Myclausen 250 mg kemény kapszula alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Myclausen 500 mg filmtabletta.

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

500 mg mikofenolát-mofetil filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta. Fehér, kerek filmtabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Myclausen ciklosporinnal és kortikoszteroidokkal kombinálva alkalmazható transzplantátumok akut kilökődésének megelőzésére allogén vese-, szív- vagy májátültetésben részesült betegeken.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést csak megfelelő képesítéssel rendelkező transzplantációs szakorvos végezheti. Adagolás Alkalmazása veseátültetésben Felnőttek A kezelést az átültetés után 72 órán belül kell elkezdeni. A szokásos adag veseátültetett betegek számára naponta kétszer 1 g (2 g-os napi adag). 2 ­ 18 év közötti gyermekek 2 A mikofenolát-mofetil szokásos adagja naponta kétszer 600 mg/m oralisan, (legfeljebb 2 g-os napi 2 adag). A tabletta csak azoknak a betegeknek írható fel, akiknek a testfelszíne nagyobb mint 1,5 m , a tabletta adagja naponta kétszer 1 g (2 g os napi adag). Minthogy egyes mellékhatások gyakrabban fordulnak elő ebben a korcsoportban (lásd 4.8 pont) mint a felnőtteknél, átmeneti adagcsökkentésre vagy a kezelés megszakítására lehet szükség. Ilyen esetekben a vonatkozó klinikai faktorokat figyelembe kell venni, beleértve a reakció súlyosságát is. Gyermekek (< 2 éves) Csak korlátozott biztonságossági és hatásossági adat áll rendelkezésre a 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetén. Ezek alapján adagolási javaslat nem adható, ezért alkalmazása ebben a korcsoportban nem javasolt. Alkalmazása szívátültetésben Felnőttek A kezelést az átültetés után 5 napon belül kell elkezdeni. A szokásos adag szívátültetett betegek számára naponta kétszer 1,5 g (3 g-os napi adag). Gyermekek

Gyermekkorú szívátültetett betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Alkalmazása májátültetésben Felnőttek A májtranszplantáció után 4 napig intravénás (i.v.) mikofenolát-mofetilt kell adni, majd amint lehetséges, megkezdhető az orális Myclausen-kezelés. A szokásos oralis adag májtranszplantált betegek számára naponta kétszer 1,5 g (3 g-os napi adag). Gyermekek és serdülők Gyermek- és serdülőkorú májátültetett betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Alkalmazás különleges betegcsoportok esetén Idősek Idős, veseátültetett betegek számára a szokásos adag naponta kétszer 1 g, máj- vagy szívátültetett idős betegek számára naponta kétszer 1,5 g. Vesekárosodás -1 -2 Súlyos krónikus vesekárosodásban szenvedő (glomerulus filtrációs ráta < 25 ml•min •1.73 m ) vesetranszplantált betegeken kerülni kell a napi kétszer 1 g-nál nagyobb adagokat, kivéve a közvetlen poszttranszplantációs periódust. Ezeket a betegeket is gondos megfigyelés alatt kell tartani. A graft vesefunkciójának műtét utáni késedelmes megindulása esetén az adagot nem szükséges módosítani (lásd 5.2 pont). Nincsenek adatok súlyos krónikus vesekárosodásban szenvedő szívátültetett, vagy májátültetett betegeken. Súlyos májkárosodásban Nem szükséges az adagot módosítani súlyos parenchymás májbetegségben szenvedő vesetranszplantált betegeken. Nincsenek adatok súlyos parenchymás májbetegségben szenvedő szívátültetett betegeken. Kezelés a kilökődési periódus alatt A mikofenolsav (MPA) a mikofenolát-mofetil aktív metabolitja. Az átültetett vese kilökődése nem okozott olyan változást az MPA farmakokinetikájában, mely a Myclausen-kezelés dóziscsökkentését vagy megszakítását indokolta volna. Az átültetett szív kilökődése esetén sem szükséges a Myclausen dózisának módosítása. Nincsenek farmakokinetikai adatok a májtranszplantátum kilökődési periódusáról. Gyermekek és serdülők Nem állnak rendelkezésre adatok az első vagy a refrakter kilökődés kezelésére vonatkozóan gyermekeknél és serdülőknél. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Óvintézkedések a gyógyszer kezelése illetve az adagolás során. Mivel a mikofenolát-mofetilnek igazolt teratogén hatása van patkányok és nyulak esetében, a tablettákat nem szabad összetörni.

4.3 Ellenjavallatok

• A Myclausen nem adható mikofenolát-mofetillel, mikofenolsavval vagy a készítmény 6.1

pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén. A Myclausenkezelés során túlérzékenységi reakciókat figyeltek meg (lásd 4.8 pont).

• A Myclausen nem alkalmazható olyan fogamzóképes nőknél, akik nem használnak igen

hatékony fogamzásgátló módszert (lásd 4.6 pont).

• A terhesség alatti véletlen alkalmazás kizárása érdekében a Myclausen-kezelést nem szabad

elkezdeni olyan fogamzóképes nőknél, akiknek nincs negatív terhességi teszt eredményük (lásd 4.6 pont).

• A Myclausen nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve ha más megfelelő, alternatív, a

szervkilökődést megakakdályozó kezelés nem áll rendelekzésre (lásd 4.6 pont).

• A Myclausen nem adható szoptató anyáknak (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Daganatok Az immunszuppresszív kombinációban alkalmazott gyógyszerek, így a Myclausen is növeli a lymphomák és más rosszindulatú folyamatok kifejlődésének kockázatát, különösen a bőrön (lásd 4.8 pont). A kockázat az immunszuppresszió intenzitásával és időtartamával mutat összefüggést, nem pedig egy adott gyógyszerrel. A bőrrák fokozott kockázatának csökkentése érdekében a napfényt és az UV sugárzást kerülni kell megfelelő ruházat viselésével és magas védőfaktorú krém használatával. Fertőzések Az immunszuppresszánsokkal, így Myclausen-nel kezelt betegeknél nagyobb az opportunista fertőzések (bakteriális, gomba, vírus és protozoon), a halálos kimenetelű fertőzések és a szepszis kockázata (lásd 4.8 pont). Ezek közé tartoznak az olyan fertőzések, mint pl. a latens vírusos reaktiváció, pl. hepatitis B vagy hepatitis C reaktiváció és polyoma vírusok okozta fertőzések (BK vírussal összefüggő nephropathia, illetve JC vírussal összefüggő progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML)). Immunszuppresszánsokkal kezelt, hepatitis B vagy hepatitis C vírust hordozó betegeknél reaktiváció okozta hepatitises eseteket jelentettek. Ezek a fertőzések gyakran egy erős, teljes immunszuppresszív terheléssel függnek össze, és súlyos vagy fatális állapotok kialakulásához vezethetnek, ezért a vesefunkció romlásáról vagy neurológiai tünetekről beszámoló, immunszupprimált betegek differenciáldiagnózisa során az orvosoknak gondolniuk kell erre. A mikofenolsavnak citosztatikus hatása van a B- és T-lymphocytákra, ezért a COVID-19-fertőzés esetén a betegség súlyosabb formája alakulhat ki, és fontolóra kell venni a megfelelő klinikai intézkedések megtételét. Hypogammaglobulinaemiával összefüggő visszatérő fertőzéseket jelentettek mikofenolát-mofetilt más immunszupresszánsokkal kombinációban szedő betegeknél. Néhány ilyen esetben mikofenolát-mofetilről egy alternativ immunszupresszánsra történő átállás a szérum IgG szint normalizálódását eredményezte. A szérum immunoglobulinokat mérni kell azoknál a mikofenolát-mofetil-kezelésben részesülő betegeknél, akiknél visszatérő fertőzések alakulnak ki. Tartós, klinikailag releváns hypogammaglobulinaemia esetén megfontolandó a megfelelő klinikai lépés, melynek során számításba kell venni a mikofenolsavnak a T- és B-lymphocytákra kifejtett citotoxikus hatását. Beszámoltak bronchiectasiáról olyan felnőttek és gyermekek esetében, akiket mikofenolát-mofetil és más immunszupresszánsok kombinációjával kezeltek. Néhány ilyen esetben mikofenolát-mofetilről egy másik immunszupresszáns szerre történő átállás a légúti tünetek javulását eredményezte. A bronchiectasia kockázata összefüggésben lehet a hypogammaglobulinaemiával vagy a tüdőre kifejtett közvetlen hatással. Intersticiális tüdőbetegség és tüdőfibrózis elszigetelt eseteit is jelentették, melyek közül néhány végzetes kimenetelű volt (lásd 4.8 pont). Kivizsgálás javasolt azoknál a betegeknél, akiknél olyan tartós, tüdőt érintő tünetek alakulnak ki, mint a köhögés és dyspnoe. Vérképzőszerv és immunrendszer A Myclausen-kezelésben részesülő betegeket neutropenia miatt ellenőrizni kell, melyet maga a Myclausen-kezelés, az egyidejűleg alkalmazott egyéb gyógyszerek, vírusfertőzés vagy ezen okok kombinációi is kiválthatnak. A Myclausen-nel kezelt betegeken ezért teljes vérkép vizsgálatot kell végezni a kezelés első hónapjában hetente, a második és harmadik hónapban kétszer havonta, majd az 3 első év végéig havonta. Ha neutropenia fejlődik ki (abszolút neutrofil szám < 1,3 x 10 /μl)

megfontolandó a Myclausen-kezelés megszakítása vagy abbahagyása is. Tiszta vörösvértest aplasia eseteket jelentettek (pure red cell aplasia, PRCA) mikofenolát-mofetil és más immunszuppresszánsok kombinációjával kezelt betegeknél. A mikofenolát-mofetil által kiváltott tiszta vörösvértest aplasia mechanizmusa nem ismert. A Myclausen dózisának csökkentésekor vagy a Myclausen-kezelés megszakításakor a tiszta vörösvértest aplasia rendeződhet. Transzplantált betegeknél a Myclausen-kezelésben történő változtatások csak megfelelő ellenőrzés mellett kezdhetők meg a graft kilökődés veszélyének minimalizálása érdekében (lásd 4.8 pont). A Myclausen-nel kezelt betegeket figyelmeztetni kell, hogy azonnal jelentsék, ha fertőzés jeleit észlelik, vagy váratlan véraláfutás, vérzés vagy bármilyen egyéb tünet lép fel, melyek csontvelőelégtelenségre utalnak. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy a Myclausen-kezelés ideje alatt végzett vakcináció kevésbé hatásos lehet, valamint arra, hogy kerülni kell az élő gyengített kórokozókkal történő vakcinációt (lásd 4.5 pont). Az influenza elleni vakcináció hasznos lehet. Az ezt rendelő orvosoknak követniük kell az influenza vakcinációval kapcsolatos helyi előírásokat. Gyomor-,bélrendszer A mikofenolát-mofetil alkalmazásakor gyakrabban fordultak elő emésztőrendszeri mellékhatások beleértve a ritkán előforduló fekélyképződést, vérzést és perforációt. A Myclausen-t nagyon körültekintően kell adni aktív, súlyos, emésztőszervi betegségek fennállása esetén. A mikofenolát-mofetil IMPDH (inozin monofoszfát-dehidrogenáz) gátló. Ezért elméletileg olyan betegeknek nem adható, akik ritka, örökletes, hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferáz (HGPRT) hiányban szenvednek, pl. Lesch-Nyhan- és Kelley-Seegmiller-szindrómában. Interakciók Elővigyázatosság szükséges, ha az MPA enterohepatikus körforgását befolyásoló immunszuppresszáns szereket tartalmazó rezsimekről kombinált terápiára váltanak. Például ciklosporinról olyan, más gyógyszerekre történő átállás esetén, amelyek ettől a hatástól mentesek, pl. takrolimuszra, szirolimuszra, belataceptre, illetve fordított esetben is, mivel ez az MPA-expozíció változását eredményezheti. Az MPA enterohepatikus körforgását befolyásoló gyógyszereket (például: kolesztiramin, antibiotikumok) óvatosan kell alkalmazni, mert csökkenthetik a Myclausen plazmaszintjét és hatásosságát (lásd még 4.5 pont). Indokolt lehet az MPA terápiás szintjének ellenőrzése kombinációs terápia váltásakor (pl. ciklosporinról takrolimuszra, illetve fordított esetben is), vagy a magas immunológiai kockázatú betegek megfelelő immunszuppressziójának (pl. a kilökődés kockázata, antibiotikumokkal történő kezelés, kölcsönhatásba lépő gyógyszerek hozzáadásakor vagy megvonásakor) biztosítása érdekében. A Myclausen-t nem szabad azatioprinnel együtt adni, mert az együttadást még nem vizsgálták. A mikofenolát-mofetil szirolimusszal történő együttadása esetén az előny/kockázat arány nem bizonyított (lásd 4.5 pont). Speciális betegcsoportok Idősebb betegeknél nagyobb lehet a nemkívánatos események kockázata mint a fiatalabbaknál, mint például bizonyos fertőzések (beleértve a szövet-invazív cytomegalovírus betegséget), esetleges gastrointestinalis vérzés és tüdőoedema (lásd 4.8 pont). Teratogén hatás A mikofenolát emberre erősen teratogén. Spontán abortuszt (arány 45-49% között) és veleszületett rendellenességeket (becsült arány 23-27% között) jelentettek terhesség alatt mikofenolát-mofetil expozíció esetén. Ezért a Myclausen terhesség alatt ellenjavallt, kivéve, ha más, megfelelő alternatív kezelés nem áll rendelkezésre, amely megakadályozza a szervkilökődést. A fogamzóképes

nőbetegekkel tudatni kell a kockázatokat, és követniük kell a 4.6 pont szerinti ajánlásokat (pl. fogamzásgátlási módszerek, terhességi teszt) a Myclausen-kezelés megkezdése előtt, a kezelés alatt és után. A kezelőorvosoknak gondoskodniuk kell arról, hogy a mikofenolátot alkalmazó nőbetegek megértsék a magzatkárosodás kockázatát, a hatékony fogamzásgátlás, valamint a terhesség esetleges előfordulása esetén a kezelőorvossal történő azonnali konzultáció szükségességét. Fogamzásgátlás (lásd 4.6 pont) Mivel a robusztus klinikai bizonyítékok azt mutatják, hogy a mikofenolát-mofetil terhes nőknél való alkalmazásakor az abortusz és a veleszületett rendellenességek kockázata magas, minden erőfeszítést meg kell tenni a kezelés során a terhesség elkerülése érdekében. Ezért a fogamzóképes korú nőknek legalább egy hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazni (lásd 4.3 pont)a mikofenolát-mofetil terápia megkezdése előtt, a kezelés alatt és a terápia befejezése után 6 hétig, kivéve, ha az önmegtartóztatás a választott fogamzásgátló módszer. Két, egymást kiegészítő fogamzásgátló módszer egyidejű alkalmazása javasolt a fogamzásgátlásból adódó esetleges hibák és a nemkívánt terhesség lehetőségének minimalizálására. A férfiaknak szóló fogamzásgátlásra vonatkozó ajánlások a 4.6 pontban találhatóak. Oktató anyagok Annak érdekében, hogy a beteget segítse a mikofenoláttal történő magzati expozíció elkerülésében, és további fontos biztonságossági információkat szolgáltasson, a Forgalomba hozatali engedély jogosultja az egészségügyi szakemberek részére oktatóanyagot biztosít. Az oktatóanyag megerősíti a mikofenolát teratogenitására vonatkozó figyelmeztetéseket, tanácsot nyújt a terápia megkezdése előtt a fogamzásgátlásra és útmutatást ad a terhességi teszt szükségességére vonatkozóan. A kezelőorvosnak a fogamzőképes korú nők és adott esetben a férfiak részére teljes körű betegtájékoztatást kell adnia a teratogén kockázatra és a terhesség-megelőzési intézkedésekre vonatkozóan. További óvintézkedések A betegek nem adhatnak vért a kezelés alatt és legalább 6 hétig a mikofenolát-kezelés befejezése után. A férfiak nem adhatnak spermát a kezelés alatt illetve 90 napig a a mikofenolát-kezelés befejezése után. Nátriumtartalom Ez a készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Aciklovir Magasabb aciklovir plazmakoncentrációkat észleltek az aciklovir és a mikofenolát-mofetil együttadásakor, mint amikor az aciklovirt önmagában adták. Az MPAG (az MPAG fenolos glükuronidja) farmakokinetikájának változásai (az MPAG 8 %-kal nőtt) minimálisak, és klinikailag nem voltak szignifikánsak. Vesekárosodás esetén mind az MPAG, mind az aciklovir plazmakoncentrációja emelkedett, ezért a mikofenolát-mofetil és az aciklovir vagy annak előanyagainál pl. valaciklovir a tubuláris kiválasztódás során fennáll a kompetíció lehetősége, így mindkét szer koncentrációja tovább emelkedhet. Antacidok és protonpumpa-gátlók Antacidok, mint pl. magnézium- és alumínium-hidoxidok, valamint protonpumpa-gátlók, beleértve lanzoprazol és pantoprazol és mikofenolát-mofetil együttadásakor az MPA expozíciójának csökkenését észlelték. Az átültetett szerv kilökődésének vagy graft elvesztésének arányában nem találtak szignifikáns különbséget, amikor összehasonlították a mikofenolát-mofetil plusz protonpumpa-gátlókat vs. csak mikofenolát-mofetil -et (protonpumpa-gátlókat nem) szedő betegeket. Ezen adatok alátámasztják ennek a feltevésnek az extrapolációját az összes antacidra, mivel mikofenolát-mofetil és magnézium és alumínium hidroxid tartalmú antacidok együttadásakor az expozíció csökkenése számottevően kisebb, mint a mikofenolát-mofetil és protonpumpa-gátlók együttadásakor.

Az enterohepatikus körforgást befolyásoló gyógyszerek (pl.: kolesztiramin, ciklosporin A, antibiotikumok) Az enterohepatikus körforgást befolyásoló gyógyszerekkel körültekintően kell eljárni, mert a Myclausen hatásosságát csökkenthetik. Kolesztiramin Normál, egészséges önkénteseknek napi háromszor 4 g kolesztiramint adva 4 napig, majd egyszeri 1,5 g mikofenolát-mofetilt oralisan adva, az MPA AUC 40 %-kal csökkent (lásd 4.4 pont és 5.2 pont). A két szer együttes adásakor körültekintően kell eljárni, mert a Myclausen hatása csökkenhet. Ciklosporin A A ciklosporin A (CsA) farmakokinetikáját a mikofenolát-mofetil nem befolyásolja. Ezzel ellentétben, ha az együttadott CsA-kezelést abbahagyják, az MPA AUC-szint kb. 30 %-os növekedése várható. A CsA hatással van az MPA enterohepatikus körforgására. A CsA 30-50 %-kal alacsonyabb MPA-expozíciót eredményez olyan vesetranszplantált betegeknél, akik a mikofenolát-mofetilt a CsA-val együtt kapják, összehasonlítva azokkal a betegekkel, akik szirolimuszt vagy belataceptet és azonos mikofenolát-mofetil dózisokat kapnak (lásd 4.4 pont). Az MPA-expozíció változása abban az esetben is várható, ha a betegeket CsA-ról olyan immunszupresszáns szerre állítják át, amely az MPA enterohepatikus körforgását nem befolyásolja. A bélben a β-glükuronidázt termelő baktériumokat elimináló antibiotikumok (pl.: aminoglikozid, cefalosporin, fluorokinolon és a penicillinek csoportjába tartozó antibiotikumok) befolyásolhatják az MPAG/MPA enterohepatikus körforgást, ami csökkent szisztémás MPA-expozícióhoz vezethet. Információ a következő antibiotikumokra vonatkozóan áll rendelkezésre: Ciprofloxacin vagy amoxicillin plusz klavulánsav Vesetranszplantált betegeknél rögtön az oralis ciprofloxacin vagy amoxicillin plusz klavulánsav kombináció megkezdését követő napokban az adag beadása előtt mért (maradék) MPA-koncentrációk kb. 50%-os csökkenését jelentették. Ez a hatás a folyamatos antibiotikus kezelés során csökkenni kezdett, és az antibiotikum abbahagyását követően néhány napon belül megszűnt. Az adag beadása előtt mért szint változása nem fejezheti ki pontosan a teljes MPA-expozíció változásait. Ezért, ha nincs a graft diszfunkcióra utaló klinikai bizonyíték, akkor a Myclausen adagjának megváltoztatása általában nem szükséges. Azonban szigorú klinikai ellenőrzést kell végezni a kombinációs kezelés alatt és röviddel az antibiotikus kezelést követően. Norfloxacin és metronidazol Egészséges önkénteseknél semmilyen jelentős kölcsönhatást nem figyeltek meg a mikofenolát-mofetil és norfloxacin vagy a mikofenolát-mofetil és metronidazol együttadásakor. Ugyanakkor norfloxacinnal és metronidazollal együtt adva az MPA-expozíció 30%-kal csökkent egyetlen adag mikofenolát-mofetil adag beadása után. Trimetoprim/szulfametoxazol Megfigyelték, hogy nem volt hatásuk az MPA biohasznosulására. A glükuronidációt befolyásoló gyógyszerek (pl.: isavukonazol, telmizartán) Az MPA glükuronidációját befolyásoló gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazás az MPAexpozíciót megváltoztathatja. Ezért elővigyázatosság ajánlott, ha ezeket a gyógyszereket és a Myclausen-t egyidejűleg alkalmazzák. Isavukonazol Az MPA expozíció (AUC0-∞) 35%-os növekedését figyelték meg, ha isavukonazollal egyidejűleg alkalmazták. Telmizartán Telmizartán és mikofenolát-mofetil együttadása az MPA koncentrációjának körölbelül 30%-os csökkenését eredményezi. A telmizartan a PPAR gamma (peroxiszóma proliferátor-aktivált gammareceptor) expresszójának erősítésével megváltoztatja az MPA eliminációját, amely egy fokozott uridin-difoszfát-glükuroniltranszferáz-izoform 1A9 (UGT1A9)-expressziót és aktivitást eredményez.

Összehasonlítva a transzplantátum kilökődési arányokat, a graftvesztés arányát vagy a nemkívánatos események profilját a mikofenolát-mofetil és egyidejűleg telmizartán kezelésben részesülő betegek és a telmizartán nélkül mikofenolát-mofetil kezelésben részesülők között, a farmakokinetikai gyógyszergyógyszer interakciónak nem volt észlelhető klinikai következménye. Ganciclovir Az oralis mikofenolát és iv. ganciclovir szokásos dózisának egyszeri adagolása alapján várható, hogy a szerek együttes adása (a kompetíció renális tubuláris szekrécióért) MPAG és ganciclovir koncentráció növekedését eredményezi, ismerve a vesekárosodás hatását a mikofenolát-mofetil (lásd 4.2 pont) és a ganciklovir farmakokinetikájára. Az MPA farmakokinetikájának jelentős változása nem várható, ezért a Myclausen dózismódosítása nem szükséges. Vesekárosodás esetén, ha a Myclausen-t, a ganciklovirt vagy előanyagait, pl. a valganciklovirt együtt adják, a figyelembe kell venni ganciclovir adagolási útmutatását és a betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani. Oralis fogamzásgátlók Az oralis fogamzásgátlók farmakodinamikáját és farmakokinetikáját a mikofenolát-mofetil együttes alkalmazása klinikailag releváns mértékben nem befolyásolta (lásd 5.2 pont). Rifampicin A ciklosporint nem szedő betegeknél a mikofenolát-mofetil és rifampicin együttadása az MPA- expozíció (AUC0-12 h) 18 %-kal azaz, 70 %-ra történő csökkenését eredményezte. Ezért rifampicinnel történő együttadás esetén ajánlatos az MPA expozíciós-szinteket ellenőrizni és a Myclausen dózisokat megfelelően módosítani úgy, hogy a klinikai hatás fennmaradjon. Szevelamer Megfigyelték, hogy a mikofenolát-mofetil és szevelamer együttadása 30 %-kal csökkentette az MPA Cmax- és 25 %-kal az AUC0-12-értékeket, klinikai következmények nélkül (pl. szervkilökődés). Ajánlott a Myclausen-t legalább egy órával a szevelamer adása előtt, vagy három órával utána bevenni, hogy minimális legyen az MPA felszívódására gyakorolt hatása. A szevelamert kivéve, nincsenek adatok a mikofenolát-mofetil foszfátkötőkkel történő együttadásáról. Takrolimusz Májtranszplantált betegeknél a mikofenolát-mofetil- és takrolimusz-kezelés indításakor a mikofenolát-mofetil aktív metabolitjának, az MPA-nak az AUC vagy Cmax értékére a takrolimusz együttadása nem volt jelentős hatással. Azonban a takrolimusz AUC kb. 20 %-kal emelkedett, mikor többszöri adag mikofenolát-mofetilt (naponta kétszer 1,5 g) adtak be takrolimuszt szedő májtranszplantált betegeknek. Azonban veseátültetett betegeknél úgy tűnt, hogy a takrolimusz koncentrációját a mikofenolát-mofetil nem változtatta meg (lásd 4.4 pont). Élő vakcinák Élő vakcinákat nem szabad immunkárosodott betegeknek beadni. A más vakcinákra adott antitest válaszok csökkenhetnek (lásd még 4.4 pont). Gyermekek Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek Lehetséges kölcsönhatások A probenecid és mikofenolát-mofetil együttadása majmoknál 3-szorosára emeli az MPAG AUC-jét, tehát az egyéb szerek, melyekről ismert, hogy renális tubuláris szekrécióval ürülnek, kiszoríthatják az MPAG-t, így az MPAG, vagy a tubuláris szekréción áteső egyéb gyógyszer plazmakoncentrációja emelkedhet.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők A mikofenolát szedése alatt a terhességet el kell kerülni. Ezért a fogamzóképes nőknek legalább egy megbízható fogamzásgátló módszert (lásd 4.3 pont) kell alkalmazniuk a Myclausen-kezelés

megkezdése előtt, a kezelés alatt és a kezelés befejezése után 6 hétig, kivéve ha az önmegtartóztatás a választott fogamzásgátló módszer. Célszerű két, egymást kiegészítő fogamzásgátló módszer egyidejű alkalmazása. Terhesség A Myclausen terhesség alatt ellenjavallt, kivéve ha megfelelő alternatív kezelési módszer nem áll rendelkezésre, amely megakadályozza a szervkilökődést. A terhesség alatti véletlen alkalmazás kizárása érdekében a kezelést nem szabad elkezdeni olyan fogamzóképes nőknél, akiknek nincs negatív terhességi teszt eredményük (lásd 4.3 pont). A reprodukciós potenciállal rendelkező nőbetegekkel tudatni kell a kezelés megkezdésekor a vetélés és a veleszületett rendellenességek emelkedett kockázatát és tanácsot kell adni a terhességmegelőzésre és a terhesség tervezésére vonatkozóan. A Myclausen-terápia megkezdése előtt a fogamzóképes nőknek kettő, legalább 25 mIU/ml érzékenységű negatív szérum vagy vizelet terhességi teszteredménnyel kell rendelkezniük, hogy kizárják az embrió véletlen mikofenolát-expozícióját. Javasolt, hogy a második teszt elvégzése, 8-10 nappal az első teszt elvégzése után történjen. Ha a transzplantátumok elhalálozott donoroktól származnak, és így a két terhességi teszt elvégzése nem lehetséges 8-10 nap különbséggel még a kezelés megkezdése előtt (a transzplantált szerv hozzáférhetőségének időzítése miatt), a terhességi tesztet a kezelés megkezdése előtt azonnal, a következő tesztet pedig 8-10 nappal később kell elvégezni. Amennyiben klinikailag indokolt (pl: nem megfelelő fogamzásgátlás esetén), a terhességi tesztet meg kell ismételni. Minden terhességi teszt eredményét meg kell beszélni a beteggel. A beteget figyelmeztetni kell arra, hogy ha a kezelés során terhesség következik be, azonnal forduljon kezelőorvosához. A mikofenolát emberre erősen teratogén, a terhesség alatti expozíció a spontán vetélések és a veleszületett rendellenességek megnövekedett kockázatával jár.

• A mikofenolát-mofetil expozíciónak kitett terhes nők 45-49%-ánál jelentettek spontán

abortuszt, összehasonlítva a 12% és 33% közé eső értékkel, amelyet olyan szervátültetett betegeknél jelentettek, akiket nem mikofenolát-mofetillel, hanem más immunszuppresszánssal kezeltek.

• Irodalmi adatok alapján az élveszületések 23-27%-ában fordult elő fejlődési rendellenesség

olyan nők esetében, akik a terhesség alatt mikofenolát-mofetil expozíciónak voltak kitéve (míg a fejlődési rendellenességek kockázata a teljes populációban az élveszületések körülbelül 2-3%-a, és szervátültetésen átesett, nem mikofenolát-mofetillel, hanem más immunszuppresszánssal kezelt betegek esetében az élveszületések körülbelül 4-5 %-a). A forgalombahozatalt követően veleszületett fejlődési rendellenességeket, beleértve több szervet egyszerre érintő fejlődési rendellenességeket figyeltek meg olyan betegek gyermekeinél, akik a terhesség alatt Myclausen-kezelést kaptak más immunszuppresszánssokkal kombinációban. A következő rendellenességeket jelentették a leggyakrabban:

• A fül rendellenességei (pl. kóros alakú vagy hiányzó külsőfül), külső hallójárat atresia

(középfül).

• Arcfejlődési rendellenességek, mint például ajakhasadék, szájpadhasadék, micrognathia és távol

ülő szemüregek.

•	A szem rendellenességei (pl. coloboma).
•	Veleszületett szívbetegségek, például pitvari és kamrai septum defectus.
•	Az ujjak fejlődési rendellenességei (pl. polydactylia, syndactylia).
•	Tracheo-oesophagealis fejlődési rendellenességek (pl. nyelőcső atresia).
•	Az idegrendszer fejlődési rendellenességei, mint például spina bifida.
•	Vesefejlődési rendellenességek.

Ezenkívül a következő fejlődési rendellenességek elszigetelt eseteit jelentették:

• Microphtalmia
• Veleszületett plexus chorioideus cysta

• Septum pellucidum agenesia
• Nervus olfactorius agenesia

Állatokon végzett vizsgálatok reproduktiv toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Szoptatás Korlátozott adatok azt mutatják, hogy a mikofenolsav kiválasztódik a humán anyatejbe. Mivel a mikofenolsav súlyos mellékhatásokat okozhat a szoptatott csecsemőn, a Myclausen ellenjavallt szoptató anyáknak (lásd 4.3 pont). Férfiak A korlátozottan rendelkezésre álló klinikai bizonyítékok nem utalnak a fejlődési rendellenességek vagy a vetélés fokozott kockázatára az apa mikofenolát-mofetil expozícióját követően. Az MPA erős teratogén. Nem ismert, hogy az MPA jelen van-e a spermában. Állatkísérletek adataiból végzett számítások alapján a nőkbe potenciálisan átvihető MPA maximális mennyisége olyan kevés, hogy nem valószínű, hogy hatása lenne. A mikofenolát állatkísérletekben genotoxikusnak bizonyult a humán terápiás expozíciót csak kismértékben meghaladó koncentrációknál, így a spermiumokra kifejtett genotoxikus hatás kockázata nem zárható ki teljesen. Ezért a következő megelőző intézkedések ajánlottak. A szexuálisan aktív férfi betegeknek valamint női partnereiknek javasolt a megbízható fogamzásgátló módszer alkalmazása a férfi betegek kezelése alatt és a mikofenolát-mofetil kezelés befejezését követően még legalább 90 napig. Egy képzett egészségügyi szakembernek a reproduktív potenciállal rendelkező férfi betegeket tájékoztatnia kell, és meg kell beszélnie a gyermeknemzés lehetséges kockázatait. Termékenység A mikofenolát-mofetilnek nem volt hatása hím patkányok fertilitására, a legmagasabb, 20 mg/ttkg/nap adag beadása után sem. Az ezzel az adaggal elért szisztémás koncentráció 2 3 szorosa az ajánlott 2 g/nap klinikai adag beadása után mérhető koncentrációnak veseátültetett betegeknél, és 1,3 2 szerese az ajánlott 3 g/nap klinikai adag beadása után mérhető koncentrációnak szívátültetett betegeknél. Egy nőstény patkányokkal végzett fertilitási és reprodukciós vizsgálatban 4,5 mg/ttkg/nap oralis dózisok fejlődési rendellenességet okoztak (anophtalmia, agnathia és hydrocephalus) az első utódgeneráción, anyai toxicitást azonban nem észleltek. A szisztémás koncentráció ennél a dózisnál az ajánlott 2 g/nap klinikai adaggal elért klinikai koncentráció kb. 0,5 szöröse volt veseátültetett, és az ajánlott 3 g/nap adaggal elért klinikai koncentráció kb. 0,3 szorosa volt szívátültetett betegeknél. Nem figyeltek meg hatást az anyák vagy a következő generáció fertilitására vagy reproduktív paramétereire.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A mikofenolát-mofetil mérsékelten befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket. A mikofenolát-mofetil aluszékonyságot, zavartságot, szédülést, remegést vagy alacsony vérnyomást okozhat, ezért a betegeknek azt tanácsolják, hogy gépjármű vezetése vagy gépek kezelése esetén óvatosan járjanak el.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A hasmenés (52,6%-ig), a leukopenia (45,8%-ig), a bakteriális infekció (39,9%-ig) és a hányás (39,1%-ig) voltak a leggyakoribb és/vagy súlyos mellékhatások, amelyek összefüggtek a mikofenolátmofetil ciklosporinnal és kortikoszteroidokkal történő kombinációs alkalmazásával. Az is bizonyított, hogy egyes fertőzések nagyobb gyakorisággal fordulnak elő (lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos összefoglalása A klinikai vizsgálatokból származó és a forgalomba hozatalt követően tapasztalt mellékhatások az 1. táblázatban találhatóak, a MedDRA szervrendszeri kategóriánként és gyakorisági kategóriák szerint csoportosítva. Az egyes mellékhatásokhoz tartozó gyakorisági kategória az alábbi konvención alapul: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000

• <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000). Mivel bizonyos mellékhatások gyakorisági kategóriáira

vonatkozóan nagy különbségek figyelhetők meg a különböző transzplantációs indikációkban, így a vese-, a máj-, és a szívtranszplantáción átesett betegekre vonatkozó gyakorisági kategóriák külön feltüntetve szerepelnek.

1. táblázat: Mellékhatások

Mellékhatás

(MedDRA)

Vesetranszplantáció Májtranszplantáció Szívtranszplantáció

Szervrendszeri

kategória

Gyakorisági kategória Gyakorisági kategória Gyakorisági kategória

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Bakteriális fertőzés	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Gombás fertőzés	Gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Protozoon fertőzés	Nem gyakori	Nem gyakori	Nem gyakori
Vírusfertőzés	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

Jóindulatú bőrdaganat	Gyakori	Gyakori	Gyakori
Lymphoma	Nem gyakori	Nem gyakori	Nem gyakori
Lymphoproliferatív	Nem gyakori	Nem gyakori	Nem gyakori

rendellenességek Daganat Gyakori Gyakori Gyakori Bőrrák Gyakori Nem gyakori Gyakori

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Anaemia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Tiszta vörösvérsejt Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori aplasia

Csontvelő-elégtelenség	Nem gyakori	Nem gyakori	Nem gyakori
Ecchymosis	Gyakori	Gyakori	Nagyon gyakori
Leukocytosis	Gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Leukopenia	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Pancytopenia	Gyakori	Gyakori	Nem gyakori
Pseudolymphoma	Nem gyakori	Nem gyakori	Gyakori
Thrombocytopenia	Gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Acidózis	Gyakori	Gyakori	Nagyon gyakori
Hypercholesterolemia	Nagyon gyakori	Gyakori	Nagyon gyakori
Hyperglykaemia	Gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Hyperkalemia	Gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Hyperlipidaemia	Gyakori	Gyakori	Nagyon gyakori
Hypocalcaemia	Gyakori	Nagyon gyakori	Gyakori
Hypokalemia	Gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Hypomagnesiaemia	Gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Hypophosphataemia	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori	Gyakori
Hyperuricaemia	Gyakori	Gyakori	Nagyon gyakori
Köszvény	Gyakori	Gyakori	Nagyon gyakori
Testsúlycsökkenés	Gyakori	Gyakori	Gyakori

Pszichiátriai kórképek

Zavartság Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori

Mellékhatás

(MedDRA)

Vesetranszplantáció Májtranszplantáció Szívtranszplantáció

Szervrendszeri

kategória

Depresszió	Gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Insomnia	Gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Nyugtalanság	Nem gyakori	Gyakori	Nagyon gyakori
Szorongás	Gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Abnormális gondolatok	Nem gyakori	Gyakori	Gyakori

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Szédülés	Gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Fejfájás	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Hypertonia	Gyakori	Gyakori	Nagyon gyakori
Paraesthesia	Gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Somnolentia	Gyakori	Gyakori	Nagyon gyakori
Tremor	Gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Convulsio	Gyakori	Gyakori	Gyakori
Dysgeusia	Nem gyakori	Nem gyakori	Gyakori

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Tachycardia Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori

Érbetegségek és tünetek

Hypertensio	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Hypotensio	Gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Lymphocele	Nem gyakori	Nem gyakori	Nem gyakori
Vénás trombózis	Gyakori	Gyakori	Gyakori
Vazodilatáció	Gyakori	Gyakori	Nagyon gyakori

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Bronchiectasia	Nem gyakori	Nem gyakori	Nem gyakori
Köhögés	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Dyspnoea	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Interstitialis tüdőbetegség	Nem gyakori	Nagyon ritka	Nagyon ritka

Pleuralis folyadékgyülem Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Tüdőfibrózis Nagyon ritka Nem gyakori Nem gyakori

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Hasi puffadás	Gyakori	Nagyon gyakori	Gyakori
Hasi fájdalom	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Colitis	Gyakori	Gyakori	Gyakori
Székrekedés	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Csökkent étvágy	Gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Diarrhoea	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Dyspepsia	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Esophagitis	Gyakori	Gyakori	Gyakori
Eructatio	Nem gyakori	Nem gyakori	Gyakori
Flatulencia	Gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Gastritis	Gyakori	Gyakori	Gyakori
Gastrointestinalis	Gyakori	Gyakori	Gyakori

haemorrhagia

Gastrointestinalis fekély	Gyakori	Gyakori	Gyakori
Gingiva hyperplasia	Gyakori	Gyakori	Gyakori
Ileus	Gyakori	Gyakori	Gyakori
Szájnyálkahártya-fekély	Gyakori	Gyakori	Gyakori
Nausea	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Pancreatitis	Nem gyakori	Gyakori	Nem gyakori
Stomatitis	Gyakori	Gyakori	Gyakori
Hányás	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori

Mellékhatás

(MedDRA)

Vesetranszplantáció Májtranszplantáció Szívtranszplantáció

Szervrendszeri

kategória

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Túlérzékenység Nem gyakori Gyakori Gyakori Hypogammaglobulinemia Nem gyakori Nagyon ritka Nagyon ritka

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Emelkedett alkalikus Gyakori Gyakori Gyakori foszfatáz-szint a vérben Emelkedett Gyakori Nem gyakori Nagyon gyakori laktátdehidrogenáz-szint a vérben Emelkedett Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori májenzimszint

Hepatitis	Gyakori	Nagyon gyakori	Nem gyakori
Hyperbilirubinaemia	Gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Sárgaság	Nem gyakori	Gyakori	Gyakori

A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei

Acne	Gyakori	Gyakori	Nagyon gyakori
Alopecia	Gyakori	Gyakori	Gyakori
Bőrkiütés	Gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Bőr-hypertrophia	Gyakori	Gyakori	Nagyon gyakori

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Arthralgia Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Izomgyengeség Gyakori Gyakori Nagyon gyakori

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Emelkedett kreatininszint Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori a vérben Emelkedett húgysavszint Nem gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori a vérben Haematuria Nagyon gyakori Gyakori Gyakori Vesekárosodás Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Asthenia	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Hidegrázás	Gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Oedema	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Hernia	Gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Rossz közérzet	Gyakori	Gyakori	Gyakori
Fájdalom	Gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Pyrexia	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori

De novo Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori purinszintézis-gátlókkal összefőggő akut gyulladásos szindróma Kiválasztott mellékhatások leírása Rosszindulatú folyamatok Az immunszuppresszív kombinációban alkalmazott gyógyszerek, így a mikofenolát-mofetil is növeli a lymphomák és más rosszindulatú folyamatok kifejlődésének kockázatát, különösen a bőrön (lásd 4.4 pont). A hároméves biztonságossági adatok vese- és szívátültetett betegeken nem mutattak váratlan változásokat a malignus folyamatok incidenciájában az 1 éves adatokhoz hasonlítva. A májátültetett betegek követési periódusa legalább 1 év, de kevesebb mint 3 év volt.

Fertőzések Minden immunszuppresszív kezelésben részesülő beteg fokozottan veszélyeztetett a bakteriális, virális és fungalis fertőzések szempontjából (amelyek némelyike végzetes kimenetelű is lehet), beleértve azokat, amelyeket opportunista ágens és látens virális reaktiváció okoz. A kockázat a teljes immunszuppresszív terheléssel növekszik (lásd 4.4 pont). A legsúlyosabb fertőzések a sepsis, a peritonitis, a meningitis, az endocarditis, a tuberculosis és az atípusos mikobaktérium fertőzés volt. Kontrollos klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban előforduló opportunista fertőzések a mikofenolátmofetil (2 g vagy 3 g naponta) és más immunszuppresszív szerek kombinált alkalmazásakor, vese-, szív-, és májátültetett betegeknél, legalább 1 éves követés alatt: mucocutan candidiasis, CMVviraemia/ szindróma és herpes simplex fertőzés. A CMV-viraemia/szindróma a betegek 13,5%-ánál fordult elő. Polyomavírussal (BK vírussal) összefüggő nepropathia és JC vírussal összefüggő progresszív multifokális leukoencephalophatia (PML) eseteit is jelentették immunszuppresszív (beleértve mikofenolát-mofetil) kezelésben részesülő betegeknél. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek A cytopeniák, beleértve a leukopeniát, anaemiát, thrombocytopeniát, pancytopeniát, a mikofenolátmofetillel összefüggő kockázatként ismertek, amelyek haemorrhagiák és fertőzések kialakulását okozhatják, illetve hozzájárulhatnak azok kialakulásához (lásd 4.4 pont). Agranulocytosist és neutropeniát jelentettek, ezért a mikofenolát-mofetil-kezelésben részesülő betegek rendszeres monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont). Aplasticus anaemiát és csontvelő-elégtelenséget jelentettek mikofenolát-mofetil-kezelésben részesülő betegeknél, amelyek közül egyes esetek halálos kimenetelűek voltak. Tiszta vörösvértest aplasia (pure red cell aplasia, PRCA) eseteket jelentettek mikofenolát-mofetillel kezelt betegeknél (lásd 4.4 pont). Rendellenes neutrophil morfológia izolált eseteit, beleértve szerzett Pelger-Huet-szindrómát figyeltek meg mikofenolát-mofetillel kezelt betegeknél. Ezek az elváltozások nem társulnak károsodott neutrophil működéssel. A hematológiai vizsgálatok során ezek a változások „balra tolt” neutrophil érettségre emlékeztethetnek, amit az immunszuppresszált betegeknél, csakúgy, mint azoknál, akik mikofenolát-mofetilt kapnak, tévesen fertőzés jeleként értelmezhetnek. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek A legsúlyosabb gastrointestinalis rendellenességek az ulceratio és a haemorrhagia volt, amelyek a mikofenolát-mofetillel összefüggő kockázatként ismertek. Száj-, nyelőcső-, gyomor-, nyombél-, és intestinalis fekélyeket, amelyek gyakran haemorrhagiával súlyosbodtak, illetve haematemesist, melaenát és gastritis haemorrhagias formáit, valamint colitist is gyakran jelentettek a pivotális klinikai vizsgálatok során. A leggyakrabban jelentett gastrointestinalis rendellenességek a hasmenés, a hányinger és a hányás volt. A mikofenolát-mofetil-kezeléssel összefüggő hasmenésben szenvedő betegeknél végzett endoszkópos vizsgálat bélboholy-atrophia izolált eseteit tárta fel (lásd 4.4 pont). Túlérzékenység Beszámoltak túlérzékenységi reakciókról, ideértve az angioneurotikus ödémát és az anafilaxiás reakciót is. Terhesség, gyermekágy és perinatális állapotok Spontán abortusz eseteit jelentették, főleg az első trimeszterben mikofenolát-mofetil-expozíciónak kitett betegeknél, lásd 4.6 pont. Veleszületett fejlődési rendellenességek Veleszületettt fejlődési rendellenességeket figyeltek meg a forgalomba hozatalt követően olyan betegek gyermekeinél, akik mikofenolát-mofetilt más immunszuppresszánsokkal kombinációban kaptak, lásd 4.6 pont. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Mikofenolát-mofetillel és más immunszuppresszánsokkal kombinációban kezelt betegeknél interstitialis tüdőbetegség és tüdőfibrosis elszigetelt eseteit jelentették, amelyek közül néhány végzetes kimenetelű volt. Beszámoltak bronchiectasiáról is gyermekeknél és felnőtteknél. Immunrendszeri betegségek és tünetek Hypogammaglobulinaemiát jelentettek mikofenolát-mofetilt más immunszupresszánsokkal

kombinációban kapó betegeknél. Általános tünetek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók A pivotális vizsgálatok során nagyon gyakran jelentettek oedemát, beleértve a perifériás-, arc- és scrotalis oedemát. Nagyon gyakran jelentettek musculoskeletális fájdalmat is, mint például a myalgia, a nyak-, és a hátfájdalom. A mikofenolát-mofetil és a mikofenolsav kapcsán a forgalomba hozatalt követően beszámoltak de novo purinszintézis-gátlókkal összefüggő akut gyulladásos szindrómáról, amely paradox proinflammatorikus reakcióként következett be; ebben az állapotban láz, ízületi fájdalom, ízületi gyulladás, izomfájdalom és a gyulladásos markerek szintjének emelkedése jelentkezett. Szakirodalmi esettanulmányokban gyors javulásról számoltak be a gyógyszer abbahagyása után. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők 2 Egy klinikai vizsgálatban, melyben 92 gyermekkorú (2-18 éves) beteg vett részt, akik 600 mg/m mikofenolát-mofetilt kaptak oralisan naponta kétszer, a mellékhatások típusa és gyakorisága hasonló volt a naponta kétszer 1 g mikofenolát-mofetilt kapó felnőtteken tapasztaltakhoz. A kezeléssel kapcsolatba hozható alábbi mellékhatások a felnőttekkel összehasonlítva, a pediátriai betegeken, különösen a 6 éves kor alatti gyermekeken voltak gyakoribbak: hasmenés, sepsis, leukopenia, anaemia és fertőzés. Idősek Az idősebbek (≥65 év) esetében általában nagyobb a mellékhatások veszélye az immunszuppresszió miatt. A mikofenolát-mofetilt az immunszuppresszív kombináció részeként kapó idősebb betegeknél bizonyos fertőzéseknek (ezen belül a szövetinvazív CMV-betegségnek is) nagyobb lehet a kockázata, és valószínűleg a gastrointestinalis vérzés és tüdőödéma kockázata is nagyobb, mint fiatalabb betegeken. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. FÜGGELÉKBEN található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A mikofenolát-mofetil túladagolásáról szóló adatok a klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő időszakból származnak. Ezen esetek többségében nem jelentettek mellékhatást. Azokban a túladagolási esetekben, amelyekben mellékhatást észleltek, az események a gyógyszer ismert biztonságossági profilján belül maradtak. Várható, hogy a mikofenolát-mofetil túladagolása az immunrendszer túlzott szuppressziójához, a fertőzések iránti érzékenység növekedéséhez és csontvelő szuppresszióhoz vezet (lásd 4.4 pont). Ha neutropenia fejlődik ki, a Myclausen adagolását fel kell függeszteni, vagy a dózist csökkenteni kell (lásd 4.4 pont). Klinikailag jelentős mennyiségű MPA vagy MPAG nem távolítható el hemodialízissel. Epesav szekvesztránsok, mint pl. a kolesztiramin, a gyógyszer enterohepatikus körforgásának csökkentésével eltávolíthatják az MPA-t (lásd 5.2 pont).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszív anyagok, ATC kód L04AA06 Hatásmechanizmus A mikofenolát-mofetil az MPA 2-morfolinoetil észtere. Az MPA az IMPDH szelektív, nemkompetitív, reverzibilis gátlója, ezért gátolja a guanozin nukleotid szintézis de novo útját anélkül, hogy beépülne a DNS-be. Minthogy a T-, és B-lymphocyták proliferációja döntően a purinok de novo szintézisétől függ, más sejttípusok fel tudják használni a kisegítő utakat is, így az MPA-nak erősebb a citosztatikus hatása a lymphocytákon mint más sejteken. Az IMPDH gátlásán és a lymphocyták ebből eredő deprivációján kívül az MPA a lymphocyták metabolikus programozásáért felelős sejtes ellenőrző pontokat is befolyásolja. Humán CD4+ T-sejtek felhasználásával kimutatták, hogy az MPA a lymphocyták transzkripciós aktivitását a proliferatív állapotból az anyagcsere és a túlélés szempontjából fontos katabolikus folyamatok felé tolja el, ami a T-sejtek anerg állapotához vezet, amelynek következtében a sejtek nem reagálnak a specifikus antigénjükre.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás Orális adás után a mikofenolát-mofetil gyorsan és nagymértékben felszívódik és preszisztémás metabolizmus során aktív metabolittá, MPA-vá alakul. Mint azt az akut kilökődés gátlása bizonyítja, vesetranszplantáció után a mikofenolát-mofetil immunszupresszív hatása az MPA koncentrációtól függ. Az orális mikofenolát-mofetil átlagos biohasznosulása az MPA AUC alapján az iv. adott mikofenolát-mofetilének 94 %-a volt. Étel nem befolyásolta a felszívódás mértékét (MPA AUC), amikor naponta kétszer 1,5 g-ot adtak veseátültetett betegeknek. Az MPA Cmax viszont 40 %-kal csökkent étel jelenlétében. A mikofenolát-mofetil orális adás után nem mérhető szisztémásan a plazmában. Eloszlás Az enterohepatikus körforgás miatt a plazma­MPA koncentráció másodlagos emelkedése figyelhető meg 6 12 órával a beadás után. Ha kolesztiraminnal (4 g naponta háromszor) együtt adják, az MPA AUC 40 %-kal csökken, ami nagyfokú enterohepatikus körforgásra utal. Az MPA a klinikailag releváns koncentrációkban 97 %-ban kötődik a plazma albuminhoz. A transzplantáció utáni korai periódusban (<40 nappal a transzplantáció után) a vese-, szív- és májátültetett betegek MPA AUC-értékei kb. 30%-kal és Cmax-értékei kb. 40%-kal alacsonyabbak voltak, mint a transzplantáció utáni késői periódusban (3 6 hónappal a transzplantáció után). Biotranszformáció Az MPA-t lényegében a glukuronil transzferáz (UGT1A9 izoform) metabolizálja az MPA inaktív fenolos glukuronidjává (MPAG). In vivo az MPAG visszaalakul szabad MPA-vá az enterohepatikus körforgáson keresztül. Egy kis mennyiségű acilglükuronid (AcMPAG) is keletkezik. Az AcMPAG farmakológialilag aktív, és valószínűleg felelős a mikofenolát-mofetil (MMF) néhány mellékhatásáért (hasmenés, leukopenia). Elimináció Elhanyagolható mennyiség ürül MPA formájában (a beadott adag < 1 %-a) a vizelettel. Oralisan adott, radioaktívan jelölt mikofenolát-mofetil esetén a beadott adag teljesen visszanyerhető volt; 93 % a vizeletből és 6 % a székletből. A beadott adag túlnyomó része (kb. 87 %) MPAG formájában ürül a vizelettel. Klinikailag tapasztalt koncentrációk esetén az MPA és az MPAG nem távolíthatók el hemodialízissel. Magas MPAG plazmakoncentrációknál azonban (> 100 μg/ml) kis mennyiségű MPAG eltávolítható. Az enterohepatikus körforgásra ható gyógyszerek, az epesavkötő gyógyszerek, mint például a kolesztiramin az MPA AUC-jét csökkentik (lásd 4.9 pont).

Az MPA diszpozíciója több transzportertől függ. Az MPA diszpozíciójában organikus anion transzporter polipeptidek (OATP) és a multidrug-rezisztencia-asszociált protein 2 (MRP2) vesznek részt. Az OATP izoformok, az MRP2 és az emlő carcinoma rezisztencia fehérje (BCRP) a glükuronidok biliáris exkréciójához kapcsolódó transzporterek. A multidrug-rezisztencia protein 1 (MDR1) szintén képes az MPA-t transzportálni, de az abszorpciós folyamatban való részvétele korlátozottnak tűnik. A vesében az MPA és metabolitjai potens módon kölcsönhatásba lépnek a vese organikus anion transzportereivel. Az enterohepatikus recirkuláció akadályozza az MPA diszpozíciós paramétereinek pontos meghatározását; csak látszólagos értékek adhatók meg. Egészséges önkénteseknél és autoimmun betegségben szenvedő betegeknél 10,6 l/óra, illetve 8,27 l/óra közelítő clearance értékeket és 17 órás felezési időt figyeltek meg. Transzplantált betegeknél az átlagos clearance értékek magasabbak (11,9-34,9 l/óra) és az átlagos felezési idő értékek rövidebbek (5-11 óra) voltak, kevés különbséggel a vese-, máj- és szívtranszplantált betegek között. Az egyes betegeknél ezek az eliminációs paraméterek az egyéb immunszuppresszánsokkal való együttes kezelés típusától, a transzplantáció után eltelt időtől, a plazma albumin koncentrációjától és a vesefunkciótól függően változnak. Ezek a tényezők magyarázzák, hogy miért csökken az expozíció, ha a mikofenolát-mofetil-et ciklosporinnal együtt adják (lásd 4.5 pont), és hogy a plazmakoncentrációk miért hajlamosak idővel növekedni a közvetlenül a transzplantáció után megfigyeltekhez képest. Speciális betegcsoportok Vesekárosodás Egy egyszeri adagolású klinikai vizsgálatban (6 személy/csoport) a súlyos, krónikus vesekárosodásban -1 -2 szenvedő betegeken (glomerulus filtrációs ráta < 25 ml·min ·1,73 m ) az átlagos plazma MPA AUC 28 75 % kal magasabb volt a normális egészséges, vagy enyhe vesekárosodásban szenvedő egyének átlagánál. Az átlagos, egy dózis után mért MPAG AUC 3 6 szor magasabb volt a súlyos vesekárosodásban szenvedőkön, mint enyhe vesekárosodásban szenvedő vagy normális egészséges egyéneken; ami arra utal, hogy az MPAG a vesén keresztül ürül. Többször beadott mikofenolát-mofetil adagokat súlyos krónikus vesekárosodásban szenvedő betegeken nem vizsgáltak. Nincsenek adatok súlyos krónikus vesekárosodásban szenvedő szívátültetett vagy májátültetett betegeken. Késleltetett funkciójú vesetranszplantátum Késleltetett funkciójú vesetranszplantátummal rendelkező betegeken transzplantáció után az átlagos MPA AUC0-12 óra hasonló volt a nem késleltetett funkciójú transzplantátumot kapott betegekéhez. Az átlagos plazma MPAG AUC0-12 óra 2 3 szor nagyobb volt, mint transzplantáció utáni nem késleltetett szervfunkciójú betegeken. Késleltetett funkciójú transzplantált vesével rendelkező betegeken átmenetileg emelkedhet a plazma MPA szabad frakciója és koncentrációja. A Myclausen adagjának módosítása nem feltétlenül szükséges. Májkárosodás Alkoholos cirrhosisos önkénteseken a májban az MPA-glukuronidot képző folyamatot a máj parenchymás betegsége gyakorlatilag nem befolyásolta. A májbetegség hatása erre a folyamatokra valószínűleg a kérdéses betegségtől függ. Az elsősorban epekárosodással járó májbetegség, mint pl. a primer biliaris cirrhosis, eltérő hatást mutathat. Gyermekek A farmakokinetikai paramétereket 49 pediátriai (2-18 év közötti) veseátültetett betegen vizsgálták 2 600 mg/m mikofenolát-mofetilt adva oralisan, naponta kétszer. Ezzel az adaggal a felnőtt veseátültetett betegekéhez hasonló MPA AUC volt elérhető, ezek a felnőtt betegek naponta kétszer 1 g mikofenolát-mofetilt kaptak a korai és késői poszttranszplantációs periódusban. Az MPA AUC értékek hasonlóak voltak a korai és késői poszttranszplantációs periódusban. Idősebbek Úgy találták, hogy a mikofenolát-mofetil és metabolitjainak farmakokinetikája nem változik meg transzplantált geriátriai (≥65 év) betegeknél, összehasonlítva fiatalabb transzplantált betegek adataival.

Oralis fogamzásgátlásban részesülő betegek A mikofenolát-mofetilt (naponta kétszer 1 g) és egyidejűleg etinilösztradiolt (0,02 mg 0,04 mg), levonorgesztrelt (0,05 mg 0,15 mg); dezogesztrelt (0,15 mg) vagy gesztodent (0,05 mg 0,10 mg) tartalmazó, kombinált oralis fogamzásgátló kezelést adtak 18 nem transzplantált nőnek (nem szedtek más immunszupresszív szert) 3 egymást követő menstruációs ciklusban. A mikofenolát-mofetil nem gyakorolt klinikailag értékelhető hatást az oralis fogamzásgátlók ovulációgátló hatására. Az LH, FSH és progesteron szérumszintek nem változtak meg szignifikánsan. Az oralis fogamzásgátlók farmakokinetikáját a mikofenolát-mofetil együttadása klinikailag releváns mértékben nem befolyásolta (lásd még a 4.5 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Kísérleti modelleken a mikofenolát-mofetilnek nem volt tumorképző hatása. Az állatokkal végzett karcinogenitás vizsgálatokban a legmagasabb vizsgált dózis olyan szisztémás koncentrációt eredményezett (AUC vagy Cmax), amely kb. 2 3 szorosa volt a veseátültetett betegekben megfigyeltnek, az ajánlott 2 g/nap klinikai adag beadása után; és 1,3 2 szerese volt a szívátültetett betegeken észleltnek az ajánlott 3 g/nap klinikai adag beadása után. Két genotoxicitási vizsgálatban (in vitro egér lymphoma vizsgálat és in vivo egér csontvelő micronucleus teszt) kiderült, hogy a mikofenolát-mofetil kromoszómaaberrációt okozhat. Ez a hatás kapcsolatos lehet a farmakodinamikai hatásmóddal, azaz a nukleotid szintézis gátlásával arra érzékeny sejtekben. Az egyéb in vitro tesztek, melyekkel gén mutáció mutatható ki, nem igazoltak genotoxikus hatást. Patkányokkal és nyulakkal végzett teratológiai vizsgálatokban magzatreszorpció és fejlődési rendellenesség fordult elő 6 mg/ttkg/nap adagnál a patkányoknál (anophtalmia, agnathia, hydrocephalus) és 90 mg/ttkg/nap adagnál a nyulaknál (cardiovascularis és renális eltérések, pl. ectopia cordis, ectopiás vesék, diaphragma és köldöksérv), anyai toxicitás jelei nélkülA szisztémás koncentráció ezeken a szinteken kb. azonos vagy kevesebb mint a klinikai koncentráció 0,5 szöröse, az ajánlott 2 g/nap klinikai adag beadása után veseátültetett betegeken; és kb. 0,3­szorosa az ajánlott 3 g/nap klinikai adag beadásával elért szintnek szívátültetett betegeken (lásd 4.6 pont). A patkányon, egéren, kutyán és majmon végzett toxikológiai vizsgálatokban a mikofenolát-mofetil elsősorban a vérképző és nyirokrendszert befolyásolta. Ezek a hatások olyan plazmaszinteken jelentkeztek, melyek megegyeznek, vagy kisebbek, mint a klinikai plazmaszint a vesetranszplantáció esetén ajánlott 2 g/nap dózis beadása után. Gastrointestinalis hatásokat figyeltek meg kutyán, olyan plazmaszintekkel, melyek megegyeztek vagy kisebbek voltak, mint az ajánlott adagolás után mérhető klinikai plazmaszint. Dehidrációnak megfelelő gastrointestinalis és renalis hatásokat is megfigyeltek majmon a legmagasabb dózisszinten (a szisztémás szintek egyenlőek vagy magasabbak mint a klinikai szintek). Úgy látszik, hogy a mikofenolát-mofetil nem klinikai toxicitási jellemzői megfelelnek a humán klinikai vizsgálatokban megfigyelt mellékhatásoknak, tehát így relevánsabb biztonsági adatok állnak rendelkezésre a betegpopulációra vonatkoztathatóan (lásd 4.8 pont).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

A tabletta magja Mikrokristályos cellulóz Povidon (K-30) Kroszkarmellóz-nátrium Magnézium-sztearát. Filmbevonat Polivinil-alkohol (részlegesen hidrolizált) Titán-dioxid (E 171) Makrogol 3000

Talkum

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10 filmtablettát tartalmazó PVC-alumínium buborékcsomagolás. Egy kartondobozban vagy 50, vagy 150 filmtabletta található. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Passauer Pharma GmbH Eiderstedter Weg 3 14129 Berlin Németország Tel.: 0049 (0)30 744 60 12 Fax: 0049 (0)30 744 60 41

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/10/647/001-002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. október 7. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. május 27

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (HTTP://WWW.EMA.EUROPA.EU/) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Myclausen 250 mg kemény kapszula.

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Egy kemény kapszula 250 mg mikofenolát-mofetilt tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula. Hosszúkás, fehér kapszula.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Myclausen ciklosporinnal és kortikoszteroidokkal kombinálva alkalmazható transzplantátumok akut kilökődésének megelőzésére allogén vese-, szív- vagy májátültetésben részesült betegeken.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést csak megfelelő képesítéssel rendelkező transzplantációs szakorvos végezheti. Adagolás Alkalmazása veseátültetésben Felnőttek A kezelést az átültetés után 72 órán belül kell elkezdeni. A szokásos adag veseátültetett betegek számára naponta kétszer 1 g (2 g-os napi adag). 2 ­ 18 éves gyermekek és serdülők 2 A mikofenolát-mofetil szokásos adagja naponta kétszer 600 mg/m oralisan (legfeljebb 2 g-os napi 2 adag). A kapszula csak azoknak a betegeknek írható fel, akiknek a testfelszíne nagyobb mint 1,25 m . 2 Ha a beteg testfelszíne 1,25 – 1,5 m , a mikofenolát-mofetil kapszula adagja naponta kétszer 750 mg 2 (1,5 g-os napi adag). Ha a beteg testfelszíne nagyobb, mint 1,5 m , a mikofenolát-mofetil kapszula adagja naponta kétszer 1 g (2 g-os napi adag). Minthogy egyes mellékhatások gyakrabban fordulnak elő ebben a korcsoportban (lásd 4.8 pont) mint a felnőtteknél, átmeneti adagcsökkentésre vagy a kezelés megszakítására lehet szükség. Ilyen esetekben a vonatkozó klinikai faktorokat figyelembe kell venni, beleértve a reakció súlyosságát is. Gyermekek (2 éves korig) Csak korlátozott biztonságossági és hatásossági adat áll rendelkezésre a 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetén. Ezek alapján adagolási javaslat nem adható, ezért alkalmazása ebben a korcsoportban nem javasolt. Alkalmazása szívátültetésben Felnőttek A kezelést az átültetés után 5 napon belül kell elkezdeni. A szokásos adag szívátültetett betegek számára naponta kétszer 1,5 g (3 g-os napi adag).

Gyermekek és serdülők Gyermek- és serdülőkorú szívátültetett betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Alkalmazása májátültetésben Felnőttek A májtranszplantáció után 4 napig intravénás (i.v.) mikofenolát-mofetilt kell adni, majd amint lehetséges, megkezdhető az oralis Myclausen-kezelés. A szokásos oralis adag májtranszplantált betegeken naponta kétszer 1,5 g (3 g-os napi adag). Gyermekek és serdülők Gyermek- és serdülőkorú májátültetett betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Alkalmazás különleges betegcsoportok esetén Idősek Idős, veseátültetett betegeken a szokásos adag naponta kétszer 1 g , máj- vagy szívátültetett idős betegek számára naponta kétszer 1,5 g . Vesekárosodás -1 -2 Súlyos krónikus vesekárosodásban szenvedő (glomerulus filtrációs ráta < 25 ml•min •1.73 m ) vesetranszplantált betegeken kerülni kell a napi kétszer 1 g-nál nagyobb adagokat, kivéve a közvetlen poszttranszplantációs periódust. Ezeket a betegeket is gondos megfigyelés alatt kell tartani. A graft vese funkciójának műtét utáni késedelmes megindulása esetén az adagot nem szükséges módosítani (lásd 5.2 pont). Nincsenek adatok súlyos krónikus vesekárosodásban szenvedő szívátültetett, vagy májátültetett betegeken. Súlyos májkárosodás Nem szükséges az adagot módosítani súlyos parenchymás májbetegségben szenvedő vesetranszplantált betegeken. Nincsenek adatok súlyos parenchymás májbetegségben szenvedő szívátültetett betegeken. Kezelés a kilökődési periódus alatt A mikofenolsav (MPA) a mikofenolát-mofetil aktív metabolitja. Az átültetett vese kilökődése nem okozott olyan változást az MPA farmakokinetikájában, mely a Myclausen-kezelés dóziscsökkentését vagy megszakítását indokolta volna. Az átültetett szív kilökődése esetén sem szükséges a Myclausen dózisának módosítása. Nincsenek farmakokinetikai adatok a májtranszplantátum kilökődési periódusáról. Gyermekek és serdülők Nem állnak rendelkezésre adatok az első vagy a refrakter kilökődés kezelésére vonatkozóan gyermekeknél és serdülőknél. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Óvintézkedések a gyógyszer kezelése, illetve az adagolás során. Mivel a mikofenolát-mofetilnek igazolt teratogén hatása van patkányok és nyulak esetében, a kapszulákat nem szabad felnyitni vagy összetörni, kerülni kell a kapszulában lévő por belélegzését illetve közvetlen érintkezését a bőrrel vagy a nyálkahártyával. Amennyiben ez megtörténik, alaposan le kell mosni szappannal és vízzel, a szemet pedig tiszta vízzel kell kiöblíteni.

4.3 Ellenjavallatok

• A Myclausen nem adható mikofenolát-mofetillel, mikofenolsavval vagy a készítmény 6.1

pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén. A Myclausen-kezelés

során túlérzékenységi reakciókat figyeltek meg (lásd 4.8 pont).

• A Myclausen nem alkalmazható olyan fogamzóképes nőknél, akik nem használnak igen hatékony

fogamzásgátló módszert (lásd 4.6 pont).

• A terhesség alatti véletlen alkalmazás kizárása érdekében a Myclausen-kezelést nem szabad

elkezdeni olyan fogamzóképes nőknél, akiknek nincs negatív terhességi teszt eredményük (lásd 4.6 pont).

• A Myclausen nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve ha más megfelelő, alternatív, a

szervkilökődést megakakdályozó kezelés nem áll rendelekzésre (lásd 4.6 pont).

• A Myclausen nem adható szoptató anyáknak (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Daganatok Az immunszuppresszív kombinációban alkalmazott gyógyszerek, így a Myclausen is növeli a lymphomák és más rosszindulatú folyamatok kifejlődésének kockázatát, különösen a bőrön (lásd 4.8 pont). A kockázat az immunszuppresszió intenzitásával és időtartamával mutat összefüggést, nem pedig egy adott gyógyszerrel. A bőrrák fokozott kockázatának csökkentése érdekében a napfényt és az UV sugárzást kerülni kell megfelelő ruházat viselésével és magas védőfaktorú krém használatával. Fertőzések Az immunszuppresszánsokkal, így Myclausen-nel kezelt betegeknél nagyobb az opportunista fertőzések (bakteriális, gomba, vírus és protozoon), a halálos kimenetelű fertőzések és a szepszis kockázata (lásd 4.8 pont). Ezek közé tartoznak az olyan fertőzések mint pl. a latens vírusos reaktiváció, pl. hepatitis B vagy hepatitis C reaktiváció és polyoma vírusok okozta fertőzések (BK vírussal összefüggő nephropathia, illetve JC vírussal összefüggő progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML)). Immunszuppresszánsokkal kezelt, hepatitis B vagy hepatitis C vírust hordozó betegeknél reaktiváció okozta hepatitises eseteket jelentettek. Ezek a fertőzések gyakran erős, teljes immunszuppresszív terheléssel függnek össze, és súlyos vagy fatális állapotok kialakulásához vezethetnek, ezért a vesefunkció romlásáról vagy neurológiai tünetekről beszámoló, immunszupprimált betegek differenciáldiagnózisa során az orvosoknak gondolniuk kell erre. A mikofenolsavnak citosztatikus hatása van a B- és T-lymphocytákra, ezért a COVID-19-fertőzés esetén a betegség súlyosabb formája alakulhat ki, és fontolóra kell venni a megfelelő klinikai intézkedések megtételét. Hypogammaglobulinaemiával összefüggő visszatérő fertőzéseket jelentettek mikofenolát-mofetilt más immunszupresszánsokkal kombinációban szedő betegeknél. Néhány ilyen esetben mikofenolát-mofetilről egy alternativ immunszupresszánsra történő átállás a szérum IgG szint normalizálódását eredményezte. A szérum immunoglobulinokat mérni kell azoknál a mikofenolát-mofetil-kezelésben részesülő betegeknél, akiknél visszatérő fertőzések alakulnak ki. Tartós, klinikailag releváns hypogammaglobulinaemia esetén megfontolandó a megfelelő klinikai lépés, melynek során számításba kell venni a mikofenolsavnak a T- és B-lymphocytákra kifejtett citotoxikus hatását. Beszámoltak bronchiectasiáról olyan felnőttek és gyermekek esetében, akiket mikofenolát-mofetil és más immunszupresszánsok kombinációjával kezeltek. Néhány ilyen esetben mikofenolát-mofetilről egy másik immunszupresszáns szerre történő átállás a légúti tünetek javulását eredményezte. A bronchiectasia kockázata összefüggésben lehet a hypogammaglobulinaemiával vagy a tüdőre kifejtett közvetlen hatással. Intersticiális tüdőbetegség és tüdőfibrózis elszigetelt eseteit is jelentették, melyek közül néhány végzetes kimenetelű volt (lásd 4.8 pont). Kivizsgálás javasolt azoknál a betegeknél, akiknél olyan tartós, tüdőt érintő tünetek alakulnak ki, mint a köhögés és dyspnoe. Vérképzőszerv és immunrendszer A Myclausen-kezelésben részesülő betegeket neutropenia miatt ellenőrizni kell, melyet maga a Myclausen-kezelés, az egyidejűleg alkalmazott egyéb gyógyszerek, vírusfertőzés vagy ezen okok

kombinációi is kiválthatnak. A Myclausen-nel kezelt betegeken ezért teljes vérkép vizsgálatot kell végezni a kezelés első hónapjában hetente, a második és harmadik hónapban kétszer havonta, majd az 3 első év végéig havonta. Ha neutropenia fejlődik ki (abszolút neutrofil szám < 1,3 x 10 /μl) megfontolandó a Myclausen-kezelés megszakítása vagy abbahagyása is. Tiszta vörösvértest aplasia eseteket jelentettek (pure red cell aplasia, PRCA) mikofenolát-mofetil és más immunszuppresszánsok kombinációjával kezelt betegeknél. A mikofenolát-mofetil által kiváltott tiszta vörösvértest aplasia mechanizmusa nem ismert. A Myclausen dózisának csökkentésekor vagy a Myclausen-kezelés megszakításakor a tiszta vörösvértest aplasia rendeződhet. Transzplantált betegeknél a Myclausen-kezelésben történő változtatások csak megfelelő ellenőrzés mellett kezdhetők meg a graft kilökődés veszélyének minimalizálása érdekében (lásd 4.8 pont). A Myclausen­et kapó betegeket utasítani kell, hogy azonnal jelentsenek minden, fertőzésre utaló bizonyítékot, váratlanul kialakuló véraláfutást, vérzést vagy bármilyen, csontvelő-elégtelenségre utaló egyéb manifesztációt. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy a Myclausen-kezelés ideje alatt végzett vakcináció kevésbé hatásos lehet, valamint arra, hogy kerülni kell az élő gyengített kórokozókkal történő vakcinációt (lásd 4.5 pont). Az influenza elleni vakcináció hasznos lehet. Az ezt rendelő orvosoknak követniük kell az influenza vakcinációval kapcsolatos helyi előírásokat. Gyomor-,bélrendszer A mikofenolát-mofetil alkalmazásakor gyakrabban fordultak elő emésztőrendszeri mellékhatások beleértve a ritkán előforduló fekélyképződést, vérzést és perforációt. A Myclausen-t nagyon körültekintően kell adni aktív, súlyos, emésztőszervi betegségek fennállása esetén. A mikofenolát-mofetil IMPDH (inozin monofoszfát-dehidrogenáz) gátló. Ezért olyan betegeknek nem adható, akik ritka, örökletes, hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferáz (HGPRT) hiányban szenvednek, pl. Lesch-Nyhan- és Kelley-Seegmiller-szindrómában. Interakciók Elővigyázatosság szükséges, ha az MPA enterohepatikus körforgását befolyásoló immunszuppresszáns szereket tartalmazó rezsimekről kombinált terápiára váltanak. Például ciklosporinról olyan, más gyógyszerekre történő átállás esetén, amelyek ettől a hatástól mentesek, pl. takrolimuszra, szirolimuszra, belataceptre, illetve fordított esetben is, mivel ez az MPA-expozíció változását eredményezheti. Az MPA enterohepatikus körforgását befolyásoló gyógyszereket (például: kolesztiramin, antibiotikumok) óvatosan kell alkalmazni, mert csökkenthetik a Myclausen plazmaszintjét és hatásosságát (lásd még 4.5 pont). Indokolt lehet az MPA terápiás szintjének ellenőrzése kombinációs terápia váltásakor (pl. ciklosporinról takrolimuszra, illetve fordított esetben is), vagy a magas immunológiai kockázatú betegek megfelelő immunszuppressziójának (pl. a kilökődés kockázata, antibiotikumokkal történő kezelés, kölcsönhatásba lépő gyógyszerek hozzáadásakor vagy megvonásakor) biztosítása érdekében. A Myclausen-t nem szabad azatioprinnel együtt adni, mert az együttadást még nem vizsgálták. A mikofenolát-mofetil szirolimusszal történő együttadása esetén az előny/kockázat arány nem bizonyított (lásd 4.5 pont). Speciális betegcsoportok Idősebb betegeknél nagyobb lehet a nemkívánatos események kockázata mint a fiatalabbaknál, mint például bizonyos fertőzések (beleértve a szövet-invazív cytomegalovírus betegséget), esetleges gastrointestinalis vérzés és tüdőoedema (lásd 4.8 pont). Teratogén hatás A mikofenolát emberre erősen teratogén. Spontán abortuszt (arány 45-49% között) és veleszületett

rendellenességeket (becsült arány 23-27% között) jelentettek terhesség alatt mikofenolát-mofetil expozíció esetén. Ezért a Myclausen terhesség alatt ellenjavallt, kivéve, ha más, megfelelő alternatív kezelés nem áll rendelkezésre, amely megakadályozza a szervkilökődést. A fogamzóképes nőbetegekkel tudatni kell a kockázatokat, és követniük kell a 4.6 pont szerinti ajánlásokat (pl. fogamzásgátlási módszerek, terhességi teszt) a Myclausen-kezelés megkezdése előtt, a kezelés alatt és után. A kezelőorvosoknak gondoskodniuk kell arról, hogy a mikofenolátot alkalmazó nőbetegek megértsék a magzatkárosodás kockázatát, a hatékony fogamzásgátlás, valamint a terhesség esetleges előfordulása esetén a kezelőorvossal történő azonnali konzultáció szükségességét. Fogamzásgátlás (lásd 4.6 pont) Mivel a robusztus klinikai bizonyítékok azt mutatják, hogy a mikofenolát-mofetil terhes nőknél való alkalmazásakor az abortusz és a veleszületett rendellenességek kockázata magas, minden erőfeszítést meg kell tenni a kezelés során a terhesség elkerülése érdekében. Ezért a fogamzóképes korú nőknek legalább egy hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazni (lásd 4.3 pont)a mikofenolát-mofetil terápia megkezdése előtt, a kezelés alatt és a terápia befejezése után 6 hétig, kivéve, ha az önmegtartóztatás a választott fogamzásgátló módszer. Két, egymást kiegészítő fogamzásgátló módszer egyidejű alkalmazása javasolt a fogamzásgátlásból adódó esetleges hibák és a nemkívánt terhesség lehetőségének minimalizálására. A férfiaknak szóló fogamzásgátlásra vonatkozó ajánlások a 4.6 pontban találhatóak. Oktatóanyagok Annak érdekében, hogy a beteget segítse a mikofenoláttal történő magzati expozíció elkerülésében, és további fontos biztonságossági információkat szolgáltasson, a Forgalomba hozatali engedély jogosultja az egészségügyi szakemberek részére oktatóanyagot biztosít. Az oktatóanyag megerősíti a mikofenolát teratogenitására vonatkozó figyelmeztetéseket, tanácsot nyújt a terápia megkezdése előtt a fogamzásgátlásra és útmutatást ad a terhességi teszt szükségességére vonatkozóan. A kezelőorvosnak a fogamzőképes korú nők és adott esetben a férfiak részére teljes körű betegtájékoztatást kell adnia a teratogén kockázatra és a terhesség-megelőzési intézkedésekre vonatkozóan. További óvintézkedések A betegek nem adhatnak vért a kezelés alatt és legalább 6 hétig a mikofenolát-kezelés befejezése után. A férfiak nem adhatnak spermát a kezelés alatt illetve 90 napig a a mikofenolát-kezelés befejezése után. Nátriumtartalom Ez a készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Aciklovir Magasabb aciklovir plazmakoncentrációkat észleltek az aciklovir és a mikofenolát-mofetil együttadásakor, mint amikor az aciklovirt önmagában adták. Az MPAG (az MPAG fenolos glükuronidja) farmakokinetikájának változásai (az MPAG 8 %-kal nőtt) minimálisak, és klinikailag nem voltak szignifikánsak. Vesekárosodás esetén mind az MPAG, mind az aciklovir plazmakoncentrációja emelkedett, ezért a mikofenolát-mofetil és az aciklovir vagy annak előanyagainál pl. valaciklovir a tubuláris kiválasztódás során fennáll a kompetíció lehetősége, így mindkét szer koncentrációja tovább emelkedhet. Antacidok és protonpumpa-gátlók Antacidok, mint pl. magnézium- és alumínium-hidoxidok, valamint protonpumpa-gátlók, beleértve lanzoprazol és pantoprazol és mikofenolát-mofetil együttadásakor az MPA expozíciójának csökkenését észlelték. Az átültetett szerv kilökődésének vagy graft elvesztésének arányában nem találtak szignifikáns különbséget, amikor összehasonlították a mikofenolát-mofetil plusz protonpumpa-gátlókat vs. csak mikofenolát-mofetil -et (protonpumpa-gátlókat nem) szedő betegeket. Ezen adatok alátámasztják ennek a feltevésnek az extrapolációját az összes antacidra, mivel

mikofenolát-mofetil és magnézium és alumínium hidroxid tartalmú antacidok együttadásakor az expozíció csökkenése számottevően kisebb, mint a mikofenolát-mofetil és protonpumpa-gátlók együttadásakor. Az enterohepatikus körforgást befolyásoló gyógyszerek (pl.: kolesztiramin, ciklosporin A, antibiotikumok) Az enterohepatikus körforgást befolyásoló gyógyszerekkel körültekintően kell eljárni, mert a Myclausen hatásosságát csökkenthetik. Kolesztiramin Normál, egészséges önkénteseknek napi háromszor 4 g kolesztiramint adva 4 napig, majd egyszeri 1,5 g mikofenolát-mofetilt orálisan adva, az MPA AUC 40 %-kal csökkent (lásd 4.4 pont és 5.2 pont). A két szer együttes adásakor körültekintően kell eljárni, mert a Myclausen hatása csökkenhet. Ciklosporin A A ciklosporin A (CsA) farmakokinetikáját a mikofenolát-mofetil nem befolyásolja. Ezzel ellentétben, ha az együttadott CsA-kezelést abbahagyják, az MPA AUC-szint kb. 30 %-os növekedése várható. A CsA hatással van az MPA enterohepatikus körforgására. A CsA 30-50 %-kal alacsonyabb MPA-expozíciót eredményez olyan vesetranszplantált betegeknél, akik a mikofenolát-mofetilt a CsA-val együtt kapják, összehasonlítva azokkal a betegekkel, akik szirolimuszt vagy belataceptet és azonos mikofenolát-mofetil dózisokat kapnak (lásd 4.4 pont). Az MPA-expozíció változása abban az esetben is várható, ha a betegeket CsA-ról olyan immunszupresszáns szerre állítják át, amely az MPA enterohepatikus körforgását nem befolyásolja. A bélben a β-glükuronidázt termelő baktériumokat elimináló antibiotikumok (pl.: aminoglikozid, cefalosporin, fluorokinolon és a penicillinek csoportjába tartozó antibiotikumok) befolyásolhatják az MPAG/MPA enterohepatikus körforgást, ami csökkent szisztémás MPA-expozícióhoz vezethet. Információ a következő antibiotikumokra vonatkozóan áll rendelkezésre: Ciprofloxacin vagy amoxicillin plusz klavulánsav Vesetranszplantált betegeknél rögtön az oralis ciprofloxacin vagy amoxicillin plusz klavulánsav kombináció megkezdését követő napokban az adag beadása előtt mért (maradék) MPA-koncentrációk kb. 50%-os csökkenését jelentették. Ez a hatás a folyamatos antibiotikus kezelés során csökkenni kezdett, és az antibiotikum abbahagyását követően néhány napon belül megszűnt. Az adag beadása előtt mért szint változása nem fejezheti ki pontosan a teljes MPA-expozíció változásait. Ezért, ha nincs a graft diszfunkcióra utaló klinikai bizonyíték, akkor a Myclausen adagjának megváltoztatása általában nem szükséges. Azonban szigorú klinikai ellenőrzést kell végezni a kombinációs kezelés alatt és röviddel az antibiotikus kezelést követően. Norfloxacin és metronidazol Egészséges önkénteseknél semmilyen jelentős kölcsönhatást nem figyeltek meg a mikofenolát-mofetil és norfloxacin vagy a mikofenolát-mofetil és metronidazol együttadásakor. Ugyanakkor norfloxacinnal és metronidazollal együtt adva az MPA-expozíció 30%-kal csökkent egyetlen adag mikofenolát-mofetil adag beadása után. Trimetoprim/szulfametoxazol Megfigyelték, hogy nem volt hatásuk az MPA biohasznosulására. A glükuronidációt befolyásoló gyógyszerek (pl.: isavukonazol, telmizartán) Az MPA glükuronidációját befolyásoló gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazás az MPAexpozíciót megváltoztathatja. Ezért elővigyázatosság ajánlott, ha ezeket a gyógyszereket és a Myclausen-t egyidejűleg alkalmazzák. Isavukonazol Az MPA-expozíció (AUC0-∞) 35%-os növekedését figyelték meg, ha isavukonazollal egyidejűleg alkalmazták. Telmizartán

Telmizartán és mikofenolát-mofetil együttadása az MPA koncentrációjának körölbelül 30%-os csökkenését eredményezi. A telmizartan a PPAR gamma (peroxiszóma proliferátor-aktivált gammareceptor) expresszójának erősítésével megváltoztatja az MPA eliminációját, amely egy fokozott uridin-difoszfát-glükuroniltranszferáz-izoform 1A9 (UGT1A9)-expressziót és aktivitást eredményez. Összehasonlítva a transzplantátum kilökődési arányokat, a graftvesztés arányát vagy a nemkívánatos események profilját a mikofenolát-mofetil és egyidejűleg telmizartán kezelésben részesülő betegek és a telmizartán nélkül mikofenolát-mofetil kezelésben részesülők között, a farmakokinetikai gyógyszergyógyszer interakciónak nem volt észlelhető klinikai következménye. Ganciclovir Az oralis mikofenolát és iv. ganciclovir szokásos dózisának egyszeri adagolása alapján várható, hogy a szerek együttes adása (a kompetíció renális tubuláris szekrécióért) MPAG és ganciclovir koncentráció növekedését eredményezi, ismerve a vesekárosodás hatását a mikofenolát-mofetil (lásd 4.2 pont) és a ganciklovir farmakokinetikájára. Az MPA farmakokinetikájának jelentős változása nem várható, ezért a Myclausen dózismódosítása nem szükséges. Vesekárosodás esetén, ha a Myclausen-t, a ganciklovirt vagy előanyagait, pl. a valganciklovirt együtt adják, a figyelembe kell venni ganciclovir adagolási útmutatását és a betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani. Oralis fogamzásgátlók Az oralis fogamzásgátlók farmakodinamikáját és farmakokinetikáját a mikofenolát-mofetil együttes alkalmazása nem befolyásolta klinikailag releváns mértékben (lásd 5.2 pont). Rifampicin A ciklosporint nem szedő betegeknél a mikofenolát-mofetil és rifampicin együttadása az MPA- expozíció (AUC0-12 h) 18 %-kal azaz, 70 %-ra történő csökkenését eredményezte. Ezért rifampicinnel történő együttadás esetén ajánlatos az MPA expozíciós-szinteket ellenőrizni és a Myclausen dózisokat megfelelően módosítani úgy, hogy a klinikai hatás fennmaradjon. Szevelamer Megfigyelték, hogy a mikofenolát-mofetil és szevelamer együttadása 30 %-kal csökkentette az MPA Cmax- és 25 %-kal az AUC0-12-értékeket, klinikai következmények nélkül (pl. szervkilökődés). Ajánlott a Myclausen-t legalább egy órával a szevelamer adása előtt, vagy három órával utána bevenni, hogy minimális legyen az MPA felszívódására gyakorolt hatása. A szevelamert kivéve, nincsenek adatok a mikofenolát-mofetil foszfátkötőkkel történő együttadásáról. Takrolimusz Májtranszplantált betegeknél a mikofenolát-mofetil- és takrolimusz-kezelés indításakor a mikofenolát-mofetil aktív metabolitjának, az MPA-nak az AUC vagy Cmax értékére a takrolimusz együttadása nem volt jelentős hatással. Azonban a takrolimusz AUC kb. 20 %-kal emelkedett, mikor többszöri adag mikofenolát-mofetilt (naponta kétszer 1,5 g ) adtak be takrolimuszt szedő májtranszplantált betegeknek. Azonban veseátültetett betegeknél úgy tűnt, hogy a takrolimusz koncentrációját a mikofenolát-mofetil nem változtatta meg (lásd 4.4 pont). Élő vakcinák Élő vakcinákat nem szabad immunkárosodott betegeknek beadni. A más vakcinákra adott antitest válaszok csökkenhetnek (lásd még 4.4 pont). Gyermekek Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Lehetséges kölcsönhatások A probenecid és mikofenolát-mofetil együttadása majmoknál 3-szorosára emeli az MPAG AUC-jét, tehát az egyéb szerek, melyekről ismert, hogy renális tubuláris szekrécióval ürülnek, kiszoríthatják az MPAG-t, így az MPAG, vagy a tubuláris szekréción áteső egyéb gyógyszer plazmakoncentrációja emelkedhet.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatá

Fogamzóképes nők A mikofenolát szedése alatt a terhességet el kell kerülni. Ezért a fogamzóképes nőknek legalább egy megbízható fogamzásgátló módszert (lásd 4.3 pont) kell alkalmazniuk a Myclausen-kezelés megkezdése előtt, a kezelés alatt és a kezelés befejezése után 6 hétig, kivéve ha az önmegtartóztatás a választott fogamzásgátló módszer. Célszerű két, egymást kiegészítő fogamzásgátló módszer egyidejű alkalmazása. Terhesség A Myclausen terhesség alatt ellenjavallt, kivéve ha megfelelő alternatív kezelési módszer nem áll rendelkezésre, amely megakadályozza a szervkilökődést. A terhesség alatti véletlen alkalmazás kizárása érdekében a kezelést nem szabad elkezdeni olyan fogamzóképes nőknél, akiknek nincs negatív terhességi teszt eredményük (lásd 4.3 pont). A reprodukciós potenciállal rendelkező nőbetegekkel tudatni kell a kezelés megkezdésekor a vetélés és a veleszületett rendellenességek emelkedett kockázatát és tanácsot kell adni a terhességmegelőzésre és a terhesség tervezésére vonatkozóan. A Mycophenolate mofetil Teva-terápia megkezdése előtt a fogamzóképes nőknek kettő, legalább 25 mIU/ml érzékenységű negatív szérum vagy vizelet terhességi teszteredménnyel kell rendelkezniük, hogy kizárják az embrió véletlen mikofenolát-expozícióját. Javasolt, hogy a második teszt elvégzése, 8-10 nappal az első teszt elvégzése után történjen. Ha a transzplantátumok elhalálozott donoroktól származnak, és így a két terhességi teszt elvégzése nem lehetséges 8-10 nap különbséggel még a kezelés megkezdése előtt (a transzplantált szerv hozzáférhetőségének időzítése miatt), a terhességi tesztet a kezelés megkezdése előtt azonnal, a következő tesztet pedig 8-10 nappal később kell elvégezni. Amennyiben klinikailag indokolt (pl: nem megfelelő fogamzásgátlás esetén), a terhességi tesztet meg kell ismételni. Minden terhességi teszt eredményét meg kell beszélni a beteggel. A beteget figyelmeztetni kell arra, hogy ha a kezelés során terhesség következik be, azonnal forduljon kezelőorvosához. A mikofenolát emberre erősen teratogén, a terhesség alatti expozíció a spontán vetélések és a veleszületett rendellenességek megnövekedett kockázatával jár.

• A mikofenolát-mofetil expozíciónak kitett terhes nők 45-49%-ánál jelentettek spontán

abortuszt, összehasonlítva a 12% és 33% közé eső értékkel, amelyet olyan szervátültetett betegeknél jelentettek, akiket nem mikofenolát-mofetillel, hanem más immunszuppresszánssal kezeltek.

• Irodalmi adatok alapján az élveszületések 23-27%-ában fordult elő fejlődési rendellenesség

olyan nők esetében, akik a terhesség alatt mikofenolát-mofetil expozíciónak voltak kitéve (míg a fejlődési rendellenességek kockázata a teljes populációban az élveszületések körülbelül 2-3%-a, és szervátültetésen átesett, nem mikofenolát-mofetillel, hanem más immunszuppresszánssal kezelt betegek esetében az élveszületések körülbelül 4-5 %-a). A forgalombahozatalt követően veleszületett fejlődési rendellenességeket, beleértve több szervet egyszerre érintő fejlődési rendellenességeket figyeltek meg olyan betegek gyermekeinél, akik a terhesség alatt Myclausen-kezelést kaptak más immunszuppresszánssokkal kombinációban. A következő rendellenességeket jelentették a leggyakrabban:

• A fül rendellenességei (pl. kóros alakú vagy hiányzó külsőfül), külső hallójárat atresia

(középfül).

• Arcfejlődési rendellenességek, mint például ajakhasadék, szájpadhasadék, micrognathia és távol

ülő szemüregek.

•	A szem rendellenességei (pl. coloboma).
•	Veleszületett szívbetegségek, például pitvari és kamrai septum defectus.
•	Az ujjak fejlődési rendellenességei (pl. polydactylia, syndactylia).
•	Tracheo-oesophagealis fejlődési rendellenességek (pl. nyelőcső atresia).
•	Az idegrendszer fejlődési rendellenességei, mint például spina bifida.
•	Vesefejlődési rendellenességek.

Ezenkívül a következő fejlődési rendellenességek elszigetelt eseteit jelentették:

•	Microphtalmia
•	Veleszületett plexus chorioideus cysta
•	Septum pellucidum agenesia
•	Nervus olfactorius agenesia

Állatokon végzett vizsgálatok reproduktiv toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Szoptatás: Korlátozott adatok azt mutatják, hogy a mikofenolsav kiválasztódik a humán anyatejbe. Mivel a mikofenolsav súlyos mellékhatásokat okozhat a szoptatott csecsemőn, a Myclausen ellenjavallt szoptató anyáknak (lásd 4.3 pont). Férfiak A korlátozottan rendelkezésre álló klinikai bizonyítékok nem utalnak a fejlődési rendellenességek vagy a vetélés fokozott kockázatára az apa mikofenolát-mofetil expozícióját követően. Az MPA erős teratogén. Nem ismert, hogy az MPA jelen van-e a spermában. Állatkísérletek adataiból végzett számítások alapján a nőkbe potenciálisan átvihető MPA maximális mennyisége olyan kevés, hogy nem valószínű, hogy hatása lenne. A mikofenolát állatkísérletekben genotoxikusnak bizonyult a humán terápiás expozíciót csak kismértékben meghaladó koncentrációknál, így a spermiumokra kifejtett genotoxikus hatás kockázata nem zárható ki teljesen. Ezért a következő megelőző intézkedések ajánlottak. A szexuálisan aktív férfi betegeknek valamint női partnereiknek javasolt a megbízható fogamzásgátló módszer alkalmazása a férfi betegek kezelése alatt és a mikofenolát-mofetil kezelés befejezését követően még legalább 90 napig. Egy képzett egészségügyi szakembernek a reproduktív potenciállal rendelkező férfi betegeket tájékoztatnia kell, és meg kell beszélnie a gyermeknemzés lehetséges kockázatait. Termékenység A mikofenolát-mofetilnek nem volt hatása hím patkányok fertilitására, a legmagasabb, 20 mg/ttkg/nap adag beadása után sem. Az ezzel az adaggal elért szisztémás koncentráció 2 3 szorosa az ajánlott 2 g/nap klinikai adag beadása után mérhető koncentrációnak veseátültetett betegeknél, és 1,3­2­szerese az ajánlott 3 g/nap klinikai adag beadása után mérhető koncentrációnak szívátültetett betegeknél. Egy nőstény patkányokkal végzett fertilitási és reprodukciós vizsgálatban 4,5 mg/ttkg/nap oralis dózisok fejlődési rendellenességet okoztak (anophtalmia, agnathia és hydrocephalus) az első utódgeneráción, anyai toxicitást azonban nem észleltek. A szisztémás koncentráció ennél a dózisnál az ajánlott 2 g/nap klinikai adaggal elért klinikai koncentráció kb. 0,5 szöröse volt veseátültetett, és az ajánlott 3 g/nap adaggal elért klinikai koncentráció kb. 0,3 szorosa volt szívátültetett betegeknél. Nem figyeltek meg hatást az anyák vagy a következő generáció fertilitására vagy reproduktív paramétereire.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A mikofenolát-mofetil mérsékelten befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket. A mikofenolát-mofetil aluszékonyságot, zavartságot, szédülést, remegést vagy alacsony vérnyomást okozhat, ezért a betegeknek azt tanácsolják, hogy gépjármű vezetése vagy gépek kezelése esetén óvatosan járjanak el.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A hasmenés (52,6%- ig), a leukopenia (45,8%-ig), a bakterialis infekció (39,9%-ig) és a hányás (39,1%-ig) voltak a leggyakoribb és/vagy súlyos mellékhatások, amelyek összefüggtek a mikofenolátmofetil ciklosporinnal és kortikoszteroidokkal történő kombinációs alkalmazásával. Az is bizonyított, hogy egyes fertőzések nagyobb gyakorisággal fordulnak elő (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos összefoglalása A klinikai vizsgálatokból származó és a forgalomba hozatalt követően tapasztalt mellékhatások az

1. táblázatban találhatóak, a MedDRA szervrendszeri kategóriánként és gyakorisági kategóriák szerint

csoportosítva. Az egyes mellékhatásokhoz tartozó gyakorisági kategória az alábbi konvención alapul: nagyon gyakori (1/10); gyakori (≥1/100 - <1/10); nem gyakori (≥1/1000 - <1/100); ritka (≥1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000). Mivel bizonyos mellékhatások gyakorisági kategóriáira vonatkozóan nagy különbségek figyelhetők meg a különböző transzplantációs indikációkban, így a vese-, a máj-, és a szívtranszplantáción átesett betegekre vonatkozó gyakorisági kategóriák külön feltüntetve szerepelnek

1. táblázat: Mellékhatások

Mellékhatás

(MedDRA)

Vesetranszplantáció Májtranszplantáció Szívtranszplantáció

Szervrendszeri

kategória

Gyakorisági kategória Gyakorisági kategória Gyakorisági kategória

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Bakteriális fertőzés	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Gombás fertőzés	Gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Protozoon fertőzés	Nem gyakori	Nem gyakori	Nem gyakori
Vírusfertőzés	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

Jóindulatú bőrdaganat	Gyakori	Gyakori	Gyakori
Lymphoma	Nem gyakori	Nem gyakori	Nem gyakori
Lymphoproliferatív	Nem gyakori	Nem gyakori	Nem gyakori

rendellenességek Daganat Gyakori Gyakori Gyakori Bőrrák Gyakori Nem gyakori Gyakori

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Anaemia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Tiszta vörösvérsejt Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori aplasia

Csontvelő-elégtelenség	Nem gyakori	Nem gyakori	Nem gyakori
Ecchymosis	Gyakori	Gyakori	Nagyon gyakori
Leukocytosis	Gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Leukopenia	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Pancytopenia	Gyakori	Gyakori	Nem gyakori
Pseudolymphoma	Nem gyakori	Nem gyakori	Gyakori
Thrombocytopenia	Gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Acidózis	Gyakori	Gyakori	Nagyon gyakori
Hypercholesterolemia	Nagyon gyakori	Gyakori	Nagyon gyakori
Hyperglykaemia	Gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Hyperkalemia	Gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Hyperlipidaemia	Gyakori	Gyakori	Nagyon gyakori
Hypocalcaemia	Gyakori	Nagyon gyakori	Gyakori
Hypokalemia	Gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Hypomagnesiaemia	Gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Hypophosphataemia	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori	Gyakori

Hyperuricaemia	Gyakori	Gyakori	Nagyon gyakori
Köszvény	Gyakori	Gyakori	Nagyon gyakori
Testsúlycsökkenés	Gyakori	Gyakori	Gyakori

Pszichiátriai kórképek

Zavartság	Gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Depresszió	Gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Insomnia	Gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Nyugtalanság	Nem gyakori	Gyakori	Nagyon gyakori
Szorongás	Gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Abnormális gondolatok	Nem gyakori	Gyakori	Gyakori

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Szédülés	Gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Fejfájás	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Hypertonia	Gyakori	Gyakori	Nagyon gyakori
Paraesthesia	Gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Somnolentia	Gyakori	Gyakori	Nagyon gyakori
Tremor	Gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Convulsio	Gyakori	Gyakori	Gyakori
Dysgeusia	Nem gyakori	Nem gyakori	Gyakori

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Tachycardia Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori

Érbetegségek és tünetek

Hypertensio	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Hypotensio	Gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Lymphocele	Nem gyakori	Nem gyakori	Nem gyakori
Vénás trombózis	Gyakori	Gyakori	Gyakori
Vazodilatáció	Gyakori	Gyakori	Nagyon gyakori

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Bronchiectasia	Nem gyakori	Nem gyakori	Nem gyakori
Köhögés	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Dyspnoea	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Interstitialis tüdőbetegség	Nem gyakori	Nagyon ritka	Nagyon ritka

Pleuralis folyadékgyülem Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Tüdőfibrózis Nagyon ritka Nem gyakori Nem gyakori

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Hasi puffadás	Gyakori	Nagyon gyakori	Gyakori
Hasi fájdalom	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Colitis	Gyakori	Gyakori	Gyakori
Székrekedés	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Csökkent étvágy	Gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Diarrhoea	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Dyspepsia	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Esophagitis	Gyakori	Gyakori	Gyakori
Eructatio	Nem gyakori	Nem gyakori	Gyakori
Flatulencia	Gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Gastritis	Gyakori	Gyakori	Gyakori
Gastrointestinalis	Gyakori	Gyakori	Gyakori

haemorrhagia

Gastrointestinalis fekély	Gyakori	Gyakori	Gyakori
Gingiva hyperplasia	Gyakori	Gyakori	Gyakori
Ileus	Gyakori	Gyakori	Gyakori
Szájnyálkahártya-fekély	Gyakori	Gyakori	Gyakori
Nausea	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Pancreatitis	Nem gyakori	Gyakori	Nem gyakori
Stomatitis	Gyakori	Gyakori	Gyakori

Hányás Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Túlérzékenység Nem gyakori Gyakori Gyakori Hypogammaglobulinemia Nem gyakori Nagyon ritka Nagyon ritka

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Emelkedett alkalikus Gyakori Gyakori Gyakori foszfatáz-szint a vérben Emelkedett Gyakori Nem gyakori Nagyon gyakori laktátdehidrogenáz-szint a vérben Emelkedett Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori májenzimszint

Hepatitis	Gyakori	Nagyon gyakori	Nem gyakori
Hyperbilirubinaemia	Gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Sárgaság	Nem gyakori	Gyakori	Gyakori

A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei

Acne	Gyakori	Gyakori	Nagyon gyakori
Alopecia	Gyakori	Gyakori	Gyakori
Bőrkiütés	Gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Bőr-hypertrophia	Gyakori	Gyakori	Nagyon gyakori

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Arthralgia Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Izomgyengeség Gyakori Gyakori Nagyon gyakori

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Emelkedett kreatininszint Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori a vérben Emelkedett húgysavszint Nem gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori a vérben Haematuria Nagyon gyakori Gyakori Gyakori Vesekárosodás Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Asthenia	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Hidegrázás	Gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Oedema	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Hernia	Gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Rossz közérzet	Gyakori	Gyakori	Gyakori
Fájdalom	Gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Pyrexia	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori

De novo Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori purinszintézis-gátlókkal összefőggő akut gyulladásos szindróma Kiválasztott mellékhatások leírása Rosszindulatú folyamatok Az immunszuppresszív kombinációban alkalmazott gyógyszerek, így a mikofenolát-mofetil is növeli a lymphomák és más rosszindulatú folyamatok kifejlődésének kockázatát, különösen a bőrön (lásd 4.4 pont). A hároméves biztonságossági adatok vese- és szívátültetett betegeken nem mutattak váratlan változásokat a malignus folyamatok incidenciájában az 1 éves adatokhoz hasonlítva. A májátültetett betegek követési periódusa legalább 1 év, de kevesebb mint 3 év volt. Fertőzések Minden immunszuppresszív kezelésben részesülő beteg fokozottan veszélyeztetett a bakteriális, virális és fungalis fertőzések szempontjából (amelyek némelyike végzetes kimenetelű is lehet), beleértve azokat, amelyeket opportunista ágens és látens virális reaktiváció okoz. A kockázat a teljes

immunszuppresszív terheléssel növekszik (lásd 4.4 pont). A legsúlyosabb fertőzések a sepsis, a peritonitis, a meningitis, az endocarditis, a tuberculosis és az atípusos mikobaktérium fertőzés volt. Kontrollos klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban előforduló opportunista fertőzések a mikofenolátmofetil (2 g vagy 3 g naponta) és más immunszuppresszív szerek kombinált alkalmazásakor, vese-, szív-, és májátültetett betegeknél, legalább 1 éves követés alatt: mucocutan candidiasis, CMVviraemia/ szindróma és herpes simplex fertőzés. A CMV-viraemia/szindróma a betegek 13,5%-ánál fordult elő. Polyomavírussal (BK vírussal) összefüggő nepropathia és JC vírussal összefüggő progresszív multifokális leukoencephalophatia (PML) eseteit is jelentették immunszuppresszív (beleértve mikofenolát-mofetil) kezelésben részesülő betegeknél. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek A cytopeniák, beleértve a leukopeniát, anaemiát, thrombocytopeniát, pancytopeniát, a mikofenolátmofetillel összefüggő kockázatként ismertek, amelyek haemorrhagiák és fertőzések kialakulását okozhatják, illetve hozzájárulhatnak azok kialakulásához (lásd 4.4 pont). Agranulocytosist és neutropeniát jelentettek, ezért a mikofenolát-mofetil-kezelésben részesülő betegek rendszeres monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont). Aplasticus anaemiát és csontvelő-elégtelenséget jelentettek mikofenolát-mofetil-kezelésben részesülő betegeknél, amelyek közül egyes esetek halálos kimenetelűek voltak. Tiszta vörösvértest aplasia (pure red cell aplasia, PRCA) eseteket jelentettek mikofenolát-mofetillel kezelt betegeknél (lásd 4.4 pont). Rendellenes neutrophil morfológia izolált eseteit, beleértve szerzett Pelger-Huet-szindrómát figyeltek meg mikofenolát-mofetillel kezelt betegeknél. Ezek az elváltozások nem társulnak károsodott neutrophil működéssel. A hematológiai vizsgálatok során ezek a változások „balra tolt” neutrophil érettségre emlékeztethetnek, amit az immunszuppresszált betegeknél, csakúgy, mint azoknál, akik mikofenolát-mofetilt kapnak, tévesen fertőzés jeleként értelmezhetnek. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek A legsúlyosabb gastrointestinalis rendellenességek az ulceratio és a haemorrhagia volt, amelyek a mikofenolát-mofetillel összefüggő kockázatként ismertek. Száj-, nyelőcső-, gyomor-, nyombél-, és intestinalis fekélyeket, amelyek gyakran haemorrhagiával súlyosbodtak, illetve haematemesist, melaenát és gastritis haemorrhagias formáit, valamint colitist is gyakran jelentettek a pivotális klinikai vizsgálatok során. A leggyakrabban jelentett gastrointestinalis rendellenességek a hasmenés, a hányinger és a hányás volt. A mikofenolát-mofetil-kezeléssel összefüggő hasmenésben szenvedő betegeknél végzett endoszkópos vizsgálat bélboholy-atrophia izolált eseteit tárta fel (lásd 4.4 pont). Túlérzékenység Beszámoltak túlérzékenységi reakciókról, ideértve az angioneurotikus ödémát és az anafilaxiás reakciót is. Terhesség, gyermekágy és perinatális állapotok Spontán abortusz eseteit jelentették, főleg az első trimeszterben mikofenolát-mofetil-expozíciónak kitett betegeknél, lásd 4.6 pont. Veleszületett fejlődési rendellenességek Veleszületettt fejlődési rendellenességeket figyeltek meg a forgalomba hozatalt követően olyan betegek gyermekeinél, akik mikofenolát-mofetilt más immunszuppresszánsokkal kombinációban kaptak, lásd 4.6 pont. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Mikofenolát-mofetillel és más immunszuppresszánsokkal kombinációban kezelt betegeknél interstitialis tüdőbetegség és tüdőfibrosis elszigetelt eseteit jelentették, amelyek közül néhány végzetes kimenetelű volt. Beszámoltak bronchiectasiáról is gyermekeknél és felnőtteknél. Immunrendszeri betegségek és tünetek Hypogammaglobulinaemiát jelentettek mikofenolát-mofetilt más immunszupresszánsokkal kombinációban kapó betegeknél. Általános tünetek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók

A pivotális vizsgálatok során nagyon gyakran jelentettek oedemát, beleértve a perifériás-, arc- és scrotalis oedemát. Nagyon gyakran jelentettek musculoskeletális fájdalmat is, mint például a myalgia, a nyak-, és a hátfájdalom. A mikofenolát-mofetil és a mikofenolsav kapcsán a forgalomba hozatalt követően beszámoltak de novo purinszintézis-gátlókkal összefüggő akut gyulladásos szindrómáról, amely paradox proinflammatorikus reakcióként következett be; ebben az állapotban láz, ízületi fájdalom, ízületi gyulladás, izomfájdalom és a gyulladásos markerek szintjének emelkedése jelentkezett. Szakirodalmi esettanulmányokban gyors javulásról számoltak be a gyógyszer abbahagyása után. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők 2 Egy klinikai vizsgálatban, melyben 92 gyermekkorú (2-18 éves) beteg vett részt, akik 600 mg/m mikofenolát-mofetilt kaptak oralisan naponta kétszer, a mellékhatások típusa és gyakorisága hasonló volt a naponta kétszer 1 g mikofenolát-mofetilt kapó felnőtteken tapasztaltakhoz. A kezeléssel kapcsolatba hozható alábbi mellékhatások a felnőttekkel összehasonlítva, a pediátriai betegeken, különösen a 6 éves kor alatti gyermekeken voltak gyakoribbak: hasmenés, sepsis, leukopenia, anaemia és fertőzés. Idősek Az idősebbek (≥65 év) esetében általában nagyobb a mellékhatások veszélye az immunszuppresszió miatt. A mikofenolát-mofetilt az immunszuppresszív kombináció részeként kapó idősebb betegeknél bizonyos fertőzéseknek (ezen belül a szövetinvazív CMV-betegségnek is) nagyobb lehet a kockázata, és valószínűleg a gastrointestinalis vérzés és tüdőödéma kockázata is nagyobb, mint fiatalabb betegeken. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. FÜGGELÉKBEN található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A mikofenolát-mofetil túladagolásáról szóló adatok a klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő időszakból származnak. Ezen esetek többségében nem jelentettek mellékhatást. Azokban a túladagolási esetekben, amelyekben mellékhatást észleltek, az események a gyógyszer ismert biztonságossági profilján belül maradtak. Várható, hogy a mikofenolát-mofetil túladagolása az immunrendszer túlzott szuppressziójához, a fertőzések iránti érzékenység növekedéséhez és csontvelő szuppresszióhoz vezet (lásd 4.4 pont). Ha neutropenia fejlődik ki, a Myclausen adagolását fel kell függeszteni, vagy a dózist csökkenteni kell (lásd 4.4 pont). Klinikailag jelentős mennyiségű MPA vagy MPAG nem távolítható el hemodialízissel. Epesav szekvesztránsok, mint pl. a kolesztiramin, a gyógyszer enterohepatikus körforgásának csökkentésével eltávolíthatják az MPA-t (lásd 5.2 pont).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszív anyagok, ATC kód L04AA06 Hatásmechanizmus

A mikofenolát-mofetil az MPA 2-morfolinoetil észtere. Az MPA az IMPDH szelektív, nem kompetitív, reverzibilis gátlója, ezért gátolja a guanozin nukleotid szintézis de novo útját anélkül, hogy beépülne a DNS-be. Minthogy a T-, és B-lymphocyták proliferációja döntően a purinok de novo szintézisétől függ, más sejttípusok fel tudják használni a kisegítő utakat is, így az MPA-nak erősebb a citosztatikus hatása a lymphocytákon mint más sejteken. Az IMPDH gátlásán és a lymphocyták ebből eredő deprivációján kívül az MPA a lymphocyták metabolikus programozásáért felelős sejtes ellenőrző pontokat is befolyásolja. Humán CD4+ T-sejtek felhasználásával kimutatták, hogy az MPA a lymphocyták transzkripciós aktivitását a proliferatív állapotból az anyagcsere és a túlélés szempontjából fontos katabolikus folyamatok felé tolja el, ami a T-sejtek anerg állapotához vezet, amelynek következtében a sejtek nem reagálnak a specifikus antigénjükre.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás Oralis adás után a mikofenolát-mofetil gyorsan és nagymértékben felszívódik és preszisztémás metabolizmus során aktív metabolittá, MPA-vá alakul. Mint azt az akut kilökődés gátlása bizonyítja, vesetranszplantáció után a mikofenolát-mofetil immunszupresszív hatása az MPA koncentrációtól függ. Az orális mikofenolát-mofetil átlagos biohasznosulása az MPA AUC alapján az iv. adott mikofenolát-mofetilének 94 %-a volt. Étel nem befolyásolta a felszívódás mértékét (MPA AUC), amikor naponta kétszer 1,5 g-ot adtak veseátültetett betegeknek. Az MPA Cmax viszont 40 %-kal csökkent étel jelenlétében. A mikofenolát-mofetil oralis adás után nem mérhető szisztémásan a plazmában. Eloszlás Az enterohepatikus körforgás miatt a plazma­MPA koncentráció másodlagos emelkedése figyelhető meg 6 12 órával a beadás után. Ha kolesztiraminnal (4 g naponta háromszor) együtt adják, az MPA AUC 40 %-kal csökken, ami nagyfokú enterohepatikus körforgásra utal. Az MPA a klinikailag releváns koncentrációkban 97 %-ban kötődik a plazma albuminhoz. A transzplantáció utáni korai periódusban (<40 nappal a transzplantáció után) a vese-, szív- és májátültetett betegek MPA AUC-értékei kb. 30%-kal és Cmax-értékei kb. 40%-kal alacsonyabbak voltak, mint a transzplantáció utáni késői periódusban (3 6 hónappal a transzplantáció után). Biotranszformáció Az MPA-t lényegében a glukuronil transzferáz (UGT1A9 izoform) metabolizálja az MPA inaktív fenolos glukuronidjává (MPAG). In vivo az MPAG visszaalakul szabad MPA-vá az enterohepatikus körforgáson keresztül. Egy kis mennyiségű acilglükuronid (AcMPAG) is keletkezik. Az AcMPAG farmakológialilag aktív, és valószínűleg felelős a mikofenolát-mofetil (MMF) néhány mellékhatásáért (hasmenés, leukopenia). Elimináció Elhanyagolható mennyiség ürül MPA formájában (a beadott adag < 1 %-a) a vizelettel. Oralisan adott, radioaktívan jelölt mikofenolát-mofetil esetén a beadott adag teljesen visszanyerhető volt; 93 % a vizeletből és 6 % a székletből. A beadott adag túlnyomó része (kb. 87 %) MPAG formájában ürül a vizelettel. Klinikailag tapasztalt koncentrációk esetén az MPA és az MPAG nem távolíthatók el hemodialízissel. Magas MPAG plazmakoncentrációknál azonban (> 100 μg/ml) kis mennyiségű MPAG eltávolítható. Az enterohepatikus körforgásra ható gyógyszerek, az epesavkötő gyógyszerek, mint például a kolesztiramin az MPA AUC-jét csökkentik (lásd 4.9 pont). Az MPA diszpozíciója több transzportertől függ. Az MPA diszpozíciójában organikus anion transzporter polipeptidek (OATP) és a multidrug-rezisztencia-asszociált protein 2 (MRP2) vesznek részt. Az OATP izoformok, az MRP2 és az emlő carcinoma rezisztencia fehérje (BCRP) a

glükuronidok biliáris exkréciójához kapcsolódó transzporterek. A multidrug-rezisztencia protein 1 (MDR1) szintén képes az MPA-t transzportálni, de az abszorpciós folyamatban való részvétele korlátozottnak tűnik. A vesében az MPA és metabolitjai potens módon kölcsönhatásba lépnek a vese organikus anion transzportereivel. Az enterohepatikus recirkuláció akadályozza az MPA diszpozíciós paramétereinek pontos meghatározását; csak látszólagos értékek adhatók meg. Egészséges önkénteseknél és autoimmun betegségben szenvedő betegeknél 10,6 l/óra, illetve 8,27 l/óra közelítő clearance értékeket és 17 órás felezési időt figyeltek meg. Transzplantált betegeknél az átlagos clearance értékek magasabbak (11,9-34,9 l/óra) és az átlagos felezési idő értékek rövidebbek (5-11 óra) voltak, kevés különbséggel a vese-, máj- és szívtranszplantált betegek között. Az egyes betegeknél ezek az eliminációs paraméterek az egyéb immunszuppresszánsokkal való együttes kezelés típusától, a transzplantáció után eltelt időtől, a plazma albumin koncentrációjától és a vesefunkciótól függően változnak. Ezek a tényezők magyarázzák, hogy miért csökken az expozíció, ha a mikofenolát-mofetil-et ciklosporinnal együtt adják (lásd 4.5 pont), és hogy a plazmakoncentrációk miért hajlamosak idővel növekedni a közvetlenül a transzplantáció után megfigyeltekhez képest. Speciális betegcsoportok Vesekárosodás Egy egyszeri adagolású klinikai vizsgálatban (6 személy/csoport) a súlyos, krónikus vesekárosodásban -1 -2 szenvedő betegeken (glomerulus filtrációs ráta < 25 ml·min ·1,73 m ) az átlagos plazma MPA AUC 28 75 % kal magasabb volt a normális egészséges, vagy enyhe vesekárosodásban szenvedő egyének átlagánál. Az átlagos, egy dózis után mért MPAG AUC 3 6 szor magasabb volt a súlyos vesekárosodásban szenvedőkön, mint enyhe vesekárosodásban szenvedő vagy normális egészséges egyéneken; ami arra utal, hogy az MPAG a vesén keresztül ürül. Többször beadott mikofenolát-mofetil adagokat súlyos krónikus vesekárosodásban szenvedő betegeken nem vizsgáltak. Nincsenek adatok súlyos krónikus vesekárosodásban szenvedő szívátültetett vagy májátültetett betegeken. Késleltetett funkciójú vesetranszplantátum Késleltetett funkciójú vesetranszplantátummal rendelkező betegeken transzplantáció után az átlagos MPA AUC0-12 óra hasonló volt a nem késleltetett funkciójú transzplantátumot kapott betegekéhez. Az átlagos plazma MPAG AUC0-12 óra 2 3 szor nagyobb volt, mint transzplantáció utáni nem késleltetett szervfunkciójú betegeken. Késleltetett funkciójú transzplantált vesével rendelkező betegeken átmenetileg emelkedhet a plazma MPA szabad frakciója és koncentrációja. A Myclausen adagjának módosítása nem feltétlenül szükséges. Májkárosodás Alkoholos cirrhosisos önkénteseken a májban az MPA-glukuronidot képző folyamatot a máj parenchymás betegsége gyakorlatilag nem befolyásolta. A májbetegség hatása ezekre a folyamatokra valószínűleg a kérdéses betegségtől függ. Az elsősorban epekárosodással járó májbetegség, mint pl. a primer biliaris cirrhosis, eltérő hatást mutathat. Gyermekek A farmakokinetikai paramétereket 49 pediátriai (2-18 év közötti) veseátültetett betegen vizsgálták 2 600 mg/m mikofenolát-mofetilt adva oralisan, naponta kétszer. Ezzel az adaggal a felnőtt veseátültetett betegekéhez hasonló MPA AUC volt elérhető, ezek a felnőtt betegek naponta kétszer 1 g mikofenolát-mofetilt kaptak a korai és késői poszttranszplantációs periódusban. Az MPA AUC értékek hasonlóak voltak a korai és késői poszttranszplantációs periódusban. Idősebbek Úgy találták, hogy a mikofenolát-mofetil és metabolitjainak farmakokinetikája nem változik meg transzplantált geriátriai (≥65 év) betegeknél, összehasonlítva fiatalabb transzplantált betegek adataival. Oralis fogamzásgátlásban részesülő betegek A mikofenolát-mofetilt (naponta kétszer 1 g ) és egyidejűleg etinilösztradiolt (0,02 mg 0,04 mg), levonorgesztrelt (0,05 mg 0,20 mg); dezogesztrelt (0,15 mg) vagy gesztodent (0,05 mg 0,10 mg)

tartalmazó, kombinált oralis fogamzásgátló kezelést adtak 18 nem transzplantált nőnek (nem szedtek más immunszupresszív szert) 3 egymást követő menstruációs ciklusban. A mikofenolát-mofetil nem gyakorolt klinikailag értékelhető hatást az oralis fogamzásgátlók ovulációgátló hatására. Az LH, FSH és progesteron szérumszintek nem változtak meg szignifikánsan. Az oralis fogamzásgátlók farmakokinetikáját a mikofenolát-mofetil együttadása klinikailag releváns mértékben nem befolyásolta (lásd még a 4.5 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Kísérleti modelleken a mikofenolát-mofetilnek nem volt tumorképző hatása. Az állatokkal végzett karcinogenitás vizsgálatokban a legmagasabb vizsgált dózis olyan szisztémás koncentrációt eredményezett (AUC vagy Cmax), amely kb. 2 3 szorosa volt a veseátültetett betegekben megfigyeltnek, az ajánlott 2 g/nap klinikai adag beadása után; és 1,3 2 szerese volt a szívátültetett betegeken észleltnek az ajánlott 3 g/nap klinikai adag beadása után. Két genotoxicitási vizsgálatban (in vitro egér lymphoma vizsgálat és in vivo egér csontvelő micronucleus teszt) kiderült, hogy a mikofenolát-mofetil kromoszómaaberrációt okozhat. Ez a hatás kapcsolatos lehet a farmakodinamikai hatásmóddal, azaz a nukleotid szintézis gátlásával arra érzékeny sejtekben. Az egyéb in vitro tesztek, melyekkel gén mutáció mutatható ki, nem igazoltak genotoxikus hatást. Patkányokkal és nyulakkal végzett teratológiai vizsgálatokban magzatreszorpció és fejlődési rendellenesség fordult elő 6 mg/ttkg/nap adagnál a patkányoknál (anophtalmia, agnathia, hydrocephalus) és 90 mg/ttkg/nap adagnál a nyulaknál (cardiovascularis és renális eltérések, pl. ectopia cordis, ectopiás vesék, diaphragma és köldöksérv), anyai toxicitás jelei nélkül. A szisztémás koncentráció ezeken a szinteken kb. azonos vagy kevesebb mint a klinikai koncentráció 0,5 szöröse, az ajánlott 2 g/nap klinikai adag beadása után veseátültetett betegeken; és kb. 0,3­szorosa az ajánlott 3 g/nap klinikai adag beadásával elért szintnek szívátültetett betegeken (lásd 4.6 pont). A patkányon, egéren, kutyán és majmon végzett toxikológiai vizsgálatokban a mikofenolát-mofetil elsősorban a vérképző és nyirokrendszert befolyásolta. Ezek a hatások olyan plazmaszinteken jelentkeztek, melyek megegyeznek, vagy kisebbek, mint a klinikai plazmaszint a vesetranszplantáció esetén ajánlott 2 g/nap dózis beadása után. Gastrointestinalis hatásokat figyeltek meg kutyán, olyan plazmaszintekkel, melyek megegyeztek vagy kisebbek voltak, mint az ajánlott adagolás után mérhető klinikai plazmaszint. Dehidrációnak megfelelő gastrointestinalis és renalis hatásokat is megfigyeltek majmon a legmagasabb dózisszinten (a szisztémás szintek egyenlőek vagy magasabbak mint a klinikai szintek). Úgy látszik, hogy a mikofenolát-mofetil nem klinikai toxicitási jellemzői megfelelnek a humán klinikai vizsgálatokban megfigyelt mellékhatásoknak, tehát így relevánsabb biztonsági adatok állnak rendelkezésre a betegpopulációra vonatkoztathatóan (lásd még 4.8 pont).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

A kapszula tartalma Hidegenduzzadó keményítő (kukorica) Kroszkarmellóz-nátrium Povidon (K-30) Magnézium-sztearát. Filmbevonat Zselatin Titán-dioxid (E 171)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10 kemény kapszulát tartalmazó PVC-alumínium buborékcsomagolás. Egy kartondobozban vagy 100, vagy 300 kemény kapszula található. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Passauer Pharma GmbH Eiderstedter Weg 3 14129 Berlin Németország Tel.: 0049 (0)30 744 60 12 Fax: 0049 (0)30 744 60 41

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/10/647/003-004

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. október 7. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. május 27

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (HTTP://WWW.EMA.EUROPA.EU/) található.