1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE

g

Memantine LEK 10 myg filmtabletta

g

y

2. MINŐSÉGI ÉS MENNsYzISÉGI ÖSSZETÉTEL

e

1 rk

0 mg memantin-hidroklorid (ami 8,31 mg memantinnak felel meg) filmtablettánként

é

sz

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontbaní.

é

3 n

. GYÓGYSZERFORMA y

F o

ilmtabletta. r

S g

árga, ovális alakú filmtabletta, egyik oldalán felezővonallal. a

A tabletta egyenlő adagokra osztható. m

a

h

4. KLINIKAI JELLEMZŐK o

4.1 Terápiás javallatok ta

K

özepesen súlyos, illetve súlyos Alzheimer-betegség kezelése felnőtt betegeknél. e

n

g

4.2 Adagolás és alkalmazás e

é

A kezelést csak az Alzheimer típusú dementia diagnózisában és kezelésében kellő tapasztalattal ly

r e

endelkező orvos rendelheti el, illetve folytathatja. A kezelés csak akkor kezdhető meg, ha biztosított a

b m

eteg gyógyszerszedését rendszeresen ellenőrző személy. A diagnózist a mindenkor érvényben lévő

d e

iagnosztikai irányelvek szerint kell felállítani. A memantin tolerálhatóságát és adagolását g rendszeresen felül kell vizsgálni, lehetőleg a kezelés megkezdését követő három hónapon belül. Ezt sz követően a memantin terápiás előnyét és a beteg kezeléssel szembeni toleranciáját az érvényben lévő ű

k n

linikai irányelvek szerint kell rendszeresen felülvizsgálni. A fenntartó kezelés mindaddig folytatható, t ameddig a memantin-kezelés terápiás előnyöket biztosít és a beteg tolerálja azt. A kezelés abbahagyása mérlegelendő, ha a terápiás hatás már nem bizonyított vagy a beteg nem tolerálja a kezelést. Adagolás Felnőttek Dózisnövelés A maximális napi adag 20 mg. A mellékhatások kockázatának csökkentése érdekében a fenntartó dózist a terápia első 3 hete folyamán heti 5 mg-os dózisnöveléssel állítják be az alábbiak szerint:

1. hét (1-7. nap):

Naponta egy 10 mg-os filmtabletta felét (5 mg) kell bevenni, 7 napon keresztül.

1. hét (8-14. nap):

Naponta egy 10 mg-os filmtablettát (10 mg) kell bevenni, 7 napon keresztül.

1. hét (15-21. nap):

Naponta egyszer másfél 10 mg-os filmtablettát (15 mg) kell bevenni, 7 napon keresztül.

1. héttől kezdődően:

Naponta két 10 mg-os filmtablettát (20 mg) kell bevenni, 7 napon keresztül.

g

Fenntartó dózis y A javasolt fenntartó dózóis 20 mg naponta.

g

y

Különleges betegcsoportok sz

e

I r

dős betegek k klinikai vizsgálatok alapján a 65 év felettis betegek kezeléséhez a fent leírtak szerint beállított napi

2 z

0 mg-os dózis (naponta egyszer, két 10 mg-os ítabletta) ajánlott.

Vesekárosodás é

K n

ismértékben csökkent veseműködésű betegek esetében (kyreatinin-clearance 50-80 mLperc) nincs szükség a dózismódosításra. Középsúlyos vesekárosodásban s zfenvedő betegek esetén (kreatinin-

c o

learance 30-49 mL/perc) a napi dózis 10 mg. Amennyiben a kezelrést a beteg legalább 7 napig jól

t g

olerálta, úgy az adag a standard titrálási séma szerint napi 20 mg-ig emaelhető. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (kreatinin-clearance 5-29 mLl/poerc) a napi adag 10 mg kell legyen. m

M a

ájkárosodás

E h

nyhe vagy középsúlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében (Child-Plugh A éso Child-Pugh

1. nincs szükség dózismódosításra. A memantin súlyos májkárosodásban történő alkalmazázsáaról nem

áll rendelkezésre adat. Súlyos mértékű májkárososdásban szenvedő betegeknél a Memantine LEtKa alkalmazása nem ajánlott. li

e

G n

yermekek és serdülők g A Memantine LEK biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem e

i d

gazolták. é Nincsenek rendelkezésre álló adatok. ly

e

m

Az alkalmazás módja

e

g

A Memantine LEK szájon át történő alkalmazásra való. sz Memantine LEK-et naponta egyszer, ugyanabban az időben kell bevenni. A filmtabletta étkezés közben, ű

v n

agy attól függetlenül is bevehető. t

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Fokozott óvatosság javasolt epilepsziásoknál és azoknál a betegeknél, akik kórelőzményében konvulziók vagy epilepsziára hajlamosító tényezők szerepelnek. Az N-metil-D-aszpartát (NMDA)-antagonisták – pl. amantadin, ketamin vagy dextrometorfán – egyidejű alkalmazását kerülni kell. Ezek a hatóanyagok a memantinnal megegyező receptor rendszerre hatnak, így (az elsődlegesen a központi idegrendszerrel kapcsolatos) mellékhatások gyakorisága és intenzitása fokozódhat (lásd 4.5 pont). Egyes tényezők emelhetik a vizelet pH értékét (lásd 5.2 pont „Elimináció”), ami a beteg fokozott ellenőrzését teheti szükségessé. Ilyen faktor lehet például az étrend drasztikus megváltozása, pl. húst tartalmazó étrendről vegetáriánus étrendre való áttérés, vagy alkalizáló gyomorsavlekötők fokozott bevitele. Továbbá a vizelet pH-értékének emelkedését okozhatja a renalis tubularis acidosis (RTA), vagy a vizeletvezető rendszer Proteus baktériumok által okozott súlyos gyulladása is.

legtöbb klinika i vizsgálatból kizárták az olyan betegeket, akik kevéssel a vizsgálatot megelőzően

s g

zívinfarktuson estek yát, nem kompenzált congestiv szívelégtelenségben szenvedtek (NYHA III-IV) vagy magas vérnyomásuók nincs egyensúlyban. Ennek következtében csak kevés adat áll

r g

endelkezésünkre és az ilyeny állapotú betegeket szorosan ellenőrizni kell.

sz

A készítmény kevesebb, mint 1 mmeol (23 mg) nátriumot tartalmaz tabletta, azaz gyakorlatilag

„ r

nátriummentes”. k

é

sz

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb inteírakciók

A memantin farmakológiai hatása és hatásmechanizmuésa alapján az alábbi interakciókkal kell

s n

zámolni: y

• o

A hatásmechanizmus alapján feltehető, hogy az L-dopa, dopraminerg agonisták és antikolinerg

s g

zerek hatása erősödhet az NMDA-antagonisták, pl. a memantina egyidejű alkalmazása esetén. A barbiturátok és neuroleptikumok hatása csökkenhet. A memantin izloomrelaxánsokkal, dantrolen vagy baklofénnel történő egyidejű alkalmazása befolyásolhatja ezek hamtását, és a dózis módosítására lehet szükség. b

• a

A farmakotoxikus pszichózis kockázata miatt kerülendő a memantin és az ama ntadin egyidejű

a h

lkalmazása. Mindkét hatóanyagok kémiailag rokon az NMDA-antagonistákkal. Uogyanez igaz lehet a ketamin és dextrometorfán esetében is (lásd 4.4 pont). Egy olyan esetet is közöltaek, amely bizonyos kockázatra utal a memantin és fenitoin kombinált alkalmazása esetén. ta

• A vesén át az amantadinnal megegyező kationos transzportrendszer révén kiválasztódó más li

h

atóanyagok, mint pl. a cimetidin, ranitidin, prokainamid, kinidin, kinin és nikotin, szintén e

k n

ölcsönhatásba léphetnek a memantinnal, ami potenciálisan magasabb plazmaszintet okozhat. g

• A memantin hidroklorotiaziddal (HCT-vel), vagy bármely HCT-t tartalmazó készítménnyel e

v d

aló egyidejű alkalmazása esetén a HCT szérumszintje csökkenhet. é

• A gyógyszer kereskedelmi bevezetését követően warfarinnal történt kombináció esetén egyedi ly

e e

setekben az INR emelkedéséről számoltak be. Noha erre vonatkozóan oki összefüggést nem

á m

llapítottak meg, a protrombinidő (nemzetközi normalizált ráta, INR) szoros ellenőrzése javasolt

o e

rális antikoagulánssal történő együttadás esetén. g

sz

Egyszeri gyógyszeradag alkalmazása mellett az egészséges önkéntesekkel végzett farmakokinetikai ű

v n

izsgálatokban nem észleltek számottevő, a hatóanyagok közötti kölcsönhatást a memantin és a t gliburid/metformin vagy a donepezil között. Egy egészséges önkéntesekkel végzett klinikai vizsgálatban nem észlelték a memantinnak a galantamin farmakokinetikájára gyakorolt lényeges hatását. A memantin in vitro nem gátolta a CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A enzimeket, a flavin tartalmú monoxigenázt, az epoxid-hidrolázt vagy a szulfatálást.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A memantin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nincsen vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az állatkísérletek arra utalnak, hogy a humán dózisnak megfelelő, vagy enyhén magasabb adagolás mellett a memantin potenciálisan lassíthatja a méhen belüli fejlődést (lásd 5.3 pont). Az ember esetén a lehetséges kockázat ismeretlen. Terhesség alatt a memantin nem alkalmazható, hacsak nem egyértelműen szükséges.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a memantin átjut-e a humán anyatejbe, de a vegyület lipofil tulajdonságát

f A

igyelembe véve v alószínű, hogy igen. Memantin kezelés alatt álló nők nem szoptathatnak.

g

y

Termékenység ó

g

y

A memantin esetén a nem kliniskazi vizsgálatokban nem figyeltek meg sem a hím, sem a nőstény fertilitással kapcsolatos mellékhatáesokat.

4 é

.7 A készítmény hatásai a gépjárműveszetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

zí

A t

közepesen súlyos és súlyos Alzheimer-betegség mrendszerint gátolja a járművezetési és gépkezelési képességet. Továbbá a Memantine LEK kis- vagy közeépes mértékben befolyásolja a

g n

épjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képessyégeket, ezért az ambuláns betegeket figyelmeztetni kell, hogy fokozott óvatosság szükséges gépjár mfűvezetés és gépek kezelése esetén.

o

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások a

A biztonsági profil összefoglalása m

A a

z enyhétől a súlyos stádiumig terjedő dementiában szenvedő betegek bevonásával v égzett klinikai

v h

izsgálatokban összesen 1784 beteget kezeltek memantinnal, 1595 beteg pedig placebót koapott, és a memantin illetve a placebo mellett előforduló mellékhatások gyakorisága összességében nemz a különbözött. A mellékhatások általában enyhék vagy mérsékelten súlyosak voltak. A leggyakoritbab olyan mellékhatás, ami a memantinnal kezelt csoportban gyakrabban fordult elő, mint a placebóval li

k

ezeltcsoportban, a szédülés (6,3% vs 5,6%), a fejfájás (5,2% vs 3,9%), a székrekedés (4,6% vs 2,6%) e

a n

z aluszékonyság (3,4% vs 2,2%) és a hipertenzió (4,1% vs 2,8%) volt. g

e

A d

mellékhatások táblázatos felsorolása é

A következő táblázat a memantinnal végzett klinikai vizsgálatok során illetve a készítmény piaci bevezetése óta előfordult gyógyszermellékhatásokat összegzi. m

e

A g

mellékhatásokat szervrendszerenként az elfogadott osztályozás szerint az alábbi gyakorisági s

c z

soportokba sorolták: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – 1/10), nem gyakori (≥1/1000 – ű

 n

1/100), ritka (≥1/10 000 –1/1000), nagyon ritka (1/10 000, nem ismert (a rendelkezésre álló t adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás

Fertőző betegségek és Nem gyakori Gombás fertőzések parazitafertőzések

Immunrendszeri betegségek és Gyakori Gyógyszer túlérzékenység tünetek

Pszichiátriai kórképek Gyakori Aluszékonyság

Nem gyakori Zavartság

1 Nem gyakori Hallucinációk

2 Nem ismert Pszichotikus reakciók

Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Szédülés

A Gyakori Egyensúlyzavar

g

y Nem gyakori Járászavar

g Nagyon ritka Görcsrohamok

y

Szívbetegségek és a szívvel z N k e em gyakori Szívelégtelenség apcsolatos tünetek

Érbetegségek és tünetek Géyakori Hipertenzió

sz

Nem gyíatkori Vénás trombózis/tromboembólia

m

Légzőrendszeri, mellkasi és G é m yakori n Nehézlégzés ediastinalis betegségek és tünetek

y

E f

mésztőrendszeri betegségek és G o t yakori Székrerkedés ünetek g

a

Nem gyakori Hányás lo

2 m

Nem ismert Pancreatitis b Máj- és epebetegségek, illetve a t Gyakori Emelkedett májfunkciós é rhtékek ünetek o N z em ismert Hepatitis a t

a

Általános tünetek, az alkalmazás G li h yakori Fejfájás e elyén fellépő reakciók n

g

Nem gyakori Kimerültség e

1 é

Hallucinációkat elsősorban súlyos Alzheimer-betegségben szenvedő betegeknél figyeltek meg. ly

e

2 m

A gyógyszer kereskedelmi bevezetését követően regisztrált egyedi esetek.

e

g

Az Alzheimer-betegség depresszióval, öngyilkossági gondolatokkal és öngyilkossággal társult. A sz gyógyszer kereskedelmi bevezetését követően memantinnal kezelt betegeknél is jelentettek ilyen ű

e n

seményeket. t Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján a túladagolásról csak kevés információ áll rendelkezésre. Tünetek Relatíve nagy dózisú túladagolások (200 mg illetve 105 mg/nap 3 napig) vagy csak fáradékonysággal, gyengeséggel és/vagy hasmenéssel vagy semmilyen tünettel nem jártak. A 140 mg alatti vagy nem ismert adagú túladagolások mellett a betegeknél központi idegrendszeri (zavartság, álmosság, aluszékonyság, szédülés, izgatottság, agresszió, hallucináció és járászavar) és/vagy emésztőrendszeri tünetek (hányás és hasmenés) jelentkeztek.

A legnagyobb túladagolást, összesen 2000 mg memantin orális bevételét, a beteg központi

i A

degrendszeri tüne tekkel (10 napos kóma, később diplopia és nyugtalanság) élte túl. A beteg tüneti ezelést és plazmaferyezist kapott. A beteg maradandó szövődmény nélkül felgyógyult.

gy másik nagy dózisú túladyagolási esetben a beteg szintén életben maradt, és felgyógyult. A beteg 400 mg memantint vett be orálissazn. A betegnél központi idegrendszeri tünetek léptek fel , pl. nyugtalanság, pszichózis, látási halelucinációk, fokozott görcskészség, aluszékonyság, stupor és

e rk

szméletvesztés.

é

sz

Kezelés í

Túladagolás esetén tüneti kezelés szükséges. Az intoxiékáció és túladagolás kezelésére nincs specifikus

a n

ntidotum. A hatóanyag eltávolítására szükség esetén a stanydard klinikai eljárás, pl. gyomormosás, aktív szén (az enterohepatikus körforgás megszakítása), a vize lfet savanyítása, forszírozott diurézis

a o

lkalmazandó. r

g

a

A központi idegrendszer (KIR) túlstimulálására utaló jelek és tünetek eseltéon óvatos tüneti kezelés alkalmazása megfontolandó. m

a

h

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK o

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok ta

F

armakoterápiás csoport: psychoanalepticumok, egyéb anti-dementia gyógyszerek, ATC-kód: N06D e

X n

01 g

e

gyre több bizonyíték áll rendelkezésre arról, hogy neurodegeneratív dementia esetében a glutamát é neurotranszmisszió, különösen az NMDA-receptorok működési zavara, egyaránt hozzájárul a tünetek ly

m e

egjelenéséhez és a betegség progressziójához.

A e

memantin egy feszültségfüggő, közepes affinitású, nem kompetitív NMDA-receptor antagonista. A g memantin modulálja azt a glutamát okozta patológiásan megnövekedett izgalmi szintet, mely sz neuronális diszfunkcióhoz vezethet. ű

n

K t

linikai vizsgálatok Egy középsúlyos-súlyos Alzheimer-kóros betegekkel ([a vizsgálatba vonáshoz alkalmazott eljárás az un.] Mini-Mentális állapotfelmérő (mini mental state examination – MMSE) kiindulási összpontszám: 3-14) végzett, memantin monoterápiával folytatott pivotal vizsgálatba összesen 252 járóbeteget vontak be. A memantin kezelés 6 hónap után felülmúlta a placebo hatását (OC-elemzés (observed cases analysis) a CIBIC-plus skálán (a klinikusoknak a beteggel készített interjú alapján alkotott véleménye a beteg állapotváltozásáról, clinician’s interview based impression of charge): p=0,025; az ADCS-ADLsev (az Alzheimer-kór kooperatív vizsgálat – mindennapi tevékenységek értékelésére kidolgozott mutató, Alzheimer’s disease cooperative study – activities of daily living) skálán: p=0,003; a SIB (jelentős mértékű állapotromlás értékelésére kidolgozott mutató, severe impairment battery) skálán: p=0,002). Egy enyhe-középsúlyos Alzheimer-betegségben szenvedő betegekkel (kiindulási MMSE összpontszám: 10-22) végzett, memantin monoterápiával folytatott pivotal vizsgálatba 403 beteget vontak be. Az elsődleges végpontok tekintetében a memantin szignifikánsan jobb hatásúnak bizonyult a placebónál (a 24. héten végzett LOCF elemzés (utolsó elvégzett megfigyelés értékelése, last observation carried forward) az ADAS-cog (az Alzheimer-kór állapotának értékelési skálája, Alzheimer’s disease assessment scale) skálán: p=0,003; a CIBIC-plus skálán: p=0,004). Egy másik enyhe-középsúlyos Alzheimer-betegségben szenvedő betegekkel (kiindulási MMSE összpontszám: 11-23) végzett, memantin monoterápiával folytatott vizsgálatba összesen 470 beteget vontak be

véletlenszerűen. Az előzetesen meghatározott elvek szerint végzett elsődleges értékelésben az

e A

lsődleges hatéko nysági végpont tekintetében a 24. héten nem értek el statisztikailag szignifikáns ülönbséget. y

H g

at III-as fázisú, placebo-koynrollos, 6 hónapos (memantin monoterápiával ill. beállított dózisú acetilkolinészteráz-gátlót szedős bzetegek memantin kezelésével folytatott) vizsgálatban résztvevő közepesen súlyos illetve súlyos Alzeheimer-betegségben szenvedő betegek (MMSE összpontszám:

 r

1. adatainak metaanalízise szerint a kmemantin statisztikailag szignifikánsan hatékonyabb volt a

k é

ognitív, a globális és a funkcionális paramésterek tekintetében is. Külön elemezve azokat a betegeket,

a z

kiknél mindhárom paraméter egyidejűleg rosszíabbodott, az eredmények azt mutatták, hogy a

m t

emantin statisztikailag szignifikánsan késleltette ma rosszabbodást: a placebo csoportban kétszer annyi beteg állapota romlott mindhárom paraméter tekintetébéen, mint amennyié a memantin csoportban

( n

21% vs 11%, p  0,0001). y

5 o

.2 Farmakokinetikai tulajdonságok r

g

a

Felszívódás lo

m

A memantin abszolút biohasznosulása körülbelül 100%-os. A tmax 3 és 8 óra közöbtt van. Nincs arra

m a

utató jel, hogy az étel befolyásolná a memantin felszívódását.

h

o

Eloszlás za

ta

Napi 20 mg-os memantin dózissal 70-150 ng/mL (0,5-1 μmol) érték közötti egyensúlyi li

p

lazmakoncentrációt értek el, mely egyénenként nagy mértékben eltért. 5-30 mg-os napi dózis mellett e

0 n

,52-es átlagos (cerebrospinalis folyadék, CSF) liquor/szérum arányt mértek. A megoszlási térfogat g körülbelül 10L/kg. A memantin plazmafehérjékhez való kötődésének mértéke körülbelül 45%. e

é

Biotranszformáció ly

e

m

Az emberi szervezetben keringő memantin-rokon anyagok 80%-a az anyavegyületként van jelen. A fő

e e

mberi metabolitok az N-3,5-dimetil-gludantán, a 4- és 6-hidroxi-memantin izomerikus keveréke, g valamint az 1-nitrozo-3,5-dimetil-adamantán. Ezen metabolitok közül egyik sem rendelkezik NMDA- sz antagonista aktivitással. In vitro nem mutattak ki citokróm P450 által katalizált metabolizmust. ű

n

1 t

4 A C-memantin orális beadását vizsgáló kutatásban a bevitt dózis átlagosan 84%-a 20 napon belül eliminálódott, több mint 99%-a a veséken keresztül választódott ki. Elimináció A memantin eliminációja monoexponenciális, a terminális t1/2 60-100 óra. A normális veseműködésű 2 önkénteseken 170 ml/perc/1,73 m teljes clearance (Cltot) volt mérhető, és a teljes renális clearance egy része tubuláris szekréció útján ment végbe. A vesében történő kiválasztás bizonyos mértékű tubuláris reabszorpcióval jár, amelyet valószínűleg kationos szállító-proteinek közvetítenek. A memantin renális eliminációs aránya lúgos vizelet mellett 7-9 közötti faktorral csökkenhet (ld. 4.4 pont). A vizelet lúgosságának oka lehet az étrend drasztikus megváltoztatása, pl. hústartalmú étrendről vegetáriánus étrendre való áttérés, vagy alkalizáló gyomorsav lekötők nagymértékű bevitele is. Linearitás Önkénteseken végzett vizsgálatokban a memantin farmakokinetikája a 10-40 mg-os dózistartományban lineáris. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések

memantin napi 20 mg-os dózisa mellett a liquor szintje megegyezik a memantin ki-értékével

( g

ki=inhibitor konstansy), ami az emberi frontális agykéregben 0,5 μmol.

5 g

.3 A preklinikai biztonsyágossági vizsgálatok eredményei

sz

Patkányokon végzett rövidtávú vizsegálatokban a memantin, más NMDA-antagonistákhoz hasonlóan,

c r

sak nagyon magas szérumkoncentrációks csúcsokat eredményező dózis mellett idézett elő neuronális

v é

akuolizációt és nekrózist (Olney károsodáss). A vakuolizáció és nekrózis ataxia és egyéb preklinikai

j z

elek után lépett fel. Mivel ezt a hatást sem hossízú-távú patkánykísérletben, sem más, nem

r t

ágcsálókon végzett kísérletben nem észlelték, így mezen eredmények klinikai jelentősége ismeretlen.

é

A n

rágcsálókban és kutyákban végzett ismételt dózisú toxiciytási vizsgálatokban a szemészeti elváltozások inkonzisztens előfordulását figyelték meg, szemb efn a majmok esetén. A memantinnal

f o

olytatott klinikai vizsgálatok során végzett specifikus szemvizsgálratok nem tártak fel semmiféle

s g

zemészeti változást. a

A rágcsálók tüdő-makrofágjáiban phospholipidosist figyeltek meg, ami a lizomszómákban felhalmozódott memantin hatására volt visszavezethető. Ez a hatás már más katiobnos amfifilikus

t a

ulajdonságokkal rendelkező hatóanyagok esetében is megfigyelhető volt. Összefüggé s lehet a fent

l h

eírt felhalmozódás és a tüdőben megfigyelt vakuolizáció között. A hatás a rágcsálókban cosak igen magas dózisok mellett jelentkezett. A jelenség klinikai jelentősége nem ismert. za

ta

A memantinnal végzett standard vizsgálatok során nem mutattak ki genotoxicitást. Az egereken és li

p

atkányokon élethosszig végzett vizsgálatok nem mutattak carcinogenitást. A memantin a patkányok e

é n

s nyulak esetén nem bizonyult teratogénnek, még az anyaállatra toxikus mértékű dózis mellett sem, g és nem mutatták ki a memantin fertilitást károsító hatását sem. Patkányokban a foetus növekedésének e

c d

sökkenését figyelték meg az emberi expozícióval megegyező, vagy azt kismértékben meghaladó é expozíciós szintek mellett. ly

e

m

6 e

. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK g

sz

6.1 Segédanyagok felsorolása ű

n

T t

abletta mag Mikrokristályos cellulóz Kroszkarmellóz-nátrium Vízmenetes kolloid szilícium-dioxid Magnézium-sztearát Bevonat Polivinil-alkohol Makrogol 3350 Titán-dioxid (E 171) Talkum Sárga vas-oxid (E 172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év.

g

6.4 Különleges táryolási előírások

z a gyógyszer nem igényel ykülönleges tárolást.

sz

6.5 Csomagolás típusa és kiszeerelése

lumínium-PVC/PVDC buborékfóliában, ksartondobozokban, amely 28, 30, 42, 50, 56, 60, 98, 100 és

1 z

12 db filmtablettát tartalmaz. í

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelémi forgalomba.

n

y

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézked éfsek

o

Nincsenek különleges előírások. a

m

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA b

a

h

Pharmathen S.A. o 6, Dervenakion str. za 15351 Pallini, Attiki ta Görögország li

e

n

g

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA e

é

EU/1/13/826 /001 ly

E e

U/1/13/826 /002

E m

U/1/13/826 /003

E e

U/1/13/826 /004 g EU/1/13/826 /005 sz EU/1/13/826 /006 ű

E n

U/1/13/826 /012 t EU/1/13/826 /013 EU/1/13/826 /014

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. április 22. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. január 08.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.

1 A

. A GYÓGY SZER MEGNEVEZÉSE

g

y

Memantine LEK 20 mg ófilmtabletta

g

y

sz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISeÉGI ÖSSZETÉTEL

2 é

0 mg memantin-hidroklorid (ami 16,62 mg smemantinnak felel meg) filmtablettánként.

zí

A t

segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. m

é

n

y

3. GYÓGYSZERFORMA f

o

Filmtabletta. a Halvány vörös, ovális filmtabletta, egyik oldalán felezővonallal. lo A tablettán lévő bemetszés nem a tabletta széttörésére szolgál. m

a

h

4. KLINIKAI JELLEMZŐK o

4.1 Terápiás javallatok ta

K

özepesen súlyos, illetve súlyos Alzheimer-betegség kezelése felnőtt betegeknél. e

n

g

4.2 Adagolás és alkalmazás e

é

A kezelést csak az Alzheimer típusú dementia diagnózisában és kezelésében kellő tapasztalattal ly

r e

endelkező orvos rendelheti el, illetve folytathatja. A kezelés csak akkor kezdhető meg, ha biztosított a

b m

eteg gyógyszerszedését rendszeresen ellenőrző személy. A diagnózist a mindenkor érvényben lévő

d e

iagnosztikai irányelvek szerint kell felállítani. A memantin tolerálhatóságát és adagolását g rendszeresen felül kell vizsgálni, lehetőleg a kezelés megkezdését követő három hónapon belül. Ezt sz követően a memantin terápiás előnyét és a beteg kezeléssel szembeni toleranciáját az érvényben lévő ű

k n

linikai irányelvek szerint kell rendszeresen felülvizsgálni. A fenntartó kezelés mindaddig folytatható, t ameddig a memantin-kezelés terápiás előnyöket biztosít és a beteg tolerálja azt. A kezelés abbahagyása mérlegelendő, ha a terápiás hatás már nem bizonyított vagy a beteg nem tolerálja a kezelést. Adagolás Felnőttek Dózisnövelés Az ajánlott kezdődózis napi 5 mg, amelyet a kezelés első 4 hetében fokozatosan növelnek az ajánlott fenntartó dózis elérése érdekében az alábbiak szerint:

1. hét (1-7. nap):

A páciens naponta egy 5 mg-os filmtablettát vegyen be 7 napon keresztül.

1. hét (8-14. nap):

A páciens naponta egy 10 mg-os filmtablettát vegyen be 7 napon keresztül.

1. hét (15-21. nap):

A páciens naponta egy 15 mg-os filmtablettát vegyen be 7 napon keresztül.

1. hét (22-28. nap):

A páciens naponta egy 20 mg-os filmtablettát vegyen be 7 napig . maximális napi adag 20 mg naponta.

g

y

Fenntartó dózis ó

A g

javasolt fenntartó dózis napyi 20 mg.

sz

K e

ülönleges betegcsoportok r

k

I é

dős betegek s

A z

klinikai vizsgálatok alapján a 65 év feletti betíetgek kezeléséhez a fent leírtak szerint beállított napi 20 mg-os dózis ajánlott. m

é

V n

esekárosodás y

K

ismértékben csökkent veseműködésű betegek esetében (kreatfinoin-clearance 50 - 80 mL/perc) nincs szükség a dózismódosításra. Középsúlyos vesekárosodásban szenvredő betegek esetén (kreatinin-

c g

learance 30 - 49 mL/perc) a napi dózis 10 mg. Amennyiben a kezelésat a beteg legalább 7 napig jól tolerálta, úgy az adag a standard titrálási séma szerint napi 20 mg-ig emellhoető. Súlyos

v m

esekárosodásban szenvedő betegek esetén (kreatinin-clearance 5-29 mL/perc) a napi adag 10 mg.

M a

ájkárosodás h Enyhe vagy középsúlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében (Child-Pugh A és oChild-Pugh

B z

) nincs szükség dózismódosításra. A memantin súlyos májkárosodásban történő alkalmazásáaról nem áll rendelkezésre adat. Súlyos mértékű májkárososdásban szenvedő betegeknél a Memantine LEtKa alkalmazása nem ajánlott. li

e

G n

yermekek és serdülők g A Memantine LEK biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem e

i d

gazolták. é

N ly

incsenek rendelkezésre álló adatok.

e

m

Az alkalmazás módja

e

g

A Memantine LEK szájon át történő alkalmazásra való. sz Az Memantine LEK-et naponta egyszer, ugyanabban az időben kell bevenni. Az Memantine LEK ű

é n

tkezés közben, vagy attól függetlenül is bevehető. t

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Fokozott óvatosság javasolt epilepsziásoknál és azoknál a betegeknél, akik kórelőzményében konvulziók vagy epilepsziára hajlamosító tényezők szerepelnek. Az N-metil-D-aszpartát (NMDA)-antagonisták – pl. amantadin, ketamin vagy dextrometorfán – egyidejű alkalmazását kerülni kell. Ezek hatóanyagok a memantinnal megegyező receptor rendszerre hatnak, így (az elsődlegesen a központi idegrendszerrel kapcsolatos) mellékhatások gyakorisága és intenzitása fokozódhat (lásd 4.5 pont). Egyes tényezők emelhetik a vizelet pH értékét (lásd 5.2 pont „Elimináció”), ami a beteg fokozott ellenőrzését teheti szükségessé. Ilyen faktor lehet például az étrend drasztikus megváltozása, pl. húst tartalmazó étrendről vegetáriánus étrendre való áttérés, vagy lúgos gyomorsavlekötők fokozott

bevitele. Továbbá a vizelet pH értékének emelkedését okozhatja a renalis tubularis acidosis (RTA),

v A

agy a vizeletveze tő rendszer Proteus baktériumok által okozott súlyos gyulladása is.

g

y

A legtöbb klinikai vizsgóálatból kizárták az olyan betegeket, akik kevéssel a vizsgálatot megelőzően

s g

zívinfarktuson estek át, nemy kompenzált congestiv szívelégtelenségben szenvedtek (NYHA III-IV) vagy magas vérnyomásuk nincss ezgyensúlyban. Ennek következtében csak kevés adat áll rendelkezésünkre és ilyen állapotú ebetegeket szorosan ellenőrizni kell.

készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 msg) nátriumot tartalmaz tabletta, azaz gyakorlatilag

„ z

nátriummentes”. í

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakcióék

n

y

A memantin farmakológiai hatása és hatásmechanizmusa alap jáfn az alábbi interakciókkal kell

s o

zámolni: r

g

a

• A hatásmechanizmus alapján feltehető, hogy az L-dopa, dopaminerlgo agonisták és antikolinerg

szerek hatása erősödhet az NMDA-antagonisták, pl. a memantin egyidmejű alkalmazása esetén. A barbiturátok és neuroleptikumok hatása csökkenhet. A memantin izomrelabxánsokkal, dantrolen

v a

agy baklofénnel történő egyidejű alkalmazása befolyásolhatja ezek hatását, és a dózis

m h

ódosítására lehet szükség. o

• A farmakotoxikus pszichózis kockázata miatt kerülendő a memantin és az amantadinz egayidejű

alkalmazása. Mindkét hatóanyagával kémiailag rokon az NMDA-antagonistákkal. Ugyanteza igaz lehet a ketamin és dextrometorfán esetében is (lásd. 4.4 pont). Egy olyan esetet is közöltek, li

a

mely bizonyos kockázatra utal a memantin és fenitoin kombinált alkalmazása esetén.

• n

A vesén át az amantadinnal megegyező kationos transzportrendszer révén kiválasztódó más g hatóanyagok, mint pl. a cimetidin, ranitidin, prokainamid, kinidin, kinin és nikotin, szintén e

k d

ölcsönhatásba léphetnek a memantinnal, ami potenciálisan magasabb plazmaszintet okozhat. é

• A memantin hidroklorotiaziddal (HCT-vel), vagy bármely HCT-t tartalmazó készítménnyel ly

való párhuzamos alkalmazása esetén a HCT szérumszintje csökkenhet. e

• m

A gyógyszer kereskedelmi bevezetését követően warfarinnal történt kombináció esetén egyedi esetekben az INR emelkedéséről számoltak be. Noha erre vonatkozóan oki összefüggést nem e

á g

llapítottak meg, a protrombin idő (nemzetközi normalizált ráta, INR) szoros ellenőrzése s

j z

avasolt orális antikoagulánssal történő együttadás esetén. ű

n

E t

gyszeri gyógyszeradag alkalmazása mellett az egészséges önkéntesekkel végzett farmakokinetikai vizsgálatokban nem észleltek számottevő hatóanyagok közötti kölcsönhatást a memantin és a gliburid/metformin vagy a donepezil között. Egy egészséges önkéntesekkel végzett klinikai vizsgálatban a memantinnak lényegében nem volt hatása a galantamin farmakokinetikájára. A memantin in vitro nem gátolta a CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A enzimeket, a flavin tartalmú monoxigenázt, az epoxid-hidrolázt vagy a szulfatálást.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A memantin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nincsen vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az állatkísérletek arra utalnak, hogy a humán dózisnak megfelelő, vagy enyhén magasabb adagolás mellett a memantin potenciálisan lassíthatja a méhen belüli fejlődést (lásd 5.3 pont). Az ember esetén a lehetséges kockázat ismeretlen. Terhesség alatt a memantin nem alkalmazható, hacsak nem egyértelműen szükséges. Szoptatás

N A

em ismert, hogy a memantin átjut-e a humán anyatejbe, de a vegyület lipofil tulajdonságát figyelembe

v g

éve valószínű, hogy yigen. Memantin kezelés alatt álló nők nem szoptathatnak.

T g

ermékenység y

sz

A memantin esetén a nem klinikai veizsgálatokban nem figyeltek meg sem a hím, sem a nőstény

f r

ertilitással kapcsolatos mellékhatásokakt.

é

sz

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéíshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A közepesen súlyos és súlyos Alzheimer-betegség rendészerint gátolja a járművezetési és gépkezelési

k n

épességet. Továbbá a Memantine LEK kis- vagy közepesy mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képesség efket, ezért az ambuláns betegeket

f o

igyelmeztetni kell, hogy fokozott óvatosság szükséges gépjárműverzetés és gépek kezelése esetén.

g

a

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások lo

m

A biztonsági profil összefoglalása b

a

h

Az enyhétől a súlyos stádiumig terjedő demenciában végzett klinikai vizsgálatokban összoesen 1784 beteget kezeltek memantinnal, 1595 beteg pedig placebót kapott, és a memantin illetve a plazceabo mellett előforduló mellékhatások gyakorisága összességében nem különbözött. A mellékhatásokt a általában enyhék vagy mérsékelten súlyosak voltak. A leggyakoribb olyan mellékhatás, ami a l

m

emantinnal csoportban gyakrabban fordult elő, mint a placebo csoportban a szédülés (6,3% vs e

5 n

,6%), a fejfájás (5,2% vs 3,9%), a székrekedés (4,6% vs 2,6%) az aluszékonyság (3,4% vs 2,2%) és a g hipertenzió (4,1% vs 2,8%) volt. e

é

A mellékhatások táblázatos felsorolása ly

e

m

A következő táblázat a memantinnal piaci bevezetése óta végzett klinikai vizsgálatokban előfordult

m e

ellékhatásokat összegzi. g

A z

mellékhatásokat szervrendszerenként az elfogadott osztályozás szerint az alábbi gyakorisági ű

c n

soportokba sorolták: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥1/1000 – t < 1/100), ritka (≥1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000, nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás

Fertőző betegségek és Nem gyakori Gombás fertőzések parazitafertőzések

Immunrendszeri betegségek és Gyakori Gyógyszer túlérzékenység tünetek

Pszichiátriai kórképek Gyakori Aluszékonyság

Nem gyakori Zavartság

1 Nem gyakori Hallucinációk

2 Nem ismert Pszichotikus reakciók

Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Szédülés

A Gyakori Egyensúlyzavar

g

y Nem gyakori Járászavar

g Nagyon ritka Görcsrohamok

y

Szívbetegségek és a szívvel sz k e Nem gyakori Szívelégtelenség apcsolatos tünetek

Érbetegségek és tünetek Géyakori Hipertenzió

sz

Nem gyíatkori Vénás trombózis/tromboembólia

m

Légzőrendszeri, mellkasi és G é m yakori n Nehézlégzés ediastinalis betegségek és tünetek

y

E f

mésztőrendszeri betegségek és G o t yakori Székrerkedés ünetek g

a

Nem gyakori Hányás lo

2 m

Nem ismert Pancreatitis b Máj- és epebetegségek, illetve a

t h

ünetek Gyakori Emelkedett májfunkciós értékoek z

a

Nem ismert Hepatitis t

a

l

i

Általános tünetek, az alkalmazás e h Gyakori Fejfájás n elyén fellépő reakciók g

e

Nem gyakori Kimerültség d

é

1H ly

allucinációkat elsősorban súlyos stádiumú Alzheimer-kóros betegeknél figyeltek meg. e

2 m

A gyógyszer kereskedelmi bevezetését követően regisztrált egyedi esetek.

e

Az Alzheimer-betegség depresszióval, öngyilkossági gondolatokkal és öngyilkossággal társult. A g

g s

yógyszer kereskedelmi bevezetését követően memantinnal kezelt betegeknél is jelentettek ilyen z

e ű

seményeket. n

t

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A klinikai vizsgálatból és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján a túladagolásról csak kevés információ áll rendelkezésre. Tünetek Relatíve nagy dózisú túladagolások (200 mg illetve 105 mg/nap 3 napig) vagy csak fáradékonysággal, gyengeséggel és/vagy hasmenéssel vagy semmilyen tünettel nem jártak. A 140 mg alatti vagy nem ismert adagú túladagolások mellett a betegeknél központi idegrendszeri (zavartság, álmosság, aluszékonyság, szédülés, izgatottság, agresszió, hallucináció és járászavar) és/vagy emésztőrendszeri tünetek (hányás és hasmenés) jelentkeztek.

A legnagyobb túladagolást, összesen 2000 mg memantin orális bevételét, a beteg központi

i A

degrendszeri tüne tekkel (10 napos kóma, később diplopia és nyugtalanság) élte túl. A beteg tüneti ezelést és plazmafereyzist kapott. A beteg maradandó szövődmény nélkül felgyógyult.

gy másik nagy dózisú túladyagolási esetben a beteg szintén életben maradt, és felgyógyult. A beteg 400 mg memantint vett be orálissazn. A betegnél központi idegrendszeri tünetek léptek fel, pl. nyugtalanság, pszichózis, látási halelucinációk, fokozott görcskészség, aluszékonyság, stupor és

e r

szméletvesztés. k

é

sz

Kezelés í

Túladagolás esetén tüneti kezelés szükséges. Az intoxiékáció és túladagolás kezelésére nincs specifikus

a n

ntidotum. A gyógyszer eltávolítására szükség esetén a stanydard klinikai eljárás, pl. gyomormosás, aktív szén (az enterohepatikus körforgás megszakítása), a vize lfet savanyítása, forszírozott diurézis

a o

lkalmazandó. r

g

a

A központi idegrendszer túlstimulálására utaló jelek és tünetek esetén óvaltoos tüneti kezelés alkalmazása megfontolandó. m

a

h

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK o

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok ta

F

armakoterápiás csoport: psychoanalepticumok, egyéb anti-dementia gyógyszerek, ATC-besorolás: e

N n

06D X01 g

e

gyre több bizonyíték áll rendelkezésre arról, hogy neurodegeneratív dementia esetében a glutamát é neurotranszmisszió, különösen az NMDA-receptorok működési zavara, egyaránt hozzájárul a tünetek ly

m e

egjelenéséhez és a betegség progressziójához.

A e

memantin egy feszültségfüggő, közepes affinitású, nem kompetitív NMDA-receptor antagonista. A g memantin modulálja azt a glutamát okozta patológiásan megnövekedett izgalmi szintet, mely s

n z

euronális diszfunkcióhoz vezethet. ű

n

K t

linikai vizsgálatok Egy középsúlyos-súlyos Alzheimer-kóros betegekkel ([a vizsgálatba vonáshoz alkalmazott eljárás az un.] Mini-Mentális állapotfelmérő (mini mental state examination – MMSE) kiindulási összpontszám: 3-14) végzett, memantin monoterápával folytatott alapvizsgálatba összesen 252 járóbeteget vontak be. A memantin kezelés 6 hónap után felülmúlta a placebo hatását (OC-elemzés (observed cases analysis) a CIBIC-plus skálán (a klinikusoknak a beteggel készített interjú alapján alkotott véleménye a beteg állapotváltozásáról, clinician’s interview based impression of charge): p=0,025; az ADCS-ADLsev (az Alzheimer-kór kooperatív vizsgálat – mindennapi tevékenységek értékelésére kidolgozott mutató, Alzheimer’s disease cooperative study – activities of daily living) skálán: p=0,003; a SIB (jelentős mértékű állapotromlás értékelésére kidolgozott mutató, severe impairment battery) skálán: p=0,002). Egy enyhe-középsúlyos Alzheimer-kóros betegekkel (kiindulási MMSE összpontszám: 10-12) végzett, memantin monoterápiával folytatott alapvizsgálatba 403 beteget vontak be. Az elsődleges vizsgálati mutatókon a memantin szignifikánsan felülmúlta a placebót: ((a 24. héten végzett LOCF elemzés (utolsó elvégzett megfigyelés értékelése, last observation carried forward) az ADAS-cog (az Alzheimer-kór állapotának értékelési skálája, Alzheimer’s disease assessment scale) skálán: p=0,003; a CIBIC-plus skálán: p=0,004). Egy másik enyhe- középsúlyos Alzheimer-kóros betegekkel (kiindulási MMSE összpontszám: 11-23) végzett, memantin monoterápiával folytatott vizsgálatba összesen 470 beteget vontak be. Az előzetesen meghatározott elvek szerint végzett elődleges

értékelésben az elődleges hatékonysági mutatón a 24. héten nem értek el statisztikailag szignifikáns

k A

ülönbséget.

g

y

Hat III-as fázisú, placebóo-konrollált, 6 hónapos (memantin monoterápiával ill. már meghatározott

d g

ózisú acetilkolinészteráz-gáytlót szedő betegek memantin kezelésével folytatott) vizsgálatban résztvevő középsúlyos-súlyos Aslzzheimer-kóros (kiindulási MMSE összpontszám: < 20) betegek adatainak metaanalízise szerint a meemantin statisztikailag szignifikánsan hatékonyabb volt a kognitív,

a r

globális és a funkcionális paraméterekken is. Külön elemezve azokat a betegeket, akiknél mindhárom

p é

araméter egyidejűleg rosszabbodott az eredsmények azt mutatták, hogy a memantin statisztikailag

s z

zignifikánsan késleltette a rosszabbodást: kétszíer annyi beteg állapota romlott mindhárom

p t

araméteren egyidejűleg a placebo csoportban, minmt amennyié a memantin csoportban (21% vs 11%, p  0,0001). é

n

y

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok f

o

Felszívódás a

l

A memantin abszolút biohasznosulása körülbelül 100%-os. A tm 3 és 8 óra mközött van. Nincs arra ax mutató jel, hogy az étel befolyásolná a memantin felszívódását. b

a

h

Eloszlás o

Napi 20 mg-os memantin dózissal 70-150 ng/mL (0,5-1 μmol) érték közötti egyensúlyi ta plazmakoncentrációt értek el, mely egyénenként nagymértékben eltért. 5-30 mg-os napi dózis melleltti

0

,52-es átlagos (cerebrospinalis folyadék, CSF) liquor/szérum arányt mértek. A megoszlási térfogat e

k n

örülbelül 10 L/kg. A memantin plazmafehérjékhez való kötődésének mértéke körülbelül 45%. g

e

B d

iotranszformáció é

A e

z emberi szervezetben keringő memantin-rokon anyagok 80%-a az anyavegyületként van jelen. A fő

e m

mberi metabolitok az N-3,5-dimetil-gludantán, a 4- és 6-hidroxi-memantin izomerikus keveréke,

v e

alamint az 1-nitrozo-3,5-dimetil-adamantán. Ezen metabolitok közül egyik sem rendelkezik NMDA- g antagonista aktivitással. In vitro nem mutattak ki citokróm P450 által katalizált metabolizmust. sz

A14 n C-memantin orális beadását vizsgáló kutatásban a bevitt dózis átlagosan 84%-a 20 napon belül t eliminálódott, több mint 99%-a a veséken keresztül választódott ki. Elimináció A memantin eliminációja monoexponenciális, a terminális t1/2 60-100 óra. A normális veseműködésű 2 önkénteseken 170 ml/perc/1,73 m teljes clearance (Cltot) volt mérhető, és a teljes renális clearance egy része tubuláris szekréció útján ment végbe. A vesében történő kiválasztás bizonyos mértékű tubuláris reabszorpcióval jár, amelyet valószínűleg kationos szállító-proteinek közvetítenek. A memantin renális eliminációs aránya lúgos vizelet mellett 7-9 közötti faktorral csökkenhet (lásd 4.4 pont). A vizelet lúgosságának oka lehet az étrend drasztikus megváltoztatása, pl. hústartalmú étrendről vegetáriánus étrendre való áttérés, vagy alkalizáló gyomorsav lekötők nagymértékű bevitele is. Linearitás: Önkénteseken végzett vizsgálatokban a memantin farmakokinetikája a 10-40 mg-os dózistartományban lineáris. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések

A memantin napi 20 mg-os dózisa mellett a (CSF) liquor szintje megegyezik a memantin ki-értékével

( A

ki=inhibitor kons tans), ami az emberi frontális agykéregben 0,5 μmol.

g

y

5.3 A preklinikai bizótonságossági vizsgálatok eredményei

g

y

Patkányokon végzett rövid távús vzizsgálatokban a memantin, más NMDA-antagonistákhoz hasonlóan, csak nagyon magas szérumkoncenterációs csúcsokat eredményező dózis mellett idézett elő neuronális

v r

akuolizációt és nekrózist (Olney károskodás). A vakuolizáció és nekrózis ataxia és egyéb preklinikai

j é

elek után lépett fel. Mivel ezt a hatást sem hsosszú távú patkánykísérletben, sem más, nem rágcsálókon

v z

égzett kísérletben nem észlelték, így ezen eredmí ények klinikai jelentősége ismeretlen.

A rágcsálókban és kutyákban végzett ismételt dózisú toéxicitási vizsgálatokban a szemészeti

e n

lváltozások inkonzisztens előfordulását figyelték meg, szeymben a majmok esetén. A memantinnal folytatott klinikai vizsgálatok során végzett specifikus szemvi zfsgálatok nem tártak fel semmiféle

s o

zemészeti változást. r

g

a

A rágcsálók tüdő-makrofágjáiban phospholipidosist figyeltek meg, ami a lloizoszómákban felhalmozódott memantin hatására volt visszavezethető. Ez a hatás már más mkationos amfifilikus tulajdonságokkal rendelkező készítmények esetében is megfigyelhető volt. Összebfüggés lehet a fent

l a

eírt felhalmozódás és a tüdőben megfigyelt vakuolizáció között. A hatás a rágcsálókb an csak igen

m h

agas dózisok mellett jelentkezett. A jelenség klinikai jelentősége nem ismert. o

A memantinnal végzett standard vizsgálatok során nem mutattak ki genotoxicitást. Az egereken téas patkányokon élethosszig végzett vizsgálatok nem mutattak carcinogenitást. A memantin a patkányokli

é

s nyulak esetén nem bizonyult teratogénnek, még az anyaállatra toxikus mértékű dózis mellett sem, e

é n

s nem mutatatták ki a memantin fertilitást károsító hatását sem. Patkányokban a foetus g növekedésének csökkenését figyelték meg az emberi expozícióval megegyező, vagy azt kismértékben e

m d

eghaladó expozíciós szintek mellett. é

6 m

. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

e

g

6.1 Segédanyagok felsorolása sz

T n

abletta mag t Mikrokristályos cellulóz Kroszkarmellóz-nátrium Vízmenetes kolloid szilícium-dioxid Magnézium-sztearát Bevonat Polivinil-alkohol Makrogol 3350 Titán-dioxid (E 171) Talkum Sárga vas-oxid (E 172) Vörös vas-oxid (E 172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év.

g

6.4 Különleges táryolási előírások

z a gyógyszer nem igényel ykülönleges tárolást.

sz

6.5 Csomagolás típusa és kiszeerelése

lumínium-PVC/PVDC buborékfóliában, ksartondobozokban, amely 28, 30, 42, 56, 98 és 100 db

f z

ilmtablettát tartalmaz. í

N t

em feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskemdelmi forgalomba.

é

6 n

.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkyedések

N o

incsenek különleges előírások. r

g

a

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA m

P a

harmathen S.A.

6 h

, Dervenakion str. o 15351 Pallini, Attiki za Görögország ta

e

8 n

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA g

e

U/1/13/826 /007 é EU/1/13/826 /008 ly

E e

U/1/13/826 /009

E m

U/1/13/826 /010

E e

U/1/13/826 /011 g EU/1/13/826 /015 sz

n

9 t

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. április 22. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. január 08.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.