Mounjaro 12,5 mg oldatos injekció alkalmazási előírás

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Mounjaro 2,5 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Mounjaro 5 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Mounjaro 7,5 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Mounjaro 10 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Mounjaro 12,5 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Mounjaro 15 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Mounjaro 2,5 mg oldatos injekció injekciós üvegben Mounjaro 5 mg oldatos injekció injekciós üvegben Mounjaro 7,5 mg oldatos injekció injekciós üvegben Mounjaro 10 mg oldatos injekció injekciós üvegben Mounjaro 12,5 mg oldatos injekció injekciós üvegben Mounjaro 15 mg oldatos injekció injekciós üvegben Mounjaro 2,5 mg/adag KwikPen oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Mounjaro 5 mg/adag KwikPen oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Mounjaro 7,5 mg/adag KwikPen oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Mounjaro 10 mg/adag KwikPen oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Mounjaro 12,5 mg/adag KwikPen oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Mounjaro 15 mg/adag KwikPen oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Egyadagos előretöltött injekciós toll Mounjaro 2,5 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 2,5 mg tirzepatidot tartalmaz 0,5 ml oldatban (5 mg/ml), előretöltött injekciós tollanként. Mounjaro 5 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 5 mg tirzepatidot tartalmaz 0,5 ml oldatban (10 mg/ml), előretöltött injekciós tollanként. Mounjaro 7,5 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 7,5 mg tirzepatidot tartalmaz 0,5 ml oldatban (15 mg/ml), előretöltött injekciós tollanként. Mounjaro 10 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 10 mg tirzepatidot tartalmaz 0,5 ml oldatban (20 mg/ml), előretöltött injekciós tollanként. Mounjaro 12,5 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 12,5 mg tirzepatidot tartalmaz 0,5 ml oldatban (25 mg/ml), előretöltött injekciós tollanként. Mounjaro 15 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 15 mg tirzepatidot tartalmaz 0,5 ml oldatban (30 mg/ml), előretöltött injekciós tollanként. Egyadagos injekciós üveg Mounjaro 2,5 mg oldatos injekció injekciós üvegben 2,5 mg tirzepatidot tartalmaz 0,5 ml oldatban (5 mg/ml), injekciós üvegenként.

Mounjaro 5 mg oldatos injekció injekciós üvegben 5 mg tirzepatidot tartalmaz 0,5 ml oldatban (10 mg/ml), injekciós üvegenként. Mounjaro 7,5 mg oldatos injekció injekciós üvegben 7,5 mg tirzepatidot tartalmaz 0,5 ml oldatban (15 mg/ml), injekciós üvegenként. Mounjaro 10 mg oldatos injekció injekciós üvegben 10 mg tirzepatidot tartalmaz 0,5 ml oldatban (20 mg/ml), injekciós üvegenként. Mounjaro 12,5 mg oldatos injekció injekciós üvegben 12,5 mg tirzepatidot tartalmaz 0,5 ml oldatban (25 mg/ml), injekciós üvegenként. Mounjaro 15 mg oldatos injekció injekciós üvegben 15 mg tirzepatidot tartalmaz 0,5 ml oldatban (30 mg/ml), injekciós üvegenként. Többadagos előretöltött injekciós toll (KwikPen) Mounjaro 2,5 mg/adag KwikPen oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 2,5 mg tirzepatidot tartalmaz 0,6 ml oldatban, dózisonként. 10 mg tirzepatidot tartalmaz 2,4 ml oldatban (4,17 mg/ml), többadagos előretöltött injekciós tollanként. Minden injekciós toll 4, egyenként 2,5 mg-os dózist tartalmaz. Mounjaro 5 mg/adag KwikPen oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 5 mg tirzepatidot tartalmaz 0,6 ml oldatban, dózisonként. 20 mg tirzepatidot tartalmaz 2,4 ml oldatban (8,33 mg/ml), többadagos előretöltött injekciós tollanként. Minden injekciós toll 4, egyenként 5 mg-os dózist tartalmaz. Mounjaro 7,5 mg/adag KwikPen oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 7,5 mg tirzepatidot tartalmaz 0,6 ml oldatban, dózisonként. 30 mg tirzepatidot tartalmaz 2,4 ml oldatban (12,5 mg/ml), többadagos előretöltött injekciós tollanként. Minden injekciós toll 4, egyenként 7,5 mg-os dózist tartalmaz. Mounjaro 10 mg/adag KwikPen oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 10 mg tirzepatidot tartalmaz 0,6 ml oldatban, dózisonként. 40 mg tirzepatidot tartalmaz 2,4 ml oldatban (16,7 mg/ml), többadagos előretöltött injekciós tollanként. Minden injekciós toll 4, egyenként 10 mg-os dózist tartalmaz. Mounjaro 12,5 mg/adag KwikPen oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 12,5 mg tirzepatidot tartalmaz 0,6 ml oldatban, dózisonként. 50 mg tirzepatidot tartalmaz 2,4 ml oldatban (20,8 mg/ml), többadagos előretöltött injekciós tollanként. Minden injekciós toll 4, egyenként 12,5 mg-os dózist tartalmaz. Mounjaro 15 mg/adag KwikPen oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 15 mg tirzepatidot tartalmaz 0,6 ml oldatban, dózisonként. 60 mg tirzepatidot tartalmaz 2,4 ml oldatban (25 mg/ml), többadagos előretöltött injekciós tollanként. Minden injekciós toll 4, egyenként 15 mg-os dózist tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció). Tiszta, színtelen vagy halványsárga oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

2-es típusú diabetes mellitus A Mounjaro a nem megfelelően kontrollált 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőttek, serdülők és 10 éves vagy annál idősebb gyermekek kezelésére javallott kiegészítő terápiaként az étrend és a testmozgás mellett

• monoterápiaként, ha a metformin intolerancia vagy ellenjavallat miatt nem bizonyul

megfelelőnek;

• egyéb, a diabetes kezelésére szolgáló gyógyszerekkel együtt alkalmazva.

A kombinációkkal, a glykaemiás kontrollra gyakorolt hatással és a vizsgált betegcsoportokkal kapcsolatos vizsgálati eredményeket lásd a 4.4, 4.5 és 5.1 pontban. Testtömegkontroll A Mounjaro a testtömeg kontrollálásához – beleértve a testtömeg csökkentését és a testtömeg fenntartását is – kiegészítő kezelésként szolgál a csökkentett kalóriatartalmú étrend és a fokozott fizikai aktivitás mellett, olyan felnőttek számára, akiknek a kezdeti testtömegindexe (Body Mass Index, BMI)

2

• ≥30 kg/m (elhízás), vagy

2 2

• ≥27 kg/m , de <30 kg/m (túlsúly), és akiknél legalább egy testtömeggel összefüggő

társbetegség (pl. hypertonia, dyslipidaemia, obstruktív alvási apnoe, cardiovascularis betegség, praediabetes vagy 2-es típusú diabetes mellitus) is fennáll. Az obstruktív alvási apnoéval (obstructive sleep apnoea, OSA), illetve a megtartott ejekciós frakciójú szívelégtelenséggel (heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF) kapcsolatos vizsgálati eredményeket lásd az 5.1 pontban.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás A tirzepatid kezdő dózisa heti egyszer 2,5 mg. 4 hét után a dózist fel kell emelni heti egyszer 5 mg-ra. Amennyiben szükséges, a dózis növelhető 2,5 mg-os lépésekben az aktuális dózis legalább 4 héten át történő alkalmazása után. Felnőttek Az ajánlott fenntartó dózis 5 mg, 10 mg, illetve 15 mg. A maximális dózis heti egyszer 15 mg. 10 éves vagy annál idősebb gyermekek és serdülők (2-es típusú diabetes mellitus kezelése) Az ajánlott fenntartó dózis 5 mg, illetve 10 mg. A maximális dózis heti egyszer 10 mg. Kombinációs kezelés Ha a tirzepatid hozzáadására a már előzőleg alkalmazott metformin- és/vagy nátrium-glükóz-kotranszporter-2- (SGLT-2) gátló-kezelés kiegészítéseként kerül sor, akkor a metformin- és/vagy az SGLT-2-gátló aktuális dózisa folytatható.

Ha a tirzepatidot már előzőleg alkalmazott szulfonilurea- és/vagy inzulin-kezeléshez adják hozzá, akkor a hypoglykaemia kockázatának mérséklése érdekében megfontolandó a szulfonilurea- vagy az inzulin dózisának csökkentése. A szulfonilurea- és az inzulin dózisának beállításához szükség van a vércukorszint önellenőrzésére. Az inzulin dózisának fokozatos csökkentése ajánlott (lásd 4.4 és 4.8 pont). Kihagyott dózis Ha egy dózis kimaradt, akkor azt a kihagyott dózist követő 4 napon belül a lehető leghamarabb pótolni kell. Ha több mint 4 nap telt el, a kimaradt dózist ki kell hagyni, és a következő dózist a szokásos, tervezett napon kell beadni. A betegek ezt követően minden esetben folytathatják a szokásos, heti egyszeri adagolási sémát. Az adagolási séma megváltoztatása Szükség esetén a heti alkalmazás napját meg lehet változtatni, amennyiben két dózis között legalább 3 nap telik el. Különleges betegcsoportok Idősek, nem, rassz, etnikai hovatartozás vagy testtömeg Az életkor, a nem, a rassz, az etnikai hovatartozás vagy a testtömeg alapján nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.1 és 5.2 pont). Csak nagyon korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a 85 éves vagy annál idősebb betegekről. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél, beleértve a végstádiumú vesebetegséget (end stage renal disease, ESRD) is, nincs szükség a dózis módosítására. Súlyos vesekárosodásban és ESRD-ben szenvedő betegeknél a tirzepatid alkalmazásával kapcsolatban korlátozott mennyiségű tapasztalat áll rendelkezésre. Ezen betegek tirzepatiddal történő kezelésénél elővigyázatosságra van szükség (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a tirzepatid alkalmazásával kapcsolatban korlátozott mennyiségű tapasztalat áll rendelkezésre. Ezen betegek tirzepatiddal történő kezelésénél elővigyázatosságra van szükség (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A 2-es típusú diabetes mellitus miatt kezelt, 10 éves vagy annál idősebb, de 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nincs szükség a dózis módosítására az életkor, a nem, a rassz, az etnikai hovatartozás vagy a testtömeg alapján. Nem állnak rendelkezésre adatok azokra a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan, akiknek a kezelés megkezdésekor a testtömege <50 kg vagy a BMI-értéke a 85. percentilis alatt van. A 60 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek esetében körültekintés javasolt a 10 mg-os dózisra való emeléskor, mivel a biztonságossági adatok korlátozottak. A tirzepatid biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták 10 évesnél fiatalabb gyermekek esetében a 2-es típusú diabetes mellitus kezelésére, illetve 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében a testtömeg kontrollálására. Az alkalmazás módja A Mounjaro-t subcutan injekcióként kell beadni a hasba, a combba, vagy másik személy beadhatja a felkar hátsó részébe. A dózist a nap folyamán bármikor be lehet adni, étkezés közben vagy attól függetlenül.

Az injekció beadási helyét az egyes dózisok esetén váltogatni kell. Amennyiben a beteg inzulininjekciót is használ, akkor a Mounjaro-t attól eltérő beadási helyen kell alkalmazni. A betegeket és gondozóikat figyelmeztetni kell, hogy a gyógyszer beadása előtt figyelmesen olvassák el a betegtájékoztatóhoz mellékelt használati útmutatót. Gyermekek és serdülők esetén az injekciót beadhatja egy gondozó, vagy a beteg önmagának is beadhatja azt, ha a kezelőorvos ezt megfelelőnek ítéli. A Mounjaro KwikPen alkalmazása előtt a használati útmutatót figyelmesen el kell olvasni. Injekciós üveg A Mounjaro beadása előtt a betegeket és gondozóikat ki kell képezni a subcutan injekció beadásának technikájára. A gyógyszer alkalmazása előtti további információkért lásd a 6.6 pontot.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Akut pancreatitis A tirzepatidot nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében pancreatitis szerepelt, ezért ezeknél a betegeknél elővigyázatossággal kell alkalmazni. Akut pancreatitist jelentettek tirzepatiddal kezelt betegeknél. A betegeket tájékoztatni kell az akut pancreatitis tüneteiről. Pancreatitis gyanúja esetén a tirzepatid-kezelést meg kell szakítani. Amennyiben a pancreatitis diagnózisa igazolódik, nem szabad újrakezdeni a tirzepatid-kezelést. Ha az akut pancreatitisre jellemző egyéb jelek és tünetek nem állnak fenn, a pancreas-enzimek emelkedése önmagában nem jelzi előre az akut pancreatitist (lásd 4.8 pont). Hypoglykaemia Azoknál a betegeknél, akik a tirzepatidot inzulin-szekretagóg szerekkel (például szulfonilureával) vagy inzulinnal kombinálva kapják, megnőhet a hypoglykaemia kockázata. A hypoglykaemia kockázata mérsékelhető az inzulin-szekretagóg szerek vagy az inzulin dózisának csökkentésével (lásd 4.2 és 4.8 pont). Gastrointestinalis hatások A tirzepatid-kezelés gastrointestinalis mellékhatásokkal járt, beleértve a hányingert, hányást és hasmenést (lásd 4.8 pont). Ezen mellékhatások előfordulása dehidrációhoz vezethet, amely a vesefunkció romlásával járhat, beleértve az akut veseelégtelenséget is. Fel kell hívni a tirzepatidkezelésben részesülő betegek figyelmét a gastrointestinalis mellékhatások miatti dehidráció lehetséges kockázatára, és óvintézkedéseket kell tenni a folyadékhiány és az elektrolitzavar elkerülése érdekében. Ezt különösen az időseknél kell figyelembe venni, akik hajlamosabbak lehetnek az ilyen szövődményekre.

Súlyos gastrointestinalis betegség A tirzepatidot nem vizsgálták súlyos gastrointestinalis betegségben szenvedő betegeknél, beleértve a súlyos gastroparesist is, ezért ezeknél a betegeknél a tirzepatidot elővigyázatossággal kell alkalmazni. Diabeteses retinopathia A tirzepatidot nem vizsgálták akut terápiát igénylő nem proliferatív diabeteses retinopathiában, proliferatív diabeteses retinopathiában vagy diabeteses maculaoedemában szenvedő betegeknél, ezért megfelelő monitorozás mellett ezeknél a betegeknél a tirzepatidot elővigyázatossággal kell alkalmazni. Aspiráció általános anesztéziával vagy mély szedációval összefüggésben Pulmonalis aspiráció eseteiről számoltak be olyan, GLP-1-receptor-agonistákat kapó betegeknél, akiknél általános anesztéziát vagy mély szedációt végeztek. Ezért az általános anesztéziával, illetve mély szedációval végzett beavatkozások előtt mérlegelni kell a késleltetett gyomorürítés miatt visszamaradó gyomortartalom fokozott kockázatát (lásd 4.8 pont). Nátriumtartalom A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. Benzil-alkohol Ez a gyógyszer 5,4 mg benzil-alkoholt tartalmaz 0,6 ml-es Mounjaro KwikPen dózisonként.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A tirzepatid lassítja a gyomorürülést, és így befolyásolhatja az egyidejűleg orálisan alkalmazott gyógyszerek felszívódásának sebességét. Ez a hatás, amely csökkent Cmax-értéket és késleltetett tmax-értéket okoz, a tirzepatid-kezelés megkezdésekor a legkifejezettebb. A tirzepatid gyomorürülésre gyakorolt hatásának értékeléséhez a modellgyógyszerként használt paracetamollal végzett vizsgálat eredményei alapján a legtöbb egyidejűleg alkalmazott szájon át szedhető gyógyszer esetében várhatóan nincs szükség dózismódosításra. Ugyanakkor javasolt a szűk terápiás indexű, szájon át szedhető gyógyszereket (pl. warfarin, digoxin) alkalmazó betegek monitorozása, különösen a tirzepatid-kezelés megkezdésekor, valamint a dózisemelést követően. A késleltetett hatás kockázatát olyan szájon át szedhető gyógyszerek esetében is figyelembe kell venni, amelyeknél fontos a gyors hatáskezdet. Paracetamol A tirzepatid egyszeri 5 mg-os dózisát követően a paracetamol maximális plazmakoncentrációja (Cmax) 50%-kal csökkent, és a plazma-csúcskoncentráció eléréséhez szükséges medián idő (tmax) 1 órával megnyúlt. A tirzepatid hatása a paracetamol orális felszívódására dózis- és időfüggő. Kis dózisok (0,5 és 1,5 mg) esetén a paracetamol-expozíció csak kismértékben változott. Négy egymást követő héten alkalmazott tirzepatid dózist (5/5/8/10 mg) követően nem figyeltek meg a paracetamol Cmax- és tmaxértekeire gyakorolt hatást. A teljes expozíciót (AUC) a tirzepatid nem befolyásolta. A paracetamol dózisát nem kell módosítani, ha tirzepatiddal egyidejűleg alkalmazzák. Orális fogamzásgátlók A tirzepatid egyszeri dózisa (5 mg) mellett adott kombinált orális fogamzásgátló (0,035 mg etinilösztradiol és 0,25 mg norgesztimát, a norelgesztromin előanyaga) az orális fogamzásgátló Cmaxés görbe alatti terület (AUC) értékeinek csökkenését okozta. Az etinilösztradiol Cmax-értéke 59%-kal,

az AUC-értéke pedig 20%-kal csökkent, ami a tmax 4 órás megnyúlásával járt. A norelgesztromin Cmax-értéke 55%-kal, az AUC-értéke pedig 23%-kal csökkent, ami a tmax 4,5 órás megnyúlásával járt. A norgesztimát Cmax-értéke 66%-kal, az AUC-értéke pedig 20%-kal csökkent, ami a tmax 2,5 órás megnyúlásával járt. Az expozíció egy dózis tirzepatid alkalmazását követő csökkenése nem tekinthető klinikailag relevánsnak. Nincs szükség az orális fogamzásgátlók dózisának módosítására.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők A fogamzóképes nőknek a tirzepatid-kezelés alatt fogamzásgátlás alkalmazása javasolt. Terhesség A terhes nőknél végzett tirzepatid-kezelésre vonatkozóan nincs, vagy csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatkísérletek során reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A tirzepatid nem ajánlott a terhesség alatt és azoknak a fogamzóképes nőknek, akik nem használnak fogamzásgátlást. Ha a beteg terhességet tervez vagy ha teherbe esik, a tirzepatid-kezelést le kell állítani. A tirzepatid hosszú felezési ideje miatt a kezelést legalább 1 hónappal a tervezett terhesség előtt le kell állítani (lásd 5.2 pont). Szoptatás Egyetlen 5 mg-os dózis alkalmazását követően az anyatejben mért tirzepatid-koncentráció nem volt kimutatható, illetve nagyon alacsony volt a plazmakoncentrációkhoz képest. Mivel a tirzepatid aminosavakból felépülő peptid, az anyatejben esetleg jelen lévő csekély mennyiség várhatóan lebomlik, és a szoptatott csecsemőnél nem szívódik fel szájon át ép, intakt hatóanyagként. Nem ismert, hogy a tirzepatid által okozott csökkent anyai táplálékfelvétel befolyásolja-e az anyatej összetételét vagy tápanyagtartalmát. Összességében a tirzepatid szoptatás alatt történő alkalmazása megfontolható. Termékenység A tirzepatid termékenységre gyakorolt hatása embereknél nem ismert. A tirzepatiddal végzett állatkísérletek nem igazoltak közvetlen káros hatásokat a termékenység tekintetében (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A tirzepatid nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ha a tirzepatidot szulfonilureával vagy inzulinnal együtt alkalmazzák, a betegeket figyelmeztetni kell, hogy tegyenek óvintézkedéseket a hypoglykaemia megelőzésére, amikor gépjárművet vezetnek vagy gépet kezelnek (lásd 4.4 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A 13 befejezett, III. fázisú vizsgálatban 8522 felnőtt kapott tirzepatidot önmagában vagy egyéb vércukorszint-csökkentő gyógyszerekkel kombinálva. A leggyakrabban jelentett mellékhatások az emésztőrendszeri betegségek voltak, súlyosságuk többnyire enyhe vagy közepesen súlyos volt. A hányinger, a hasmenés és a hányás előfordulási gyakorisága nagyobb volt a dózis emelésekor, és idővel csökkent (lásd 4.2 és 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása A következő, klinikai vizsgálatokból származó mellékhatások az alábbiakban szervrendszeri kategóriánként, előfordulási gyakoriság szempontjából csökkenő sorrendben vannak feltüntetve (nagyon gyakori: ≥1/10; gyakori: ≥1/100–<1/10; nem gyakori: ≥1/1000–<1/100; ritka: ≥1/10 000– <1/1000; nagyon ritka: <1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő előfordulási gyakoriság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat: Mellékhatások

Szervrendszeri

Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka

kategória

Immunrendszeri túlérzékenységi anaphylaxiás # betegségek és reakciók reakció , # tünetek angiooedema 1 1 1

Anyagcsere- és	hypoglykaemia *	hypoglykaemia *	hypoglykaemia *
táplálkozási	szulfonilureával	metforminnal és	metforminnal
betegségek és	vagy inzulinnal	SGLT-2-gátlóval	együtt

6 tünetek együtt alkalmazva együtt alkalmazva, alkalmazva , 1 étvágycsökkenés testtömegcsökken 1 és 2 Idegrendszeri szédülés dysgeusia,

betegségek és dysaesthesia

tünetek

2

Érbetegségek és hypotensio

tünetek

Emésztőrendsze hányinger, dyspepsia, haspuffadás, cholelithiasis, 3 ri betegségek és hasmenés, hányás , eructatio, flatulencia, cholecystitis, akut 3 tünetek hasi fájdalom , gastrooesophagealis pancreatitis, 4 székrekedés refluxbetegség késleltetett gyomorürülés 2

A bőr és a bőr hajhullás

alatti szövet

betegségei és

tünetei

Általános † az injekció fáradtság , az injekció tünetek, az beadási helyén fellépő beadási helyén alkalmazás reakciók fellépő fájdalom

helyén fellépő

reakciók

Laboratóriumi	a szívfrekvencia
és egyéb	növekedése, lipázszint-
vizsgálatok	emelkedés,
eredményei	amilázszint-emelkedés,

a vér kalcitoninszintjének 5 emelkedése # A forgalomba hozatalt követő jelentésekből. *A hypoglykaemia definícióját lásd alább. † A fáradtság magában foglalja a fáradtság, a gyengeség, a rossz közérzet és a letargia kifejezéseket. 1 Olyan mellékhatás, amely csak a 2-es típusú diabetes mellitusban (type 2 diabetes mellitus, T2DM) szenvedő betegeknél jelentkezik. 2 Olyan mellékhatás, amely elsősorban túlsúlyos vagy elhízott, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő vagy 2-es típusú diabetes mellitusban nem szenvedő betegeknél jelentkezik. 3 A gyakoriság „nagyon gyakori” volt a testtömegkontrollt, az OSA-t, a HFpEF-et értékelő és a gyermekeknél és serdülőknél végzett T2DM-vizsgálatokban, és „gyakori” volt a felnőtteknél végzett T2DM-vizsgálatokban.

4 A gyakoriság „nagyon gyakori” volt a testtömegkontrollt, az OSA-t és a HFpEF-et értékelő vizsgálatokban, és „gyakori” volt a felnőtteknél, illetve a gyermekeknél és serdülőknél végzett T2DMvizsgálatokban. 5 A gyakoriság „gyakori” volt a testtömegkontrollt és a HFpEF-et értékelő vizsgálatokban, „nem gyakori” volt a felnőtteknél végzett T2DM- és az OSA-t értékelő vizsgálatokban, és „nagyon ritka” volt a gyermekeknél és serdülőknél végzett T2DM-vizsgálatban. 6 A gyakoriság „gyakori” volt a gyermekeknél és serdülőknél végzett T2DM-vizsgálatban. Kiválasztott mellékhatások leírása Túlérzékenységi reakciók A 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőtteknél végzett, placebokontrollos vizsgálatok összevont adatai, a testtömegkontrollt értékelő, placebokontrollos vizsgálatok összevont adatai, az OSA-t értékelő, placebokontrollos vizsgálatok összevont adatai, valamint a HFpEF-et értékelő, placebokontrollos vizsgálat adatai szerint tirzepatiddal összefüggő túlérzékenységi reakciókat jelentettek, amelyek néha súlyosak voltak (pl. urticaria, ekcéma, bőrkiütés, dermatitis). Túlérzékenységi reakciókat jelentettek az előbbi felsorolás sorrendjének megfelelően a tirzepatiddal kezelt betegek 3,2%-ánál, 5,0%-ánál, 3,0%-ánál és 4,7%-ánál, szemben a placebóval kezelt betegek 1,7%-ával, 3,8%-ával, 2,1%-ával és 3,5%-ával. A tirzepatid forgalomba hozatalát követő alkalmazás során ritkán anafilaxiás reakció és angioödéma eseteit jelentették. Hypoglykaemia a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél 2-es típusú diabetes mellitust értékelő vizsgálatok felnőtteknél Klinikailag jelentős hypoglykaemia (vércukorszint <3,0 mmol/l [<54 mg/dl]) vagy súlyos hypoglykaemia (más személy segítségét igénylő) a betegek 10–14%-ánál fordult elő (0,14– 0,16 esemény/betegév), amikor a tirzepatidot szulfonilureához, és a betegek 14–19%-ánál fordult elő (0,43–0,64 esemény/betegév), amikor a tirzepatidot bázisinzulinhoz adták. A klinikailag jelentős hypoglykaemia aránya 0,04 esemény/betegév-ig terjedt, amikor a tirzepatidot monoterápiaként vagy más orális antidiabetikus gyógyszerekkel kombinációban adták (lásd 1. táblázat és a 4.2, 4.4 és 5.1 pont). A III. fázisú klinikai vizsgálatokban 10 (0,2%) beteg 12 súlyos hypoglykaemiás epizódról számolt be. Ebből a 10 betegből 5 (0,1%) részesült glargin inzulin- vagy szulfonilurea-háttérkezelésben, akik egyenként egy-egy epizódról számoltak be. Testtömegkontrollt értékelő vizsgálat Egy 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek körében végzett, testtömegkontrollt értékelő, III. fázisú, placebokontrollos vizsgálatban a tirzepatiddal kezelt betegek 4,2%-ánál jelentettek hypoglykaemiát (vércukorszint <3,0 mmol/l [<54 mg/dl]), szemben a placebóval kezelt betegek 1,3%-ával. Ebben a vizsgálatban azoknál a betegeknél, akik a tirzepatidot inzulin-szekretagóg szerekkel (például szulfonilureával) kombinálva alkalmazták, nagyobb volt a hypoglykaemia előfordulási gyakorisága (10,3%), mint a szulfonilureát nem szedő, tirzepatiddal kezelt betegeknél (2,1%). Súlyos hypoglykaemiás epizódokról nem számoltak be. Gastrointestinalis mellékhatások A 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőttek körében végzett, III. fázisú, placebokontrollos vizsgálatok összevont adatai szerint a gastrointestinalis rendellenességek száma dózisfüggően nagyobb volt az 5 mg (37,1%), a 10 mg (39,6%), illetve a 15 mg (43,6%) tirzepatid esetén a placebóhoz (20,4%) képest. Az 5 mg, a 10 mg, illetve a 15 mg tirzepatid esetén a hányinger a betegek 12,2%-ánál, 15,4%-ánál, illetve 18,3%-ánál, míg a placebo esetén a betegek 4,3%-ánál fordult elő, a hasmenés pedig a betegek 11,8%-ánál, 13,3%-ánál, illetve 16,2%-ánál, míg a placebo esetén a betegek 8,9%-

ánál fordult elő. A gastrointestinalis mellékhatások többnyire enyhék (74%) vagy közepesen súlyosak (23,3%) voltak. A hányinger, a hányás és a hasmenés előfordulási gyakorisága nagyobb volt a dózis emelésekor, és idővel csökkent. Az 5 mg-os (3,0%), a 10 mg-os (5,4%), illetve a 15 mg-os (6,6%) tirzepatid-csoportban a placebocsoporthoz (0,4%) képest több beteg hagyta abba végleg a kezelést gastrointestinalis esemény miatt. Egy 2-es típusú diabetes mellitusban nem szenvedő betegek körében végzett, testtömegkontrollt értékelő, III. fázisú, placebokontrollos vizsgálatban a gastrointestinalis rendellenességek száma nagyobb volt az 5 mg (55,6%), a 10 mg (60,8%), illetve a 15 mg (59,2%) tirzepatid esetén a placebóhoz (30,3%) képest. A hányinger az 5 mg, a 10 mg, illetve a 15 mg tirzepatid esetén a betegek 24,6%-ánál, 33,3%-ánál, illetve 31,0%-ánál, míg a placebo esetén a betegek 9,5%-ánál fordult elő, a hasmenés pedig a betegek 18,7%-ánál, 21,2%-ánál, illetve 23,0%-ánál, míg a placebo esetén a betegek 7,3%-ánál fordult elő. A gastrointestinalis mellékhatások többnyire enyhék (60,8%) vagy közepesen súlyosak (34,6%) voltak. A hányinger, a hányás és a hasmenés előfordulási gyakorisága nagyobb volt a dózis emelésekor, és idővel csökkent. Az 5 mg-os (1,9%), a 10 mg-os (4,4%), illetve a 15 mg-os (4,1%) tirzepatid-csoportban a placebocsoporthoz (0,5%) képest több beteg hagyta abba végleg a vizsgálati kezelést gastrointestinalis esemény miatt. Epehólyaggal összefüggő események A testtömegkontrollt értékelő, III. fázisú, placebokontrollos vizsgálatok összevont adatai szerint a cholecystitis és az akut cholecystitis előfordulási gyakorisága összességében 0,6% volt a tirzepatiddal kezelt betegek esetén és 0,2% volt a placebóval kezeltek esetén. A testtömegkontrollt értékelő, III. fázisú, placebokontrollos vizsgálatok összevont adatai, az OSA-t értékelő, III. fázisú, placebokontrollos vizsgálatok összevont adatai, valamint a HFpEF-et értékelő, III. fázisú, placebokontrollos vizsgálat adatai szerint akut epehólyag-betegségről a tirzepatiddal kezelt betegek 2,0%-ánál, 0,9%-ánál, illetve 4,4%-ánál, míg a placebóval kezeltek 1,6%-ánál, 0,9%-ánál, illetve 2,7%-ánál számoltak be. A testtömegkontrollt értékelő, III. fázisú vizsgálatokban az akut epehólyag-események pozitív összefüggést mutattak a testtömegcsökkenéssel. Immunogenitás A III. fázisú klinikai vizsgálatokban összesen 9094 tirzepatiddal kezelt beteget vizsgáltak a gyógyszerellenes antitestek (anti-drug antibodies, ADAs) kialakulása szempontjából. Ezekben a vizsgálatokban a betegek 45,1–65,1%-ánál jöttek létre a kezelés következtében kialakult gyógyszerellenes antitestek (treatment-emergent anti-drug antibody, TE ADA) a kezelés alatti időszakban. A vizsgált betegek 29,8–51,3%-ánál a TE ADA-k tartósan jelen voltak (azaz a TE ADA-k 16 hétig vagy annál hosszabb ideig álltak fenn). A vizsgált betegek legfeljebb 3%-ának volt a glükózfüggő inzulinotróp polipeptid- (GIP) receptorra, valamint legfeljebb 2,3%-ának volt a glükagonszerű peptid-1- (GLP-1) receptorra kifejtett, tirzepatid-aktivitást neutralizáló antitestje, továbbá legfeljebb 1,2%-ánál voltak jelen natív GIP elleni, és legfeljebb 0,4%-ánál natív GLP-1 elleni neutralizáló antitestek. Nem volt bizonyíték arra, hogy a gyógyszerellenes antitestek vagy a neutralizáló antitestek kialakulása megváltoztatta volna a farmakokinetikai profilt, vagy hatással lett volna a tirzepatid hatásosságára.

Szívfrekvencia A 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőttek körében végzett, III. fázisú, placebokontrollos vizsgálatok összevont adatai szerint a tirzepatid-kezelés a szívfrekvencia 3–5 ütés/perces maximális átlagos növekedését okozta a különböző dózisok alkalmazása esetén. A placebóval kezelt betegeknél a szívfrekvencia maximális átlagos növekedése 1 ütés/perc volt. Az 5 mg, a 10 mg, illetve a 15 mg tirzepatid alkalmazásakor 2,1%, 3,8%, illetve 2,9% volt azon betegek aránya, akiknél a szívfrekvencia változása a kiinduláshoz képest >20 ütés/perc volt 2 vagy több egymást követő vizit során, szemben a placebóval kezelt betegek 2,1%-ával. A PR-intervallum kismértékű átlagos növekedését figyelték meg a tirzepatid alkalmazásakor a placebóhoz képest (átlagosan 1,4–3,2 ms-os növekedés, illetve átlagosan 1,4 ms-os csökkenés). Nem figyeltek meg különbséget a kezelés következtében kialakuló arrhythmia és szív-ingerületvezetési zavar eseményeiben az 5 mg-os, 10 mg-os, 15 mg-os tirzepatid- és a placebokezelés között (3,8%, 2,1%, 3,7% és 3%). A testtömegkontrollt értékelő, III. fázisú, placebokontrollos vizsgálatok összevont adatai, az OSA-t értékelő, III. fázisú, placebokontrollos vizsgálatok összevont adatai, valamint a HFpEF-et értékelő, III. fázisú, placebokontrollos vizsgálat adatai szerint a tirzepatid-kezelés a szívfrekvencia 3 ütés/perces, 2 ütés/perces, illetve 3 ütés/perces átlagos növekedését okozta. A placebóval kezelt betegeknél az átlagos szívfrekvencia-növekedés <1 ütés/perc, <1 ütés/perc, illetve 1 ütés/perc volt. Egy 2-es típusú diabetes mellitusban nem szenvedő betegek körében végzett, testtömegkontrollt értékelő, placebokontrollos vizsgálatban az 5 mg, a 10 mg, illetve a 15 mg tirzepatid alkalmazásakor 2,4%, 4,9%, illetve 6,3% volt azon betegek aránya, akiknél a szívfrekvencia változása a kiinduláshoz képest >20 ütés/perc volt 2 vagy több egymást követő vizit során, szemben a placebóval kezelt betegek 1,2%-ával. A PR-intervallum kismértékű átlagos növekedését figyelték meg a tirzepatid és a placebo alkalmazásakor (átlagosan 0,3–1,4 ms-os, illetve 0,5 ms-os növekedés). Nem figyeltek meg különbséget a kezelés következtében kialakuló arrhythmia és szív-ingerületvezetési zavar eseményeiben az 5 mg-os, a 10 mg-os, a 15 mg-os tirzepatid- és a placebokezelés között (3,7%, 3,3%, 3,3% és 3,6%). Az injekció beadási helyén fellépő reakciók A 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőttek körében végzett, III. fázisú, placebokontrollos vizsgálatok összevont adatai, a testtömegkontrollt értékelő, III. fázisú, placebokontrollos vizsgálatok összevont adatai, az OSA-t értékelő, III. fázisú, placebokontrollos vizsgálatok összevont adatai, valamint a HFpEF-et értékelő, III. fázisú, placebokontrollos vizsgálat adatai szerint az injekció beadási helyén fellépő reakciók a tirzepatid esetében nagyobb arányban fordultak elő (3,2%, 8,0%, 8,2%, illetve 6,0% az előbbi felsorolás sorrendjének megfelelően), mint a placebo esetén (0,4%, 1,8%, 2,6%, illetve 1,6%). Összességében a III. fázisú vizsgálatokban az injekció beadási helyén fellépő reakciók leggyakoribb jelei és tünetei az erythema és a viszketés voltak. A betegeknél az injekció beadási helyén fellépő reakciók legfeljebb enyhék (91%) vagy közepesen súlyosak (9%) voltak. Egyetlen, az injekció beadási helyén fellépő reakció sem volt súlyos. Pancreas enzimek A 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőttek körében végzett, III. fázisú, placebokontrollos vizsgálatok összevont adatai szerint a tirzepatid‑kezelés a kiindulási értékhez képest a hasnyálmirigyamiláz 33–38%-os, és a lipáz 31–42%-os átlagos emelkedését okozta a különböző dózisok alkalmazása esetén. A placebóval kezelt betegeknél a kiindulási értékhez képest az amiláz 4%-kal emelkedett, a lipáz esetében pedig nem figyeltek meg változást.

A testtömegkontrollt értékelő, III. fázisú, placebokontrollos vizsgálatok összevont adatai, az OSA-t értékelő, III. fázisú, placebokontrollos vizsgálatok összevont adatai, valamint a HFpEF-et értékelő, III. fázisú, placebokontrollos vizsgálat adatai szerint a tirzepatid-kezelés a kiindulási értékhez képest a hasnyálmirigy-amiláz 23%-os, 25%-os, illetve 28%-os, valamint a lipáz 34%-os, 39%-os, illetve 32%os átlagos emelkedését okozta. A placebóval kezelt betegeknél a kiindulási értékhez képest az amiláz 2%-kal, 1%-kal, illetve 4%-kal, a lipáz pedig 6%-kal, 4%-kal, illetve 1%-kal emelkedett. Gyermekek és serdülők A 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, 10 éves vagy annál idősebb, de 18 évesnél fiatalabb, heti egyszeri 5 mg és 10 mg tirzepatiddal kezelt gyermekek és serdülők biztonságossági és immunogenitási profiljai megegyeztek a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőtt betegek esetében fent leírtakkal, azzal a kivétellel, hogy a hányás, a hasi fájdalom és a hypoglykaemia nagyobb gyakorisággal fordult elő, ha a kezelést önmagában alkalmazott metforminnal egészítették ki. A 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél végzett vizsgálat során nem fordult elő súlyos hypoglykaemiás epizód. A placebokontrollos fázis során klinikailag jelentős hypoglykaemia (vércukorszint <3,0 mmol/l [<54 mg/dl]) fordult elő a tirzepatiddal kezelt betegek 28,6%-ánál (1,98 esemény/betegév), és a placebót kapó betegek 10,0%-ánál (0,35 esemény/betegév), ha a kezelést bázisinzulinnal – metforminnal vagy anélkül – egészítették ki. A tirzepatid-kezelésben részesülő betegek esetén ez az arány 9,1% (0,28 esemény/betegév), míg a placebót kapó betegek esetén 4,2% (0,07 esemény/betegév) volt, ha a kezelést önmagában alkalmazott metforminnal egészítették ki. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás esetén a klinikai tüneteknek és jeleknek megfelelő támogató kezelést kell biztosítani a betegnek. A betegek gastrointestinalis mellékhatásokat tapasztalhatnak, beleértve a hányingert. A tirzepatid túladagolásának nincs specifikus ellenszere. A tirzepatid felezési idejének (körülbelül 5 nap) figyelembevételével szükség lehet hosszabb ideig tartó megfigyelésre és a tünetek kezelésére.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Cukorbetegség kezelésére szolgáló gyógyszerek, vércukorszint-csökkentő gyógyszerek az inzulinok kivételével, ATC kód: A10BX16 Hatásmechanizmus A tirzepatid egy hosszú hatású, a humán GIP- és GLP-1-receptorokra erősen szelektív, GIP- és GLP-1-receptor-agonista. A tirzepatid nagy affinitással kötődik mind a GIP-, mind a GLP-1-receptorokhoz. A tirzepatid aktivitása a GIP-receptoron hasonló a natív GIP-hormonéhoz. A tirzepatid aktivitása a GLP-1-receptoron kisebb, mint a natív GLP-1-hormoné. Mindkét receptor megtalálható a pancreas α és β endokrin sejtjeiben, a szívben, az érrendszerben, az immunsejtekben (leukociták), a bélben és a vesében. A GIP-receptorok a zsírsejtekben is megtalálhatók. Ezenkívül mind a GIP-, mind a GLP-1-receptorok az agynak az étvágyszabályozás szempontjából fontos területein expresszálódnak. Állatkísérletek azt mutatják, hogy a tirzepatid eljut az étvágy és a

táplálékfelvétel szabályozásában részt vevő agyi régiók neuronjaihoz és aktiválja azokat. Állatkísérletek azt mutatják, hogy a tirzepatid a GIP-receptoron keresztül modulálhatja a zsírfelhasználást. Az in vitro tenyésztett humán zsírsejtekben a tirzepatid a GIP-receptorokra hatva szabályozza a glükózfelvételt, a lipidfelvételt és a lipolízist. Glykaemiás kontroll A tirzepatid az éhomi és a posztprandiális vércukorszint csökkentése révén számos mechanizmuson keresztül javítja a glykaemiás kontrollt a 2-es típusú cukorbetegeknél. Étvágyszabályozás és energia-anyagcsere A tirzepatid csökkenti a testtömeget és a testzsírtömeget. A testtömegcsökkenés leginkább a zsírtömeg csökkenésének köszönhető. A testtömeg és a testzsírtömeg csökkentésével kapcsolatos mechanizmusok az étvágy szabályozásán keresztül csökkentik a táplálékfelvételt. A klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a tirzepatid csökkenti az energiabevitelt és az étvágyat azáltal, hogy növeli a jóllakottságérzést és a teltségérzetet, és csökkenti az éhségérzetet. A tirzepatid csökkenti az ételek iránti sóvárgás intenzitását és a magas cukor- és zsírtartalmú ételek iránti preferenciát is. A tirzepatid szabályozza a zsírfelhasználást. Farmakodinámiás hatások Inzulinszekréció A tirzepatid megnöveli a hasnyálmirigy β-sejtjeinek glükózérzékenységét. Ez glükózfüggő módon fokozza az első- és második fázisú inzulinszekréciót. Egy 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőttek körében végzett hyperglykaemiás clamp vizsgálatban a tirzepatidot placebóval és a szelektív GLP-1-receptor-agonista szemaglutid 1 mg-os dózisával hasonlították össze inzulinszekréció szempontjából. A 15 mg tirzepatid az első és a második fázisú inzulinszekréciót 466%-kal, illetve 302%-kal növelte a kiindulási értékhez képest. A placebo esetén nem változott az első és a második fázisú inzulinszekréciós ráta. Inzulinérzékenység A tirzepatid javítja az inzulinérzékenységet. A 15 mg tirzepatid felnőtteknél a szervezet teljes inzulinérzékenységét 63%-kal növelte, az M-érték mérései alapján, amely a szöveti glükózfelvételt hyperinsulinaemiás euglykaemiás clamp segítségével vizsgálja. Az M-érték változatlan volt a placebo esetén. A tirzepatid csökkenti a testtömeget az elhízott és a túlsúlyos betegeknél, valamint a 2-es típusú cukorbetegeknél (függetlenül a testtömegtől), ami hozzájárulhat az inzulinérzékenység javulásához. Glükagonkoncentráció A tirzepatid glükózfüggő módon csökkentette az éhomi és a posztprandiális glükagonkoncentrációkat. A 15 mg tirzepatid felnőtteknél az éhomi glükagonkoncentrációt 28%-kal, a glükagon AUC-értékét vegyes étkezés után 43%-kal csökkentette, míg a placebo esetén nem volt változás. Gyomorürülés A tirzepatid késlelteti a gyomorürülést, amely lassíthatja az étkezést követő glükózfelszívódást, és kedvező hatással lehet a posztprandiális glykaemiára. A tirzepatid gyomorürülést késleltető hatása idővel csökken.

A szív szerkezetére gyakorolt hatás A megtartott ejekciós frakciójú szívelégtelenségben (heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF) és elhízásban szenvedő betegeknél végzett, szív-mágneses rezonancia- (MR) vizsgálatot alkalmazó alvizsgálatban tirzepatid-kezelés mellett a bal kamra tömegének, illetve a paracardialis zsírmennyiségnek a csökkenését figyelték meg. Klinikai hatásosság és biztonságosság 2-es típusú diabetes mellitus felnőtteknél A tirzepatid biztonságosságát és hatásosságát öt globális, randomizált, kontrollos, III. fázisú vizsgálatban (SURPASS-1–5) értékelték, melyek elsődleges célkitűzése a glykaemiás kontroll értékelése volt. A vizsgálatokba 6263, 2-es típusú diabetes miatt kezelt beteget vontak be (közülük 4199 kapott tirzepatid-kezelést). A másodlagos végpontok között szerepelt a testtömeg, a testtömegcsökkenés célértékét elérő betegek aránya, az éhomi vércukorszint (fasting serum glucose, FSG), és a HbA1c-célértéket elérő betegek aránya is. Mind az öt III. fázisú vizsgálatban az 5 mg, a 10 mg, illetve a 15 mg tirzepatidot vizsgálták. Minden tirzepatiddal kezelt beteg először 4 héten át 2,5 mg-ot kapott. Ezután a tirzepatid dózisát 4 hetente 2,5 mg-mal emelték, amíg el nem érték a kijelölt dózist. A tirzepatiddal végzett kezelés az összes vizsgálatban a HbA1c, mint elsődleges végpontként vizsgált paraméter tartós, akár 1 évig fennmaradó, statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős csökkenését mutatta a kiinduláshoz viszonyítva mind a placebóval, mind az aktív kontrollal (szemaglutid, degludek és glargin inzulin) végzett kezeléssel szemben. Az egyik vizsgálatban ezek a hatások akár 2 éven át is fennmaradtak. Statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős testtömegcsökkenést is igazoltak a kiindulási értékhez képest. A III. fázisú vizsgálatok alább ismertetett eredményei a mentőterápia nélkül folytatott kezelés mellett (on-treatment) gyűjtött adatokon alapulnak a módosított, vizsgálatba bevont populációban (modified intent-to-treat, mITT), amely magában foglalja az összes olyan randomizált beteget, aki legalább 1 dózis vizsgálati kezelést kapott, kivéve azokat a betegeket, akik téves beválasztás miatt hagyták abba a vizsgálati kezelést. SURPASS-1 – Monoterápia Egy 40 hetes, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban 478, diéta és testmozgás mellett nem megfelelő glykaemiás kontrollal rendelkező beteget randomizáltak heti egyszeri 5 mg, 10 mg, illetve 15 mg tirzepatid- vagy placebokezelésre. A betegek átlagéletkora 54 év volt, és 52%-uk volt férfi. A 2 vizsgálat megkezdésekor a betegek átlagos diabetestartama 5 év, és az átlagos BMI-érték 32 kg/m volt.

2. táblázat SURPASS-1: Eredmények a 40. héten

Tirzepatid Tirzepatid Tirzepatid Placebo

5 mg 10 mg 15 mg

mITT populáció (n) 121 121 120 113

HbA1c (%) Kiindulási érték 7,97 7,88 7,88 8,08 (átlag) ## ## ## Változás a kiindulási -1,87 -1,89 -2,07 +0,04 értékhez képest Különbség a -1,91** -1,93** -2,11** placebóhoz képest [-2,18; -1,63] [-2,21; -1,65] [-2,39; -1,83] [95%-os CI] HbA1c Kiindulási érték 63,6 62,6 62,6 64,8

## ## ## Változás a kiindulási -20,4 -20,7 -22,7 +0,4 értékhez képest Különbség a -20,8** -21,1** -23,1** placebóhoz képest [-23,9; -17,8] [-24,1; -18,0] [-26,2; -20,0] [95%-os CI] HbA1c-értéket <7% 86,8** 91,5** 87,9** 19,6

elérő betegek

≤6,5% 81,8†† 81,4†† 86,2†† 9,8

aránya (%)

<5,7% 33,9** 30,5** 51,7** 0,9 Éhomi Kiindulási érték 8,5 8,5 8,6 8,6

vércukorszint (átlag)

(FSG) (mmol/l) ## ## ## #

Változás a kiindulási -2,4 -2,6 -2,7 +0,7 értékhez képest Különbség a -3,13** -3,26** -3,45** placebóhoz képest [-3,71; -2,56] [-3,84; -2,69] [-4,04; -2,86] [95%-os CI] Éhomi Kiindulási érték 153,7 152,6 154,6 155,2

vércukorszint (átlag)

(FSG) (mg/dl) ## ## ## #

Változás a kiindulási -43,6 -45,9 -49,3 +12,9 értékhez képest Különbség a -56,5** -58,8** -62,1** placebóhoz képest [-66,8; -46,1] [-69,2; -48,4] [-72,7; -51,5] [95%-os CI] Testtömeg (kg) Kiindulási érték 87,0 85,7 85,9 84,4 (átlag) ## ## ## Változás a kiindulási -7,0 -7,8 -9,5 -0,7 értékhez képest Különbség a -6,3** -7,1** -8,8** placebóhoz képest [-7,8; -4,7] [-8,6; -5,5] [-10,3; -7,2] [95%-os CI] Fogyást elérő ≥5% 66,9†† 78,0†† 76,7†† 14,3 betegek aránya ≥10% 30,6†† 39,8†† 47,4†† 0,9 (%) ≥15% 13,2† 17,0† 26,7† 0,0

• **

p <0,05; p <0,001 a szuperioritásra vonatkozóan, a multiplicitásra korrigálva. † †† p <0,05; p <0,001 a placebóhoz képest, a multiplicitásra nem korrigálva. # ## p <0,05; p <0,001 a kiindulási értékhez képest, a multiplicitásra nem korrigálva.

1. ábra Átlagos HbA1c (%) és átlagos testtömeg (kg) a kiindulási értékekhez képest a 40. hétig

SURPASS-2 – Kombinációs kezelés metforminnal Egy 40 hetes, aktív kontrollos, nyílt elrendezésű vizsgálatban (amely kettős vak volt a tirzepatid dóziscsoportba sorolás tekintetében) 1879 beteget randomizáltak heti egyszeri 5 mg, 10 mg, illetve 15 mg tirzepatid-kezelésre vagy heti egyszeri 1 mg szemaglutid-kezelésre, minden esetben metforminnal kombinációban. A betegek átlagéletkora 57 év volt, és 47%-uk volt férfi. A vizsgálat 2 megkezdésekor a betegek átlagos diabetestartama 9 év, és az átlagos BMI-érték 34 kg/m volt.

3. táblázat SURPASS-2: Eredmények a 40. héten

Tirzepatid Tirzepatid Tirzepatid Szemaglutid

5 mg 10 mg 15 mg 1 mg

mITT populáció (n) 470 469 469 468

HbA1c (%) Kiindulási érték 8,33 8,31 8,25 8,24 (átlag) ## ## ## ## Változás a kiindulási -2,09 -2,37 -2,46 -1,86 értékhez képest Különbség a -0,23** -0,51** -0,60** szemaglutidhoz [-0,36; -0,10] [-0,64; -0,38] [-0,73; -0,47] képest [95%-os CI] HbA1c Kiindulási érték 67,5 67,3 66,7 66,6

## ## ## ## Változás a kiindulási -22,8 -25,9 -26,9 -20,3 értékhez képest Különbség a -2,5** -5,6** -6,6** N/A szemaglutidhoz [-3,9; -1,1] [-7,0; -4,1] [-8,0; -5,1] képest [95%-os CI] HbA1c-értéket <7% 85,5* 88,9** 92,2** 81,1 elérő betegek ≤6,5% 74,0† 82,1†† 87,1†† 66,2 aránya (%) <5,7% 29,3†† 44,7** 50,9** 19,7 Éhomi Kiindulási érték 9,67 9,69 9,56 9,49

vércukorszint (átlag)

(FSG) (mmol/l) ## ## ## ##

Változás a kiindulási -3,11 -3,42 -3,52 -2,70 értékhez képest † †† †† Különbség a -0,41 -0,72 -0,82 szemaglutidhoz [-0,65; -0,16] [-0,97; -0,48] [-1,06; -0,57] képest [95%-os CI] Éhomi Kiindulási érték 174,2 174,6 172,3 170,9

vércukorszint (átlag)

(FSG) (mg/dl) ## ## ## ##

Változás a kiindulási -56,0 -61,6 -63,4 -48,6 értékhez képest Különbség a † - †† †† -7,3 -13,0 -14,7 szemaglutidhoz [-11,7; -3,0] [-17,4; -8,6] [-19,1; -10,3] képest [95%-os CI] Testtömeg (kg) Kiindulási érték 92,6 94,9 93,9 93,8 (átlag) ## ## ## ## Változás a kiindulási -7,8 -10,3 -12,4 -6,2 értékhez képest Különbség a -1,7** -4,1** -6,2** szemaglutidhoz [-2,6; -0,7] [-5,0; -3,2] [-7,1; -5,3] képest [95%-os CI] † †† †† Fogyást elérő ≥5% 68,6 82,4 86,2 58,4

betegek aránya †† †† ††

≥10% 35,8 52,9 64,9 25,3

(%) † †† †† ≥15% 15,2 27,7 39,9 8,7

• **

p <0,05; p <0,001 a szuperioritásra vonatkozóan, a multiplicitásra korrigálva. † †† p <0,05; p <0,001 az 1 mg szemaglutidhoz képest, a multiplicitásra nem korrigálva. # ## p <0,05; p <0,001 a kiindulási értékhez képest, a multiplicitásra nem korrigálva.

2. ábra: Átlagos HbA1c (%) és átlagos testtömeg (kg) a kiindulási értékekhez képest a 40. hétig

SURPASS-3 – Kombinációs kezelés metforminnal, SGLT-2-gátlóval vagy anélkül Egy 52 hetes, aktív kontrollos, nyílt elrendezésű vizsgálatban 1444 beteget randomizáltak heti egyszeri 5 mg, 10 mg, illetve 15 mg tirzepatid-kezelésre vagy degludek inzulin-kezelésre, minden esetben metforminnal kombinációban, SGLT-2-gátlóval vagy anélkül. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 32%-a alkalmazott SGLT-2-gátlót. A vizsgálat megkezdésekor a betegek átlagos diabetestartama 8 év, 2 az átlagos BMI-érték 34 kg/m volt, valamint a betegek átlagéletkora 57 év volt, és 56%-uk volt férfi. A degludek inzulinnal kezelt betegek kezdő dózisa 10 E/nap volt, amit egy algoritmus segítségével állítottak be a <5 mmol/l éhomivércukor-célérték eléréséhez. Az 52. héten a degludek inzulin átlagos dózisa 49 egység/nap volt.

4. táblázat SURPASS-3: Eredmények az 52. héten

Tirzepatid Tirzepatid Tirzepatid Titrált

5 mg 10 mg 15 mg degludek

inzulin

mITT populáció (n) 358 360 358 359

HbA1c (%) Kiindulási érték (átlag) 8,17 8,19 8,21 8,13 ## ## ## ## Változás a kiindulási -1,93 -2,20 -2,37 -1,34 értékhez képest Különbség a degludek -0,59** -0,86** -1,04** inzulinhoz képest [-0,73; -0,45] [-1,00; -0,72] [-1,17; -0,90] [95%-os CI] HbA1c Kiindulási érték (átlag) 65,8 66,0 66,3 65,4

(mmol/mol) ## ## ## ##

Változás a kiindulási -21,1 -24,0 -26,0 -14,6 értékhez képest Különbség a degludek -6,4** -9,4** -11,3** inzulinhoz képest [-7,9; -4,9] [-10,9; -7,9] [-12,8; -9,8] [95%-os CI] HbA1c-értéket <7% 82,4** 89,7** 92,6** 61,3

elérő betegek †† †† ††

≤6,5% 71,4 80,3 85,3 44,4

aránya (%)

†† †† †† <5,7% 25,8 38,6 48,4 5,4 Éhomi Kiindulási érték (átlag) 9,54 9,48 9,35 9,24

vércukorszint ## ## ## ##

Változás a kiindulási -2,68 -3,04 -3,29 -3,09 (FSG) (mmol/l) értékhez képest Különbség a degludek † - 0,41 0,05 -0,20 inzulinhoz képest [0,14; 0,69] [-0,24; 0,33] [-0,48; 0,08] [95%-os CI] Éhomi Kiindulási érték (átlag) 171,8 170,7 168,4 166,4

vércukorszint ## ## ## ##

Változás a kiindulási -48,2 -54,8 -59,2 -55,7 (FSG) (mg/dl) értékhez képest Különbség a degludek † - 7,5 0,8 -3,6 inzulinhoz képest [2,4; 12,5] [-4,3; 5,9] [-8,7; 1,5] [95%-os CI] Testtömeg (kg) Kiindulási érték (átlag) 94,5 94,3 94,9 94,2 ## ## ## ## Változás a kiindulási -7,5 -10,7 -12,9 +2,3 értékhez képest Különbség a degludek -9,8** -13,0** -15,2** inzulinhoz képest [-10,8; -8,8] [-14,0; -11,9] [-16,2; -14,2] [95%-os CI] †† †† †† Fogyást elérő ≥5% 66,0 83,7 87,8 6,3

betegek aránya †† †† ††

≥10% 37,4 55,7 69,4 2,9

(%) †† †† †† ≥15% 12,5 28,3 42,5 0,0

• **

p <0,05; p <0,001 a szuperioritásra vonatkozóan, a multiplicitásra korrigálva. † †† p <0,05; p <0,001 a degludek inzulinhoz képest, a multiplicitásra nem korrigálva. # ## p <0,05; p <0,001 a kiindulási értékhez képest, a multiplicitásra nem korrigálva.

3. ábra: Átlagos HbA1c (%) és átlagos testtömeg (kg) a kiindulási értékekhez képest az 52. hétig

Folyamatos glükózmonitorozás (continuous glucose monitoring, CGM) A betegek egy alcsoportja (n = 243) 24 órás vércukorprofil-értékelésben vett részt, amit folyamatos szöveti glükózmonitorral (CGM) rögzített, vakosított eljárásban végeztek. Az 52. héten a tirzepatiddal (10 mg-mal és 15 mg-mal) kezelt betegek vércukorszintje szignifikánsan több ideig volt az euglykaemiás tartományban, vagyis 3,9 és 7,8 mmol/l (71 és 140 mg/dl) között, mint a degludek inzulinnal kezelt betegeké, így a 24 órás perióduson belül a tartományban töltött idő a két csoport esetében 73%, illetve 48% volt. SURPASS-4 – Kombinációs kezelés 1-3 orális antidiabetikus gyógyszerrel: metformin, szulfonilureák vagy SGLT-2-gátló Egy legfeljebb 104 hétig tartó, aktív kontrollos, nyílt elrendezésű vizsgálatban (az elsődleges végpont az 52. héten volt) 2002, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő és magas cardiovascularis kockázatú beteget randomizáltak heti egyszeri 5 mg, 10 mg, illetve 15 mg tirzepatid-kezelésre vagy napi egyszeri glargin inzulin-kezelésre, metformin (95%) és/vagy szulfonilurea (54%) és/vagy SGLT-2-gátló (25 %) háttérkezelés mellett. A vizsgálat megkezdésekor a betegek átlagos diabetestartama 12 év, az átlagos 2 BMI-érték 33 kg/m volt, valamint a betegek átlagéletkora 64 év volt, és 63%-uk volt férfi. A glargin inzulinnal kezelt betegek esetén a kezdő dózis 10 E/nap volt, amit egy algoritmus segítségével állítottak be a <5,6 mmol/l éhomivércukor-célérték eléréséhez. Az 52. héten a glargin inzulin átlagos dózisa 44 egység/nap volt.

5. táblázat SURPASS-4: Eredmények az 52. héten

Tirzepatid Tirzepatid Tirzepatid Titrált

5 mg 10 mg 15 mg glargin

inzulin

mITT populáció (n) 328 326 337 998

52 hét

HbA1c (%) Kiindulási érték (átlag) 8,52 8,60 8,52 8,51 ## ## ## ## Változás a kiindulási -2,24 -2,43 -2,58 -1,44 értékhez képest Különbség a glargin -0,80** -0,99** -1,14** inzulinhoz képest [-0,92; -0,68] [-1,11; -0,87] [-1,26; -1,02] [95%-os CI] HbA1c Kiindulási érték (átlag) 69,6 70,5 69,6 69,5

(mmol/mol) ## ## ## ##

Változás a kiindulási -24,5 -26,6 -28,2 -15,7 értékhez képest Különbség a glargin -8,8** -10,9** -12,5** inzulinhoz képest [-10,1; -7,4] [-12,3; -9,6] [-13,8; -11,2] [95%-os CI] HbA1c-értéket <7% 81,0** 88,2** 90,7** 50,7

elérő betegek †† †† ††

≤6,5% 66,0 76,0 81,1 31,7

aránya (%) †† †† ††

<5,7% 23,0 32,7 43,1 3,4 Éhomi Kiindulási érték (átlag) 9,57 9,75 9,67 9,37

vércukorszint ## ## ## ##

Változás a kiindulási -2,80 -3,06 -3,29 -2,84 (FSG) (mmol/l) értékhez képest Különbség a glargin † - † 0,04 -0,21 -0,44 inzulinhoz képest [-0,22; 0,30] [-0,48; 0,05] [-0,71; -0,18] [95%-os CI] Éhomi Kiindulási érték (átlag) 172,3 175,7 174,2 168,7

vércukorszint ## ## ## ##

Változás a kiindulási -50,4 -54,9 -59,3 -51,4 (FSG) (mg/dl) értékhez képest Különbség a glargin † - † 1,0 -3,6 -8,0 inzulinhoz képest [-3,7; 5,7] [-8,2; 1,1] [-12,6; -3,4] [95%-os CI] Testtömeg (kg) Kiindulási érték (átlag) 90,3 90,7 90,0 90,3 ## ## ## ## Változás a kiindulási -7,1 -9,5 -11,7 +1,9 értékhez képest Különbség a glargin -9,0** -11,4** -13,5** inzulinhoz képest [-9,8; -8,3] [-12,1; -10,6] [-14,3; -12,8] [95%-os CI] †† †† †† Fogyást elérő ≥5% 62,9 77,6 85,3 8,0

betegek aránya †† †† ††

≥10% 35,9 53,0 65,6 1,5

(%) †† †† †† ≥15% 13,8 24,0 36,5 0,5

• **

p <0,05; p <0,001 a szuperioritásra vonatkozóan, a multiplicitásra korrigálva. † †† p <0,05; p <0,001 a glargin inzulinhoz képest, a multiplicitásra nem korrigálva. # ## p <0,05; p <0,001 a kiindulási értékhez képest, a multiplicitásra nem korrigálva.

4. ábra Átlagos HbA1c (%) és átlagos testtömeg (kg) a kiindulási értékekhez képest az 52. hétig

SURPASS-5 – Kombinációs kezelés titrált bázisinzulinnal, illetve metforminnal vagy anélkül Egy 40 hetes, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban 475, glargin inzulinnal, metforminnal kombinációban vagy anélkül kezelt, nem megfelelő glykaemiás kontrollal rendelkező beteget randomizáltak heti egyszeri 5 mg, 10 mg, illetve 15 mg tirzepatid- vagy placebokezelésre. A glargin inzulin dózisát egy algoritmus segítségével állították be a <5,6 mmol/l az éhomivércukor-célérték eléréséhez. A vizsgálat megkezdésekor a betegek átlagos diabetestartama 13 év, az átlagos BMI-érték 2 33 kg/m volt, valamint a betegek átlagéletkora 61 év volt, és 56%-uk volt férfi. A glargin inzulin becsült medián dózisa a vizsgálat megkezdésekor összességében 34 egység/nap volt. A glargin inzulin medián dózisa a 40. héten 38 egység/nap volt az 5 mg, 36 egység/nap volt a 10 mg, 29 egység/nap volt a 15 mg tirzepatid és 59 egység/nap volt a placebo esetén.

6. táblázat SURPASS-5: Eredmények a 40. héten

Tirzepatid Tirzepatid Tirzepatid Placebo

5 mg 10 mg 15 mg

mITT populáció (n) 116 118 118 119

HbA1c (%) Kiindulási érték 8,29 8,34 8,22 8,39 (átlag) ## ## ## ## Változás a kiindulási -2,23 -2,59 -2,59 -0,93 értékhez képest Különbség a -1,30** -1,66** -1,65** placebóhoz képest [-1,52; -1,07] [-1,88; -1,43] [-1,88; -1,43] [95%-os CI] HbA1c Kiindulási érték 67,1 67,7 66,4 68,2

## ## ## ## Változás a kiindulási -24,4 -28,3 -28,3 -10,2 értékhez képest Különbség a -14,2** -18,1** -18,1** placebóhoz képest [-16,6; -11,7] [-20,6; -15,7] [-20,5; -15,6] [95%-os CI] HbA1c-értéket <7% 93,0** 97,4** 94,0** 33,9

elérő betegek

†† †† †† ≤6,5% 80,0 94,7 92,3 17,0

aránya (%)

†† †† †† <5,7% 26,1 47,8 62,4 2,5 Éhomi Kiindulási érték 9,00 9,04 8,91 9,13

vércukorszint (átlag)

(FSG) (mmol/l) ## ## ## ##

Változás a kiindulási -3,41 -3,77 -3,76 -2,16 értékhez képest Különbség a - -1,25** -1,61** -1,60** placebóhoz képest [-1,64; -0,86] [-2,00; -1,22] [-1,99; -1,20] [95%-os CI] Éhomi Kiindulási érték 162,2 162,9 160,4 164,4

vércukorszint (átlag)

(FSG) (mg/dl) ## ## ## ##

Változás a kiindulási -61,4 -67,9 -67,7 -38,9 értékhez képest Különbség a - -22,5** -29,0** -28,8** placebóhoz képest [-29,5; -15,4] [-36,0; -22,0] [-35,9; -21,6] [95%-os CI] Testtömeg (kg) Kiindulási érték 95,5 95,4 96,2 94,1 (átlag) ## ## ## # Változás a kiindulási -6,2 -8,2 -10,9 +1,7 értékhez képest Különbség a -7,8** -9,9** -12,6** placebóhoz képest [-9,4; -6,3] [-11,5; -8,3] [-14,2; -11,0] [95%-os CI] †† †† †† Fogyást elérő ≥5% 53,9 64,6 84,6 5,9

betegek aránya †† †† ††

≥10% 22,6 46,9 51,3 0,9 (%) † † †† ≥15% 7,0 26,6 31,6 0,0

• **

p <0,05; p <0,001 a szuperioritásra vonatkozóan, a multiplicitásra korrigálva. † †† p <0,05; p <0,001 a placebóhoz képest, a multiplicitásra nem korrigálva. # ## p <0,05; p <0,001 a kiindulási értékhez képest, a multiplicitásra nem korrigálva.

5. ábra Átlagos HbA1c (%) és átlagos testtömeg (kg) a kiindulási értékekhez képest a 40. hétig

A 2-es típusú diabetes mellitus 10 éves vagy annál idősebb, de 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél A heti egyszeri 5 mg és 10 mg tirzepatid biztonságosságát és hatásosságát 99, 10 éves vagy annál idősebb, de 18 évesnél fiatalabb, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegnél vizsgálták, akik metformint (68,7%) vagy bázisinzulint (8,1%) vagy mindkettőt (23,2%) kaptak egy 30 hetes, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban, amelyet egy 22 hetes, nyílt kiterjesztés követett (SURPASS-PEDS). A nyílt vizsgálati időszakban az összes, placebót kapó beteget 5 mg-os fenntartó dózisú tirzepatid-kezelésre állították át, míg a tirzepatidra randomizált betegek ugyanazon 5 mg-os vagy 10 mg-os dózissal folytatták a kezelést. A vizsgálat megkezdésekor a betegek átlagéletkora 14,7 év volt, és 61%-uk volt lány. A betegek átlagos 2-es típusú diabetestartama 2,4 év volt. Minden beteg túlsúlyos vagy elhízott volt, mivel a beválasztási kritérium szerint a BMI-értéknek meg kellett haladnia az adott ország vagy régió életkornak és nemnek megfelelő általános populációjára vonatkozó 85. percentilisét. A 30. héten az 5 mg-os és 10 mg-os tirzepatid – az összevont és a külön vizsgált adatok alapján is – a placebónál hatásosabbnak bizonyult a HbA1c-szint, az éhomi vércukorszint és a BMI-érték csökkentésében. A glükózszintre kifejtett hatás fennmaradt, és a BMI-érték csökkenése az 52. héten is folytatódott.

7. táblázat SURPASS‑PEDS: Eredmények a 30. héten

Tirzepatid Tirzepatid Tirzepatid Placebo

5 mg 10 mg összevont

mITT populáció (n) 32 33 65 34

HbA1c (%) Kiindulási érték (átlag) 8,22 7,92 8,07 8,02 Változás a kiindulási –2,16 –2,30 –2,23 0,049 értékhez képest Különbség a –2,21** –2,35** –2,28** placebóhoz képest - [–2,89; –1,53] [–3,03; –1,66] [–2,87; –1,69] [95%-os CI] HbA1c (mmol/mol) Kiindulási érték (átlag) 66,3 63,1 64,7 64,2 Változás a kiindulási –23,6 –25,1 –24,4 0,53 értékhez képest Különbség a –24,2** –25,6** –24,9** placebóhoz képest - [–31,6; –16,8] [–33,1; –18,2] [–31,4; –18,4] [95%-os CI]

HbA1c-értéket <7%

84,2 91,5 87,9 34,3

elérő betegek

≤6,5% aránya (%) 70,8** 86,1** 78,6** 27,8

<5,7% 46,9 59,6 53,4 14,4

2 BMI (kg/m ) Kiindulási érték (átlag) 33,9 37,3 35,6 34,7 Változás (%) a kiindulási értékhez –7,4 –11,2 –9,3 –0,4 képest Különbség (%) a –7,0** –10,8** –8,9** placebóhoz képest - [–10,48; –3,60] [–14,25; –7,39] [–11,91; –5,95] [95%-os CI] *p <0,05; ** p <0,001 a szuperioritásra vonatkozóan, a multiplicitásra korrigálva.

6. ábra: Átlagos HbA1c (%) és a BMI-érték (%) változása a kiinduláshoz képest a 30. hétig

Testtömegkontroll A csökkentett kalóriabevitellel és fokozott fizikai aktivitással kombinálva alkalmazott tirzepatid 2 2 hatásosságát és biztonságosságát az elhízott (BMI ≥30 kg/m ) vagy túlsúlyos (BMI ≥27 kg/m , de 2 <30 kg/m ) és legalább egy, testtömeggel összefüggő társbetegségben (például kezelt vagy kezeletlen dyslipidaemia, hypertonia, obstruktív alvási apnoe vagy cardiovascularis betegség) szenvedő, és normoglykaemiás vagy praediabeteses, de nem 2-es típusú diabetes mellitusos betegek testtömegkontrollálásában három, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban (SURMOUNT-1, SURMOUNT-3, SURMOUNT-4) értékelték. Ezekbe a vizsgálatokba összesen 3900 felnőtt beteget vontak be (2518 beteget randomizáltak tirzepatid-kezelésre).

A tirzepatiddal végzett kezelés mellett klinikailag jelentős és tartós testtömegcsökkenést figyeltek meg a placebóhoz képest. Továbbá, a betegek nagyobb aránya ért el ≥5%-os, ≥10%-os, ≥15%-os és ≥20%-os testtömegcsökkenést a tirzepatid-kezeléssel a placebóhoz képest. A tirzepatid hatásosságát és biztonságosságát a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek testtömeg-kontrollálásában egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban (SURMOUNT-2) és öt randomizált, III. fázisú vizsgálat (SURPASS-1–5) betegeinek azon 2 alcsoportjában értékelték, akiknek a BMI-értéke ≥27 kg/m volt. Ezekbe a vizsgálatokba összesen 2 6330 beteget vontak be, akiknek a BMI-értéke ≥27 kg/m volt (4249 tirzepatid-kezelésre randomizált beteg). A SURMOUNT-2 vizsgálatban a tirzepatiddal végzett kezelés mellett klinikailag jelentős és tartós testtömegcsökkenést figyeltek meg a placebóhoz képest. Továbbá, a betegek nagyobb aránya ért el ≥5%-os, ≥10%-os, ≥15%-os és ≥20%-os testtömegcsökkenést a tirzepatid-kezeléssel a placebóhoz képest. A SURPASS-vizsgálatok elhízott vagy túlsúlyos betegeinek alcsoport-elemzései (a SURPASS-1–5 vizsgálatok teljes populációjának 86%-a) azt mutatták, hogy a testtömegcsökkenés tartós, és a betegek nagyobb aránya érte el a testtömegcsökkenés-célértéket, mint az aktív összehasonlító készítményt/placebót kapó betegek. A SURMOUNT vizsgálatok mindegyikében ugyanazt a tirzepatid-dózisemelési sémát alkalmazták, mint a SURPASS vizsgálati program során (2,5 mg-os kezdő dózis 4 héten át, majd a dózis emelése 4 hetente 2,5 mg-os lépésekben, a kijelölt dózis eléréséig). SURMOUNT-1 2 Egy 72 hetes, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban 2539, elhízott (BMI ≥30 kg/m ) vagy 2 2 túlsúlyos (BMI ≥27 kg/m , de <30 kg/m ) és legalább egy, testtömeggel összefüggő társbetegségben szenvedő felnőtt beteget randomizáltak heti egyszeri 5 mg, 10 mg, illetve 15 mg tirzepatid- vagy placebokezelésre. A vizsgálat során minden betegnek csökkentett kalóriatartalmú étrendet és fokozott fizikai aktivitást javasoltak. A vizsgálat megkezdésekor a betegek átlagéletkora 45 év volt, 67,5%-uk 2 volt nő és 40,6%-uk volt praediabeteses. A vizsgálat megkezdésekor az átlagos BMI-érték 38 kg/m volt.

8. táblázat SURMOUNT-1: Eredmények a 72. héten

Tirzepatid Tirzepatid Tirzepatid Placebo

5 mg 10 mg 15 mg

mITT populáció (n) 630 636 630 643

Testtömeg

Kiindulási érték (kg) 102,9 105,9 105,5 104,8 Változás (%) a kiindulási értékhez †† †† †† –16,0 –21,4 –22,5 –2,4 képest ** ** ** Különbség (%) a placebóhoz képest –13,5 –18,9 –20,1 - [95%-os CI] [–14,6; –12,5] [–20,0; –17,8] [–21,2; –19,0] Változás (kg) a kiindulási értékhez †† †† †† †† –16,1 –22,2 –23,6 –2,4 képest ## ## ## Különbség (kg) a placebóhoz képest –13,8 –19,8 –21,2 - [95%-os CI] [–15,0; –12,6] [–21,0; –18,6] [–22,4; –20,0]

A testtömegcsökkenést elérő betegek aránya (%)

** ** ** ≥5%-os 89,4 96,2 96,3 27,9

## ** ** ≥10%-os 73,4 85,9 90,1 13,5

## ** ** ≥15%-os 50,2 73,6 78,2 6,0

## ** ** ≥20%-os 31,6 55,5 62,9 1,3

Derékkörfogat (cm)

Kiindulási érték 113,2 114,9 114,4 114,0 †† †† †† †† Változás a kiindulási értékhez képest –14,6 –19,4 –19,9 –3,4

## ** ** Különbség a placebóhoz képest –11,2 –16,0 –16,5 - [95%-os CI] [–12,3; –10,0] [–17,2; –14,9] [–17,7; –15,4]

†† p <0,001 a kiindulási értékhez képest. ** p <0,001 a placebóhoz képest, a multiplicitásra korrigálva. ## p <0,001 a placebóhoz képest, a multiplicitásra nem korrigálva.

7. ábra A testtömeg átlagos változása (%) a kiindulási értékekhez képest a 72. hétig

A SURMOUNT-1 vizsgálatban az 5 mg, 10 mg és 15 mg tirzepatid-dózisok a placebóhoz képest összességében a szisztolés vérnyomás (–8,1 Hgmm vs. –1,3 Hgmm), a triglicerid (–27,6% vs. –6,3%), a nem HDL-koleszterin (–11,3% vs. –1,8%), a HDL-koleszterin (7,9% vs. 0,3%) szintek, valamint az éhomi inzulinszint (–46,9% vs. –9,7%) szignifikáns javulásához vezettek. A kiinduláskor praediabetesben szenvedő betegek a kezelést legfeljebb a 176. hétig folytatták a testtömegre és az igazolt 2-es típusú diabetes mellitus kialakulására gyakorolt hosszú távú hatások vizsgálata céljából.

9. táblázat SURMOUNT-1: Eredmények a 176. héten (kiinduláskor praediabetesben szenvedő

betegek)

Tirzepatid Tirzepatid Tirzepatid Placebo

5 mg 10 mg 15 mg

mITT populáció (n) 247 262 253 270

Testtömeg

Kiindulási érték (kg) 104,6 108,9 108,5 107,4

†† †† †† † Változás (%) a kiindulási értékhez –15,4 –19,9 –22,9 –2,1 képest ## Különbség (%) a placebóhoz képest –13,2 –17,7** –20,7** - [95%-os CI] [–15,3; –11,1] [–19,8; –15,7] [–22,8; –18,6] †† †† †† † Változás (kg) a kiindulási értékhez –15,7 –21,4 –24,6 –2,3 képest ## ## ## Különbség (kg) a placebóhoz képest –13,4 –19,1 –22,3 - [95%-os CI] [–15,9; –11,0] [–21,5; –16,7] [–24,7; –19,9]

† †† p <0,05, p <0,001 a kiindulási értékhez képest. **p <0,001 a placebóhoz képest, a multiplicitásra korrigálva. ## p <0,001 a placebóhoz képest, a multiplicitásra nem korrigálva.

8. ábra A testtömeg átlagos változása (%) a kiindulási értékekhez képest a 176. hétig

(kiinduláskor praediabetesben szenvedő betegek)

A SURMOUNT-1 vizsgálatban résztvevő, a kiinduláskor praediabetesben szenvedő betegek (n = 1032) közül a tirzepatiddal kezelt betegek 95,3%-a került vissza normoglykaemiás állapotba a

1. héten, szemben a placebocsoport 61,9%-ával. A 176. hét végére a tirzepatiddal kezelt betegek

94,5%-a került vissza normoglykaemiás állapotba, szemben a placebocsoport 60,4%-ával, illetve a tirzepatiddal kezelt betegek 1,2%-ánál alakult ki a 2-es típusú diabetes mellitus, szemben a placebocsoport 12,6%-ával.

SURMOUNT-2 2 Egy 72 hetes, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban 938, elhízott (BMI ≥30 kg/m ) vagy túlsúlyos 2 2 (BMI ≥27 kg/m , de <30 kg/m ) és 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőtt beteget randomizáltak heti egyszeri 10 mg, illetve 15 mg tirzepatid- vagy placebokezelésre. A vizsgálatba bevont betegek HbA1c-értéke 7–10% volt, és vagy csak diétával és testmozgással, vagy egy vagy több oralis antidiabetikummal kezelték őket. A vizsgálat során minden betegnek csökkentett kalóriatartalmú étrendet és fokozott fizikai aktivitást javasoltak. A betegek átlagéletkora 54 év volt, és 2 51%-uk volt nő. A vizsgálat megkezdésekor az átlagos BMI-érték 36,1 kg/m volt.

10. táblázat SURMOUNT-2: Eredmények az 72. héten

Tirzepatid Tirzepatid Placebo

10 mg 15 mg

mITT populáció (n) 312 311 315

Testtömeg

Kiindulási érték (kg) 101,1 99,5 101,7

†† †† †† Változás (%) a kiindulási értékhez –13,4 –15,7 –3,3 képest ** ** Különbség (%) a placebóhoz képest –10,1 –12,4 - [95%-os CI] [–11,5; –8,8] [–13,7; –11,0] †† †† Változás (kg) a kiindulási értékhez –13,5 –15,6 –3,2 képest ## ## Különbség (kg) a placebóhoz képest –10,3 –12,4 - [95%-os CI] [–11,7; –8,8] [–13,8; –11,0]

A testtömegcsökkenést elérő betegek aránya (%)

** ** ≥5%-os 81,6 86,4 30,5

** ** ≥10%-os 63,4 69,6 8,7

** ** ≥15%-os 41,4 51,8 2,6

** ** ≥20%-os 23,0 34,0 1,0

Derékkörfogat (cm)

Kiindulási érték 114,3 114,6 116,1 †† †† †† Változás a kiindulási értékhez képest –11,2 –13,8 –3,4 ** ** Különbség a placebóhoz képest –7,8 –10,4 - [95%-os CI] [–9,2; –6,4] [–11,8; –8,9]

HbA1c (mmol/mol)

Kiindulási érték 64,1 64,7 63,4 †† †† † Változás a kiindulási értékhez képest –23,4 –24,3 –1,8 ** ** Különbség a placebóhoz képest –21,6 –22,5 - [95%-os CI] [–23,5; –19,6] [–24,4; –20,6]

HbA1c (%)

Kiindulási érték 8,0 8,1 8,0 †† †† † Változás a kiindulási értékhez képest –2,1 –2,2 –0,2 ** ** Különbség a placebóhoz képest –2,0 –2,1 - [95%-os CI] [–2,2; –1,8] [–2,2; –1,9]

HbA1c-értéket elérő betegek aránya (%)

** ** <7% 90,0 90,7 29,3 ** ** ≤6,5% 84,1 86,7 15,5 ** ** <5,7 % 50,2 55,3 2,8

Éhomi vércukorszint (FSG) (mmol/l)

Kiindulási érték 8,8 9,0 8,7 †† †† Változás a kiindulási értékhez képest –2,7 –2,9 –0,1

** ** Különbség a placebóhoz képest –2,6 –2,7 - [95%-os CI] [–2,9; –2,3] [–3,1; –2,4]

Éhomi vércukorszint (FSG) (mg/dl)

Kiindulási érték 157,8 161,5 156,7 †† †† Változás a kiindulási értékhez képest –49,2 –51,7 –2,4 ** ** Különbség a placebóhoz képest –46,8 –49,3 - [95%-os CI] [–52,7; –40,9] [–55,2; –43,3] † p <0,05 a kiindulási értékhez képest. †† p <0,001 a kiindulási értékhez képest. ** p <0,001 a placebóhoz képest, a multiplicitásra korrigálva. ## p <0,001 a placebóhoz képest, a multiplicitásra nem korrigálva.

9. ábra A testtömeg átlagos változása (%) a kiindulási értékekhez képest a 72. hétig

A SURMOUNT-2 vizsgálatban a 10 mg és a 15 mg tirzepatid-dózisok a placebóhoz képest összességében a szisztolés vérnyomás (–7,2 Hgmm vs. –1,0 Hgmm), a triglicerid (–28,6% vs. –5,8%), a nem HDL-koleszterin (–6,6% vs. 2,3%), és a HDL-koleszterin (8,2% vs. 1,1%) szintek szignifikáns javulásához vezettek. SURMOUNT-3 2 2 Egy 84 hetes vizsgálatban 806, elhízott (BMI ≥30 kg/m ) vagy túlsúlyos (BMI ≥27 kg/m , de 2 <30 kg/m ) és legalább egy, testtömeggel összefüggő társbetegségben szenvedő felnőtt beteget egy 12 hetes, intenzív életmódkezelést jelentő, bevezető periódusba vontak be, ami alacsony kalóriatartalmú étrendet (1200–1500 kcal/nap), fokozott fizikai aktivitást és gyakori életviteli tanácsadást jelentett. A 12 hetes bevezető periódus végén 579, ≥5,0%-os testtömegcsökkenést elérő beteget 72 hetes (kettős vak fázis), még tolerált maximális dózisban (maximum tolerated dose, MTD) alkalmazott, heti egyszeri, 10 mg vagy 15 mg dózisú tirzepatid- vagy placebokezelésre randomizáltak. A betegek a vizsgálat kettős vak fázisában csökkentett kalóriatartalmú diétát tartottak, és fokozott fizikai aktivitást folytattak. A randomizáláskor a betegek átlagéletkora 46 év volt, és 63%-uk volt nő. 2 A randomizáláskor az átlagos BMI-érték 35,9 kg/m volt.

11. táblázat SURMOUNT-3: Eredmények az 72. héten

Tirzepatid Placebo

MTD

mITT populáció (n) 287 292

Testtömeg

1 Kiindulási érték (kg) 102,3 101,3

1 †† †† Változás (%) a kiindulási értékhez képest –21,1 3,3

** Különbség (%) a placebóhoz képest –24,5 - [95%-os CI] [–26,1; –22,8] 1 †† †† Változás (kg) a kiindulási értékhez képest –21,5 3,5

## Különbség (kg)a placebóhoz képest –25,0 - [95%-os CI] [–26,9; –23,2]

A testtömegcsökkenést elérő betegek aránya (%)

** ≥5%-os 94,4 10,7

** ≥10%-os 88,0 4,8

** ≥15%-os 73,9 2,1

** ≥20%-os 54,9 1,0

**

A 12 hetes bevezető periódus során elért 98,6 37,8

testtömegcsökkenés ≥80%-át megtartó betegek

aránya (%)

Derékkörfogat (cm)

1 Kiindulási érték 109,2 109,6 1 †† Változás a kiindulási értékhez képest –16,8 1,1 ** Különbség a placebóhoz képest –17,9 - [95%-os CI] [–19,5; –16,3] 1 Randomizálás (0. hét) †† 1 p <0,001 a kiindulási értékhez képest . ** p <0,001 a placebóhoz képest, a multiplicitásra korrigálva. ## p <0,001 a placebóhoz képest, a multiplicitásra nem korrigálva.

10. ábra A testtömeg átlagos változása (%) a –12. héttől a 72. hétig

SURMOUNT-4 2 2 Egy 88 hetes vizsgálatban 783, elhízott (BMI ≥30 kg/m ) vagy túlsúlyos (BMI ≥27 kg/m , de 2 <30 kg/m ) és legalább egy, testtömeggel összefüggő társbetegségben szenvedő felnőtt beteget egy 36 hetes, nyílt elrendezésű, bevezető, tirzepatid-kezelési periódusba vontak be. A bevezető periódus kezdetén a vizsgálatba bevont betegek átlagos testtömege 107,0 kg, az átlagos BMI-érték pedig 2 38,3 kg/m volt. A bevezető periódus végén 670, a tirzepatid még tolerált maximális, 10 mg-os vagy 15 mg-os dózisát elérő beteget 52 hétre (kettős vak fázis) randomizáltak vagy a heti egyszeri tirzepatid-kezelés folytatására vagy placebóra történő áttérésre. A vizsgálat során a betegeknek csökkentett kalóriatartalmú étrendet és fokozott fizikai aktivitást javasoltak. A randomizáláskor (36. hét) a betegek átlagéletkora 49 év volt, és 71%-uk volt nő. A randomizáláskor a betegek átlagos 2 testtömege 85,2 kg, az átlagos BMI-érték pedig 30,5 kg/m volt. Azoknál a betegeknél, akik a további 52 hétig (összesen legfeljebb 88 hétig) folytatták a tirzepatid-kezelést, fennmaradt, illetve tovább folytatódott a testtömegcsökkenés a 36 hetes bevezető periódusban elért kezdeti testtömegcsökkenés után. A testtömegcsökkenés nagyobb mértékű és klinikailag jelentős volt a placebocsoporthoz képest, amelyben a bevezető fázisban elvesztett testtömeg jelentős mértékű visszanyerése volt megfigyelhető (lásd 12. táblázat és 11. ábra). Ugyanakkor a placebóval kezelt betegeknél megfigyelt átlagos testtömeg a 88. héten alacsonyabb volt, mint a bevezető szakasz kezdetén (lásd 11. ábra).

12. táblázat SURMOUNT-4: Eredmények az 88. héten

Tirzepatid Placebo

MTD

mITT populáció (n) csak a 36. hét betegei 335 335

Testtömeg

Testtömeg (kg) 0. hét (kiindulás) 106,7 107,8 Testtömeg (kg) 36. hét (randomizálás) 84,5 85,9

†† †† Változás (%) a 36. hét és a 88. hét között –6,7 14,8

** Különbség (%) a placebóhoz képest a 88. héten –21,4 - [95%-os CI] [–22,9; –20,0] †† †† Változás (kg) a 36. hét és a 88. hét között –5,7 11,9

## Különbség (kg) a placebóhoz képest a 88. héten –17,6 - [95%-os CI] [–18,8; –16,4]

A 0. hét és a 88. hét között testtömegcsökkenést elérő betegek aránya (%)

** ≥5%-os 98,5 69,0

** ≥10%-os 94,0 44,4

** ≥15%-os 87,1 24,0

** ≥20%-os 72,6 11,6

**

A 88. héten a 36 hetes bevezető periódus során elért 93,4 13,5

testtömegcsökkenés ≥80%-át megtartó betegek

aránya (%)

Derékkörfogat (cm)

Kiindulás (0. hét) 114,9 115,6 Randomizáláskor (36. hét) 96,7 98,2 †† †† Változás a randomizáláskori értékhez képest (36. hét) –4,6 8,3 ** Különbség a placebóhoz képest –12,9 - [95%-os CI] [–14,1; –11,7] †† p <0,001 a kiindulási értékhez képest. ** p <0,001 a placebóhoz képest, a multiplicitásra korrigálva. ## p <0,001 a placebóhoz képest, a multiplicitásra nem korrigálva.

11. ábra A testtömeg átlagos változása (%) a kiindulási értékekhez képest (0. hét) a 88. hétig

A visszahízás kockázata a kiindulási (a vizsgálat 0. hete) testtömeg > 95%-ára a 88. héten Az esemény kialakulásáig tartó időre vonatkozó elemzés azt mutatta, hogy a tirzepatid-kezelés folytatása a kettős vak fázis alatt a placebóhoz képest körülbelül 99%-kal csökkentette a 0. héten megfigyelt testtömeg 95%-nál nagyobb testtömegre való visszatérésének kockázatát azok esetében, akiknek a testtömege legalább 5%-kal (relatív hazárd: 0,013 [95%-os CI: 0,004–0,046]; p <0,001) csökkent a 0. héthez képest. SURMOUNT-5 2 2 Egy 72 hetes vizsgálatban 751, elhízott (BMI ≥30 kg/m ) vagy túlsúlyos (BMI ≥27 kg/m , de 2 <30 kg/m ) és legalább egy, testtömeggel összefüggő társbetegségben szenvedő felnőtt beteget randomizáltak heti egyszeri 15 mg tirzepatid- vagy 2,4 mg szemaglutid-kezelésre. Ha a betegek nem tolerálták ezt a dózist, a dózist heti egyszeri 10 mg tirzepatidra vagy 1,7 mg szemaglutidra csökkentették. A vizsgálat során a betegeknek csökkentett kalóriatartalmú étrendet és fokozott fizikai 2 aktivitást javasoltak. A résztvevők átlagéletkora 44,7 év, átlagos BMI-értékük 39,4 kg/m volt. Összességében a betegek 64,7% volt nő. A 72 héten át tartó tirzepatid-kezelés a szemaglutidhoz képest a testtömeg nagyobb mértékű és klinikailag jelentős csökkenését eredményezte. A kiindulási értékhez képest a 72. héten (elsődleges végpont) bekövetkezett százalékos változás a tirzepatid esetén –21,6% volt, a szemaglutid esetén pedig –15,4% (különbség a szemaglutidhoz képest: –6,2%; 95%-os CI [–7,8; –4,6]; p<0,001). A tirzepatid a szemaglutidhoz képest szintén szuperioritást mutatott a fő másodlagos végpontok tekintetében, azaz a 72. héten a ≥10%-os, ≥15%-os, ≥20%-os és ≥25%-os testtömegcsökkenést, valamint a 72. héten a derékkörfogat csökkenését elérő betegek arányában.

A testösszetételre gyakorolt hatás A testösszetétel változását a SURMOUNT-1 vizsgálat egy alvizsgálatában kétsprektumú röntgenabszorpciometria (DEXA) segítségével értékelték. A DEXA-vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a tirzepatid-kezelést a zsírtömeg nagyobb csökkenése kísérte a zsírmentes testtömegben bekövetkezett csökkenéshez képest, ami a testösszetétel javulását eredményezte a placebóhoz képest 72 hét után. Továbbá, a teljes zsírtömeg csökkenése a visceralis zsír mennyiségének csökkenésével járt együtt. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a teljes testtömegcsökkenés nagy része a zsírszövet csökkenésének tulajdonítható, beleértve a visceralis zsírt is. A fizikai funkció javulása A tirzepatiddal kezelt, elhízott vagy túlsúlyos, nem diabeteses betegek egészséggel kapcsolatos életminősége, beleértve a fizikai funkciót is, kismértékű javulást mutatott. A javulás mértéke nagyobb volt a tirzepatiddal kezelt betegeknél, mint azoknál, akik placebót kaptak. Az egészséggel kapcsolatos életminőséget a „Short Form-36v2 Health Survey Acute Version (SF-36v2)” általános kérdőív segítségével értékelték. Obstruktív alvási apnoe Elhízott betegeknél a diétával és testmozgással kombinálva alkalmazott tirzepatid hatásosságát és biztonságosságát a közepesen súlyos vagy súlyos (AHI>15) obstruktív alvási apnoe (OSA) kezelésében két, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban (SURMOUNT- OSA 1. vizsgálat és 2. vizsgálat) értékelték. Ezekbe a vizsgálatokba összesen 469, közepesen súlyos vagy súlyos OSA-ban szenvedő, elhízott, felnőtt beteget vontak be (234 tirzepatid-kezelésre randomizált beteg). A 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeket kizárták a vizsgálatokból. Az

1. vizsgálatban olyan betegek vettek részt, akik nem tudták vagy nem akarták alkalmazni a pozitív

légúti nyomás (Positive Airway Pressure, PAP) terápiát. A 2. vizsgálatban a PAP-terápiában részesülő betegek vettek részt. A 2. vizsgálatból nem lehet következtetést levonni a tirzepatid hozzáadott előnyéről a PAP-terápián felül, mivel a PAP alkalmazását 7 nappal a végpontmérés előtt felfüggesztették. Minden beteget a még tolerált maximális dózisban (MTD) alkalmazott tirzepatiddal (10 mg vagy 15 mg) vagy placebóval kezeltek, hetente egyszer, 52 héten keresztül. Mindkét vizsgálatban a tirzepatiddal végzett kezelés az apnoe-hypopnoe index (AHI) statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős csökkenését eredményezte a placebóhoz képest (lásd 13. táblázat). A tirzepatiddal kezelt betegek körében a placebóhoz képest a betegek nagyobb hányada ért el legalább 50%-os AHI-csökkenést. SURMOUNT-OSA, 1. vizsgálat és 2. vizsgálat Két, 52 hetes, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban 469, közepesen súlyos vagy súlyos OSA-ban szenvedő, elhízott, felnőtt beteget randomizáltak a még tolerált maximális dózisban (MTD) alkalmazott, heti egyszeri, 10 mg vagy 15 mg dózisú tirzepatid- vagy placebokezelésre. Az

1. vizsgálatban a betegek átlagéletkora 48 év volt, 33%-uk volt nő, a betegek 35%-a közepesen súlyos

OSA-ban, 63%-a súlyos OSA-ban, 65%-a praediabetesben, 76%-a hypertoniában, 10%-a valamilyen szívbetegségben, 81%-a pedig dyslipidaemiában szenvedett. A betegeknél az Epworth-féle álmossági skála (Epworth Sleepiness Scale, ESS) átlagos értéke 10,5 volt. A 2. vizsgálatban a betegek átlagéletkora 52 év volt, 28%-uk volt nő, a betegek 31%-a közepesen súlyos OSA-ban, 68%-a súlyos OSA-ban, 57%-a praediabetesben, 77%-a hypertoniában, 11%-a valamilyen szívbetegségben, 84%-a pedig dyslipidaemiában szenvedett. A betegeknél az ESS átlagos értéke 10,0 volt.

13. táblázat SURMOUNT-OSA 1. vizsgálat és 2. vizsgálat: Eredmények az 52. héten

OSA-1. vizsgálat OSA-2. vizsgálat

Tirzepatid Placebo Tirzepatid Placebo

MTD MTD

mITT populáció (n) 114 120 119 114

AHI (események/óra)

Kiindulási érték (átlag) 54,3 50,9 45,8 53,1 †† † †† † Változás a kiindulási értékhez –27,4 –4,8 –30,4 –6,0 képest ** ** Különbség a placebóhoz –22,5 - –24,4 képest [–28,7; –16,4] [–30,3; –18,6] [95%-os CI]

Az AHI változása, %

†† †† Változás a kiindulási értékhez –55,0 –5,0 –62,8 –6,4 képest, % ** ** Különbség a placebóhoz –49,9 - –56,4 képest, % [–62,8; –37,0] [–70,7; –42,2] [95%-os CI]

AHI-csökkenést elérő betegek aránya (%)

≥50%-os 62,3 19,2 74,3 22,9 ** ** Különbség a placebóhoz 43,6 - 50,8 képest, % [31,1; 56,2] [38,6; 62,9] [95%-os CI]

a

Alvási apnoe-specifikus hypoxiás terhelés (% perc/óra)

Kiindulási érték (mértani 156,6 148,2 129,9 139,1 átlag) †† †† † Változás a kiindulási értékhez –103,1 –21,1 –103,0 –40,7 képest ** ** Különbség a placebóhoz –82,0 - –62,4 képest [–107,0; –57,1] [–87,1; –37,6] [95%-os CI]

Testtömeg (kg)

Kiindulási érték (átlag) 117,0 112,7 115,8 115,0 †† †† † Változás a kiindulási értékhez –18,1 –1,3 –20,1 –2,3 képest, % ** ** Különbség a placebóhoz –16,8 - –17,8 képest, % [–18,8; –14,7] [–19,9; –15,7] [95%-os CI]

b

Szisztolés vérnyomás (Hgmm)

Kiindulási érték (átlag) 128,2 130,3 130,7 130,5 †† †† † Változás a kiindulási értékhez –9,6 –1,7 –7,6 –3,3 képest ** * Különbség a placebóhoz –7,9 - –4,3 képest [–11,0; –4,9] [–7,3; –1,2] [95%-os CI]

a

hsCRP (mg/l)

Kiindulási érték (mértani 3,6 3,8 3,0 2,7 átlag) †† † †† Változás a kiindulási értékhez –1,6 –0,8 –1,4 –0,3 képest

• **

Különbség a placebóhoz –0,8 - –1,1 képest [–1,4; –0,3] [–1,7; –0,5] [95%-os CI]

† †† p <0,05, p <0,001 a kiindulási értékhez képest.

• **

p <0,05, p <0,001 a placebóhoz képest, a multiplicitásra korrigálva.

a

Logaritmikusan transzformált adatok felhasználásával végzett elemzés. b A vérnyomást a 48. héten értékelték, mivel a PAP-kezelés felfüggesztése az 52. héten megzavarhatja a vérnyomás értékelését. Megtartott ejekciós frakciójú szívelégtelenség (heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF) A tirzepatid krónikus szívelégtelenség (New York Heart Association [NYHA] II–IV. stádium) és ≥50%-os bal kamrai ejekciós frakció mellett történő alkalmazásának hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban (SUMMIT) értékelték, amelybe 731 elhízott felnőttet vontak be (közülük 364 beteget randomizáltak tirzepatid-kezelésre). A kettős elsődleges végpont a következő volt: egyrészt az első esemény bekövetkezéséig eltelt időként értékelt, független bírálattal megerősített cardiovascularis halálozásból vagy szívelégtelenséggel összefüggő eseményekből álló összetett végpont, másrészt a Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire klinikai összegző pontszámának (KCCQ-CSS) a kiindulási állapothoz képest az

1. hétre bekövetkezett változása. A betegeket hetente egyszer a még tolerálható maximális dózisban

(MTD), legfeljebb 15 mg tirzepatiddal vagy placebóval kezelték, és az utánkövetés medián időtartama 104 hét volt. A betegek átlagéletkora 65,2 év volt, 21,0%-uk volt 75 éves vagy annál idősebb, és a betegek 53,8%-a volt nő. Randomizáláskor a betegek 72,5%-át NYHA II. stádiumba, 27,5%-át a III/IV. stádiumba sorolták, és a betegek 48,2%-a szenvedett 2-es típusú diabetes mellitusban. Kiinduláskor az átlagos 2 2 BMI-érték 38,2 kg/m , a medián eGFR-érték pedig 62,0 ml/perc/1,73 m volt. Kiinduláskor a szívelégtelenség kezelésére a betegek renin-angiotenzin-rendszer-gátlókat (80,4%), diuretikumokat (73,6%), béta-blokkolókat (69,5%), mineralokortikoid-receptor-antagonistákat (35,0%) kaptak, és a betegek 17,2%-a alkalmazott SGLT-2-gátlót. A tirzepatid a placebóhoz képest hatásosabban csökkentette a szívelégtelenség súlyosbodásának kockázatát, amit a cardiovascularis halálozás vagy szívelégtelenséggel összefüggő események összetett mérőszámával mértek; ez utóbbi meghatározása az alábbi: a szívelégtelenség miatti kórházi kezelés, a szívelégtelenség miatti sürgős orvosi ellátás vagy az orális diuretikum szívelégtelenség súlyosbodása miatti intenzifikálása (lásd 12. ábra és 14. táblázat).

12. ábra: Az első eseményig eltelt idő elemzése a független bírálattal megerősített

cardiovascularis halálozás vagy a szívelégtelenséggel összefüggő események összetett mérésével,

104 hetes medián követési idő alatt

14. táblázat SUMMIT: Az összetett mérőszám és elemei, 104 hetes medián követési idő alatt

Tirzepatid Placebo

MTD

ITT populáció (n) 364 367

A független bírálattal megerősített

cardiovascularis halálozás vagy

36 (9,9) 56 (15,3)

szívelégtelenséggel összefüggő esemény

a

összetett értéke , n (%)

relatív hazárd vs. placebo (95%-os CI) 0,62 (0,41; 0,95) a szuperioritás p-értéke 0,026 -

Cardiovascularis halálozás, n (%) 10 (2,7) 5 (1,4)

relatív hazárd vs. placebo (95%-os CI) 1,99 (0,68; 5,81) -

a

Szívelégtelenséggel összefüggő esemény , n

29 (8,0) 52 (14,2) (%) relatív hazárd vs. placebo (95%-os CI) 0,54 (0,34; 0,85) -

Szívelégtelenség miatti kórházi kezelés, n

12 (3,3) 26 (7,1) (%) relatív hazárd vs. placebo (95%-os CI) 0,44 (0,22; 0,87) -

Szívelégtelenség miatti sürgős orvosi

5 (1,4) 12 (3,3)

ellátás, n (%)

relatív hazárd vs. placebo (95%-os CI) 0,41 (0,14; 1,16) -

Orális diuretikum intenzifikálása a

17 (4,7) 21 (5,7)

szívelégtelenség súlyosbodása miatt, n (%)

relatív hazárd vs. placebo (95%-os CI) 0,80 (0,42; 1,52) a A szívelégtelenséggel összefüggő esemény meghatározása: szívelégtelenség miatti kórházi kezelés, szívelégtelenség miatti sürgős orvosi ellátás vagy orális diuretikum intenzifikálása (ODI) szívelégtelenség súlyosbodása miatt. Az elemzés az első esemény bekövetkezéséig eltelt időn alapult, és az összes randomizált betegre kiterjedt, a vizsgált gyógyszerhez való adherenciától függetlenül; egy beteg több elemnél is szerepelhet.

A tirzepatid-kezelés hatására a szívelégtelenség tünetei és a fizikai korlátozottság statisztikailag szignifikánsan javultak a placebóhoz képest a KCCQ-CSS-pontszám alapján értékelve. A tirzepatidkezelés a placebóhoz képest szignifikánsan javította a 6 perces járástávolsággal (6-minute walk distance, 6MWD) mért terhelhetőséget is (lásd 15. táblázat).

15. táblázat SUMMIT: Eredmények az 52. héten

Tirzepatid Placebo

MTD

ITT populáció (n) 364 367

KCCQ-CSS (pontszám)

Kiindulási átlagérték 54,2 53,0 A kiindulási értékhez viszonyított, legkisebb 24,8 15,0 négyzetek módszerével becsült átlagos változás Különbség a placebóhoz 9,8** [7,1; 12,5] képest [95%-os CI] Érdemleges változást # # 1 56,6 38,7 tapasztaló betegek (%)

6MWD (méter)

Kiindulási átlagérték 309,4 303,9 A kiindulási értékhez viszonyított, legkisebb 38,2 7,9 négyzetek módszerével becsült átlagos változás Különbség a placebóhoz 30,3** [20,3; 40,3] képest [95%-os CI] Érdemleges változást # # 2 59,9 30,4 tapasztaló betegek (%)

Testtömeg (kg)

Kiindulási átlagérték 103,1 103,3 A kiindulási értékhez viszonyított, legkisebb –15,7 –2,2 négyzetek módszerével becsült átlagos változás, % Különbség a placebóhoz –13,5** [–14,6; –12,4] képest, % [95%-os CI]

hsCRP (mg/l)

Kiindulási átlagérték 5,5 5,6 Változás a kiindulási értékhez –43,4 –3,5 képest, % Különbség a placebóhoz –41,4** [–49,5, –31,9] képest, % [95%-os CI] **p <0,001 a placebóhoz képest, a multiplicitásra korrigálva. ## p <0,001 a placebóhoz képest, a multiplicitásra nem korrigálva. 1 Érdemleges, ha a betegnél a változás ≥20 pontos javulást eredményezett. 2 Érdemleges, ha a betegnél a változás ≥25 méteres távolságnövekedést eredményezett. Cardiovascularis értékelés A cardiovascularis (CV) kockázatot olyan betegek metaanalízésével értékelték, akiknél legalább egy igazolt jelentős nemkívánatos cardiovascularis esemény (MACE) bekövetkezett. A MACE-4 összetett végpont magában foglalta a cardiovascularis halálozást, a nem halálos kimenetelű myocardialis infarctust, a nem halálos kimenetelű stroke-ot, illetve az instabil angina miatti kórházi kezelést.

A 2-es típusú cukorbetegek körében végzett, II. és III. fázisú, regisztrációs vizsgálatok elsődleges metaanalízise során összesen 116 betegnél (tirzepatid: 60 [n=4410]; összes komparátor készítmény: 56 [n=2169]) fordult elő legalább egy igazolt MACE-4 esemény: az eredmények azt mutatták, hogy a tirzepatid alkalmazása nem járt együtt a CV-események többletkockázatával a komparátor készítmények összevont eredményeihez képest (HR: 0,81; CI: 0,52–1,26). Egy további elemzést végeztek csak a SURPASS-4 vizsgálatra vonatkozóan, amelybe olyan betegeket választottak be, akiknek igazolt CV betegségük volt. Összesen 109 betegnél (tirzepatid: 47 [n=995]; glargin inzulin: 62 [n=1000]) fordult elő legalább egy igazolt MACE-4 esemény: az eredmények azt mutatták, hogy a tirzepatid alkalmazása nem járt együtt a CV-események többletkockázatával a glargin inzulinhoz képest (HR: 0,74; CI: 0,51–1,08). 3, testtömegkontrollt értékelő, III. fázisú, placebokontrollos vizsgálatban (SURMOUNT-1–3) összesen 27 betegnél fordult elő legalább egy igazolt MACE-esemény (tirzepatid: 17 [n=2806]; placebo: 10 [n=1250]): az eseményráta hasonló volt a placebo-, illetve a tirzepatid-csoportokban. Vérnyomás A 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőttek körében végzett, III. fázisú, placebokontrollos vizsgálatokban a tirzepatid-kezelés a szisztolés és a diasztolés vérnyomást átlagosan 6–9, illetve 3– 4 Hgmm-rel csökkentette. A placebóval kezelt betegeknél átlagosan 2 Hgmm-rel csökkent mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomás. 3, testtömegkontrollt értékelő, III. fázisú, placebokontrollos vizsgálatban (SURMOUNT-1–3) a tirzepatid-kezelés a szisztolés és a diasztolés vérnyomást átlagosan 7, illetve 4 Hgmm-rel csökkentette. A placebóval kezelt betegeknél átlagosan <1 Hgmm-rel csökkent mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomás. A 2, OSA-t értékelő, III. fázisú, placebokontrollos, összesített biztonságossági elemzéssel végzett vizsgálatban a tirzepatid-kezelés a szisztolés vérnyomást átlagosan 9,0 Hgmm-rel, a diasztolés vérnyomást 3,8 Hgmm-rel csökkentette az 52. hétre. A placebóval kezelt betegeknél átlagosan 2,5 Hgmm-rel csökkent a szisztolés, és 1,0 Hgmm-rel a diasztolés vérnyomás az 52. hétre. A HFpEF-et értékelő, III. fázisú, placebokontrollos vizsgálatban a tirzepatid-kezelés a szisztolés és a diasztolés vérnyomást átlagosan 4, illetve 1 Hgmm-rel csökkentette. A placebóval kezelt betegeknél a szisztolés és a diasztolés vérnyomás átlagos változása <1 Hgmm volt. Egyéb információ Éhomi vércukorszint A SURPASS-1–5 vizsgálatokban a tirzepatid-kezelés szignifikánsan csökkentette az éhomi vércukorszintet a kiindulási értékhez képest (a változás a kiindulási értékhez képest az elsődleges végpontig –2,4 mmol/l és –3,8 mmol/l között volt). Az éhomi vércukorszint szignifikáns csökkenése a kiindulási értékhez képest már 2 hét után megfigyelhető volt. Az éhomi vércukorszint további javulása volt megfigyelhető a 42. hétig, ami ezt követően a 104 hétig tartó leghosszabb vizsgálati időszak alatt is fennmaradt. Posztprandiális vércukorszint A SURPASS-1–5 vizsgálatokban a tirzepatid-kezelés szignifikánsan csökkentette a kétórás posztprandiális vércukorszintet (a napi 3 főétkezés átlagával számolva) a kiindulási értékhez képest (a változás a kiindulási értékhez képest az elsődleges végpontig –3,35 mmol/l és –4,85 mmol/l között volt).

Trigliceridek A SURPASS-1–5 vizsgálatokban az 5 mg, a 10 mg, illetve a 15 mg tirzepatid a szérum-trigliceridszint 15–19%-, 18–27%-, illetve 21–25%-os csökkenését eredményezte. A 40 hetes vizsgálatban az 1 mg szemaglutiddal összehasonlítva az 5 mg, a 10 mg, illetve a 15 mg tirzepatid a szérum-trigliceridszint 19%-os, 24%-os, illetve 25%-os csökkenését eredményezte az 1 mg szemaglutid mellett megfigyelt 12%-os csökkenéssel szemben. Az elhízott vagy túlsúlyos, 2-es típusú diabetes mellitusban nem szenvedő betegek körében végzett, 72 hetes, III. fázisú, placebokontrollos vizsgálatban (SURMOUNT-1) az 5 mg, a 10 mg, illetve a 15 mg tirzepatid a szérum-trigliceridszint 24%-os, 27%-os, illetve 31%-os csökkenését eredményezte a placebo mellett megfigyelt 6%-os csökkenéssel szemben. Az elhízott vagy túlsúlyos, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek körében végzett, 72 hetes, III. fázisú, placebokontrollos vizsgálatban (SURMOUNT-2) a 10 mg, illetve a 15 mg tirzepatid a szérum-trigliceridszint 27%-os, illetve 31%-os csökkenését eredményezte a placebo mellett megfigyelt 6%-os csökkenéssel szemben. A <5,7% HbA1c-értéket klinikailag jelentős hypoglykaemia nélkül elérő betegek aránya Abban a 4 vizsgálatban, ahol a tirzepatidot nem kombinálták bázisinzulinnal (SURPASS-1–4), a betegeknél, akik a tirzepatid-kezeléssel elérték a <5,7% (≤39 mmol/mol) HbA1c normoglykaemiás értéket az elsődleges végponti vizitkor, 93,6–100%-ban ez klinikailag jelentős hypoglykaemia nélkül történt. A SURPASS-5 vizsgálatban a <5,7% (≤39 mmol/mol) normoglykaemiás HbA1c-értéket elérő, tirzepatiddal kezelt betegek 85,9%-ánál ez klinikailag jelentős hypoglykaemia nélkül történt. Különleges betegcsoportok A 2-es típusú diabetes mellitus kezelésére alkalmazott tirzepatid hatásosságát nem befolyásolta az életkor, a nem, a rassz, az etnikai hovatartozás, a földrajzi régió, sem a kiindulási BMI-érték, HbA1cérték, a diabetes fennállásának időtartama vagy a vesekárosodás mértéke. A testtömeg kontrollálására alkalmazott tirzepatid hatásosságát nem befolyásolta az életkor, a nem, a rassz, az etnikai hovatartozás, a földrajzi régió, a kiindulási BMI-érték, illetve az, hogy fennáll-e praediabetes vagy sem. Elhízott betegeknél a közepesen súlyostól a súlyosig terjedő OSA kezelésére alkalmazott tirzepatid hatásosságát nem befolyásolta az életkor, a nem, az etnikai hovatartozás, a kiindulási BMI-érték vagy az OSA súlyosságának kiindulási szintje. Elhízott betegeknél a HFpEF kezelésére alkalmazott tirzepatid hatásosságát nem befolyásolta az életkor, a nem, a rassz, az etnikai hovatartozás, a földrajzi régió, a kiindulási BMI-érték, a NYHAstádium, az NT-proBNP-szint, a vesefunkció, az SGLT-2-gátló alkalmazása, illetve az, hogy fennáll-e T2DM vagy sem. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Mounjaro vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a 2-es típusú cukorbetegség kezelésében és a testtömeg kontrollálásában (lásd 4.2, 4.8 és 5.1 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A tirzepatid 39 aminosavból áll, amihez egy 20 szénatomos diacid zsírsavlánc kapcsolódik, amely lehetővé teszi az albuminhoz való kötődést, és megnyújtja a felezési időt. Felszívódás A tirzepatid a maximális koncentrációját a beadást követő 8 és 72 óra között éri el. A dinamikus egyensúlyi állapotnak megfelelő gyógyszerexpozíció a 4 alkalommal heti egyszer történő beadást követően alakul ki. A tirzepatid-expozíció dózisarányosan növekszik. Hasonló expozíciót lehetett elérni a tirzepatid hasba, combba vagy felkarba történő subcutan beadásával. A subcutan alkalmazott tirzepatid abszolút biohasznosulása 80% volt. Eloszlás 2-es típusú cukorbetegek esetében a subcutan beadást követően a tirzepatid átlagos látszólagos eloszlási térfogata dinamikus egyensúlyi állapotban körülbelül 10,3 l, míg az elhízott betegeknél ez az érték 9,7 l. A tirzepatid erősen kötődik a plazmaalbuminhoz (99%). Biotranszformáció A tirzepatid a peptidváz proteolitikus hasításával, a 20 szénatomos diacid zsírsavlánc bétaoxidációjával, valamint amid-hidrolízissel metabolizálódik. Elimináció A tirzepatid átlagos látszólagos clearance-e a populációban körülbelül 0,06 l/óra, az eliminációs felezési ideje pedig körülbelül 5 nap, ami lehetővé teszi a heti egyszeri adagolást. A tirzepatid metabolizmus útján eliminálódik. A tirzepatid metabolitok elsődleges kiválasztási útvonala a vizelet és a széklet. A vizeletben vagy a székletben nem figyeltek meg változatlan formában tirzepatidot. Különleges betegcsoportok Életkor, nem, rassz, etnikai hovatartozás, testtömeg Az életkor, a nem, a rassz, az etnikai hovatartozás vagy a testtömeg nincs klinikailag jelentős hatással a tirzepatid farmakokinetikájára. A populációs farmakokinetikai elemzés alapján a tirzepatid expozíciója a testtömeg csökkenésével növekszik; úgy tűnik azonban, hogy a testtömegnek a hatása a tirzepatid farmakokinetikájára klinikailag nem releváns. Vesekárosodás A vesekárosodás nincs hatással a tirzepatid farmakokinetikájára. A tirzepatid farmakokinetikáját egy egyszeri 5 mg-os dózis alkalmazása után értékelték a különböző súlyosságú (enyhe, közepesen súlyos, súlyos, végstádiumú vesebetegség) vesekárosodásban szenvedő betegeknél a normál vesefunkciójú vizsgálati alanyokkal összehasonlítva, és nem figyeltek meg semmilyen klinikailag releváns különbséget. Klinikai vizsgálatok adatai alapján ugyanezt mutatták ki olyan betegeknél is, akik egyidejűleg 2-es típusú cukorbetegségben és vesekárosodásban szenvedtek.

Májkárosodás A májkárosodás nincs hatással a tirzepatid farmakokinetikájára. A tirzepatid farmakokinetikáját egy egyszeri 5 mg-os dózis alkalmazása után értékelték a különböző súlyosságú (enyhe, közepesen súlyos, súlyos) májkárosodásban szenvedő betegeknél a normál májfunkciójú vizsgálati alanyokkal összehasonlítva, és nem figyeltek meg semmilyen klinikailag releváns különbséget. Gyermekek és serdülők A 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, 10 éves vagy annál idősebb, de 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél az 5 mg, illetve 10 mg tirzepatiddal végzett kezelés a felnőtteknél ajánlott dózisoknál megfigyelthez hasonló expozíciót eredményezett.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási vagy genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Egy 2 éves karcinogenitási vizsgálatot végeztek hím és nőstény patkányoknál a subcutan injekcióban beadott heti kétszeri 0,15, 0,50 és 1,5 mg/ttkg dózisú tirzepatiddal (ami az AUC alapján számított maximálisan javasolt humán dózis [maximum recommended human dose, MRHD] 0,12-, 0,36- és 1,02-szerese). A tirzepatid a kontrollal összehasonlítva minden dózisnál a C-sejtes pajzsmirigytumorok (adenomák és carcinomák) számának növekedését okozta. Ezeknek az eredményeknek a humán relevanciája nem ismert. Egy 6 hónapos, rasH2 transzgenikus egerekkel végzett karcinogenitási vizsgálatban a subcutan injekcióban beadott heti kétszeri 1, 3 és 10 mg/ttkg dózisú tirzepatid egyik dózisa sem növelte a pajzsmirigy C-sejt hyperplasia vagy neoplasia előfordulási gyakoriságát. A tirzepatiddal végzett állatkísérletek nem igazoltak a termékenységre gyakorolt közvetlen káros hatásokat. Fiatal patkányoknál a tirzepatid mind a hímeknél, mind a nőstényeknél késleltette a nemi érés folyamatát, ami a testtömegre gyakorolt farmakológiai hatások másodlagos következménye volt. Az eredmények nem utaltak semmilyen konkrét kockázatra a gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazás tekintetében. Állatoknál a reprodukciós vizsgálatokban a tirzepatid magzati növekedéscsökkenést és magzati rendellenességeket okozott az AUC alapján számított MRHD alatti expozíciónál. Patkányoknál az externalis, a visceralis és a csontrendszeri malformációk, valamint a visceralis és csontrendszeri fejlődési variációk megnövekedett incidenciáját figyelték meg. Magzati növekedéscsökkenést figyeltek meg patkányoknál és nyulaknál. Az összes fejlődésre gyakorolt hatás az anyára nézve toxikus dózisok mellett fordult elő.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Egyadagos előretöltött injekciós toll; egyadagos injekciós üveg dinátrium-hidrogén-foszfát-heptahidrát (E 339) nátrium-klorid tömény sósav (a pH beállításához) nátrium-hidroxid (a pH beállításához) injekcióhoz való víz

Többadagos előretöltött injekciós toll (KwikPen) dinátrium-hidrogén-foszfát-heptahidrát (E 339) benzil-alkohol (E 1519) glicerin fenol nátrium-klorid tömény sósav (a pH beállításához) nátrium-hidroxid (a pH beállításához) injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Egyadagos előretöltött injekciós toll; egyadagos injekciós üveg Felhasználás előtt 2 év A Mounjaro hűtés nélkül legfeljebb 30 °C hőmérsékleten, összesen legfeljebb 21 napig tárolható, majd ezután az előretöltött injekciós tollat vagy az injekciós üveget meg kell semmisíteni. Többadagos előretöltött injekciós toll (KwikPen) Felhasználás előtt 2 év Az első használat után 30 nap. Hűtés nélkül legfeljebb 30 °C szobahőmérsékleten tárolandó. Az előretöltött KwikPen-t az első használat után 30 nappal meg kell semmisíteni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! Egyadagos előretöltött injekciós toll; egyadagos injekciós üveg A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Többadagos előretöltött injekciós toll (KwikPen) A gyógyszer első használat utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Egyadagos előretöltött injekciós toll Üvegfecskendő eldobható előretöltött injekciós tollban. Az előretöltött injekciós tollban egy rejtett tű található, amely automatikusan átszúrja a bőrt az injekciós gomb megnyomásakor. 0,5 ml oldatot tartalmaz előretöltött injekciós tollanként.

2 db előretöltött injekciós tollat, 4 db előretöltött injekciós tollat tartalmazó csomagolás vagy 12 db (3×4 db) előretöltött injekciós tollat tartalmazó gyűjtőcsomagolás. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. Egyadagos injekciós üveg Dugóval lezárt, átlátszó injekciós üveg. 0,5 ml oldatot tartalmaz injekciós üvegenként. 1 db injekciós üveget, 4 db injekciós üveget, 12 db injekciós üveget tartalmazó csomagolás, 4 db (4×1 db) injekciós üveget vagy 12 db (12×1 db) injekciós üveget tartalmazó gyűjtőcsomagolás. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. Többadagos előretöltött injekciós toll (KwikPen) Átlátszó üvegből készült patron többadagos előretöltött injekciós tollban. 2,4 ml (4 dózis 0,6 ml-es) oldatos injekciót tartalmaz előretöltött KwikPen-enként. Minden injekciós tollban többletmenyiség is van a légtelenítéshez. Mindazonáltal a maradék gyógyszer beadásának kísérlete nem teljes dózis beadásához vezet, még akkor is, ha az injekciós tollban maradt még gyógyszer. A csomagolás nem tartalmaz tűket. 1 db vagy 3 db előretöltött KwikPen-t tartalmazó csomagolás. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Használati útmutató A Mounjaro-t alkalmazás előtt szemrevételezéssel ellenőrizni kell, és meg kell semmisíteni, ha szilárd részecskék láthatók benne vagy elszíneződött. Tilos felhasználni a megfagyott Mounjaro-t! Egyadagos előretöltött injekciós toll Az előretöltött injekciós toll kizárólag egyszeri alkalmazásra való. Az injekciós toll használatára vonatkozó, a betegtájékoztatóhoz mellékelt utasításokat gondosan be kell tartani. Egyadagos injekciós üveg Az injekciós üveg kizárólag egyszeri alkalmazásra való. A Mounjaro injekciós üvegből történő beadására vonatkozó, a betegtájékoztatóban található utasításokat gondosan be kell tartani. Többadagos előretöltött injekciós toll (KwikPen) Az előretöltött KwikPen többszöri alkalmazásra való. 4 dózist tartalmaz KwikPen-enként. 4 heti dózis beadása után az injekciós tollat meg kell semmisíteni. A KwikPen használatára vonatkozó, a betegtájékoztatóban található utasításokat gondosan be kell tartani. A 4 dózis megfelelő beadása után kis mennyiségű Mounjaro oldatos injekció maradhat a KwikPenben. Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy ne próbálják meg felhasználni a maradék Mounjaro oldatos injekciót, hanem az előírásoknak megfelelően semmisítsék meg a KwikPen-t.

Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Eli Lilly Nederland B.V., Orteliuslaan 1000, 3528 BD Utrecht, Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

EU/1/22/1685/001 EU/1/22/1685/002 EU/1/22/1685/003 EU/1/22/1685/004 EU/1/22/1685/005 EU/1/22/1685/006 EU/1/22/1685/007 EU/1/22/1685/008 EU/1/22/1685/009 EU/1/22/1685/010 EU/1/22/1685/011 EU/1/22/1685/012 EU/1/22/1685/013 EU/1/22/1685/014 EU/1/22/1685/015 EU/1/22/1685/016 EU/1/22/1685/017 EU/1/22/1685/018 EU/1/22/1685/019 EU/1/22/1685/020 EU/1/22/1685/021 EU/1/22/1685/022 EU/1/22/1685/023 EU/1/22/1685/024 EU/1/22/1685/025 EU/1/22/1685/026 EU/1/22/1685/027 EU/1/22/1685/028 EU/1/22/1685/029 EU/1/22/1685/030 EU/1/22/1685/031 EU/1/22/1685/032 EU/1/22/1685/033 EU/1/22/1685/034 EU/1/22/1685/035 EU/1/22/1685/036 EU/1/22/1685/037 EU/1/22/1685/038 EU/1/22/1685/039 EU/1/22/1685/040 EU/1/22/1685/041 EU/1/22/1685/042 EU/1/22/1685/043 EU/1/22/1685/044

EU/1/22/1685/045 EU/1/22/1685/046 EU/1/22/1685/047 EU/1/22/1685/048 EU/1/22/1685/049 EU/1/22/1685/050 EU/1/22/1685/051 EU/1/22/1685/052 EU/1/22/1685/053 EU/1/22/1685/054 EU/1/22/1685/055 EU/1/22/1685/056 EU/1/22/1685/057 EU/1/22/1685/058 EU/1/22/1685/059 EU/1/22/1685/060

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. szeptember 15.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.