1. A GYÓGYSZER NEVE
Moventig 12,5 mg filmtabletta Moventig 25 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Moventig 12,5 mg filmtabletta 12,5 mg naloxegollal egyenértékű naloxegol-oxalát filmtablettánként. Moventig 25 mg filmtabletta 25 mg naloxegollal egyenértékű naloxegol-oxalát filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Moventig 12,5 mg filmtabletta (tabletta). Ovális, 10,5×5,5 mm-es, mályvaszínű tabletta. Moventig 25 mg filmtabletta (tabletta). Ovális, 13×7 mm-es, mályvaszínű tabletta. A tabletta egyik oldalán „nGL”, a másik oldalán a tabletta hatáserősségének bevésésével.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Moventig az ópioid-indukálta székrekedés (opioid-induced constipation - OIC) kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akiknél a laxatívum(ok)ra adott válaszreakció elégtelen volt. A laxatívum(ok)ra adott inadekvát válaszreakció definícióját lásd az 5.1 pontban.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás A Moventig javasolt adagja naponta egyszer 25 mg. A Moventig hashajtókkal vagy azok nélkül is használható. A Moventig-kezelést le kell állítani, ha a szisztémás ópioid-terápiát leállítják. Különleges betegcsoportok Idősek Az életkor alapján történő dózismódosításra nincs javaslat (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás A közepes vagy súlyos mértékben vesekárosodott betegeknél a kezdő dózis 12,5 mg. Ha a tolerabilitást befolyásoló mellékhatások jelentkeznek, a naloxegol adását abba kell hagyni. Ha a beteg a 12,5 mg-ot jól tolerálja, az adag 25 mg-ra emelhető (lásd 5.2 pont). Az enyhén vesekárosodott betegeknél a dózis módosítása nem szükséges.
Májkárosodás Az enyhén vagy közepes mértékben károsodott májműködésű betegeknél a dózis módosítása nem szükséges. A biztonságosságot és a hatásosságot a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem igazolták (lásd 5.2 pont). Alkalmazása a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt. CYP3A4-inhibitorok A közepesen erős CYP3A4-inhibitorokat (pl. diltiazem, verapamil) szedő betegeknél a kezdő adag naponta egyszer 12,5 mg. Ha a beteg a 12,5 mg-ot jól tolerálja, az adag 25 mg-ra emelhető (lásd 4.5 pont). A gyenge CYP3A4-inhibitorokat (pl. alprazolám, atorvasztatin) szedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges (lásd 4.5 pont). Daganatos fájdalomban szenvedő betegek A daganatos fájdalomban szenvedő betegek esetén a dózis módosítása nem szükséges (lásd 4.3 pont). Gyermekek és serdülők A naloxegol biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Azoknak a betegeknek, akik szeretnék elkerülni az éjszaka közepén jelentkező a székletürítést, a Moventig bevétele reggel javasolt. A Moventig-et éhgyomorra kell bevenni, legalább 30 perccel a napi első étkezés előtt, vagy 2 órával a napi első étkezés után. Azoknak a betegeknek, akik nem képesek a tablettát egészben lenyelni, a Moventig tabletta porrá törhető, és egy fél pohár (120 ml) vízzel elkeverhető, majd azonnal megiható. A poharat újabb fél pohár (120 ml) vízzel ki kell öblíteni, és a tartalmát meginni. Nasogastricus szondán keresztül történő alkalmazással kapcsolatos további információért lásd a 6.6 pontot.
4.3 Ellenjavallatok
Túlérzékenység A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy bármilyen más ópioid-antagonistával szembeni túlérzékenység. Gastrointestinalis obstructio A gastrointestinalis (GI) perforatio lehetősége miatt az olyan betegeknél, akiknél ismert GI obstructio áll fent, vagy arra van gyanú, vagy azoknál a betegeknél, akiknél emelkedett a recidív obstructio kockázata (lásd 4.4 pont). Daganatos fájdalomban szenvedő betegeknél fennálló állapotok
- Az olyan tumoros alapbetegségben szenvedő betegek, akiknél emelkedett a tápcsatorna
perforatiójának kockázata, mint például az alábbi esetek:
| • | a GI traktus vagy a peritoneum rosszindulatú alapbetegsége, |
| • | recidív vagy előrehaladott ovarium carcinoma, |
| • | vascularis endothelialis növekedési faktor (vascular endothelial growth factor – VEGF) |
inhibitor kezelés.
Erős CYP3A4-inhibitorok Erős CYP3A4-inhibitorokkal (pl. klaritromicin, ketokonazol, itrakonazol vagy telitromicin; proteáz inhibitorok, mint például a ritonavir, indinavir vagy szakvinavir; grépfrútlé, ha nagyobb mennyiségben fogyasztják) történő egyidejű alkalmazás, lásd 4.5 pont.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A gastrointestinalis perforatio megnövekedett lehetőségével járó állapotok A forgalomba hozatalt követően gastrointestinalis perforatio eseteit jelentették, olyan végzetes kimenetelű eseteket is beleértve, amikor a naloxegolt a gastrointestinalis (GI) perforatio fokozott kockázatának kitett betegeknél alkalmazták. A naloxegolt tilos alkalmazni ismert vagy feltételezhető GI obstructióban szenvedő betegeknél, recidív obstructio fokozott kockázatának kitett betegeknél vagy olyan daganatos alapbetegségben szenvedő betegeknél, akiknél fokozott a GI perforatio kockázata (lásd 4.3 pont). Óvatosan kell a naloxegolt alkalmazni olyan betegeknél, akiknél bármilyen, a GI traktus fal integritásának károsodását eredményező állapot áll fent (pl. súlyos peptikus fekélybetegség, Crohn-betegség, aktív vagy recidív diverticulitis, a GI traktus infiltratív malignus megbetegedése vagy peritonealis metastasisok). Az általános haszon/kockázat arányt minden betegnél figyelembe kell venni. A betegek tanácsolni kell, hogy hagyják abba a naloxegol-kezelést, és azonnal értesítsék kezelőorvosukat, ha szokatlanul erős vagy tartós hasi fájdalmuk alakul ki. A vér-agy gát klinikailag jelentős károsodása A naloxegol egy perifériásan ható mű-ópiát-receptor antagonista, amely csak korlátozottan jut be a központi idegrendszerbe. A naloxegol központi idegrendszerbe történő felvételének minimalizálása érdekében fontos a vér-agy gát integritása. Olyan betegeket, akiknél a vér-agy gát klinikailag jelentős mértékben károsodott (pl. primer agydaganatok, központi idegrendszeri metastasisok vagy más, gyulladásos betegségek, aktív sclerosis multiplex, előrehaladott Alzheimer-kór, stb.), nem vontak be a klinikai vizsgálatokba, és esetükben fennáll annak a veszélye, hogy a naloxegol bejut a központi idegrendszerbe. Az ilyen betegeknél a naloxegol elrendelésekor óvatosság szükséges, és figyelembe kell venni az egyedi haszon/kockázat arányt, valamint figyelni kell a potenciális központi idegrendszeri hatásokat, mint például az ópioid-megvonási tüneteket és/vagy az ópioid-mediált analgesiával való interferencia tüneteit. Ha az ópioid-mediált analgesiával való interferenciára vagy ópioid-megvonási szindrómára utaló jelek jelentkeznek, arra kell utasítani a betegeket, hogy hagyják abba a Moventig szedését, és forduljanak kezelőorvosukhoz. Metadon egyidejű alkalmazása A fájdalommal járó betegségük elsődleges kezeléseként metadont szedő betegeknél a klinikai vizsgálatokban azt figyelték meg, hogy esetükben magasabb a GI mellékhatások (mint például a fájdalom és a hasmenés) gyakorisága, mint azoknál a betegeknél, akik nem kapnak metadont. Néhány esetben ópioid-megvonásra utaló tüneteket figyeltek meg a fájdalommal járó betegségükre metadont szedő betegeknél, amikor 25 mg naloxegolt szedtek. Ezt nagyobb arányban észlelték a metadont szedő betegeknél, mint a metadont nem szedőknél. Az ópioid addikció kezelésére metadont szedő betegeket nem válogatták be a klinikai fejlesztési programba, és a naloxegolt az ilyen betegeknél óvatosan kell alkalmazni.
Gastrointestinalis mellékhatások Erős hasi fájdalomról és hasmenésről szóló beszámolókat észleltek a 25 mg-os dózissal végzett klinikai vizsgálatokban, amelyek jellemző módon röviddel a kezelés megkezdése után alakultak ki. A hasmenés (0,7% a placebo esetén versus 3,1% a 25 mg naloxegol esetén) és a hasi fájdalom (sorrendben 0,2% versus 2,9%) miatt magasabb volt a kezelés abbahagyásának előfordulási gyakorisága a 25 mg-os dózist, mint a placebót szedő betegeknél. A betegeket tájékoztatni kell, hogy azonnal jelentsék orvosuknak a súlyos, tartós vagy súlyosbodó tüneteket. Az adott beteg válaszreakciójától és tolerabilitásától függően a súlyos GI nemkívánatos eseményeket észlelő betegeknél a dózis 12,5 mg-ra történő csökkentése mérlegelhető. Ópioid-megvonási szindróma A naloxegol klinikai programban (DSM-5) ópioid-megvonási szindróma eseteit jelentették. Az ópioid-megvonási szindrómát az alábbi panaszok vagy tünetek közül három vagy több alkotja: dysphoriás hangulat, hányinger, hányás, izomfájdalom, könnyezés, orrfolyás, pupillatágulat, lpiloerekció (libabőr), verejtékezés, hasmenés, ásítozás, láz vagy insomnia. Az ópioid-megvonási szindróma jellemzően percekkel vagy néhány nappal egy ópioid-antagonista alkalmazása után alakul ki. Ha ópioid-megvonási szindrómára van gyanú, a betegnek abba kell hagynia a Moventig szedését, és kezelőorvosához kell fordulnia. Cardiovascularis betegségekben szenvedő betegek A naloxegollal végzett, beavatkozással járó klinikai vizsgálatokban nem vizsgáltak olyan betegeket, akiknek nemrégiben, 6 hónapon belüli anamnézisében myocardialis infarctus, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség, nyilvánvaló cardiovascularis betegség vagy 500 ms vagy annál hosszabb QT-szakasz szerepel (lásd 5.1 pont). A Moventig-et ezeknél a betegeknél óvatosan kell alkalmazni. Egészséges önkéntesek körében naloxegollal végzett QTc vizsgálatban nem mutatkozott QT-szakasz megnyúlás (lásd 5.1 pont). CYP3A4-induktorok A naloxegol alkalmazása az erős CYP3A4-induktorokat (pl. karbamazepin, rifampin, közönséges orbáncfű) szedő betegeknél nem javasolt (lásd 4.5 pont). CYP3A4-inhibitorok A CYP3A4-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazásra vonatkozó információkat lásd a 4.2, 4.3 és 4.5 pontban. Vesekárosodás A közepes vagy súlyos mértékű vesekárosodásban szenvedő betegeknél a kezdő dózis 12,5 mg. Ha a tolerabilitást befolyásoló mellékhatások jelentkeznek, a naloxegol adását abba kell hagyni. Ha a beteg a 12,5 mg-ot jól tolerálja, az adag 25 mg-ra emelhető (lásd 4.2 és 5.2 pont). Súlyosan májkárosodás A naloxegolt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. A naloxegol alkalmazása az ilyen betegeknél nem javasolt. A Moventig nátriumot tartalmaz A gyógyszerkészítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 12,5 mg / 25 mg tabletta, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Kölcsönhatás CYP3A4-inhibitorokkal és -induktorokkal Interakció erős CYP3A4-inhibitorokkal Egy nyílt elrendezésű, nem randomizált, meghatározott sorrendű, 3 periódusú, 3 kezeléses, keresztezett elrendezésű, a ketokonazol többszöri dózisainak az egyszeri dózisú naloxegol farmakokinetikájára gyakorolt, az egyidejűleg alkalmazott ketokonazol és naloxegol hatását értékelő vizsgálat a naloxegol AUC értékének 12,9-szeres emelkedését (90%-os CI: 11,3-14,6) és a Cmax értékének 9,6-szeres emelkedését (90% CI: 8,1-11,3) eredményezte, a naloxegol önmagában történő alkalmazásához képest. Ezért az erős CYP3A4-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A nagy mennyiségben fogyasztott grépfrútlevet a potens CYP3A4-inhibitorok közé sorolták. A naloxegol és a grépfrútlé egyidejű alkalmazásával kapcsolatosan nem állnak rendelkezésre adatok. A naloxegol szedése alatt a grépfrútlé egyidejű fogyasztása általánosságban kerülendő, és csak egészségügyi szakemberrel történő konzultáció után mérlegelhető (lásd 4.3 pont). Interakció közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal Egy nyílt elrendezésű, nem randomizált, meghatározott sorrendű, 3 periódusú, 3 kezeléses, keresztezett elrendezésű, a diltiazem többszöri dózisainak az egyszeri dózisú naloxegol farmakokinetikájára gyakorolt, az egyidejűleg alkalmazott diltiazem és naloxegol hatását értékelő vizsgálat a naloxegol AUC értékének 3,4-szeres emelkedését (90%-os CI: 3,2-3,7) és Cmax értékének 2,9-szeres emelkedését (90% CI: 2,6-3,1) eredményezte, naloxegol önmagában történő alkalmazásához képest. Ezért diltiazemmel és egyéb közepesen erős CYP3A4-inhibitorral történő egyidejű alkalmazásakor a naloxegol dózisának módosítása javasolt (lásd 4.2 pont). A közepesen erős CYP3A4-inhibitorokat szedő betegeknél a kezdő adag naponta egyszer 12,5 mg, és ha a beteg a 12,5 mg-ot jól tolerálja, az adag 25 mg-ra emelhető (lásd 4.2 pont). A gyenge CYP3A4-inhibitorokat szedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges. Interakció erős CYP3A4-induktorokkal Egy nyílt elrendezésű, nem randomizált, meghatározott sorrendű, 3 periódusú, 3 kezeléses, egyszeri dózisú, keresztezett elrendezésű, a rifampin többszöri dózisainak az egyszeri dózisú naloxegol farmakokinetikájára gyakorolt, az egyidejűleg alkalmazott rifampin és naloxegol hatását értékelő vizsgálat a naloxegol AUC értékének 89%-os csökkenését (90%-os CI: 88%-90%) és Cmax értékének 76%-os csökkenését (90% CI: 69%-80%) eredményezte, a naloxegol önmagában történő alkalmazásához képest. Ezért a Moventig alkalmazása az erős CYP3A4-induktorokat szedő betegeknél nem javasolt (lásd 4.4 pont). Interakció P-gp-inhibitorokkal Egy kettős vak, randomizált, 2 részes, keresztezett elrendezésű, egyetlen központban végzett vizsgálatot folytattak le a kinidin naloxegol farmakokinetikájára és a naloxegol és kinidin egyidejű alkalmazásának a morfin-indukálta miosisra gyakorolt hatásának értékelésére, egészséges önkénteseknél. A P-gp-inhibitor kinidin egyidejű alkalmazása a naloxegol AUC értékének 1,4-szeres emelkedését (90%-os CI: 1,3-1,5) és Cmax értékének 2,4-szeres emelkedését eredményezte (90%-os CI: 2,2-2,8). A naloxegol és a kinidin egyidejű alkalmazása nem antagonizálta a morfin-indukálta miosis hatást, ami arra utal, hogy a P-gp-gátlás nem változtatja meg jelentősen a naloxegolnak azt a kapacitását, hogy terápiás dózisok mellett átjusson a vér-agy gáton. Mivel P-gp-inhibitoroknak a naloxegol farmakokinetikájára gyakorolt hatása a CYP3A4-inhibitorok hatásaihoz képest viszonylag kicsi volt, ezért a P-gp-t és a CYP3A4-et egyaránt gátló gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazásakor a Moventig adagolási javaslatának a CYP3A4 inhibitor státuszon (erős, közepesen erős vagy gyenge) kell alapulnia (lásd 4.2, 4.3 és 4.5 pont).
Kölcsönhatás más ópioid-antagonistákkal A naloxegol más ópioid-antagonistákkal (például naltrexon, naloxon) együtt történő alkalmazása az ópioid-receptor-gátlás tekintetében létrejövő additív hatás lehetősége és az ópioid-megvonás fokozott kockázata miatt kerülendő. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A naloxegol terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott információ áll rendelkezésre. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak, amikor a szisztémás expozíció a terápiás expozíciós szint többszöröse volt (lásd 5.3 pont). A magzatnál fennáll az ópioid-megvonás kiváltásának elméleti kockázata, ha az egyidejűleg ópioiddal kezelt anyánál egy ópioid-receptor antagonistát alkalmaznak. Ezért a naloxegol alkalmazása terhesség alatt nem javasolt. Szoptatás Nem ismert, hogy a naloxegol kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A patkányok esetén rendelkezésre álló toxikológiai adatok azt igazolták, hogy a naloxegol kiválasztódik az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Terápiás dózisok mellett a legtöbb ópioid (pl. morfin, meperidin, metadon) minimális mennyiségben kiválasztódik az anyatejbe. Annál a szoptatott újszülöttnél, akinek az édesanyja ópioid-receptor agonistát szed, fennáll az ópioid-megvonás kiváltásának elméleti lehetősége. Ezért alkalmazása szoptató anyáknál nem javasolt. Termékenység A naloxegol emberi termékenységre gyakorolt hatását nem vizsgálták. Az eredmények szerint legfeljebb 1000 mg/kg/nap per os dózisokban (ami a javasolt 25 mg/nap humán dózis mellett elért terápiás expozíció (AUC) több mint 1000-szerese) a naloxegolnak hím és nőstény patkányoknál nem volt a fertilitásra gyakorolt hatása.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Moventig nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása Klinikai vizsgálatokból származó összesített adatok szerint a naloxegollal leggyakrabban (≥ 5%) jelentett mellékhatások: a hasi fájdalom, hasmenés, hányinger, fejfájás és flatulencia. A legtöbb gastrointestinalis mellékhatást enyhének/közepesen súlyosnak minősítették, a kezelés korai időszakában jelentkeztek, és a kezelés folytatása során megszűntek. Gyakran számoltak be arról, hogy ezeknek egy görcsös discomfortot okozó komponense volt. A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások gyakoriság és szervrendszeri kategória szerint kerültek osztályozásra. A gyakorisági kategóriák az alábbi megegyezés szerint kerülnek megadásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100), ritka (≥1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
1. táblázat A mellékhatások szervrendszeri és gyakorisági kategóriák szerint
Szervrendszeri
Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert
kategóriák
Fertőző betegségek Nasopharyngitis és parazitafertőzések Immunrendszeri betegségek és Túlérzékenység tünetek Idegrendszeri Fejfájás Ópioidbetegségek és megvonási tünetek szindróma a Emésztőrendszeri Hasi fájdalom , Flatulencia, Gastointestinabetegségek és diarrhoea hányinger, lis perforatio tünetek hányás, (lásd 4.4 pont). A bőr és a bőr alatti Hyperhidrosis szövet betegségei és tünetei Megjegyzés: A kiválasztott, gyógyszer okozta mellékhatások és azok gyakorisága a 25 mg-os dózisra vonatkozik. a A következő, MedDRA preferált szakkifejezéseket tartalmazza: „hasi fájdalom”, „felhasi fájdalom”, „alhasi fájdalom” és „gastrointestinalis fájdalom”. Kiválasztott mellékhatások leírása Ópioid-megvonási szindróma A terápiás dózisokban adott naloxegolnak csak minimális része jut át a vér-agy gáton. Ugyanakkor a betegek egy részénél a centrális ópioid-megvonási szindrómára emlékeztető tünetegyüttesről számoltak be. A legtöbb ilyen esetet röviddel a gyógyszer alkalmazásának megkezdése után figyelték meg, és ezek enyhe vagy közepesen súlyos intenzitásúak voltak. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A klinikai vizsgálatokban egészséges önkénteseknek legfeljebb 1000 mg-os naloxegol dózisokat adtak. A 250 mg-os csoportban és az 1000 mg-os csoportban 1-1 önkéntesnél egy potenciálisan központi idegrendszeri hatást (az ópioid indukálta, pupillometriával mért miosis megszűnését) észleltek. Az ópioid-indukálta székrekedésben szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatban a napi 50 mg-os adag az intolerábilis gastrointestinalis hatások (elsősorban hasi fájdalom) megnövekedett előfordulási gyakoriságával járt. A naloxegolnak nincs ismert antidotuma, és az eliminációt illetően a dialízis a veseelégtelenségben szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban hatástalan volt. Ha egy ópioid-kezelést kapó betegnél túladagolják a naloxegolt, a betegnél gondosan monitorozni kell az ópioid-megvonási szindrómára utaló, potenciális tüneteket, vagy a centrális analgesiás hatás
megszűnését. A naloxegol ismert vagy gyanított túladagolása esetén tüneti kezelést kell végezni, és a vitális funkciókat monitorozni kell. Gyermekek és serdülők A naloxegol gyermekeknél történő alkalmazását nem vizsgálták.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Hashajtók, perifériás ópioid-receptor antagonisták, ATC kód: A06AH03 Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások A naloxegol a mű-ópioid-receptor antagonista naloxon pegilált származéka. A pegilálás csökkenti a naloxegol passzív permeabilitását, és a vegyületet a P-glikoprotein-transzporter szubsztrátjává teszi. A P-gp-szubsztrát tulajdonságokkal összefüggő csekélyebb permeabilitás és a naloxegol vér-agy gáton keresztüli, fokozott effluxa miatt a naloxegol központi idegrendszeri penetrációja minimális. In vitro vizsgálatok igazolják, hogy a naloxegol a mű-ópiát-receptoron egy teljesen semleges antagonista. A naloxegol úgy hat, hogy kötődik a gasztrointesztinális (GI) traktusban lévő mű-ópiát-receptorokhoz, ezáltal véve célba az ópioid-indukálta székrekedés kiváltó okát (azaz a csökkent gastrointestinalis motilitást, fokozott tónust és megnövekedett folyadék-felszívódást, amit a hosszan tartó ópioid-kezelés okoz). A naloxegol perifériásan ható mű-ópiát-receptor antagonistaként hat a GI traktusban, ennek következtében anélkül csökkenti az ópioidok székrekedést előidéző hatását, hogy befolyással lenne a központi idegrendszerre gyakorolt, ópioid-mediálta fájdalomcsillapító hatásokra. Szív elektrofiziológia Egy részletes QT/QTc-vizsgálatban az ICH E14 irányelvben definiáltak szerint nem észleltek a szívverésszámban, az RR-, QT-, PR- vagy QRS-távolságokban vagy a T-hullám morfológiájában jelentkező, klinikailag fontos változásokat. Emellett ebben a vizsgálatban a legmagasabb alkalmazott dózisig (150 mg) nem azonosítottak biztonságossági és tolerabilitási aggályokat. Az ICH E14 irányelvnek megfelelően ezt határozottan negatív eredménnyel záródó, részletes QT/QTc-vizsgálatnak tartják. Klinikai hatásosság és biztonságosság Ópioid-indukálta székrekedés nem daganatos eredetű fájdalomban szenvedő betegeknél A naloxegol hatásosságát és biztonságosságát két ismételt, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban, ópioid-indukálta székrekedésben és nem daganatos eredetű fájdalomban szenvedő betegeknél igazolták (Kodiac 4 és Kodiac 5). A beválogatás előtt naponta minimum 30 morfin milligramm-ekvivalens (mme) dózisú per os ópioidot legalább 4 hétig szedő, és az ópioid-indukálta székrekedést saját maguk jelentő betegek voltak alkalmasak a részvételre. Az ópioid-indukálta székrekedést egy kéthetes beválogatási perióduson keresztül igazolták, ami a meghatározása szerint átlagosan <3 spontán székletürítés (spontaneous bowel movement – SBM) hetente, ami a székürítések legalább 25%-ánál székrekedéses tünetekkel társult. A betegeknek, ha 72 órán keresztül nem volt székletük, a biszakodilen, mint kiegészítő hashajtón kívül tilos volt más laxatívumot alkalmazniuk. A spontán székletürítés meghatározása szerint olyan székletürítés, amihez a megelőző 24 órában nem kellett bevenni kiegészítő hashajtót. Azokat a betegeket, akik a numerikus pontozóskálán (Numeric Rating Scale – NRS) 7-es vagy magasabb fájdalompontszámot adtak meg, a hatásosságot a nem csillapítható fájdalom zavaró
hatásának veszélye miatt nem vizsgálták. Azokat a betegeket, akiknél a szűréskor a QTcF >500 ms volt, akiknek a nem távoli anamnézisében, a randomizációt megelőző 6 hónapban myocardialis infarctus szerepelt, akiknek tünetekkel járó pangásos szívelégtelenségük volt, vagy akiknek bármilyen más, nyilvánvaló cardiovascularis betegségük volt, kizárták a klinikai vizsgálatokból. A közepes vagy súlyos mértékben károsodott májműködésű betegeket (Child-Pugh B vagy C stádium) kizárták a III. fázisú klinikai vizsgálatokból (Kodiac 4 és 5). Ezért a naloxegolt közepes vagy súlyos mértékben károsodott májműködésű, ópioid-indukálta székrekedésben szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Mindkét klinikai vizsgálat statisztikai erejét úgy tervezték, és mindkettőt úgy stratifikálták, hogy az egyes terápiás karokra randomizált betegek legalább 50%-a teljesítse a kiindulási kritériumokat, amit a laxatívumra inadekvát módon reagálóként (laxative inadequate responder – LIR) kategorizáltak. A laxatívumra inadekvát módon reagálók definiálása Ahhoz, hogy a betegeket laxatívumra inadekvát módon reagálóként minősítsék, az első vizsgálati vizit előtti két hétben a betegeknek az ópioid-indukálta székrekedés legalább közepesen súlyos tüneteiről kellett beszámolniuk, miközben legalább egy laxatívum gyógyszercsoportba tartozó szert kellett szedniük a vizsgálatot megelőző időszakban, minimum 4 napig. Hatásosság A 12 hét alatt bekövetkező válaszreakció a laxatívumra inadekvát módon reagáló csoportban A hatásosságot és a hatás tartósságát az elsődleges végponttal mérték, ami egy 12 hetes kezelési időszak alatt a naloxegolra adott válaszreakció volt, ami a meghatározása szerint a hetenkénti > 3 spontán székletürítés és a vizsgálat megkezdésétől a hetenkénti > 1 spontán székletürítésben bekövetkezett változás a vizsgálat 12 hetéből legalább 9-ben, és a vizsgálat utolsó 4 hete közül legalább 3-ban. A három multiplicitással védett másodlagos végpont közül az első a kezelésre reagálók 12 hetes aránya volt a laxatívumra inadekvát módon reagálók alcsoportjában. A kezelésre reagálók aránya statisztikailag szignifikánsan különbözött a 25 mg-os dózis és a placebo között a laxatívumra inadekvát módon reagálók alcsoportjában a Kodiac 4 (p = 0,002) és a Kodiac 5 vizsgálatban (p = 0,014). A multiplicitást vizsgáló folyamat alatt a laxatívumra inadekvát módon reagálók alcsoportjában a 12,5 mg-os terápiás csoport placebóhoz viszonyított statisztikai szignifikanciáját figyelték meg a Kodiac 4 vizsgálatban (p = 0,028), de nem észlelték a Kodiac 5 vizsgálatban (p = 0,074). A Kodiac 4 vizsgálatban a válaszadási arány a placebo, a 12,5 mg-os és a 25 mg-os csoportokban a laxatívumra inadekvát módon reagáló alcsoportban sorrendben 28,8%, 42,6% és 48,7% volt, míg a Kodiac 5 vizsgálatban a megfelelő válaszadási arány sorrendben 31,4%, 42,4% és 46,8% volt. A Kodiac 4 és Kodiac 5 vizsgálatokból származó összesített adatokban a válaszadási arány a laxatívumra inadekvát módon reagálók alcsoportjában 30,1% volt a placebo, 42,5% volt a 12,5 mg-os dózis és 47,7% volt a 25 mg-os dózis esetén, és a terápiás hatásra vonatkozó relatív kockázat (95%-os CI) a placebóhoz viszonyítva 1,410 (1,106, 1,797) és 1,584 (1,253, 2,001) a 12,5 mg-os és a 25 mg-os csoportok esetén. A 12 hét alatt bekövetkező válaszreakció a legalább 2 gyógyszercsoportba tartozó laxatívumokra inadekvát válaszreakciót adó betegeknél A naloxegolra adott válaszreakciót vizsgálták 12 héten át azoknak a betegeknek egy alcsoportjában, akik inadekvát módon reagáltak legalább két laxatív gyógyszercsoportra, ez a randomizált betegeknek megközelítőleg 20%-ának felelt meg. A Kodiac 4 és Kodiac 5 vizsgálatok egy összesített analízisében (sorrendben 90, 88 és 99 beteg a placebo, a 12,5 mg-os és a 25 mg-os csoportokban) magasabb válaszadási arányokat észleltek ebben a populációban a 25 mg-os dózis esetén, a placebóhoz viszonyítva (p = 0,040). Ebben a populációban a kezelésre reagálók aránya 30,0% volt a placebo, 44,3% volt a 12,5 mg-os, és 44,4% volt a 25 mg-os dózis esetén. Az első spontán székletürítésig eltelt idő Az első spontán székletürítésig eltelt idő a Kodiac 4 (p < 0,001) és a Kodiac 5 (p = 0,002) vizsgálatban, a laxatívumra inadekvát módon reagáló alcsoportban az első dózis bevétele után
rövidebb volt a 25 mg-os dózis, mint a placebo esetén. A Kodiac 4 (p = 0,002) és a Kodiac 5 (p < 0,001) vizsgálatban a 12,5 mg-os dózis esetén a laxatívumra inadekvát módon reagáló alcsoportban, az első dózis bevétele és a spontán székletürítés között eltelt idő szintén rövidebb volt, mint a placebo esetén. A Kodiac 4 vizsgálatban az első dózis után a spontán székletürítésig eltelt medián időtartam a placebo esetén 43,4 óra, a 12,5 mg-os dózis esetén 20,6 óra, és a 25 mg-os dózis esetén 5,4 óra volt. A Kodiac 5 vizsgálatban az első dózis utáni spontán székletürítésig eltelt megfelelő időtartam sorrendben 38,2 óra, 12,8 óra és 18,1 óra volt. A legalább egy spontán székletürítéses napok átlagos száma hetenként Növekedett azoknak a hetenkénti napoknak az átlagszáma, amikor legalább egy spontán székletürítés volt a laxatívumra inadekvát módon reagáló alcsoportban a 25 mg-os dózis esetén a Kodiac 4 és Kodiac 5 vizsgálatban (p < 0,001 mindkét vizsgálatban), valamint a 12,5 mg-os dózis esetén (p = 0,006 mindkét vizsgálatban). Az ópioid-indukálta székrekedés tüneteinek javulása A 25 mg-os dózis a laxatívumra inadekvát módon reagáló alcsoportban a székelés közbeni erőlködést (Kodiac 4 p = 0,043, Kodiac 5 p < 0,001). A széklet Bristol széklet skálával mért konzisztenciája a laxatívumra inadekvát módon reagáló alcsoportban a placebóhoz képest javult a Kodiac 5 vizsgálatban (p < 0,001), de nem javult a Kodiac 4 vizsgálatban (p = 0,156). A 25 mg-os dózis a placebóhoz képest mindkét vizsgálatban növelte azoknak a napoknak a hetenkénti számát a laxatívumra inadekvát módon reagáló alcsoportban, amikor legalább 1 spontán székletürítés volt (Kodiac 4 p = 0,002, Kodiac 5 p < 0,001). Tüneti reagáló végpont A „tüneti reagálót” úgy definiálták, hogy egyaránt teljesíti a 12 hetes kezelésre reagáló kritériumait, és ugyanakkor javulást mutat az ópioid-indukálta székrekedés előre meghatározott tüneteiben is, és a tünetek nem romlanak. A laxatívumra inadekvát módon reagáló alcsoportban a 25 mg-os dózis a placebóhoz viszonyítva mindkét vizsgálatban növelte a tüneti reagálók arányát (Kodiac 4 p = 0,001, Kodiac 5 p = 0,005). A laxatívumra inadekvát módon reagáló alcsoportban a tüneti reagálók aránya a Kodiac 4 vizsgálatban 24,6% volt a placebo-, 36,5% volt a 12,5 mg-os és 45,3% volt a 25 mg-os karon, és a tüneti reagálók aránya sorrendben 25,6%, 33,6% és 42,7% volt a Kodiac 5 vizsgálatban. A betegeknek a székrekedés tüneti kérdőívvel történő értékelése (Patient assessment of constipation symptom (PAC-SYM) questionnaire) A 25 mg-os naloxegol dózis a laxatívumra inadekvát módon reagáló alcsoportban mindkét vizsgálatban nagyobb mértékű javulást eredményezett (a kiindulási értékhez képest) a 12. héten a betegeknek a székrekedés tüneti kérdőívvel történő értékelése (patient assessment of constipation symptoms – PAC-SYM) összpontszámában, mint a placebo (Kodiac 4 p = 0,023, Kodiac 5 p = 0,002). A 12,5 mg-os naloxegol dózis a laxatívumra inadekvát módon reagáló alcsoportban mindkét vizsgálatban nagyobb mértékű javulást eredményezett a 12. héten a betegeknek a székrekedés tüneti kérdőívvel történő értékelése összpontszámában, mint a placebo (sorrendben p = 0,020, és p = 0,001). A 25 mg-os naloxegol dózis a placebóhoz viszonyítva mindkét vizsgálatban nagyobb mértékben javította a (kiindulási értékhez képest) a PAC-SYM rectalis domén pontszámot (p = 0,004 a Kodiac 4 és p < 0,001 a Kodiac 5 vizsgálatban), valamint a széklet domén pontszámot a Kodiac 4 (p = 0,031) és a Kodiac 5 vizsgálatban (p < 0,001). Egyik vizsgálatban sem volt releváns hatása a hasi tünetekre (p = 0,256 a Kodiac 4 és p = 0,916 a Kodiac 5 vizsgálatban). Az ópioid-mediált analgesiával való interferencia lehetősége A 12 hetes vizsgálat alatt az átlagos fájdalomintenzitásban, a napi ópioid adagban, valamint az ópioid-megvonás pontszámban nem volt klinikailag releváns különbség a 12,5 mg-os és a 25 mg-os naloxegol, valamint a placebo között. A 12 hetes klinikai vizsgálatokban (Kodiac 4 és 5) a hátfájás nemkívánatos események gyakorisága 4,3% volt a 25 mg naloxegol, míg 2,0% a placebo esetén, és a végtagfájdalom nemkívánatos események gyakorisága 2,2% volt a 25 mg naloxegol, míg 0,7% a placebo esetén. Egy hosszú távú biztonságossági vizsgálatban (Kodiac 8) a hátfájás nemkívánatos eseményről szóló beszámolók
gyakorisága 8,9% volt a 25 mg naloxegol, míg 8,8% a szokásos kezelés esetén. A végtagfájdalmat illetően az arány a 25 mg naloxegol esetén 3,5%, a szokásos kezelés esetén pedig 3,3% volt. Biztonságosság és tolerabilitás egy kiterjesztett 12 hetes időszak alatt A Kodiac 7 egy 12 etes, biztonságossági kiterjesztés volt, ami lehetővé tette a Kodiac 4 vizsgálat betegeinek, hogy további 12 hétig folytassák a vak elrendezésben kapott kezelést (placebo, 12,5 mg vagy 25 mg naloxegol, naponta egyszer). Az elsődleges cél a három terápiás csoport biztonságosságának és tolerabilitásának összehasonlítása volt egy további 12 hetes kezelés során (a Kodiac 4 vizsgálatban megfigyelten túl), leíró statisztikai jellemzőket alkalmazva. Ebben a vizsgálatban az ópioid-indukálta székrekedésben és nem daganatos eredetű fájdalomban szenvedő betegeknél a 12,5 mg-os és 25 mg-os dózisokban adott naloxegol a placebóhoz képest általánosságban biztonságos és jól tolerálható volt. A PAC-SYM domének Kodiac 4 vizsgálatban megfigyelt javulása fennmaradt a Kodiac 7 vizsgálatot folytató betegek esetén az összes terápiás csoportban, beleértve a placebót is. Hosszú távú biztonságosság és tolerabilitás A Kodiac 8 egy III. fázisú, 52 hetes, multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált, párhuzamos csoportú, a naloxegol biztonságosságát és tolerabilitását a szokásos kezeléssel összehasonlító vizsgálat volt az ópioid-indukálta székrekedésben és nem daganatos eredetű fájdalomban szenvedő betegeknél. Az elsődleges cél a 25 mg naloxegol esetén a hosszú távú biztonságosság és tolerabilitás értékelése, valamint a szokásos kezeléssel történő összehasonlítása volt, egzakt statisztikai jellemzőket alkalmazva. Az arra alkalmas betegeket 2:1 arányban randomizálták vagy napi egyszeri 25 mg naloxegolra vagy a szokásos kezelésre. A szokásos kezelésre sorolt betegek az ópioid-indukálta székrekedés esetén követett laxatív terápiás rezsimet kapták, amit a legjobb klinikai megítélése szerint a vizsgálatot végző határozott meg, kizárva belőle a perifériás mű-ópioid receptor antagonistákat. A randomizációra került 844 beteg közül 61,1% fejezte be a vizsgálatot (a meghatározása szerint az 52 hetes terápiás időszak utáni 2 hetes kontrollvizsgálati viziten való részvétel). Összességében ebben a vizsgálatban sorrendben 393 és 317 beteg kapott legalább 6, illetve 12 hónapon keresztül 25 mg naloxegolt, amely megfelelt a specifikált expozíciós igényeknek. A 25 mg naloxegollal legfeljebb 52 hétig folytatott hosszú távú expozíció általánosságban biztonságos és jól tolerálható volt az ópioid-indukálta székrekedésben és a nem daganatos eredetű fájdalomban szenvedő betegeknél. Az 52 hetes kezelési időszak alatt nem volt fontos és váratlan különbség a biztonságossági és tolerabilitási eredményekben a 25 mg-os naloxegol terápiás csoport és a szokásos kezelés terápiás csoport között. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Moventig vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően az ópioid indukálta székrekedés indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás Szájon át történő alkalmazást követően a naloxegol gyorsan felszívódik, és a csúcskoncentrációt (Cmax) kevesebb, mint 2 órán belül éri el. A legtöbb vizsgálati alanynál egy másodlagos naloxegol plazmakoncentráció csúcsot figyeltek meg, megközelítőleg 0,4–3 órával az első csúcs után. Az enterohepaticus körforgás magyarázat lehet erre, mivel patkányoknál kiterjedt biliaris excretiót észleltek.
A táplálék hatása: A nagy zsírtartalmú étel emelte a naloxegol abszorpció mértékét és sebességét. A Cmax és a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) sorrendben megközelítőleg 30%-kal és 45%-kal növekedett. A naloxegol összetört és vízzel kevert tablettaként, szájon át vagy nasogastricus (NG) szondán keresztül a gyomorba juttatva, bioekvivalens az osztatlan tablettával, a szájon át adagolt összetört tabletta esetében 0,75 órás, a nasogastricus szondán keresztül adagolt összetört tabletta esetében 1,50 órás medián-tmax-mal (0,23 – 5,02 órás tartományban). Eloszlás Egészséges önkénteseknél az átlagos látszólagos eloszlási térfogat a terminális fázis (Vz/F) alatt 968 liter és 2140 liter közé esett az adagolási csoportokban és vizsgálatokban. Egy patkányokon végzett kvantitatív teljestest autoradiográfiás vizsgálat (Quantitative Whole Body Autoradiography - QWBA) eredményei és embereknél a 250 mg alatti naloxegol dózisok mellett a központi idegrendszeri ópiáthatás antagonizmusának hiánya azt mutatják, hogy a naloxegol központi idegrendszeri eloszlása minimális. A naloxegol plazmafehérje-kötődése embernél alacsony volt, és a nem kötött frakció a 80%-os - 100%-os tartományba esett. Biotranszformáció Egy humán tömegegyensúlyi vizsgálatban összesen 6 metabolitot azonosítottak a plazmában, a vizeletben és a székletben. Ezek a metabolitok az alkalmazott dózis több mint 32%-át adták, és N-dealkilálás, O-demetiláció, oxidáció és a PEG-lánc részleges elvesztése útján alakultak ki. A metabolitok egyike sem volt jelen az anyavegyület vagy összes anyavegyület és a metabolittal összefüggő vegyület plazmakoncentrációjának > 10%-ában. Elimináció Az izotóppal jelölt naloxegol szájon át történő alkalmazást követően a teljes alkalmazott dózis 68%-a volt visszanyerhető a székletből és 16%-a a vizeletből. A vizeletben kiválasztódott anyavegyület naloxegol a teljes alkalmazott dózis kevesebb, mint 6%-át tette ki. A renalis clearance a naloxegol esetén egy kisebb jelentőségű clearance útvonal. A klinikai farmakológiai vizsgálatokban a terápiás dózisban adott naloxegol felezési ideje a 6–11 órás tartományba esett. Linearitás/nem-linearitás Az értékelt dózistartományában a plazma csúcskoncentráció és az AUC a dózissal arányos módon vagy a dózissal megközelítőleg arányos módon növekedett. Különleges betegcsoportok Életkor és nemi hovatartozás Az életkornak kis hatása van a naloxegol farmakokinetikájára (az életkor évenkénti növekedésével az AUC megközelítőleg 0,7%-kal nő). Idős betegeknél a dózis módosítására nincs ajánlás. A 65 évesnél idősebb betegek részt vettek a III. fázisú klinikai vizsgálatokban. A naloxegollal végzett klinikai vizsgálatokban nem vett részt elegendő számú, 75 éves vagy idősebb beteg ahhoz, hogy meg lehessen határozni, eltérő módon reagáltak-e, mint a fiatalabb betegek, ugyanakkor a hatóanyag hatásmechanizmusa alapján nincs elméleti megfontolása annak, hogy ebben a korcsoportban bármilyen szükség lenne a dózis módosítására. A közepes vagy súlyos mértékben károsodott veseműködésű betegek esetén a dózisra vonatkozó javaslatokat lásd a 4.2 pontban. A nemi hovatartozásnak nincs a naloxegol farmakokinetikájára gyakorolt hatása.
Rassz A rassznak a naloxegol farmakokinetikájára gyakorolt hatása kicsi (a naloxegol AUC megközelítőleg 20%-os csökkenése, ha más csoportokat hasonlítanak a fehérbőrűekhez képest), és ezért a dózis módosítása nem szükséges. Testtömeg Kimutatták, hogy a naloxegol-expozíció a testtömeg növekedésével nő, ugyanakkor az expozícióban mutatkozó különbségeket nem tartották klinikailag jelentősnek. Vesekárosodás Mivel a renalis clearance a naloxegol esetében csak kisebb jelentőségű eliminációs útvonal, tekintet nélkül a súlyosságra (azaz közepesen súlyos, súlyos és végstádiumú vesebetegség), a vesekárosodásnak a naloxegol farmakokinetikájára gyakorolt hatása a legtöbb vizsgálati alanynál minimális volt. Ugyanakkor 8 beteg közül 2-nél (mindkettő a közepesen súlyos és súlyosan vesekárosodott csoportba tartozott, és egyik sem a végstádiumú vesebetegség csoportban volt) a naloxegol-expozíció legfeljebb 10-szeres emelkedését figyelték meg. Ezeknél a betegeknél a vesekárosodás kedvezőtlenül befolyásolhatja az egyéb clearance-útvonalakat (hepaticus/bélrendszeri gyógyszer-metabolizmus, stb.), ami magasabb expozíciót eredményezhet. A közepesen súlyos vagy súlyos mértékű vesekárosodásban szenvedő betegeknél a kezdő dózis 12,5 mg. Ha a tolerabilitást befolyásoló mellékhatások jelentkeznek, a naloxegol adását abba kell hagyni. Ha a beteg a 12,5 mg-ot jól tolerálja, az adag 25 mg-ra emelhető (lásd 4.2 pont.). A naloxegol-expozíció a hemodializált, végstádiumú vesebetegségben (end-stage renal disease – ESRD) szenvedő betegeknél hasonló volt a normális veseműködésű egészséges önkéntesekéhez. Májkárosodás Az AUC kevesebb, mint 20%-os és a Cmax kevesebb, mint 10%-os csökkenését figyelték meg az enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh A és B stádium). A súlyos májkárosodásnak (Child-Pugh C stádium) a naloxegol farmakokinetikájára gyakorolt hatását nem értékelték. Alkalmazása a súlyosan májkárosodott betegeknél nem javasolt. Gyermekek és serdülők A naloxegol farmakokinetikáját gyermekeknél és serdülőknél nem vizsgálták.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási és fertilitási – vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor a klinikailag releváns expozíció mellett humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Embrio-foetális fejlődési vizsgálatokat patkányokkal és nyulakkal végeztek. A patkányokkal végzett embrio-foetális fejlődési vizsgálatban a skeletalis variánsnak számító centrum vertebralis bipartiatának és egyetlen foetusnál az anorchiának a kezeléssel potenciálisan összefüggő, emelkedett előfordulási gyakoriságát észlelték a vizsgált legmagasabb dózis mellett. A nyulakkal végzett embrio-foetális fejlődési vizsgálatban a skeletalis fejlődési rendellenességnek számító, a szemüregek fúzionált arcusait észlelték a vizsgált legmagasabb dózis mellett, anyai toxicitás nélkül. Egy különálló, patkányokon végzett, a pre- és posztnatális fejlődést értékelő vizsgálatban a nagy dózisban történő anyai alkalmazás után a hím kölykök testtömege alacsonyabb volt. Mindezeket a hatásokat csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíció mellett észlelték, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége. A naloxegollal karcinogenitási vizsgálatokat patkányokon és egereken végeztek. Hím patkányoknál a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíció mellett a Leydig-sejtes adenomák számának növekedését és interstitialis sejtes hyperplasiát figyeltek meg. A megfigyelt daganatos elváltozások
patkányoknál jól ismert hormonális és centrálisan mediált hatások, amelyeknek embernél nincs jelentősége. A szoptatott patkányokkal végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a naloxegol kiválasztódik az anyatejbe.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tabletta mag mannit (E421) mikrokristályos cellulóz (E460) kroszkarmellóz-nátrium (E468) magnézium-sztearát (E470b) propil-gallát (E310) Tabletta bevonat hipromellóz (E464) titán-dioxid (E171) makrogol (E1521) vörös vas-oxid (E172) fekete vas-oxid (E172)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
4 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 25°C-on tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Alu/Alu buborékcsomagolás. 12,5 mg filmtabletta Kiszerelés: 30 és 90 db filmtabletta nem perforált buborékcsomagolásban. 30 × 1 és 90 × 1 db filmtablettát adagonként perforált buborékcsomagolásban tartalmazó kiszerelés. 25 mg filmtabletta Kiszerelés: 10, 30 és 90 db filmtabletta nem perforált buborékcsomagolásban. 10 × 1, 30 × 1, 90 × 1 és 100 × 1 db filmtablettát adagonként perforált buborékcsomagolásban tartalmazó kiszerelés. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Nincsenek a készítmény megsemmisítésre vonatkozó különleges előírások. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. A keveréket nasogastricus (NG) szondán (CH8 vagy nagyobb) keresztül is be lehet adni, ebben az esetben a tablettát porrá kell törni és vízzel (120 ml) összekeverni. A keverék beadása után a NG szondát vízzel át kell öblíteni.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Grünenthal GmbH Zieglerstraße 6 52078 Aachen Németország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/14/962/001 EU/1/14/962/002 EU/1/14/962/003 EU/1/14/962/004 EU/1/14/962/005 EU/1/14/962/006 EU/1/14/962/007 EU/1/14/962/008 EU/1/14/962/009 EU/1/14/962/010 EU/1/14/962/011
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. december 8. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. szeptember 23.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.