MenQuadfi oldatos injekció alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

MenQuadfi oldatos injekció Meningococcus A, C, W és Y csoportú konjugált vakcina MenACWY

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

1 10 mikrogramm Neisseria meningitidis A csoportú poliszacharidot és 1 10 mikrogramm Neisseria meningitidis C csoportú poliszacharidot és 1 10 mikrogramm Neisseria meningitidis W csoportú poliszacharidot és 1 10 mikrogramm Neisseria meningitidis Y csoportú poliszacharidot tartalmaz dózisonként (0,5 ml). 1 55 mikrogramm tetanusztoxoid hordozófehérjéhez konjugálva. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció. Tiszta, színtelen oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A MenQuadfi a 12 hónapos vagy idősebb egyének aktív immunizálására javallott A, C, W és Y szerocsoportú Neisseria meningitidis által okozott invazív meningococcus-betegségekkel szemben. A vakcinát a hivatalos ajánlásoknak megfelelően kell alkalmazni.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás Alapimmunizáció:

• 12 hónapos vagy idősebb egyének: egyszeri 0,5 ml-es dózis.

Emlékeztető oltás:

• A MenQuadfi egyszeri 0,5 ml-es dózisa emlékeztető oltásként beadható olyan alanyoknak, akik

korábban már kaptak ugyanezeket a szerocsoportokat tartalmazó meningococcus-vakcinát (lásd 5.1 pont).

• Az antitestválasz perzisztenciájára vonatkozó hosszú távú adatok a MenQuadi-oltás utáni legfeljebb

7 évre vonatkozóan érhetők el (lásd 4.4 és 5.1 pont).

• Nem állnak rendelkezésre az emlékeztető MenQuadfi-dózis szükségességére vagy időzítésére

vonatkozó adatok (lásd 5.1 pont). A gyermekek és serdülők egyéb populációi A MenQuadfi biztonságosságát és immunogenitását 12 hónaposnál fiatalabbak esetében még nem igazolták.

Az alkalmazás módja Kizárólag intramuscularis injekcióként alkalmazható. A beadás javasolt helye a deltaizom vagy a comb anterolateralis területe, az oltott személy életkorától és izomtömegétől függően. Az oltóanyag alkalmazás előtti előkészítésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni, illetve ezen vakcina vagy egy ezzel megegyező összetételű vakcina beadása után korábban már tapasztalt túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. A MenQuadfi nem adható be subcutan, intravascularisan vagy intradermalisan. A helyes klinikai gyakorlat, ha a vakcina beadása előtt megvizsgálják a beoltandó személyt, és áttekintik a kórtörténetét (különös tekintettel a korábbi oltásokra és a nemkívánatos hatások esetleges előfordulására). Túlérzékenység Mint minden injekciós vakcina esetében, mindig biztosítani kell a megfelelő orvosi ellátást és felügyeletet arra az esetre, ha anafilaxiás esemény következne be a vakcina beadása után. Társbetegség A vakcina beadását el kell halasztani akut, súlyos lázas betegség esetén. Kisebb fertőzés – például megfázás – miatt azonban nem kell elhalasztani az oltást. Ájulás Bármilyen vakcináció után vagy akár azt megelőzően is előfordulhat syncope (ájulás) vagy egyéb szorongásos reakció a tűvel beadott injekcióra adott pszichés reakcióként. Fontos, hogy az ájulásból eredő sérülések és az elesés elkerülése érdekében, az oltás megfelelő helyen történjen. Thrombocytopenia és véralvadási zavarok A MenQuadfi-t elővigyázatossággal kell alkalmazni thrombocytopeniában vagy olyan véralvadási zavarban szenvedő betegeknél, amely miatt az intramuscularis injekció alkalmazása ellenjavallt. Ez alól kivétel, ha a lehetséges előny egyértelműen meghaladja a beadással járó kockázatot. Védelem A MenQuadfi kizárólag a Neisseria meningitidis A, C, W és Y csoportja ellen véd. Az oltóanyag nem nyújt védelmet semmilyen egyéb Neisseria meningitidis csoport ellen sem.

Más védőoltásokhoz hasonlóan, a MenQuadfi vakcina sem feltétlenül eredményez védettséget minden beoltott személynél. A MenQuadfi és egyéb négykomponensű meningococcus-vakcinák esetén beszámoltak az A szerocsoport elleni szérum-baktericid-antitesttiter csökkenéséről, amikor a (hSBA) mérésekhez humán komplementet alkalmaztak. Ennek a megfigyelésnek a klinikai jelentősége nem ismert. Ugyanakkor, ha valakinél kifejezetten fennáll az A szerocsoportú baktériummal való expozíció kockázata és több mint 1 évvel korábban kapott egy dózis MenQuadfi-t, akkor megfontolható emlékeztető dózis beadása. Az A szerocsoport elleni hSBA-titerek mértani középértékének (geometric mean titer, GMT) alacsonyabb szintjeit figyelték meg, miután 1 dózis MenQuadfi-t adtak be olyan kisgyermekeknek, akik csecsemőkorukban már kaptak C szerocsoportú meningococcus konjugált vakcinát (MenC-CRM). Ugyanakkor, a kezelési csoportok szeroprotekciós rátái összevethetőek voltak (lásd 5.1 pont). Ezen megfigyelés klinikai relevanciája nem ismert. Azonban lehetséges, hogy ezt a jelenséget figyelembe kell venni azoknál az első életévükben MenC-CRM-védőoltást kapott egyéneknél, akiknél magas a meningococcus A fertőzés kockázata. Immunhiány Immunszupresszív kezelést kapó vagy immunhiányos betegeknél előfordulhat, hogy az oltás nem vált ki megfelelő immunválaszt (lásd 4.5 pont). Familiáris komplementhiányban (például C3- vagy C5-hiányban) szenvedő betegeknél, valamint a terminális komplementaktiválást gátló (például ekulizumab) kezelésben részesülő egyéneknél fokozott a Neisseria meningitidis A, C, W és Y csoportjai által kiváltott invazív megbetegedések kockázata, abban az esetben is, ha a MenQuadfi oltást követően megindul az ellenanyagtermelődés. Immunkárosodott betegekről nem állnak rendelkezésre adatok. Tetanusz elleni immunizálás A MenQuadfi-védőoltás nem helyettesíti a rutinszerű, tetanusz elleni immunizálást. A MenQuadfi egyidejű alkalmazása egy tetanusztoxoidot tartalmazó vakcinával nem károsítja a tetanusztoxoidra kialakuló választ, és nem befolyásolja a biztonságosságot. Nátriumtartalom A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Alkalmazás más vakcinákkal Egyidejű alkalmazás esetén a védőoltásokat különböző végtagokba kell beadni és külön fecskendőket kell használni. 12–23 hónapos korúaknak a MenQuadfi beadható egyidejűleg kanyaró–mumpsz–rubeola- (MMR) vakcinával + varicella-vakcinával (V), kombinált diftéria–tetanusz–acellularis pertusszisz- (DTaP) vakcinákkal, beleértve a hepatitis B-vel (HBV), inaktivált poliovírussal (IPV) vagy Haemophilus influenzae b típussal (Hib) kombinált DtaP-vakcinákat – ilyen például a DTaP-IPV-HB-Hib- (tetanusz toxoiddal konjugált Hib) vakcina –, valamint konjugált, 13valens Pneumococcus poliszacharid vakcinákkal (PCV-13). A MenQuadfi beadható PCV-13-mal egy időben. Egyidejű alkalmazás esetén, a beadás utáni 30. napon a hSBA-titerek mértani átlagának (GMT) alacsonyabb szintjét figyelték meg az A szerocsoportra

vonatkozóan. Ennek a megfigyelésnek a klinikai jelentősége nem ismert. Elővigyázatosságból azoknál a 12–23 hónapos gyermekeknél, akiknél magas az A szerotípusú betegség kockázata, meg kell fontolni a MenQuadfi- és a PCV-13-vakcina külön történő beadását. 10–17 éves korúaknak a MenQuadfi beadható egyidejűleg diftéria–tetanusz–pertusszisz- (acelluláris, komponens) vakcinával (adszorbeált, csökkentett antigéntartalom) (Tdap), vagy Tdap és inkativált poliovírus- (Tdap-IPV) vakcinával, és humán papillómavírus elleni (rekombináns, adszorbeált) 4 komponensű (4vHPV) vagy 9 komponensű (9vHPV) HPV-vakcinával. Az egyidejű alkalmazás ugyanakkor hatással lehet az egyes antigénekre adott antitestválaszokra. Azoknál a meningococcus elleni vakcinát még nem kapott, 10–17 éves gyermekeknél és serdülőknél, akik egyidőben kapták a Tdap-, a MenQuadfi- és a 4vHPV-vakcinát, a PT- (pertussis) antigén elleni válasz nem volt alacsonyabb mértékű, az FHA-ra, PRN-re és FIM-re adott antitestválaszok viszont alacsonyabb mértékűek voltak azokhoz képest, amelyeket azoknál észleltek, akik egyidejűleg csak a Tdap- és a 4vHPV-vakcinát kapták (az immunválaszt a teljes HPV oltási sorozat beadása után értékelték). Ennek, a létező, más kvadrivalens meningococcus konjugált oltásoknál is észlelt pertussis-antigénválasznak a klinikai relevanciája nem ismert. A 10–17 éves gyermekeknél és serdülőknél, a MenQuadfi-val egyidejűleg beadott Tdap-IPV- és 9vHPVvakcina alacsonyabb GMT-ket és alacsonyabb szerokonverziós arányt eredményezett az A szerocsoport esetében, alacsonyabb GMT-ket a W szerocsoport esetében, és alacsonyabb 1-es és 3-as típusú inaktivált poliovírus, diftéria, valamint 6-os és 58-as típusú anti-HPV elleni válaszokat eredményezett (az immunválaszt a 9vHPV-vakcina első dózisának beadása után értékelték) ahhoz képest, amikor a MenQuadfi-t és a Tdap-IPV-, valamint a 9vHPV-vakcinát egymás után alkalmazták. A megfigyelt alacsonyabb titerválaszok klinikai jelentősége nem ismert. Meg kell fontolni a MenQuadfi- és a Tdap- IPV-, valamint a 9vHPV-vakcina egymás után történő beadását (pl. magasabb kockázatú gyermekeknél és serdülőknél). Az egyidejűleg alkalmazott vakcinákat minden esetben más helyre, lehetőleg ellentétes oldalra kell beadni. A fentieken kívül nem vizsgálták a MenQuadfi és egyéb vakcinák egyidejű beadását. Alkalmazása szisztémás immunszupresszánsokkal Immunszupresszív kezelést kapó betegeknél előfordulhat, hogy a vakcina nem vált ki megfelelő immunválaszt (lásd 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A MenQuadfi terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében csak korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A MenQuadfi terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha az alkalmazás várható előnyei az anyára és a magzatra nézve meghaladják a lehetséges kockázatokat. Szoptatás Nem ismert, hogy a MenQuadfi kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A MenQuadfi kizárólag akkor alkalmazható szoptatás alatt, ha a várható előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat. Termékenység

A fejlődésre és a reproduktív toxicitásra irányuló vizsgálatot nőstény nyulaknál végeztek. Nem tapasztaltak a párzási teljesítményre vagy a nőstények termékenységére kifejtett hatásokat. A hímek termékenységét nem vizsgálták (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A MenQuadfi nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ugyanakkor a 4.8 pontban („Nemkívánatos hatások, mellékhatások”) felsorolt mellékhatások némelyike átmenetileg befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A MenQuadfi egyszeri dózisának biztonságosságát 12 hónapos vagy idősebb egyéneknél klinikai vizsgálatokban vizsgálták, amelyekben 6308 alany kapott vagy alapimmunizálást (N=5906) vagy emlékeztető oltást (N=402) MenQuadfival. Ez 1389 (12–23 hónapos) kisgyermeket, 498 (2–9 éves) gyermeket, 2289 (10–17 éves) gyermeket és serdülőt, 1684 (18–55 éves) felnőttet, 199 (56–64 éves) idősebb felnőttet és 249 (65 éves vagy idősebb) időset jelentett. Közülük 392 serdülő kapott MenQuadfi-t Tdap-pal és 4vHPV-vel együtt, és 589 kisgyermek kapott MenQuadfi-t MMR+V-vel (N=189), DTaP- IPV-HB-Hib-vel (N=200) vagy PCV-13-mal (N=200) együtt. A MenQuadfi egyszeri dózisa után 7 napon belül jelentett leggyakoribb mellékhatások a 12–23 hónapos kisgyermekeknél a következők voltak: ingerlékenység (36,7%) és az injekció beadásának helyén jelentkező érzékenység (30,6%), a 2 éves vagy idősebb gyermekeknél pedig az injekció beadásának helyén jelentkező fájdalom (38,7%) és a myalgia (30,5%). Ezen mellékhatások többsége enyhe vagy közepes intenzitású volt. A MenQuadfi emlékeztető oltás után jelentkező mellékhatások aránya a 15 éves vagy idősebb serdülőknél és felnőtteknél hasonló volt ahhoz az arányhoz, amelyet a MenQuadfi alapimmunizálást kapó serdülőknél és felnőtteknél figyeltek meg. A kisgyermekeknél a vakcinabeadás utáni 7 napban jelentkező mellékhatások aránya hasonló volt, amikor az MMR+V-t MenQuadfi-val egyidejűleg, illetve amikor anélkül alkalmazták, és a DTaP-IPV-HB-Hibvakcina estében is, amikor MenQuadfi-val egyidejűleg vagy anélkül alkalmazták. Összességében, a mellékhatások aránya magasabb volt a PCV-13-at és MenQuadfi-t egyidőben kapó kisgyermeknél (36,5%) az önmagában beadott PCV-13-at kapóknál megfigyelt aránnyal (17,2%) összehasonlítva. A MenQuadfi-t önmagában (N=171) vagy Tdap-IPV- és 9vHPV-vakcina első dózisával egyidejűleg (N=116) adták be 10–17 éves gyermekeknek és serdülőknek. A 9vHPV-vakcina beadási helyén nagyobb arányban jelentkezett fájdalom akkor, ha a vakcinát a Tdap-IPV-vakcinával és a MenQuadfi-val egyidejűleg adták be (83,6%), összehasonlítva azzal, mikor a Tdap-IPV- és a 9vHPV-vakcinát a MenQuadfi nélkül alkalmazták (67,3%). A mellékhastások aránya és intenzitása összességében hasonló volt ebben a két csoportban. 3–6 évvel korábban MenQuadfi-val alapimmunizált, 13–26 éves serdülőknél és felnőtteknél alkalmaztak MenQuadfi-t B szerocsoport elleni (MenB) vakcinával – azaz rekombináns, adszorbeált MenB vakcinával (N=93) – vagy adszorbeált rDNS-komponens MenB vakcinával (N=92) egyidejűleg. A 7 napon belül jelentkező szisztémás mellékhatások aránya nagyobbnak, intenzitásuk pedig súlyosabbnak tűnt, ha a MenQuadfi-t MenB vakcinával egyidejűleg alkalmazták, összehasonlítva azzal, amikor a MenQuadfi-t önmagában adták be. A szervezett adatgyűjtésből származó leggyakoribb szisztémás mellékhatás az enyhe myalgia volt, ami gyakrabban jelentkezett azoknál a serdülőknél és felnőtteknél, akiknél a MenQuadfi-t és

a MenB vakcinát (MenB [rekombináns, adszorbeált], 65,2%; MenB [adszorbeált rDNS-komponens], 63%) egyidejűleg alkalmazták, azokhoz képest, akiket kizárólag MenQuadfi-val oltottak (32,8%). A mellékhatások táblázatos felsorolása A következő, lent felsorolt mellékhatásokat azonosították a MenQuadfi-val végzett klinikai vizsgálatokban, amelyekben a vakcinát önmagában adták 2 éves vagy idősebb alanyoknak, valamint a forgalomba hozatal utáni megfigyelések során. A 12–23 hónapos kisgyermekeknél megfigyelt biztonságossági profilt a „Gyermekek és serdülők” című bekezdés ismerteti. A mellékhatások a MedDRA szervrendszeri kategóriák és gyakoriság alapján – a következő gyakorisági kategóriák szerint – vannak felsorolva: Nagyon gyakori (≥1/10); Gyakori (≥1/100 – <1/10); Nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); Ritka (≥1/10 000 – <1/1000); Nagyon ritka (<10 000) Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat: A MenQuadfi klinikai vizsgálatokban történő alkalmazása utáni, valamint a forgalomba

hozatal utáni megfigyelésekből származó, 2 éves vagy idősebb alanyoknál jelentkező mellékhatások

MedDRA szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Ritka Lymphadenopathia betegségek és tünetek Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka Anaphylaxia

Nem ismert Túlérzékenység

Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Fejfájás Nem gyakori Szédülés Nem ismert Lázgörcs, görcsroham

Emésztőrendszeri betegségek és	Nem gyakori	Hányás, hányinger
tünetek	Ritka	Hasmenés, gyomorfájdalom
A bőr és a bőr alatti szövet	Ritka	Urticaria, pruritus, bőrkiütés

betegségei és tünetei

A csont- és izomrendszer, valamint	Nagyon gyakori	Myalgia
a kötőszövet betegségei és tünetei	Ritka	Végtagfájdalom
Általános tünetek, az alkalmazás	Nagyon gyakori	Rossz közérzet

helyén fellépő reakciók Az injekció beadásának helyén jelentkező fájdalom Gyakori Láz Az injekció beadásának helyén: duzzanat, erythema Nem gyakori Kimerültség Az injekció beadásának helyén: pruritus, melegség, véraláfutás, bőrkiütés Ritka Hidegrázás, hónaljfájdalom Az injekció beadásának helyén: induratio

Gyermekek és serdülők A MenQuadfi biztonságossági profilja 2–17 éves gyermekek és serdülők esetében általánosságban hasonló volt a felnőtteknél megfigyelhető biztonságossági profilhoz. A MenQuadfi injekció beadásának helyén fellépő erythemát és duzzanatot gyakrabban jelentették a 2–9 éves gyermekeknél (nagyon gyakori), mint az idősebb korcsoportokban. 12–23 hónapos kisgyermekeknél gyakrabban jelentettek a MenQuadfi injekció beadásának helyén fellépő erythemát és duzzanatot (nagyon gyakori), hányást (gyakori) és hasmenést (gyakori), mint az idősebb korcsoportokban. Az alábbi, 2. táblázatban felsorolt további mellékhatásokat jelentették a MenQuadfi beadása után kisgyermekeknél, a klinikai vizsgálatok során, valamint a forgalom hozatal utáni megfigyelések során.

2. táblázat: A MenQuadfi klinikai vizsgálatokban történő alkalmazása utáni, valamint a forgalomba

hozatal utáni megfigyelésekből származó, 12–23 hónapos alanyoknál jelentkező mellékhatások

MedDRA szervrendszer Gyakoriság Nemkívánatos hatások

Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka Anaphylaxia Nem ismert Túlérzékenység Anyagcsere- és táplálkozási Nagyon gyakori Az étvágy elvesztése betegségek és tünetek Pszichiátriai kórképek Nagyon gyakori Ingerlékenység Nem gyakori Álmatlanság Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Álmosság Nem ismert Lázgörcs, görcsroham Emésztőrendszeri betegségek és Gyakori Hányás, hasmenés tünetek A bőr és a bőr alatti szövet betegségei Nem gyakori Urticaria és tünetei Általános tünetek, az alkalmazás Nagyon gyakori Szokatlan sírás helyén fellépő reakciók Az injekció beadásának helyén: érzékenység/fájdalom, erythema, duzzanat Gyakori Láz Nem gyakori Az injekció beadásának helyén: pruritus, induratio, véraláfutás, bőrkiütés Idősebbek A MenQuadfi egyszeri dózisának beadása utáni 7 napban összességében ugyanazokat az injekció beadási helyén és szisztémásan jelentkező mellékhatásokat figyelték meg az idősebb (56 éves vagy idősebb) felnőtteknél, mint a fiatalabb (18–55 éves) felnőtteknél, csak kisebb gyakorisággal, kivéve az injekció beadási helyén jelentkező viszketést, amely gyakrabban fordult elő (gyakori volt) az idősebb felnőtteknél. Ezen mellékhatások többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az

1. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A MenQuadfi túladagolása nem valószínű, mivel egyadagos injekciós üvegben érhető el. Túladagolás esetén az életfunkciók monitorozása és esetleges tüneti kezelés javasolt.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Meningococcus-vakcinák, ATC-kód: J07AH08 Hatásmechanizmus Az anticapsularis meningococcus antitestek komplementmediált baktericid hatás révén nyújtanak védelmet a meningococcus okozta betegségek ellen. A MenQuadfi a Neisseria meningitidis A, C, W és Y szerocsoportú capsularis poliszacharidjaira specifikus baktericid antitestek termelését indukálja. Immunogenitás A (12–23 hónapos) kisgyermekek, a (2–17 éves) gyermekek és serdülők, a (18–55 éves) felnőttek és az (56 év feletti) idősebb felnőttek alapimmunizálására alkalmazott MenQuadfi egyszeri dózisának immunogenitását 6 pivotális vizsgálatban és 2 további, (12–23 hónapos) kisgyermekeknél és (10–17 éves) gyermekeknél és serdülőknél végzett vizsgálatban értékelték. Az emlékeztető oltásként alkalmazott MenQuadfi egyszeri dózisának immunogenitását 1 pivotális vizsgálatban (15–55 éves alanyoknál) és további 4 vizsgálatban értékelték: két vizsgálatban gyermekek vettek részt, 3 vagy 5 évvel a 12– 23 hónapos kisgyermekkorban történt alapimmunizálást követően, egy vizsgálatban serdülők és felnőttek vettek részt, 3–6 évvel az alapimmunizálás után, egy vizsgálatban pedig idősebb felnőttek vettek részt, 3, 5, illetve 6–7 évvel az ≥56 éves korban történt alapimmunizálás után. Ezenkívül, ezekből a további vizsgálatokból a legalább 3, de legfeljebb 7 évvel a MenQuadfi-val végzett alapimmunizálás utáni antitestválasz perzisztenciájával kapcsolatos klinikai adatok is rendelkezésre állnak. Elsődleges immunogenitási elemzéseket a szérum baktericidaktivitási vizsgálatával (serum bactericidal activity, SBA) végeztek, amelynek során exogén komplementforrásként humán szérumot alkalmaztak (hSBA). A komplementforrásként nyúl szérumot alkalmazó baktericid aktivitás vizsgálatok (rSBA) adatai mindegyik korcsoportra vonatkozóan elérhetőek, és ezek általánosságban a humán komplement alkalmazásával kapott baktericid aktivitás vizsgálat során (hSBA) megfigyelt tendenciákat követik. Ezenkívül, a MEQ00065 vizsgálatban [NCT03890367] a C szerocsoportnál végzett hSBA- és rSBAvizsgálattal minden alanynál értékelték a primer immunogenitást. Immunogenitás 12–23 hónapos kisgyermekeknél A 12–23 hónapos alanyoknál az immunogenitást 3 klinikai vizsgálatban (MET51 [NCT02955797], MET57 [NCT03205371] és MEQ00065 [NCT03890367]) értékelték. A MET51 vizsgálatot olyan alanyokkal végezték, akik vagy még soha nem kaptak meningococcus elleni vakcinát, vagy akik az első életévük során egykomponensű meningococcus C elleni konjugált vakcinát (MenC) kaptak (lásd 3. táblázat).

3. táblázat: A MenQuadfi és a MenACWY-TT vakcina beadása után 30 nappal meghatározott

baktericid antitestválaszok összehasonlítása olyan 12–23 hónapos alanyoknál, akik vagy nem

kaptak még meningococcus elleni vakcinát (naív), vagy akiknél kombinált módszert (naív + MenC

alapimmunizálást) alkalmaztak (MET51* vizsgálat)

Szerocsoportonkénti MenQuadfi MenACWY-TT MenQuadfi MenACWY-TT

végpont (95%-os CI) (95%-os CI) (95%-os CI) (95%-os CI)

Naív Naív Kombinált Kombinált

(naív + MenC (naív + MenC

alapimmunizált) alapimmunizált)

A N=293 N=295 N=490 N=393–394 % ≥1:8 90,8 89,5 90,4 91,6 (Szeroprotekció)** (86,9; 93,8) (85,4; 92,7) (87,4; 92,9) (88,4; 94,2) Szerokonverzió %-a 76,8 72,5 76,5 77,1 (71,5; 81,5) (67,1; 77,6) (72,5; 80,2) (72,6; 81,2) hSBA GMT 28,7 28,0 29,9 34,5 (25,2; 32,6) (24,4; 32,1) (26,9; 33,2) (30,5; 39,0) C N=293 N=295 N=489 N=393-394 % ≥1:8 99,3 81,4 99,2 85,5 (Szeroprotekció)** (97,6; 99,9) (76,4; 85,6) (97,9; 99,8) (81,7; 88,9) Szerokonverzió %-a 98,3 71,5 97,1 77,4 (96,1; 99,4) (66,0; 76,6) (95,2; 98,4) (72,9; 81,4) hSBA GMT 436 26,4 880 77,1 (380; 500) (22,5; 31,0) (748; 1035) (60,7; 98,0) W N=293 N=296 N=489 N=393-394 % ≥1:8 83,6 83,4 84,9 84,0 (Szeroprotekció)** (78,9; 87,7) (78,7; 87,5) (81,4; 87,9) (80,0; 87,5) Szerokonverzió %-a 67,6 66,6 70,8 68,4 (61,9; 72,9) (60,9; 71,9) (66,5; 74,8) (63,6; 73,0) hSBA GMT 22,0 16,4 24,4 17,7 (18,9; 25,5) (14,4; 18,6) (21,8; 27,5) (15,8; 19,8) Y N=293 N=296 N=488-490 N=394-395 % ≥1:8 93,2 91,6 94,3 91,6 (Szeroprotekció)** (89,7; 95,8) (87,8; 94,5) (91,8; 96,2) (88,5; 94,2) Szerokonverzió %-a 81,9 79,1 84,8 78,9 (77,0; 86,1) (74,0; 83,5) (81,3; 87,9) (74,6; 82,9) hSBA GMT 38,0 32,2 41,7 31,9 (33,0; 43,9) (28,0; 37,0) (37,5; 46,5) (28,4; 36,0)

• A klinikai vizsgálat azonosítója: NCT02955797

N: a protokoll szerinti elemzési populációban érvényes szerológiai eredményekkel rendelkező alanyok száma. Az alanyok száma az időponttól és a szerocsoporttól függően változik. Az egzakt binomiális módszer alapján számított egyszeri arány 95%-os konfidenciaintervalluma. ** Teljesült a non-inferioritás kritériuma Korábban, az első életév során meningococcus C elleni konjugált vakcinával oltott alanyoknál kialakult válasz A MET51 vizsgálatban (NCT02955797) az egykomponensű meningococcus C konjugált vakcinával alapimmunizált (12–23 hónapos) kisgyermekek többségének a hSBA-titere ≥1:8 volt a MenQuadficsoportban (N=198) (≥86,7%) és a MenACWY-TT-csoportban (N=99) (≥85,7%) a vakcina beadása utáni

1. napon. Ezek a kisgyermekek csecsemőkorukban vagy MenC-TT- (a tetanustoxoidra konjugált MenC),

vagy MenC-CRM- (diftériatoxoidra konjugált MenC) vakcinát kaptak. Az oltás utáni szeroprotekció

aránya az összes szerocsoportban hasonló volt a MenQuadfi és a MenACWY-TT esetében, függetlenül az alapimmunizálástól. A MenC-CRM-mel alapimmunizált alanyoknál az A szerocsoport esetében a GMT-k alacsonyabbak voltak a MenQuadfi-t kapott csoportban (n=49; 12,0 [8,23; 17,5]), mint a MenACWY-TT-t kapott csoportban (n=25; 42,2 [25,9; 68,8]). A MenQuadfi beadása után a szeroprotekció aránya (hSBA-titer ≥1:8) a MenC-CRM-mel alapimmunizált résztvevőknél alacsonyabb, de az A és a W szerocsoportokra vonatkozóan még mindig hasonló volt a MenACWY-TT-vel alapimmunizált csoporttal összehasonlítva (A: 68,8% [53,7; 81,3] vs 96,0% [79,6; 99,9]; W: 68,1% [52,9; 80,9] vs 79,2% [57,8; 92,9]). Az Y szerocsoportra vonatkozóan pedig az arányok magasabbak, de még mindig hasonlóak voltak a MenACWY-TT-vel alapimmunizált csoport értékeihez (95,8% [85,7; 99,5] vs 80,0% [59,3; 93,2]). A C szerocsoport esetében az arány összevethető volt a 2 csoportban (95,7% [85,5; 99,5] vs 92,0% [74,0; 99,0]). Az eredmények klinikai relevanciája nem ismert. Lehetséges, hogy ezt a jelenséget figyelembe kell venni azoknál az első életévükben MenC-CRM védőoltást kapott egyéneknél, akiknél magas a meningococcus A fertőzés kockázata. A MET57 (NCT03205371) vizsgálatot meningococcus vakcinát még nem kapott (naív), 12–23 hónapos kisgyermekeknél végezték az immunogenitás tanulmányozására a MenQuadfi és a gyermekkorban adott vakcinák (MMR+V, DTaP-IPV-HB-Hib vagy PCV-13) egyidejű alkalmazásakor. Összességében, a vakcináció utáni hSBA-szeroprotekciós ráta a MenQuadfi-t kapott alanyoknál mindegyik szerocsoport esetében magas (88,9% és 100% közötti) volt. Az A szerocsoport esetében a MenQuadfi és PCV-13egyidejű alkalmazásakor meghatározott szerokonverzió és szeroprotekció (56,1% [95%-os CI: 48,9; 63,2] és 83,7% [95%-os CI: 77,7; 88,6]) összevethető volt az önmagában alkalmazott MenQuadfi esetében meghatározott adatokkal (71,9% [95%-os CI 61,8; 80,6] és 90,6% [95%-os CI 82,9; 95,6]). Az A szerocsoport esetében a hSBA GMT-ket érintő különbségeket figyeltek meg, amikor a MenQuadfi-t PCV-13-mal együtt adták be (N=196; 24,6 [95%-os CI: 20,2; 30,1]), szemben az önmagában alkalmazott MenQuadfi-val (N=96; 49,0 [95%-os CI: 36,8; 65,3]). Ennek a megfigyelésnek a klinikai jelentősége nem ismert, de lehetséges, hogy ezt figyelembe kell venni olyan egyéneknél, akiknél fokozott a MenA fertőzés kockázata. Esetükben érdemes megfontolni, hogy a MenQuadfi-t és a PCV-13-at ne egyidőben kapják meg. A MEQ00065 (NCT03890367) vizsgálatot meningococcus vakcinát még nem kapott (naív), 12– 23 hónapos kisgyermekeknél végezték, az immunogenitás hSBA- és rSBA-vizsgálattal történő tanulmányozására C szerocsoportnál, a MenQuadfi egyszeri dózisának beadása után a MenACWY-TT vagy a MenC-TT vakcinával összehasonlítva. A MenACWY-TT vakcinával összehasonlítva, a MenQuadfi szuperiornak bizonyult a C szerocsoport elleni hSBA-szeroprotekciós ráta és a hSBA- és rSBA-titerek mértani középértékének tekintetében, a C szerocsoport elleni rSBA-szeroprotekciós ráta tekintetében pedig non-inferiornak bizonyult. A MenQuadfi a MenC-TT vakcinával összehasonlítva is szuperiornak bizonyult a C szerocsoport elleni hSBA-titerek mértani középértékének tekintetében, és non-inferiornak bizonyult a C szerocsoport elleni rSBA és hSBA szeroprotekciós ráta tekintetében (lásd 4. táblázat).

4. táblázat: A MenQuadfi, a MenACWY-TT és a MenC-TT vakcina beadása után 30 nappal

meghatározott C szerocsoport elleni hSBA és rSBA baktericid antitestválaszok összehasonlítása

olyan 12–23 hónapos kisgyermekeknél, akik még nem kaptak meningococcus elleni vakcinát

(MEQ00065* vizsgálat)

MenC-TT MenACWY- MenC-TT

MenQuadfi MenACWY-TT MenQuadfi

Végpontok (95%-os TT (95%-os (95%-os

(95%-os CI) (95%-os CI) (95%-os CI)

CI) CI) CI)

hSBA rSBA

N=214 N=211 N=216 N=213 N=210 N=215

% ≥1:8 # § ¶ 99,5 89,1 99,5 100 94,8 100 (szeroprotekci (97,4; 100) (84,1; 93,0) (97,4; 100) (98,3; 100) (90,8; 97,4) (98,3; 100) ó)

Szerokonverzi 99,5 83,4 99,1 99,5 92,9 99,5 ó%-a (97,4; 100) (77,7; 88,2) (96,7; 99,9) (97,4; 100) (88,5; 95,9) (97,4; 100)

1624 $ ¥ 515 31,6 227 2143 315 GMT-k (1425; (450; 591) (26,5; 37,6) (198; 260) (1870; 2456) (252; 395) 1850)

• A klinikai vizsgálat azonosítója: NCT03890367

# A MenQuadfi szuperiornak bizonyult a MenACWY-TT vakcinával összehasonlítva (hSBA szeroprotekciós ráták) § A MenQuadfi non-inferiornak bizonyult a MenC-TT vakcinával összehasonlítva (hSBA szeroprotekciós ráták) $ A MenQuadfi szuperiornak bizonyult a MenACWY-TT és a MenC-TT vakcinával összehasonlítva (hSBA GMT-k) ¶ A MenQuadfi non-inferiornak bizonyult a MenACWY-TT és a MenC-TT vakcinával összehasonlítva (rSBA szeroprotekciós ráták) ¥ A MenQuadfi szuperiornak bizonyult a MenACWY-TT és a MenC-TT vakcinával összehasonlítva (rSBA GMT-k) N = A protokoll szerinti elemzési populációban érvényes szerológiai eredményekkel rendelkező alanyok száma Az egzakt binomiális módszer alapján számított egyszeri arány 95%-os konfidenciaintervalluma Immunogenitás 2–9 éves gyermekeknél A 2–9 éves alanyoknál kialakult immunogenitást a MET35 (NCT03077438) vizsgálatban értékelték (2–5 és 6–9 éves kor szerint rétegezve), amelyben a szerológiai válaszokat hasonlították össze a MenQuadfi vagy a MenACWY-CRM alkalmazása után. Összességében, a 2–9 éves alanyoknál a hSBA szerokonverzió alapján immun non-inferioritást igazoltak a MenQuadfi-ra vonatkozóan a MenACWY-CRM-vakcinával összehasonlítva mind a négy szerocsoportban.

5. táblázat: A MenQuadfi és a MenACWY-CRM vakcina beadása után 30 nappal meghatározott

baktericid antitestválaszok összehasonlítása olyan 2–5 éves valamint 6–9 éves alanyok vakcinációját

követően, akik még nem kaptak meningococcus elleni vakcinát (MET35* vizsgálat)

2-5 évesek 6-9 évesek

Szerocsoporton MenQuadfi MenACWY-CRM MenQuadfi MenACWY-CRM

kénti végpont (95%-os CI) (95%-os CI) (95%-os CI) (95%-os CI)

A N=227-228 N=221 N=228 N=237 % ≥1:8 84,6 76,5 88,2 81,9 (szeroprotekció) (79,3; 89,1) (70,3; 81,9) (83,2; 92,0) (76,3; 86,5) Szerokonverzió 52,4 44,8 58,3 50,6 %-a (45,7; 59,1) (38,1; 51,6) (51,6; 64,8) (44,1; 57,2)

hSBA GMT 21,6 18,9 28,4 26,8 (18,2; 25,5) (15,5; 23,0) (23,9; 33,8) (22,0; 32,6)

2-5 évesek 6-9 évesek

Szerocsoporton MenQuadfi MenACWY-CRM MenQuadfi MenACWY-CRM

kénti végpont (95%-os CI) (95%-os CI) (95%-os CI) (95%-os CI)

C N=229 N=222-223 N=229 N=236 % ≥1:8 97,4 64,6 98,3 69,5 (szeroprotekció) (94,4; 99,0) (57,9; 70,8) (95,6; 99,5) (63,2; 75,3)

Szerokonverzió 94,3 43,2 96,1 52,1 %-a (90,5; 96,9) (36,6; 50,0) (92,7; 98,2) (45,5; 58,6)

hSBA GMT 208 11,9 272 23,7 (175; 246) (9,79; 14,6) (224; 330) (18,2; 31,0)

W N=229 N=222 N=229 N=237 % ≥1:8 90,8 80,6 98,7 91,6 (szeroprotekció) (86,3; 94,2) (74,8; 85,6) (96,2; 99,7) (87,3; 94,8)

Szerokonverzió 73,8 61,3 83,8 66,7 %-a (67,6; 79,4) (54,5; 67,7) (78,4; 88,4) (60,3; 72,6)

hSBA GMT 28,8 20,1 48,9 33,6 (24,6; 33,7) (16,7; 24,2) (42,5; 56,3) (28,2; 40,1)

Y N=229 N=222 N=229 N=237 % ≥1:8 97,8 86,9 99,1 94,5 (szeroprotekció) (95,0; 99,3) (81,8; 91,1) (96,9; 99,9) (90,8; 97,0)

Szerokonverzió 88,2 77,0 94,8 81,4 %-a (83,3; 92,1) (70,9; 82,4) (91,0; 97,3) (75,9; 86,2)

hSBA GMT 49,8 36,1 95,1 51,8 (43,0; 57,6) (29,2; 44,7) (80,2; 113) (42,5; 63,2)

• A klinikai vizsgálat azonosítója: NCT03077438

N: a protokoll szerinti elemzési populációban érvényes szerológiai eredményekkel rendelkező alanyok száma. Az alanyok száma az időponttól és a szerocsoporttól függően változik. Az egzakt binomiális módszer alapján számított egyszeri arány 95%-os konfidenciaintervalluma. Immunogenitás 10–17 éves gyermekeknél és serdülőknél A 10–17 éves alanyoknál a vakcina immunogenitását 3 vizsgálatban értékelték, amelyekben a MenQuadfi alkalmazása után kialakult szerokonverziót hasonlították össze vagy a MenACWY-CRM vakcinával (MET50 [NCT02199691]), vagy a MenACWY-DT vakcinával (MET43[NCT02842853]), vagy a MenQuadfi alkalmazása után kialakult szeroprotekciót hasonlították össze a MenACWY-TT vakcinával (MEQ00071) [NCT04490018]). A MET50 vizsgálatot meningococcus vakcinával még nem beoltott alanyokkal végezték és vizsgálták a szerokonverziót csak MenQuadfi, csak MenACWY-CRM, MenQuadfi + Tdap + 4vHPV együttes alkalmazása, vagy csak Tdap + 4vHPV alkalmazása után.

6. táblázat: A MenQuadfi és a MenACWY-CRM vakcina beadása után 30 nappal meghatározott

baktericid antitestválaszok összehasonlítása olyan 10–17 éves alanyok vakcinációját követően, akik

még nem kaptak meningococcus elleni vakcinát (MET50* vizsgálat)

Szerocsoportonkénti MenQuadfi MenACWY-CRM

végpont (95%-os CI) (95%-os CI)

A N=463 N=464

% ≥1:8 (szeroprotekció)	93,5	(90,9; 95,6)	82,8	(79,0; 86,1)
Szerokonverzió %-a**#	75,6	(71,4; 79,4)	66,4	(61,9; 70,7)
hSBA GMT	44,1	(39,2; 49,6)	35,2	(30,3; 41,0)

C N=462 N=463

% ≥1:8 (szeroprotekció)	98,5	(96,9; 99,4)	76,0	(71,9; 79,8)
Szerokonverzió %-a**#	97,2	(95,2; 98,5)	72,6	(68,3; 76,6)
hSBA GMT	387	(329; 456)	51,4	(41,2; 64,2)

W N=463 N=464

% ≥1:8 (szeroprotekció)	99,1	(97,8; 99,8)	90,7	(87,7; 93,2)
Szerokonverzió %-a**#	86,2	(82,7; 89,2)	66,6	(62,1; 70,9)
hSBA GMT	86,9	(77,8; 97,0)	36,0	(31,5; 41,0)

Y N=463 N=464

% ≥1:8 (szeroprotekció)	97,2	(95,2; 98,5)	83,2	(79,5; 86,5)
Szerokonverzió %-a**#	97,0	(95,0; 98,3)	80,8	(76,9; 84,3)
hSBA GMT	75,7	(66,2; 86,5)	27,6	(23,8; 32,1)

• A klinikai vizsgálat azonosítója: NCT02199691

N: a protokoll szerinti elemzési populációban érvényes szerológiai eredményekkel rendelkező alanyok száma. Az egzakt binomiális módszer alapján számított egyszeri arány 95%-os konfidenciaintervalluma. ** a vakcináció utáni hSBA-titer ≥1:8 azon alanyoknál, akiknek a vakcináció előtti hSBA-titere < 1:8, vagy a hSBA titer a vakcináció előtti értékhez képest legalább 4-szeresére nőtt a vakcináció után olyan alanyoknál, akiknek a vakcináció előtti hSBA-titere ≥1:8. # Teljesült a non-inferioritás kritériuma. A MET43 vizsgálat során a MenQuadfi immunogenitását értékelték a MenACWY-DT-vel összehasonlítva gyermekeknél, serdülőknél és felnőtteknél (10–55 éves).

7. táblázat: A MenQuadfi és a MenACWY-DT vakcina beadása után 30 nappal meghatározott

baktericid antitestválaszok összehasonlítása olyan 10–17 éves alanyok vakcinációját követően, akik

még nem kaptak Meningococcus elleni vakcinát (MET43* vizsgálat)

Szerocsoportonkénti MenQuadfi MenACWY-DT

végpont (95%-os CI) (95%-os CI)

A N=1097 N=300 % ≥1:8 96,2 (94,9; 97,2) 89,0 (84,9; 92,3) (szeroprotekció) Szerokonverzió %-a** 74,0 (71,3; 76,6) 55,3 (49,5; 61,0) hSBA GMT 78 (71,4; 85,2) 44,2 (36,4; 53,7) C N=1097-1098 N=300 % ≥1:8 98,5 (97,5; 99,1) 74,7 (69,3; 79,5) (szeroprotekció) Szerokonverzió %-a** 95,6 (94,2; 96,8) 53,3 (47,5; 59,1) hSBA GMT 504 (456; 558) 44,1 (33,7; 57,8) W N=1097 N=300 % ≥1:8 98,3 (97,3; 99,0) 93,7 (90,3; 96,1) (szeroprotekció) Szerokonverzió %-a** 84,5 (82,2; 86,6) 72,0 (66,6; 77,0)

Szerocsoportonkénti MenQuadfi MenACWY-DT

végpont (95%-os CI) (95%-os CI)

hSBA GMT 97,2 (88,3; 107) 59,2 (49,1; 71,3) Y N=1097 N=300 % ≥1:8 99,1 (98,3; 99,6) 94,3 (91,1; 96,7) (szeroprotekció) Szerokonverzió %-a** 95,6 (94,2; 96,8) 85,7 (81,2; 89,4) hSBA GMT 208 (189; 228) 80,3 (65,6; 98,2)

• A klinikai vizsgálat azonosítója: NCT02842853

N: a protokoll szerinti elemzési populációban érvényes szerológiai eredményekkel rendelkező alanyok száma. A résztvevők száma az időponttól és a szerocsoporttól függően változik Az egzakt binomiális módszer alapján számított egyszeri arány 95%-os konfidenciaintervalluma. ** Teljesült a non-inferioritás kritériuma. A MEQ00071 vizsgálatot olyan alanyokkal végezték, akik vagy még soha nem kaptak meningococcus elleni vakcinát (naív), vagy akik MenC-vakcinát kaptak a második életévük előtt. A szeroprotekciót 30 nappal az önmagában adott MenQuadfi, vagy az önmagában adott MenACWY-TT vakcina, vagy Tdap-IVP- és 9vHPV-vakcinával egyidejűleg beadott MenQuadfi alkalmazása után értékelték.

8. táblázat: A MenQuadfi és a MenACWY-TT vakcina beadása után 30 nappal meghatározott

baktericid antitestválaszok összehasonlítása olyan 10–17 éves alanyok vakcinációját követően, akik

még nem kaptak Meningococcus elleni vakcinát vagy akiket korábban MenC-vakcinával

immunizáltak (MEQ00071* vizsgálat)

Szerocsoportonkénti MenQuadfi MenACWY-TT

végpont (95%-os CI) (95%-os CI)

A N=158–159 N=159–160

% ≥1:8 (szeroprotekció)**	97,5 (93,7; 99,3)	92,5 (87,3; 96,1)
Szerokonverzió %-a	88,0 (81,9; 92,6)	75,5 (68,0; 81,9)
hSBA GMT	78,2 (64,6; 94,7)	56,0 (44,0; 71,2)

C N=158–159 N=160–161

% ≥1:8 (szeroprotekció)** 100 (97,7; 100) 95,0 (90,4; 97,8)

Szerokonverzió %-a 99,4 (96,5; 100) 88,8 (82,8; 93,2)

hSBA GMT 2294 (1675; 3142) 619 (411; 931)

W N=159 N=159

% ≥1:8 (szeroprotekció)**	100 (97,7; 100)	98,8 (95,6; 99,8)
Szerokonverzió %-a	93,1 (88,0; 96,5)	81,4 (74,5; 87,1)
hSBA GMT	134 (109; 164)	64,6 (52,5; 79,4)

Y N=158 N=160

% ≥1:8 (szeroprotekció)**	99,4 (96,5; 100)	98,1 (94,6; 99,6)
Szerokonverzió %-a	98,7 (95,5; 99,8)	88,1 (82,1; 92,7)
hSBA GMT	169 (141; 202)	84,8 (68,3; 105)

• A klinikai vizsgálat azonosítója: NCT04490018

N: a protokoll szerinti elemzési populációban érvényes szerológiai eredményekkel rendelkező alanyok száma. Az alanyok száma az időponttól és a szerocsoporttól függően változik. Az egzakt binomiális módszer alapján számított egyszeri arány 95%-os konfidenciaintervalluma. ** Teljesült a non-inferioritás kritériuma.

A résztvevők nem random alcsoportjában (N=60) végzett feltáró elemzés során a Tdap-IPV- és 9vHPVvakcinával egyidejűleg beadott MenQuadfi alkalmazása után 6 és 30 nappal vizsgálták az immunválaszt és a szeroprotekciós arányt. A szeroprotekciót mutató alanyok aránya az A szerocsoport esetében a 6 nap során nem emelkedett, ugyanakkor a legtöbb alany szeroprotekciót mutatott a C, a W és az Y szerocsoporttal szemben (>94%). 30 nap után a szeroprotekciós ráták ebben az alcsoportban összevethetőek voltak a 8. táblázatban jelentett teljes vizsgálati populációval. Az alanyoknál kialakult válasz MenC oltási státusz alapján A C szerocsoport immunogenitását vizsgálták a MenQuadfi egyszeri dózisának beadása után a MenACWY-TT egyszeri dózisával összehasonlítva meningococcus vakcinát még nem kapott (naív) és (2 éves kor előtt) MenC-vel alapimmunizált alanyoknál (MEQ00071). Összességében a vakcinációt követő szerokonverzió és a C szerocsoport elleni hSBA-titerek GMT-i magasabbak voltak a MenQuadfi-val beoltott, meningococcus-vakcinát még nem kapott (naív) alanyoknál, és a szeroprotekciós ráták is magasabbak voltak, a MenACWY-TT-t kapott alanyokkal összehasonlítva. Az antitestválasz tekintetében nem figyeltek meg különbséget a MenC-vel alapimmunizált alanyoknál a csoportok között. Immunogenitás 18–55 éves felnőtteknél A 18–55 éves alanyoknál a MenQuadfi immunogenitását értékelték a MenACWY-DT immunogenitásával összehasonlítva a MET43 (NCT02842853) vizsgálatban.

9. táblázat: A MenQuadfi és a MenACWY-DT vakcina beadása után 30 nappal meghatározott

baktericid antitestválaszok összehasonlítása olyan 18–55 éves alanyok vakcinációját követően, akik

még nem kaptak meningococcus elleni vakcinát (MET43* vizsgálat)

Szerocsoportonkénti MenQuadfi MenACWY-DT (95%-os CI)

végpont (95%-os CI)

A N=1406-1408 N=293 % ≥1:8 93,5 (92,1; 94,8) 88,1 (83,8; 91,5) (szeroprotekció) Szerokonverzió %-a** 73,5 (71,2; 75,8) 53,9 (48,0; 59,7) hSBA GMT 106 (97,2; 117) 52,3 (42,8; 63,9) C N=1406–1408 N=293 % ≥1:8 93,5 (92,0; 94,7) 77,8 (72,6; 82,4) (szeroprotekció) Szerokonverzió %-a** 83,4 (81,4; 85,3) 42,3 (36,6; 48,2) hSBA GMT 234 (210; 261) 37,5 (29,0; 48,5) W N=1408–1410 N=293 % ≥1:8 94,5 (93,2; 95,7) 80,2 (75,2; 84,6) (szeroprotekció) Szerokonverzió %-a** 77,0 (74,7; 79,2) 50,2 (44,3; 56,0) hSBA GMT 75,6 (68,7; 83,2) 33,2 (26,3; 42,0) Y N=1408–1410 N=293 % ≥1:8 98,6 (97,8; 99,1) 81,2 (76,3; 85,5) (szeroprotekció) Szerokonverzió %-a** 88,1 (86,3; 89,8) 60,8 (54,9; 66,4) hSBA GMT 219 (200; 239) 54,6 (42,3; 70,5)

• A klinikai vizsgálat azonosítója: NCT02842853

N: a protokoll szerinti elemzési populációban érvényes szerológiai eredményekkel rendelkező alanyok száma. Az alanyok száma az időponttól és a szerocsoporttól függően változik.

Az egzakt binomiális módszer alapján számított egyszeri arány 95%-os konfidenciaintervalluma. ** Teljesült a non-inferioritás kritériuma. Immunogenitás 56 éves vagy idősebb felnőtteknél Az 56 éves vagy idősebb alanyoknál (átlagéletkor: 67,1 év, tartomány: 56,0–97,2 év) a MET49 (NCT02842866) vizsgálatban értékelték a MenQuadfi immunogenitását a MenACWY poliszacharid vakcina immunogenitásával összehasonlítva.

10. táblázat: A MenQuadfi és a MenACWY poliszacharid vakcina beadása után 30 nappal

meghatározott baktericid antitestválaszok összehasonlítása olyan 56 éves vagy idősebb alanyok

vakcinációját követően, akik még nem kaptak meningococcus elleni vakcinát (MET49* vizsgálat)

Szerocsoportonkénti MenQuadfi MenACWY poliszacharid

végpont (95%-os CI) (95%-os CI)

A N=433 N=431 % ≥1:8 89,4 (86,1; 92,1) 84,2 (80,4; 87,5) (szeroprotekció) Szerokonverzió %-a** 58,2 (53,4; 62,9) 42,5 (37,7; 47,3) hSBA GMT 55,1 (46,8; 65,0) 31,4 (26,9; 36,7) C N=433 N=431 % ≥1:8 90,1 (86,9; 92,7) 71,0 (66,5; 75,2) (szeroprotekció) Szerokonverzió %-a** 77,1 (72,9; 81,0) 49,7 (44,8; 54,5) hSBA GMT 101 (83,8; 123) 24,7 (20,7; 29,5) W N=433 N=431 % ≥1:8 77,4 (73,1; 81,2) 63,1 (58,4; 67,7) (szeroprotekció) Szerokonverzió %-a** 62,6 (57,8; 67,2) 44,8 (40,0; 49,6) hSBA GMT 28,1 (23,7; 33,3) 15,5 (13,0; 18,4) Y N=433 N=431 % ≥1:8 91,7 (88,7; 94,1) 67,7 (63,1; 72,1) (szeroprotekció) Szerokonverzió %-a** 74,4 (70,0; 78,4) 43,4 (38,7; 48,2) hSBA GMT 69,1 (58,7; 81,4) 21,0 (17,4; 25,3)

• A klinikai vizsgálat azonosítója: NCT02842866

N: a protokoll szerinti elemzési populációban érvényes szerológiai eredményekkel rendelkező alanyok száma. Az egzakt binomiális módszer alapján számított egyszeri arány 95%-os konfidenciaintervalluma. ** Teljesült a non-inferioritás kritériuma. Az immunválasz perzisztenciája és a MenQuadfi emlékeztető oltásra adott antitestválasz perzisztenciája Az alapimmunizálás utáni antitestválasz perzisztenicáját értékelték kisgyermekeknél, serdülőknél, fiatal és idősebb felnőtteknél legalább 3, de legfeljebb 7 évvel az alapimmunizálás után. A MenQuadfi emlékeztető oltás immunogenitását is értékelték. Az immunválasz perzisztenciája és a MenQuadfi emlékeztető oltásra adott antitestválasz perzisztenciája 4–5 éves gyermekeknél

A MET62 vizsgálatban (NCT03476135) a MenQuadfi alapimmunizálás utáni antitestválasz perzisztenciáját, valamint a MenQuadfi emlékeztető oltás immunogenitását és biztonságosságát értékelték 4-5 éves gyermekeknél. Ezeket a gyerekeket 3 évvel korábban, 12–23 hónapos korukban, a II. fázisú MET54 vizsgálatban egyetlen MenQuadfi- vagy MenACWY-TT-dózissal alapimmunizálták. Az antitestválasznak a MenQuadfi emlékeztető oltás előtti perzisztenciáját és az emlékeztető oltás utáni immunválaszt a 3 évvel korábban beadott (MenQuadfi vagy MenACWY-TT) oltás alapján értékelték a gyermekeknél (lásd 11. táblázat). Mind a MenQuadfi, mind pedig a MenACWY-TT esetében a hSBA-titerek mértani középértékei (geometric mean titer, GMT) mindegyik szerocsoportra vonatkozóan magasabbak voltak az alapimmunizálás utáni 30. napon, mint 3 évvel az alapimmunizálás után (az emlékeztető oltás előtti

1. nap). A 3 évvel az alapimmunizálás utáni (emlékeztető oltás előtti 0. napon mért) GMT-k magasabbak

voltak, mint az alapimmunizálás előtti GMT-k, ami az immunválasz tartós fennmaradására utal. Az emlékeztető oltás utáni szeroprotekciós ráták közel 100%-osak voltak a MenQuadfi-val alapimmunizált gyermekeknél, mindegyik szerocsoport esetében.

11. táblázat: A baktericid antitestválasz összehasonlítása 30 nappal az emlékeztető oltás után, és az

antitestválasz perzisztenciája (4-5 éves) gyermekeknél, akiket 3 évvel korábban a MET54*

vizsgálatban MenQuadfi-val vagy MenACWY-TT-vel alapimmunizáltak - (MET62 vizsgálat)**

Szerocso- MenQuadfi emlékeztető oltás MenQuadfi emlékeztető oltás MenQuadfi emlékeztető oltás

porton- MenQuadfi-val alapimmunizált MenACWY-TT-vel alapimmunizált MenQuadfi-val + MenACWY-TT-vel

kénti alanyoknál (95%-os CI) alanyoknál (95%-os CI) alapimmunizált alanyoknál (95%-os CI)

végpont

# # # Perzisztencia Emlékeztető Perzisztencia Emlékeztető Perzisztencia Emlékeztető $ $ $

N=42 oltás N=49 oltás N=91 oltás

Alapimmu 3 évvel az N=40 Alapimmu 3 évvel az N=44 Alapimmu 3 évvel az N=84

nizálás alapimmu nizálás alapimmu nizálás alapimmu

utáni nizálás utáni nizálás utáni nizálás

30. nap után 30. nap után 30. nap után

(az (az (az

emlékeztet emlékez- emlékez-

ő oltás tető oltás tető oltás

előtti előtti előtti

0. nap) 0. nap) 0. nap)

A

% ≥1:8 97,6 66,7 100 89,8 83,7 100 93,4 75,8 100 (Szeropro- (87,4; 99,9) (50,5; 80,4) (91,2; 100) (77,8; 96,6) (70,3; 92,7) (92,0; 100) (86,2; 97,5) (65,7; 84,2) (95,7; 100) tekció) Szerokon- - - 100 - - 95,5 - - 97,6 verzió %-a (91,2; 100) (84,5; 99,4) (91,7; 99,7) hSBA 83,3 11,9 763 49,6 14,7 659 63,0 13,3 706 GMT (63,9; 109) (8,11; 17,4) (521; 1117) (32,1; 76,7) (10,7; 20,2) (427; 1017) (48,3; 82,2) (10,5; 17,0) (531; 940)

C

% ≥1:8 100 100 100 87,8 57,1 100 93,4 76,9 100 (Szeropro- (91,6; 100) (91,6; 100) (91,2; 100) (75,2; 95,4) (42,2; 71,2) (92,0; 100) (86,2; 97,5) (66,9; 85,1) (95,7; 100) tekció) Szerokon- - - 95,0 - - 100 - - 97,6 verzió %-a (83,1; 99,4) (92,0; 100) (91,7; 99,7) hSBA 594 103 5894 29,4 11,6 1592 118 31,8 2969 GMT (445; 793) (71,7; 149) (4325; 8031) (20,1; 43,1) (7,28; 18,3) (1165; 2174) (79,3; 175) (21,9; 46,1) (2293; 3844)

W

% ≥1:8 100 97,6 97,5 95,9 83,7 100 97,8 90,1 98,8 (Szeropro- (91,6; 100) (87,4; 99,9) (86,8; 99,9) (86,0; 99,5) (70,3; 92,7) (92,0; 100) (92,3; 99,7) (82,1; 95,4) (93,5; 100) tekció)

Szerokon- - - 97,5 - - 100 - - 98,8 verzió %-a (86,8; 99,9) (92,0; 100) (93,5; 100) hSBA 71,8 50,0 2656 40,1 21,2 3444 52,5 31,5 3043 GMT (53,3; 96,7) (35,9; 69,5) (1601; 4406) (30,6; 52,6) (14,6; 30,9) (2387; 4970) (42,7; 64,5) (24,2; 41,0) (2248; 4120)

Y % ≥1:8 100 97,6 100 100 89,8 100 100 93,4 100 (Szeropro- (91,6; 100) (87,4; 99,9) (91,2; 100) (92,7; 100) (77,8; 96,6) (92,0; 100) (96,0; 100) (86,2; 97,5) (95,7; 100) tekció) Szerokon- - - 100 - - 100 - - 100 verzió %-a (91,2; 100) (92,0; 100) (95,7; 100) hSBA 105 32,5 2013 75,8 18,2 2806 88,1 23,8 2396 GMT (73,9; 149) (24,8; 42,7) (1451; 2792) (54,2; 106) (13,8; 24,0) (2066; 3813) (69,3; 112) (19,4; 29,1) (1919; 2991) *A klinikai vizsgálat azonosítója: MET54 – NCT03205358. A vizsgálatot 12-23 hónapos kisgyermekeknél végezték. **A klinikai vizsgálat azonosítója: MET62 – NCT03476135 $ N: A protokoll szerinti elemzési populációban érvényes szerológiai eredményekkel (emlékeztető oltás: MET62 vizsgálat 30. napján) rendelkező alanyok száma. # N: Az antitestválasz perzisztenciájára vonatkozó teljes elemzési halmazban az érvényes szerológiai eredményekkel (30 nappal az alapimmunizálás után = MET54 vizsgálat 30. napján; 3 évvel az alapimmunizálás után (emlékeztető oltás előtti 0. nap = MET62 vizsgálat 0. napján) rendelkező alanyok alapján számolva. Antitestválaszt jelentő titer: <1:8 a kiinduláskor és >1:16 az oltás után vagy >1:8 a kiinduláskor és 4szeres emelkedés az oltás után. Az egzakt binomiális módszer alapján számított egyszeri arány 95%-os konfidenciaintervalluma. Az immunválasz perzisztenciája és a MenQuadfi emlékeztető oltásra adott antitestválasz perzisztenciája 6–7 éves gyermekeknél A MEQ00073 vizsgálatban (NCT04936685) a MenQuadfi alapimmunizálás utáni antitestválasz perzisztenciáját és a MenQuadfi emlékeztető oltás immunogenitását és biztonságosságát értékelték olyan 6–7 éves gyermekeknél, akiket 5 évvel korábban, 12–23 hónapos korukban a MET51 vizsgálatban MenQuadfi oltással alapimmunizáltak (lásd 12. táblázat). Mindegyik szerocsoportra vonatkozóan a GMT-k magasabbak voltak az alapimmunizálás után 5 évvel (emlékeztető oltás előtt), mint az alapimmunizálás előtti GMT-k, ami az immunválasz tartós fennmaradására utal. Az emlékeztető oltás utáni szeroprotekciós ráták közel 100%-osak voltak a MenQuadfi-val alapimmunizált gyermekeknél, mindegyik szerocsoport esetében (98,9% az A, 97,7% a C, 100% a W és 100% az Y szerocsoport esetében).

12. táblázat: A baktericid antitestválasz összehasonlítása 30 nappal a MenQuadfi-val végzett

emlékeztető oltás után, és az antitestválasz perzisztenciája (6–7 éves) gyermekeknél, akiket 5 évvel

**

korábban a MET51* vizsgálatban (MEQ00073 ) MenQuadfi-val alapimmunizáltak.

MenQuadfi emlékeztető oltás MenQuadfi-val alapimmunizált alanyoknál

(95%-os CI)

# $

Perzisztencia Emlékeztető oltás

Szerocsoporton- Alapimmunizálás utáni 5 évvel az N=88

kénti végpont 30. nap alapimmunizálás után

N=208 (emlékeztető oltás előtti

0. nap)

N=208

A % ≥1:8 90,4 (85,5; 94,0) 76,0 (69,6; 81,6) 98,9 (93,8; 100) (Szeroprotekció) A szerokon-

• - 93,2 (85,7; 97,5)

verzió %-a hSBA GMT 28,9 (24,5; 34,0) 14,5 (12,0; 17,5) 1143 (820; 1594) C % ≥1:8 99,5 (97,4; 100) 85,1 (79,5; 89,6) 97,7 (92,0; 99,7) (Szeroprotekció) A szerokon-

• - 97,7 (92,0; 99,7)

verzió %-a hSBA GMT 1315 (1002; 1724) 37,6 (29,8; 47,4) 8933 (6252; 12764) W % ≥1:8 83,7 (77,9; 88,4) 84,6 (79,0; 89,2) 100 (95,9; 100) (Szeroprotekció) A szerokon-

• - 98,9 (93,8; 100)

verzió %-a hSBA GMT 25,7 (21,3; 31,0) 30,7 (24,9; 37,9) 8656 (6393; 11721) Y % ≥1:8 92,3 (87,8; 95,5) 68,8 (62,0; 75,0) 100 (95,9; 100) (Szeroprotekció) A szerokon-

• - 98,9 (93,8; 100)

verzió %-a hSBA GMT 41,6 (35,0; 49,6) 12,7 (10,5; 15,4) 3727 (2908; 4776) *A klinikai vizsgálat azonosítója: MET51 – NCT02955797. A vizsgálatot 12–23 hónapos kisgyermekeknél végezték. **A klinikai vizsgálat azonosítója: MEQ00073– NCT04936685 # N: Az antitestválasz perzisztenciájára vonatkozó teljes elemzési halmazban az érvényes szerológiai eredményekkel (30 nappal az alapimmunizálás után = MET51 vizsgálat 30. napján; 5 évvel az alapimmunizálás után (emlékeztető oltás előtti 0. nap = MEQ00073 vizsgálat 0. napján) rendelkező alanyok alapján számolva. $ N: A protokoll szerinti elemzési populációban érvényes szerológiai eredményekkel (emlékeztető oltás: MEQ00073 vizsgálat 30. napján, 5 évvel a MET51 vizsgálatban történt alapimmunizálás után) rendelkező alanyok száma. Antitestválaszt jelentő titer: <1:8 a kiinduláskor és >1:16 az oltás után vagy >1:8 a kiinduláskor és legalább 4-szeres emelkedés az oltás után. Az egzakt binomiális módszer alapján számított egyszeri arány 95%-os konfidenciaintervalluma.

Az alanyoknál kialakult válasz MenC oltási státusz alapján a MenQuadfi-val történő alapimmunizálás előtt a MET51 vizsgálatban Az 5 évvel korábban a MET51 vizsgálatban MenQuadfi-val alapimmunizált alanyoknál az emlékeztető MenQuafi oltás utáni C szerocsoport elleni antitestválaszok – az 1. életévükben történt MenC oltási státusztól függetlenül – hasonlóak voltak. Az immunválasz perzisztenciája és a MenQuadfi emlékeztető oltásra adott antitestválasz perzisztenciája 13–26 éves gyermekeknél, serdülőknél és felnőtteknél A MET59 vizsgálatban (NCT04084769) a MenQuadfi alapimmunizálás utáni antitestválasz perzisztenciáját és a MenQuadfi emlékeztető oltás immunogenitását és biztonságosságát értékelték olyan, 13–26 éves gyermekeknél, serdülőknél és felnőtteknél, akiket 3–6 évvel korábban a MET50 vagy MET43 vizsgálatban egyetlen MenQuadfi oltással, vagy a MET50 vizsgálatban vagy a Sanofi Pasteur vizsgálatain kívül MenACWY-CRM oltással immunizáltak. Az antitestválasznak a MenQuadfi emlékeztető oltás előtti perzisztenciáját és az emlékeztető oltás utáni immunválaszt a 3–6 évvel korábban beadott (MenQuadfi vagy MenACWY-CRM) oltás alapján értékelték az alanyoknál (lásd 13. táblázat). Mind a MenQuadfi-val, mind pedig a MenACWY-CRM-mel alapimmunizált alanyok esetében a hSBAtiterek mértani középértékei (geometric mean titer, GMT) mindegyik szerocsoportra vonatkozóan magasabbak voltak az alapimmunizálás utáni 30. napon, mint 3–6 évvel az alapimmunizálás után (az emlékeztető oltás előtti 0. napon). A 3–6 évvel az alapimmunizálás után (az emlékeztető oltás előtti

1. napon) mért GMT-k magasabbak voltak, mint az alapimmunizálás előtti GMT-k, ami az immunválasz

tartós fennmaradására utal. Az emlékeztető oltás utáni szeroprotekciós ráták közel 100%-osak voltak a MenQuadfi-val alapimmunizált gyermekeknél, serdülőknél és felnőtteknél, mindegyik szerocsoport esetében.

13. táblázat: A baktericid antitestválasz összehasonlítása 6 és 30 nappal az emlékeztető oltás után, és

az antitestválasz perzisztenciája olyan (13-26 éves) gyermekeknél, serdülőknél és felnőtteknél,

akiket 3–6 évvel korábban MenQuadfi-val vagy MenACWY-CRM-mel alapimmunizáltak a MET50

vizsgálatban*, a MET43 vizsgálatban**, vagy a Sanofi Pasteur vizsgálatain kívül - (MET59

vizsgálat***)

Szerocsoporto MenQuadfi emlékeztető oltás MenQuadfi emlékeztető oltás

nkénti MenQuadfi-val alapimmunizált MenACWY-CRM-mel alapimmunizált

végpont alanyoknál (95%-os CI) alanyoknál (95%-os CI)

^ $ ^ $

Perzisztencia Emlékeztető oltás Perzisztencia Emlékeztető oltás

Alapim 3– Emléke Emléke Alapim 3– Emléke Emléke

munizál 6 évvel ztető ztető mu- 6 évvel ztető ztető

ás utáni az oltás oltás nizálás az oltás oltás

30. nap alapim utáni utáni utáni alapim utáni utáni

munizál 6. nap 30. nap 30. nap munizál 6. nap 30. nap

N=376 ás után ás után

(az N=46 N=174 N=132- (az N=45 N=176

emlékez 133 emlékez

tető	tető
oltás	oltás
előtti	előtti

0. nap) 0. nap)

N=140

N=379-

380

A

% ≥1:8	94,7	72,8	91,3	99,4	81,2	71,4	95,6	99,4
(Szeropro-	(91,9;	(68,0;	(79,2;	(96,8;	(73,5;	(63,2;	(84,9;	(96,9;
tekció)	96,7)	77,2)	97,6)	100)	87,5)	78,7)	99,5)	100)

A 82,6 94,8 77,8 93,2 szerokonverzió - - (68,6; (90,4; - - (62,9; (88,4; %-a 92,2) 97,6) 88,8) 96,4) hSBA GMT 45,2 12,5 289 502 32,8 11,6 161 399 (39,9; (11,1; (133; (388; (25,0; (9,41; (93,0; (318; 51,1) 14,1) 625) 649) 43,1) 14,3) 280) 502)

C

% ≥1:8 98,1 86,3 100 100 74,2 49,3 97,8 100 (Szeropro- (96,2; (82,4; (92,3; (97,9; (65,9; (40,7; (88,2; (97,9; tekció) 99,2) 89,6) 100) 100) 81,5) 57,9) 99,9) 100) A 89,1 97,1 93,3 98,9 szerokonverzió - - (76,4; (93,4; - - (81,7; (96,0; %-a 96,4) 99,1) 98,6) 99,9) hSBA GMT 417 37,5 3799 3708 49,7 11,0 919 2533 (348; (31,6; (2504; (3146; (32,4; (8,09; (500; (2076; 500) 44,5) 5763) 4369) 76,4) 14,9) 1690) 3091)

W

% ≥1:8 100 88,9 100 100 93,2 76,4 100 100 (Szeropro- (99,0; (85,3; (92,3; (97,9; (87,5; (68,5; (92,1; (97,9; tekció) 100) 91,9) 100) 100) 96,9) 83,2) 100) 100) A 97,8 97,7 88,9 98,9 szerokonverzió - - (88,5; (94,2; - - (75,9; (96,0; %-a 99,9) 99,4) 96,3) 99,9) hSBA GMT 82,7 28,8 1928 2290 45,1 14,9 708 2574 (73,6; (25,1; (1187; (1934; (34,3; (11,9; (463; (2178; 92,9) 33,0) 3131) 2711) 59,4) 18,6) 1082) 3041)

Y

% ≥1:8 97,9 81,8 97,8 100 88,7 52,1 100 100 (Szeropro- (95,9; (77,5; (88,5; (97,9; (82,1; (43,5; (92,1; (97,9; tekció) 99,1) 85,5) 99,9) 100) 93,5) 60,7) 100) 100) A 95,7 98,9 91,1 100 szerokonverzió - - (85,2; (95,9; - - (78,8; (97,9; %-a 99,5) 99,9) 97,5) 100) hSBA GMT 91,0 21,8 1658 2308 36,1 8,49 800 3036 (78,6; (18,8; (973; (1925; (27,2; (6,50; (467; (2547; 105) 25,1) 2826) 2767) 47,8) 11,1) 1371) 3620) *MET50 – A vizsgálatot (10 és betöltött 18 éves kor alatti) gyermekeknél és serdülőknél végezték. **MET43 – A vizsgálatot (10–55 éves korú) gyermekeknél, serdülőknél és felnőtteknél végezték. ***MET59 – NCT04084769 $ N: A protokoll szerinti elemzési halmazban (per protocol analysis set, PPAS 1 és 2) érvényes szerológiai eredményekkel rendelkező alanyok alapján számolva; emlékeztető oltás után = MET59 vizsgálat 6. vagy

1. napján.

^ N: Az antitestválasz perzisztenciájára vonatkozó teljes elemzési populációban az érvényes szerológiai eredményekkel rendelkező alanyok száma. A résztvevők száma az időponttól és a szerocsoporttól függően

változik; alapimmunizálás után = MET50 vagy MET 43 vizsgálat 30. napján, 3–6 évvel az alapimmunizálás után (emlékeztető oltás előtt) = MET59 vizsgálat 0. napján). Antitestválaszt jelentő titer: <1:8 a kiinduláskor és >1:16 az oltás után vagy >1:8 a kiinduláskor és 4szeres emelkedés az oltás után. Az egzakt binomiális módszer alapján számított egyszeri arány 95%-os konfidenciaintervalluma. Az immunválasz perzisztenciája és a MenQuadfi emlékeztető oltásra adott antitestválasz perzisztenciája 59 éves vagy idősebb felnőtteknél A MEQ00066 vizsgálatban (NCT04142242) a MenQuadfi alapimmunizálás utáni antitestválasz perzisztenciáját, valamint a MenQuadfi emlékeztető oltás immunogenitását és biztonságosságát értékelték olyan, 59 éves vagy idősebb felnőtteknél, akiket legalább 3 évvel korábban egyetlen MenQuadfi vagy MenACWY-PS oltással immunizáltak a MET49 vagy a MET44 vizsgálatban. 3 éves perzisztencia Az antitestválasznak a MenQuadfi emlékeztető oltás előtti perzisztenciáját és az emlékeztető oltás utáni immunválaszt a 3 évvel korábban a MET49 vizsgálatban beadott (MenQuadfi vagy MenACWY-PS) oltás alapján értékelték az alanyoknál (lásd 14. táblázat). Mind a MenQuadfi-val, mind pedig a MenACWY-PS-sel alapimmunizált alanyok esetében a hSBA titerek mértani középértékei (geometric mean titer, GMT) mindegyik szerocsoportra vonatkozóan magasabbak voltak az alapimmunizálás utáni 30. napon, mint 3 évvel az alapimmunizálás előtt (az emlékeztető oltás előtti 0. napon). Ezenkívül, mind a MenQuadfi-val, mind pedig a MenACWY-PS-sel alapimmunizált csoportban, a 3 évvel az alapimmunizálás utáni (az emlékeztető oltás előtti) GMT-k, a z alapimmunizálás előtti GMT-khez képest a C, a W, és az Y szerocsoportra vonatkozóan magasabbak (ami az immunválasz hosszú távú perzisztenciájára utal ezeknél a szerocsportoknál), az A szerocsoportra vonatkozóan pedig hasonlóak voltak.

14. táblázat: A baktericid antitestválasz összehasonlítása 6 és 30 nappal az emlékeztető oltás után,

valamint az antitestválasz perzisztenciája olyan (59 éves vagy idősebb) felnőtteknél, akiket 3 évvel

korábban MenQuadfi-val vagy MenACWY-PS-sel alapimmunizáltak a MET49 vizsgálatban* –

#

(MEQ00066 vizsgálat )

Szerocsoporto MenQuadfi emlékeztető oltás MenQuadfi emlékeztető oltás

nkénti MenQuadfi-val alapimmunizált MenACWY-PS-sel alapimmunizált

végpont alanyoknál (95%-os CI) alanyoknál (95%-os CI)

^ $ ^ $

Perzisztencia Emlékeztető oltás Perzisztencia Emlékeztető oltás

Alapim 3 évvel Emléke Emléke Alapim 3 évvel Emléke Emléke

munizál az ztető ztető munizál az ztető ztető

ás utáni alapim oltás oltás ás utáni alapim oltás oltás

30. nap munizál utáni utáni 30. nap munizál utáni utáni

ás után 6. nap 30. nap ás után 6. nap 30. nap

N=214 (az N=169 (az

emlékez N=58 N=145 emlékez N=62 N=130

tető	tető
oltás	oltás
előtti	előtti

0. nap) 0. nap)

N=214 N=169

A

% ≥1:8 89,6 65,0 91,4 93,8 85,7 65,7 72,6 87,7 (Szeropro- (84,7; (58,2; (81,0; (88,5; (79,5; (58,0; (59,8; (80,8; 93,4) 71,3) 97,1) 97,1) 90,6) 72,8) 83,1) 92,8) tekció) A 36,2 79,3 8,1 (2,7; 60,8 szerokonverzió - - (24,0; (71,8; - - 17,8) (51,8; 49,9) 85,6) 69,2) %-a hSBA GMT 48,9 12,2 43,7 162 37,7 11,6 13,1 56,6 (39,0; (10,2; (26,5; (121; (29,3; (9,53; (9,60; (41,5; 61,5) 14,6) 71,9) 216) 48,7) 14,1) 17,8) 77,2)

C

% ≥1:8 88,2 73,4 98,3 99,3 71,4 47,9 51,6 85,3 (Szeropro- (83,1; (66,9; (90,8; (96,2; (64,0; (40,2; (38,6; (78,0; 92,2) 79,2) 100) 100) 78,1) 55,7) 64,5) 90,9) tekció) A 77,6 93,1 8,1 (2,7; 55,0 szerokonverzió - - (64,7; (87,7; - - 17,8) (46,0; 87,5) 96,6) 63,8) %-a hSBA GMT 84,8 17,7 206 638 26,7 8,47 11,1 56,0 (64,0; (14,3; (126; (496; (19,8; (6,76; (7,17; (39,7; 112) 21,9) 339) 820) 36,0) 10,6) 17,1) 78,9)

W

% ≥1:8 78,8 66,8 89,7 98,6 60,1 39,6 46,8 80,8 (Szeropro- (72,6; (60,1; (78,8; (95,1; (52,3; (32,2; (34,0; (72,9; 84,1) 73,1) 96,1) 99,8) 67,6) 47,4) 59,9) 87,2) tekció) A 70,7 90,3 - 6,5 (1,8; 49,2 szerokonverzió - - (57,3; (84,3; - 15,7) (40,4; 81,9) 94,6) 58,1) %-a hSBA GMT 28,0 14,2 118 419 14,7 6,54 9,89 31,0 (22,2; (11,6; (64,0; (317; (11,0; (5,28; (6,45; (22,6; 35,3) 17,4) 216) 553) 19,8) 8,11) 15,2) 42,6)

Y

% ≥1:8 92,5 68,2 94,8 100 65,5 40,8 45,2 81,5 (Szeropro- (88,0; (61,5; (85,6; (97,5; (57,8; (33,3; (32,5; (73,8; 95,6) 74,4) 98,9) 100) 72,6) 48,6) 58,3) 87,8) tekció)

A 72,4 92,4 - - 8,1 (2,7; 49,2 szerokonverzió - - (59,1; (86,8; 17,8) (40,4; 83,3) 96,2) 58,1) %-a hSBA GMT 65,3 15,3 151 566 19,6 7,49 11,1 40,5 (51,8; (12,3; (83,4; (433; (14,4; (5,72; (6,31; (29,0; 82,2) 19,1) 274) 740 26,7) 9,82) 19,4) 56,4)

• A klinikai vizsgálat azonosítója: NCT02842866

# A klinikai vizsgálat azonosítója: NCT04142242 ^ N: Az antitestválasz perzisztenciájára vonatkozó teljes elemzési halmazban (FASP) az érvényes szerológiai eredményekkel rendelkező alanyok alapján számolva; alapimmunizálás után = MET49 vizsgálat 30. napján, 3 évvel az alapimmunizálás után (az emlékeztető oltás előtt) = MEQ00066 vizsgálat

1. napján).

$ N: A protokoll szerinti elemzési populációban (per protocol analysis set, PPAS 1 és 2) érvényes szerológiai eredményekkel rendelkező alanyok száma. Emlékeztető oltás után = MEQ00066 vizsgálat 6. vagy 30. napján. Antitestválaszt jelentő titer: <1:8 a kiinduláskor és >1:16 az oltás után vagy >1:8 a kiinduláskor és 4szeres emelkedés az oltás után. Az egzakt binomiális módszer alapján számított egyszeri arány 95%-os konfidenciaintervalluma. 5 éves perzisztencia Az alanyok azon alcsoportjánál (N=52), akiknél a 3. évnél értékelték az antitestválasz perzisztenciáját, és nem kaptak emlékeztető oltást, az 5. évnél újraértékelték az antitestválasz perzisztenciáját, majd emlékeztető MenQuadfi oltást kaptak. A MenQuadfi-val alapimmunizált alanyoknál a C, a W, és az Y szerocsoportok esetében az alapimmunizálás után 5 évvel a hSBA GMT-k trendszerűen magasabbak voltak, mint az alapimmunizálás előtti GMT-k (és hasonlóak voltak az A-szerocsoport esetében is). Az emlékeztető MenQuadfi oltás után a szeroprotekciós ráta a MenQuadfi-val alapimmunizált alanyoknál 100% volt az A, a C, és az Y szerocsoport esetében, valamint 95,0% a W szerocsoport esetében, míg a MenACWY-PS vakcinával alapimmunizált alanyoknál 87,5% volt az A, 62,5% a C, 87,5% a W és 68,8% az Y szerocsoport esetében. Ezenkívül, a MenQuadfi-val alapimmunizált alanyoknál a hSBA GMT-k és a szerokonverziós arány is magasabb volt vagy trendszerűen magasabb volt minden szerocsoport esetében, a MenACWY-PS vakcinával alapimmunizált alanyokkal összehasonlítva. 6-7 éves perzisztencia Az antitestválasz perzisztenciáját a 6-7 évvel korábban a MET44 vizsgálatban beadott (MenQuadfi vagy MenACWY-PS) oltás alapján értékelték az alanyoknál (lásd 15. táblázat). Mindegyik szerocsoportra vonatkozóan, a hSBA-titerek mértani középértékei (geometric mean titer, GMT) magasabbak voltak az alapimmunizálás utáni 30. napon, mint 6–7 évvel az alapimmunizálás után (az emlékeztető oltás előtti 0. napon), a MenQuadfi-val alapimmunizált felnőtteknél. A 6–7 évvel az alapimmunizálás utáni GMT-k a MenQuadfi-val alapimmunizált felnőtteknél, a C, a W, és az Y szerocsoportokra vonatkozóan magasabbak voltak az alapimmunizálás előtti GMT-knél, ami az immunválasz hosszú távú perzisztenciájára utal ezeknél a szerocsoportoknál. Az A szerocsoportra vonatkozóan pedig az emlékeztető oltás előtti GMT-k a MenQuadfi-val alapimmunizált felnőtteknél hasonlóak voltak az alapimmunizálás előtti GMT-khez.

15. táblázat: A baktericid antitestválasz perzisztenciája olyan (59 éves vagy idősebb) felnőtteknél,

akiket 6-7 évvel korábban MenQuadfi-val vagy MenACWY-PS-sel alapimmunizáltak a MET44

#

vizsgálatban^ - (MEQ00066 vizsgálat )

MenQuadfi alapimmunizálás (95%- MenACWY-PS alapimmunizálás

os CI) (95%-os CI)

Szerocsoportonként Az 6–7 évvel az Az 6–7 évvel az

i végpont alapimmunizálá alapimmunizálá alapimmunizálá alapimmunizálá

$ # $ #

s utáni 30. nap s után s utáni 30. nap s után

N=58 N=59 N=26 N=26

A

% ≥1:8 (Szeropro- 91,4 (81,0; 97,1) 55,9 (42,4; 68,8) 76,9 (56,4; 91,0) 50,0 (29,9; 70,1) tekció) GMT 48,0 (30,6; 75,4) 9,00 (6,44; 12,6) 27,3 (13,8; 54) 9,64 (5,18; 17,9) C % ≥1:8 (Szeropro- 74,1 (61,0; 84,7) 59,3 (45,7; 71,9) 76,9 (56,4; 91,0) 42,3 (23,4; 63,1) tekció) GMT 52,2 (27,4; 99,7) 11,9 (7,67; 18,5) 23,9 (11,9; 48,1) 7,58 (4,11; 14,0)

W

% ≥1:8 (Szeropro- 75,9 (62,8; 86,1) 66,1 (52,6; 77,9) 73,1 (52,2; 88,4) 38,5 (20,2; 59,4) tekció) GMT 31,2 (18,8; 52,0) 11,9 (7,97; 17,8) 18,8 (10,1; 34,9) 4,95 (3,39; 7,22)

Y

% ≥1:8 (Szeropro- 81,0 (68,6; 90,1) 59,3 (45,7; 71,9) 73,1 (52,2; 88,4) 46,2 (26,6; 66,6) tekció) GMT 45,8 (26,9; 78,0) 11,2 (7,24; 17,5) 25,9 (12.4; 53,8) 7,19 (4,09; 12,6) ^A klinikai vizsgálat azonosítója: NCT01732627 # A klinikai vizsgálat azonosítója: NCT04142242 N: A perzisztenciára vonatkozó teljes elemzési halmazban (full analysis set, FASP) az érvényes szerológiai eredményekkel rendelkező alanyok száma. $ Alapimmuniálás után = az MET44 vizsgálat 30. napján # 6–7 évvel az alapimmunizálás után = az MEQ00066 vizsgálat 0. napján Az egzakt binomiális módszer alapján számított egyszeri arány 95%-os konfidenciaintervalluma. Az emlékeztető oltásra adott válasz MenQuadfi-val vagy egyéb MenACWY vakcinával alapimmunizált, legalább 15 éves serdülőknél és felnőtteknél. A MET56 vizsgálatban (NCT02752906) a MenQuadfi emlékeztető dózisának és a MenACWY-DT emlékeztető dózisának immunogenitását hasonlították össze 15 éves vagy idősebb alanyoknál. Az alanyokat 4–10 évvel korábban meningococcus elleni kvadrivalens, konjugált oltóanyaggal (MenACWY- CRM-mel [a résztvevők 11,3%-a] vagy MenACWY-DT-vel [a résztvevők 86,3%-a]) alapimmunizálták. Kiinduláskor a hSBA szeroprotekció és a GMT hasonló volt az A, a C, a W és az Y szerocsoportban.

16. táblázat: Az emlékeztető MenQuadfi oltás és az emlékeztető MenACWY-DT oltás beadása után

30 nappal meghatározott baktericid antitestválaszok összehasonlítása, 4–10 évvel korábban

MenACWY-CRM vagy MenACWY-DT vakcinával alapimmunizált, legalább 15 éves serdülőknél és

felnőtteknél (MET56 vizsgálat*)

Szerocsoportonkénti MenQuadfi MenACWY-DT (95%-os CI)

végpont (95%-os CI)

A N=384 N=389 % ≥1:8 (szeroprotekció) 100,0 (99,0; 100,0) 99,0 (97,4; 99,7) Szerokonverzió %-a** 92,2 (89,0; 94,7) 87,1 (83,4; 90,3) hSBA GMT 497 (436; 568) 296 (256; 343)

Szerocsoportonkénti MenQuadfi MenACWY-DT (95%-os CI)

végpont (95%-os CI)

C N=384 N=389

% ≥1:8 (szeroprotekció)	99,5	(98,1; 99,9)	99,0	(97,4; 99,7)
Szerokonverzió %-a**	97,1	(94,9; 98,6)	91,8	(88,6; 94,3)
hSBA GMT	2618	(2227; 3078)	599	(504; 711)

W N=384 N=389 % ≥1:8 (szeroprotekció) 100,0 (99,0; 100,0) 99,7 (98,6; 100,0) Szerokonverzió %-a** 98,2 (96,3; 99,3) 90,7 (87,4; 93,4) hSBA GMT 1747 (1508; 2025) 723 (614; 853) Y N=384 N=389

% ≥1:8 (szeroprotekció)	99,7	(98,6; 100,0)	99,5	(98,2; 99,9)
Szerokonverzió %-a**	97,4	(95,3; 98,7)	95,6	(93,1; 97,4)
hSBA GMT	2070	(1807; 2371)	811	(699; 941)

• A klinikai vizsgálat azonosítója: NCT02752906

N: a protokoll szerinti elemzési populációban érvényes szerológiai eredményekkel rendelkező alanyok száma. Az egzakt binomiális módszer alapján számított egyszeri arány 95%-os konfidenciaintervalluma. ** Teljesült a non-inferioritás kritériuma. Az Európai Gyógyszerügynökség a 12 hónaposnál fiatalabb gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a vizsgálati eredmények benyújtási kötelezettségét illetően (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egy, nőstény nyulakkal végzett, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási vizsgálatból származó nem klinikai jellegű biztonságossági adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A nőstény nyulaknál a teljes humán dózisban beadott MenQuadfi alkalmazásakor nem mutatkoztak a párzási teljesítményre vagy a nőstények termékenységére kifejtett hatások, nem volt teratogén potenciálja és nem befolyásolta a pre- vagy postnatalis fejlődést.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Nátrium-klorid Nátrium-acetát (E 262) Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A stabilitási adatok azt mutatják, hogy a vakcina összetevői legfeljebb 25 °C-os hőmérsékleten 72 órán keresztül stabilak. 72 óra elteltével a MenQuadfi-t fel kell használni vagy ki kell dobni. Ezek az adatok az egészségügyi szakembereket tájékoztatják arra az esetre, ha átmeneti hőmérsékleti kilengések történnének.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Oldat egy átlátszó, I. típusú boroszilikát üvegből készült, 13 mm-es klórbutil gumidugóval és lepattintható kupakkal lezárt injekciós üvegben. 1, 5 vagy 10 darab egyadagos (0,5 ml) injekciós üveget tartalmazó kiszerelés. 1 darab egyadagos (0,5 ml) injekciós üveget, 1 darab egyszer használatos, Luer-lok csatlakozóvéggel ellátott, (szintetikus elasztomer) gumidugóval lezárt, üres (polipropilén) fecskendőt és (polipropilén) tűvédő kupakkal lezárt 2 különálló (rozsdamentes acél) tűt tartalmazó kiszerelés. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével

kapcsolatos információk

A vakcinát az alkalmazás előtt szabad szemmel meg kell vizsgálni, hogy tartalmaz-e idegen részecskéket és/vagy láthatóak-e fizikai változások (vagy elszíneződés). Ha ezek bármelyike megfigyelhető, akkor meg kell semmisíteni az oltóanyagot. Előkészítés 1, 5 vagy 10 darab egyadagos (0,5 ml) injekciós üveget tartalmazó kiszerelés Pattintsa le az injekciós üveg kupakját, majd megfelelő fecskendővel és tűvel szívjon fel 0,5 ml oldatot az injekciós üvegből, ügyelve arra, hogy az injekció beadása előtt ne maradjanak benne levegőbuborékok. 1 darab egyadagos (0,5 ml) injekciós üveget, 1 darab egyszer használatos, üres fecskendőt és 2 különálló tűt tartalmazó kiszerelés A Luer-lok csatlakozóvéggel ellátott fecskendőre vonatkozó külön utasítások: Az óramutató járásával megegyező irányba történő csavarással óvatosan csatlakoztassa a tűt a fecskendőhöz, amíg enyhe ellenállást nem érez. Az injekció beadása előtt pattintsa le az injekciós üveg kupakját, és szívjon fel 0,5 ml oldatot az injekciós üvegből, ügyelve arra, hogy az injekció beadása előtt ne maradjanak benne levegőbuborékok. A vakcina beadásához új tűt kell használni. Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Sanofi Winthrop Industrie 82 Avenue Raspail 94250 Gentilly Franciaország

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/20/1483/001 EU/1/20/1483/002 EU/1/20/1483/003 EU/1/20/1483/004

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK

DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. november 18. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2025. július 02.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.