1. A GYÓGYSZER NEVE

g

Mycapssa 20 mg gyomyornedv-ellenálló kemény kapszula

g

y

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYzISÉGI ÖSSZETÉTEL

e

20 mg oktreotidnak megfelelő oktreotridk-acetátot tartalmaz gyomornedv-ellenálló kemény kapszulánként. é

sz

A ít

segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. m

é

n

3 y

. GYÓGYSZERFORMA

Gyomornedv-ellenálló kemény kapszula (gyomornedv-ellenálló karpgszula)

a

F lo

ehér színű, 0-ás méretű, bélben oldódó bevonatú, kemény zselatin kapszulam

b

a

4. KLINIKAI JELLEMZŐK h

o

4 z

.1 Terápiás javallatok a

A Mycapssa fenntartó kezelésre javallt olyan akromegáliában szenvedő felnőtt betegeknek, akik li reagáltak és tolerálták a szomatosztatin-analóg-kezelést. e

n

g

4 e

.2 Adagolás és alkalmazás d

é

dagolás

e

m

A kezelés bármikor megkezdhető az utolsó szomatosztatin-analóg injekció beadását követően, még a

k e

övetkező injekció beadása előtt. Az injekció formájában beadandó szomatosztatin-analóggal történő g kezelést fel kell függeszteni. A kezelést napi 40 mg-os dózissal kell megkezdeni, naponta kétszer sz 20 mg dózisban beadva. A dózisemelés során az inzulinszerű növekedési faktor-1 (IGF-1) szintjét ű valamint a beteg jeleit és tüneteit kéthetente, illetve a klinikai szakorvos belátása szerint kell n

m t

onitorozni attól függően, hogy milyen dózismódosításokat kell fontolóra venni. A dózist naponta 20 mg-os lépésekben kell növelni a megfelelő ellenőrzés biztosítása érdekében. A 60 mg-os napi dózisokat reggel 40 mg-os, és este 20 mg-os dózisokban kell beadni. A 80 mg-os napi dózisokat reggel 40 mg-os, és este 40 mg-os dózisokban kell beadni. A javasolt napi maximális dózis 80 mg. A Mycapssa-t állandó dózisban kapó betegeknél az IGF-1 monitorozását és a tünetek értékelését időszakosan, a kezelőorvos megítélése szerint kell elvégezni. Ha az IGF-1 szintje nem tartható fenn 80 mg-os javasolt maximális dózissal végzett kezeléssel, vagy ha a beteg nem tolerálja a Mycapssa-kezelést, akkor mérlegelni kell a Mycapssa elhagyását és a betegnek egy másik szomatosztatin-analógra történő átállítását. Kimaradt dózis Amennyiben egy Mycapssa dózis kimarad, azt a lehető leghamarabb, de legalább 6 órával a következő beütemezett dózis előtt be kell venni, ellenkező esetben a kihagyott dózist már nem szabad bevenni.

Különleges betegcsoportok

g

Idősek y Az oktreotiddal kezelt idóős betegeknél nincs bizonyíték arra, hogy csökken a tolerálhatóság vagy más dózist kellene alkalmazni. g

y

sz

Májkárosodás e A Child Pugh A vagy B stádiumú betregkeknél nincs szükség dózismódosításra. A Child Pugh C stádiumú betegeket nem vizsgáltak; a Myécapssa-kezelés megkezdésekor a betegek gondos

m s

onitorozása szükséges. z

ít

m

A májcirrózisban szenvedő betegeknél a gyógyszer feléezési ideje megemelkedhet, ami a fenntartó dózis módosítását teszi szükségessé. n

y

Vesekárosodás o Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvregdő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. a

V lo

égstádiumú vesebetegségben (angolul end stage renal disease, röv. ESRD) mszenvedő betegeknél az oktreotid-expozíció jelentős emelkedése tapasztalható. Az ESRD-ben szenvedő pbácienseknek a kezelést 20 mg-os Mycapssa napi dózissal kell kezdenie. A fenntartó dózist az IGFa-1-szint, a betegnél jelentkező jelek és tünetek, valamint az tolerálhatóság alapján kell módosítani. h

o

G z

yermekek és serdülők a A Mycapssa biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek esetében nem igazolták. ta Nincsenek rendelkezésre álló adatok. li

e

n

Az alkalmazás módja g

e

Oralis alkalmazás. é

ly

A e

Mycapssa kapszulákat egészben, egy pohár vízzel kell lenyelni, legalább 1 órával az étkezés előtt,

v m

agy legalább 2 órával az étel elfogyasztása után. Egy adott betegnél a variabilitás minimalizálása érdekében javasoljuk a Mycapssa kapszulát az étkezéshez képest mindig ugyanúgy g bevenni (például a Mycapssa kapszulákat reggeli előtt legalább 1 órával, vagy a vacsora után legalább sz 2 órával kell bevenni) (lásd 5.2 pont). ű

n

4 t

.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános irányelvek Mivel a növekedési hormont kiválasztó agyalapi mirigy daganatok bizonyos esetben növekedhetnek és súlyos szövődményeket okozhatnak (pl. látótérkiesés), nagyon fontos, hogy minden beteget gondosan monitorozzanak. Ha a tumor növekedésének jelei tapasztalhatók, alternatív eljárásokra lehet szükség. A növekedésihormon-szint csökkentésének és a nőbetegek IGF-1 koncentrációjának normalizálásának terápiás előnye, hogy potenciálisan helyreállíthatják a termékenységet. Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk az oktreotid-kezelés alatt (lásd 4.6 pont). A pajzsmirigyműködést monitorozni kell olyan betegeknél, akik hosszabb ideig részesülnek oktreotid-kezelésben. Az oktreotid-terápia során a májfunkciót monitorozni kell.

S A

zív- és érrendsze ri események

g

B y

radycardiáról és sinus-óarrhythmiáról számoltak be (lásd 4.8 pont). Szükség lehet a gyógyszerek, például béta-blokkolók, kaglciumcsatorna-blokkolók vagy a folyadék- és elektrolitegyensúly

y

szabályozására szolgáló gyógyszezrek dózisának módosítására (lásd 4.5 pont).

e

Epehólyag és a hozzá kapcsolódó melrlékkhatások

é

z oktreotid-kezelés során epekövességről százmoltak be, amely epehólyaggyulladáshoz vezethet (lásd

4 ít

.8 pont). Ezen felül cholangitises esetekről számomltak be az epekövesség szövődményeként olyan betegeknél, akik oktreotid injekcióban részesültek a foérgalomba hozatalt követő időszakban.

n

A y

Mycapssa-kezelés ideje alatt ajánlott 6-12 hónapos időközö nként az epehólyagot ultrahangosan megvizsgálni. fo

rg

Glükóz-anyagcsere a

A m

növekedési hormonra, a glükagonra és az inzulinra gyakorolt gátló hatása miatbt az oktreotid befolyásolhatja a glükózszint szabályozását. Az étkezés utáni glükóz-tolerancia csöakkenhet. A szubkután oktreotiddal kezelt betegeknél jelentettek szerint, bizonyos esetekben a tart óhs hiperglikémiás állapot a krónikus adagolás következtében alakulhat ki. Hipoglikémiáról ios

b z

eszámoltak. a

Az I-es típusú cukorbetegség kezelésben részesülő betegek inzulinigénye az oktreotid adásával li csökkenthető. A nem diabéteszes, illetve a II-es típusú, részlegesen ép inzulintartalékkal rendelkező e

n

cukorbetegek esetében az oktreotid adása a glikémiát követően posztprandiális emelkedéshez vezethet. g Ezért ajánlott monitorozni a glükóz-toleranciát és az antidiabetikummal végzett kezelés hatásosságát. e

é

É ly

tkezés

e

m

Egyes pácienseknél az oktreotid megváltoztathatja az étkezési zsírok felszívódását.

e

g

A B12-vitaminszint csökkenése és a normálistól eltérő Schilling-teszt eredmények voltak sz megfigyelhetők néhány, oktreotid-terápiában részesülő betegnél. A Mycapssa-kezelés ideje alatt ű ajánlott a B12-vitamin szintjének monitorozása olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében előfordult n

B t

12-vitaminhiány. Nátriumtartalom Ez a gyógyszer kapszulánként kevesebb mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz, azaz gyakorlatilag nátriummentes.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egyéb gyógyszerek hatása a Mycapssa-ra A Mycapssa és az ezomeprazol egyidejű alkalmazása csökkenti a Mycapssa biológiai hozzáférhetőségét. A felső gasztrointesztinális traktus pH-ját módosító gyógyszerek (pl. egyéb protonpumpa-gátlók, H2-receptor antagonisták és antacidok) megváltoztathatják a Mycapssa felszívódását, és a biológiai hozzáférhetőség csökkenéséhez vezethetnek. A Mycapssa egyidejű alkalmazása protonpumpa-gátlókkal, H2-receptor-antagonistákkal vagy antacidokkal a Mycapssa dózisának megemelését teheti szükségessé. A Mycapssa és a metoklopramid egyidejű alkalmazása átlagosan 5%-kal, illetve 11%-kal csökkentette az oktreotid Cmax, ill. AUC értékét. A Mycapssa dózisát a klinikai/biokémiai hatásoknak megfelelően kell beállítani.

A A

Mycapssa loper amiddal történő egyidejű alkalmazása átlagosan körülbelül 9%-kal csökkentette az oktreotid C , illetgve 3%-kal az AUC értékét. A Mycapssa dózisát a klinikai/biokémiai hatásoknak max y megfelelően kell beállítaóni.

g

y

A Mycapssa hatása egyéb gyógsyszzerekre

e

Számos mechanizmus játszódik le, mrinkt például a citokróm P450 enzimek gátlása a növekedési hormonok szupressziója miatt, a gyomor ékésleltetett kiürülése vagy bizonyos esetekben az

p s

ermeábilitás fokozódása, ami gyógyszer-gyózgyszer kölcsönhatásokat eredményezhet. Ezért a

g ít

yógyszer-gyógyszer kölcsönhatások gyógyszerenmként eltérhetnek. Ennek tudatában a szűk terápiás indexű egyéb gyógyszereket körültekintően kell alkalméazni, és szükség esetén módosítani kell a dózisukat. n

y

Egy klinikai vizsgálat során (a laktulóz-mannitol arány teszt segíotségével) kimutatták, hogy a tranziens permeabilitásfokozó (transient permeability enhancer, TPE) segédarngyagot tartalmazó formulációk növelik az oktreotid paracelluláris transzporttal történő adszorpcióját a béllben (lásd 5.1pont). Interakciós vizsgálatokat nem végeztek olyan egyéb gyógyszerekkel, ameloyek átjutnak a paracelluláris

ú m

tvonalon (így pl. alendronáttal vagy demopresszinnel). b

a

A Mycapssa egyidejű alkalmazása esetén szükség lehet bizonyos gyógyszerek, úgymi nht a béta-blokkolók, a kalciumcsatorna-blokkolók, illetve a folyadék- és elektrolitegyensúly szoabályozására

s z

zolgáló gyógyszerek dózisának módosítására (lásd 4.4 pont). a

A hidroklorotiazid és a Mycapssa egyidejű alkalmazása a C értékének 9%-os, illetve a l max i hidroklorotiazid AUC értékének 19%-os csökkenését eredményezte. Szükség lehet a e (0-5) n hidroklorotiazid dózisának beállítására. g

A Mycapssa egyidejű alkalmazás esetén szükség lehet az inzulin és az antidiabetikus gyógyszerek é

d ly

ózisának módosítására (lásd 4.4 pont).

e

m

A metformin és a Mycapssa egyidejű alkalmazása nem eredményezett jelentős változást a metformin

k e

orai expoziciójában. g

sz

Az oktreotidról megállapították, hogy csökkenti a ciklosporin intestinalis abszorpcióját (a Cmax érték ű 71%-os és az AUC érték 63%-os csökkenésével). Szükség lehet a ciklosporin dózisának n (inf) t módosítására. Az oktreotid injekciókról megállapították, hogy késleltetik a cimetidin intestinalis abszorpcióját. Szükség lehet a cimetidin dózisának módosítására. Az oktreotid injekciók egyidejű beadása bromokriptinnel fokozza a bromokriptin biohasznosulását. A bromokriptin dózismódosítására lehet szükség. A lizinopril és a Mycapssa egyidejű alkalmazása növeli a lizinopril biológiai hozzáférhetőségét (50%-os Cmax és 40%-os AUC(0-12) növekedés). A Mycapssa egyidejű alkalmazása esetén szükség lehet a lizinopril dózisának módosítására. A dioxin és a Mycapssa egyidejű alkalmazása csökkenti a digoxin abszorpciójának sebességét. A levonorgesztrel és Mycapssa egyidejű alkalmazása csökkenti a levonorgesztrel biológiai hozzáférhetőségét (38%-os Cmax csökkenés és 24%-os AUC(0-5) csökkenés), ami csökkentheti a progesztogéneket tartalmazó orális fogamzásgátlók hatékonyságát (lásd 4.6 pont). A warfarin és a Mycapssa egyidejű alkalmazása nem eredményezett jelentős változást a warfarin korai expoziciójában.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

g

Alkalmazás fogamzókyépes nőknél

Fogamzóképes korban lévgő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk az oktreotid-kezelés

y

alatt (lásd 4.4 pont). sz

e

A Mycapssa levonorgesztrellel való ergykidejű alkalmazása csökkenti a levonorgesztrel biológiai hozzáférhetőségét (lásd 4.5 pont). A csökékent biológiai hozzáférhetőség potenciálisan csökkentheti a

p s

rogesztogéneket tartalmazó orális fogamzásgzátlók hatásosságát. A fogamzóképes nőknek javasolni

k ít

ell, hogy használjanak alternatív, nem hormonálism fogamzásgátló módszert, vagy biztonsági módszert a Mycapssa orális fogamzásgátlókkal való egyidejű haésználata esetén.

n

T y

erhesség

Terhes nőknél korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre az okrtregotid alkalmazására vonatkozóan (kevesebb mint 300 terhesség), és a terhességek kimenetelének körülbealül egyharmada nem ismert. A

b lo

ejelentések többsége az oktreotid forgalomba hozatalt követő használata utámn érkezett, a terhességek több mint 50%-át akromegáliával kezelt betegeknél jelentették. A nők többségét ba terhesség első trimeszterében napi 100-1200 mikrogramm szubkután vagy havi 10-40 mg hosszú ahatástartalmú oktreotiddal kezelték. Azoknál a terhességeknél, amelyek ismertek voltak, mintegy 4% h-ában veleszületett rendellenességekről számoltak be. Ezekben az esetekben nem áll fenn ok-okoozati

ö z

sszefüggés gyanúja az oktreotiddal kapcsolatosan. a

Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetébelni (lásd 5.3 pont). e

n

g

Óvintézkedésként tanácsos a Mycapssa alkalmazását kerülni a terhesség alatt (lásd 4.4 pont). e

é

S ly

zoptatás

e

m

Nem ismert, hogy az oktreotid metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az állatkísérletek

e e

redményeinek alapján az oktreotid metabolitjai kiválasztódtak az anyatejbe. Az újszülött gyermekre g vonatkozó kockázat nem zárható ki. A szoptatás ideje alatt nem szabad alkalmazni a Mycapssa-t. sz

Termékenység n

t

Nem ismert, hogy az oktreotid hatással van-e az emberi termékenységre. A terhesség és a szoptatás ideje alatt kezelt anyaállatok hím utódainál a herék megkésett leszállását tapasztalták. Az oktreotid ennek ellenére nem befolyásolta a hím és a nőstény patkányok termékenységét napi 1 mg/ttkg dózisokig (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Mycapssa nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A Mycapssa kezelés során a betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy legyenek óvatosak, ha szédülést, gyengeséget/fáradtságot vagy fejfájást tapasztalnak a járművezetés vagy a gépek kezelése során.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A Mycapssa-kezelés során jelentett leggyakoribb mellékhatások többnyire enyhe vagy mérsékelt gyomor-bélrendszeri betegségek, leggyakrabban hasi fájdalom, hasmenés és hányinger. A gyomor-bélrendszeri mellékhatások összesített gyakorisága a kezelés folytatásával ismerten csökken.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

g

Az alább felsorolt meyllékhatásokat a klinikai vizsgálatokból származó és az oktreotiddal kapcsolatos forgalomba hozatalt kövóető biztonságossági tapasztalatokból gyűjtöttük össze.

g

y

A mellékhatásokat a MedDRAs szzervrendszerenkénti besorolás a következő osztályozás szerint sorolja fel: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakoeri (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre árllkó adatokból nem állapítható meg).

é

1 s

. táblázat: A mellékhatások táblázatos zfelsorolása

ít F

m orgalomba

é hozatalt

n követő

y b

f iztonságossá

Szervrendszeri Nagyon o gi tapasztalat

r (

kategória gyakori Gyakori Nem gyakogri nem ismert

kategória a gyakoriság)

Fertőző Vastagbélgyulladás, m betegségek és gasztroenteritisz, vírusosb parazitafertőzések gasztroenteritisz, orális a

h h

erpesz o Jó-, rosszindulatú A máj haemangiomája za és nem t

m a

eghatározott li daganatok e (beleértve a n

c g

isztákat és e polipokat is) d

é

Vérképzőszervi és Leukopénia Trombocitope ly nyirokrendszeri nia* e

b m

etegségek és tünetek e Immunrendszeri Anaphylaxia*, s

b z

etegségek és allergiás/túlérz ű tünetek ékenységi n

r t

eakciók* Endokrin Pajzsmirigybetegségek alulműködés*, pajzsmirigybetegség (pl. csökkent pajzsmirigystimuláló hormon, csökkent össz T4, csökkent szabad T4)* Anyagcsere- és Hiperglikémia Hipoglikémia* Csökkent étvágy, táplálkozási ** *, csökkent cukorbetegség, betegségek és éhomi hypertriglyceridaemia, tünetek vércukorszint* kiszáradás* *, anorexia*

A Forgalomba

hozatalt

g k

y övető

ó biztonságossá

S g

zervrendszeri Nagyony gi tapasztalat

kategória gyakori sz Gyakori Nem gyakori (nem ismert

kategória e gyakoriság)

P rk

szichiátriai é Izgatottság, szorongás, kórképek s depresszió, zavartság, zí hallásos hallucináció, látási

t h

m allucináció, álmatlanság, éhangulatváltozás,

hn

anygulatingadozások Idegrendszeri Fejfájás** Szédülés Égő é rfzés, kéztőalagút-

b o

etegségek és szindrómar, figyelemzavar, az

t g

ünetek ízérzékelés zavaara, hypoaesthesia, lo memóriazavar, paraemsthesia, ájulásérzés, szinuszos b

f a

ejfájás, aluszékonyság,

r h

emegés o Szembetegségek Fokozott könnyelválasztás za A fül és az Forgó jellegű szédülés ta egyensúly- li érzékelő szerv e

b n

etegségei és g tünetei e Szívbetegségek Bradycardia** Sinus-arrhythmia, Szívbetegség, é

t ly

achycardia* szívritmuszava e rok* m Érbetegségek és Kipirulás, alacsony e tünetek vérnyomás g

L s

égzőrendszeri, Nehézlégzés* Orrnyálkahártya-betegség, zű mellkasi és torokirritáció n mediastinalis t betegségek és tünetek

Emésztőrendszeri	Hasi fájdalom,	Emésztési	Akut hasnyálmirigy-
betegségek és	hasmenés,	zavar, hányás,	gyulladás, a székelési
tünetek	hányinger,	felfúvódás*,	szokások megváltozása,

székrekedés**, zsírszéklet*, szájszárazság, a felfúvódás** laza széklet**, székletvisszatartás zavarai, a

elszíneződött	széklet mennyiségének
széklet**, hasi	megnövekedése, gyakori
diszkomfort,	bélmozgás, gyomor-
haspuffadás,	bélrendszeri betegségek,
gyomorhurut,	gyomor-bélrendszeri
gastrooesopha	motilitási zavar,
gealis reflux	aranyérvérzés, fájdalmas
betegség	nyelés, nyelőcső achalasia,

fültőmirigymegnagyobbodás, sürgető székelési inger

A Forgalomba

hozatalt

g k

y övető

ó biztonságossá

S g

zervrendszeri Nagyony gi tapasztalat

kategória gyakori sz Gyakori Nem gyakori (nem ismert

kategória e gyakoriság)

M rk

áj- és Epekövesség* Epéehólyag- Az epevezeték elzáródása, Akut hepatitis epebetegségek, * gyullsadás**, sárgaság, epehólyag- cholestasis illetve tünetek epepangzáís*, eltávolítás utáni szindróma, nélkül*,

h t

iperbilirubimné epegörcs, epehólyag- cholestaticus mia* ébetegség, zsírmáj hepatitis*,

n c

y holestasis*, f cholestaticus o sárgaság*

rg

A bőr és a bőr Viszketés**, Allergiás dermaatitisz, Csalánkiütés* alatti szövet kiütés**, fokozott verejtékleozés, betegségei és hajhullás* hypertrichosis m tünetei b

A a

csont- és Arthralgia Hátfájás, csontfájdalom, az h izomrendszer, alsó lábszár fájdalma, lágyék o valamint a tájék fájdalma, ízületi a kötőszövet duzzanat, izomgörcs, t betegségei és vázizomrendszeri problémák li

t

ünetei és fájdalom, izomfájdalom, e

v n

égtagfájdalom, lágyszöveti g duzzanat e

Á d

ltalános tünetek, Gyengeség, Kellemetlen érzés, é az alkalmazás fáradtság, testhőmérséklet-változás, ly

h e

elyén fellépő karok és lábak kimerültség, fájdalom, r 1 m eakciók dagadása gyengeség, szomjúságérzet

L e

aboratóriumi és Emelkedett Megemelkedett kreatin- Megnövekedet g egyéb vizsgálatok májfunkció- foszfokináz, megemelkedett t sz é 2 ű eredményei rtékek kreatinin, megemelkedett növekedésihor

l n

aktát-dehidrogenáz, mon-szint a t megemelkedett vérben karbamidszint, szívzörej, szabálytalan szívfrekvencia megemelkedett inzulin-szerű növekedési faktor-, emelkedett lipáz-, megemelkedett tiroxinszint, testsúlycsökkenés, testsúlygyarapodás

• Ezeket a mellékhatásokat nem figyelték meg a Mycapssa esetében. A gyakoriságokat az injekciós

oktreotid adatai alapján állapították meg. ** Nagyon gyakori vagy gyakori mellékhatásokról számoltak be gyakrabban az injekciós oktreotid vagy a Mycapssa esetében. 1 A befecskendezés helyén jelentkező reakciókról nagyon gyakori mellékhatásként számoltak be az injekciós oktreotidok esetében. Mivel a Mycapssa kizárólag oralisan alkalmazható, ezt a mellékhatást nem tartalmazza a táblázat. 2 Az injekciós oktreotidokra vonatkozóan megemelkedett transzaminázszinteket jelentettek gyakori mellékhatásként, illetve megemelkedett alkalikus foszfatázszintet és gamma glutamil-transzferáz-szintet jelentettek a forgalomba hozatalt követően (a gyakoriság nem ismert)

Egyes kiemelt mellékhatások leírása

g

Epehólyag és a vele kyapcsolatos mellékhatások Kimutatták, hogy a szomóatosztatin-analógok gátolják az epehólyag összehúzódási képességét, és csökkentik az epe kiválaszgtódását, ami az epehólyag rendellenességeihez vagy epepangáshoz vezethet.

y

Epekövek előfordulása esetén, sazzok általában tünetmentesek; a tüneteket okozó köveket epesavakkal végzett feloldással, vagy műtéti útoen kell kezelni.

rk

Szívbetegségek é bradycardia a szomatosztatin-analógok melzlékhatása. Az oktreotiddal megfigyelt EKG-elváltozások

k ít

özé tartoznak a QT-szakasz megnyúlása, a tengelmyeltolódások, a korai repolarizáció, az alacsony feszültség, az R/S-átmenet, az R-hullám korai progresséziója és a nem specifikus ST-T hullámváltozások. Ezen események az oktreotiddal való nösszefüggése nem állapítható meg, mivel sok

b y

etegnél szívbetegség is előfordult (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése rg

a

A lo

gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatásokm bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan fibgyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. h

o

4 z

.9 Túladagolás a

Felnőtteknél és gyermekeknél korlátozott számban számoltak be az oktreotid-injekció véletlen li túladagolásáról. Felnőtteknél a napi dózisok 2400 és 6000 mikrogramm között voltak folyamatos e

n

infúzióban (óránként 100-250 mikrogramm) vagy szubkután (naponta háromszor 1500 mikrogramm) g beadva. A bejelentett mellékhatások az arrhytmia, az alacsony vérnyomás, a szívmegállás, az agyi e hypoxia, a hasnyálmirigy-gyulladás, a zsírmáj, a hasmenés, a gyengeség, a letargia, a é

t ly

esttömegcsökkenés, a májmegnagyobbodás és a tejsavas acidózis voltak.

e

Gyermekeknél a dózisok a napi 50 és 3000 mikrogramm közötti értékek között mozogtak, folyamatos

i e

nfúzióban (2,1-500 mikrogramm/óra) vagy szubkután (50-100 mikrogramm) beadva. Az egyetlen g jelentett mellékhatás az enyhe hiperglikémia volt. sz

Nem számoltak be nem várt mellékhatásról az oktreotidot subcutan, napi 3000-30 000 mikrogramm n

o t

sztott dózisban kapó daganatos betegeknél. Túladagolás esetén tüneti kezelés szükséges.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Hypophysis-, hypothalamus-hormonok és analógjaik, szomatosztatin és analógok, ATC-kód: H01CB02 Hatásmechanizmus Az oktreotid a természetesen előforduló szomatosztatin szintetikus oktapeptid származéka, amely hasonló farmakológiai hatásokkal rendelkezik, mint a természetesen előforduló szomatosztatin, de jelentősen hosszabb a hatásideje. Meggátolja a növekedési hormon, illetve a Gastro-Entero-Pancreaticus endokrinrendszerben (GEP) termelődő peptidek és szerotonin kórosan megemelkedett kiválasztódását.

Állatokban az oktreotid egy sokkal erősebb inhibitora a növekedési hormonnak, a glükóz- és

i A

nzulinkibocsátásn ak, mint a szomatosztatin, és nagyobb szelektivitást mutat a növekedési hormon és a glükagon csökkentégsében.

y

Egészséges alanyoknál az goktreotid gátló hatását igazolták a következő esetekben:

y

• az arginin, a testmozgás sész az inzulin által kiváltott hipoglikémia által stimulált

növekedésihormon-felszabadeulás,

• r

inzulin, glükagon, gasztrin, a Gasktro-Entero-Pancreaticus endokrinrendszer (GEP) egyéb peptidjeinek posztprandiális kibocsátássa, valamint az inzulin és a glükagon arginin által stimulált kibocsátása, zí

• a tireotropin-felszabadító hormon (TRH) átltmal stimulált pajzsmirigyhormon-stimuláló hormon

(TSH) felszabadulása. é

y

A szomatosztatintól eltérően az oktreotid meggátolja a növeke dfési hormon felszabadulását, előnyben részesítve azt az inzulinnal szemben, a beadását pedig nem köveoti a hormonok rebound

h r

iperszekréciója (azaz a növekedésihormoné hiperszekréciója az akrgomegáliában szenvedő

b a

etegeknél). l

o

m

Farmakodinámiás tulajdonságok b

a

E h

gy egészséges önkéntesekkel végzett egydózisú vizsgálatban a GH gátlását figyelték meg minden

M o

ycapssa-t kapó alanynál, összehasonlítva a Mycapssa előtti GH-szintjükkel. z Egy olyan vizsgálatban, amelynek célja a bélnek a Mycapssa által indukált fokozott permeabialitásának

v ta

izsgálata volt, a paracelluláris permeabilitás növekedését figyelték meg 2 órával a Mycapssa

a li

lkalmazása után, amelyek a Mycapssa alkalmazása után 5,5 órával visszaálltak a kiindulási értékekre . e A Mycapssa által indukált permeabilitás ezen időintervallumon belül teljesen visszafordítható. n

g

K e

linikai hatásosság és biztonságosság d

é

Mycapssa hatásosságát és biztonságosságát az akromegáliában szenvedő betegeknél e 3 fázis 3 klinikai vizsgálatban határozták meg: egy 9 hónapos, randomizált, nyílt elrendezésű, m aktívkontrollos vizsgálatban, amelyet egy 6 hónapos, kontrollos bevezető fázis (OOOC-ACM-302) e előzött meg; egy 9 hónapos, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (OC-ACM-303) g és egy 7 hónapos, nyílt elrendezésű, kiindulási-kontrollos vizsgálatban (CH-ACM-01). Mindhárom sz vizsgálat átállítási vizsgálat volt és olyan betegek bevonásával végezték, akik akromegáliában ű

s n

zenvedtek, és korábban már reagáltak az injekciós szomatosztatin-analógokkal végzett kezelésre. t Mindhárom vizsgálat választható nyitott elrendezésű, kiterjesztéses fázisokból állt. A Mycapssa kezdő dózisa mindhárom vizsgálatban 40 mg volt (20 mg reggel, és 20 mg este). A Mycapssa dózisának növelését a dózis titrálása során 60 mg-ig (40 mg reggel, 20 mg este) és 80 mg-os maximális dózisig (40 mg reggel, 40 mg este) engedélyezték, amíg a beteg a kapott biokémiai eredmények és/vagy klinikai megítélés alapján megfelelően ellenőrzöttnek nem minősült. A betegek ezt követően a kezelés végéig fenntartották céldózisukat. OOC-ACM-302 vizsgálat Egy aktív-kontrollos vizsgálatban (OOC-ACM-302) 146 betegnél kezdték meg alkalmazni a Mycapssa bevezető kezelést az utolsó, szomatosztatin-analóg injekciójának rutin adagolási intervallumán belül. Az átlagos kiinduló IGF-1 a normál érték felső határának (ULN) 0,9-szerese volt. 116 beteg (79,5%) fejezte be a 6 hónapos bevezető fázist; 30 beteget (20,5%) pedig kivontak a vizsgálatból. A kezelés megszakításának leggyakoribb okai a bevezető fázisban a kezelés sikertelensége (5,5%) és a mellékhatások (9,6%; többnyire enyhe vagy közepesen súlyos gyomor-bélrendszeri mellékhatások) előfordulása voltak. A vizsgálatba bevont 146 beteg közül 92 beteg (63%) fejezte be a bevezető fázist, akik biokémiai értékei ellenőrzés alatt álltak (definíció szerint az IGF-1 legfeljebb az ULN 1,3-szorosa, és a növekedési hormon kevesebb mint 2,5 ng/ml). A betegeket randomizálták: vagy folytatniuk kellett a Mycapssa- kezelést, vagy visszatértek az előző kezelésükhöz az injekciós szomatosztatin-analógokkal.

Az OOC-ACM-302 vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja az olyan betegek aránya volt, akik a

9 A

hónapos random izált kontrollos kezelés (RCT) fázisában biokémiai ellenőrzés alatt álltak. A beteg biokémiailag ellenőgrzöttnek minősült, ha az RCT fázisban valamennyi IGF-1 vizsgálat IGF-1 időhöz

v y

iszonyított átlagértéke ó< 1,3 × ULN volt.

g

y

A Mycapssa-kezelésben részessülző betegek 90,9%-a, ill. a injekciós szomatosztatin-analóg kezelésben részesülő betegek 100%-a biokémiaei ellenőrzés alatt állt az RCT-fázis során. Az elsődleges végpont megfelelt az előre meghatározott -20%r-kos non-inferioritási kritériumnak (lásd 2. táblázat).

é

2 s

. táblázat: Az OOC-ACM-302 vizsgálazt elsődleges végpontjainak eredményei

ít

Mycampssa Injekciós szomatosztatin-

(n = 55)é analógok n (n = 37)

y

Elsődleges elemzés f

1 o

Biokémiailag ellenőrzött , n (%) 50 (90,9) r 37 (100)

2 g

Eltérés a módosított arányokban -9,1 a

9 lo

5%-os CI (-19,9, 0,5) m

1 Az összes IGF-1-vizsgálat idővel súlyozott átlagaként meghatározva az RCbT-fázis során, amely kisebb az ULN 1,3-szorosánál a 2 A módosított eltérést és a CI-t a rétegzett Miettinen- és Nurminen-módszerrel érhték el CI = konfidencia intervallum; IGF-1 = inzulinhozszerű növekedési faktor 1; M&N = Mieottinen és Nurminen; RCT = randomizált kontrollos kezelés; ULN = a normál érték felső határértéke

A li

1. táblázat tartalmazza az OOC-ACM-302 vizsgálat bevezető és RCT fázisai során jelentett aktív

a e

kromegália tünetekkel kapcsolatos adatokat. n

g

3 e

. táblázat: Azon betegek aránya, akik az aktív akromegália tüneteit mutatják, és akiket az d

OOC-ACM-302 vizsgálat randomizált, kontrollos kezelési fázisába bevontak é

ly

Bevezető fázis Randomizált, kontrollos vizsgálati (RCT) fázis e

Kiindulási Bevezető RCT fázis vége RCT fázis vége m Bevezető fázis fázis vége injekciós e injekciós szomatosztatin- g

s s

zomatosztatin- analógok Mycapssa z analógok Mycapssa % (n = 37) % (n = 55) ű

% n

(n = 92) % t Tünet (n = 92) Ízületi 71 62 70 60 fájdalom Végtagok 47 33 41 42 duzzanata

Izzadás	50	42	54	38
Fáradtság	75	64	65	64
Fejfájás	50	48	43	53

RCT = randomizált, kontrollos vizsgálat OOC-ACM-303 vizsgálat A placebokontrollos OOC-ACM-303 vizsgálatba 56 beteget vontak be. Az átlagos kiindulási IGF-1 az ULN 0,8-szorosa volt. Az elsődleges hatásossági végpont azon betegek szomatosztatin-dózissal korrigált aránya volt, akik fenntartották biokémiai válaszukat, amelyet a beválasztási kritériumokhoz hasonlóan határoztak meg, mint az IGF 1 szintje, amely kisebb vagy egyenlő, mint az ULN a 9 hónapos kezelés végén. A Mycapssa-kezelésben részesült betegek 58,2%-a, míg a placebóval kezelt betegek 19,4%-a fenntartotta a biokémiai válaszát (p = 0,0079; lásd 4. táblázat).

4. táblázat: Az OOC-ACM-303 vizsgálat elsődleges végpontjainak eredményei

Mycapssa Placebo

g (

y n = 28) (n = 28)

ó1 2 Tartós biokémiai válasz kgorrigált arányok 58,16 19,42 E y2 ltérés a korrigált arányokban s 38,74 95%-os CI ze (10,68, 59,90) p-érték rk 0,0079 1 é 9 hónapos kezelést követő átlagos IGsF-1 ≤ 1 × ULN-ként meghatározva. A kezelés idő előtti abbahagyását a kezelésre történő válasz hiányzáníak tekintették. 2 t A kezelési csoporthoz igazított kiinduláskormi SRL- dózis és kiinduláskori IGF-1-szint CI = konfidencia intervallum; IGF-1 = inzulinszerű nöévekedési faktor 1; SRL = szomatosztatin-receptor-ligandum; ULN = normánl érték felső határa

y

CH-ACM-01 vizsgálat o

A r

CH-ACM-01 kontrollos alapvizsgálatba 151 beteget vontak be. Azg átlagos kiinduló IGF-1 a normál érték felső határának (ULN) 0,9-szerese volt. Az elsődleges hatásosságai végpont a 7 hónapos alapkezelési fázis végén a kezelésre reagálók aránya volt. A terápiás választ am bevonási kritériumokhoz hasonlóan határozták meg, mivel az IGF-1 szintje alacsonyabb mbint az ULN 1,3-szorosa, a növekedési hormon szintje pedig alacsonyabb mint 2,5 ng/ml. Átlagoasan a betegek

6

4,9%-a reagált az alapkezelési fázis végén (lásd 5. táblázat). h

o

5. táblázat: A CH-ACM-01 vizsgálat fő végponti eredményei t

Mycapssa a

( li

n = 151) e K 1 n ezelésre reagálók , n (%) 98 (64,9) g

2 Exact 95%-os CI %-ban (58,4, 74,2) e

1 d

7 hónapos kezelést követően az IGF-1 kisebb mint az ULN 1,3-szorosában (az életkorhoz és a é nemhez igazítva) és a 2-órás integrált növekedési hormon kisebb mint 2,5 ng/ml-ben ly meghatározva (LOCF-elemzés) e

2 m

A Clopper-Pearson (Exact) módszerrel CI = konfidencia intervallum; NH = növekedési hormon; IGF-1 = inzulinszerű növekedési faktor 1; e

L g

OCF = az utolsó megfigyelési adat továbbvitele; ULN = a normális érték felső határa s

zű

A végtagok és az ízületi fájdalmak duzzanatainak egyedi tüneteinek megítélése statisztikailag n

s t

zignifikáns javulást mutatott az alapkezelés kezelési időszakának végén a Mycapssa-kezelésben részesülteknél, a kiindulási állapothoz képest, az injekciós szomatosztatin-analógokkal való kezeléshez képest (p = 0,0165, illetve p = 0,0382). Gyermekek és serdülők Lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás Az oralisan alkalmazott oktreotid a belekben abszorbeálódik a paracelluláris útvonalon keresztül. A tranziens permeabilitásfokozó (transient permeability enhancer, TPE) segédanyagok elősegítik az oktreotid abszorpcióját. Egy klinikai vizsgálat során (a laktulóz-mannitol arány teszt segítségével) kimutatták, hogy a TPE segédanyagok növelik a paracelluláris útvonalon keresztül történő adszorpciót a bélben (lásd 4.5 pont). A megnövekedett permeabilitás átmeneti és visszafordítható volt (lásd 5.1 pont). Egészséges alanyoknál szisztémás expozíció a Mycapssa egyszeri, orális dózisa (20 mg oktreotid-acetát) után, amit az AUC –mérésével határoztak meg, 95% volt a szubkután oktreotid-acetát

(0,1 mg oktreotid-acetát) egyetlen dózisának 100%-ához képest, amely hasonló expozíciót mutatott.

A A

z oktreotid csúc skoncentrációja (Cmax) 22-33%-kal alacsonyabb volt a szájon át történő alkalmazás után a szubkután begadáshoz képest. Az abszorpciós idő hosszabb volt a szájon át történő, mint a

s y

zubkután alkalmazás uótán; a csúcskoncentrációkat az orális alkalmazás után 1,67-2,5 órával, illetve a szubkután alkalmazás utáng 0,5 órával érték el.

y

sz

A Mycapssa egyszeri beadását köveetően az oktreotid szisztémás expozíciója egészséges alanyoknál a dózissal arányosan növekedett a 3 és r40k mg közötti dózisok esetében. Akromegáliában szenvedő betegeknél az átlagos plazma oktreotidkoéncentrációk dózisfüggő emelkedése volt megfigyelhető a

M s

ycapssa 40 mg (naponta kétszer 20 mg), 60 zmg (40 mg reggel/20 mg este) és 80 mg (naponta kétszer

4 ít

0 mg) tartós alkalmazását követően. m

é

A táplálék hatása az oralis alkalmazást követő felszívódánsra

A y

z egészséges önkéntesek bevonásával végzett vizsgálatokba n 20 mg Mycapssa étellel való bevétele körülbelül 90%-kal csökkentette a felszívódás mértékét. A teljefso adagú, magas zsírtartalmú ételek fogyasztása 1 órával a dózis bevétele előtt vagy 2 órával a dózis bervégtele után jelentősen csökkentette a Mycapssa felszívódását (lásd 4.2 pont) a

A m

Mycapssa kapszulák bevétele az összes fázis 3 vizsgálatban legalább 1 órával bétkezés előtt vagy legalább 2 órával az étkezés után történt. a

h

Eloszlás o

A szubkután injekció beadása után az eloszlási térfogat 0,27 l/kg, a teljes test clearance pedig ta 160 ml/perc volt. A plazmafehérjékhez való kötődés mértéke pedig 65%-os volt. A vérsejtekhez li kötődő oktreotid mennyisége elhanyagolható. e

n

g

Elimináció e

é

szubkután alkalmazásnál az eliminációs felezési idő 100 perc. A peptidek nagy része a széklettel,

m e

íg kb. 32%-uk változatlan formában a vizelettel ürül ki.

m

A e

felezési idő a Mycapssa egyszeri orális alkalmazása után hasonló volt a szubkután alkalmazáséhoz g (2,66 óra, ill. 2,27 óra). sz

Az akromegáliában szenvedő betegeknél a krónikus adagolás utáni elimináció valamivel lassabb volt n

m t

int az egészséges önkénteseknél, ahol az átlagos egyensúlyi látszólagos felezési idő 3,2 és 4,5 óra között volt a különböző (20 mg, 40 mg, 60 mg és 80 mg) dózisok esetében. Az elimináció körülbelül 48 órával az utolsó dózis után megy végbe olyan betegeknél, akik egyensúlyi plazmaszinteket értek el. Különleges betegcsoport Vesekárosodásban szenvedő betegek 2 Súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál (15-29 ml/perc/1,73 m értékű becsült glomeruláris filtrációs ráta [eGFR] esetén) az expozíció nem tért el szignifikánsan a megfelelő egészséges kontrollokétól. A dialízist igénylő, végstádiumú vesebetegségben szenvedő vizsgálati alanyok átlagos plazmakoncentrációja magasabb volt, mint a súlyos fokú vesekárosodásban szenvedőknél, és magasabb volt a plazma csúcskoncentráció, az expozíció (AUC) és a felezési idő átlagértéke, ami összhangban van a vesekárosodásnak az oktreotid-expozícióra gyakorolt hatásával. (lásd 4.2 pont). Májkárosodásban szenvedő betegek Májcirrózisban szenvedő betegeknél csökkenhet a kiválasztási kapacitás, zsírmájban szenvedő betegeknél azonban nem. A Mycapssa-t 10 mg vagy 20 mg dózisban alkalmazva az oktreotid farmakokinetikája stabil májcirrózisban és portális hipertóniában (Child Pugh A vagy B stádiumú) szenvedő alanyoknál

hasonló volt az egészséges önkéntesek farmakokinetikájához (lásd 4.2 pont). A Child Pugh A vagy B

s A

tádiumú betegek nél nincs szükség dózismódosításra.

g

5 y

.3 A preklinikai bizótonságossági vizsgálatok eredményei

g

y

Oktreotid-acetát akut, állattokksalz végzett ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási és reprodukcióra kiefejtett toxicitási vizsgálatokból származó adatok alapján a készítmény alkalmazásakor humán vornkatkozásban különleges kockázat nem várható.

é

z oktreotid-acetát állatokkal végzett reproduzkciós vizsgálatok legfeljebb napi 1 mg/ttkg parentális

o ít

ktreotid-dózis esetén nem mutattak ki teratogén, emmbrionális/foetális vagy egyéb reprodukciós hatást. A patkányutódoknál a fiziológiai növekedés bizonyos étípusú visszamaradását figyelték meg túlzott farmakodinámiás aktivitás miatt, melyek átmenetiek voltnak és a növekedési hormon -gátlására

v y

ezethetők vissza (lásd 4.6 pont).

Fiatal patkányokkal nem végeztek célzott vizsgálatokat. A pre- és progst-natalis fejlődési vizsgálatokban, a terhesség és a szoptatás teljes ideje alatt, az oktreotidadal kezelt anyaállatok

u lo

tódanaik első nemzedékénél (F1) a növekedés és az érés visszamaradását figmyelték meg. A herék megkésett leszállása volt megfigyelhető az F1 hím utódoknál, azonban az érintetbt F1 hím utódok termékenysége továbbra is normális maradt. Így a fent említett megfigyelések átmenetiek voltak, és a növekedésihormon-gátlás következményeinek tekintették azokat. h

o

K z

arcinogenitás/krónikus toxicitás a

Az oktreotid-acetátot kapó patkányoknál napi szubkután dózisok esetében legfeljebb 1,25 mg/ttkg li testtömegig többnyire a hím állatoknál, a szubkután injekció helyén, 52, 104 és 113/116 hét elteltével e

n

fibrosarcomákat figyeltek meg. A kontroll patkányoknál is előfordultak lokális tumorok, azonban e g tumorok kifejlődésének oka a befecskendezés helyén tartósan fennálló irritatív hatás által előidézett e fibroplázia volt, amelyet a savas tejsav/manit vivőanyag tovább fokozott. Ez a nem specifikus szöveti é

r ly

eakció különösen patkányok esetében jelentkezett. Neoplasztikus léziókat nem figyeltek meg

e e

gereknél naponta legfeljebb 2 mg/ttkg dózisban 98 héten keresztül beadott oktreotid-injekciók

e m

setében, illetve kutyáknál 52 héten keresztül naponta beadott szubkután oktreotid-dózisok esetében, továbbá a 9 hónapon keresztül napi 20 mg oktreotiddal (oktreotid kapszula formájában) orálisan kezelt g cynomolgus majmoknál sem. sz

n

6 t

. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

povidon nátrium-kaprilát magnézium-klorid poliszorbát 80 gliceril-monokaprilát gliceril-trikaprilát zselatin titán-dioxid (E171) metakrilsav - etil-akrilát kopolimer (1:1) talkum trietil-citrát vízmentes kolloid szilícium-dioxid nátrium-hidrogén-karbonát nátrium lauril-szulfát

6.2 Inkompatibilitások

g

Nem értelmezhető y

6 g

.3 Felhasználhatósági idyőtartam

sz

3 év e

rk

6.4 Különleges tárolási előírások é

sz

H ít

űtőben tárolandó (2–8 °C). Nem fagyasztható. m

é

A Mycapssa hűtés nélkül legfeljebb 1 hónapig tárolható, nés 25 °C felett tárolni nem szabad. Ez után a

k y

észítményt ki kell dobni.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése rg

a

P lo

oliklór-fluor-etilén [PCTFE]/polietilén [PE]/polivinil-klorid [PVC]-alumínimum buborékcsomagolás.

b

A csomagolás 28 db gyomornedv-ellenálló kemény kapszulát tartalmaz. a

h

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítméony

k z

ezelésével kapcsolatos információk a

A betegeket arra kell utasítani, hogy a kapszulákat óvatosan vegyék ki a buborékfóliából. A betegekl ai kapszula alját vagy tetejét nyomják meg, ne a kapszula közepét, mivel az a kapszula károsodásához e

n

vezethet. Ha a kapszula repedt vagy törött, akkor a betegeket arra kell utasítani, hogy dobják el a g kapszulát, és vegyenek ki egy másikat. e

é

B ly

ármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre

v e

onatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

m

e

g

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA sz

Amryt Pharmaceuticals DAC n

4 t

5 Mespil Road Dublin 4 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/22/1690/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.