1. A GYÓGYSZER NEVE
Modigraf 0,2 mg granulátum belsőleges szuszpenzióhoz Modigraf 1 mg granulátum belsőleges szuszpenzióhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Modigraf 0,2 mg granulátum belsőleges szuszpenzióhoz 0,2 mg takrolimuszt tartalmaz (monohidrát formában) tasakonként. Ismert hatású segédanyagok: 94,7 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formában) tasakonként. Modigraf 1 mg granulátum belsőleges szuszpenzióhoz 1 mg takrolimuszt tartalmaz (monohidrát formában) tasakonként. Ismert hatású segédanyagok: 473 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formában) tasakonként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Granulátum belsőleges szuszpenzióhoz. Fehér granulátum.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Felnőtt és gyermek vese-, máj- vagy szív-allograft recipienseknél az átültetett szerv kilökődésének profilaxisa. Felnőtt és gyermek betegeknél az egyéb immunszuppresszív gyógyszeres kezelésre rezisztens allograft-rejekció kezelése.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Csak az immunszuppresszív terápiában és a transzplantált betegek kezelésében jártas orvos írhatja fel ezt a gyógyszert, és kezdeményezheti a megkezdett immunszuppresszív terápia megváltoztatását. A Modigraf a takrolimusz granulált formulációja, melyet napi kétszer kell adagolni. A Modigraf-kezelés megfelelően képzett és a szükséges eszközökkel rendelkező szakember által végzett gondos monitorozást igényel.
Adagolás Az alábbiakban ajánlott kezdő adagok csak iránymutatásnak tekinthető. A Modigrafot legtöbbször más immunszuppresszív szerekkel együtt alkalmazzák, a posztoperatív időszak kezdetén. Adagja a választott immunszuppresszív protokolltól függően változhat. A Modigraf adagolásának elsősorban a kilökődés és a tolerabilitás klinikai értékelésén kell alapulnia, melyet minden betegnél egyedileg kell elvégezni, és amit a vérszint monitorozása segít (lásd alább, „Terápiás gyógyszerszint-monitorozás”). Ha a kilökődés klinikai jelei nyilvánvalóak, akkor meg kell fontolni az immunszuppresszív protokoll módosítását. A közvetlen poszt-transzplantációs időszak során a hatóanyaggal szembeni megfelelő expozíció biztosítása érdekében a transzplantációt követő első két hétben a takrolimusz mélyponti szintjeinek gondos és gyakori ellenőrzése ajánlott. Mivel a takrolimusz clearance-e alacsony, ezért a Modigraf
adagolási protokolljának módosítása után a dinamikus egyensúlyi állapot beállása néhány napot is igénybe vehet (lásd alább, „Terápiás gyógyszerszint-monitorozás” és 5.2 pont). Nem szabad Modigrafról retard kapszulára (Advagrafra) átállni, mert nem zárható ki, hogy a két formuláció biohasznosulásának mértéke között klinikailag jelentős eltérés van. Általánosságban elmondható, hogy a takrolimusz azonnali és elnyújtott hatóanyag-felszabadulású gyógyszerformulációi közti – gondatlanságból, véletlenül vagy orvosi felügyelet nélkül történő – váltás veszélyes. Ez a takrolimusz szisztémás expozíciójának klinikailag jelentős eltéréséből fakadóan graftkilökődéshez vagy a mellékhatások, köztük az elégtelen vagy a túlzott immunszuppresszió gyakoriságának növekedéséhez vezethet. A beteget a takrolimusznak mindig egyfajta gyógyszerformulációjával kell kezelni, a megfelelő napi adagolási rend szerint. A gyógyszerformuláció vagy az adagolási rend megváltoztatása csak a transzplantációban jártas szakorvos felügyelete alatt végezhető (lásd 4.4 és 4.8 pont). A takrolimusz szisztémás expozíciójának állandó szinten tartása érdekében bármilyen alternatív gyógyszerformára történő váltást követően terápiás gyógyszerszint-monitorozást kell végezni és az adagot módosítani kell. A vesetranszplantátum kilökődésének profilaxisa Felnőttek Az orális Modigraf terápiát napi 0,20-0,30 mg/ttkg adaggal kell kezdeni, amit két részre osztva (például reggel és este) kell bevenni. A gyógyszer adagolását a műtét befejezését követő 24 órán belül el kell kezdeni. Ha a beteg klinikai állapota nem teszi lehetővé az orális alkalmazást, a kezelést intravénásan adott napi 0,05-0,10 mg/ttkg (Prograf 5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz) adaggal kell elkezdeni, 24 órás folyamatos infúzió formájában. Gyermekek és serdülők A terápiát napi 0,30 mg/ttkg per os adaggal kell kezdeni, amit két részre osztva (például reggel és este) kell bevenni. Ha a beteg klinikai állapota nem teszi lehetővé az orális alkalmazást, a kezelést intravénásan adott napi 0,075-0,100 mg/ttkg (Prograf 5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz) adaggal kell elkezdeni, 24 órás folyamatos infúzió formájában. Dózismódosítás a transzplantációt követő időszakban felnőtteknél és gyermekeknél A takrolimusz adagját a transzplantációt követő időszakban általában csökkenteni kell. Egyes esetekben lehetséges a párhuzamosan alkalmazott immunszuppresszív terápia elhagyása, ami takrolimusz alapú kettős kezelést eredményez. Az átültetést követően a beteg állapotában bekövetkező javulás befolyásolhatja a takrolimusz farmakokinetikáját, és ez az adagolás további módosításait teheti szükségessé. A máj traszplatátum kilökődésének profilaxisa Felnőttek Az orális Modigraf-terápiát napi 0,10-0,20 mg/ttkg adaggal kell kezdeni, amit két részre osztva (például reggel és este) kell bevenni. A gyógyszer adagolását a műtét befejezését követően mintegy 12 óra múlva el kell kezdeni. Ha a beteg klinikai állapota nem teszi lehetővé az orális alkalmazást, a kezelést intravénásan adott napi 0,01-0,05 mg/ttkg (Prograf 5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz) adaggal kell elkezdeni, 24 órás folyamatos infúzió formájában. Gyermekek és serdülők A terápiát napi 0,30 mg/ttkg per os adaggal kell kezdeni, amit két részre osztva (például reggel és este) kell bevenni. Ha a beteg klinikai állapota nem teszi lehetővé az orális alkalmazást, a kezelést intravénásan adott napi 0,05 mg/ttkg (Prograf 5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz) adaggal kell elkezdeni, 24 órás folyamatos infúzió formájában. Dózismódosítás a transzplantációt követő időszakban felnőtteknél és gyermekeknél A takrolimusz adagját a transzplantációt követő időszakban általában csökkenteni kell. Egyes esetekben a párhuzamosan alkalmazott immunszuppresszív terápiát el lehet hagyni és a takrolimuszt monoterápiában alkalmazni. A transzplantációt követően a beteg állapotában bekövetkező javulás
befolyásolhatja a takrolimusz farmakokinetikáját, és ez az adag további módosításait teheti szükségessé. A szív transzplantátum kilökődésének profilaxisa Felnőttek A Modigraf alkalmazható antitest indukcióval együtt (lehetővé téve a takrolimusz terápia késleltetett megkezdését), illetve klinikailag stabil betegek esetén antitest indukció nélkül. Az antitest indukciót követően az orális Modigraf terápiát napi 0,075 mg/ttkg adaggal kell kezdeni, amit két részre osztva (például reggel és este) kell bevenni. A beadást a műtét elvégzése után 5 napon belül kell megkezdeni, amint a beteg klinikai állapota stabilizálódott. Ha a beteg klinikai állapota nem teszi lehetővé az orális alkalmazást, a kezelést intravénásan adott napi 0,01-0,02 mg/ttkg (Prograf 5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz) adaggal kell elkezdeni, 24 órás folyamatos infúzió formájában. Egy alternatív adagolási rendről is jelent meg publikáció, mely szerint a takrolimuszt a transzplantációt követő 12 órán belül, per os adták. Ezt az adagolási módot olyan betegeknek tartották fenn, akiknek nem volt szervműködési zavara (például veseműködési zavar). Ebben az esetben a kezdő orális takrolimusz adag napi 2 – 4 mg volt, melyet mikofenolát-mofetillel és kortikoszteroidokkal vagy szirolimusszal és kortikoszteroidokkal kombinálva adtak. Gyermekek és serdülők A takrolimuszt antitest indukcióval vagy anélkül használták szívátültetések esetében gyermekeknél. Antitest indukció nélküli esetekben, ha a takrolimusz-kezelést intravénásan kezdik, akkor a kívánt 15-25 nanogramm/ml teljes vérben mért koncentráció elérése érdekében a javasolt kezdő adag napi 0,03-0,05 mg/ttkg (Prograf 5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz) folyamatos 24 órás infúzió formájában. Amint a betegek klinikai állapota megengedi, a kezelést át kell állítani orális formára. Az orális kezelés első adagja napi 0,30 mg/ttkg legyen, amit az intravénás kezelés leállítását követően 8 - 12 órával kell beadni. Az antitest indukciót követően, ha a Modigraf-terápiát orálisan kezdték, akkor a javasolt napi kezdő adag 0,10-0,30 mg/ttkg, amit két részre osztva (például reggel és este) kell bevenni. Dózismódosítás a transzplantációt követő időszakban felnőtteknél és gyermekeknél A takrolimusz adagját a transzplantációt követő időszakban általában csökkenteni kell. Az átültetést követően a beteg állapotában bekövetkező javulás befolyásolhatja a takrolimusz farmakokinetikáját, és ez az adag további módosításait teheti szükségessé. A Modigraf és a Prograf takrolimusz gyógyszerformulációi közötti váltás Egészséges alanyokban az egyszeri dózisú Modigraf-kezelés esetén a takrolimusz szisztémás expozíciója (AUC) hozzávetőlegesen 18%-kal volt nagyobb, mint az egyszeri adagban adott Prograf kapszula esetén. Kritikus állapotú betegeknél a Prograf vagy Advagraf készítményről átmenetileg Modigraf granulátumra történő váltás biztonságosságára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Azoknál a stabil allograft transzplantált betegeknél, akik eddig Modigraf granulátumot kaptak, Prograf kapszulára történő átállítás során a teljes napi dózist 1:1 (mg:mg) arányban kell átszámítani. Ha az azonos dózisok adása nem lehetséges, akkor a Prograf teljes napi adagját fel kell kerekíteni a legközelebbi kiadagolható dózisra, és a nagyobb adagot reggel, a kisebb adagot pedig este kell bevenni. Ehhez hasonlóan a Prograf kapszuláról Modigraf granulátumra átállított betegek esetében a Modigraf napi összdózisa lehetőleg azonos legyen a Prograf napi összdózisával. Amennyiben ugyanakkora dózis nem adagolható ki, akkor a Modigraf napi összdózisát a 0,2 mg-os és az 1 mg-os tasakok használatával elérhető legközelebbi dózisra lefelé kell kerekíteni. A Modigraf granulátum napi összdózisát két egyenlő részre osztva kell bevenni. Amennyiben egyenlő dózisok nem adagolhatók ki, akkor a nagyobb adagot reggel, a kisebb adagot pedig este kell bevenni. Modigraf tasakok tartalmának szétosztása tilos.
Például: Ha a Prograf kapszula napi összdózisát reggel 1 mg-os, és este 0,5 mg-os adag formájában vette be a beteg, akkor a Modigraf 1,4 mg-os napi összdózisából reggel 0,8 mg-ot, este 0,6 mg-ot kell bevenni. A takrolimusz mélyponti szintjeit mérni kell az átállás előtt, valamint az átállást követő egy héten belül. A hasonló szisztémás expozíció biztosítása érdekében a dózist módosítani kell. Átállítás ciklosporinról takrolimuszra Különösen figyelni kell, amikor a betegek ciklosporin-alapú kezelését takrolimusz-alapú kezelésre állítják át (lásd 4.4 és 4.5 pont). A ciklosporin és a takrolimusz kombinációban történő alkalmazása nem javasolt. A takrolimusz terápia csak a ciklosporin vérkoncentrációjának és a beteg klinikai állapotának mérlegelése után kezdhető el. Az adagolást mindaddig el kell halasztani, amíg a ciklosporin emelkedett koncetrációban van jelen a vérben. Gyakorlatban a takrolimusz-alapú terápiát a ciklosporin-kezelés leállítása után 12-24 órával indítják. Az átállítás után a ciklosporin vérszintjét továbbra is ellenőrizni kell, mivel ez hatással lehet a ciklosporin clearance-ére. Az allograft rejekció kezelése A rejekciós epizódok kezelésére a takrolimusz adagok emelését, kiegészítő kortikoszteroid-kezelést, valamint mono-/poliklonális ellenanyagok rövid ciklusú adagolását egyaránt alkalmazzák. Ha toxicitás, mint például súlyos mellékhatások (lásd 4.8 pont) jeleit észlelik, akkor a Modigraf adagjának csökkentésére lehet szükség. Az allograft rejekció kezelése vese- vagy májtranszplantáció után felnőtteknél és gyermekeknél Az egyéb immunszuppresszív szerekről a napi kétszeri Modigraf-kezelésre történő átállításkor a kezelést a primer immunszuppresszív terápiára vonatkozóan ajánlott per os kezdő adaggal kell indítani. Az allograft rejekció kezelése szívátültetés után felnőtteknél és gyermekeknél Felnőtt betegek Modigraf-kezelésre történő átállítása esetén a kezdő 0,15 mg/ttkg adagot per os, két részre osztva (például reggel és este) kell bevenni. Gyermekek takrolimusz-kezelésre történő átállítása esetén a kezdő 0,20-0,30 mg/ttkg adagot per os, két részre osztva (például reggel és este) kell bevenni. Az allograft rejekció kezelése egyéb allograft transzplantációk után A tüdő-, pancreas- és béltranszplantált betegek kezelése esetén a dózisra vonatkozó ajánlások a Prograf formulációval végzett korlátozott számú prospektív klinikai vizsgálat adatain alapulnak. A Prografot tüdőtranszplantáción átesett betegeknél per os 0,10 0,15 mg/ttkg/nap, hasnyálmirigy transzplantáción átesett betegeknél per os 0,2 mg/ttkg/nap, béltranszplantáción átesett betegeknél per os 0,3 mg/ttkg/nap kezdő dózisban alkalmazták. Terápiás gyógyszerszint-monitorozás Az adagolásnak minden egyes beteg esetén elsősorban a kilökődés és a tolerabilitás klinikai értékelésén kell alapulnia, amit a takrolimusz teljes vér mélyponti szintjének monitorozása segít. Az adagolás optimális beállításához többféle immunoassay módszer áll rendelkezésre a teljes vér takrolimusz-koncentrációjának meghatározására. A klinikai gyakorlatban kapott egyedi értékek és az irodalomban publikált értékek összehasonlítását körültekintően, és az alkalmazott vizsgálómódszerek ismeretében kell megítélni. A jelenlegi klinikai gyakorlatban a teljesvér-szinteket immunoassay módszerek segítségével monitorozzák. A takrolimusz mélyponti szintje (C12) és szisztémás expozíciója (AUC0-12) közötti összefüggés hasonló a Modigraf granulátum és a Prograf kapszula esetén. A takrolimusz mélyponti vérszintjét a transzplantációt követő időszakban monitorozni kell. A takrolimusz mélyponti vérszintjét a Modigraf granulátum bevételét követő mintegy 12 óra elteltével, közvetlenül a következő adag bevételét megelőzően kell meghatározni. A mélyponti vérszintet a transzplantációt követő első két hétben gyakran, majd a fenntartó kezelés során rendszeres időközönként ellenőrizni kell. A mélyponti vérszintet a korai poszttranszplantációs időszakban legalább hetente kétszer, majd a fenntartó kezelés során rendszeres időközönként monitorozni kell. A
takrolimusz mélyponti vérszintjét a toxicitás vagy az akut kilökődés klinikai jeleinek észlelésekor, Modigraf granulátumról Profgraf kapszulára történő átállítás, dózismódosítás, az immunszuppresszív kezelési séma megváltoztatása, illetve olyan anyagok egyidejű alkalmazása után is szorosan monitorozni kell, amelyek megváltoztathatják a takrolimusz teljesvér-szintjét (lásd 4.5 pont). A vérszint-monitorozás gyakoriságának a klinikai igényeken kell alapulnia. Mivel a takrolimusz egy alacsony clearance-ű hatóanyag, ezért a Modigraf adagolási sémájának módosítása után a kívánt dinamikus egyensúlyi állapot beállása néhány napot is igénybe vehet (lásd 5.2 pont). Klinikai vizsgálatok adatai arra utalnak, hogy a betegek többsége sikerrel kezelhető, ha a takrolimusz mélyponti vérszintje 20 nanogramm/ml alatt tartható. A teljesvér-szint értékelésekor figyelembe kell venni a beteg klinikai állapotát. A klinikai gyakorlatban a mélyponti vérszintek a korai poszt-transzplantációs szakaszban általában 5-20 nanogramm/ml között voltak a máj-, és 10-20 nanogramm/ml között a vese- és a szívtranszplantált betegek esetén. Az ezt követő fenntartó kezelés alatt a vérszintek rendszerint 5-15 nanogramm/ml-es tartományban voltak a máj-, vese- és szívtranszplantált betegeknél. Speciális betegcsoportok Májkárosodás Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a mélyponti szinteknek a javasolt céltartományban történő tartása érdekében dóziscsökkentés válhat szükségessé. Vesekárosodás Mivel a takrolimusz farmakokinetikáját a veseműködés nem befolyásolja (lásd 5.2 pont), dózismódosításra nincs szükség. A takrolimusz nephrotoxicus potenciálja miatt azonban mégis szükséges a vesefunkció gondos monitorozása (a szérum kreatinin koncentrációjának rendszeres mérése, a kreatinin-clearance kiszámítása és az ürített vizelet mennyiségének ellenőrzése). Rassz A fehér betegekhez viszonyítva a fekete bőrű betegeknek hasonló mélyponti szintek eléréséhez nagyobb takrolimusz adagra lehet szükségük. Nem Nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a férfi és nő betegek különböző dózisokat igényelnek a hasonló mélyponti szintek eléréséhez. Időskorú betegek Jelenleg nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy időskorú betegeknél az adagolást módosítani kellene. Gyermekek és serdülők Gyermekeknél az azonos vérszintek eléréséhez általában a felnőttek számára adott dózis 1½-2-szerese szükséges
Az alkalmazás módja A takrolimusz-kezelés általában per os adagolással kezdődik. Szükség esetén a takrolimusz-kezelést a vízben szuszpendált Modigraf granulátum nasogastrialis tubuson keresztül történő adagolásával is el lehet kezdeni. A Modigraf napi dózisát per os, két részre osztva javasolt bevenni (például reggel és este). A Modigraf granulátumot a maximális felszívódás biztosítása érdekében rendszerint éhgyomorra, vagy legalább 1 órával étkezés előtt, illetve azt követően 2-3 órával kell bevenni (lásd 5.2 pont). A szükséges adagot a beteg testtömege alapján kell kiszámítani, a lehető legkevesebb tasak felhasználásával. A szuszpenziót egy csészében kell elkészíteni a takrolimusz-adag minden milligrammjára 2 ml (szobahőmérsékletű) vizet (a testtömegtől függően, de legfeljebb 50 ml-t) számítva. Ne használjon polivinilklorid (PVC)-tartalmú eszközöket (lásd 6.2 pont). A granulátumot
bele kell szórni a vízbe, és el kell keverni. A tasak kiürítéséhez nem szabad folyadékot vagy más eszközt használni. A szuszpenziót fel lehet szívni fecskendővel, vagy közvetlenül is lenyelheti a beteg. Ezt követően a csészét még egyszer ki kell öblíteni azonos mennyiségű vízzel, és a betegnek azt is meg kell innia. A szuszpenziót az elkészítést követően azonnal be kell venni.
4.3 Ellenjavallatok
A takrolimusszal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység . Egyéb makrolid vegyületekkel szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Kritikus állapotú betegek esetében a Prograf vagy Advagraf készítményről átmenetileg Modigraf granulátumra történő váltás biztonságosságára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. A Modigrafról Advagrafra történő átállás kerülendő, mert nem zárható ki, hogy a két formuláció biohasznosulásának mértéke között klinikailag jelentős eltérés van. Gyógyszerelési hibákat, például a takrolimusz azonnali vagy nyújtott hatóanyag-felszabadulású gyógyszerformulációinak – gondatlanságból, véletlenül vagy orvosi felügyelet nélkül történő – helyettesítéséből adódó hibákat figyeltek meg. Ez súlyos mellékhatásokhoz, például graftkilökődéshez vagy olyan más mellékhatások kialakulásához vezetett, amelyek a túl alacsony vagy a túl magas takrolimusz-expozíció következményei egyaránt lehettek. A betegeket a takrolimusznak mindig egyféle gyógyszerformulációjával kell kezelni, a megfelelő napi adagolási rend szerint, és a gyógyszerformuláció váltása vagy az adagolási rend megváltoztatása csak a transzplantációban jártas szakorvos felügyelete alatt végezhető (lásd 4.2 és 4.8 pont). A transzplantáció utáni időszak kezdetén szükséges a vérnyomás, az EKG-eredmények, a neurológiai és szemészeti státusz, az éhgyomri vércukorszint, az elektrolitszintek (különösen a kálium), a máj- és vesefunkció, a hematológiai paraméterek, a véralvadási értékek és a plazmafehérjék szintjének rutinszerű monitorozása. Klinikailag jelentős mértékű eltérések esetén megfontolandó az immunszuppresszív szer adagolási rendjének módosítása. Anyagok, amelyekkel kölcsönhatás léphet fel CYP3A4-inhibitorokat és -induktorokat – a súlyos mellékhatásokat, például kilökődést vagy toxicitást okozó potenciális gyógyszerkölcsönhatások miatt a CYP3A4-inhibitorokat és -induktorokat kizárólag transzplantációban jártas szakorvossal folytatott konzultációt követően szabad együttesen alkalmazni a takrolimusszal (lásd 4.5 pont). CYP3A4-inhibitorok A CYP3A4-inhibitorok együttes alkalmazása megnövelheti a takrolimusz vérszintjét, ami súlyos mellékhatásokhoz vezethet, többek között nephrotoxicitáshoz, neurotoxicitáshoz és QT-megnyúláshoz. Javasolt elkerülni az erős CYP3A4-inhibitorok (pl. ritonavir, kobicisztát, ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, vorikonazol, telitromicin, klaritromicin vagy jozamicin) és a takrolimusz együttes alkalmazását. Amennyiben az együttes alkalmazás mégis elkerülhetetlen, a takrolimusz vérszintjét az első néhány naptól kezdve rendszeresen monitorozni kell egy transzplantációban jártas szakorvos felügyelete mellett, a takrolimusz dózisának esetleges módosítása érdekében, az egyenletes takrolimusz-expozíció fenntartásához. A beteg veseműködését, EKG-ját (a QT-intervallumot is beleértve), valamint klinikai állapotát szintén szorosan monitorozni kell. A dózis módosításáról a betegek egyéni állapota alapján kell dönteni. Már a kezelés megkezdésekor is azonnali dóziscsökkentésre lehet szükség. (lásd 4.5 pont). Ehhez hasonlóan a CYP3A4-inhibitorok leállítása szintén hatással lehet a takrolimusz metabolizmusára, amelynek hatására a takrolimusz vérszintje a terápiás szint alá csökkenhet, ezért ilyen esetekben a transzplantációban jártas szakorvosnak szorosan monitoroznia és felügyelnie kell a beteget.
CYP3A4-induktorok A CYP3A4-induktorokkal való együttes alkalmazás csökkentheti a takrolimusz vérszintjét, amelynek hatására potenciálisan megnövekedhet az átültetett szerv kilökődésének a kockázata. Javasolt elkerülni a takrolimusz erős CYP3A4-induktorokkal (pl. rifampicin, fenitoin, karbamazepin) való együttes alkalmazását. Amennyiben az együttes alkalmazás mégis elkerülhetetlen, a takrolimusz vérszintjét az első néhány naptól kezdve rendszeresen monitorozni kell egy transzplantációban jártas szakorvos felügyelete mellett, a takrolimusz dózisának esetleges módosítása érdekében, az egyenletes takrolimusz-expozíció fenntartásához. A graftfunkciót szintén szorosan monitorozni kell (lásd 4.5 pont). Ehhez hasonlóan a CYP3A4-induktorok leállítása szintén hatással lehet a takrolimusz metabolizmusára, amelynek hatására a takrolimusz vérszintje a terápiás szint fölé emelkedhet, ezért ilyen esetekben a transzplantációban jártas szakorvosnak szorosan monitoroznia és felügyelnie kell a beteget. P-glikoprotein Körültekintéssel kell eljárni a takrolimusz és P-glikoprotein-gátló gyógyszerek együttadásakor, mivel megemelkedhet a takrolimusz vérszintje. Szorosan monitorozni kell a takrolimusz vérszintjét a teljes vérben és a beteg klinikai állapotát. Szükség lehet a takrolimusz dózisának módosítására (lásd 4.5 pont). Gyógynövénykészítmények Az interakció kockázata miatt közönséges orbáncfűvet (Hypericum perforatum) tartalmazó vagy egyéb gyógynövény-készítmények alkalmazását kerülni kell a Modigraf szedése során, mert ez vagy a takrolimusz vérkoncentrációjának csökkenéséhez és a takrolimusz klinikai hatásának csökkenéséhez, vagy megnövekedett takrolimusz-vérkoncentrációhoz és a takrolimusz-toxicitás kockázatához vezet (lásd 4.5 pont). Egyéb kölcsönhatások A ciklosporin és a takrolimusz együttes alkalmazása kerülendő, és különös figyelemmel kell eljárni, ha olyan beteg kap takrolimuszt, aki előzőleg ciklosporint kapott (lásd 4.2 és 4.5 pont). Fokozott káliumbevitelt, illetve kálium-spóroló diuretikumok alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5 pont). A takrolimusznak és ismerten neurotoxikus hatású gyógyszereknek bizonyos kombinációi fokozhatják ezen hatások kialakulásának kockázatát (lásd 4.5 pont). Védőoltások Az immunszuppresszív kezelés befolyásolhatja a védőoltásokra adott reakciót, és előfordulhat, hogy a takrolimusz-kezelés alatt adott vakcinák kevésbé lesznek hatékonyak. Kerülni kell az élő attenuált vakcinák alkalmazását. Nephrotoxicitás A takrolimusz alkalmazása transzplantált betegeknél a vesefunkció károsodását okozhatja. Beavatkozás nélkül a kialakult akut vesekárosodás krónikus vesekárosodáshoz vezethet. A károsodott vesefunkciójú betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani, mivel szükség lehet a takrolimusz dózisának csökkentésére. A nephrotoxicitás kockázata fokozódhat abban az esetben, ha a takrolimuszt olyan gyógyszerekkel alkalmazzák együtt, amelyeket korábban összefüggésbe hoztak nephrotoxicitással (lásd 4.5 pont). Kerülni kell a takrolimusz és az egyéb olyan gyógyszerek együttes alkalmazását, amelyekről köztudott, hogy nephrotoxicus hatásuk van. Amennyiben az együttes alkalmazás elkerülhetetlen, a takrolimusz mélyponti vérszintjét és a vesefunkciót szorosan monitorozni kell, nephrotoxicitás felmerülése esetén pedig megfontolandó a dóziscsökkentés. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Takrolimusszal kezelt betegeknél gastrointestinalis perforatióról számoltak be. Mivel a gastrointestinalis perforatió orvosi szempontból jelentős esemény, amely életet veszélyeztető vagy
súlyos állapothoz vezethet, a gyanús panaszok vagy tünetek jelentkezésekor azonnal mérlegelni kell a megfelelő kezelések alkalmazását. Mivel a takrolimusz vérszintje jelentősen módosulhat hasmenéses epizódok során, ezért hasmenés fennállása esetén a takrolimusz-koncentráció soron kívüli ellenőrzése javasolt. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Ritkán cardiomyopathiaként jelentett ventricularis vagy septum hypertrophiát figyeltek meg. A legtöbb eset reverzíbilis volt, és olyankor fordult elő, amikor a takrolimusz mélyponti vérszintje nagymértékben meghaladta az ajánlott maximális szintet. Megfigyelték, hogy ezen klinikai állapotok kockázatát egyéb tényezők is növelik, például a már fennálló szívbetegség, kortikoszteroidok alkalmazása, magas vérnyomás, vese- vagy májműködési zavar, fertőzések, folyadéktúlterhelés és ödéma. Ennek megfelelően a fokozott kockázatnak kitett betegeket, különösen a kisgyermekeket és a jelentős immunszuppresszióban részesülő betegeket az átültetés előtt és után (például először az átültetést követő 3., majd a 9-12. hónapban) echokardiográfiával és EKG-val ellenőrizni kell. Kóros eltérések esetén a Modigraf dózisát csökkenteni kell, vagy meg kell fontolni más immunszuppresszív kezelésre történő áttérést. A takrolimusz megnyújthatja a QT-intervallumot, Torsades de pointes típusú ritmuszavar kialakulását okozhatja. Óvatosság szükséges olyan betegeknél, akiknél fennáll a QTszakasz megnyúlásának kockázata, ideértve azokat a betegeket, akiknek ez egyéni vagy családi anamnézisében QT-megnyúlás, pangásos szívelégtelenség, bradyarrhythmia és elektrolitzavarok szerepelnek. Körültekintően kell eljárni olyan betegeknél, akiknél veleszületett hosszú QT-szindrómát vagy szerzett QT-szakasz megnyúlást diagnosztizáltak, illetve fennáll ezek gyanúja, valamint olyan betegek esetében, akiknél egyidejűleg olyan gyógyszereket alkalmaznak, amelyekről ismeretes, hogy megnyújtják a QTc-intervallumot, elektrolitzavarokat okoznak vagy fokozzák a takrolimuszexpozíciót (lásd 4.5 pont). Lymphoproliferatív betegségek és malignitások Takrolimusszal kezelt betegeknél Epstein–Barr vírus (EBV)-fertőzéshez társuló lymphoproliferatív betegség és más rosszindulatú daganatok, köztük bőrrák és Kaposi-sarcoma kialakulását jelentették (lásd 4.8 pont). Immunszuppresszív szerekkel történő kombináció, mint például az antilymphocyta antitestek (például baziliximab, daklizumab) egyidejű alkalmazása fokozza az EBV-fertőzéshez társuló lymphoproliferatív betegségek kialakulásának kockázatát. EBV-virális kapszid antigén (VCA)-negatív betegek esetében lymphoproliferatív betegség kialakulásának fokozott kockázatáról számoltak be. Ezért ebben a betegcsoportban a Modigraf-kezelés megkezdése előtt EBV-VCA szerológiai vizsgálat szükséges. A kezelés ideje alatt EBV-PCR segítségével történő gondos monitorozás javasolt. A PCR vizsgálattal EBV-re kapott pozitivitás hónapokig fennmaradhat, és önmagában nem jelzi lymphoproliferatív betegség vagy lymphoma kialakulását. Takrolimusszal kezelt betegeknél Kaposi-sarcomáról számoltak be, ideértve a betegség agresszív formáit és halálos kimenetelű eseteket is. Egyes esetekben a Kaposi-sarcoma regresszióját figyelték meg az immunszuppresszió intenzitásának csökkentését követően. Más immunszuppresszív szerekhez hasonlóan, a rosszindulatú bőrelváltozások kockázata miatt a napfény- és UV-fény expozíciót megfelelő védelmet nyújtó ruházat viselésével és magas fényvédő faktorú krém használatával csökkenteni kell. Ugyanúgy, mint más hatékony immunszuppresszív vegyületek esetében, a szekunder karcinómák kialakulásának kockázata ismeretlen. Fertőző betegségek, az opportunista fertőzéseket is beleértve Az immunszuppresszánsokkal (köztük Modigraffal) kezelt betegeknél nagyobb a fertőzések – beleértve az opportunista (bakteriális, gomba-, vírus-, illetve protozoon) fertőzéseket – kockázata, például citomegalovírus- (CMV) fertőzés, BK vírus fertőzéshez társuló nephropathia és JC vírus fertőzéshez társuló progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) kockázata. A betegek fokozottan ki vannak téve a vírusos hepatitis-fertőzések (például hepatitis B-és C-reaktiváció vagy de
novo fertőzés, illetve az akár krónikussá váló hepatitis E) kockázatának is. E fertőzések előfordulása gyakran a magas immunszuppresszív összterheléssel áll kapcsolatban, és súlyos, illetve halálos állapotok kialakulásához vezethet beleértve a graftkilökődést, amire az orvosnak gondolnia kell a romló máj- vagy vesefunkciójú vagy neurológiai tüneteket mutató, immunszupprimált betegek állapotának differenciáldiagnózisa során. A megelőzést és a kezelést a megfelelő klinikai irányelvekkel összhangban kell végezni. Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) Takrolimusszal kezelt betegek esetében posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) kialakulásáról számoltak be. Amennyiben takrolimusszal kezelt betegnél a PRES tünetei jelentkeznek, például fejfájás, megváltozott mentális állapot, görcsrohamok és látászavarok, akkor radiológiai (például MR) vizsgálatot kell végezni. PRES diagnózisa esetén a vérnyomás és görcsrohamok megfelelő karbantartása, és a szisztémásan adott takrolimusz azonnali leállítása javasolt. Megfelelő kezelés után a legtöbb beteg teljesen felépül. Szembetegségek és tünetek A takrolimusszal kezelt betegeknél szembetegségeket jelentettek, amelyek olykor látásvesztésig progrediáltak. Néhány esetben alternatív immunszuppresszióra történő váltáskor ennek megszűnéséről számoltak be. A betegeknek javasolni kell, hogy jelezzék a látásélességben, színlátásban bekövetkező változásokat, a homályos látást vagy a látótérkiesést, és ilyen esetekben szemészhez történő beutalás és azonnali kivizsgálás javasolt. Thromboticus mikroangiopathia (TMA) (beleértve a haemolyticus uraemiás szindrómát (HUS) és a thromboticus thrombocytopeniás purpurát (TTP)) A TMA lehetséges diagnózisát (beleértve thromboticus thrombocytopeniás purpurát [TTP] és a haemolyticus uraemiás szindrómát [HUS]) – amely esetenként veseelégtelenséghez vagy halálhoz vezethet – figyelembe kell venni azoknál a betegeknél, akiknél haemolyticus anaemia, thrombocytopenia, fáradtság, fluktuáló neurológiai státusz, vesekárosodás és láz tüneteit mutatja. A TMA diagnózisa esetén azonnali kezelésre van szükség és a kezelőorvosnak mérlegelnie kell a takrolimusz-kezelés leállítását. A takrolimusz és az mTOR- (mammalian target of rapamycin) gátlók együttes alkalmazása megnövelheti a thromboticus microangiopathia (beleértve a haemolyticus uraemiás szindrómát és a thromboticus thrombocytopeniás purpurát) kockázatát. Tiszta vörösvértest aplasia Takrolimusszal kezelt betegeknél tiszta vörösvértest aplasia eseteket jelentettek (pure red cell aplasia, PRCA). Minden beteg beszámolt PRCA rizikófaktorokról, mint például parvovírus B19 fertőzés, PRCA-val járó alapbetegség vagy egyidejű gyógyszeres kezelés. Speciális betegcsoportok Korlátozott a tapasztalat a nem kaukázusi rasszba tartozó és a (például retranszplantáció, panel reaktív antitestek [PRA] jelenléte miatt) fokozott immunológiai kockázatnak kitett betegek esetén. Súlyos májkárosodás esetén az adag csökkentése szükséges lehet (lásd 4.2 pont). Segédanyagok Mivel a Modigraf granulátum laktózt tartalmaz, ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tasakonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Metabolikus kölcsönhatások A szisztémásan hasznosuló takrolimuszt a hepatikus CYP3A4 metabolizálja. Van bizonyíték a CYP3A4 által a bélfalban zajló gastrointestinalis metabolizmusra is. Olyan gyógyszerek vagy
gyógynövénykészítmények egyidejű használata, melyekről ismert, hogy gátolják vagy indukálják a CYP3A4-et, befolyásolhatja a takrolimusz metabolizmusát, és ezzel növelheti vagy csökkentheti a takrolimusz vérszintjét. Ehhez hasonlóan az ilyen termékek vagy gyógynövénykészítmények leállítása szintén hatással lehet a takrolimusz metabolizmusának sebességére, ezáltal pedig a takrolimusz vérszintjére. A farmakokinetikai vizsgálatok arra az eredményre jutottak, hogy a CYP3A4-inhibitorokkal együtt alkalmazott takrolimusz vérszintjének növekedését főként a takrolimusz gastrointestinalis metabolizmusának gátlása miatt megnövekedett orális biohasznosulása okozza. A hepatikus clearancere gyakorolt hatása kevésbé hangsúlyos. A takrolimusz vérszintjét a graftfunkciót, a QT-megnyúlást (EKG-val), a vesefunkciót és más mellékhatásokat, ideértve például a neurotoxicitást, különösen ajánlatos szorosan ellenőrizni egy transzplantációban jártas szakorvos felügyelete mellett, ha egyidejűleg olyan hatóanyagok kerülnek alkalmazásra, amelyek képesek megváltoztatni a CYP3A4 metabolizmusát.A hasonló takrolimuszexpozíció fenntartásához szükséges lehet a takrolimusz dózisának módosítása, vagy a takrolimusz adásának megszakítása (lásd 4.2 és 4.4 pont). A betegeket abban az esetben is szorosan monitorozni kell, amikor a takrolimuszt több olyan gyógyszerrel alkalmazzák együtt, amelyek hatással vannak a CYP3A4-re, emiatt pedig növelhetik vagy csökkenthetik a takrolimusz-expozíciót. A takrolimuszra hatást kifejtő készítményeket az alábbi táblázatban soroljuk fel. A példaként felsorolt gyógyszerek közötti kölcsönhatások listája nem teljes körű, ezért a takrolimusszal együttesen alkalmazott minden gyógyszernél el kell olvasni az alkalmazási előírást, és meg kell ismerni a metabolikusés az interakciós útvonalakat, a potenciális kockázatokat és az együttes alkalmazás során szükséges speciális eljárásokat. A takrolimuszra hatást kifejtő készítmények Gyógyszer/hatóanyag Gyógyszerkölcsönhatás hatása Az együttes alkalmazásra kategóriája vagy neve vonatkozó javaslatok
Grépfrút vagy grépfrútlé Növelheti a takrolimusz Kerülje a grépfrút, illetve a mélyponti koncentrációját a grépfrútlé fogyasztását teljes vérben, illetve növelheti a súlyos mellékhatások kockázatát (pl. neurotoxicitás, QT-megnyúlás) [lásd 4.4 pont].
Ciklosporin Növelheti a takrolimusz A ciklosporin és a takrolimusz mélyponti koncentrációját a párhuzamos alkalmazása teljes vérben. Emellett kerülendő [lásd 4.4 pont]. szinergista/additív nephrotoxikus hatás is felléphet.
| Köztudottan nephrotoxicus | Növelheti a takrolimusz | Kerülni kell a takrolimusz és az |
| vagy neurotoxikus hatású | nephrotoxicus vagy | egyéb olyan gyógyszerek |
| gyógyszerek: | neurotoxikus hatásait. | együttes alkalmazását, |
| aminoglikozidok, | amelyekről köztudott, hogy |
| girázinhibitorok, vankomicin, | nephrotoxicus hatást váltanak ki. |
| szulfametoxazol + | Amennyiben az együttes |
| trimetoprim, nem-szteroid | alkalmazás elkerülhetetlen, a |
| gyulladáscsökkentő | vesefunkciót szorosan |
| gyógyszerek, ganciklovir, | monitorozni kell, szükség esetén |
| aciklovir, amfotericin B, | pedig megfontolandó a |
| ibuprofén, cidofovir, | takrolimusz dózisának |
| foszkarnet | csökkentése. |
Erős CYP3A4-inhibitorok: Növelheti a takrolimusz Javasolt elkerülni az együttes mélyponti koncentrációját a alkalmazást. Amennyiben az
Gyógyszer/hatóanyag Gyógyszerkölcsönhatás hatása Az együttes alkalmazásra kategóriája vagy neve vonatkozó javaslatok
| gombaellenes szerek (pl. | teljes vérben, illetve növelheti | erős CYP3A4-inhibitorral való |
| ketokonazol, itrakonazol, | a súlyos mellékhatások | együttes alkalmazás |
| pozakonazol, vorikonazol), a | kockázatát (pl. | elkerülhetetlen, az erős |
| makrolid antibiotikumok (pl. | nephrotoxicitás, | CYP3A4-inhibitor |
| telitromicin, troleandomicin, | neurotoxicitás, QT- | alkalmazásának az első napján |
| klaritromicin, jozamicin), | megnyúlás), amely szoros | fontolja meg a takrolimusz |
| HIV-proteáz-gátlók (pl. | monitorozást igényel [lásd | aznapi dózisának az elhagyását. |
| ritonavir, nelfinavir, | 4.4 pont] | A takrolimusz dózisának, illetve |
| szakinavir), HCV-proteáz- | Az együttes alkalmazás 1– | az alkalmazás gyakoriságának a |
| gátlók (pl. telaprevir, | 3. napjában a takrolimusz | módosításáról minden beteg |
| boceprevir és az ombitaszvir | gyors és éles emelkedésére | esetén egyénileg kell dönteni a |
| és a paritaprevir ritonavirral | kerülhet sor a takrolimusz | takrolimusz mélyponti |
| alkalmazott kombinációja | dózisának azonnali | koncentrációja alapján, melyet |
| daszabuvirral vagy a nékül | csökkentése ellenére. A | már az alkalmazás elején fel kell |
| történő alkalmazás esetén), | takrolimusz teljes expozíciója | mérni, majd (az első néhány |
| nefazodon, a | több mint 5-szörösére | naptól kezdve) folyamatosan |
farmakokinetikai hatásfokozó növekedhet. monitorozni kell, a CYP3A4kobicisztát és a kinázinhibitor Ritonavirral való együttes inhibitor alkalmazásának idelalisib és ceritinib alkalmazás esetén a befejezése idején és azt takrolimusz expozíciója akár követően pedig ismét el kell
| Erőteljes kölcsönhatásokat | több mint 50-szeresére is | végezni a kiértékelését. A |
| figyeltek meg továbbá az | növekedhet. Szinte minden | CYP3A4-inhibitor |
| eritromicin makrolid | beteg esetén szükség van a | alkalmazásának a befejezése |
| antibiotikummal | takrolimusz dózisának a | után a takrolimusz megfelelő |
| csökkentésére, esetenként | dózisát és alkalmazási |
| pedig a takrolimusz | gyakoriságát a takrolimusz |
| alkalmazásának ideiglenes | vérbeli koncentrációja alapján |
| megszakítására is szükség | kell meghatározni. A |
| lehet. Az együttes alkalmazás | vesefunkció, az EKG (az |
| befejezését követően a | esetleges QT-megnyúlás |
| takrolimusz | észlelése érdekében) és az egyéb |
| vérkoncentrációjára gyakorolt | mellékhatások szorosan |
hatás több napig megmaradhat. monitorozandók.
| Közepes–gyenge CYP3A4- | Növelheti a takrolimusz | Az együttes alkalmazás első |
| inhibitorok: | mélyponti koncentrációját a | néhány napjától kezdve |
| gombaellenes szerek (pl. | teljes vérben, illetve növelheti | rendszeresen monitorozza a |
| flukonazol, izavukonazol, | a súlyos mellékhatások | takrolimusz mélyponti |
| klotrimazol, mikonazol), a | kockázatát (pl. neurotoxicitás, | koncentrációját a teljes vérben . |
| makrolid antibiotikumok (pl. | QT-megnyúlás) [lásd | Szükség esetén csökkentse a |
| azitromicin), | 4.4 pont]. A takrolimusz | takrolimusz dózisát [lásd |
| kalciumcsatorna-blokkolók | szintjének gyors emelkedése | 4.2 pont]. A vesefunkció, az |
| (pl. nifedipin, nikardipin, | következhet be. | EKG (az esetleges QT- |
| diltiazem, verapamil), | megnyúlás észlelése érdekében) |
| amiodaron, danazol, | és az egyéb mellékhatások |
| etinilösztradiol, lanzoprazol, | szorosan monitorozandók. |
omeprazol, a hepatitis Cvírus elleni antivirális gyógyszerek: elbasvir/grazoprevir és glecaprevir/pibrentaszvir, a CMV elleni letermovir, és a tirozin-kináz-inhibitorok: nilotinib, krizotinib, imatinib, valamint a Schisandra
Gyógyszer/hatóanyag Gyógyszerkölcsönhatás hatása Az együttes alkalmazásra kategóriája vagy neve vonatkozó javaslatok
sphenanthera kivonatát tartalmazó (kínai) gyógynövénykészítmények
| In vitro vizsgálatban a | Növelheti a takrolimusz | Monitorozza a takrolimusz |
| következő anyagok | mélyponti koncentrációját a | mélyponti koncentrációját a |
| bizonyultak a | teljes vérben, illetve növelheti | teljes vérben, szükség esetén |
| takrolimuszmetabolizmus | a súlyos mellélhatások | pedig csökkentse a takrolimusz |
| potenciális inhibitorainak: | kockázatát (pl. neurotoxicitás, | dózisát [lásd 4.2 pont]. A |
| bromokriptin, kortizon, | QT-megnyúlás) [lásd | vesefunkció, az EKG (az |
| dapszon, ergotamin, | 4.4 pont]. | esetleges QT-megnyúlás |
| gesztodén, lidokain, | észlelése érdekében) és az egyéb |
| mefenitoin, midazolám, | mellékhatások szorosan |
| nilvadipin, noretiszteron, | monitorozandók. |
kinidin, tamoxifen
| Erős CYP3A4-induktorok: | Csökkentheti a takrolimusz | Javasolt elkerülni az együttes |
| rifampicin, fenitoin, | mélyponti koncentrációját a | alkalmazást. Amennyiben |
| karbamazepin, apalutamid, | teljes vérben, illetve növelheti | elkerülhetetlen, a takrolimusz |
| enzalutamid, mitotán vagy | a kilökődés kockázatát [lásd | dózisának a növelésére lehet |
| közönséges orbáncfű | 4.4 pont]. | szükség. A takrolimusz |
| (Hypericum perforatum) | Az együttes alkalmazást | dózismódosításairól minden |
| követően a takrolimusz | beteg esetén egyénileg kell |
| vérkoncentrációjára gyakorolt | dönteni a takrolimusz mélyponti |
| maximális hatás 1–2 héten | koncentrációja alapján, melyet |
| belül alakul ki. A hatás a | már az alkalmazás elején fel kell |
| kezelés befejezését követően | mérni, majd rendszeresen (az |
| 1–2 hétig maradhat meg. | első néhány naptól |
kezdve)monitorozni kell, a CYP3A4-induktor alkalmazásának befejezése idején és azt követően pedig ismét el kell végezni a kiértékelését. A CYP3A4induktor alkalmazásának a befejezése után szükség lehet a takrolimusz dózisának fokozatos módosítására. A graftfunkció szorosan monitorozandó.
| Közepes CYP3A4- | Csökkentheti a takrolimusz | Monitorozza a takrolimusz |
| induktorok: | mélyponti koncentrációját a | mélyponti koncentrációját a |
| metamizol, fenobarbitál, | teljes vérben, illetve növelheti | teljes vérben, szükség esetén |
| izoniazid, rifabutin, | a kilökődés kockázatát [lásd | pedig növelje a takrolimusz |
| efavirenz, etravirin, | 4.4 pont]. | dózisát [lásd 4.2 pont]. A |
nevirapin; gyenge CYP3A4- graftfunkció szorosan induktorok: flukloxacillin monitorozandó.
Kaszpofungin Csökkentheti a takrolimusz Monitorozza a takrolimusz
| mélyponti koncentrációját a | mélyponti koncentrációját a |
| teljes vérben, illetve növelheti | teljes vérben, szükség esetén |
| a kilökődés kockázatát. | pedig növelje a takrolimusz |
| A kölcsönhatás | dózisát [lásd 4.2 pont]. A |
| hatásmechanizmusa nem | graftfunkció szorosan |
| alátámasztott. | monitorozandó. |
Gyógyszer/hatóanyag Gyógyszerkölcsönhatás hatása Az együttes alkalmazásra kategóriája vagy neve vonatkozó javaslatok
Kannabidiol (P-gp-inhibitor) A takrolimusz és a kannabidiol A takrolimuszt és a kannabidiolt
| együttes alkalmazása során a | körültekintéssel kell együtt |
| takrolimusz vérszintjének | alkalmazni, szorosan |
| emelkedéséről számoltak be. | monitorozva a mellékhatásokat. |
| Ez az intestinalis | Monitorozza a takrolimusz teljes |
| P-glikoprotein gátlásának | vérben mért mélyponti |
| tulajdonítható, ami a | koncentrációját, és szükség |
| takrolimusz | esetén módosítsa a takrolimusz |
| biohasznosulásának | dózisát [lásd 4.2 és 4.4 pont]. |
fokozódásához vezet.
| A plazmafehérjék iránt | A takrolimusz rendkívüli | Monitorozza a takrolimusz |
| ismerten nagy affinitással | mértékben kötődik a | mélyponti koncentrációját a |
| rendelkező hatóanyagok, | plazmafehérjékhez. Az olyan | teljes vérben, szükség esetén |
| például: nem-szteroid | anyagok esetén, amelyek | pedig módosítsa a takrolimusz |
| gyulladáscsökkentő | köztudottan jól kötődnek a | dózisát [lásd 4.2 pont]. |
| gyógyszerek, szájon át | plazmafehérjékhez, a |
| szedhető véralvadásgátlók, | potenciális kölcsönhatásokat is |
| szájon át szedhető | szem előtt kell tartani. |
antidiabetikumok
| Prokinetikus szerek: | Növelheti a takrolimusz | Monitorozza a takrolimusz |
| metoklopramid, cimetidin és | mélyponti koncentrációját a | mélyponti koncentrációját a |
| magnézium-alumínium- | teljes vérben, illetve növelheti | teljes vérben, szükség esetén |
| hidroxid | a súlyos mellélhatások | pedig csökkentse a takrolimusz |
kockázatát (pl. neurotoxicitás, dózisát [lásd 4.2 pont]. A QT-megnyúlás). vesefunkció, az EKG (az esetleges QT-megnyúlás észlelése érdekében) és az egyéb mellékhatások szorosan monitorozandók.
A kortikoszteroidok fenntartó Csökkentheti a takrolimusz Monitorozza a takrolimusz dózisai mélyponti koncentrációját a mélyponti koncentrációját a
| teljes vérben, illetve növelheti | teljes vérben, szükség esetén |
| a kilökődés kockázatát [lásd | pedig növelje a takrolimusz |
| 4.4 pont]. | dózisát [lásd 4.2 pont]. A |
graftfunkció szorosan monitorozandó.
Nagy dózisú prednizolon Az akut kilökődésre való Monitorozza a takrolimusz vagy metilprednizolon alkalmazása esetén hatással mélyponti koncentrációját a lehet a takrolimusz vérszintjére teljes vérben, szükség esetén (növeli vagy csökkenti). pedig módosítsa a takrolimusz dózisát.
Közvetlen hatású vírusellenes A hepatitis vírus clearence-szel Monitorozza a takrolimusz szerrel (DAA) végzett összefüggő DAA-kezelés mélyponti koncentrációját a kezelés során a májfunkció teljes vérben, szükség esetén
| megváltozása hatással lehet a | pedig módosítsa a takrolimusz |
| takrolimusz farmakokinetikai | dózisát, ezzel biztosítva a |
| tulajdonságaira. A takrolimusz | folyamatos hatékonyságot és |
| vérszintje csökkenhet. | biztonságosságot. |
Egyes DAA-készítmények CYP3A4-inhibíciós potenciálja megszüntetheti ezt a hatást vagy a takrolimusz
Gyógyszer/hatóanyag Gyógyszerkölcsönhatás hatása Az együttes alkalmazásra kategóriája vagy neve vonatkozó javaslatok
vérszintjének a növekedéséhez is vezethet. A takrolimusz és az mTOR-gátlók együttes alkalmazása megnövelheti a thromboticus microangiopathia (beleértve a haemoliticus uraemiás szindrómát és a thromboticus thrombocytopeniás purpurát) kockázatát. (lásd 4.4 pont) Kerülni kell a jelentős káliumbevitelt vagy a káliummegtakarító diuretikumok (pl. amilorid, triamteren vagy spironolakton) alkalmazását, mivel a takrolimusz-kezelés összefüggésbe hozható hyperkalaemia kialakulásával, vagy fokozhatja a már fennálló hyperkalaemiát (lásd 4.4 pont). Körültekintéssel kell eljárni, ha a takrolimuszt más, a szérum káliumszintjét növelő szerekkel, például trimetoprimmel és kotrimoxazollal (trimetoprim/szulfametoxazol) adják együtt, mivel a trimetoprimról ismert, hogy káliummegtakarító diuretikumként hat, mint az amilorid. A szérumkálium-szint szoros monitorozása javasolt. A takrolimusz hatása más gyógyszerek metabolizmusára A takrolimusz ismert CYP3A4-inhibitor; ezért a takrolimusz olyan gyógyszerekkel való együttes alkalmazása, amelyekről ismert, hogy azokat a CYP3A4 metabolizálja, befolyásolhatja ezen gyógyszerek metabolizmusát. Takrolimusz egyidejű alkalmazásakor a ciklosporin felezési ideje megnő. Emellett szinergista/additív nephrotoxicus hatás is felléphet. Ezért a ciklosporin és a takrolimusz kombinált alkalmazása nem ajánlott, és óvatosan kell eljárni, ha olyan beteg kap takrolimuszt, akit előzőleg ciklosporinnal kezeltek (lásd 4.2 és 4.4 pont). Kimutatták, hogy a takrolimusz emeli a fenitoin vérszintjét. Mivel a takrolimusz csökkentheti a szteroid-alapú fogamzásgátlók clearance-ét, ami megnövekedett hormonexpozícióhoz vezet, ezért különös gonddal kell eljárni a fogamzásgátló módszer megválasztásakor. Takrolimusz és sztatinok közötti interakciókról korlátozott ismeret áll rendelkezésre. A klinikai adatok arra utalnak, hogy a sztatinok farmakokinetikája a takrolimusszal való együttes alkalmazáskor nagyrészt változatlan. Állatkísérletes adatok arra utalnak, hogy a takrolimusz potenciálisan csökkenti a pentobarbitál és fenazon clearance-ét, és megnöveli a felezési idejét. Mikofenolsav. Kombinációs terápiában ciklosporinról – ami befolyásolja a mikofenolsav enterohepaticus körforgását – takrolimuszra történő váltás során, ami nem rendelkezik ilyen hatással, elővigyázatosság szükséges, mivel a mikofenolsav-expozíció változhat. Azok a gyógyszerek, amelyek befolyásolják a mikofenolsav enterohepaticus körforgását, potenciálisan csökkentik a mikofenolsav plazmaszintjét és hatásosságát. A mikofenolsav terápiás szintjének ellenőrzése indokolt lehet ciklosporinról takrolimuszra, vagy fordítva történő váltáskor. Az immunszuppresszánsok befolyásolhatják a védőoltásokra adott választ, és előfordulhat, hogy a takrolimusz-kezelés alatt adott vakcinák kevésbé hatékonyak. Kerülni kell az élő, attenuált vakcinák alkalmazását (lásd 4.4 pont).
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség Nőktől származó adatok azt mutatják, hogy a takrolimusz átjut a placentán. Az újszülötteknél fennáll a hyperkalaemia kockázata (pl. az előfordulás újszülötteknél 7,2%, azaz 111-ből 8), amely általában spontán rendeződik. Ha nincs biztonságosabb alternatíva, és ha az ismert előnyök meghaladják a magzatra gyakorolt potenciális kockázatot, akkor terhes nők esetén megfontolható a takrolimusz-kezelés. In utero expozíció esetén a takrolimusz potenciális (különösen a vesére gyakorolt) mellékhatásai miatt az újszülött monitorozása javasolt.
Engedélyezés utáni, beavatkozással nem járó biztonságossági vizsgálat [EUPAS37025] eredményei Egy engedélyezés utáni biztonságossági vizsgálatban a Nemzetközi Transzplantációs Terhességi Nyilvántartásban (Transplant Pregnancy Registry International - TPRI) szereplő 2905 terhességet elemezve értékelték ki a terhesség kimenetelét takrolimusszal kezelt nők (383 prospektív eset, köztük 247 vese- és 136 májtranszplantáción átesett beteg), illetve alternatív immunszuppresszív kezelést kapott nők esetében. A korlátozott mennyiségű adat (289 prospektíven jelentett, az első trimeszterben takrolimusznak kitett terhesség) alapján a vizsgálat eredményei nem jelezték a súlyos fejlődési rendellenességek fokozott kockázatát. A takrolimusszal kezelt nők esetében az alternatív immunszuppresszánsokhoz képest a spontán abortusz nagyobb prevalenciáját figyelték meg. A vesetranszplantáción átesett betegek körében a pre-eclampsia prevalenciája is nagyobb volt takrolimusz-kezelés esetén. Összességében azonban nem volt elegendő bizonyíték arra, hogy következtetést lehessen levonni ezeknek a kimeneteleknek a kockázatáról. A terhesség alatt takrolimusszal kezelt vese- és májtranszplantáción átesett betegek körében az élve született csecsemők 45–55%-a koraszülött volt, és 75–85%-uk a terhességi korának megfelelő születési súlyú volt. Hasonló eredményeket figyeltek meg más immunszuppresszánsok esetében is, azonban a következtetések levonását a korlátozott mennyiségű bizonyíték akadályozta. Patkányoknál és nyulaknál a takrolimusz embrio-foetalis toxicitást az anyára toxikus dózisban okoz (lásd 5.3 pont).
Szoptatás A humán adatok igazolják, hogy a takrolimusz kiválasztódik az anyatejbe. Mivel az újszülöttre gyakorolt káros hatása nem zárható ki, a takrolimusz-kezelésben részesülő nők nem szoptathatnak.
Termékenység A takrolimusznak a férfi termékenységre gyakorolt negatív hatását figyelték meg patkányokon, ami a hímivarsejtek csökkent számában és motilitásában mutatkozott meg (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A takrolimusz látási és neurológiai zavarokat okozhat. Ez a hatás fokozódhat, ha a takrolimuszt alkohollal együtt alkalmazzák. A takrolimusz (Modigraf) gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
Biztonságossági profil összefoglalása Az alapbetegség és az egyszerre alkalmazott többféle gyógyszerkészítmény miatt gyakran nehéz megítélni az immunszuppresszív szerek mellékhatás-profilját. A leggyakrabban jelentett mellékhatások (a betegek több mint 10%-ánál fordulnak elő) a tremor, a vesekárosodás, a hyperglykaemiás állapotok, a diabetes mellitus, a hyperkalaemia, a fertőzések, a hypertonia és az insomnia. Mellékhatások felsorolása A mellékhatások előfordulásának gyakoriságát a következők szerint határozták meg: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Fertőző betegségek és parazitafertőzések Amint az más, potens immunszuppresszív szerek esetében ismert, a takrolimuszt szedő betegeknél gyakran megnő a (vírusos, bakteriális, gombás, protozoon) fertőzések veszélye. A már meglevő fertőzések lefolyása súlyosbodhat. Mind általános, mind helyi fertőzések előfordulhatnak.
CMV-fertőzés, BK-vírus-fertőzéshez társuló nephropathia, valamint JC-vírus-fertőzéshez társuló progresszív, multifokális leukoencephalopathia (PML) eseteit jelentették immunoszuppresszánsokkal (köztük Modigráffal) kezelt betegeknél. Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Az immunszuppresszív kezelés alatt álló betegeknél megnő a rosszindulatú daganatok kialakulásának kockázata. A takrolimusz-kezeléssel kapcsolatban leírtak jóindulatú daganatokat, valamint rosszindulatú daganatokat, köztük EBV-fertőzéshez társuló lymphoproliferatív kórképeket, malignus bőrelváltozásokat és Kaposi-sarcomát is. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek gyakori: anémia, thrombocytopenia, leukopenia, kóros vörösvértest paraméterek, leukocytosis nem gyakori: koagulopathiák, pancytopenia, neutropenia, kóros koagulációs és vérzékenységi paraméterek, thromboticus microangiopathia ritka: thomboticus thrombocytopeniás purpura, hypoprothrombinaemia nem ismert: tiszta vörösvértest aplasia, agranulocytosis, haemolyticus anaemia, lázas neutropenia Immunrendszeri betegségek és tünetek A takrolimusszal kezelt betegek körében allergiás és anafilaktoid reakciókat figyeltek meg (lásd 4.4 pont). Endokrin betegségek és tünetek ritka: hirsutizmus Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek nagyon gyakori: diabetes mellitus, hyperglykaemiás állapotok, hyperkalaemia gyakori: metabolikus acidosis, egyéb elektrolit eltérések, hyponatraemia, folyadéktúlterhelés, hyperuricaemia, hypomagnesaemia, hypokalaemia, hypocalcaemia, csökkent étvágy, hypercholesterinaemia, hyperlipidaemia, hypertriglyceridaemia, hypophosphataemia nem gyakori: dehidráció, hypoglykaemia, hypoproteinaemia, hyperphosphataemia Pszichiátriai kórképek nagyon gyakori: álmatlanság gyakori: zavartság és dezorientáció, depresszió, szorongásos tünetek, hallucináció, mentális betegségek, depresszív hangulat, hangulatzavarok, rémálmok nem gyakori: pszichotikus zavar Idegrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori: fejfájás, tremor gyakori: idegrendszeri betegségek, görcsrohamok, tudatzavarok, perifériás neuropathiák, szédülés, paraesthesiák és dysaesthesiák, az íráskészség romlása nem gyakori: encephalopathia, központi idegrendszeri vérzés és cerebrovascularis történések, kóma, beszéd- és nyelvi-kommunikációs zavarok, paralysis és paresis, amnézia
| ritka: | hypertonia |
| nagyon ritka: | Myasthenia |
| nem ismert: | posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) |
Szembetegségek és szemészeti tünetek
| gyakori: | szembetegségek, homályos látás, fotofóbia |
| nem gyakori: | cataracta |
| ritka: | vakság |
| nem ismert: | opticus neuropathia |
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
| gyakori: | tinnitus |
| nem gyakori: | hypacusis |
| ritka: | idegi alapú süketség |
| nagyon ritka: | Nagyothallás |
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek gyakori: ischaemiás koronáriabetegségek, tachycardia nem gyakori: szívelégtelenség, kamrai arrhythmiák és szívmegállás, supraventricularis arrhythmiák, cardiomyopathiák, kamrai hypertrophia, palpitáció ritka: pericardialis folyadékgyülem nagyon ritka: Torsade de pointes Érbetegségek és tünetek nagyon gyakori: hypertonia gyakori: thromboemboliás és ischaemiás események, vaszkuláris eredetű hipotóniás zavarok, vérzés, perifériás érbetegségek nem gyakori: végtagi mélyvénás thrombosis, sokk, infarktus Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek gyakori: tüdő-parenchyma betegségek, dyspnoe, pleurális folyadékgyülem, köhögés, pharyngitis, orrdugulás és -gyulladás nem gyakori: légzési elégtelenség, légúti betegségek, asztma ritka: akut respiratórikus distressz szindróma Emésztőrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori: hasmenés, hányinger gyakori: gastrointestinalis panaszok és tünetek, hányás, gastrointestinalis és hasi fájdalmak, gastrointestinalis gyulladásos állapotok, gastrointestinalis vérzések, gastrointestinalis fekély és perforatio, ascites, stomatitis és szájfekélyek, székrekedés, dyspepsiás panaszok és tünetek, bélgázosodás, felfúvódás és hasfeszülés, laza széklet nem gyakori: akut és krónikus hasnyálmirigy-gyulladás, peritonitis, paralyticus ileus, gastrooesophagealis reflux-betegség, nehezített gyomorürülés ritka: hasnyálmirigy pseudocysta, subileus Máj- és epebetegségek, illetve tünetek gyakori: epevezeték rendellenesség, hepatocellularis károsodás és hepatitis, cholestasis és sárgaság ritka: venoocclusiv májbetegség, arteria hepatica thrombosisa nagyon ritka: májelégtelenség A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
| gyakori: | bőrkiütés, pruritus, alopecia, akne, fokozott verejtékezés |
| nem gyakori: | dermatitis, fényérzékenység |
| ritka: | toxikus epidermalis necrolysis (Lyell-szindróma) |
| nagyon ritka: | Stevens–Johnson-szindróma |
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
| gyakori: | ízületi fájdalom, hátfájás, izomspazmusok, végtagfájdalom |
| nem gyakori: | ízületi betegségek |
| ritka: | csökkent mobilitás |
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek nagyon gyakori: Vesekárosodás gyakori: veseelégtelenség, akut veseelégtelenség, toxikus nephropathia, renalis tubularis necrosis, vizeletürítési zavarok, oliguria, hólyag- és urethralis tünetek
nem gyakori: hemolitikus urémiás szindróma, anuria nagyon ritka: nephropathia, haemorrhagiás cystitis A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek nem gyakori: dysmenorrhoea és méhvérzés Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók gyakori: lázas kórképek, fájdalom és diszkomfortérzés, gyengeséggel járó állapotok, ödéma, a testhőmérséklet percepciós zavara nem gyakori: influenza-szerű betegség, idegesség, nyugtalanság, több szervi elégtelenség, mellkasi nyomásérzés, hőmérséklet intolerancia ritka: elesés, fekély, mellkasi szorítás, szomjúság nagyon ritka: a zsírszövet megszaporodása Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei nagyon gyakori: májfunkciós vizsgálatok kóros eltérései gyakori: a vér alkalikus-foszfatáz szintjének emelkedése, testtömeg-növekedés nem gyakori: amilázszint emelkedés a vérben, kóros EKG-lelet, kóros pulzusszám, testtömegcsökkenés, a vér laktát-dehidrogenáz-szintjének emelkedése nagyon ritka: kóros echokardiogram, QT-megnyúlás az elektrokardiogramon Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények gyakori: primer graft diszfunkció Kiemelt mellékhatások leírása: Kalcineurin-inhibitor indukálta fájdalom szindróma (CIPS = Calcineurin Inhibitor Induced Pain Syndrome) részeként több esetben számoltak be végtagfájdalomról. Ez a tünet tipikusan kétoldali és szimmetrikus, súlyos, felszálló fájdalomként jelenik meg az alsó végtagokban és feltehetően összefüggésbe hozható a terápiás érték feletti takrolimusz szintekkel. A tünetegyüttes a takrolimusz dózis csökkentésére reagálhat. Egyes esetekben más immunszuppresszióra történő váltásra volt szükség.
Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Több esetben is beszámoltak a takrolimusz véletlen túladagolásról, melynek tünetei a következők: tremor, fejfájás, hányinger, hányás, fertőzések, urticaria, letargia, valamint emelkedett karbamid- és szérum kreatininszint, illetve alanin-aminotranszferáz aktivitás. A takrolimusznak nincs specifikus antidótuma. Túladagolás esetén általános szupportív és tüneti kezelést kell alkalmazni. A nagy molekulatömeg, rossz vízoldékonyság, az igen erős vörösvértest- és plazmaprotein-kötődés miatt a takrolimusz feltehetően nem dializálható. Egyes betegeknél, akiknek a plazmakoncentrációja igen magas volt, a hemofiltráció vagy hemodiafiltráció hatásosan csökkentette a toxikus koncentrációkat. Per os intoxikáció esetén gyomormosás és/vagy adszorbensek, például aktív szén használata hatásos lehet, ha röviddel a beadás után alkalmazzák.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszív anyagok, kalcineurin, ATC kód: L04AD02
Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások Úgy tűnik, molekuláris szinten a takrolimusz úgy fejti ki hatását, hogy kötődik a citoszolban található egyik fehérjéhez (FKBP12), amely a vegyület intracelluláris felhalmozódásáért felelős. Az FKBP12-takrolimusz komplex specifikusan és kompetitíven kötődik a kalcineurinhoz, és gátolja azt. Ez a T-sejtekben a jelátvitel kalcium-függő gátlását eredményezi, meggátolva így a lymphokin gének különálló szakaszainak transzkripcióját. A takrolimusz rendkívül hatékony immunszuppresszív hatású készítmény, amely in vitro és in vivo kísérletek során egyaránt hatásosnak bizonyult. A takrolimusz elsősorban a kilökődési folyamatokért leginkább felelős cytotoxicus lymphocyták képződését gátolja. A takrolimusz gátolja a T-sejt aktivációt és a T-helpersejt függő B-sejt proliferációt, valamint a lymphokinek (például az interleukin-2, -3 és a γ-interferon) képződését és az interleukin-2 receptor expresszióját.
A napi kétszer adott takrolimusz klinikai hatékonysága és biztonságossága egyéb primer szerv transzplantációja esetén Prospektív, publikált vizsgálatokban a per os adagolt takrolimuszt (Prograf kapszulát) körülbelül 175 tüdő-, 475 hasnyálmirigy- és 630 béltranszplantáción átesett beteg körében vizsgálták primer immunszuppresszánsként alkalmazva. Ezekben a publikált vizsgálatokban a per os adagolt takrolimusz biztonságossági profilja összességében hasonlónak bizonyult a takrolimuszt vese-, máj-, és szívtranszplantáció esetében primer kezelésként értékelő nagy vizsgálatokra vonatkozóan leírtakhoz. A legnagyobb vizsgálatok hatékonysági eredményei az alábbiakban kerülnek összefoglalásra. Tüdőtranszplantáció Egy friss multicentrikus vizsgálat előzetes elemzése 110 beteg eredményeit értékelte. A betegek 1:1 arányban randomizálva kaptak takrolimuszt vagy ciklosporint. A takrolimuszt folyamatos intravénás infúzió formájában kezdték napi 0,01–0,03 mg/ttkg, majd per os napi 0,05–0,3 mg/ttkg dózisban adták. A transzplantáció utáni első éven belül a takrolimusznál az akut kilökődési epizódok a ciklosporinhoz viszonyított kisebb előfordulási gyakoriságáról (11,5% vs. 22,6%), és a krónikus kilökődéseknek, a bronchiolitis obliterans szindróma alacsonyabb előfordulási gyakoriságáról (2,86% vs. 8,57%) számoltak be. A betegek egyéves túlélési aránya 80,8% volt a takrolimusz- és 83% volt a ciklosporin-csoportban. Egy másik randomizált vizsgálatban 66 beteg kapott takrolimuszt és 67 beteg kapott ciklosporint. A takrolimusz folyamatos intravénás infúzióval indult napi 0,025 mg/ttkg dózisban, a per os takrolimuszt napi 0,15 mg/ttkg dózisban adták, majd azt követően a dózist úgy állították be, hogy elérjék a 10-től 20 nanogramm/ml-ig tartó mélyponti szintet. A betegek egyéves túlélési aránya 83% volt a takrolimuszés 71% volt a ciklosporin-csoportban, a kétéves túlélési arány sorrendben 76%, illetve 66% volt. A 100 betegnapra számított akut kilökődési epizódok száma numerikusan kisebb volt a takrolimusz- (0,85 epizód), mint a ciklosporin-csoportban (1,09 epizód). A takrolimusz-csoportban a betegek 21,7%-ában alakult ki obliteratív bronchiolitis, míg a ciklosporin-csoportban levő betegeknél ez az arány 38,0% volt (p=0,025). Szignifikánsan több ciklosporinnal kezelt betegnek kellett takrolimuszra váltani (n=13), mint ahány takrolimusszal kezelt betegnek kellett ciklosporinra váltani (n=2) (p=0,02). Egy további 2 centrumos vizsgálatban 26 beteget randomizáltak a takrolimusz-, míg 24 beteget a ciklosporin-csoportba. A takrolimusz folyamatos intravénás infúzió formájában indult napi 0,05 mg/ttkg dózisban, a takrolimuszt per os napi 0,1–0,3 mg/ttkg dózisban adták, majd a dózist úgy állították be, hogy elérjék 12-től 15 nanogramm/ml-ig tartó mélyponti szintet. A takrolimuszcsoportban az egyéves túlélési arány 73,1% volt, a ciklosporin-csoportban 79,2%. Hat hónapnál az akut kilökődéstől való mentesség nagyobb volt a takrolimusz-csoportban (57,7% vs. 45,8%) és egy évvel a tüdőtranszplantáció után is (50% vs. 33,3%). A 3 vizsgálat hasonló túlélési arányokat mutatott. Az akut kilökődések száma mindhárom vizsgálatban numerikusan kisebb volt takrolimusz esetén, és az egyik vizsgálatban a bronchiolitis obliterans szindróma szignifikánsan kisebb előfordulási gyakoriságát írták le takrolimusz alkalmazása mellett. Hasnyálmirigy-transzplantáció Egy multicentrikus vizsgálatban 205, szimultán hasnyálmirigy- és vesetranszplantáción átesett beteget randomizáltak takrolimusz- (n=103) vagy ciklosporin- (n=102) csoportba. A takrolimusz protokoll
szerinti kezdő per os dózis napi 0,2 mg/ttkg volt, majd a dózist úgy állították be, hogy az 5. napra megcélozzák a 8-tól 15 nanogramm/ml-ig tartó mélyponti szintet, majd a 6. hónap után az 5-től 10 nanogramm/ml-ig tartó mélyponti szintet. A hasnyálmirigy-túlélés az első év végére szignifikánsan jobb volt a takrolimusszal: 91,3%, a ciklosporin esetén észlelt 74,5%-kal szemben (p<0,0005), míg a vese-graft túlélése mindkét csoportban hasonló volt. A vizsgálat során 34 betegnél váltottak a ciklosporin kezelésről takrolimuszra, míg csak 6 takrolimuszt szedő betegneknél kellett alternatív terápiára váltani. Vékonybél transzplantáció A per os adagolású takrolimuszra vonatkozó, egyetlen centrumból származó publikált klinikai tapasztalatok vékonybél transzplantáció primer kezelése során azt mutatták, hogy a 155, takrolimuszt és prednizont kapó beteg (65 csak belet kapott, 75 belet és májat, és 25 több szervet) biztosításstatisztikai túlélése 75% volt 1 év, 54% volt 5 év és 42% volt 10 év elteltével. A kezdeti években a takrolimusz kezdő per os dózisa napi 0,3 mg/ttkg volt. Az eltelt 11 év alatt a növekvő tapasztalatokkal folyamatosan együtt javultak az eredmények. A többrétű fejlődés, azaz például az Epstein Barr (EBV) vírus és a CMV fertőzések korai kimutatását szolgáló technikák, a csontvelő augmentáció, az interleukin-2 antagonista daklizumab kiegészítő alkalmazása, az alacsonyabb kezdeti takrolimusz dózisok mellett a 10-15 nanogramm/ml mélyponti szint megcélzása, és legújabban az allograftok besugárzása ebben az indikációban egyaránt hozzájárult a javuló eredményekhez.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás Emberben a takrolimuszról kimutatták, hogy a tápcsatorna teljes hosszában képes felszívódni. Az alkalmazott takrolimusz rendszerint gyorsan felszívódik. A Modigraf granulátum a takrolimusz azonnali felszabadulású formulációja, amit naponta kétszer kell adagolni. A Modigraf granulátum orális alkalmazását követően a takrolimusz maximális vérkoncentrációja (Cmax) átlagosan körülbelül 2-2,5 óra alatt alakul ki. A takrolimusz felszívódása változó. Egészséges felnőtt önkéntesek körében egyszeri dózissal végzett bioekvivalencia vizsgálat során a Modigraf granulátum biohasznosulása körülbelül 20%-kal nagyobb volt, mint a Prograf kapszuláé. A takrolimusz átlagos orális biohasznosulása (a Prograf kapszula vizsgálata alapján) 20 – 25% között van (az egyéni értékek felnőtteknél a 6-43%-os tartományba, veseátültetésen átesett gyermekeknél pedig a 3 -77%-os tartományba esnek). A takrolimusz orális biohasznosulása alacsonyabb volt, ha azt étkezést követően alkalmazták. Az epeáramlás nem befolyásolja a takrolimusz felszívódását, így a Modigraf-kezelés elkezdhető orális formában. Néhány betegnél a takrolimusz felszívódása hosszabb időn át, folyamatosan történik, ami viszonylag lapos abszorpciós görbét eredményez. A takrolimusz abszorpciójának sebessége és mértéke éhgyomorra a legnagyobb. Az étkezés a takrolimusz abszorpciójának sebességét és mértékét egyaránt csökkenti, és ez a hatás zsírdús ételek fogyasztását követően a legkifejezettebb. Szénhidrátdús ételek esetén ez a hatás kevésbé kifejezett. Májtranszplantáción átesett, stabil állapotú betegek esetében a takrolimusz orális biohasznosulása kisebb volt, ha azt közepesen zsírdús (a kalória 34%-a) étkezést követően alkalmazták. Az AUC-érték 27%-kal, a Cmax 50%-kal csökkent, a teljes vérre vonatkozó tmax pedig 173%-kal növekedett. Veseátültetésen átesett, stabil állapotú betegek körében végzett vizsgálatban, melynek során a betegek a takrolimuszt közvetlenül egy standard kontinentális reggeli után kapták, az orális biohasznosulásra gyakorolt hatás kevésbé volt kifejezett. Az AUC-érték 2-12%-kal, a Cmax 15-38%-kal csökkent, a teljes vérre vonatkozó tmax pedig 38-80%-kal növekedett. Dinamikus egyensúlyi állapotban a Modigraf AUC-értéke és a teljes vérben mérhető mélyponti vérszintje erős korrelációt mutat. Ezért a teljes vér mélyponti vérszint monitorozása alapján jól becsülhető a szisztémás expozíció.
Eloszlás Emberben a takrolimusz intravénás infúzióját követően a szervezeten belüli megoszlás kétfázisosként írható le.
A szisztémás keringésben a takrolimusz erősen kötődik az erythrocytákhoz, így a teljes vérben/plazmában mérhető koncentrációk megoszlási aránya körülbelül 20:1. A plazmában a takrolimusz igen erősen kötődik plazmafehérjékhez (>98,8%), főleg szérumalbuminhoz és az α-1 savas glikoproteinhez. A takrolimusz jelentős mértékben eloszlik a szervezetben. A plazmakoncentráció alapján számított eloszlási térfogat (egészséges alanyokban) dinamikus egyensúlyi állapotban mintegy 1300 l. Teljes vérre vonatkoztatva ez az érték átlagosan 47,6 l.
Metabolizmus A takrolimusz túlnyomórészt a májban metabolizálódik, elsősorban a citokróm P450-3A4 (CYP3A4) és a citokróm P450-3A5 (CYP3A5) enzim révén. A takrolimusz jelentős mértékben metabolizálódik a bélfalban is. Több metabolitot azonosítottak. Ezek közül mindössze egyről mutatták ki in vitro, hogy a takrolimuszhoz hasonló immunszuppresszív hatással rendelkezik. A többi metabolitnak csak csekély immunszuppresszív aktivitása van, vagy nem rendelkezik ilyen hatással. A szisztémás keringésben az inaktív metabolitok közül csak egy van jelen alacsony koncentrációban, ezért a metabolitok nem járulnak hozzá a takrolimusz farmakológiai aktivitásához.
Elimináció A takrolimusz alacsony clearance-ű vegyület. Egészséges egyénekben a teljesvér koncentrációk alapján becsült átlagos teljestest-clearance 2,25 l/h volt. Felnőtt, máj-, vese-, illetve szívtranszplantáción átesett betegeknél ez az érték sorrendben 4,1 l/óra, 6,7 l/óra, illetve 3,9 l/óra volt. Az olyan tényezőket, mint az alacsony haematokrit- és fehérjeértékek, amelyek szabad takrolimuszfrakció növekedését eredményezik, vagy a kortikoszteroidok által indukált fokozott metabolizmust tartják felelősnek a transzplantációt követően megfigyelt magasabb eliminációs sebességért. A takrolimusz felezési ideje hosszú és változó. Egészséges alanyoknál a teljes vérben mért átlagos felezési idő körülbelül 43 óra. Májtranszplantáción átesett felnőttek és gyermekek esetén az átlagos felezési idő 11,7, illetve 12,4 óra, szemben a vesetranszplantáción átesett betegekkel, ahol ez az érték 15,6 óra. A megnövekedett clearance hozzájárul a transzplantáción átesett betegekben megfigyelt rövidebb felezési időhöz. 14 A C-jelölt takrolimusz intravénás és orális adagolását követően a radioaktivitás döntően a széklettel ürült. A radioaktivitás mintegy 2%-a ürült ki a vizelettel. A változatlan takrolimusz kevesebb mint 1%-át mutatták ki a székletben és a vizeletben, ami azt jelzi, hogy a takrolimusz majdnem teljes mértékben metabolizálódik az elimináció előtt: az elimináció fő útvonala az epe. Gyermekek Májtranszplantáción átesett gyermekek esetében a takrolimusz orális biohasznosulása (Modigraf granulátumot vizsgálva) 26% ± 23% (májtranszplantáción átesett gyermekek esetében az egyéni értékek a 4-80%-os tartományba esnek). Egyéb indikációkban a Modigraf orális biohasznosulására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Májtranszplantáción átesett gyermekeknek történő orális alkalmazást követően (napi 0,30 mg/ttkg) a legtöbb beteg esetében a takrolimusz egyensúlyi koncentrációja 3 napon belül kialakult. Máj- és vesetranszplantáción átesett gyermekek esetében 2,3 ± 1,2 ml/perc/ttkg, illetve 2,1 ± 0,6 ml/perc/ttkg teljestest-clearance értékeket figyeltek meg. A korlátozott számú gyermeken végzett klinikai vizsgálatok során nagyon változó, életkorfüggő teljestest-clearance és féléletidő értékeket figyeltek meg, különösen kisgyermekek körében. Transzplantáción átesett gyermekek esetében az átlagos féléletidő körülbelül 12 óra volt.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Patkányokkal és páviánokkal végzett toxicitási vizsgálatok során a vese és a hasnyálmirigy volt elsődlegesen érintett. Patkányoknál a takrolimusz toxikus hatást fejtett ki az idegrendszerre és a szemre. Nyulakban reverzíbilis kardiotoxikus hatást figyeltek meg takrolimusz intravénás adását követően. A takrolimusz gyors infúzióban vagy bólusinjekció formájában, 0,1–1,0 mg/kg adagban történő alkalmazása során QTc-szakasz megnyúlást figyeltek meg egyes állatfajoknál. A fenti adagok mellett 150 nanogramm/ml fölötti csúcskoncentrációk alakultak ki a vérben, ami klinikai transzplantációk során mért átlagos Modigraf csúcskoncentrációk több mint 6-szorosa.
Patkányokban és nyulakban az anyaállatokban jelentős toxicitást okozó dózisok esetén embriofoetalis toxicitást figyeltek meg. Toxikus dózisok mellett károsodtak a nőstény patkányok reproduktív funkciói, köztük a szülés, és az utódok kisebb születési súlyt, rosszabb életképességet mutattak, és elmaradtak a növekedésben. Hím patkányokban a takrolimusz nemzőképességre gyakorolt káros hatását figyelték meg, ami a hímivarsejtek csökkent számában és motilitásában mutatkozott meg.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
laktóz-monohidrát hipromellóz (E464) kroszkarmellóz-nátrium (E468)
6.2 Inkompatibilitások
A takrolimusz nem kompatibilis a PVC-ből (polivinilkloridból) készült műanyagokkal. A szuszpenzió készítéséhez és alkalmazásához tilos PVC-ből készített ivó edényeket, poharakat vagy tubust használni.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év. A szuszpenzió elkészítést követően azonnal felhasználandó.
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Polietilén tereftalát (PET), alumínium (Al) és polietilén tasakok. Csomagolási egység: 50 tasak egy karton dobozban.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
A takrolimusz immunszuppresszív hatása miatt az előkészítés során kerülni kell a takrolimusz-tartalmú injekciós oldatok, porok és granulátumok belégzését, illetve a bőrrel vagy a nyálkahártyával való érintkezését. Érintkezés esetén mossa le a bőrét és mossa ki az érintett szemet vagy szemeket.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Hollandia
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
Modigraf 0,2 mg granulátum belsőleges szuszpenzióhoz EU/1/09/523/001 Modigraf 1 mg granulátum belsőleges szuszpenzióhoz EU/1/09/523/002
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. május 15. A forgalomba hozatali engedély utolsó megújításának dátuma: 2014. február 17.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.