1. A GYÓGYSZER NEVE
Melatonin Neurim 2 mg retard tabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
2 mg melatonint tartalmaz retard tablettánként. Ismert hatású segédanyag: 80 mg laktóz-monohidrát retard tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Retard tabletta. Fehér vagy törtfehér, kerek, mindkét oldalán domború tabletta.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Melatonin Neurim monoterápiában javalott a nem kielégítő minőségű alvással jellemezhető primer insomnia rövid távú kezelésére, 55 éves vagy annál idősebb betegeknél.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás A javasolt adag 2 mg, naponta egyszer, 1-2 órával lefekvés előtt, étkezés után. A kezelést ezzel az adaggal legfeljebb 13 hétig lehet folytatni. Gyermekek és serdülők A Melatonin Neurim biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél és serdülőknél – a születéstől a
- életév betöltéséig – nem igazolták.
Ennek a betegpopulációnak más gyógyszerformák /hatáserősségek adagolása jobban megfelelhet. Az aktuálisan rendelkezésre álló adatok leírását az 5.1 pont tartalmazza. Vesekárosodás Nem vizsgálták a vesekárosodás semmilyen stádiumának hatását a melatonin farmakokinetikájára. Ezeknél a betegeknél körültekintően kell alkalmazni a melatonint. Májkárosodás Nincs tapasztalat a Melatonin Neurim alkalmazásával májkárosodásban szenvedő betegeknél. Szakirodalmi adatok alapján, májkárosodásban szenvedő betegeknél a clearance csökkenése miatt a nappali órákban jelentősen megemelkedik az endogén melatoninszint. Ezért májkárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt a Melatonin Neurim alkalmazása. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A tablettát a retard hatóanyag-leadás megtartása érdekében egészben kell lenyelni. Nem szabad összetörni vagy szétrágni a lenyelés megkönnyítése érdekében.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A Melatonin Neurim álmosságot idézhet elő, ezért körültekintően kell alkalmazni, amennyiben az álmosság veszélyeztetheti a beteg biztonságát. Autoimmun kórképekben szenvedő betegek Melatonin Neurim-kezeléséről nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Ezért autoimmun betegségekben szenvedőknél nem javasolt a Melatonin Neurim alkalmazása. A Melatonin Neurim laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Farmakokinetikai kölcsönhatások
- Megfigyelték, hogy a melatonin a terápiás szintnél magasabb koncentrációban, in vitro
indukálja a CYP3A-t. E megfigyelés klinikai jelentősége nem ismert. Indukció esetén az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek plazmakoncentrációja csökkenhet.
- A melatonin a terápiás szintnél magasabb koncentrációban, in vitro nem indukálja a CYP1A-t.
Ennélfogva a melatonin CYP1A enzimekre gyakorolt hatása miatt fellépő kölcsönhatások a melatonin és más hatóanyagok között várhatóan nem jelentősek.
- A melatonin főként a CYP1A enzimeken metabolizálódik. Ennélfogva más hatóanyagok
CYP1A enzimekre gyakorolt hatása esetén kölcsönhatás léphet fel a melatonin és e hatóanyagok között.
- Körültekintés indokolt a fluvoxaminnal kezelt betegeknél, mert ez a hatóanyag megemeli a
melatoninszintet (az AUC 17-szeresére, a maximális szérumszint 12-szeresére nő), mivel gátolja a melatoninnak a máj citokróm P450 (CYP) rendszer CYP1A2 és CYP2C19 izoenzimei által történő lebontását. Ez a kombináció kerülendő.
- Körültekintés indokolt az 5- vagy 8-metoxipszoralént (5- vagy 8-MOP) szedő betegeknél, mert
ez a hatóanyag a melatonin-metabolizmus gátlásával emeli a melatoninszintet.
- Körültekintés indokolt a cimetidint szedő betegeknél, mert ez a hatóanyag CYP2D-gátló
hatásával gátolja a melatonin metabolizmusát, ami megemeli a plazma melatonin-szintjét.
- A cigarettázás CYP1A2-indukáló hatásával csökkentheti a melatonin-szintet.
- Ösztrogén- (pl. fogamzásgátló vagy hormonpótló) kezelésben részesülő betegeknél
körültekintően kell eljárni, mert az ösztrogének a CYP1A1 és CPY1A2 izoenzimek általi metabolizmust gátolva emelik a melatonin-szintet.
- A CYP1A2-gátlók (pl. kinolonok) növelhetik a szisztémás melatonin-szintet.
- A CYP1A2-induktorok (pl. karbamazepin és rifampicin) csökkenthetik a melatonin
plazmakoncentrációját.
- A szakirodalomban sok adatot közöltek az adrenerg agonisták/antagonisták, opiát-
agonisták/antagonisták, antidepresszívumok, prosztaglandin-gátlók, benzodiazepinek, a triptofán és az alkohol endogén melatonin kiválasztásra gyakorolt hatásáról. Nem elemezték, hogy ezek a szerek és a Melatonin Neurim befolyásolják-e egymás farmakodinamikáját vagy farmakokinetikáját.
Farmakodinámiás kölcsönhatások
- A Melatonin Neurim szedése során kerülendő az alkoholfogyasztás, mert az csökkenti a
készítmény alvásra gyakorolt hatását.
- A Melatonin Neurim fokozhatja a benzodiazepinek és a nem benzodiazepin típusú altatók (pl.
zaleplon, zolpidem és zopiklon) szedatív hatását. Egy klinikai vizsgálatban egyértelműen bebizonyosodott, hogy a Melatonin Neurim és a zolpidem egyidejű alkalmazását követő órában átmeneti farmakodinámiás kölcsönhatás lép fel. Egyidejű alkalmazásuk a figyelem, az emlékezet és a koordináció súlyosabb zavarát idézte elő, mint a zolpidem-monoterápia önmagában.
- A Melatonin Neurimet vizsgálatokban központi idegrendszerre ható hatóanyagokkal,
tioridazinnal és imipraminnal adták együtt. Egyik esetben sem észleltek klinikai szempontból számottevő farmakokinetikai kölcsönhatásokat. A Melatonin Neurim egyidejű alkalmazása esetén azonban a betegek nyugodtabbnak érezték magukat, és nehezebben tudták a feladatokat végrehajtani, mint az imipramin-monoterápia esetén, ill. „kábábbnak” érezték magukat, mint tioridazin-monoterápia mellett.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A melatoninnal kapcsolatban nincsenek terhességre vonatkozó klinikai adatok. Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlen vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont). Tekintettel a klinikai adatok hiányára, a melatonin alkalmazása terhes, ill. gyermeket vállalni szándékozó nőknél nem ajánlott. Szoptatás Az emberi anyatejben kimutattak endogén melatonint, ezért feltételezhető, hogy az exogén melatonin is kiválasztódik az anyatejbe. Rágcsálókkal, juhokkal, szarvasmarhákkal és főemlősökkel végzett állatkísérletek adatai alapján, a melatonin az anyai szervezetből a méhlepényen keresztül átjuthat a magzatba vagy kiválasztódhat az anyatejbe. A melatoninnal kezelt nőknél ezért nem javasolt a szoptatás.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Melatonin Neurim közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket. A Melatonin Neurim álmosságot okozhat, ezért a készítményt körültekintően kell alkalmazni, amennyiben az álmosság veszélyeztetheti a beteg biztonságát.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A klinikai vizsgálatok során összesen 1931 beteg szedett Melatonin Neurimet és 1642 placebót. A Melatonin Neurimmel kezelt betegek 48,8%-a, míg a placebót szedők 37,8%-a számolt be mellékhatásról. A mellékhatások gyakoriságának 100 kezelési hétre vetített aránya a placebo mellett magasabb volt, mint a Melatonin Neurim-kezelés esetén (placebo: 5,743 vs. Melatonin Neurim: 3,013). A leggyakoribb mellékhatás a fejfájás, nasopharyngitis, hátfájás és ízületi fájdalom, melyek a MedDRA osztályozás szerint a Melatonin Neurim- és a placebocsoportban egyaránt gyakoriak voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása A következő mellékhatásokat klinikai vizsgálatok során észlelték, illetve a forgalomba hozatalt követő spontán bejelentések alapján gyűjtötték. A Melatonin Neurimmel kezelt betegek 9,5%-a, míg a placebót szedők 7,4%-a számolt be mellékhatásról. A következőkben csak a klinikai vizsgálatok során a placeboóval észlelttel azonos arányban vagy gyakrabban jelentkező mellékhatásokat tüntettük fel. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatásokat csökkenő súlyosságuk szerint adtuk meg.
Nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 - <1/10); nem gyakori (≥1/1000 - <1/100); ritka (≥1/10 000
- <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem
állapítható meg).
Szervrendszeri Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert:
kategória gyakori (a gyakoriság
a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Fertőző herpes zoster betegségek és parazitafertőzése k Vérképzőszervi leukopenia, és thrombocytopenia nyirokrendszeri betegségek és tünetek Immunrendszeri túlérzékenysé betegségek és gi reakció tünetek
| Anyagcsere- és | hypertriglyceridaemia, |
| táplálkozási | hypocalcaemia, |
| betegségek és | hyponatraemia |
tünetek Pszichiátriai ingerlékenység, kedélyváltozás, kórképek idegesség, erőszakos viselkedés,
| nyugtalanság, | izgatottság, sírás, |
| álmatlanság, | stressz tünetek, |
| szokatlan álmok, | dezorientáció, kora |
| rémálmok, | hajnali ébredés, |
| szorongás | fokozott libidó, |
rosszkedv, depresszió
| Idegrendszeri | migrén, fejfájás, | ájulás, memóriazavar, |
| betegségek és | letargia, | figyelemzavar, |
| tünetek | pszichomotoros | álomszerű állapot, |
| hiperaktivitás, | nyugtalan láb |
| szédülés, | szindróma, rossz |
| aluszékonyság | minőségű alvás, |
paresztézia
| Szembetegségek | csökkent látásélesség, |
| és szemészeti | homályos látás, |
| tünetek | fokozott könnyezés |
| A fül és az | pozicionális vertigo, |
| egyensúly- | vertigo |
érzékelő szerv betegségei és tünetei Szívbetegségek angina pectoris, és a szívvel palpitatio kapcsolatos tünetek
Szervrendszeri Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert:
kategória gyakori (a gyakoriság
a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Érbetegségek és magas vérnyomás hőhullámok tünetek
| Emésztőrendszer | hasi fájdalom, | gastroesophagealis |
| i betegségek és | felhasi fájdalom, | reflux, |
| tünetek | dyspepsia, | gastrointestinalis |
| szájfekély, | rendellenességek, |
| szájszárazság, | szájnyálkahártya- |
| hányinger | hólyagosodás, |
nyelvfekély, gastrointestinalis izgalom/émelygés, hányás, kóros bélhangok, flatulentia, fokozott nyálelválasztás, bűzös lehelet, hasi diszkomfortérzés, gyomorpanaszok, gastritis Máj- és hyperbilirubinaemia epebetegségek, illetve tünetek A bőr és a bőr dermatitis, éjszakai ekcéma, erythema, angiooedema, alatti szövet verejtékezés, kéz dermatitis, nyelvbetegségei és viszketés, bőrkiütés, pikkelysömör, oedema, tünetei generalizált generalizált bőrkiütés, szájnyálkahár viszketés, száraz viszkető bőrkiütés, tya-oedema bőr körömrendellenesség A csont- és végtagfájdalom ízületi gyulladás,
| izomrendszer, | izomgörcsök, nyaki |
| valamint a | fájdalom, éjszakai |
| kötőszövet | görcsök |
betegségei és tünetei Vese- és húgyúti glycosuria, polyuria, haematuria, betegségek és fehérjevizelés éjszakai vizelés tünetek A nemi menopausa tünetei priapismus, prostatitis galactorrhoea szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Általános gyengeség, mellkasi kimerültség, fájdalom, tünetek, az fájdalom szomjúság alkalmazás helyén fellépő reakciók
Szervrendszeri Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert:
kategória gyakori (a gyakoriság
a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)
| Laboratóriumi | kóros májfunkciós | emelkedett |
| és egyéb | vizsgálati | májenzimszint, a |
| vizsgálatok | eredmények, | vérelektrolitok kóros |
| eredményei | testtömeg- | szintje, kóros |
gyarapodás laboratóriumi eredmények Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Néhány esetben beszámoltak túladagolásról a forgalomba hozatalt követően. Az aluszékonyság volt a leggyakrabban bejelentett nemkívánatos esemény, amely többnyire enyhe vagy közepesen súlyos volt. Klinikai vizsgálatokban alkalmazták a Melatonin Neurimet napi 5 mg-os dózisban, 12 hónapon keresztül anélkül, hogy a bejelentett mellékhatások jellege jelentősen változott volna. Szakirodalmi adatok szerint a melatonin napi 300 mg-os dózisig nem okozott klinikailag számottevő mellékhatásokat. Túladagolás esetén álmosság kialakulására lehet számítani. A hatóanyag kiürülése a bevételt követő 12 órán belül várható. Különleges kezelés nem szükséges.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Psycholepticum, melatoninreceptor-agonista, ATC kód: N05CH01 A melatonin a természetben előforduló, a tobozmirigyben termelődő hormon, szerkezetét tekintve a szerotoninnal rokon. Élettani körülmények között a melatonin kiválasztása röviddel a sötétség beállta után fokozódik, majd hajnali 2-4 óra között tetőzik, és az éjszaka második felében csökken. A melatonin a cirkadián szabályozásában és a világosság-sötétség ciklushoz való alkalmazkodásban játszik szerepet. Ezen túlmenően altató és az alvásra való hajlandóságot fokozó hatása is van. Hatásmechanizmus Feltételezik, hogy a melatonin alvást elősegítő hatása az MT1, MT2 és MT3 receptorokra kifejtett hatására vezethető vissza, ugyanis ezek a receptorok (főleg az MT1 és az MT2) vesznek részt a cirkadián ritmus és az alvás szabályozásában. Alkalmazásának létjogosultsága Mivel a melatonin szabályozza az alvást és a cirkadian ritmust, továbbá az endogén melatonintermelés az életkor előrehaladtával csökken, a melatonin hatékonyan javíthatja az alvás minőségét, különösen az 55 évesnél idősebb, elsődleges álmatlanságban szenvedő betegeknél.
Klinikai hatásosság és biztonságosság Azok a klinikai vizsgálatok, amelyekben az elsődleges álmatlanságban szenvedő betegek 3 héten keresztül, minden este 2 mg Melatonin Neurimet kaptak, a Melatonin Neurim előnyét igazolták a placebóval szemben az elalvási látenciaidő csökkenésében (objektív és szubjektív módszerekkel mérve is) a szubjektív alvásminőség és a nappali funkcióképesség javulásában (pihentető alvás) anélkül, hogy a nappali éberség csökkent volna. Egy poliszomnográfiás (PSG) vizsgálatban – amely 2 hetes, egyszeresen vak, placebokezeléssel végzett bevezető szakaszból, 3 hetes kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportos elrendezésű kezelési szakaszból, és 3 hetes lezáró időszakból állt – az alvás latenciája (SL) 9 perccel rövidült a placebóhoz viszonyítva. A Melatonin Neurim nem módosította sem az alvás szerkezetét, sem a REMalvás időtartamát. Napi 2 mg Melatonin Neurim nem változtatta meg a diurnális ritmust. Egy ambuláns betegekkel végzett vizsgálatban – 2 hetes placebo bevezető szakaszból, 3 hetes randomizált, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportokkal végzett kezelési szakaszból, és 2 hetes, placebo mellett végzett gyógyszerleállítási szakaszból állt, a Melatonin Neurimmel kezelt betegek 47%-ánál, míg a placebocsoportban a betegek 27%-ánál javult mind az alvás minősége, mind a reggeli éberség klinikailag szignifikáns mértékben. Ezen kívül a Melatonin Neurim hatására, az alvás minősége és a reggeli éberség is szignifikánsan javult a placebóhoz képest. Az alvási paraméterek fokozatosan visszatértek a kezelés előtti szintre, anélkül, hogy rebound hatás jelentkezett volna, a mellékhatások gyakoribbá váltak volna, ill. az elvonási tünetek fokozódtak volna. Egy másik, ambuláns vizsgálat – amely2 hetes placebo bevezető szakaszból, 3 hetes, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos elrendezésű kezelési szakaszból állt – a Melatonin Neurimmel kezelt betegek 26%-ánál, míg a placebocsoport 15%-ánál javult klinikailag szignifikáns mértékben mind az alvás minősége, mind a reggeli éberség. A betegek visszajelzése alapján a Melatonin Neurim 24,3 perccel, míg a placebo 12,9 perccel rövidítette meg az elalvás latenciaidejét. Ezen kívül, a betegek visszajelzése szerint a Melatonin Neurim a placebóval összevetve szignifikáns mértékben javította az alvás minőségét és a reggeli éberséget, illetve szignifikánsan csökkentette az éjszakai felébredések számát. Napi 2 mg Melatonin Neurim a placebóhoz viszonyítva szignifikáns mértékben javította az életminőséget. Egy további randomizált klinikai vizsgálat (n = 600) a legfeljebb hat hónapig adott Melatonin Neurim és placebo hatását hasonlította össze. A betegeket a 3. héten újra randomizálták. A vizsgálat az alvási latencia, az alvásminőség és a reggeli éberség javulását mutatta, megvonási tünetek és rebound insomnia nélkül. A vizsgálat azt mutatta, hogy a 3 hét után megfigyelt előny akár 3 hónapig is megmarad, de a 6 hónapos elsődleges elemzésnél nem volt igazolható. A 3. hónapnál körülbelül 10%-kal több reagáló beteget találtak a Melatonin Neurimmel kezelt csoportban. Gyermekek és serdülők Egy 2, 5 és 10 mg dózisokban alkalmazott, nyújtott felszabadulású 1 mg melatonin minitablettákat (életkornak megfelelő gyógyszerészeti forma) alkalmazó gyermekgyógyászati vizsgálat (n=125), ahol a kiindulási időszak egy kéthetes placebokezelés, valamint egy randomizált, kettős vak, placebókontrollos, párhuzamos csoportokkal végzett, 13 hetes kezelési időszak volt, javulást mutatott a teljes alvásidőben (TST) a 13 hétig tartó kettős vak kezelési időszak után; a résztvevők többet aludtak az aktív kezelési csoportban (508 perc) a placebóval összehasonlítva (488 perc). A 13 hétig tartó kettős vak kezelés után az alvási latenciában is csökkenés mutatkozott az aktív kezelési csoportban (61 perc) a placebóval szemben (77 perc), korábbi ébredési idő beállása nélkül. Ezenkívül kevesebben hagyták félbe a kezelést az aktív kezelési csoportban (9 beteg; 15,0%) a placebocsoporttal összehasonlítva (21 beteg; 32,3%). A kezelés során nemkívánatos eseményt jelentett a betegek 85%-a az aktív kezelési csoportban és a betegek 77%-a placebocsoportban. Az aktív kezelési csoportban gyakrabban fordultak elő idegrendszeri rendellenességek (a betegek 42%-ánál) a placebocsoporttal összehasonlítva (23%), melyek főként az aluszékonyság és a fejfájás voltak.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás A szájon át adott melatonin abszorpciója felnőtt korban teljes, idős korban 50%-kal csökkenhet. A melatonin farmakokinetikája a 2-8 mg-os dózistartományban lineáris. A biohasznosulás hozzávetőleg 15%. A first-pass effektus jelentős; a first-pass metabolizmus becsült mértéke 85%. Jóllakott állapotban a Tmax 3 óra múlva jelentkezik. 2 mg Melatonin Neurim bevételét követően az étkezés befolyásolja a melatonin felszívódás gyorsaságát, valamint a Cmax értékét. A táplálék késleltette a melatonin felszívódását, emiatt tele gyomor esetén később alakult ki (Tmax 3,0 óra vs. 0,75 óra), ill. alacsonyabb volt a csúcs plazmakoncentráció (Cmax 1020 pg/ml vs. 1176 pg/ml). Eloszlás In vitro, a melatonin kb. 60%-a kötődik plazmafehérjékhez. A Melatonin Neurim elsősorban albuminhoz, alfa1 savanyú glikoproteinhez és HDL-hez kötődik. Biotranszformáció Kísérletes adatok alapján, a melatonin lebontásában a citokróm P450-rendszer CYP1A1, CYP1A2 és feltehetően CYP2C19 izoenzimei vesznek részt. A legfőbb metabolit az inaktív 6-szulfatoxi-melatonin (6-S-MT). A biotranszformáció a májban történik. A metabolit a bevételét követő 12 órán belül teljesen kiürül. Elimináció A terminális felezési idő (t½) 3,5-4 óra. A melatonin a vesén keresztül főleg metabolitok formájában eliminálódik: 89%-ban mint 6-hidroxi-melatonin szulfát- vagy 6-hidroxi-melatonin glükuronidkonjugátum, és 2%-ban mint melatonin (változatlan formában). Nem A maximális plazmaszint (Cmax) a nők esetében 3-4-szer magasabb, mint a férfiak esetében. Azonos neműek között is megfigyeltek ötszörös egyéni eltérést a Cmax-értékekben. Az eltérő vérszintek ellenére sem észleltek farmakodinámiás különbségeket a férfiak és nők között. Különleges betegcsoportok Idősek Ismert, hogy az életkor előrehaladtával a melatonin metabolizmusa csökken. Különböző dózistartományokban az idősebb betegeknél magasabb AUC- és Cmax-értékeket találtak, mint a fiatalabbaknál, ami a melatonin időskorban csökkenő metabolizmusát mutatjai. A Cmax-szint felnőtt (18–45 éves) korban kb. 500 pg/ml, idős (55-69 éves) korban 1200 pg/ml; az AUC-értéke kb. 3000 pg*óra/ml felnőtteknél, 5000 pg*óra/ml időseknél. Vesekárosodás A gyártó adatai szerint a melatonin ismételt adagolás után nem kumulálódik. Ez a megállapítás egybevág azzal, hogy emberben rövid a melatonin felezési ideje. Egy, illetve három hete tartó napi gyógyszerbevételt követően a betegek 23:00 órakor (2 órával gyógyszerbevétel után) mért vérszintje 411,4±56,5 pg/ml, illetve 432,0±83,2 pg/ml volt, hasonlóan az egészséges önkénteseknél 2 mg Melatonin Neurim egyszeri bevétele után mért koncentrációhoz. Májkárosodás A melatonin elsősorban a májban metabolizálódik, ezért májkárosodás esetén megemelkedik az endogén melatoninszint. Májcirrhosisban szenvedő betegeknél a melatonin plazmaszintje a nappali órákban lényegesen magasabb volt. A kontrollokhoz képest a betegek 6-szulfátoxi-melatonin összkiválasztása számottevően csökkent.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra- és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény emberen való alkalmazásakor különös veszély nem várható. A nem klinikai vizsgálatok során csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónak voltak következményei, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége. A patkányokon végzett carcinogenitási vizsgálat semmilyen embereknél érvényesülő karcinogén hatást sem mutatott. A reprodukciós toxicitási vizsgálatokban a melatonin vemhes nőstény egereknek, patkányoknak vagy nyulaknak szájon át adva az utódoknál nem okozott károsodást (a magzati életképesség, csontváz- és zsigeri rendellenességek, a nemek aránya, a születési súly, ill. a későbbi testi, funkcionális és nemi fejlődés mutatói alapján). Csupán rendkívül magas (humán alkalmazás esetén kb. 2000 mg-os napi adagnak megfelelő) dózisok mellett észleltek patkányokban csekély mértékű, a postnatális fejlődésre és életképességre kifejtett hatást.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
B típusú ammónium-metakrilát-kopolimer kalcium-hidrogén-foszfát-dihidrát laktóz-monohidrát vízmentes kolloid szilícium-dioxid talkum magnézium-sztearát.
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 25°C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Átlátszatlan PVC/PVdC bliszter alumíniumfólia hátlappal. Egy buborékcsomagolás 7, 20 vagy 21 tablettával, vagy két buborékcsomagolás, egyenként 15 tablettával (30 tabletta). A buborékcsomagolás dobozba van csomagolva. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
RAD Neurim Pharmaceuticals EEC SARL 4 rue de Marivaux 75002 Paris Franciaország e-mail: regulatory@neurim.com
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/22/1694/001 EU/1/22/1694/002 EU/1/22/1694/003 EU/1/22/1694/004
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: {ÉÉÉÉ. hónap NN.}
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
{ÉÉÉÉ. hónap NN.} A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.