Metalyse 8000 egység (40 mg) por és oldószer oldatos injekcióhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Metalyse 8000 egység (40 mg) por és oldószer oldatos injekcióhoz Metalyse 10 000 egység (50 mg) por és oldószer oldatos injekcióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Metalyse 8000 egység (40 mg) por és oldószer oldatos injekcióhoz 8000 egység (40 mg) tenektepláz injekciós üvegenként. 8 ml oldószer előretöltött fecskendőben. Metalyse 10 000 egység (50 mg) por és oldószer oldatos injekcióhoz 10 000 egység (50 mg) tenektepláz injekciós üvegenként. 10 ml oldószer előretöltött fecskendőben. Az elkészített injekciós oldat 1000 egység (5 mg) tenekteplázt tartalmaz milliliterenként. A tenektepláz aktivitását specifikus referencia standardhoz viszonyított egységekben (E) fejezik ki. Nem vethetők össze közvetlenül más thrombolyticus szerek aktivitási egységeivel. A tenektepláz fibrinspecifikus plazminogén-aktivátor, amelyet kínai hörcsög ovarium sejtsoron, rekombináns DNS technológiával állítanak elő. Ismert hatású segédanyag(ok) 3,2 mg poliszorbát 20 (E 432) 40 mg-os injekciós üvegenként. 4,0 mg poliszorbát 20 (E 432) 50 mg-os injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por és oldószer oldatos injekcióhoz. A por fehér vagy csaknem fehér színű. Az oldószer tiszta és színtelen.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Metalyse myocardialis infarctus gyanúja esetén, thrombolysisre javallott felnőtteknél, ha tartós ST-eleváció vagy friss bal Tawara-szárblokk észlelhető. A kezelést az akut myocardialis infarctus (AMI) tüneteinek kialakulását követő 6 órán belül el kell kezdeni.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás A Metalyse-t a thrombolysisben jártas orvosnak kell alkalmaznia, a kezelés hatásainak monitorozásához megfelelő feltételek és körülmények között. A panaszok és tünetek kialakulása után a lehető leghamarabb el kell kezdeni a Metalyse-kezelést. A tenektepláz készítmény megfelelő kiszerelését körültekintően, a javallattal összhangban kell kiválasztani. A 40 mg-os és az 50 mg-os kiszerelés kizárólag akut myocardialis infarctus kezelésére

szolgál. A Metalyse dózisát a beteg testtömege alapján kell meghatározni. A maximális dózis 10 000 egység (50 mg tenektepláz). A szükséges dózist tartalmazó injekciós oldat térfogata a következő táblázatból olvasható ki: A beteg testtömege Tenektepláz Tenektepláz A kész oldat térfogata (kg) (E) (mg) (ml) < 60 6000 30 6

≥ 60 – < 70	7000	35	7
≥ 70 – < 80	8000	40	8
≥ 80 – < 90	9000	45	9

≥ 90 10 000 50 10 További részleteket lásd 6.6 pont: A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Idősek (75 évesek és idősebbek) A Metalyse-t a magasabb vérzési kockázat miatt idős (≥ 75 éves) betegeknél óvatosan kell alkalmazni (lásd a 4.4 pontban a vérzésre, illetve az 5.1 pontban a STREAM vizsgálatra vonatkozó információkat). Gyermekek és serdülők A Metalyse biztonságosságát és hatásosságát (18 évesnél fiatalabb) gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Kiegészítő kezelés A thrombocytaaggregációt gátló, illetve antikoaguláns szerekkel történő antithrombotikus kezelést az ST-elevációs myocardialis infarctusos betegek kezelésére vonatkozó aktuális kezelési irányelvekben meghatározottak szerint kell alkalmazni. A coronaria intervencióval kapcsolatban lásd a 4.4 pontot. A Metalyse-zal végzett klinikai vizsgálatokban antithrombotikus kiegészítő kezelésként nem frakcionált heparint és enoxaparint használtak. A diagnózis felállítása után a lehető leghamarabb el kell kezdeni az acetilszalicilsav adását, és a kezelést élethosszig folytatni kell, hacsak az nem ellenjavallt. Az alkalmazás módja Az elkészített oldatot intravénásan kell alkalmazni, és azonnal fel kell használni. Az elkészített oldat egy tiszta és színtelen vagy enyhén sárgás színű oldat. A szükséges dózist egyszerre, intravénás bolusban, kb. 10 másodperc alatt kell beadni. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy a (gyártási folyamatból származó, nyomokban előforduló) gentamicinnel szembeni túlérzékenység. Ha a Metalyse adása mindenképpen szükséges, a resuscitatióhoz szükséges eszközöknek azonnal elérhetőnek kell lenniük. Továbbá, mivel a thrombolyticus kezelés vérzéses szövődmények kockázatával jár, a következő

állapotokban a Metalyse alkalmazása ellenjavallt:

• Aktuálisan fennálló vagy a megelőző 6 hónapban lezajlott, jelentős vérzéssel járó kórképekben;
• Egyidejű, hatékony, orális antikoaguláns-kezelés esetén (pl. K-vitamin-antagonisták INR > 1,3

mellett) (lásd a 4.4 pont „Vérzés” c. bekezdését);

• A kórelőzményben szereplő központi idegrendszeri károsodás (daganat, aneurysma,

intracraniális- vagy gerincműtét) esetén;

-	Ismert haemorrhagiás diathesisben;
-	Súlyos, nem kontrollált hypertoniában (lásd 4.4 pont);
-	A megelőző 2 hónapban elvégzett jelentős műtéti beavatkozás vagy parenchymás szervből vett

biopszia, ill. ez idő alatt elszenvedett súlyos sérülés után (a kezelt AMI bekövetkezésekor elszenvedett traumát is beleértve);

-	Friss fej- vagy koponyasérülés esetén;
-	Bakteriális endocarditis, pericarditis esetén;
-	Akut pancreatitis esetén;
-	Súlyos májkárosodás esetén, ideértve a májelégtelenséget, cirrhosist, portális hypertensiot

(nyelőcsővarixok), valamint aktív hepatitis esetén;

-	Aktív fekélyes gastrointestinalis betegségben;
-	Ismert verőér-aneurysma és/vagy artériás/vénás malformatio esetén;
-	Vérzés fokozott veszélyével járó daganatos betegségben;
-	Ha a kórelőzményben bármilyen vérzéses stroke vagy ismeretlen eredetű stroke szerepel;
-	Ha a kórelőzményben az elmúlt 6 hónapban ischaemiás stroke vagy tranziens ischaemiás attak

szerepel;

• Dementia esetén.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény kereskedelmi nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Coronaria intervenció Ha primer percutan coronaria intervenciót (PCI-t) írnak elő az érvényben lévő, erre vonatkozó terápiás irányelvek, nem szabad tenekteplázt alkalmazni (lásd 5.1 ASSENT-4 vizsgálat). Azokat a betegeket, akik az első orvosi ellátást követő egy órán belül nem kerülhetnek primer PCI-re és elsődleges coronaria rekanalizációs kezelésként tenekteplázt kapnak, ha orvosilag indokolt, késlekedés nélkül át kell állítani 6-24 órán belül vagy még korábban elvégezhető angiográfiát és coronaria intervenciót biztosító, kiegészítő coronaria intervencióra alkalmas eszközre (lásd 5.1 pont, STREAM vizsgálat). Vérzés A tenektepláz-kezelés leggyakoribb szövődménye a vérzés. Ennek létrejöttében a heparinnal végzett véralvadásgátlás is közrejátszhat. Ahogy a fibrin feloldódik a tenektepláz hatására, a friss tűszúrások helyéről vérzés indulhat meg. Ezt szem előtt tartva a thrombolyticus kezelés ideje alatt gondosan ellenőrizni kell minden potenciális vérzésforrást (bevezetett hólyagkatéter, artéria- és vénapunctio helyei, a vénapreparálás műtéti területe, tűszúrások helyei). A tenektepláz alkalmazása során kerülni kell a rigid hólyagkatéterek használatát, az intramuscularis injekciók adását és a beteg felesleges mozgatását. Leggyakrabban az injekció beadásának helyéről származó, ritkán húgy- és ivarszervi, valamint fogínyvérzést észleltek. Súlyos vérzés (pl. agyvérzés) esetén azonnal abba kell hagyni a kísérő heparin adását. Ha az utolsó

heparin dózis beadására a vérzés megindulását megelőző 4 órán belül került sor, megfontolandó a protamin adása. Szórványosan előfordulhat, hogy ezek a konzervatív intézkedések kudarcot vallanak, ekkor indokolt lehet a vérkészítmények alkalmazása. Nevezetesen krioprecipitátum, friss fagyasztott plazma, ill. thrombocyta-szuszpenzió adása jöhet szóba – mindegyik adása után a szükséges klinikai és laboratóriumi ellenőrző vizsgálatokat el kell végezni. Krioprecipitátum infúziója esetén 1 g/l-es fibrinogénszint elérésére kell törekedni. Végső esetben antifibrinolyticumok adása is megfontolandó. Az alábbi esetekben a tenektepláz-kezelés fokozott kockázata miatt különös gonddal kell mérlegelni a kezelés várható előnyeit és a vérzéses szövődmények veszélyeit:

-	160 Hgmm feletti systolés vérnyomás, lásd 4.3 pont;
-	A közelmúltban (10 napon belül) észlelt gastrointestinalis vagy húgy- és ivarszervi vérzés;
-	A közelmúltban kapott intramusculáris injekció vagy közelmúltbéli kisebb traumák, nagy erek

punctiója;

-	Előrehaladott, 75 éves vagy idősebb betegek;
-	< 50 kg testtömeg esetén;
-	Orális antikoaguláns-kezelést kapó betegek: fontolóra lehet venni a Metalyse alkalmazását,

amikor az alkalmazott antikoaguláns-kezelés fennmaradó hatása az alkalmazott dózis, illetve eltelt idő miatt már nem valószínű, és az alkalmazott szer(ek) antikoaguláns hatását mérő, arra alkalmas vizsgálato(k) sem mutatnak a véralvadási rendszerre gyakorolt klinikailag jelentős hatást (pl. INR ≤ 1,3 K-vitamin-antagonisták esetén vagy egyéb orálisan alkalmazott antikoagulánsok megfelelő vizsgálattal mérve a normálérték felső határán belül vannak);

• Elhúzódó (> 2 perces) vagy traumás cardiopulmonális resuscitatio vagy szívmasszás.

Szívritmuszavarok A koszorúerekben kialakult thrombus oldását követő reperfúzió arrhythmiát idézhet elő. A reperfúziós ritmuszavarok szívmegálláshoz vezethetnek, veszélyeztethetik az életet, és a hagyományos antiarrhythmiás szerek alkalmazását tehetik szükségessé. Ennélfogva, a tenektepláz beadása előtt ajánlatos gondoskodni a bradycardia és/vagy a kamrai tachyarrhythmiák elhárításának lehetőségéről (pacemaker, defibrillátor). GPIIb/IIIa antagonisták A GPIIb/IIIa antagonisták egyidejű alkalmazásakor fokozódik a vérzésveszély. Thromboembolia A Metalyse használata fokozhatja a thromboemboliás események kockázatát a meglévő thrombussal, pl. bal szívfél thrombussal (mitralis stenosis vagy pitvarfibrillatio stb.) rendelkező betegeknél. Túlérzékenység/ismételt alkalmazás A kezelést követően nem figyeltek meg tartós antitestképződést a tenektepláz molekulával szemben. Azonban a tenektepláz ismételt adásával nem áll rendelkezésre szisztematikus tapasztalat. Óvatosság szükséges, ha a tenekteplázt olyan betegeknek adják, akiknek az anamnézisében a készítmény hatóanyagára vagy bármely segédanyagára, vagy a (gyártási folyamatból származó, nyomokban előforduló) gentamicinre adott túlérzékenységi (az anaphylaxiás reakción kívüli) reakció szerepel. Anaphylactoid reakció kialakulása esetén haladéktalanul abba kell hagyni az injekció beadását, és megfelelő kezelést kell alkalmazni. A későbbiekben csak a véralvadási faktorok (fibrinogén, plazminogén, alfa2-antiplazmin) szintjének ellenőrzése után szabad újból megkísérelni a tenektepláz adását. Gyermekek és serdülők A Metalyse alkalmazása a biztonságossági és a hatásossági adatok hiánya miatt gyermekeknél (18 év alatt) nem javasolt.

A Metalyse poliszorbát 20-at tartalmaz A gyógyszer 3,2 mg poliszorbát 20-at tartalmaz 40 mg-os injekciós üvegenként és 4,0 mg poliszorbát 20-at tartalmaz 50 mg-os injekciós üvegenként. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Nem végeztek szabályszerű interakciós vizsgálatokat a tenektepláz és az AMI kezelésére szokványosan alkalmazott gyógyszerek között esetleg fellépő kölcsönhatások tisztázása érdekében. Mindazonáltal, a fázis I-II-III. klinikai vizsgálatok több mint 12 000 résztvevőjén nem észleltek klinikai szempontból számottevő kölcsönhatásokat a tenektepláz és az AMI kezelésekor mindennaposan használt készítmények egyidejű alkalmazása esetén. Véralvadásra/thrombocyták működésére ható gyógyszerek A tenektepláz beadása előtt, alkalmazásának ideje alatt, ill. közvetlenül az után a véralvadásra vagy a thrombocyták működéseire ható gyógyszerek (pl. tiklopidin, klopidogrel, alacsony molekolatömegű heparin) fokozhatják a vérzés kockázatát. A GPIIb/IIIa antagonisták egyidejű alkalmazásakor fokozódik a vérzésveszély.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A Metalyse terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. A tenekteplázra vonatkozó nem-klinikai adatok az anyaállatok másodlagos mortalitását okozó vérzést mutattak a hatóanyag ismert farmakológiai hatásának megfelelően, néhány esetben pedig vetélés és a foetus felszívódása fordult elő (ezeket a hatásokat csak ismételt dózisok alkalmazását követően figyelték meg). A tenekteplázt nem tekintik teratogénnek (lásd 5.3 pont). A kezelés várható előnyeit a lehetséges veszélyeket szem előtt tartva kell mérlegelni terhesség alatt kialakult myocardialis infarctus esetén. Szoptatás Nem ismert, hogy a tenektepláz kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Óvatosan kell eljárni a Metalyse szoptató nőknél történő alkalmazásakor, és el kell dönteni, hogy a Metalyse alkalmazását követő 24 órában a szoptatást fel kell-e függeszteni. Termékenység Nem állnak rendelkezésre sem klinikai, sem preklinikai adatok a tenektepláz (Metalyse) termékenységre kifejtett hatására vonatkozóan.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nem releváns.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A tenektepláz rendkívül gyakori mellékhatása a vérzés. Rendszerint az injekció beadásának helyéről észlelhető felületes vérzés. Ecchymosisok is sűrűn előfordulnak, azonban többnyire nem igényelnek kezelést. A stroke (beleértve az intracraniális vérzést) és egyéb jelentős vérzéses szövődmények

fatálisnak bizonyulhatnak, ill. maradandó rokkantsághoz vezethetnek. A mellékhatások táblázatos összefoglalása Az alábbiakban felsorolt mellékhatások gyakoriság és szervrendszer szerint, a következő egyezményes módon kerültek osztályozásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az 1. táblázat a mellékhatások gyakoriságát mutatja meg. Szervrendszer Mellékhatás Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka Anaphylactoid reakció (többek között bőrkiütés, urticaria, bronchospasmus, gégeödéma) Idegrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Intracranialis vérzés (pl. agyvérzés, intracerebralis haematoma, haemorrhagiás stroke, a stroke haemorrhagiás transzformációja, intracranialis haematoma, subarachnoidealis vérzés) olyan tünetekkel, mint somnolencia, aphasia, hemiparesis, convulsio Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori Szembevérzés Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori Reperfúziós ritmuszavarok (pl. asystole, accelerált idioventricularis arrhythmia, arrhythmia, extrasystole, pitvarfibrilláció, első fokú atrioventricularis blokktól a teljes atrioventricularis blokkig, bradycardia, tachycardia, kamrai ritmuszavarok, kamrafibrilláció, kamrai tachycardia) szoros időbeli kapcsolatban állnak a tenektepláz-kezeléssel. Ritka Pericardialis vérzés Érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori Vérzés Ritka Embolia (thromboticus embolisatio) Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori Epistaxis Ritka Tüdővérzés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Emésztőrendszeri vérzés (pl. gyomorvérzés, gyomorfekélyből eredő vérzés, rectalis vérzés, haematemesis, melaena, szájüregi vérzés) Nem gyakori Retroperitonealis vérzés (pl. retroperitonealis haematoma) Nem ismert Hányinger, hányás A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Ecchymosis Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori Urogenitalis vérzés (pl. haematuria, húgyúti vérzés) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Vérzés az injekció helyén, vérzés a punkciós helyen Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Ritka Vérnyomás-csökkenés Nem ismert Testhőmérséklet-emelkedés Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Nem ismert Zsírembólia, ami az érintett szervnek megfelelő következményekhez vezethet

Más thrombolyticumokhoz hasonlóan a myocardialis infarctus és/vagy a thrombolysis következő szövődményeiről is beszámoltak: − nagyon gyakori: hypotonia, a szívfrekvencia ingadozása és ritmuszavarok, angina pectoris; − gyakori: ismétlődő ischaemia, szívelégtelenség, myocardialis infarctus, kardiogén sokk, pericarditis, tüdőödéma; − nem gyakori: szívmegállás, mitralis billentyű elégtelenség, pericardiális folyadékgyülem, vénás thrombosis, szívtamponád, myocardium ruptura; − ritka: tüdőembólia. A felsorolt cardiovascularis szövődmények életveszélyesek, és a beteg halálát okozhatják. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek Túladagolás esetén fokozódhat a vérzés kockázata. Kezelés Nagyfokú vagy elhúzódó vérzés esetén megfontolandó a szubsztitúciós kezelés (plazma, thrombocyta-szuszpenzió adása) – lásd még 4.4 pont.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antitrombotikumok, enzimek; ATC-kód: B01A D11 Hatásmechanizmus A tenektepláz rekombináns, fibrinspecifikus plazminogén-aktivátor, melyet a természetes t-PA-ból, annak fehérjeszerkezetét három helyen módosítva állítanak elő. Kötődik a thrombus (vérrög) fibrin komponenséhez, majd a thrombus plazminogén összetevőjét szelektív módon plazminná alakítja, és ez utóbbi lebontja a thrombus fibrinvázát. A tenektepláz fibrinspecificitása meghaladja a természetes t-PA-ét, sőt az endogén plazminogén-aktivátor inhibitor (PAI-1) hatásával szemben is ellenállóbb. Farmakodinámiás hatások Tenektepláz adása után az α2-antiplazmin (a plazmin folyadékfázisú inhibitora) dózisfüggő fogyását, és ennek következtében a szisztémás plazminképződés fokozódását figyelték meg. Ez a jelenség a Metalyse plazminogén-aktiváló hatását tükrözi. Az összehasonlító klinikai vizsgálatokban, a maximális dózisban adott (10 000 E, mely megfelel 50 mg-nak) tenekteplázzal kezelt résztvevőknél a fibrinogénszint nem egészen 15%-os, ill. a plazminogénszint kevesebb, mint 25%-os csökkenését észlelték – míg altepláz adása után mindkettő kb. 50%-kal csökkent. Harminc nappal a tenektepláz beadása után nem észleltek klinikai szempontból számottevő mértékű antitestképződést.

Klinikai hatásosság és biztonságosság Az érlumen átjárhatóvá válását értékelő fázis I. és fázis II. angiographiás vizsgálatok eredményei alapján az AMI-n átesett betegeknél az egyszeri, intravénás bolusban adott tenektepláz az alkalmazott dózis nagyságával arányos mértékben oldja az ischaemiás myocardium-régiót ellátó koszorúerekben kialakult thrombust. ASSENT-2 Egy nagyszabású, hozzávetőleg 17 000 betegen elvégzett mortalitási vizsgálat (ASSENT-2) tapasztalatai szerint a tenektepláz az alteplázzal azonos mértékben csökkenti a mortalitást (30 nap elteltével mind a két betegcsoportban 6,2%-os csökkenést észleltek; a relatív kockázati arány 95% CI felső határa: 1,124). Emellett a tenektepláz alkalmazása után szignifikánsan ritkábban fordult elő nem intracraniális vérzés (26,4%, vs. 28,9%; p = 0,0003). Ennek köszönhetően szignifikánsan ritkábban volt szükség vérátömlesztésre (4,3% vs. 5,5%, p = 0,0002). Az intracraniális vérzés gyakorisága a tenekteplázzal kezelt betegek körében 0,93%-os, az alteplázzal kezelt csoportban 0,94%-os volt. A koszorúerek átjárhatóságának vizsgálata és a kezelés kimenetelének részeredményei alapján az AMI tüneteinek fellépésétől számított 6 órán túl is sikeresnek bizonyult a kezelés. ASSENT-4 Az ASSENT-4 PCI vizsgálat célja az volt, hogy nagykiterjedésű myocardialis infarctusban szenvedő, összesen 4000 betegnél megvizsgálják, hogy a primer PCI előtt 60-180 perccel alkalmazott teljes dózisú tenektepláz és egyidejűleg egyszeri bólusban adott, legfeljebb 4000 NE dózisú nem frakcionált heparin előkezelés jobb kimenetelt eredményez-e, mint önmagában a primer PCI. A vizsgálatot 1667 beteg bevonását követően idő előtt leállították, mivel a tenektepláz-kezelést kapó facilitált PCI csoportban szám szerint magasabb volt a mortalitás. Az elsődleges végpont, a 90 napon belül kialakuló halál vagy kardiogén sokk vagy pangásos szívelégtelenség összetett végpontja gyakrabban fordult elő a tenektepláz terápiát és ezt követően közvetlenül elvégzett PCI-t magába foglaló kísérleti kezelési sémát kapóknál (18,6%, 151/810), mint a csak PCI-n áteső betegeknél (13,4%, 110/819; p = 0,0045). Ez, a 90 napos primer végpont esetén a csoportok között talált szignifikáns különbség már a kórházban és 30 nap elteltével is megfigyelhető volt. Az összetett klinikai végpont valamennyi eleme numerikusan kedvezőbb volt a csak PCI-t magába foglaló kezelési séma esetén: halál: 6,7% vs. 4,9%, p = 0,14; kardiogén sokk: 6,3% vs. 4,8%, p = 0,19; pangásos szívelégtelenség: 12,0% vs. 9,2%, p = 0,06. A másodlagos végpontok, a reinfarctus és az ugyanazon éren végzett ismételt revaszkularizáció előfordulási gyakorisága szignifikánsan nőtt a tenektepláz-előkezelt csoportban: reinfarctus: 6,1% vs. 3,7%, p = 0,0279; ugyanazon éren végzett ismételt revaszkularizáció: 6,6% vs. 3,4%, p = 0,0041. A következő nemkívánatos események gyakrabban fordultak elő a PCI-t megelőzően tenektepláz-kezelésben részesülő betegeknél: intracraniális vérzés: 1% vs. 0%, p = 0,0037; stroke: 1,8% vs. 0%, p < 0,0001; major vérzés: 5,6% vs. 4,4%, p = 0,3118; minor vérzés: 25,3% vs. 19,0%, p = 0,0021; vértranszfúzió: 6,2% vs. 4,2%, p = 0,0873; hirtelen érelzáródás: 1,9% vs. 0,1%, p = 0,0001. STREAM vizsgálat A STREAM vizsgálat tervezett célja az volt, hogy értékeljék a farmako-invazív stratégia hatásosságát és biztonságosságát a standard primer PCI-vel szemben a tünetek jelentkezését követő 3 órán belül ST-elevációs myocardialis infarctussal jelentkező olyan betegeknél, akik az első orvosi ellátást követő egy órán belül nem kerülhetnek primer PCI-re. A farmako-invazív stratégia bólus tenekteplázzal végzett korai fibrinolitikus kezelésből és kiegészítő trombocita-ellenes és antikoaguláns kezelésből állt, amit 6-24 órán belül angiográfia vagy sürgősségi coronaria intervenció követett. A vizsgálati populáció 1892 betegből állt, akiket interaktív hang-válasz rendszer segítségével randomizáltak. Primer végpont, azaz a 30 napon belüli halál, vagy kardiogén sokk vagy pangásos szívelégtelenség vagy reinfarctus összetett végpontja a farmako-invazív csoportban 12,4%-os (116/939), a primer PCI karon pedig 14,3%-os (135/943) volt (relatív kockázat: 0,86% (0,68-1,09)).

Az elsődleges összetett végpont egyes összetevőit a farmako-invazív stratégia, illetve a primer PCI esetén a következő gyakoriságokkal figyelték meg:

Farmako-invazív Primer PCI p

(n = 944) (n = 948)

Halál, sokk, pangásos szívelégtelenség, reinfarctus alkotta összetett végpont 116/939 (12,4%) 116/939 (12,4%) 0,21

Összmortalitás	43/939 (4,6%)	42/946 (4,4%)	0,88
Kardiogén sokk	41/939 (4,4%)	56/944 (5,9%)	0,13
Pangásos szívelégtelenség	57/939 (6,1%)	72/943 (7,6%)	0,18
Reinfarctus	23/938 (2,5%)	21/944 (2,2%)	0,74
Cardialis eredetű mortalitás	31/939 (3,3%)	32/946 (3,4%)	0,92

A major és minor nem intracraniális vérzés (non-ICH) megfigyelt incidenciája hasonló volt a két csoportban:

Farmako-invazív Primer PCI p

(n = 944) (n = 948)

Major non-ICH vérzés 61/939 (6,5%) 45/944 (4,8%) 0,11 Minor non-ICH vérzés 205/939 (21,8%) 191/944 (20,2%) 0,40 Az összes stroke és intracraniális vérzés incidenciája

Farmako-invazív Primer PCI p

(n = 944) (n = 948)

Összes stroke (minden típus) 15/939 (1,6%) 5/946 (0,5%) 0,03* Intracraniális vérzés 9/939 (0,96%) 2/946 (0,21%) 0,04** A protokollmódosítás szerinti, a ≥ 75 éves betegeknél a dózisfelezést követő intracraniális vérzés 4/747 (0,5%) 2/758 (0,3%) 0,45

• az incidencia a fibrinolitikummal, illetve primer PCI-vel kezelt STEMI betegek mindkét

csoportjában a vártnak megfelelő lett (ahogyan azt az előző vizsgálatokban is megfigyelték). ** az incidencia a farmako-invazív csoportban a tenekteplázzal végzett fibrinolízis kapcsán vártnak felel meg (ahogyan azt az előző vizsgálatokban is megfigyelték). A tenektepláz dózisának 75 éves és idősebb betegeknél történő felére csökkentését követően nem észleltek több intracraniális vérzést (0/97 beteg) (95% CI; 0,0-3,7), szemben a dóziscsökkentés előtti 8,1%-kal (3/37 beteg) (95% CI; 1,7-21,9). A dóziscsökkentés előtti és utáni megfigyelt incidencia-értékek konfidenciaintervallumának határai átfedést mutatnak. A 75 éves és idősebb betegeknél a primer hatásossági kompozit végpont a farmako-invazív stratégia, illetve a primer PCI esetében a következő volt: a dóziscsökkentés előtt 11/37 (29,7%) (95% CI; 15,9-47,0) versus 10/32 (31,3%) (95% CI; 16,1-50,0), a dóziscsökkentés után 25/97 (25,8%) (95% CI; 17,4-35,7) versus 25/88 (24,8%) (95% CI; 19,3-39,0). A dóziscsökkentés előtti és utáni megfigyelt incidencia-értékek konfidenciaintervallumának határai átfedést mutatnak mind a két csoportban.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás és eloszlás A tenektepláz intravénásan adható, plazminogén-aktiváló hatású, rekombináns fehérje. 30 mg tenektepláz akut myocardialis infarctusos betegeknek történő intravénás beadását követően a tenektepláz becsült kezdeti plazmakoncentrációja 6,45 ± 3,60 µg/ml (átlag ± SD). Az eloszlási fázis a teljes AUC 31% ± 22%-a és 69% ± 15%-a (átlag ± SD) között mozgott az 5 és 50 mg közötti tartományba eső adagok beadását követően.

Szöveti eloszlásáról és eliminációjáról izotóppal jelzett tenekteplázzal kezelt patkányokon gyűjtöttek adatokat. A tenektepláz elsősorban a májban dúsul, és az, hogy emberben kötődik-e a plazmafehérjékhez, és milyen mértékben, az nem ismert. A szervezetben való átlagos tartózkodási idő (MRT) körülbelül 1 óra és dinamikus egyensúlyi állapotban a tenektepláz átlagos (± SD) eloszlási térfogata (Vss) 6,3 ± 2 l és 15 ± 7 l közötti. Biotranszformáció A tenektepláz úgy ürül a keringésből, hogy a májban lévő specifikus receptorokhoz kötődik, majd kisebb peptidekre bomlik. Azonban a hepaticus receptorokhoz történő kötődése a természetes t-PA-énál kisebb mértékű, ami hosszabb felezési időt eredményez. Elimináció Akut myocardialis infarctust elszenvedett betegekben a tenektepláz egyszeri, intravénás bolus-injekcióban történő adását követően a tenektepláz-antigén két fázisban eliminálódik a plazmából. A terápiás dózistartományban nincs összefüggés a gyógyszeradag nagysága és a plazma-clearance üteme között. Az iniciális, domináns felezési idő 24 ± 5,5 perc (átlag ± SD) – a természetes t-PA eliminációs felezési idejének 5-szöröse. A terminális felezési idő 129 ± 87 perc; a plazma-clearance 119 ± 49 ml/perc. A tenektepláz-clearance üteme a testtömeg nagyságával arányosan mérsékelten fokozódik, míg az életkor előrehaladtával kismértékben csökken. A clearance nőkben általában lassúbb, mint férfiakban, azonban ez feltehetően a nők rendszerint kisebb testtömegére vezethető vissza. Linearitás/nonlinearitás Az AUC-n alapuló dózislinearitásra vonatkozó analízis szerint a tenektepláz nonlineáris farmakokinetikát mutat a vizsgált 5 és 50 mg közötti dózistartományban. Vese- és májkárosodás A tenektepláz májon át történő eliminációja miatt nem várható, hogy a renális diszfunkció befolyásolná a farmakokinetikáját. Állatkísérletes adatok is ezt támasztották alá. Ugyanakkor nem vizsgálták célzottan, hogy a renális és hepatikus diszfunkció hogyan befolyásolja embereknél a tenektepláz farmakokinetikáját. Ezek miatt a máj- és súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél nincs a tenektepláz dózisának módosítására vonatkozó útmutatás.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az egyszeri, intravénásan adott dózisok toxicitását patkányokban, nyulakon és kutyákon értékelő vizsgálatok során csupán a véralvadási paraméterek dózisfüggő és reverzibilis változásait és az injekció beadásának helyéről meginduló vérzést észleltek – ezeket a tenektepláz farmakodinamikai hatásának tulajdonították. Az ismételt dózistoxicitást patkányokon és kutyákon felmérő vizsgálatok mindezt megerősítették, azonban az emberi fehérjéből előállított tenektepláz által kiváltott antitestképződés és anaphylaxia miatt két hét elteltével be kellett fejezni a vizsgálatot. A kezelés farmakológiai biztonságosságát Cynomolgus majmokon értékelő kísérletek során a klinikai expozíciónál lényegesen nagyobb dózisok adása után vérnyomáscsökkenést és múló jellegű EKG-eltéréseket észleltek. A készítmény emberi alkalmazásának javallatát és egyszeri alkalmazását figyelembe véve a reprodukciós toxicitási vizsgálatok csak egy – az e tekintetben érzékeny állatfajnak minősülő –, nyulakon végzett embriotoxicitási vizsgálatra korlátozódtak. Az embrionális fejlődés középső szakaszában adott tenektepláz a teljes alom elhullását okozta. Az embrionális fejlődés középső-késői szakaszában végzett kezelés másnapján hüvelyi vérzés jelentkezett az anyaállatokon. Szekunder elhullást 1-2 nappal később észleltek. A magzati fejlődés időszakáról nincsenek adatok.

A rekombináns fehérjék ezen csoportja várhatóan nem fejt ki mutagén vagy rákkeltő hatást, ezért genotoxicitási és carcinogenitási vizsgálatok elvégzése nem volt szükséges. A tenektepláz gyógyászati célra szánt gyógyszerformájának intravénás, intraarteriális, vagy paravénás adása után nem észleltek lokális érfal- vagy szövetirritációt.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Por Arginin Tömény foszforsav (E 338) Poliszorbát 20 (E 432) Maradékanyag nyomokban a gyártási folyamatból: gentamicin Oldószer Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

A Metalyse glükóz tartalmú infúziós oldatokkal inkompatibilis.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

A forgalomba kerülő készítmény eltarthatósága 3 év Kész oldat A kész oldat 2-8 °C hőmérsékleten 24 óráig, 30 °C hőmérsékleten 8 óráig őrzi meg fizikai-kémiai stabilitását. Mikrobiológiai megfontolások alapján elkészítése után célszerű azonnal beadni a kész oldatot. Ha ez nem lehetséges, akkor az elkészített oldat tárolási idejéért és annak körülményeiért a beadást végző személy a felelős, és az 2-8 °C hőmérsékleten legfeljebb 24 óráig tartható el.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A feloldott gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Metalyse 8000 egység (40 mg) por és oldószer oldatos injekcióhoz Az oldatos injekcióhoz való port I-es típusú üvegből készült, 20 ml-es injekciós üveg tartalmazza, mely szürke színű, szilikon bevonattal ellátott gumidugóval és lepattintható kupakkal van lezárva. 40 mg tenektepláz injekciós üvegenként. 10 ml-es, előretöltött műanyag fecskendő, amely a 8 ml oldószert tartalmazza. Steril injekciós üveg csatlakozó adapter.

Metalyse 10 000 egység (50 mg) por és oldószer oldatos injekcióhoz Az oldatos injekcióhoz való port I-es típusú üvegből készült, 20 ml-es injekciós üveg tartalmazza, mely szürke színű, szilikon bevonattal ellátott gumidugóval és lepattintható kupakkal van lezárva. 50 mg tenektepláz injekciós üvegenként. 10 ml-es, előretöltött műanyag fecskendő, amely a 10 ml oldószert tartalmazza. Steril injekciós üveg csatlakozó adapter.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A Metalyse injekciós oldat elkészítéséhez az előretöltött fecskendőben lévő oldószer teljes mennyiségét az oldatos injekcióhoz való port tartalmazó injekciós üvegbe kell fecskendezni. 1. Ellenőrizze, hogy a beteg testtömegének megfelelő hatóanyag-tartalmú injekciós üveget használja-e. A beteg testtömege A kész oldat térfogata Tenektepláz Tenektepláz (kg) (ml) (E) (mg) < 60 6 6000 30

≥ 60 – < 70	7	7000	35
≥ 70 – < 80	8	8000	40
≥ 80 – < 90	9	9000	45

≥ 90 10 10 000 50

2.	Ellenőrizze, hogy ép-e az injekciós üveg kupakja.
3.	Távolítsa el a lepattintható kupakot az injekciós üvegről.
4.	Nyissa fel az injekciós üveg csatlakozójának tetejét. Távolítsa el a védőkupakot az oldószerrel

előretöltött fecskendő kónuszáról. Ezután szorosan csavarja rá az előretöltött fecskendőt az injekciós üveg csatlakozójára. Szúrja át az injekciós üveg gumidugójának közepét az injekciós üveg csatlakozójának tüskéjével. 5. A fecskendő dugattyúját (a habképződés megelőzése érdekében) lassan befelé nyomva fecskendezze az oldószert az injekciós üvegbe. 6. Tartsa a fecskendőt az injekciós üveghez csatlakozó adapteren, és az injekciós üveget óvatosan körkörösen mozgatva oldja fel a port. 7. Az elkészített injekcióhoz való oldat színtelen-halványsárga színű, víztiszta. Kizárólag tiszta, lebegő részecskéket nem tartalmazó oldatot szabad felhasználni. 8. Közvetlenül az oldat beadása előtt vegye kézbe és fordítsa meg függőlegesen az injekciós üveget a csatlakoztatott fecskendővel együtt úgy, hogy az utóbbi legyen alul.

9.	Szívja fel a fecskendőbe a beteg testtömege alapján szükséges térfogatú Metalyse oldatot.
10.	Csavarja le a fecskendőt az injekciós üveg csatlakozójáról.
11.	Korábban bekötött infúziós szerelékbe csak 9 mg/ml (0,9%-os) NaCl oldattal készült Metalyse

oldat adható. Az injekciós oldatba nem keverhető más gyógyszer. 12. A Metalyse oldatot intravénás injekcióban, kb. 10 másodperc alatt kell beadni. Nem szabad glükóz oldatot tartalmazó infúziós szerelékbe fecskendezni, mert a Metalyse glükózoldattal inkompatibilis. 13. A Metalyse injekció után a szereléket át kell mosni a megfelelő gyógyszerbevitel érdekében. 14. A fel nem használt elkészített oldatot meg kell semmisíteni. Szükség esetén egy injekciós tű is felhasználható az oldat elkészítéséhez a mellékelt, injekciós üveghez csatlakozó adapter helyett. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Metalyse 8000 egység (40 mg) por és oldószer oldatos injekcióhoz EU/1/00/169/005 Metalyse 10 000 egység (50 mg) por és oldószer oldatos injekcióhoz EU/1/00/169/006

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2001. február 23. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2006. február 23.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Metalyse 5000 egység (25 mg) por oldatos injekcióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Metalyse 5000 egység (25 mg) por oldatos injekcióhoz 5000 egység (25 mg) tenektepláz injekciós üvegenként. Az elkészített injekciós oldat 1000 egység (5 mg) tenekteplázt tartalmaz milliliterenként. A tenektepláz aktivitását specifikus referencia standardhoz viszonyított egységekben (E) fejezik ki. Nem vethetők össze közvetlenül más thrombolyticus szerek aktivitási egységeivel. A tenektepláz fibrinspecifikus plazminogén-aktivátor, amelyet kínai hörcsög ovarium sejtsoron, rekombináns DNS technológiával állítanak elő. Ismert hatású segédanyag(ok) 2,0 mg poliszorbát 20 (E 432) 25 mg-os injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos injekcióhoz. A por fehér vagy csaknem fehér színű.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Metalyse thrombolysisre javallott felnőtteknél akut ischaemiás stroke (AIS) esetében a tünetek megjelenésétől számított 4,5 órán belül és az intracranialis vérzés kizárását követően.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás A Metalyse-t neurovascularis kezelésben és thrombolysisben jártas orvosnak kell alkalmaznia, a kezelés hatásának monitorozásához megfelelő feltételek és körülmények között. A lehető leghamarabb, a tünetek megjelenésétől számított 4,5 órán belül, el kell kezdeni a Metalyse-zal történő kezelést, az intracranialis vérzés megfelelő képalkotó eljárásokkal történő kizárását követően. A kezelés hatása időfüggő, a korábban megkezdett kezelés éppen ezért növeli a kedvező kimenetel valószínűségét. A tenektepláz készítmény megfelelő kiszerelését körültekintően, a javallattal összhangban kell kiválasztani. A tenektepláz 25 mg-os kiszerelése kizárólag akut ischaemiás stroke kezelésére szolgál. A Metalyse dózisát a beteg testtömege alapján kell meghatározni. Az egyszeri maximális dózis 5000 egység (25 mg tenektepláz) akut ischaemiás stroke javallat esetében. A tenektepláz-kezelés előny/kockázat értékelését körültekintően kell elvégezni az 50 kg vagy ennél

kisebb testtömegű betegek esetében a korlátozottan rendelkezésre álló adatok miatt. A szükséges teljes dózist tartalmazó injekciós oldat térfogata a következő táblázatból olvasható ki: A beteg testtömege Tenektepláz Tenektepláz A kész oldat térfogata (kg) (E) (mg) (ml) < 60 3000 15,0 3,0

≥ 60 – < 70	3500	17,5	3,5
≥ 70 – < 80	4000	20,0	4,0
≥ 80 – < 90	4500	22,5	4,5

≥ 90 5000 25,0 5,0 További részleteket lásd 6.6 pont: A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Idősek (80 évesnél idősebbek) A Metalyse-t a magasabb vérzési kockázat miatt idős (> 80 éves) betegeknél óvatosan kell alkalmazni (lásd a 4.4 pontban a vérzésre vonatkozó információkat). Gyermekek és serdülők A Metalyse biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Kiegészítő kezelés A véralvadást/thrombocitafunkciót befolyásoló gyógyszerek Jelen adagolás heparinnal vagy thrombocitaaggregáció-gátló szerekkel, pl. acetilszalicilsavval, a Metalyse-kezelést követő első 24 órában történő egyidejű alkalmazásának hatásosságát és biztonságosságát nem vizsgálták megfelelő mértékben. Az intravénás heparin vagy a thrombocitaaggregáció-gátló szerek, pl. acetilszalicilsav adagolása éppen ezért kerülendő a Metalyse-kezelést követő első 24 órában a vérzés fokozott kockázata miatt. Ha a heparin más javallatok miatt szükséges, a dózis nem haladhatja meg a napi 10 000 NE-et, szubkután adagolás mellett. Az alkalmazás módja Az elkészített oldatot intravénásan kell alkalmazni, és azonnal fel kell használni. Az elkészített oldat egy tiszta és színtelen vagy enyhén sárgás színű oldat. A szükséges dózist egyszerre, intravénás bolusban, kb. 5-10 másodperc alatt kell beadni. A 40 mg-os és az 50 mg-os tenektepláz injekciós üvegeket nem az akut ischaemiás stroke kezelésére javallott. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy a (gyártási folyamatból származó, nyomokban előforduló) gentamicinnel szembeni túlérzékenység. Továbbá, mivel a thrombolyticus kezelés vérzéses szövődmények kockázatával jár, a következő állapotokban a Metalyse alkalmazása ellenjavallt:

• Aktuálisan fennálló vagy a megelőző 6 hónapban lezajlott, jelentős vérzéssel járó kórképekben;
• Egyidejű, hatásos antikoaguláns-kezelés (pl. K-vitamin-antagonisták INR > 1,7 mellett) (lásd a

4.4 pont „Vérzés” c. bekezdését) esetén;

-	A kórelőzményben szereplő vagy gyanított intracranialis haemorrhagia;
-	Subarachnoidealis haemorrhagiára utaló tünetek, még akkor is, ha a CT-felvétel normális;
-	Klinikailag (pl. NIHSS > 25) és/vagy megfelelő képalkotó eljárással megállapított súlyos

stroke;

• Rokkantságot okozó neurológiai sérüléssel vagy az injekció kezdetét megelőzően a tünetek

gyors javulásával nem járó akut ischaemiás stroke;

• A kórelőzményben szereplő központi idegrendszeri károsodás (daganat, aneurysma,

intracraniális- vagy gerincműtét) esetén;

-	Ismert haemorrhagiás diathesisben;
-	Súlyos, nem kontrollált artériás hypertoniában (lásd 4.4 pont);
-	Parenchymalis szerv nagy műtéte, biopsziája vagy jelentős sérülése az utóbbi 2 hónapon belül;
-	A fej vagy a koponya közelmúltbeli sérülése;
-	Bakteriális endocarditis, pericarditis esetén;
-	Akut pancreatitis esetén;
-	Súlyos májkárosodás esetén, ideértve a májelégtelenséget, cirrhosist, portális hypertensiot

(nyelőcsővarixok), valamint aktív hepatitis esetén;

-	Aktív fekélyes gastrointestinalis betegségben;
-	Ismert verőér-aneurysma és/vagy artériás/vénás malformatio esetén;
-	Vérzés fokozott veszélyével járó daganatos betegségben;
-	Heparin adagolása az elmúlt 48 órán belül és a laboratóriumi normálérték felső határát

meghaladó tromboplasztin idő;

• Korábbi stroke és egyidejűleg fennálló diabetes a kórelőzményben;
• Az elmúlt 3 hónapon belüli stroke;

3

• 100 000/mm alatti vérlemezkeszám;
• 185 Hgmm feletti szisztolés vagy 110 Hgmm feletti diasztolés vérnyomás, vagy ha körültekintő

kezelés ellenére sem lehet a vérnyomást ezen határértékek alá csökkenteni;

• 50 mg/dl (2,8 mM) alatti (lásd 4.4 pont) vagy 400 mg/dl (22,2 mM) feletti vércukorszint.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény kereskedelmi nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. A thrombolyticus kezelés megfelelő monitorozást igényel. A kezelés kizárólag neurovascularis és thrombolyticus kezelésben jártas orvos felelősségvállalása és felügyelete mellett alkalmazható, a kezelés hatásainak monitorozásához megfelelő eszközök és körülmények mellett. A javallat megerősítésére adott esetben távdiagnosztikai módszerek is megfontolhatók (lásd 4.1 és 4.2 pont). Vérzés A tenektepláz-kezelés leggyakoribb szövődménye a vérzés. A vérzéshez más egyidejűleg alkalmazott, véralvadást vagy thrombocytafunkciót befolyásoló hatóanyagok (pl. heparin) is hozzájárulhatnak (lásd 4.2 és 4.3 pont). Ahogy a fibrin feloldódik a tenektepláz hatására, a friss tűszúrások helyéről vérzés indulhat meg. Ezt szem előtt tartva a thrombolyticus kezelés ideje alatt gondosan ellenőrizni kell minden potenciális vérzésforrást (bevezetett katéter, artéria- és vénapunctio helyei, a vénapreparálás műtéti területe, tűszúrások helyei). A tenektepláz alkalmazása során kerülni kell a rigid katéterek használatát, az intramuscularis injekciók adását és a nem feltétlenül szükséges beavatkozásokat. Súlyos vérzés (pl. agyvérzés) esetén azonnal abba kell hagyni az egyidejű heparin adását. Protamin adása is megfontolandó, amennyiben a vérzés jelentkezése előtti 4 órán belül heparint adtak. Annál a néhány betegnél, akik erre a konzervatív kezelésre nem reagálnak, megfontolandó a vérkészítmények adása. Krioprecipitátum, friss fagyasztott plazma és thrombocytatranszfúzió jöhet számításba, és mindegyik adása után ismételten értékelni kell a klinikai és laboratóriumi paramétereket. Krioprecipitátum infúziója esetén 1 g/l-es fibrinogénszint elérésére kell törekedni. Végső esetben antifibrinolyticumok adása is megfontolandó. Az alábbi esetekben a tenektepláz-kezelésel járó fokozott kockázat miatt különös gonddal kell mérlegelni a kezelés várható előnyeit és a vérzéses szövődmények kockázatát:

• A közelmúltban kapott intramusculáris injekció vagy közelmúltbéli kisebb traumák, nagy erek

punctiója;

• Orális antikoaguláns-kezelést kapó betegek: fontolóra lehet venni a Metalyse alkalmazását,

amikor az alkalmas vizsgálato(k) nem mutatnak a véralvadási rendszerre gyakorolt klinikailag jelentős hatást (pl. INR ≤ 1,7 K-vitamin-antagonisták esetén vagy egyéb orálisan alkalmazott antikoagulánsok megfelelő vizsgálattal mérve a normálérték felső határán belül vannak); lásd 4.3 pont;

• Elhúzódó (> 2 perces) vagy traumás cardiopulmonális resuscitatio vagy szívmasszás.

Az intracerebralis vérzés az akut ischaemiás stroke kezelésének súlyos mellékhatása (a betegek legfeljebb 19%-a a teljes morbiditás és mortalitás növekedése nélkül). A Metalyse alkalmazása növelheti az akut ischaemiás stroke-ban szenvedő betegek intracranialis vérzésének kockázatát. Ez különösen a következő esetekben érvényes:

• A tünetek megjelenésétől számított késedelmesen elkezdett kezelés. A Metalyse adagolását

éppen ezért a lehető leghamarabb el kell kezdeni;

• Az előzetes acetilszalicilsav-kezelésben részesülő betegeknél fokozottabb az intracerebralis

vérzés és/vagy mortalitás kockázata, különösen késedelmes Metalyse-kezelés esetében;

• A fiatalabb betegekhez képest az előrehaladott korú (80 év feletti) betegeknél a betegség

kimenetele a kezeléstől függetlenül valamivel rosszabb lehet, és emelkedett lehet náluk az intracerebralis vérzés kockázata a thrombolysis során. Általánosságban elmondható, hogy az előrehaladott korú betegeknél a thrombolysis előny/kockázat aránya továbbra is pozitív marad. Az akut ischaemiás stroke-ban szenvedő betegek thrombolysisét az egyéni előny/kockázat megítélése alapján kell értékelni. Thromboembolia A Metalyse használata fokozhatja a thromboemboliás események kockázatát a meglévő thrombussal, pl. bal szívfél thrombussal (mitralis stenosis vagy pitvarfibrillatio stb.) rendelkező betegeknél. A vérnyomás monitorozása A tenektepláz-kezelést követően az első 24 órán keresztül szükséges a vérnyomás ellenőrzése. Intravénás antihipertenzív terápia javasolt, ha a szisztolés vérnyomás 180 Hgmm-nél magasabb vagy a diasztolés vérnyomás 105 Hgmm-nél magasabb. Csökkent előny/kockázat arányú különleges betegcsoportok A thrombolyticus kezelés előny/kockázat aránya kevésbé kedvezőnek tekinthető azoknál a betegeknél, akiknek korábban már volt stroke-ja, illetve akik ismert, kezeletlen cukorbetegségben szenvednek, azonban ezeknél a betegeknél még mindig pozitív ez az arány (lásd a 4.3 pontot is). A Metalyse alkalmazásának előny/kockázat arányát alaposan meg kell fontolni az alábbi betegségekkel rendelkező akut ischaemiás stroke-os betegeknél:

• A stroke kialakulásakor rohamot kapó betegeknél. (Ezen betegeknél a thrombolyticus kezelés

kizárólag abban az esetben megfontolandó, ha nem merül fel stroke-ot utánzó állapot vagy jelentős feji trauma gyanúja);

• A kezdetben < 50 mg/dl vércukorszinttel rendelkező betegeknél fontolóra lehet venni a

vércukorszint normalizálását követő thrombolysist, ha az AIS diagnózisa továbbra is fennáll (lásd 4.3 pont). Stroke-ban szenvedő betegeknél a kedvező kimenetel valószínűsége csökken a tünetek kialakulásától a thrombolyticus kezelésig eltelt idő hosszával, az életkor előrehaladtával, a stroke súlyosságának fokozódásával és a kórházi felvételkor mért emelkedett vércukorszintekkel, míg a súlyos rokkantság vagy halál, illetve a tüneteket okozó intracranialis vérzés valószínűsége nő, a kezeléstől függetlenül.

Agyödéma Az ischaemiás terület reperfúziója agyödémát idézhet elő az infarctussal sújtott területen. Túlérzékenység/ismételt alkalmazás A Metalyse alkalmazásával összefüggő immunmediált túlérzékenységi reakciókat okozhat a tenektepláz hatóanyag, a gentamicin (nyomokban előforduló, a gyártási folyamatból származó maradvány) vagy bármely segédanyag (lásd 4.3 és 6.1 pont). A kezelést követően nem figyeltek meg tartós antitestképződést a tenektepláz molekulával szemben. Azonban a tenektepláz ismételt adásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre szisztematikus tapasztalat. Fennáll a nem immunológiai mechanizmussal mediált túlérzékenységi reakciók kockázata is. A Metalyse-zal kapcsolatban leggyakrabban jelentett túlérzékenységi reakció az angiooedema volt. Ennek kockázata emelkedhet akut ischaemiás stroke esetében és/vagy az ACE-inhibitorokkal végzett egyidejű kezeléssel. Az angiooedema lehetséges kialakulása miatt a Metalyse-zal kezelt betegeket monitorozni kell a kezelés ideje alatt és a beadást követő 24 órában. Ha súlyos túlérzékenységi reakció (pl. angiooedema) fordul elő, azonnal meg kell kezdeni a megfelelő kezelést, amely magába foglalhatja az intubációt. Gyermekek és serdülők Nincsenek rendelkezésre álló adatok a Metalyse biztonságosságára és hatásosságára vonatkozóan 18 évnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében. A Metalyse alkalmazása ezért 18 évnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél nem javasolt. A Metalyse poliszorbát 20-at tartalmaz A gyógyszer 2,0 mg poliszorbát 20-at tartalmaz 25 mg-os injekciós üvegenként. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Nem végeztek szabályszerű interakciós vizsgálatokat a Metalyse és az akut ischaemiás stroke kezelésére szokványosan alkalmazott gyógyszerek között esetleg fellépő kölcsönhatások tisztázása érdekében. A véralvadást/thrombocytafunkciót befolyásoló gyógyszerek A véralvadásra vagy a thrombocyták működésére ható gyógyszerek fokozhatják a vérzés kockázatát (ha a tenektepláz-kezelés előtt, a kezelés alatt, illetve az után adják be). Ezen gyógyszerek alkalmazása kerülendő az akut ischaemiás stroke Metalyse-zal végzett kezelését követő első 24 órában. Az ezen készítményekkel történő előkezelés tekintetében lásd a 4.2, 4.3 és 4.4 pontot. ACE-inhibitorok Az ACE-inhibitorokkal történő egyidejű kezelés fokozhatja a túlérzékenységi reakció kialakulásának kockázatát (lásd 4.4 pont). Több, összesen több mint 2000 tenekteplázzal kezelt beteg bevonásával végzett, publikált, tudományos randomizált vizsgálat nem mutatott semmilyen klinikailag releváns interakciót az akut ischaemiás stroke-ban szenvedő betegek kezelésére gyakran használt más gyógyszerekkel.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A Metalyse terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. A tenekteplázra vonatkozó nem-klinikai adatok az anyaállatok másodlagos mortalitását okozó vérzést mutattak a hatóanyag ismert farmakológiai hatásának megfelelően, néhány esetben pedig vetélés és a foetus felszívódása fordult elő (ezeket a hatásokat csak ismételt dózisok alkalmazását követően figyelték meg). A tenekteplázt nem tekintik teratogénnek (lásd 5.3 pont). A kezelés várható előnyeit mérlegelni kell a lehetséges kockázattal szemben. Szoptatás Nem ismert, hogy a tenektepláz kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Óvatosan kell eljárni a Metalyse szoptató nőknél történő alkalmazásakor, és el kell dönteni, hogy a Metalyse alkalmazását követő 24 órában a szoptatást fel kell-e függeszteni. Termékenység Nem állnak rendelkezésre sem klinikai, sem preklinikai adatok a tenektepláz (Metalyse) termékenységre kifejtett hatására vonatkozóan.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nem releváns.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A tenektepláz leggyakoribb mellékhatása a vérzés. A vérzés típusa lehet az injekció beadásának helyén észlelhető felületes vérzés vagy bárhol, illetve bármely testüregben előforduló belső vérzés. A szövődmények fatálisnak bizonyulhatnak, illetve maradandó rokkantsághoz vezethetnek. A mellékhatások táblázatos összefoglalása Az alábbiakban felsorolt mellékhatások gyakoriság és szervrendszerek szerint, a következő egyezményes módon kerültek osztályozásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A stroke kezelése esetén mellékhatásként észlelt intracerebralis/intracranialis vérzéstől, valamint akut myocardialis infarctus indikációban mellékhatásként észlelt reperfúziós arrhythmiáktól eltekintve, orvosilag nem indokolt feltételezni, hogy a Metalyse biztonságossági profilja akut ischaemiás stroke javallat esetében eltér a készítmény akut myocardialis infarctus javallata szerinti profiltól.

Az 1. táblázat a mellékhatások gyakoriságát mutatja meg. Szervrendszer Mellékhatás Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka Anaphylactoid reakció (többek között bőrkiütés, urticaria, bronchospasmus, gégeödéma) Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Intracranialis vérzés (pl. agyvérzés, intracerebralis haematoma, haemorrhagiás stroke, a stroke haemorrhagiás transzformációja, intracranialis haematoma, subarachnoidealis vérzés) olyan tünetekkel, mint somnolencia, aphasia, hemiparesis, convulsio Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori Szembevérzés Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Ritka Pericardialis vérzés Érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori Vérzés Ritka Embolia (thromboticus embolisatio) Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori Epistaxis Ritka Tüdővérzés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Emésztőrendszeri vérzés (pl. gyomorvérzés, gyomorfekélyből eredő vérzés, rectalis vérzés, haematemesis, melaena, szájüregi vérzés) Nem gyakori Retroperitonealis vérzés (pl. retroperitonealis haematoma) Nem ismert Hányinger, hányás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Ecchymosis Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori Urogenitalis vérzés (pl. haematuria, húgyúti vérzés) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Vérzés az injekció helyén, vérzés a punkciós helyen Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Ritka Vérnyomáscsökkenés Nem ismert Testhőmérséklet-emelkedés Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Nem ismert Zsírembólia, ami az érintett szervnek megfelelő következményekhez vezethet Műtéti és orvosi eljárások Nem ismert Transzfúzió Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek Túladagolás esetén fokozódhat a vérzés kockázata.

Kezelés Nagyfokú vagy elhúzódó vérzés esetén megfontolandó a szubsztitúciós kezelés (plazma, thrombocyta-szuszpenzió adása) – lásd még 4.4 pont.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antitrombotikumok, enzimek; ATC-kód: B01A D11 Hatásmechanizmus A tenektepláz rekombináns, fibrinspecifikus plazminogén-aktivátor, melyet a természetes t-PA-ból, annak fehérjeszerkezetét három helyen módosítva állítanak elő. Kötődik a thrombus (vérrög) fibrin komponenséhez, majd a thrombus plazminogén összetevőjét szelektív módon plazminná alakítja, és ez utóbbi lebontja a thrombus fibrinvázát. A tenektepláz fibrinspecificitása meghaladja a természetes t-PA-ét, sőt az endogén plazminogén-aktivátor inhibitor (PAI-1) hatásával szemben is ellenállóbb. Farmakodinámiás hatások Tenektepláz adása után az α2-antiplazmin (a plazmin folyadékfázisú inhibitora) dózisfüggő fogyását, és ennek következtében a szisztémás plazminképződés fokozódását figyelték meg. Ez a jelenség a Metalyse plazminogén-aktiváló hatását tükrözi. Az összehasonlító klinikai vizsgálatokban, a maximális dózisban adott (10 000 E, mely megfelel 50 mg-nak) tenekteplázzal kezelt résztvevőknél a fibrinogénszint nem egészen 15%-os, ill. a plazminogénszint kevesebb, mint 25%-os csökkenését észlelték – míg altepláz adása után mindkettő kb. 50%-kal csökkent. Harminc nappal a tenektepláz beadása után nem észleltek klinikai szempontból számottevő mértékű antitestképződést. Klinikai hatásosság és biztonságosság AcT vizsgálat Az Altepláz tenekteplázzal szemben történő hatékonysági vizsgálatát (AcT) egy regiszteralapú, prospektív, randomizált, kontrollos, nyílt elrendezésű vizsgálatnak tervezték vak végpontértékeléssel az intravénás tenektepláz és az intravénás altepláz összehasonlítására azért, hogy bizonyítékkal szolgáljanak arra, hogy a tenektepláz nem rosszabb (non-inferior) az alteplázhoz képest olyan akut ischaemiás stroke-ban szenvedő betegek esetében, a tünetek megjelenésétől számított 4,5 órán belül adva, akik a jelenlegi irányelvek szerint egyébként alkalmasak az intravénás thrombolysisre. A vizsgálat elérte az elsődleges célt, igazolva a 0,25 mg/kg (max. 25 mg) tenektepláz noninferioritását a 0,9 mg/kg (max. 90 mg) alteplázhoz képest: a tenektepláz csoportban 802 betegből 296 (36,9%), az altepláz csoportban 765 betegből 266 (34,8%) ért el 0–1 közötti értéket a módosított Rankin-skála (mRS) szerint a 90–120. napon (2,1% korrigálatlan kockázatkülönbség [95%-os CI; -2,6–6,9]). Az eredmények hasonlók voltak az mITT és az mPP populációban. A kulcsfontosságú biztonságossági kimenetelek a tünetekkel járó intracerebralis vérzés, az orolingualis angiooedema és a vértranszfúziót igénylő extracranialis vérzés (melyek mindegyike a thrombolyticum adását követő 24 órában történt), illetve a 90 napos összmortalitás voltak. Nem voltak érdemi különbségek a 24 órás, tünetekkel járó intracerebralis vérzés arányában. A képalkotó eljárásokkal meghatározott intracranialis vérzés arányai (vakon értékelve a tüneti státuszra és a kezelési elosztásra) nem mutattak különbséget a két csoport között, és a képalkotó eljárásokkal meghatározott 2-es típusú parenchymalis haematoma arányai (pl. az infarctus ≥ 30%-át elfoglaló haematoma egyértelmű tömeghatással) hasonlóak voltak a vizsgálatban megfigyelt tünetekkel járó intracerebralis vérzés arányaihoz. Nem voltak érdemi különbségek a 90 napos mortalitás arányában a kezeléstől számított 90. napon. Az orolingualis angiooedema és a vértranszfúziót igénylő perifériás

vérzés ritka volt és mindkét csoportban hasonlónak bizonyult (lásd 2. táblázat).

1. táblázat: A kulcsfontosságú biztonságossági kimenetelek incidenciája a tenektepláz és az altepláz

csoportban. Tenektepláz Altepláz csoport Kockázatkülönbség csoport (95%-os CI) 24 órás, tünetekkel járó 27/800 (3,4%) 24/763 (3,2%) 0,2 (-1,5–2,0) intracerebralis vérzés Képalkotó eljárással azonosított 154/800 (19,3%) 157/763 (20,6%) -1,3 (-5,3–2,6) intracranialis vérzés Vértranszfúziót igénylő 6/800 (0,8%) 6/763 (0,8%) 0,0 (-0,9–0,8) extracranialis vérzés A randomizálást követő 90 napon 122/796 (15,3%) 117/758 (15,4%) -0,1 (-3,7–3,5) belüli halál (n = 1554) Orolingualis angiooedema 9/800 (1,1%) 9/763 (1,2%) -0,1 (-1,1–1,0) 2-es típusú parenchymalis 21/800 (2,6%) 18/763 (2,4%) 0,3 (-1,3–1,8) haematoma (az infarctus ≥ 30%-át elfoglaló haematoma egyértelmű tömeghatással) EXTEND-IA TNK vizsgálat Az EXTEND-IA TNK vizsgálat a tenektepláz alteplázhoz viszonyított non-inferioritását értékelte a reperfúzió elérésében a kezdeti angiogramon abban az esetben, ha az ischaemiás stroke jelentkezése után 4,5 órán belül beadják azon a betegeknek, akiknél endovascularis kezelést terveznek. Azokat az ischaemiás stroke-ban szenvedő betegeket, akiknél az arteria carotis interna, az arteria basilaris vagy az arteria cerebri media elzáródása állt fenn és alkalmasak voltak a thrombectomiára, a tünetek megjelenését követő 4,5 órán belül 0,25 mg/ttkg tenekteplázt vagy 0,9 mg/ttkg alteplázt kapók csoportjába randomizálták. Mindegyik kezelési csoportban 101 beteg volt. Az elsődleges kimenetel az érintett ischaemiás terület 50%-nál nagyobb reperfúziója volt vagy a kivehető thrombus hiánya a kezdeti angiográfiás értékeléskor. A tenektepláz noninferioritását vizsgálták, amelyet szuperioritási vizsgálat követett. Az elsődleges kimenetel a tenekteplázzal kezelt betegek 22%-ánál fordult elő szemben az alteplázzal kezelt betegek 10%-ával (incidenciakülönbség: 12%; 95%-os CI; 2, 21; incidenciaarány: 2,2, 95%-os CI; 1,1; 4,4). A másodlagos kimenetelek közé tartozott a 90. napi mRS-érték. Az mRS 90. napi 0–1-es aránya 51% volt a tenektepláz csoportban és 43% az altepláz csoportban (korrigált incidenciaarány: 1,2; 95%-os CI; 0,9–1,6). Mindegyik csoportban a betegek 1%-ánál fordult elő tünetekkel járó intracranialis vérzés (sICH). 10 haláleset (10%) fordult elő a tenektepláz csoportban és 18 (18%) az altepláz csoportban, amely nem volt szignifikáns az előre meghatározott logisztikus regresszióanalízis szerint. A halálesetek többsége a súlyos stroke progressziójával volt kapcsolatban (9 eset a tenektepláz csoportban és 14 eset az altepláz csoportban). A 0,25 mg/ttkg dózisú tenektepláz a 0,9 mg/ttkg dózisú alteplázhoz hasonló biztonságossági profilt mutatott. Néhány beavatkozással nem járó vizsgálat összehasonlította a tünetek megjelenését követő 4,5 órán belül adagolt tenekteplázt (0,25 mg/ttkg) és alteplázt (0,9 mg/ttkg) nagyérelzáródással (LVO) járó vagy nem járó akut ischaemiás stroke esetében. Ezek a megfigyeléses vizsgálatok korrigált (vagy hajlandósági mutatóval párosított) becslésekről számoltak be, összesen több mint 2900 akut ischaemiás stroke-ot elszenvedett beteg vizsgálatával (100-nál több tenekteplázzal kezelt beteggel végzett vizsgálatokból), és következetesen az alteplázhoz hasonló biztonságossági és hatásossági profilt jelentettek a tenektepláz esetében.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás és eloszlás A tenektepláz intravénásan adható, plazminogén-aktiváló hatású, rekombináns fehérje. 30 mg tenektepláz akut myocardialis infarctusos betegeknek történő intravénás beadását követően a tenektepláz becsült kezdeti plazmakoncentrációja 6,45 ± 3,60 µg/ml (átlag ± SD). Az eloszlási fázis a teljes AUC 31% ± 22%-a és 69% ± 15%-a (átlag ± SD) között mozgott az 5 és 50 mg közötti tartományba eső adagok beadását követően. Szöveti eloszlásáról és eliminációjáról izotóppal jelzett tenekteplázzal kezelt patkányokon gyűjtöttek adatokat. A tenektepláz elsősorban a májban dúsul, és az, hogy emberben kötődik-e a plazmafehérjékhez, és milyen mértékben, az nem ismert. A szervezetben való átlagos tartózkodási idő (MRT) körülbelül 1 óra és dinamikus egyensúlyi állapotban a tenektepláz átlagos (± SD) eloszlási térfogata (Vss) 6,3 ± 2 l és 15 ± 7 l közötti. Biotranszformáció A tenektepláz úgy ürül a keringésből, hogy a májban lévő specifikus receptorokhoz kötődik, majd kisebb peptidekre bomlik. Azonban a hepaticus receptorokhoz történő kötődése a természetes t-PA-énál kisebb mértékű, ami hosszabb felezési időt eredményez. Elimináció Akut myocardialis infarctust elszenvedett betegekben a tenektepláz egyszeri, intravénás bolus-injekcióban történő adását követően a tenektepláz-antigén két fázisban eliminálódik a plazmából. A terápiás dózistartományban nincs összefüggés a gyógyszeradag nagysága és a plazma-clearance üteme között. Az iniciális, domináns felezési idő 24 ± 5,5 perc (átlag ± SD) – a természetes t-PA eliminációs felezési idejének 5-szöröse. A terminális felezési idő 129 ± 87 perc; a plazma-clearance 119 ± 49 ml/perc. A tenektepláz-clearance üteme a testtömeg nagyságával arányosan mérsékelten fokozódik, míg az életkor előrehaladtával kismértékben csökken. A clearance nőkben általában lassúbb, mint férfiakban, azonban ez feltehetően a nők rendszerint kisebb testtömegére vezethető vissza. Linearitás/nonlinearitás Az AUC-n alapuló dózislinearitásra vonatkozó analízis szerint a tenektepláz nonlineáris farmakokinetikát mutat a vizsgált 5 és 50 mg közötti dózistartományban. Vese- és májkárosodás A tenektepláz májon át történő eliminációja miatt nem várható, hogy a renális diszfunkció befolyásolná a farmakokinetikáját. Állatkísérletes adatok is ezt támasztották alá. Ugyanakkor nem vizsgálták célzottan, hogy a renális és hepatikus diszfunkció hogyan befolyásolja embereknél a tenektepláz farmakokinetikáját. Ezek miatt a máj- és súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél nincs a tenektepláz dózisának módosítására vonatkozó útmutatás.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Patkányokon, nyulakon és kutyákon végzett vizsgálatok során csupán a véralvadási paraméterek dózisfüggő és reverzibilis változását és az injekció beadásának helyéről meginduló vérzést észleltek az egyszeri, intravénásan adott dózisok alkalmazását követően – ezeket a tenektepláz farmakodinamikai hatásának tulajdonították. Mindezt megerősítették a patkányokon és kutyákon végzett ismételt dózistoxicitási vizsgálatok, azonban az emberi fehérjéből előállított tenektepláz által kiváltott antitestképződés és anaphylaxia miatt a vizsgálati időtartam két hétre korlátozódott.

A Cynomolgus majmokon végzett farmakológiai biztonságossági vizsgálatok során a klinikai expozíciónál lényegesen nagyobb dózisok alkalmazásakor vérnyomáscsökkenést és múló jellegű EKG-eltéréseket észleltek. A készítmény emberi alkalmazásának javallatát és egyszeri alkalmazását figyelembe véve a reprodukciós toxicitási vizsgálatok csak egy – az e tekintetben érzékeny állatfajnak minősülő –, nyulakon végzett embriotoxicitási vizsgálatra korlátozódtak. Az embrionális fejlődés középső szakaszában adott tenektepláz a teljes alom elhullását okozta. Az embrionális fejlődés középső-késői szakaszában végzett kezelés másnapján hüvelyi vérzés jelentkezett az anyaállatokon. Szekunder elhullást 1-2 nappal később észleltek. A magzati fejlődés időszakáról nincsenek adatok. A rekombináns fehérjék ezen csoportja várhatóan nem fejt ki mutagén vagy rákkeltő hatást, ezért genotoxicitási és carcinogenitási vizsgálatok elvégzése nem volt szükséges. A tenektepláz gyógyászati célra szánt gyógyszerformájának intravénás, intraarteriális, vagy paravénás adása után nem észleltek lokális érfal- vagy szövetirritációt.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Arginin Tömény foszforsav (E 338) Poliszorbát 20 (E 432) Maradékanyag nyomokban a gyártási folyamatból: gentamicin

6.2 Inkompatibilitások

A Metalyse glükóz tartalmú infúziós oldatokkal inkompatibilis.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

A forgalomba kerülő készítmény eltarthatósága 3 év Kész oldat A kész oldat 2–8 °C hőmérsékleten 24 óráig, 30 °C hőmérsékleten 8 óráig őrzi meg fizikai-kémiai stabilitását. Mikrobiológiai megfontolások alapján elkészítése után célszerű azonnal beadni a kész oldatot. Ha ez nem lehetséges, akkor az elkészített oldat tárolási idejéért és annak körülményeiért a beadást végző személy a felelős, és az 2–8 °C hőmérsékleten legfeljebb 24 óráig tartható el.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A feloldott gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Metalyse 5000 egység (25 mg) por oldatos injekcióhoz Az oldatos injekcióhoz való port 10 ml-es átlátszó injekciós üveg tartalmazza, mely szürke színű,

(B2-44) bevonattal ellátott gumidugóval és rollnizott kupakkal van lezárva. 25 mg tenektepláz injekciós üvegenként.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A Metalyse injekciós oldat elkészítéséhez 5 ml injekcióhoz való steril vizet kell az oldatos injekcióhoz való port tartalmazó injekciós üveghez hozzáadni egy tű és egy fecskendő segítségével (a csomagolás nem tartalmazza). 1. Távolítsa el a rollnizott kupakot az injekciós üvegről. 2. Szívjon fel 5 ml injekcióhoz való steril vizet a fecskendőbe és szúrja át az injekciós üveg gumidugójának közepét a tűvel. 3. A fecskendő dugattyúját (a habképződés megelőzése érdekében) lassan befelé nyomva fecskendezze az injekcióhoz való steril víz teljes mennyiségét az injekciós üvegbe. 4. Tartsa a fecskendőt az injekciós üveghez csatlakoztatva, és az injekciós üveget óvatosan körkörösen mozgatva oldja fel a port. 5. Az elkészített injekcióhoz való oldat színtelen-halványsárga színű, víztiszta. Kizárólag tiszta, lebegő részecskéket nem tartalmazó oldatot szabad felhasználni. 6. Közvetlenül az oldat beadása előtt vegye kézbe és fordítsa meg függőlegesen az injekciós üveget a csatlakoztatott fecskendővel együtt úgy, hogy az utóbbi legyen alul. 7. Szívja fel a fecskendőbe a beteg testtömege alapján szükséges térfogatú Metalyse oldatot. A beteg testtömege A kész oldat térfogata Tenektepláz Tenektepláz (kg) (ml) (E) (mg) < 60 3,0 3000 15,0

≥ 60 – < 70	3,5	3500	17,5
≥ 70 – < 80	4,0	4000	20,0
≥ 80 – < 90	4,5	4500	22,5

≥ 90 5,0 5000 25,0 8. Korábban bekötött infúziós szerelékbe csak 9 mg/ml (0,9%-os) NaCl oldattal készült Metalyse oldat adható. Az injekciós oldatba nem keverhető más gyógyszer. 9. A Metalyse oldatot intravénás injekcióban, kb. 5-10 másodperc alatt kell beadni. Nem szabad glükóz oldatot tartalmazó infúziós szerelékbe fecskendezni, mert a Metalyse glükózoldattal inkompatibilis. 10. A Metalyse injekció után a szereléket át kell mosni a megfelelő gyógyszerbevitel érdekében. 11. A fel nem használt elkészített oldatot meg kell semmisíteni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/00/169/007

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2001. február 23. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2006. február 23.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.