0. vagy 1. fokozatúra javult, a binimetinib-kezelést embolisatio (PE) ≤ 3. fokozat csökkentett dózissal kell folytatni.

• Ha nincs javulás, a binimetinib alkalmazását végleg

abba kell hagyni.

• 4. fokozatú PE A binimetinib alkalmazását végleg abba kell hagyni.

Kóros májfunkciós laboratóriumi értékek

• 2. fokozat: glutamát-oxálacetát- A binimetinib-kezelést folytatni kell az eddigi dózissal.

transzamináz (GOT [ASAT]) vagy	Ha 2 héten belül nem javul, a binimetinibet a
glutamát-piruvát-transzamináz (GPT	0. vagy 1. fokozatúra történő javulásig vagy a kiindulási
[ALAT]) > 3× – ≤ 5× a normál érték	szintre történő visszaállásáig szüneteltetni kell, majd folytatni
felső határa (ULN)	kell az eddigi dózis alkalmazását.

• 3. fokozat első jelentkezése (GOT vagy Akár 4 héten át szüneteltetni kell a binimetinib alkalmazását.

GPT > 5×ULN és a vér • A 0. vagy 1. fokozatúra történő javulás vagy a bilirubinszintje > 2×ULN) kiindulási szintre történő visszaállás esetén csökkentett dózissal kell folytatni a binimetinib-kezelést.

• Ha nincs javulás, a binimetinib alkalmazását végleg

abba kell hagyni.

• 4. fokozat első jelentkezése (GOT vagy Akár 4 héten át szüneteltetni kell a binimetinib alkalmazását.

GPT > 20×ULN) • A 0. vagy 1. fokozatúra történő javulás vagy a kiindulási szintre történő visszaállás esetén csökkentett dózissal kell folytatni a binimetinib-kezelést.

• Ha nincs javulás, a binimetinib alkalmazását végleg

abba kell hagyni. Vagy a binimetinib alkalmazását végleg abba kell hagyni.

• Visszatérő 3. fokozat (GOT vagy Megfontolandó a binimetinib végleges abbahagyása.

GPT > 5×ULN és a vér bilirubinszintje > 2×ULN)

• Visszatérő 4. fokozat (GOT vagy A binimetinib alkalmazását végleg abba kell hagyni.

GPT > 20×ULN) Interstitialis tüdőbetegség (ILD), pneumonitis

• 2. fokozat Akár 4 héten át szüneteltetni kell a binimetinib alkalmazását.
• Ha 0. vagy 1. fokozatúra javult, csökkentett dózissal

kell folytatni a binimetinib-kezelést.

• Ha nem áll vissza 4 héten belül, a binimetinib

alkalmazását végleg abba kell hagyni.

• 3. vagy 4. fokozat A binimetinib alkalmazását végleg abba kell hagyni.

a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), 4.03-as változat

2. táblázat: A binimetinib javasolt dózismódosítása (amikor enkorafenibbel együtt alkalmazzák)

más mellékhatások esetén

A mellékhatás súlyossága Binimetinib

• Visszatérő vagy nem Akár 4 héten át szüneteltetni kell a binimetinib alkalmazását.

tolerálható 2. fokozatú • A 0. vagy 1. fokozatúra történő javulás vagy a kiindulási mellékhatások szintre történő visszaállás esetén csökkentett dózissal kell

• 3. fokozatú mellékhatások első folytatni a binimetinib-kezelést.

jelentkezése • Ha nincs javulás, a binimetinib alkalmazását végleg abba kell hagyni.

• 4. fokozatú mellékhatások első Akár 4 héten át szüneteltetni kell a binimetinib alkalmazását.

jelentkezése • A 0. vagy 1. fokozatúra történő javulás vagy a kiindulási szintre történő visszaállás esetén csökkentett dózissal kell folytatni a binimetinib-kezelést, vagy

• Ha nincs javulás, a binimetinib alkalmazását végleg abba

kell hagyni. Vagy a binimetinib alkalmazását végleg abba kell hagyni.

• Visszatérő 3. fokozatú Megfontolandó a binimetinib végleges abbahagyása.

mellékhatások

• Visszatérő 4. fokozatú A binimetinib alkalmazását végleg abba kell hagyni.

mellékhatások A kezelés időtartama A kezelésnek addig kell folynia, amíg a beteg számára a kezelés már nem jár előnnyel, vagy elfogadhatatlan toxicitás alakul ki. Kimaradt dózisok Ha kimarad a binimetinib egyik dózisa, a betegnek nem szabad bevennie azt, ha a következő ütemezett dózisig kevesebb, mint 6 óra van hátra. Hányás Ha a binimetinib bevétele után a beteg hány, nem szabad új dózist bevennie, hanem meg kell várnia a következő ütemezett dózist. Különleges betegcsoportok Idősek A legalább 65 éves betegeknél nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe májkárosodásban (Child–Pugh A stádium) szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Mivel az enkorafenib nem javasolt a közepesen súlyos (Child–Pugh B stádium) vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh C stádium), ezeknél a betegeknél a binimetinib alkalmazása sem javasolt. (Lásd az enkorafenib alkalmazási előírásának 4.2 pontját.) Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A binimetinib biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Mektovi szájon át alkalmazandó. A tablettát egészben, vízzel kell lenyelni. A tablettát étellel vagy anélkül is be lehet venni.

Nyelési képtelenség esetén a Mektovi 15 mg tabletta kis pohár (kb. 10 ml) vízben, narancslében vagy almalében diszpergálható, majd azonnal elfogyasztandó. A pohárba újabb körülbelül 10 ml vizet, narancslevet vagy almalevet kell tölteni, és a pohár tartalmát azonnal meg kell inni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A binimetinibet enkorafenibbel kombinációban kell alkalmazni. Az enkorafenib-kezeléssel kapcsolatos figyelmeztetésekre és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedésekre vonatkozó további információkat az enkorafenib alkalmazási előírásának 4.4 pontjában találja. Enkorafenibbel kombinált binimetinib-kezelés BRAF-gátló kezelés során progrediáló betegeknél Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a binimetinibet enkorafenibbel kombinációban szedő olyan betegekről, akiknek a betegsége a BRAF V600 mutációt expresszáló, irresecabilis vagy metastatikus melanoma kezelésére adott korábbi BRAF-gátló kezelés során progrediált. Az adatok azt mutatják, hogy ezeknél a betegeknél a kombináció hatásossága alacsonyabb lehet. Enkorafenibbel kombinált binimetinib-kezelés agyi metastasisokban szenvedő betegeknél Korlátozott mennyiségű hatásossági adat áll rendelkezésre a binimetinibet enkorafenibbel kombinációban szedő, BRAF V600 mutációt hordozó melanomában vagy BRAF V600E mutációt hordozó NSCLC-ben szenvedő olyan betegekről, akiknél a betegség agyi metastasist adott (lásd 5.1 pont). A bal kamra működési zavara (LVD) A bal kamra működési zavarát (az ejekciós frakció szimptomatikus vagy aszimptomatikus csökkenését) jelentették a binimetinib-kezelésben részesülő betegeknél. Javasolt echokardiogrammal vagy többszörösen kapuzott radionuklid- (MUGA) felvétellel ellenőrizni a bal kamrai ejekciós frakciót (LVEF) a binimetinib-kezelés elkezdése előtt, utána 1 hónappal, majd a kezelés során kb. 3 havonta vagy gyakrabban, ha ez klinikailag indokolt. Az LVEF csökkenését dóziscsökkentéssel, illetve a kezelés ideiglenes felfüggesztésével vagy végleges abbahagyásával lehet kezelni (lásd 4.2 pont). Az enkorafenibbel kombinált binimetinib-kezelés biztonságosságát nem igazolták olyan betegeknél, akinél a kiindulási LVEF kisebb mint 50% vagy mint az intézményben meghatározott normál tartomány alsó határértéke (LLN). Ezért ilyen betegek esetében a binimetinibet elővigyázatosan kell alkalmazni, és a bal kamra tüneteket okozó működési zavara, 3. vagy 4. fokozatú LVEF-csökkenés vagy az LVEF kiindulási értékhez képest ≥ 10%-os abszolút csökkenése esetében abba kell hagyni a binimetinib alkalmazását, és a rendeződésig 2 hetente ellenőrizni kell az LVEF-et. Haemorrhagia A binimetinib alkalmazásakor haemorrhagia következhet be, beleértve a major vérzési eseményeket is (lásd 4.8 pont). A vérzési kockázat fokozódhat antikoaguláns és thrombocytaaggregáció-gátló kezelések egyidejű alkalmazásakor. A 3. vagy annál magasabb fokozatú vérzési eseményeket a dózis csökkentésével, illetve a kezelés felfüggesztésével vagy végleges abbahagyásával kell kezelni (lásd

1. táblázat, 4.2 pont), a klinikai javallatoknak megfelelően.

Ocularis toxicitás A binimetinib alkalmazásakor ocularis toxicitás következhet be, ideértve az RPED-et és az RVO-t. Enkorafenibbel kombinált binimetinib-kezelést kapó betegeknél iritist és iridocyclitist magába foglaló uveitist észleltek (lásd 4.8 pont). A binimetinib nem javasolt olyan betegeknél, akik kórelőzményében RVO szerepel. A binimetinib-kezelés biztonságosságát nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknél az RVO kialakulására hajlamosító tényező áll fenn, például nem kontrollált glaucoma, ocularis hypertensio, nem kontrollált diabetes mellitus, illetve hyperviscositas vagy hypercoagulabilitas a kórelőzményben. Ezért a binimetinib elővigyázattal alkalmazható ezeknél a betegeknél. A betegeknél minden viziten ellenőrizni kell egy esetleges újonnan jelentkező vagy rosszabbodó látászavar tüneteit. Ha újonnan jelentkező vagy rosszabbodó látászavarra utaló tüneteket észlelnek, beleértve a központi látásélesség csökkenését, homályos látást vagy a látás elvesztését, azonnali szemészeti kivizsgálás javasolt. A szimptomatikus RPED-t dóziscsökkentéssel, illetve a kezelés ideiglenes felfüggesztésével vagy végleges abbahagyásával lehet kezelni (lásd 1. táblázat, 4.2 pont). RVO jelentkezésekor véglegesen abba kell hagyni a binimetinib-kezelést (lásd 1. táblázat, 4.2 pont). Ha a kezelés során uveitis alakul ki, iránymutatásként lásd az enkorafenib alkalmazási előírásának 4.2 pontját. A CK emelkedett szintje és rhabdomyolysis Binimetinib-kezelésben részesülő betegeknél a CK aszimptomatikus emelkedett szintjét (lásd 4.8 pont) és nem gyakori mellékhatásként rhabdomyolysist észleltek. Különösen elővigyázatosnak kell lenni olyan betegeknél, akik a CK emelkedett szintjéhez vagy rhabdomyolysishoz kapcsolódó neuromuscularis tünetekkel rendelkeznek. A kezelés első 6 hónapja alatt és a klinikai javallatoknak megfelelően monitorozni kell a CK és a kreatinin szintjét. A betegeket utasítani kell, hogy igyanak elég folyadékot a kezelés alatt. A tünetek súlyosságától és a CK- vagy kreatininszint emelkedésétől függően a binimetinib dóziscsökkentére, illetve a kezelés ideiglenes felfüggesztésére vagy végleges abbahagyására lehet szükség (lásd

1. táblázat, 4.2 pont).

Hypertonia A binimetinib alkalmazásakor hypertonia alakulhat ki, vagy a meglévő hypertonia súlyosbodása következhet be. A vérnyomást a kezelés kiindulási időpontjában meg kell mérni, és a kezelés során folyamatosan ellenőrizni kell, szükség esetén kontrollálva a hypertoniát a sztenderd kezeléssel. Súlyos hypertensio esetén a binimetinib-kezelés ideiglenes megszakítása javasolt a hypertonia kontrollálásáig (lásd 2. táblázat, 4.2 pont). Vénás thromboembolisatio (VTE) A binimetinib alkalmazásakor VTE következhet be (lásd 4.8 pont). A binimetinib elővigyázattal alkalmazható azoknál a betegeknél, akiknél fennáll a VTE kialakulásának kockázata, vagy korábban már kialakult náluk a VTE. Ha a kezelés során a betegnél VTE vagy pulmonalis embolisatio alakul ki, a dózis csökkentésére, illetve a kezelés felfüggesztésére vagy abbahagyására lehet szükség (lásd 1. táblázat, 4.2 pont). Pneumonitis, interstitialis tüdőbetegség A binimetinib alkalmazásakor pneumonitis vagy interstitialis tüdőbetegség (ILD) alakulhat ki. Fel kell függeszteni a binimetinib adását gyanított ILD vagy pneumonitis esetén, beleértve azokat a betegeket is, akik új vagy progrediáló tüdőtünetekkel és leletekkel jelentkeznek, például köhögés, dyspnoe, hypoxia, reticularis opacitás vagy pulmonalis beszűrődések (lásd az 1. táblázatot a 4.2 pontban).

Véglegesen abba kell hagyni a binimetinib alkalmazását olyan betegeknél, akiket kezeléssel összefüggő ILD-vel vagy pneumonitisszel diagnosztizáltak. Új elsődleges rosszindulatú daganatok Új, bőrön és nem bőrön megjelenő elsődleges rosszindulatú daganatokat észleltek BRAF-gátlókkal kezelt betegek esetében, és ezek előfordulhatnak a binimetinib és az enkorafenib egyidejű alkalmazásánál (lásd 4.8 pont). Bőrön megjelenő rosszindulatú daganatok Bőrön megjelenő rosszindulatú daganatokat, például laphámsejtes carcinomát (cuSCC) és keratoacanthomát észleltek enkorafenibbel kombinált binimetinib-kezelésben részesülő betegek esetében. Az enkorafenibbel kombinált binimetinib-kezelés megkezdése előtt, valamint a kezelés alatt és után legfeljebb 6 hónapig 2 havonta dermatológiai vizsgálatot kell végezni. Gyanús bőrlaesiók esetén dermatológiai kimetszést és dermatopatológiai vizsgálatot kell végezni. A betegeket utasítani kell arra, hogy ha új bőrlaesiókat észlelnek, azonnal szóljanak a kezelőorvosuknak. Az enkorafenibbel kombinált binimetinib-kezelést a dózis módosítása nélkül kell folytatni. Nem bőrön megjelenő rosszindulatú daganatok A hatásmechanizmus alapján az enkorafenib növelheti a RAS mutáció vagy más mechanizmus révén bekövetkező aktiválódása által kiváltott rosszindulatú daganatok megjelenésének veszélyét. A vizsgálat kezdete előtt, annak során és végén a klinikai szükségleteknek megfelelően az enkorafenibbel kombinált binimetinib-kezelést kapó betegeken el kell végezni a fej és a nyak vizsgálatát, a mellkas és a has komputertomográfiás (CT) vizsgálatát, anális és medencei (nők esetében) vizsgálatokat és a teljes vérképet. Azoknál a betegeknél, akiknél nem bőrön megjelenő, RAS-mutáció-pozitív rosszindulatú daganat alakul ki, megfontolandó az enkorafenibbel kombinált binimetinib-kezelés végleges abbahagyása. Alaposan mérlegelendőek az enkorafenibbel kombinált binimetinib-kezelés előnyei és kockázatai olyan betegeknél, akiknél korábban vagy jelenleg RAS-mutációval kapcsolatos daganat alakult ki. Tumorlízis-syndroma (TLS) Az enkorafenib és a binimetinib együttes alkalmazásával kapcsolatban felmerült a TLS előfordulásának a lehetősége, ami akár halálos kimenetelű is lehet (lásd 4.8 pont). A TLS kockázati tényezői közé tartozik a nagy tumorterhelés, a már fennálló chronikus veseelégtelenség, az oliguria, a dehydratio, a hypotensio és a savas vizelet. Ezeket a betegeket folyamatosan figyelemmel kell kísérni, és klinikai indikáció esetén azonnal meg kell kezdeni a kezelést; megfontolandó a prophylacticus hidratálás.. Kóros májfunkciós laboratóriumi értékek Binimetinib-kezelés alkalmazásakor kóros májfunkciós laboratóriumi értékeket észleltek, ideértve a GOT- és GPT-szintek emelkedését (lásd 4.8 pont). Az enkorafenibbel kombinált binimetinib-kezelés elkezdése előtt májfunkciós laboratóriumi vizsgálatot kell végezni, és ezeket az értékeket figyelni kell a kezelés első 6 hónapja alatt legalább havonta, majd utána klinikai javallatoknak megfelelően. A májműködés rendellenességeit dóziscsökkentéssel, illetve a kezelés ideiglenes felfüggesztésével vagy végleges abbahagyásával kell kezelni (lásd 1. táblázat, 4.2 pont).

Májkárosodás A binimetinib elsődleges eliminációs útvonala a májban történő metabolizáció a glükuronidáció révén (lásd 5.2 pont). Mivel az enkorafenib alkalmazása nem javasolt közepes (Child–Pugh B stádium) vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh C stádium), ezért ezeknél a betegeknél a binimetinib alkalmazása nem javasolt (lásd 4.2 és 5.2 pont). Laktózintolerancia A Mektovi laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz–galaktóz-malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Más gyógyszerek hatása a binimetinibre A binimetinib metabolizációja elsődlegesen az UGT1A1 által mediált glükuronidáció útján megy végbe. Az UGT1A1 által mediált gyógyszerkölcsönhatások mértéke valószínűleg nem releváns klinikailag (lásd 5.2 pont); azonban ezt nem mérték fel formális klinikai vizsgálatban, ezért az UGT1A1-induktorok (pl. rifampicin és fenobarbitál) és -gátlók (pl. indinavir, atazanavir, szorafenib) binimetinibbel együttes használatakor óvatosnak kell lenni. Bár az enkorafenib viszonylag erős reverzibilis UGT1A1-gátló, a binimetinib és az enkorafenib együttes alkalmazásakor nem észleltek eltérést a binimetinib-expozícióban (lásd 5.2 pont). A CYP1A2-enzimet induktorok (mint a karbamazepin és a rifampicin), valamint a Pgp-transzporterek induktorai (mint a közönséges orbáncfű vagy a fenitoin) csökkenthetik a binimetinib hatását, ami hatékonyságcsökkenéshez vezethet. A binimetinib hatása más gyógyszerekre A binimetinib a CYP1A2 potenciális induktora, és nagy körültekintéssel kell eljárni, amikor erre érzékeny szubsztrátokkal (pl. duloxetinnel vagy teofillinnel) együtt alkalmazzák. A binimetinib az OAT3 gyenge gátlója, ezért nagy körültekintéssel kell eljárni, amikor erre érzékeny szubsztrátokkal (pl. pravasztatinnal vagy ciprofloxacinnal) együtt alkalmazzák.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők / fogamzásgátlás nőknél A fogamzóképes nőknek a binimetinib-kezelés alatt és az utolsó dózis bevétele után még legalább 1 hónapig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. Terhesség A binimetinib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A binimetinib alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Ha a beteg a terhesség alatt binimetinibet szed, vagy teherbe esik a binimetinib szedése során, tájékoztatni kell őt a magzatot érintő esetleges kockázatot illetően.

Szoptatás Nem ismert, hogy a binimetinib vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Mektovi alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve. Termékenység Nincsenek adatok a binimetinib humán termékenységre kifejtett hatásáról.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A binimetinib kis mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Néhány binimetinibbel kezelt beteg látási zavarokról számolt be a klinikai vizsgálatok során. Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy ne vezessenek és ne kezeljenek gépet, ha látászavart vagy más olyan mellékhatást észlelnek, amely befolyásolhatja ezen képességeiket (lásd 4.4 és 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A binimetinib (naponta kétszer 45 mg szájon át) + enkorafenib- (naponta egyszer 450 mg szájon át) kombináció biztonságosságát 372 betegből, köztük irresecabilis vagy metastatikus, BRAF V600E mutációt hordozó melanomában és előrehaladott, BRAF V600E mutációt hordozó NSCLC-ben szenvedő betegből álló integrált biztonságossági populációban (ISP)értékelték ki (a továbbiakban Combo 450 ISP). A Combo 450 ISP-ben 274 beteg kapta a kombinált kezelést irresecabilis vagy metastatikus, BRAF V600 mutációt hordozó melanomára (két II. fázisú vizsgálat [CMEK162X2110 és CLG818X2109] és egy III. fázisú vizsgálat [CMEK162B2301, 1. rész] során), illetve 98 beteg kapta előrehaladott, BRAF V600E mutációt hordozó NSCLC-re (egy II. fázisú vizsgálat [ARRAY- 818-202] során) (lásd 5.1 pont). A binimetinib+enkorafenib-kombinációval való kezelés leggyakoribb (> 25%) mellékhatásai a következők voltak: kimerültség, hányinger, hasmenés, hányás, hasi fájdalom, myopathia/izombetegségek és arthralgia. Az enkorafenib (naponta egyszer 300 mg szájon át) és a binimetinib (naponta kétszer 45 mg szájon át) kombinációjának biztonságosságát 257 irresecabilis vagy metastatikus, BRAF V600 mutációt hordozó melanomában szenvedő betegnél (a továbbiakban: Combo 300 populáció) értékelték, a III. fázisú vizsgálat alapján (CMEK162B2301, 2. rész). A binimetinibbel kombinálva adott 300 mg enkorafenibbel való kezelés leggyakoribb (> 25%) mellékhatásai a betegekben a következők voltak: kimerültség, hányinger és hasmenés. A mellékhatások táblázatos összefoglalása Az alább felsorolt mellékhatások a MedDRA szervrendszer-kategóriák szerint kerültek csoportosításra, és a gyakoriság osztályozására az alábbi kategóriák használatosak: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000, nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

3. táblázat: Mellékhatások, amelyek az enkorafenibbel kombinált binimetinib javasolt dózisát

kapó betegeknél jelentkeztek (n=372)

Szervrendszeri kategória Mellékhatás Gyakoriság (összes fokozat)

a Jó-, rosszindulatú és nem Cutan laphámsejtes carcinoma Gyakori

meghatározott daganatok *

Bőrpapilloma Gyakori

(beleértve a cisztákat és *

Basalsejtes carcinoma Nem gyakori

polipokat is)

Vérképzőszervi és Anaemia Nagyon gyakori

nyirokrendszeri betegségek és

tünetek

b

Immunrendszeri betegségek és Hiperszenzitivitás Gyakori

tünetek

Anyagcsere- és táplálkozási Tumorlízis-syndroma Nem ismert

betegségek és tünetek

* Perifériás neuropathia Nagyon gyakori * Szédülés Nagyon gyakori

Idegrendszeri betegségek és *

Fejfájás Nagyon gyakori

tünetek

Ízérzés zavara Gyakori c Facialis paresis Nem gyakori * Látáskárosodás Nagyon gyakori

Szembetegségek és szemészeti *

RPED Nagyon gyakori

tünetek *

Uveitis Gyakori d Szívbetegségek és a szívvel A bal kamra működési zavara Gyakori

kapcsolatos tünetek

e Haemorrhagia Nagyon gyakori * Érbetegségek és tünetek Hypertensio Nagyon gyakori f Vénás thromboembolisatio Gyakori * Abdominalis fájdalom Nagyon gyakori * Hasmenés Nagyon gyakori * Hányás Nagyon gyakori

Emésztőrendszeri betegségek és

Hányinger Nagyon gyakori

tünetek

Székrekedés Nagyon gyakori g Colitis Gyakori * Pancreatitis Nem gyakori * Hyperkeratosis Nagyon gyakori * Bőrkiütés Nagyon gyakori * Bőrszárazság Nagyon gyakori * Pruritus Nagyon gyakori * Alopecia Nagyon gyakori

A bőr és a bőr alatti szövet *

Fotoszenzitivitás Gyakori

betegségei és tünetei *

Acneiform dermatitis Gyakori Palmoplantaris erythrodysaesthesia Gyakori syndroma (PPES) * Erythema Gyakori * Panniculitis Gyakori * Arthralgia Nagyon gyakori h A csont- és izomrendszer, Myopathia/izombetegség Nagyon gyakori *

valamint a kötőszövet betegségei Hátfájás Nagyon gyakori

és tünetei Végtagfájdalom Nagyon gyakori Rhabdomyolysis Nem gyakori *

Vese- és húgyúti betegségek és Veseelégtelenség Gyakori

tünetek

Szervrendszeri kategória Mellékhatás Gyakoriság (összes fokozat)

* Pyrexia Nagyon gyakori

Általános tünetek, az alkalmazás i

Peripheriás oedema Nagyon gyakori

helyén fellépő reakciók *

Kimerültség Nagyon gyakori Kreatin-foszfokináz emelkedett szintje Nagyon gyakori

* Transzamináz emelkedett szintje Nagyon gyakori Gamma-glutamil-transzferáz Nagyon gyakori * emelkedett szintje

Laboratóriumi és egyéb

* Vér kreatininszintje emelkedett Gyakori

vizsgálatok eredményei

Vér alkalikus foszfatázszintje Gyakori emelkedett Amiláz emelkedett szintje Gyakori Lipáz emelkedett szintje Gyakori

• Gyűjtőfogalmak, amelyek több preferált megnevezést takarnak.

a Beleértve a következőket: keratoacanthoma, laphámsejtes carcinomaés bőr laphámsejtes carcinomája. b Beleértve többek között a következőket: angiooedema, gyógyszerrel szembeni túlérzékenység, túlérzékenység által okozott vasculitis és urticaria c Beleértve a következőket: arcideg betegsége, facialis paralysis, facialis paresis, Bell-féle bénulás. d Beleértve a következőket: bal kamra működési zavara, csökkent ejekciós frakció, szívelégtelenség és kóros ejekciós frakció. e Beleértve a különböző lokalizációjú vérzéseket, többek között a cerebralis haemorrhagiát, intracranialis haemorrhagiát, vaginalis haemorrhagiát, erős menstruációs vérzést, intermenstruációs vérzést, haematocheziát, haemoptoét, haemothoraxot, gastrointestinalis haemorrhagiát és haematuriát is. f Beleértve többek között a következőket: pulmonalis embolisatio, mélyvénás thrombosis, embolisatio, thrombophlebitis, felületes thrombophlebitis, thrombosis, phlebitis, felső vena cava snydroma, vena mesenterica thrombosis és vena cava thrombosis. g Beleértve a következőket: colitis, colitis ulcerosa, enterocolitis és proctitis. h Beleértve a következőket: myalgia, izomgyengeség, izomgörcs, izomsérülés, myopathia és myositis. i Beleértve többek között a következőket: folyadékretentio, peripheriás oedema, lokalizált oedema, generalizált oedema és duzzanat. 300 mg enkorafenib naponta egyszeri és 45 mg binimetinib naponta kétszeri együttes alkalmazása esetén (Combo 300) a CMEK162B2301 vizsgálat 2. részében a gyakorisági kategória alacsonyabb volt az egyesített Combo 450 populációval összehasonlítva a következő mellékhatások esetén: anaemia, perifériás neuropathia, haemorrhagia, hypertensio, viszketés (gyakori) és colitis, emelkedett amiláz- és emelkedett lipázszintek (nem gyakori). Kiválasztott mellékhatások leírása Bőrön megjelenő rosszindulatú elváltozások Az enkorafenibbel kombinált binimetinib alkalmazásakor cuSCC jelentkezett. Lásd az enkorafenib alkalmazási előírásának 4.8 pontját. Ocularis események A Combo 450 ISP-ben a betegek 22,3%-ánál (83/372) észleltek RPED-t. Az RPED 1. fokozatú (aszimptomatikus) volt a betegek 15,6%-ánál (58/372), 2. fokozatú a betegek 5,1%-ánál (19/372) és

1. fokozatú a betegek 1,6%-ánál (6/372). A leggyakoribb események a retinopathia, retinaleválás,

subretinális folyadék, maculaoedema és centralis serosus chorioretinopathia voltak, amelyek a betegek 3,8%-ánál (14/372) eredményezték az adagolás szüneteltetését vagy módosítását. Az RPED (összes fokozat) első eseményének bekövetkeztének medián ideje 1,4 hónap volt (0,0–17,5 hónapos tartomány). Látáskárosodás, ideértve a homályos látást és a csökkent látásélességet, a betegek 23,1%-ánál (86/372) következett be. A látáskárosodás általában visszafordítható volt.

Az enkorafenibbel kombinált binimetinib alkalmazásakor uveitis is jelentkezett. Lásd az enkorafenib Alkalmazási előírásának 4.8 pontját. A CMEK162B2301 vizsgálat 2. részében a Combo 300 karon a betegek 12,5%-ánál (32/257) volt megfigyelhető RPED 0,4% (1/257) esetén 4. fokozatú eseménnyel. A bal kamra működési zavara A Combo 450 ISP-ben a betegek 9,4%-ánál (35/372) észleltek LVD-t. 3. fokozatú események a betegek 1,3%-ánál (5/372) következtek be. Az LVD miatt a kezelés abbahagyására a betegek 0,8%-ánál (3/372), az adagolás ideiglenes megszakítására vagy csökkentésére a betegek 6,2%-ánál (23/372) volt szükség. Az LVD bármilyen fokozata kialakulásának medián ideje 5,2 hónap volt (0,0–25,7 hónapos tartomány) olyan betegeknél, akik LVEF értéke 50%-nál kisebb volt. A Combo 450 ISP-ben az LVEF átlagos értéke 5,3%-kal csökkent: a kiindulási 63,3%-os átlag 58,0%-ra módosult. Az LVD általában visszafordítható volt a dózis csökkentésével vagy szüneteltetésével. Vérzés A Combo 450 ISP-ben a betegek 16,7%-ánál (62/372) észleltek vérzéses eseményt. A legtöbb esemény 1. vagy 2. fokozatú volt: 13,2% (49/372), míg 3,5%-uk (13/372) 3. vagy súlyosabb fokozatú. A dózis szüneteltetésére vagy csökkentésére csak kevés betegnél volt szükség (2,4% vagy 9/372). A vérzéses események a betegek 0,8%-ánál (3/372) vezettek a kezelés abbahagyásához. A leggyakoribb vérzéses események: haematuria a betegek 2,7%-ánál (10/372), haematochezia a betegek 2,7%-ánál (10/372) és rectalis haemorrhagia a betegek 2,2%-ánál (8/372). Egy betegnél következett be gyomorfekély többszörös szervelégtelenséggel, ami halálhoz vezetett. Cerebralis haemorrhagiát/intracranialis haemorrhagiát a betegek 1,6%-ánál (6/372) jelentettek, amelyek közül 4 halálos volt. A CMEK162B2301 vizsgálat 2. részében a Combo 300 karon a betegek 6,6%-ánál (17/257) volt megfigyelhető vérzéses esemény, és ezek a betegek 1,6%-ánál (4/257) 3. és 4. fokozatúak voltak. Hypertonia Új hypertoniát vagy a meglévő magas vérnyomás rosszabbodását a Combo 450 ISP-ben a betegek 11,0%-ánál (41/372) jelentettek. Az esetek 5,1%-ánál (19/372) a hypertensio 3. fokozatú volt, hypertensiv crisis 0,3%-ban (1/372) alakult ki. A hypertonia a betegek 2,2%-ánál (8/372) vezetett az adagolás szüneteltetéséhez vagy módosításához. A hypertensiv mellékhatások a betegek 7,5%-ánál (28/372) igényeltek kiegészítő kezelést. Venás thromboembolisatio A Combo 450 ISP-ben a betegek 4,8%-ánál (18/372) fordult elő VTE, ideértve 1,9% (7/372) olyat, akinél pulmonalis embolisatio alakult ki. A betegek 4,0%-ánál (15/372) alakult ki 1. vagy 2. fokozatú VTE, a betegek 0,8 %-ánál (3/372) pedig 3. vagy 4. fokozatú VTE. A VTE a betegek 1,1%-ánál (4/372) vezetett a kezelés szüneteltetéséhez vagy a dózis módosításához, míg kiegészítő kezelésre a betegek 4,6%-ánál (17/372) volt szükség. Pancreatitis Az enkorafenibbel kombinált binimetinib alkalmazásakor pancreatitis jelentkezett. Lásd az enkorafenib alkalmazási előírásának 4.8 pontját. Dermatológiai reakciók Dermatológiai reakciók alakulhatnak ki az enkorafenibbel kombinált binimetinib alkalmazása esetén. Kiütés A Combo 450 ISP-ben a betegek 20,4%-ánál (76/372) fordult elő kiütés. A legtöbb esemény enyhe volt, csak a betegek 1,1%-ánál (4/372) jeleztek 3. vagy 4. fokozatú események. A kiütés a betegek 0,8%-ánál (3/372) vezetett a kezelés abbahagyásához, míg a kezelés szüneteltetésére vagy a dózis módosítására a betegek 2,4%-ánál (9/372) volt szükség.

Acneiform dermatitis A Combo 450 ISP-ben a betegek 4,0%-ánál (15/372) alakult ki acneiform dermatitis. Ez a betegek 3,8%-ánál (14/372) 1. és 2. fokozatú, míg a betegek 0,3%-ánál (1/372) 3. fokozatú volt. Egyik eset sem járt a kezelés abbahagyásával. Dózismódosításra a betegek 0,5%-ánál (2/372) került sor. Palmoplantaris erythrodysaesthesia syndroma A binimetinib + enkorafenib alkalmazásakor palmoplantaris erythrodysaesthesia jelentkezhet (lásd az enkorafenib Alkalmazási előírásának 4.8 pontját). Fotoszenzitivitás A Combo 450 ISP-ben fotoszenzitivitás volt megfigyelhető a betegek 4,3%-ánál (16/372). A legtöbb eset 1. és 2. fokozatú volt, 3. fokozatú esetet a betegek 0,3%-ánál (1/372) jelentettek, és egyik eset sem járt a kezelés abbahagyásával. A dózis átmeneti felfüggesztését vagy dózismódosítást a betegek 0,3%-ánál (1/372) jelentettek. Facialis paresis Facialis paresist a binimetinib + enkorafenib kombinált alkalmazásakor jelentettek (lásd az enkorafenib alkalmazási előírásának 4.8 pontját). A CK emelkedett szintje és rhabdomyolysis A Combo 450 ISP-ben a betegek 23,9%-ánál (89/372) jelentették a vér CK-szintjének emelkedését. A

1. vagy 4. fokozatú mellékhatások elfordulása 5,1% (19/372) volt. Az első esemény bekövetkeztének

medián ideje 2,8 hónap volt (0,5–26 hónapos tartomány). Enkorafenib + binimetinib-kezelést kapó betegeknél rhabdomyolysist a betegek 0,3%-ánál (1/372) jelentettek. Ennél az egy betegnél a rhabdomyolysis mellett a CK-szint 4. fokozatú emelkedését is jelezték. A vese működési zavara A binimetinib + enkorafenib alkalmazásakor a vér kreatininszintjének emelkedése és renalis elégtelenség jelentkezett (lásd az enkorafenib alkalmazási előírásának 4.8 pontját). Kóros májfunkciós laboratóriumi értékek A Combo 450 ISP-ben az alábbi kóros májfunkciós értékeket észlelték:

• Emelkedett transzaminázok: összesen 16,4% (61/372) – 6,5% (24/372) 3. fokozatú;
• Emelkedett GGT: összesen 11,3% (42/372) – 6,7% (25/372) 3. és 4. fokozatú.

A CMEK162B2301 vizsgálat 2. részében a Combo 300 karon kóros májfunkciós értékeket az alábbi felsorolás tartalmazza:

• Emelkedett transzaminázok: összesen 13,2% (34/257) – 5,4% (14/257) 3. és 4. fokozatú;
• Emelkedett GGT: összesen 14,0% (36/257) – 4,7% (12/257) 3. és 4. fokozatú.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek A Combo 450 ISP-ben a betegek 41,7%-ánál (155/372) észleltek hasmenést, 3,8%-uknál (14/372)

1. vagy 4. fokozatút. A hasmenés a betegek 0,8%-ánál vezetett a kezelés abbahagyásához, míg az

adagolás szüneteltetéséhez vagy módosításához a betegek 8,1%-ánál. A betegek 24,7%-ánál (92/372) észleltek 1. vagy 2. fokozatú székrekedést. A betegek 28,5%-ánál (106/372) jelentettek abdominalis fájdalmat, 2,2%-uknál (8/372) 3. fokozatút. Hányinger a betegek 46,0%-ánál (171/372) jelentkezett, és 3,0%-ban (11/372) volt 3. fokozatú. Hányás a betegek 31,2%-ánál (116/372) jelentkezett, és 1,9%-ban (7/372) volt 3. fokozatú. A CMEK162B2301 vizsgálat 2. részében a Combo 300 karon a betegek 27,2%-ánál (70/257) volt megfigyelhető hányinger, amely a betegek 1,6%-ánál (4/257) 3. fokozatú volt. Hányás a betegek 15,2%-ánál (39/257) fordult elő, és a betegek 0,4%-ánál (1/257) 3. fokozatú volt. Hasmenés a betegek 28,4%-ánál (73/257) fordult elő, és a betegek 1,6%-ánál (4/257) 3. fokozatú volt. Az emésztőrendszeri betegségeket és tüneteket általában sikerült a szokásos kezeléssel elhárítani.

Anaemia A Combo 450 ISP-ben a betegek 23,1%-ánál (86/372) észleltek anaemiát, 7,0%-ban (26/372) 3. vagy

1. fokozatút. Az anaemia egyetlen esetben sem vezetett a kezelés abbahagyásához, míg az adagolás

szüneteltetéséhez vagy módosításához a betegek 3,2%-ánál (12/372) volt szükség. A CMEK162B2301 vizsgálat 2. részében a Combo 300 karon a betegek 9,7%-ánál (25/257) volt megfigyelhető anaemia, amely a betegek 2,7%-ánál (7/257) 3. vagy 4. fokozatú volt. Fejfájás A Combo 450 ISP-ben fejfájás a betegek 18,8%-ánál (70/372) fordult elő, és a betegek 1,1%-ánál (4/372) 3. fokozatú volt. A CMEK162B2301 vizsgálat 2. részében a Combo 300 karon a betegek 12,1%-ánál (31/257) jelentettek fejfájást, amely a betegek 0,4%-ánál (1/257) 3. fokozatú volt. Kimerültség A Combo 450 ISP-ben kimerültség a betegek 48,1%-ánál (179/372) fordult elő, és a betegek 4,3%-ánál (16/372) 3. vagy 4. fokozatú volt. A CMEK162B2301 vizsgálat 2. részében a Combo 300 karon a betegek 33,5%-ánál (86/257) volt megfigyelhető kimerültség, amely a betegek 1,6%-ánál (4/257) 3. vagy 4. fokozatú esemény volt. Különleges betegcsoportok Idősek A Combo 450 ISP-ben (n=372) 230 beteg (61,8%) 65 évesnél fiatalabb, 107 beteg (28,8%) 65– 74 éves, míg 35 beteg (9,4%) 75 évesnél idősebb volt. Az idős (legalább 65 éves) és fiatal betegek között nem volt észlelhető eltérés a biztonságosság és a hatásosság tekintetében, kivéve a hasmenést és a viszketést, amit gyakrabban jelentettek idősebb betegeknél. A 75 éves vagy annál idősebb betegek alcsoportjánál a 75 évesnél fiatalabb betegekhez képest gyakrabban jelentettek 3. vagy súlyosabb fokozatú mellékhatásokat (62,9% vs. 47,5%), bármely vizsgálati készítmény dózisának módosítását szükségessé tevő mellékhatásokat (összes fokozat) (60,0% vs. 48,1%) és a kezelés felfüggesztéséhez vezető mellékhatásokat (25,7% vs. 7,4%). A leggyakoribb mellékhatások, melyeket 75 éves vagy idősebb betegeknél gyakrabban jelentettek, a következők voltak: kimerültség, hányinger, hasmenés, hányás és anaemia. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A külön alkalmazott binimetinib legmagasabb dózisa a klinikai vizsgálatokban 80 mg volt, naponta kétszer szájon át alkalmazva, és ocularis toxicitással (chorioretinopathia) és bőrtoxicitással (acneiform dermatitis) társult. A túladagolásnak nincs specifikus kezelése. Ha túladagolás fordul elő, a betegeket támogató kezelésben kell részesíteni, szükség szerint megfelelő ellenőrző vizsgálatokkal. Mivel a binimetinib jelentős mértékben kötődik a plazmafehérjékhez, a haemodialysis valószínűleg hatástalan a binimetinib túladagolása esetén.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, fehérjekináz-inhibitorok, ATC-kód: L01EE03 Hatásmechanizmus A binimetinib a mitogén-aktivált extracelluláris szignál-szabályozott kináz 1 (MEK1)- és MEK2 kinázaktivitásának nem ATP-kompetitív, reverzibilis gátlója. A sejtmentes rendszerben a binimetinib a MEK1- és MEK2-kinázok 50%-os gátlását okozó koncentrációja (IC50) 12–46 nM. A MEK-fehérjék az extracelluláris szignál-regulált kináz (ERK) jelátviteli út upstream szabályozói. Ez az útvonal segíti a sejtburjánzást. Melanomában és egyéb rákfajtákban ezt a jelátviteli utat gyakran a BRAF mutáns formái aktiválják, amely pedig a MEK-et aktiválja. A binimetinib gátolja a BRAF általi MEKaktiválást és gátolja a MEK-kináz aktivitást is. A binimetinib gátolja a BRAF V600 mutáns melanoma-sejtvonalak növekedését, és tumorgátló hatásokat mutat a BRAF V600-pozitív melanoma állatmodellekben. Enkorafenibbel való kombináció A binimetinib és az enkorafenib (egy BRAF-gátló, lásd az enkorafenib alkalmazási előírásának 5.1 pontját) is gátolja a MAPK-útvonalat, ami fokozottabb tumor-ellenes aktivitást eredményez, mintha bármelyik készítményt önmagában alkalmaznák. Klinikai hatásosság és biztonságosság BRAF V600 mutáns irresecabilis vagy metastatikus melanoma Az enkorafenibbel kombinált binimetinib-kezelés biztonságosságát és hatásosságát egy két részből álló, III. fázisú, randomizált (1:1:1), aktív kontrollos, nyílt, multicentrikus, irresecabilis vagy metastatikus, BRAF V600 E vagy K mutációt hordozó melanomában szenvedő betegek részvételével folyó vizsgálatban (CMEK162B2301) értékelték egy BRAF-vizsgálat segítségével. A betegek szövettanilag igazolt, bőr- vagy ismeretlen elsődleges melanomában szenvedtek, de kizárták az uvealis vagy nyálkahártya-melanomában szevedő betegeket. A betegeknek engedélyezett volt korábbi adjuváns terápia és egy korábbi immunterápia az irresecabilis, helyileg előrehaladott vagy metastatikus betegség esetében. Nem volt viszont engedélyezett BRAF- vagy MEK-gátlókkal való korábbi kezelés. A CMEK162B2301 sz. vizsgálat 1. része A vizsgálat 1. részében a betegeket randomizálva csoportokba osztották: az egyik csoport naponta kétszer 45 mg binimetinibet és 450 mg enkorafenibet (Combo 450-es, n=192), a második naponta egyszer 300 mg enkorafenibet (a továbbiakban Enco 300-as, n=194) vagy naponta kétszer 960 mg vemurafenibet (a továbbiakban Vem, n=191) kapott per os. A kezelés a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig folytatódott. A randomizálást az Amerikai Joint Committee on Cancer (AJCC) stádiumai (IIIB, IIIC, IVM1a, IVM1b vagy IVM1c), az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátuszai (0 vagy 1), valamint az irresecabilis vagy metastatikus betegség korábbi immunterápiája (igen vagy nem) alapján rétegezték. Az elsődleges hatásossági végpont a progressziómentes túlélés (PFS) volt a Combo 450-es kezeléssel a vemurafenibhez képest a független, vakosított ellenőrzőbizottság értékelése szerint (BIRC). A vizsgálók által értékelt progressziómentes túlélés („vizsgálói értékelés”) támogató elemzés volt. Egy további másodlagos végpont a progressziómentes túlélés volt a Combo 450-es kezelésnél az Enco 300 mg kezeléssel összehasonlítva. Más másodlagos végpontok a Combo 450-es kezeléssel és a vemurafenib vagy Enco 300 mg összehasonlításában többek között a teljes túlélés (OS), az objektív válaszarány (ORR), a válasz időtartama (DoR) és a betegség kontroll arány (DCR) voltak a BIRC és a vizsgálói értékelés szerint.

A betegek medián életkora 56 év volt (20 és 89 év között). 58%-uk volt férfi, 90%-uk kaukázusi és 72%-uknál a kiindulási ECOG teljesítménystátusz 0 volt. A legtöbb beteg metastatikus (95%), IVM1c stádiumú (64%) betegségben szenvedett, 27%-uknál emelkedett volt a kiindulási szérumlaktát-dehidrogenáz (LDH), 45%-uknál a daganat legalább 3 szervet érintett a kiinduláskor, és 3,5%-uknál agyi metastasis alakult ki. 27 beteg (5%) korábban ellenőrzőpont-gátlót (anti-PD1/PDL1 vagy ipilimumab) kapott (8 a Combo 450-es karon (4%), 7 a vemurafenib-karon (4%) és 12 az Enco 300-as karon (6%) köztük 22 metastatikus állapotú beteg (6 beteg a Combo 450-es karon, 5 beteg a vemurafenib-karon, 11 beteg az Enco 300-as karon) és 5 beteg adjuváns kezelésként (2 beteg a Combo 450-es karon, 2 beteg a vemurafenib-karon, 1 beteg az Enco 300-as karon). Az expozíció medián időtartama 11,7 hónap volt a Combo 450-es karon, 7,1 hónap az enkorafenib 300 mg karon és 6,2 hónap a vemurafenib-karon kezelt betegeknél. A Combo 450-es karon a medián relatív dózisintenzitás (RDI) 99,6% volt a binimetinib és 100% az enkorafenib esetében; az Enco 300-as karon 86,2%, míg a vemurafenib-karon 94,5%. A CMEK162B2301 vizsgálat 1. részében a PFS statisztikailag szignifikáns javulását mutatták ki a Combo 450-es kezelésben részesülő betegeknél a vemurafenibbel kezeltekhez képest. A 4. táblázat a PFS-t és más hatásossági eredményeket az adatoknak egy független, vakosított független radiológiai bizottság általi központi ellenőrzése alapján foglalja össze. A vizsgálói felmérésen alapuló hatásossági eredmények összhangban voltak a független központi felméréssel. A nem rétegezett alcsoportelemzések a Combo 450-es előnyét mutatták ki a pontbecslésekben, ideértve a kiindulási LDH-t, az ECOG teljesítménystátuszt és az AJCC stádiumot.

4. táblázat: CMEK162B2301 vizsgálat 1. része: Progressziómentes túlélés és megerősített

általános válaszok eredménye (független központi értékelés)

Enkorafenib + Enkorafenib Vemurafenib

binimetinib n=194 n=191

n=192

(Combo 450 mg) (Enco 300 mg) (Vem)

A lezárás dátuma: 2016. május 19.

PFS (elsődleges elemzés)

Események száma(%)	98 (51,0)	96 (49,5)	106 (55,5)
Medián, hónapok	14,9	9,6	7,3
(95%-os CI)	(11,0; 18,5)	(7,5; 14,8)	(5,6; 8,2)

a HR (95%-os CI) (a Vem-hez képest) 0,54 (0,41; 0,71) b P érték (rétegezett log-rank) < 0,0001 a HR (95%-os CI) (a Vem-hez képest) 0,68 (0,52; 0,90) Névleges p érték 0,007 a HR (95%-os CI) (az Enco 300-ashoz képest) 0,75 (0,56; 1,00) b P érték (rétegezett log-rank) 0,051

Megerősített általános válaszok

Általános válaszarány, n (%)	121 (63,0)	98 (50,5)	77 (40,3)
(95%-os CI)	(55,8; 69,9)	(43,3; 57,8)	(33,3; 47,6)
CR, n (%)	15 (7,8)	10 (5,2)	11 (5,8)
PR, n (%)	106 (55,2)	88 (45,4)	66 (34,6)
SD, n (%)	46 (24,0)	53 (27,3)	73 (38,2)
DCR, n (%)	177 (92,2)	163 (84,0)	156 (81,7)
(95%-os CI)	(87,4; 95,6)	(78,1; 88,9)	(75,4; 86,9)

Válasz időtartama

Medián, hónapok 16,6 14,9 12,3 (95%-os CI) (12,2; 20,4) (11,1; NE) (6,9; 16,9)

CI=konfidenciaintervallum; CR=teljes válasz; DCR=betegségkontroll arány (CR+PR+SD+nem CR/nem PD; a nem CR/nem PD csak azokra a betegre érvényes, akik nem rendelkeznek céllaesióval, és akik nem értek el CR-t, és nem mutatnak PD-t); HR=kockázati arány; NE=nem megbecsülhető; PFS=progressziómentes túlélés; PD=progresszív betegség, PR=részleges válasz; SD=stabil betegség. Vem=vemurafenib. a A kockázati arány a rétegezett Cox proporcionális kockázati modellen alapul. b Log-rank p-érték (2 oldalas) Életminőség (QoL) (adatzárás: 2016. május 19.) A betegek által jelentett eredmények (PRO) mérőszámainak az életminőség, a működés, a melanoma tünetei és a kezeléssel kapcsolatos kedvezőtlen reakciók területén való feltárására a Melanoma kezelésének funkcionális értékelési kérdőívét (FACT-M), az Európai Rákkutató és Terápiás Szervezet daganatok kezelésével kapcsolatos életminőségi kérdőívét (EORTC QLQ-C30) és a EuroQoL 5 dimenziós és 5 szintű vizsgálatot (EQ-5D-5L) használták. A Combo 450-es kezelés jelentősen késleltette a FACT-M és az EORTC QLQ-C30 eredményeinek 10%-os végleges romlását más kezelésekhez képest. A FACT-M pontszám 10%-os végleges romlásának medián idejét a Combo 450-es kar nem érte el, míg a vemurafenib-karon 22,1 hónap (95%-os CI: 15,2; NE) volt, és az eltérés HR-je 0,46 (95%-os CI: 0,29; 0,72). Az EORTC QLQ-C30 pontszám 10%-os végleges romlásához szükséges idő elemzése hasonló értékeket adott. A Combo 450-es kezelésben részesülő betegeknél nem vagy csak kis mértékben változott az EQ-5D-5L index eredménye a kiinduláshoz képest, míg a vemurafenibet vagy enkorafenibet kapó betegeknél ez az eredmény minden viziten csökkent (jelentős statisztikai eltérésekkel). A pontszám időbeni változásának vizsgálata ugyanezt a trendet rajzolta ki az EORTC QLQ-C30 és a FACT-M esetében minden viziten. A CMEK162B2301 sz. vizsgálat 2. része A CMEK162B2301 sz. vizsgálat 2. részét azzal a céllal tervezték meg, hogy a binimetinib hozzájárulása felmérhető legyen az enkorafenib + binimetinib kombinált kezelésben. A vizsgálat során az enkorafenib napi oralis 300 mg-os, a naponta kétszer 45 mg binimetinibbel együtt adott (Combo 300-as, n=258) PFS értékének és az Enco 300-as (n=280, köztük az 1. részből 194, és a

1. részből 86 beteg) PFS értékének összehasonlítása történt. A 2. részbe történő bevonás akkor

kezdődött meg, amikor az 1. rész összes betege átesett a randomizáción. A CMEK162B2301 vizsgálat 1. és 2. részének végső hatásossági elemzése (a lezárás dátuma: 2023. március 31.) A végső hatásossági elemzés összhangban volt az időközi elemzés eredményeivel, ami szerint a Combo 450 előnyösebb volt az OS tekintetében a vemurafenibhez képest (HR: 0,67 [95%-os CI: 0,53; 0,84]; medián OS: 33,6 hónap, szemben 16,9 hónappal). A PFS és az ORR (BIRC szerinti) eredményei szintén a Combo 450 előnyösségét támasztották elő; a medián PFS a Combo 450 karon 7,6 hónappal volt hosszabb a vemurafenib-karhoz képest. A végső hatásossági elemzés részletes eredményeit lásd az 5. táblázatban, illetve az 1. és 2. ábrán. Ezenkívül a 2. rész végső elemzése alapján a Combo 300 (2. rész) az OS tekintetében számszerű eltérést mutatott az Enco 300 monoterápiához képest (1. + 2. rész) (HR: 0,89 [95%-os CI: 0,72; 1,09]; medián OS: 27,1 hónap [95%-os CI: 21,6; 33,3], szemben 22,7 hónappal [95%-os CI: 19,3; 29,3]). A medián PFS hosszabb maradt a Combo 300 karon (2. rész) az Enco 300 karhoz (1. + 2. rész) képest, vagyis 12,9 hónap volt (95%-os CI: 10,9; 14,9), szemben 9,2 hónappal (95%-os CI: 7,4; 11,1). Az igazolt ORR (a BIRC szerint) 67,8% volt (95%-os CI: 61,8; 73,5) a Combo 300 karon (2. rész), és 51,4% (95%-os CI: 45,4; 57,4) az Enco 300 karon (1. + 2. rész). Hasonló eredmények voltak megfigyelhetők a Vizsgálatvezető felmérése szerint is.

5. táblázat: CMEK162B2301 vizsgálat: A PFS, az OS és az igazolt ORR végső eredményei (a

lezárás dátuma: 2023. március 31.)

Enkorafenib +	Enkorafenib	Vemurafenib
binimetinib	N=194	N=191
N=192	(Enco 300)	(Vem)

(Combo 450)

Végső elemzés, a lezárás dátuma: 2023. március 31.

PFS (a BIRC szerint)

Események száma 123 119 121 (%) (64,1) (61,3) (63,4)

a Medián, hónapokban 14,9 9,6 7,3 (95%-os CI) (11,0; 20,2) (7,4; 14,8) (5,6; 7,9)

c HR (95%-os CI) (a Vem-hez képest) 0,51 (0,39; 0,66) 0,68 (0,53; 0,88) Log-rank p-érték (1 oldalas)* < 0,0001 0,0017

c HR (95%-os CI) (az Enco 300-hoz 0,77 (0,60; 0,99) képest) 0,0214 Log-rank p-érték (1 oldalas)*

OS

Események száma 139 125 147 (%) (72,4) (64,4) (77,0)

a Medián, hónapokban 33,6 23,5 16,9 (95%-os CI) (24,4; 39,2) (19,6; 33,6), (14,0; 24,5)

b A túlélés valószínűsége az 1. évben % (95%-os CI) 75,5 (68,8; 81,0) 74,6 (67,6; 80,3) 63,1 (55,7; 69,7)

a 2. évben % (95%-os CI)	57,7 (50,3; 64,3)	49,1 (41,5; 56,2)	43,2 (35,9; 50,2)
a 3. évben % (95%-os CI)	46,5 (39,3; 53,4)	40,9 (33,6; 48,1)	31,4 (24,8; 38,2)
az 5. évben % (95%-os CI)	34,7 (28,0; 41,5)	34,9 (27,9; 42,0)	21,4 (15,7; 27,8)
a 9. évben % (95%-os CI)	26,0 (19,8; 32,5)	27,8 (21,1; 34,8)	18,2 (12,8; 24,3)

c HR (95%-os CI) (a Vem-hez képest) 0,67 (0,53; 0,84) 0,74 (0,58; 0,94) Log-rank p-érték (1 oldalas)* 0,0003 0,0063

c HR (95%-os CI) (az Enco 300-hoz 0,93 (0,73; 1,19) képest) 0,2821 Log-rank p-érték (1 oldalas)*

Igazolt legjobb teljes válasz (a BIRC szerint)

d

Igazolt ORR , n (%)	123 (64,1)	100 (51,5)	78 (40,8)
(95%-os CI)	(56,8; 70,8)	(44,3; 58,8)	(33,8; 48,2)
CR, n (%)	29 (15,1)	17 (8,8)	16 (8,4)
PR, n (%)	94 (49,0)	83 (42,8)	62 (32,5)
SD, n (%)	44 (22,9)	52 (26,8)	71 (37,2)

d DCR , n (%) 177 (92,2) 163 (84,0) 155 (81,2) (95%-os CI) (87,4; 95,6) (78,1; 88,9) (74,8; 86,4)

A válasz időtartama (a BIRC szerint)

a Medián, hónapokban 18,6 15,5 12,3 (95%-os CI) (12,7; 27,6) (11,1; 29,5) (6,9; 14,5)

Enkorafenib +	Enkorafenib	Vemurafenib
binimetinib	N=194	N=191
N=192	(Enco 300)	(Vem)

Eseménymentesség válószínűsége (%)

(Combo 450)

CI = konfidenciaintervallum; CR = teljes válasz; PR = részleges válasz; SD = stabil betegség; DCR = betegségkontroll-arány (CR+PR+SD+nem CR/nem PD); HR = kockázati arány; ORR = objektív válaszarány (CR+PR); A PR és CR igazolása a válaszkritériumok első teljesülése után legalább 4 héttel végzett ismételt vizsgálatok alapján történik. a A medián (eseményig eltelt idő) és a kapcsolódó 95%-os CI meghatározása a Brookmeyer & Crowley módszerrel végzett KM-becsléssel történik. b A túlélés valószínűsége (a KM túlélési becslésekből származó adat, a CI meghatározása a Greenwood-képlet alapján történik). c Mind a log-rank-teszt, mind a Cox PH modell az IVRS AJCC stádium és az ECOG teljesítménystátusz szerint rétegezve. d A becsült 95%-os CI a pontos Clopper–Pearson-módszerrel meghatározva.

• Névleges p-érték

1. ábra: CMEK162B2301 vizsgálat: A PFS Kaplan–Meier-diagramja a BIRC szerint (a

lezárás dátuma: 2023. március 31.)

100 90 80
70 60 50 40
30
20
			Combo 450
10			Enkorafenib 300 mg
0			Vemurafenib
	0		10 20	30 40 50 60 70 80 Idő (hónap)	90 100 110
				Comb o 450 Enkorafenib 300 mg Vemurafenib Medián (hónap) 7,3 14,9 9,6
				Kockázatos betegek száma
Combo 450 Enkorafenib 300 mg Vemurafenib	192 194 191		92 63 71 43 45 22	44 33 29 27 23 21 31 24 18 14 13 9 16 10 7 6 4 3	18 6 0 8 4 0 2 1 0

2. ábra: CMEK162B2301 vizsgálat: Az OS Kaplan–Meier-diagramja (a lezárás dátuma:

2023. március 31.)

Eseménymentesség válószínűsége (%)

100 90 80 70 60
50
40
30
20
10	Combo 450
	Enkorafenib 300 mg
0	Vemurafenib
	0 10 20	30 40 50 60 70 80 Idő (hónap)	90 100 110
		Com bo 450 Enkorafenib 300 mg Vemurafenib Medián (hónap) 33,6 23,5 16,9
		Kockázatos betegek száma
Combo 450 Enkorafenib 300 mg	192 157 117 194 140 98 191 131 84	96 79 73 63 57 50 79 67 59 55 52 49 62 48 44 34 31 28	46 26 0 43 21 0 27 16 0
Vemurafenib

BRAF V600E mutáns előrehaladott nem kissejtes tüdőrák – ARRAY-818-202 vizsgálat A binimetinib és enkorafenib kombinációjának biztonságosságát és hatásosságát egy II. fázisú, nyílt, többközpontú, nem komparatív vizsgálatban (ARRAY-818-202, PHAROS) értékelték. A betegek esetében feltétel volt a hisztológiailag igazolt metasztatikus, BRAF V600E mutációval rendelkező NSCLC jelenléte, a 0-s vagy 1-es ECOG teljesítménystátusz, valamint a mérhető betegség. A betegek 0 vagy 1 korábbi szisztémás terápiában részesülhettek metasztatikus állapotukra. Nem volt engedélyezett a BRAF- vagy MEK-gátlókkal való korábbi kezelés. A betegeket a BRAF V600E mutáció helyi laboratóriumi vizsgálat által tumorszövetben vagy vérben történő meghatározása (pl. ctDNS genetikai vizsgálat) alapján vonták be a vizsgálatba. A BRAF V600E mutációs státusz (azaz bármely V600E-protein által kifejezett hatással rendelkező rövid variáns) központi megerősítése archív vagy friss, a beválasztáskor levett tumorszöveten történt, amihez a FoundationOne CDx – F1CDx (szövet) tesztet használták. Az analitikai érzékenységet az F1CDx esetében a kimutatási határérték (LoD ) vizsgálatával értékelték a találati arány módszerét használva (≥ 95%-os kimutatási aránnyal rendelkező legalacsonyabb szintként definiálva), amihez a rövid variánsok esetében a variáns allélfrekvenciát (VAF ) értékelték. Az F1CDx esetében a szubsztitúció LoD-mediánja 3,2% VAF volt. Összesen 98 beteget vontak be és kezeltek naponta kétszer 45 mg binimetinibbel és naponta egyszer 450 mg enkorafenibbel szájon át. A kezelés a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig folytatódott. Az elsődleges hatásossági végpont a RECIST v1.1 szerinti objektív válaszarány (ORR) volt független radiológiai felülvizsgálat (IRR) alapján értékelve. A másodlagos végpontok közé tartozott a válasz időtartama (DoR), a betegségkontroll-arány (DCR), a progressziómentes túlélés (PFS) és a teljes túlélés (OS). Az elsődleges elemzés eredményét kezelésben nem részesült és korábban kezelt betegek esetében az alábbiakban mutatjuk be (sorrendben 18,2 és 12,8 hónap). A vizsgálatba bevont 98 beteg közül 59 (60,2%) nem részesült korábbi kezelésben. A betegek medián életkora 70 év volt (47 és 86 év között), 53%-uk volt nő, 88%-uk fehérbőrű, 30%-uk soha nem dohányzott. A betegek 74%-ának volt 1 az ECOG teljesítménystátusza kiinduláskor (a kezelésben nem

részesült populációban a résztvevők 67,8%-ának, a korábban kezelt populációban a résztvevők 82,1%ának volt 0 a PS teljesítménystátusza kiinduláskor). Az összes betegnek metasztatikus betegsége volt, 8%-uknál agyi metasztázissal a kiinduláskor, és 97%-uknak volt adenocarcinomája. Az elsődleges elemzés idején az expozíció medián időtartama 15,1 hónap volt a korábbi kezelésben nem részesült betegek populációjában és 5,4 hónap a korábban kezelt betegeknél. A teljes populációban a medián relatív dózisintenzitás (RDI) 95,4% volt a binimetinib és 99,2% az enkorafenib esetében. Az elsődleges elemzés idején az elsődleges végpont, az IRR által értékelt ORR 74,6% volt a korábbi kezelésben nem részesült populációban (95%-os CI: 61,6; 85,0), ami 9 teljes választ (CR) (15,3%) és 35 részleges választ (PR) (59,3%) foglalt magában. Az IRR által értékelt ORR a korábban kezelt populációban 46,2% volt (95%-os CI: 30,1; 62,8), ami 4 CR-t (10,3%) és 14 PR-t (35,9%) foglalt magában. A további 10 hónap utánkövetésből származó adatokkal frissített eredményeket (expozíció medián időtartama 16,3 hónap a korábbi kezelésben nem részesült betegeknél és 5,5 hónap a korábban kezelt betegeknél) a 6. táblázat tartalmazza.

6. táblázat: ARRAY-818-202 vizsgálat: hatásossági eredmények

Binimetinib+enkorafenib

Korábbi kezelésben nem Korábban kezelt

részesült (n=39)

(n=59)

IRR által értékelt ORR

ORR (%) (95%-os CI) 75% (62; 85) 46% (30; 63) CR (%) 15% 10% PR (%) 59% 36%

IRR által értékelt DoR n=44 n=18

Medián DoR, hónapokban (95%-os 40,0 (23,1; NE)* 16,7 (7,4; NE)* CI) ≥ 12 hónapos DoR aránya (%) 64% 44%

• A progresszió és a halálozás mellett az új daganatellenes terápiát is eseményként figyelembe vevő

érzékenységi elemzés eredményei a korábban nem kezelt betegeknél 23,1 hónap (14,8; NE), a korábban kezelt betegeknél pedig 12,0 hónap (6,3; NE). n=betegek száma; ORR = összegzett válaszarány; CI = konfidenciaintervallum; CR = teljes válasz; PR = részleges válasz; DoR = válasz időtartama; IRR = független radiológiai felülvizsgálat; NE = nem megbecsülhető; Cardialis elektrofiziológia Az összesített vizsgálatok biztonságosság szempontjából történő elemzése feltárta, hogy a QTcF > 500 ms-ra való meghosszabbodása a Combo 450 ISP-ben (n=372) a betegek 1,1%-ánál (4/363) és a melanomás betegekből álló, egyedül enkorafenibet alkalmazó csoport 2,5%-ánál (5/203) fordult elő. A QTcF > 60 ms-nyi meghosszabbodása a kezelés előtti értékekhez képest a kombinált 450-es ISP 6,0%-ánál (22/364) és az egyedül enkorafenibet alkalmazó csoport 3,4%-ánál (7/204) jelentkezett (lásd az enkorafenib Alkalmazási előírásának 5.1 pontját.). Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint az binimetinib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a tüdőrák indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A binimetinib farmakokinetikáját egészséges embereknél és szolid daganatokban szenvedő betegeknél is vizsgálták. A naponta kétszeri dózisok enkorafenibbel történő egyidejű ismétlése után a dinamikus egyensúlyi állapotot a binimetinib esetén 15 napon belül sikerült elérni, nagyobb fokú akkumuláció nélkül. Irresecabilis vagy metastatikus, BRAF V600 mutációt hordozó melanomában szenvedő betegeknél az átlagos (CV %) Cmax_ss 654 ng/ml (34,7%) és az átlagos AUCss 2,35 ug×h/ml (28,0%) enkorafenibbel kombinálva a populációs PK modellezéssel becsülve. Ennek eredményeképpen kimutatták, hogy a binimetinib farmakokinetikája megközelítőleg lineárisan arányos a dózissal. Felszívódás 14 A per os adagolás után a binimetinib hamar felszívódik: a medián Tmax 1,5 óra. A [ C] binimetinib egyetlen 45 mg-os dózisa után az egészséges emberekben a binimetinib legalább 50%-a felszívódott. Ha a binimetinib egyszeri 45 mg-os dózisát magas zsír- és kalóriatartalmú étkezés során vették be, a binimetinib maximális koncentrációja (Cmax) 17%-kal csökkent, míg a koncentráció–idő-görbe alatti terület (AUC) változatlan maradt. A gyógyszerkölcsönhatás vizsgálat az egészséges emberekben azt jelezte, hogy a binimetinib-expozíció nem módosult a gyomor pH-ját módosító szer (rabeprazol) jelenlétében. Eloszlás A binimetinib in vitro 97,2%-ban kapcsolódik a humán plazmafehérjékhez. A binimetinib eloszlása 14 jobb a plazmában, mint a vérben. Emberekben a vér–plazma-arány 0,718. A [ C] binimetinib egyetlen 45 mg-os dózisa után az egészséges emberekben a binimetinib látszólagos megoszlási térfogata (Vz/F) 374 l volt. Biotranszformáció 14 A [ C] binimetinib egyetlen 45 mg-os dózisa után az egészséges emberekben a binimetinib elsődleges biotranszformációs útvonalai között a glükuronidáció, az N-dealkiláció, az amidhidrolízis és az etándiol oldalláncból való elvesztése volt. A közvetlen glükuronidáció maximális hozzájárulása 14 binimetinib clearance-éhez a becslések szerint 61,2%. A [ C] binimetinib egyetlen 45 mg-os dózisa után az egészséges emberekben a plazmában keringő radioaktivitás AUC kb. 60%-a binimetinibnek volt tulajdonítható. In vitro a CYP1A2 és CYP2C19 katalizálja az aktív metabolit termelődését, ami a binimetinib-expozíció kevesebb mint 20%-át teszi ki. Elimináció 14 A [ C] binimetinib 45 mg-os dózisának egyszeri per os beadása után az egészséges emberekben a radioaktivitás átlag 62,3%-a eliminálódott a széklettel, míg a vizelettel 31,4%-a. A vizeletben a radioaktivitás 6,5%-a binimetinibként ürült ki. A binimetinib átlagos (CV %) látszólagos clearance-e (CL/F) 28,2 l/óra (17,5%) volt. A binimetinib medián felezési ideje (T1/2) 8,66 óra (8,10–13,6 órás tartomány) volt. Gyógyszerkölcsönhatások Az UGT1A1-induktorok vagy -gátlók hatása a binimetinibre A binimetinib metabolizációja elsődlegesen az UGT1A1 által mediált glükuronidáció útján megy végbe. A klinikai vizsgálat alelemzése azonban nem mutatott ki kapcsolatot a binimetinib-expozíció és az UGT1A1 mutáció állapot között. Ezenkívül az 400 mg atazanavir (UGT1A1-gátló) hatásának szimulálása a 45 mg binimetinib expozíciójára a binimetinib hasonló Cmax értékét jelezte előre az atazanavir jelenlétében és hiányában. Ezért az UGT1A1 által mediált gyógyszerkölcsönhatások mértéke minimális, és valószínűleg nem releváns klinikailag; ezt azonban nem értékelték formális klinikai vizsgálatban, ezért az UGT1A1-induktorok és -gátlók alkalmazásánál óvatosnak kell lenni.

A CYP-enzimek hatása a binimetinibre In vitro a CYP1A2 és CYP2C19 oxidatív N-demetiláció révén katalizálják az AR00426032 (M3) aktív metabolitját. A binimetinib hatása a CYP-szubsztrátokra A binimetinib a CYP1A2 és CYP2C9 gyenge reverzibilis gátlója. A transzporterek hatása a binimetinibre In vitro kísérletek azt mutatták, hogy a binimetinib a P-glikoprotein (P-gp) és az emlőrákrezisztenciafehérje (BCRP) szubsztrátja. A P-gp vagy BCRP gátlása valószínűleg nem okoz klinikailag jelentős emelkedést a binimetinib-koncentrációban, mivel a binimetinib közepes és nagy fokú passzív permeabilitást mutat. A binimetinib hatása a transzporterekre A binimetinib gyenge OAT3-gátló. A binimetinib által más transzporterekre gyakorolt klinikailag jelentés mértékű gyógyszerkölcsönhatás nem várható. A binimetinibet az UGT-k metabolizálják, és a CYP1A2 és a P-gp szubsztrátja. Ezeknek az enzimeknek specifikus induktorait nem vizsgálták, és ezek hatásosságcsökkenéshez vezethetnek. Különleges betegcsoportok Életkor, testtömeg A farmakokinetikai populációelemzés úgy találta, hogy az életkor és a testtömeg felnőtteknél nincs klinikailag jelentős hatással a binimetinib szisztémás expozíciójára. Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok gyermekek és serdülők vonatkozásában. A biztonságossági profil gyermekek és serdülők tekintetében nem ismert. 12 és < 18 év közötti életkorú, BRAF V600 mutáns metasztatikus melanomás serdülők esetén a populáció-farmakokinetikai szimulációk azt mutatják, hogy a következő dózisok és a mellékhatások kezelésére végzett dóziscsökkentések a felnőtteknél elérthez hasonló plazmaexpozíciót eredményeznek:

• 40 kg és azt meghaladó testtömeg: a naponta kétszer 45 mg-os felnőtt dózis, ugyanazzal a

dóziscsökkentéssel: naponta kétszer 30 mg.

• 40 kg alatti testtömeg: naponta kétszer 30 mg; a kisebb dózisokkal végzett szimulációk

alapján nem javasolt dóziscsökkentés. 12 évesnél fiatalabb gyermekek nem kezelhetők binimetinibbel. Nem A farmakokinetikai populációelemzés úgy találta, hogy a binimetinib farmakokinetikája hasonló a férfiakban és a nőkben. Rassz Nem áll rendelkezésre elegendő adat a binimetinib-expozíció potenciális különbségeinek felmérésére rassz és etnikum szerint. Májkárosodás Mivel a binimetinib elsődleges metabolizációja és eliminációja a májon keresztül történik, a közepestől súlyosig terjedő májkárosodásban szenvedő betegeknél nőhet az expozíció. Egy kizárólag a binimetinibre irányuló klinikai vizsgálat szerint hasonló expozíció áll fenn olyan betegeknél, akik enyhe májkárosodással rendelkeznek (Child–Pugh A stádium), mint a normál májműködésű embereknél. A közepes és súlyos (Child–Pugh B és C stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél a binimetinib-expozíció (AUC) kétszeres mértékű növekedését észlelték (lásd 4.2 pont). A nem kötött binimetinib-expozíció háromszorosra emelkedett a közepes és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont). Gilbert-szindróma

A binimetinibet nem vizsgálták Gilbert-kórban szenvedő betegekben. Mivel a binimetinib hepaticus átalakulásának fő útvonala a glükuronidáció, a kezelés előnyeit és kockázatait egyedileg kell mérlegelni a betegeknél. Vesekárosodás A binimetinib renalis eliminációja minimális. Egy erre irányuló klinikai vizsgálat szerint olyan 2 betegeknél, akik súlyos vesekárosodással rendelkeznek (eGFR ≤ 29 ml/perc/1,73 m ), az egészséges emberekhez képest 29%-kal magasabb az expozíció (AUCinf), 21%-kal alacsonyabb a Cmax és 22%-kal alacsonyabb a CL/F. Ezek az eltérések a vizsgálat két kohorszának és a korábbi klinikai vizsgálatokban megfigyelt szóródási tartományon (25–49%) belül vannak, ezért valószínűleg nem relevánsak klinikailag. Klinikailag nem értékelték, hogy a vesekárosodás milyen hatást fejt ki az enkorafenibbel kombinált binimetinib farmakokinetikájára.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Patkányoknál a binimetinib szájon át történő ismételt adagolása legfeljebb 6 hónapig a humán terápiás expozíciónál 7–12,5-szer nagyobb dózisban a lágyszövet mineralizációjával, gyomornyálkahártyalaesióval és visszafordítható, minimális és enyhe klinikai patológiai változásokkal járt. Patkányok gastricus irritatiójának vizsgálatában a felületi nyálkahártya-laesiók és vérző fekélyek számának megnövekedését észlelték. Makákóknál a binimetinib szájon át történő adagolása a humán terápiás expozícióknál alacsonyabb legalacsonyabb dózisoknál viszafordítható gastrointestinalis intoleranciával, mérsékelt klinikai patológiai változásokkal, a csontvelő hypercellularitásával és a gastrointestinalis gyulladás mikroszkóppal észlelhető tüneteivel társult. Nem vizsgálták a binimetinib karcinogén potenciálját. A binimetinib standard genotoxicitási vizsgálatai negatívak voltak. A binimetinib potenciális hatásait az embriókra és magzatokra patkányokban és nyulakban mérték fel. Patkányokban alacsonyabb gesztációs súlygyarapodást és a magzat alacsonyabb testtömegét, valamint a magzat szegycsontszegmensei csökkent csontosodását észlelték. A humán terápiás expozíció 14-szerese mellett nem észleltek hatásokat. Nyulakban megnövekedett mortalitást, az anyában a toxicitás fizikai jeleit, alacsonyabb gesztációs testtömeget, valamint a vetélések megnövekedett számát észlelték. Csökkent az életképes magzatok száma és a magzatok testtömege, és nőtt a beágyazódás utáni vetélés és felszívódás kockázata. A legnagyobb dózisoknál az alomban ventricularis septumdefectusok és a tüdő verőértörzsének módosulásai voltak megfigyelhetők. A humán terápiás expozíció 3-szorosa mellett nem észleltek hatásokat. A binimetinibbel nem végeztek termékenységi vizsgálatokat. Patkányokkal és majmokkal végzett ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban a nemzőszervek patológiai vizsgálata nyomán nem merült fel a termékenységgel kapcsolatos probléma. A binimetinib in vitro fototoxikus potenciált mutatott. In vivo a fotoszenzitizáció minimális kockázatát mutatták ki az emberek számára javasolt dózissal elért expozíció 3,8-szorosánál. Ezek az adatok azt mutatják, hogy a binimetinib terápiás dózisa minimális fototoxitási kockázattal jár a betegekre nézve.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag Laktóz-monohidrát Mikrokristályos cellulóz (E460i)

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551) Kroszkarmellóz-nátrium (E468) Magnézium-sztearát (E470b) Bevonat Mektovi 15 mg filmtabletta Poli(vinil-alkohol) (E1203) Makrogol 3350 (E1521) Titán-dioxid (E171) Talkum (E533b) Sárga vas-oxid (E172) Fekete vas-oxid (E172) Mektovi 45 mg filmtabletta Poli(vinil-alkohol) (E1203) Makrogol 4000 (E1521) Kalcium-karbonát (E170) Talkum (E533b)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Mektovi 15 mg filmtabletta 12 tablettát tartalmazó PVC/PVDC/alumínium buborékcsomagolás. Mindegyik csomag 84 vagy 168 tablettát tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. Mektovi 45 mg filmtabletta 14 tablettát tartalmazó PVC/PVDC/alumínium buborékcsomagolás. Mindegyik csomag 28 vagy 56 tablettát tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

PIERRE FABRE MEDICAMENT Les Cauquillous 81500 Lavaur Franciaország

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Mektovi 15 mg filmtabletta EU/1/18/1315/001 84 filmtabletta EU/1/18/1315/002 168 filmtabletta Mektovi 45 mg filmtabletta EU/1/18/1315/003 28 filmtabletta EU/1/18/1315/004 56 filmtabletta

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. szeptember 20. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2023. június 23.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.