Mylotarg 5 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

1. A GYÓGYSZER NEVE

MYLOTARG 5mg por,oldatos infúzióhoz valókoncentrátumhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

5mg gemtuzumab ozogamicint tartalmaz az oldatos infúzióhoz valókoncentrátumot tartalmazó por injekciós üvegenként.

A feloldást követően (lásd 6.6pont) a koncentrált oldat 1mg/ml gemtuzumab ozogamicint tartalmaz.

A gemtuzumab ozogamicin olyan antitest–hatóanyag-konjugátum (ADC), amia CD33 által irányított monoklonális antitestből (hP67.6; rekombináns humanizált immunglobulin [Ig] G4, emlőssejttenyészetben, NS0-sejtekáltal előállított kappa-antitest) és az ehhez kovalensen kapcsolt N-acetil-gamma-kalikeamicin citotoxikus ágensből áll.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz valókoncentrátumhoz (por koncentrátumhoz).

Fehér vagy törtfehér pogácsa vagy por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A MYLOTARG daunorubicinnel (DNR) és citarabinnal (AraC) végzett kombinációs kezeléshez javasolt korábban nem kezelt, denovoCD33-pozitív akut myeloid leukaemiában (AML) szenvedő,15 évesnél idősebbbetegeknél, kivéve az akut promyelocytásleukaemiát (APL)(lásd 4.4 és 5.1pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A MYLOTARG-ot a rákellenes gyógyszerkészítmények alkalmazásában jártas orvos felügyelete mellett, olyan környezetben kell alkalmazni, ahol az újraélesztéshez szükséges minden felszerelés azonnal rendelkezésre áll.

A MYLOTARG-ot csak olyan betegeknél szabad alkalmazni, akik intenzív indukciós kemoterápiás kezelésre alkalmasak.

Az adagolás előtt 1órával kortikoszteroid-, antihisztamin-és acetaminofen-(paracetamol-) premedikáció javasolt az infúzióval összefüggő reakciók enyhítésének elősegítésére (lásd 4.4pont).

Megfelelő intézkedéseket kell tenni a tumorlízissel összefüggő hyperuricaemia megelőzésének elősegítéséhez, például folyadékpótlást kell végezni, antihyperuricaemiás szereket vagy egyéb, a magas húgysavszint kezelésére szolgáló gyógyszereket kell alkalmazni (lásd 4.4pont).

Adagolás

Indukció

2 A MYLOTARG javasolt dózisa 3mg/m dózisonként (maximum egy 5mg-os injekciós üvegig), 2 amelyet 2órás időszakalattadnak be az 1., 4. és 7.napon napi 60mg/m , az 1–3.napon 30perc alatt

2 beadott DNR-rel és az 1–7.napon napi 200mg/m , folyamatos infúzióban beadott AraC-vel kombinációban.

Hamásodik indukcióra is szükség van, aMYLOTARG nem alkalmazható egymásodik indukciós terápia során.A második indukciós ciklusban csak DNR és AraC adható, az alábbi javasolt 2 2 adagolásban: napi 35mg/m DNR az 1. és 2.napon, és 12óránként 1g/m AraC az 1.és 3.nap között.

Konszolidáció

Az indukció után teljes remissziót (complete remission, CR) elérő betegeknél (meghatározása: a blasztok aránya kevesebb mint 5% a normocellularis csontvelőben, az abszolút neutrofilszám (ANC) 9 9 több mint 1,0×10 sejt/l és a vérlemezkeszám 100×10 /l vagy magasabb a perifériás vérben, 2 transzfúzió nélkül) legfeljebb 2, intravénás DNR-rel végzett konszolidációs kúra (60mg/m 1napig 2 [első kúra] vagy 2napig [második kúra]) és intravénás AraC (1g/m 12óránként, az 1.naptól a 4.napig 2óra leforgása alatt beadva), valamint intravénásan alkalmazott MYLOTARG 2 (3mg/m /dózis 2óra leforgása alatt beadva, egy 5mg-os injekciós üveg maximális dózisban az 1.napon) alkotta kombinációs kezelés javasolt.

1.táblázat. A kemoterápiával kombinált MYLOTARG adagolási rendje

Kúra MYLOTARG daunorubicin citarabin

2 3mg/m/dózis(maximum 2 2 a egy 5mg-os injekciós 60mg/m/napaz 1– 200mg/m /nap az 1– Indukció üvegig) az 1., 4. és 3.napon 7.napon 7.napon

Második A MYLOTARG nem 2 2 indukció 35mg/m/nap az 1– 1g/m 12óránként az 1– alkalmazható egymásodik (amennyiben 2.napon 3.napon indukció során. szükséges)

3mg/m/dózis(maximum 2

2 1 g/m 12óránként az 1– konszolidációs egy 5mg-os injekciós 60mg/m/napaz 1.napon a 4.napon ,b kúra üvegig) az 1.napon

3mg/m/dózis(maximum 2

2 60mg/m/napaz 1– 1 g/m 12óránként az 1– konszolidációs egy 5mg-os injekciós a 2.napon 4.napon ,b kúra üvegig) az 1.napon

a. A dózismódosításával kapcsolatos információk a 3. és a 4.táblázatban olvashatók. b. Az indukciót követően teljes remissziót (CR) elérő betegeknél.

A dózis és az adagolási rend módosításai

Az adagolási rend módosítása hyperleukocytosisban

3 Hyperleukocytás (leukocytaszám ≥30000/mm ) AML-ben szenvedő betegeknél 48órával a MYLOTARG alkalmazása előtt sejtszámcsökkentés javasolt leukapheresis, per oshidroxiurea vagy hidroxiureával együttesen vagy önmagában adott AraC alkalmazásával a perifériás fehérvérsejtek (WBC-k) számának csökkentése érdekében.

Amennyiben a fehérvérsejtek számát hidroxiureával együttesen vagy önmagában adott AraC-vel csökkentik korábban nem kezelt, de novohyperleukocytás AML-ben szenvedő, kombinációs kezelésben MYLOTARG-ot kapó betegeknél, a következő módosított adagolási rendet kell alkalmazni (2. táblázat):

2.táblázat. Az adagolási rend módosítása a hyperleukocytosis citarabinnal történő kezelése

esetén

Kúra MYLOTARG daunorubicin citarabin hidroxiurea

2 3mg/m/dózis 1.nap (a 2 2 a (maximum egy 5mg-os 60mg/m/napa 3– 200mg/m /nap az szokásos orvosi Indukció injekciós üvegig) a 3., 6. 5.napon 1–7.napon gyakorlatnak és 9.napon megfelelően)

A konszolidációs kúra esetén érvényes adagolási javaslatokat az 1.táblázat tartalmazza. a. A dózis módosításával kapcsolatos további információk a 3. és a 4.táblázatban olvashatók.

Dózismódosítás gyógyszermellékhatások esetén

A MYLOTARG dózisának módosítása javasolt az egyéni biztonságosság és tolerálhatóság alapján (lásd 4.4pont). Egyes gyógyszermellékhatások kezelése szükségessé teheti az adagolás felfüggesztését vagy a MYLOTARG végleges leállítását (lásd 4.4 és 4.8pont).

A dózismódosítási szabályokat a hematológiai toxicitásra vonatkozóan a 3.táblázat, a nem hematológiai toxicitásra vonatkozóan pedig a 4.táblázat ismerteti.

3.táblázat.Dózismódosítás hematológiai toxicitás esetén

Hematológiai toxicitás Dózismódosítás

Tartós thrombocytopenia  El kell halasztani a konszolidációs kúra megkezdését. (A vérlemezkeszám 3 <100000/mm a konszolidációs  Amennyiben a konszolidációs kúra tervezett megkezdése kúra tervezett kezdési utáni 14nap során a vérlemezkeszám visszatér a időpontjában) 3 ≥100000/mm értékre: konszolidációs terápiát kell kezdeni (lásd az 1.táblázatban leírtakat).

3  Amennyiben a vérlemezkeszám visszaáll a <100000/mm 3 és ≥50000/mm értékre, a konszolidációs kúra megkezdésének tervezett dátumától számított 14napon belül: nem szabad újrakezdeni a MYLOTARG alkalmazását, a konszolidációs terápia kizárólag DNR-ből és AraC-ből állhat.

3  Ha a vérlemezkeszám több mint 14napig <50000/mm marad, újra kell értékelni a konszolidációs terápiát, és BMA-t kell végezni a beteg állapotának újraértékelése céljából.

3 Tartósneutropenia  Ha a neutrofilszám nem áll vissza az 500/mm -nél nagyobb értékrea konszolidációs ciklus tervezett kezdő időpontját követő 14 napon belül (14nappal az előző ciklus után végzett hematológiai helyreállítás után), hagyja abba a MYLOTARGalkalmazását(ne alkalmazza a MYLOTARG-ot a konszolidációs ciklusokban).

Rövidítések: AML=akut myeloid leukaemia; AraC=citarabin; BMA=csontvelő-aspiráció, DNR=daunorubicin.

4.táblázat.Dózismódosítás nem hematológiai toxicitás esetén

Nem hematológiai toxicitások Dózismódosítás

VOD/SOS	Állítsa le a MYLOTARG adását (lásd 4.4pont).
Az összbilirubin>2×ULN és a	Halassza el a MYLOTARG adását addig, amíg az összbilirubin
GOT és/vagy GPT >2,5×ULN	≤2×ULN-értékre, illetve aGOT és a GPT ≤2,5×ULN-értékre nem

rendeződik az egyes dózisok beadása előtt. Fontolja meg a tervezett dóziskihagyását, ha a szekvenciális infúziók között több mint 2nap telik el.

Infúzió-okozta reakciók Szakítsa meg az infúziót,és kezdjen a tünetek súlyosságának megfelelő orvosi kezelést. A betegeket a jelek és tünetek teljes elmúlásáig monitorozni kell, majd folytatható az infúzió. Súlyos vagy életet veszélyeztető infúziós reakciók esetén fontolja meg a kezelés végleges abbahagyását (lásd 4.4pont).

Egyéb súlyos vagy	Késleltesse a MYLOTARG-kezelést addig, amíg a károsodás
életveszélyes, nem	súlyossága nem javul legalább enyhefokozatúra.
hematológiai toxicitás	Fontolja meg atervezett dóziskihagyását, ha a szekvenciális

infúziók között több mint 2nap telik el. Rövidítések: GPT =glutamát-piruvát-transzamináz; GOT =glutamát-oxálacetát-transzamináz; SOS=sinusoidális obstrukciós szindróma; ULN=a normálérték felső határa; VOD= venoocclusiv betegség.

Különleges betegcsoportok

Májkárosodás

Nincs szükség a kezdeti dózis módosítására a következő meghatározás szerintimájkárosodásesetén: összbilirubin ≤2×normálérték felső határa (upper limit of normal, ULN) és glutamát-oxálacetáttranszamináz(GOT)/glutamát-piruvát-transzamináz(GPT) ≤2,5×ULN. Halassza el a MYLOTARG adását addig, amíg az összbilirubin ≤2×ULN-értékre, illetve aGOT és a GPT ≤2,5×ULN-értékre nem rendeződik az egyes dózisok beadása előtt (lásd 4.táblázat, 4.4 és 5.2pont).

Vesekárosodás

Enyhe–közepesen súlyos vesekárosodás esetén nincs szükség dózismódosításra. Nem vizsgálták a MYLOTARG-ot súlyos vesekárosodással élő betegeknél. A MYLOTARG nem választódik ki a vesén, farmakokinetikája nem ismert a súlyos vesekárosodással élő betegeknél (lásd 5.2pont).

Idősek

Nincs szükség dózismódosításra idős(≥65éves) betegeknél (lásd 5.2pont).

Gyermekek és serdülők

A MYLOTARG biztonságosságát és hatásosságát 15évesnél fiatalabb betegek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.

Az alkalmazás módja A MYLOTARG intravénás alkalmazásra szánt készítmény, amelyet beadás előtt fel kell oldani és hígítani kell (lásd 6.6pont). 1mg/ml-es koncentrációra történő hígításkor az üveg extrahálható tartalma4,5mg(4,5ml). A feloldott és hígított oldatot intravénás infúzióban kell beadni 2óra alatt, szoros, a pulzusra, a vérnyomásra és testhőmérsékletre is kiterjedő klinikai felügyelet mellett. A MYLOTARG nem alkalmazható intravénás lökés vagy bolus formájában (lásd 6.6pont).

A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség

A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetőségeérdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kelldokumentálni.

Hepatotoxicitás, beleértve a venoocclusiv hepaticus betegséget/sinusoidális obstrukciós szindrómát (VOD/SOS)

Hepatotoxicitást, ezen belül súlyos, életveszélyes és esetenként halálos kimenetelű VOD-ot/SOS-t jelentettek MYLOTARG-gal kezelt betegeknél (lásd 4.8pont).

A lehetséges kockázati tényezők elemzése alapján a MYLOTARG-ot akár hemopoetikusőssejttranszplantáció (HSCT) előtt, akár az után kapó felnőtt betegeknél és középsúlyos vagy súlyos májkárosodáseseténmagasabb a VOD kialakulásának kockázata (lásd 4.8pont).

A VOD/SOS kockázata miatt szoros követéssel kell figyelni a VOD/SOS jeleit és tüneteit; közéjük tartozhat aGPT, GOT, összbilirubin és alkalikus foszfatáz szintjének emelkedése, amelyet a MYLOTARG minden dózisa előtt ellenőrizni kell, a (potenciálisan fájdalmas) hepatomegalia, a gyors hízás és az ascites. Kizárólag az összbilirubin monitorozásával nem azonosítható minden VOD/SOS kockázatának kitett beteg. A rendellenes májenzimszinteket mutató betegek esetében a májenzimszintek gyakoribb monitorozása, és a hepatotoxicitás klinikai jeleinek és tüneteinek gyakoribb megfigyelése javasolt. A későbbiekben HSCT-t kapó betegeknél a májfunkciós tesztek szükség szerinti, alapos monitorozása javasolt a HSCT-t követő időszakban.A VOD és a HSCT időpontjaközött nem találtak egyértelmű összefüggést a nagyobb, monoterápiás MYLOTARG dózisok vonatkozásában, viszont az ALFA-0701vizsgálatban 2hónapos szünetet javasoltak a MYLOTARG utolsó dózisa és a HSCT között.

A májtoxicitás jeleinek vagy tüneteinek kezelése az adagolás megszakítását vagy a MYLOTARG alkalmazásának abbahagyását teheti szükségessé (lásd 4.2pont). VOD-ot/SOS-t tapasztaló betegeknél abba kell hagyni a MYLOTARG alkalmazását, a betegeket pedig a szokásos orvosi gyakorlat szerint kell kezelni.

Az infúzióval összefüggő reakciók (az anaphylaxiát is beleértve)

Klinikai vizsgálatokban infúzióval összefüggő reakciók, köztük anaphylaxia előfordulásáról számoltak be (lásd 4.8pont).A forgalomba hozatalt követően beszámoltak halálos kimenetelű infúziós reakciókról.Az infúzióval összefüggő reakciók jelei és tünetei, köztük a láz és a hidegrázás, ritkábban pedig a hypotonia, tachycardia és légúti tünetek a beadás utáni első 24óra során alakulhatnak ki. A MYLOTARG infúziót szoros, a pulzusra, a vérnyomásra és testhőmérsékletre is kiterjedő klinikai felügyelet mellett kell végezni. A MYLOTARG beadása előtt 1órával kortikoszteroid-, antihisztaminés acetaminofen-(paracetamol-) premedikáció javasolt (lásd 4.2pont).Az infúziót azonnal meg kell szakítani azoknál a betegeknél, akiknél súlyos reakciók alakulnak ki, különös tekintettel a dyspnoéra, bronchospasmusra vagy a klinikailag jelentős hypotoniára. A betegeket a jelek és tünetek teljes elmúlásáig monitorozni kell. Határozottan meg kell fontolni a kezelés abbahagyását azoknál a betegeknél, akiknél anaphylaxia jelei és tünetei alakulnak ki, beleértve a súlyos légúti tüneteket vagy a klinikailag jelentős hypotoniát (lásd 4.2pont).

Myelosuppressio

Klinikai vizsgálatokban neutropenia, thrombocytopenia, anaemia, leukopenia, lázas neutropenia,

lymphopenia és pancytopenia eseteiről, köztük életveszélyes vagy halálos kimenetelű esetekről számoltak be (lásd 4.8pont). A neutropeniával és thrombocytopeniával összefüggő szövődmények közé a fertőzés, illetve a vérzés/haemorrhagiás reakciók tartozhatnak. Fertőzésekről és vérzésről/haemorrhagiás reakciókról számoltak be, amelyek némelyike életet veszélyeztető vagy halálos kimenetelű volt.

A MYLOTARG valamennyi dózisa előtt monitorozni kell a teljes vérképet. A kezelés alatt megfigyelés alatt kell tartani a betegeket a fertőzés, vérzés/haemorrhagia és a myelosupressio egyéb hatásainak észrevétele érdekében. Javasolt rutinszerű klinikai és laboratóriumi felügyeleti tesztelést végezni a kezelés alatt és után.

A súlyos fertőzéssel, vérzéssel/haemorrhagiával vagy a myelosuppressio egyéb hatásaival, köztük a súlyos neutropeniával vagy tartós thrombocytopeniával érintett betegek ellátása a dóziskésleltetését vagy a MYLOTARG teljesabbahagyását teheti szükségessé (lásd 4.2pont).

Tumorlízis-szindróma (TLS)

Klinikai vizsgálatokban TLS-ről számoltak be (lásd 4.8pont). A forgalomba hozatalt követően TLS akut veseelégtelenséggel szövődött, haláloskimenetelű eseteiről számoltak be. Hyperleukocytás AML-ben szenvedő betegeknél meg kell fontolni a fehérvérsejtek számának hidroxiureával vagy 3 leukapheresissel végzett csökkentését 30000/mm perifériás fehérvérsejtszám alá MYLOTARG beadása előtt, a TLS-indukció kockázatának csökkentése érdekében (lásd 4.2pont).

A betegeknél monitorozni kell a TLS jeleit és tüneteit, kezelésüket a szokásos orvosi gyakorlatnak megfelelően kell végezni. Megfelelő intézkedéseket kell tenni a tumorlízissel összefüggő hyperuricaemia megelőzésének elősegítéséhez, például folyadékpótlást kell végezni, antihyperuricaemiás szereket (pl.allopurinolt) vagy egyéb, a magas húgysavszint kezelésére szolgáló gyógyszereket (pl. raszburikázt) kell alkalmazni.

AML nemkívánatos kockázatú citogenetikai háttérrel

A MYLOTARGhatásosságát AML-ben szenvedő betegeknél kedvező és átmenetikockázatú citogenetikai háttér esetén mutatta,nemkívánatos kockázatú citogenetikai betegségben szenvedő betegeknéla hatás nagyságabizonytalan volt(lásd 5.1pont). A MYLOTARG-gal és daunorubicinnel vagy citarabinnal kombinációban kezelt, denovoAML-lel újonnan diagnosztizált betegeknél a citogenetikai eredmények elérhetővé válásakor meg kell fontolni, hogy a MYLOTARG-kezelés folytatásának potenciális előnye meghaladja-e a kockázatokat az egyes betegek esetében (lásd 5.1pont).

Fogamzásgátlás

A fogamzóképes nők vagy partnereik figyelmét fel kell hívni arra, hogy 2hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmazzanak a MYLOTARG-kezelés során és az utolsó dózis utánmég legalább 7hónapig (nők) vagy 4hónapig (férfiak) (lásd 4.6pont).

Segédanyagok

Ez a készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Ez a készítmény a beadáshoz további előkészítést igényelhet nátriumtartalmú oldatokkal (lásd 4.2 és 6.6 pont), amit figyelembe kell venni a betegnek valamennyi forrásból beadott összes nátrium mennyiségének vonatkozásában.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Nem végeztek klinikai gyógyszerinterakciós vizsgálatokat a MYLOTARG-gal. Az invitro

vizsgálatokból elérhető adatokat lásd az 5.2pontban.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korú nők/fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

Fogamzóképes nőknek javasolni kell, hogy kerüljék el a teherbe esést a MYLOTARG-kezelés alatt.

A fogamzóképes nők vagy partnereik figyelmét fel kell hívni arra, hogy 2hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmazzanak a MYLOTARG-kezelés során és az utolsó dózis után még legalább 7hónapig (nők) vagy 4hónapig (férfiak).

Terhesség

A gemtuzumab ozogamicin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3pont).

A MYLOTARG terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha a lehetséges előny az anyára nézve egyértelműen felülmúlja a kockázatot a magzatra nézve. A gemtuzumab ozogamicin alkalmazásakor terhes, vagy az alkalmazás alatt teherbe eső nőknek, illetvea kezelésben részesülő, terhes partnerrel rendelkező férfi betegeknek tisztában kell lenniük az esetleges magzatkárosítás veszélyével.

Szoptatás

Nincsenek információk arról, hogy a gemtuzumab ozogamicin, illetve metabolitjai megjelennek-e a humán anyatejben, továbbá a szoptatott gyermekre gyakorolt hatásáról, valamint a tejkiválasztásra gyakorolt hatásáról sem. A szoptatott gyermeknél esetlegesen jelentkező gyógyszermellékhatások miatt a nőknek nem szabad szoptatniuk a MYLOTARG-kezelés alatt és az utolsódózist követően még legalább 1hónapig (lásd 5.3pont).

Termékenység

Nincsenek rendelkezésre álló termékenységi adatok betegeknél. Nemklinikai vizsgálatok eredménye alapján a férfi és női termékenység zavart szenvedhet a gemtuzumab ozogamicin-kezelés hatására (lásd 5.3pont). A férfiaknak és nőknek egyaránt tanácsot kell kérniük a termékenység megőrzésére vonatkozóan a kezelés előtt.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A MYLOTARG közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy a MYLOTARG-kezelés során fáradtságot, szédülést és fejfájást tapasztalhatnak (lásd 4.8pont). Ezért óvatosság szükséges gépjárművek vezetése vagy a gépek kezelése esetén.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A MYLOTARG általános biztonságossági profilja az ALFA-0701 kombinációs kezeléses vizsgálatban és a monoterápiás vizsgálatokban részt vevő akut myeloid leukaemiás betegektől, illetve a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokbólszármazik. A kombinációs kezeléses vizsgálatbana biztonságossági adatok részei voltak azok a kezelésből adódó kiválasztott nemkívánatos események (TEAE-k), amelyeket a legfontosabbnak tartottak a MYLOTARG biztonságossági profiljának megértéséhez,ezekközé tartozott valamennyi fokozatú vérzés, valamennyi fokozatú VOD és a súlyos fertőzések. Ezek a TEAE-k mellékhatásoknak bizonyultak. E korlátozott adatgyűjtés miatt a kombinált kezeléses vizsgálatból származó laboratóriumi adatokataz 5.táblázat tartalmazza.Anemfrakcionált

kezelési rendet alkalmazómonoterápiás vizsgálatokból (201/202/203vizsgálatok) származó és a forgalomba hozatalt követően megismert mellékhatásokkal kapcsolatos információkata 6.táblázat tartalmazza, a frakcionált kezelési rendet alkalmazó, monoterápiás B1761031vizsgálat bemutatása pedig alább olvasható,a gyógyszermellékhatások teljes körű jellemzése érdekében.

Az ALFA-0701 kombinált kezeléses vizsgálatban észlelt klinikailag releváns gyógyszermellékhatások a következők voltak: hepatotoxicitás, beleértve a VOD-ot/SOS-t (3,8%), haemorrhagia (9,9%), súlyos fertőzés (41,2%) és tumorlízis-szindróma(1,5%). A monoterápiás vizsgálatokban (201/202/203vizsgálatok) észlelt klinikailag releváns gyógyszermellékhatások között is megtalálhatók voltak az infúzióval összefüggő reakciók (2,5%), a thrombocytopenia(21,7%) és a neutropenia (34,3%). AB1761031 monoterápiásvizsgálatban észlelt klinikailag releváns súlyos gyógyszermellékhatások a következők voltak: fertőzés (30,0%) lázas neutropenia(22,0%), pyrexia (6,0%), haemorrhagia (4,0%),thrombocytopenia(4,0%),anaemia (2,0%) és tachycardia(2,0%).

A kombinált kezeléses vizsgálatban a leggyakoribb gyógyszermellékhatások (>30%) a haemorrhagia és a fertőzésvoltak. Monoterápiás vizsgálatokban (201/202/203vizsgálat) a leggyakoribb gyógyszermellékhatások (>30%) között szerepelt a pyrexia, a hányinger, a fertőzés, a hidegrázás, a haemorrhagia, a hányás, a thrombocytopenia, a fáradtság, a fejfájás, a stomatitis, a hasmenés, a hasi fájdalom és a neutropenia.A B1761031 monoterápiásvizsgálatban észleltleggyakoribb gyógyszermellékhatások (>30%)között szerepelt a fertőzés (50,0%), a lázas neutropenia (40,0%) és a haemorrhagia (32,0%).

A kombinált kezeléses vizsgálatban a kezelés abbahagyásához vezető leggyakoribb (≥1%) gyógyszermellékhatások a thrombocytopenia, a VOD, a haemorrhagiaés a fertőzésvoltak. A monoterápiás vizsgálatokban (201/202/203vizsgálatok) a kezelés abbahagyásához vezető leggyakoribb (≥1%) gyógyszermellékhatások a fertőzés, haemorrhagia, a sokszervi elégtelenség és a VOD voltak.A B1761031 monoterápiásvizsgálatban a kezelés végleges abbahagyásához vezető gyógyszermellékhatások a fertőzés és a pyrexia voltak.

A gyógyszer mellékhatások táblázatos felsorolása

A gyógyszermellékhatások a szervrendszerosztályokon (system organ class SOC) belül a gyakorisági sorrend szerint kerülnekfelsorolásra a következő kategóriák alkalmazásával: nagyon gyakori(1/10); gyakori(1/100–<1/10); nem gyakori(1/1000–<1/100); ritka(1/10000–<1/1000); nagyon ritka(<1/10000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági csoportokban a gyógyszermellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

5.táblázat. Kiválasztott gyógyszermellékhatások a MYLOTARG-ot kombinált kezeléses

vizsgálatban (ALFA-0701) kapó betegeknél

MYLOTARG + daunorubicin daunorubicin

Szervrendszerosztály + citarabin (N=131) + citarabin (N=137)

Gyakoriság Minden 3./4. fokozat Minden 3./4. fokozat

Preferált kifejezés fokozat % fokozat %

% %

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Nagyon gyakori *a Fertőzés 77,9 76,3 77,4 74,4

Érbetegségek és tünetek

Nagyon gyakori *b Haemorrhagia 90,1 20,6 78,1 8,8

Máj-és epebetegségek, illetve tünetek

Gyakori *c Venoocclusiv májbetegség 4,6 2,3 1,5 1,5

Laboratóriumi és egyéb

vizsgálatok eredményei***

Nagyon gyakori

Csökkent haemoglobin	100	86,2	100	89,7
Csökkent vérlemezkeszám	100	100	100	100
Csökkent fehérvérsejtszám	100	100	99,3	99,3
Csökkent abszolút	98,5	90,7	97,8	89,6

limfocitaszám

Csökkent neutrofilszám	97,7	96,1	98,5	97,0
Hyperglycaemia	92,0	19,2	91,1	17,8
Emelkedett glutamát-	89,2	14,0	73,9	9,0

oxálacetát-transzamináz (GOT) Emelkedett prothrombinidő 84,8 3,3 89,1 0 Megnyúlt aktivált parciális 80,0 6,4 57,5 5,5 thromboplastin idő Emelkedett alkalikus foszfatáz 79,7 13,3 68,9 5,3 Emelkedett glutamát-piruvát- 78,3 10,9 81,3 15,7 transzamináz(GPT) Emelkedett bilirubinszint a 51,6 7,1 50,8 3,8 vérben Hyperuricaemia 32,5 2,6 28,5 0 Rövidítések: N=betegszám.PT = preferáltkifejezés * A halálos kimenetelt is beleértve. ** Ebben az újonnan diagnosztizált AML-t kutató vizsgálatban csak kiválasztott biztonságossági adatokat gyűjtöttek. *** A gyakoriság laboratóriumi értékeken alapul (NCI CTCAE v4.03szerinti osztályozás).

a. A fertőzésbe beletartozik a sepsis és a bacteriaemia (53,4%), a gombafertőzés (15,3%), az alsó légúti fertőzés (5,3%), a bacterialis fertőzés (9,2%), a gastrointestinal fertőzés (8,4%), a bőrfertőzés (2,3%) és az egyéb fertőzések (28,4%). b. A haemorrhagiába beletartozik a központi idegrendszeri haemorrhagia (3,1%), a felső gastrointestinalis haemorrhagia (33,6%), az gastrointestinalis haemorrhagia (17,6%), a subcutan haemorrhagia (60,3%), az egyéb haemorrhagia (64,9%) és az orrvérzés (62,6%) c. A venoocclusiv májbetegségbe a következő bejelentett PT-k tartoznak: venoocclusiv betegség és venoocclusiv * májbetegség .

6.táblázat. Gyógyszermellékhatások azoknál a betegeknél, akik a MYLOTARG-ot

***

monoterápiás vizsgálatokban és a forgalomba hozatalután kapták

Szervrendszerosztály Minden fokozat 3./4. fokozat

Gyakoriság % %

Preferált kifejezés

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Nagyon gyakori *a Fertőzés 68,2 32,8

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri

betegségek és tünetek

Nagyon gyakori Lázas neutropenia 19,1 11,6 b Thrombocytopenia 48,4 48,0 c Neutropenia 30,3 29,2 d Anaemia 27,1 24,2 e Leukopenia 26,7 26,7 Gyakori f Pancytopenia 5,0 4,3 g Lymphopenia 3,6 3,2

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori h Infúzióval összefüggő reakció 7,6 3,6

Anyagcsere-és táplálkozási betegségek

és tünetek

Nagyon gyakori i Hyperglycaemia 11,2 6,9 Csökkent étvágy 27,1 6,1 Gyakori ** Tumorlízis-szindróma 2,5 1,8

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori Fejfájás 38,3 12,3

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos

tünetek

Nagyon gyakori j Tachycardia 13,0 4,3

Érbetegségek és tünetek

Nagyon gyakori *k Haemorrhagia 67,1 23,8 l Hypotonia 20,2 14,8 m Hypertonia 17,3 10,5

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis

betegségek és tünetek

Nagyon gyakori n Nehézlégzés 27,4 12,6 Nem ismert * Interstitialis pneumonia

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori Hányás 60,6 33,6 Hasmenés 33,9 14,8 o Hasi fájdalom 33,2 7,2 Hányinger 71,1 39,3 p Stomatitis 36,1 12,3 Székrekedés 25,3 5,0 Gyakori

Ascites	2,9	0,4
Dyspepsia	8,7	1,1
Oesophagitis	1,8	0,7

Nem ismert * Neutropeniás colitis

Szervrendszerosztály Minden fokozat 3./4. fokozat

Gyakoriság % %

Preferált kifejezés

Máj-és epebetegségek, illetve tünetek

Nagyon gyakori q Emelkedett transzaminázszint 24,5 18,8 r Hyperbilirubinaemia 13,0 10,5 Gyakori *s

Venoocclusiv májbetegség	2,9	1,1
Hepatomegalia	2,5	0,7
Sárgaság	2,2	1,1

t Rendellenes májfunkció 2,5 1,4 Emelkedett gamma- 1,8 0,7 glutamiltranszferáz-szint Nem gyakori *# Májelégtelenség 0,4 0,4 # Budd–Chiari-szindróma 0,4 0,4

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és

tünetei

Nagyon gyakori u Kiütés 19,9 5,8 Gyakori v Erythema 9,4 2,2 Viszketés 5,4 0,4

Vese-és húgyúti betegségek és tünetek

Nem ismert * Haemorrhagiás cystitis

Általános tünetek, az alkalmazás helyén

fellépő reakciók

Nagyon gyakori w Láz 82,7 52,3 x Ödéma 21,3 3,2 y Kimerültség 41,2 11,2 Hidegrázás 67,9 17,3 Gyakori * Sokszervi elégtelenség 2,2 1,8

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok

eredményei

Nagyon gyakori Emelkedett laktát-dehidrogenáz szint a 16,6 7,2 vérben -Gyakori Emelkedett alkalikus foszfatáz szint a 8,7 6,1 vérben * A halálos kimenetelt is beleértve. ** A halálos kimenetelű gyógyszermellékhatásokat is beleértve a forgalomba hozatalt követően. *** 2 A relapszált AML kezelésében alkalmazott MYLOTARG (9 mg/m )(201/202/203vizsgálatok). # Egyszeri esetek. Rövidítés: PT = preferált kifejezés. a. A fertőzésbe beletartozik a sepsis ésa bacteriaemia (25,6%), a gombafertőzés (10,5%), az alsó légúti fertőzés (13,0%), a felső légúti fertőzés (4,3%), a bacterialis fertőzés (3,6%), a vírusfertőzés (24,2%), a gastrointestinal fertőzés (3,3%), a bőrfertőzés (7,9%) és az egyéb fertőzések (19,5%). A forgalomba hozatalt követően (ismeretlen gyakoriságú) * gombafertőzéseket, köztük pulmonalis mycosist és Pneumocystis jiroveciiokozta pneumoniát ; valamint baktériumfertőzéseket, köztük Stenotrophomonas-fertőzést is jelentettek. b. A thrombocytopenia kategóriába tartoznak az alábbi bejelentett preferált kifejezések: Csökkent vérlemezkeszám és * thrombocytopenia . c. A neutropenia kategóriába tartoznak az alábbi bejelentett preferált kifejezések: Neutropenia, granulocytopenia és csökkent neutrofilszám. d. Az anaemia kategóriába tartoznak az alábbi bejelentett preferált kifejezések: Anaemia és csökkent haemoglobin. e. A leukopenia kategóriába tartoznak az alábbi bejelentett preferált kifejezések: Leukopenia és csökkent fehérvérsejtszám. f. A pancytopenia kategóriába tartoznak az alábbi bejelentett preferált kifejezések: Pancytopenia és csontvelő-elégtelenség. g. A lymphopenia kategóriába tartoznak az alábbi bejelentett preferált kifejezések: Lymphopenia és csökkent lymphocytaszám.

h. Az infúzióval összefüggőreakcióba a következő bejelentett PT-k tartoznak: Infúzióval összefüggő reakció, urticaria, # hypersensitivitas, bronchospasmus, gyógyszer-hypersensitivitas és injectio helye körüli urticaria . i. A hyperglycaemia kategóriába tartoznak az alábbi bejelentett preferált kifejezések: Hyperglycaemia és emelkedett # vérglükózszint . j. A tachycardia kategóriába tartoznak az alábbi bejelentett preferált kifejezések: Tachycardia, sinus tachycardia, # # emelkedett szívfrekvencia és supraventricularis tachycardia . k. A haemorrhagiába beletartozik a központi idegrendszeri haemorrhagia (5,1%), a felső gastrointestinalis haemorrhagia (21,3%), az gastrointestinalis haemorrhagia (15,2%), a subcutan haemorrhagia (28,5%), az egyéb haemorrhagia (32,9%) és az orrvérzés (28,5%). l. A hypotensio kategóriába tartoznak az alábbi bejelentett preferált kifejezések: Hypotensio és csökkent vérnyomás. m. A hypertensio kategóriába tartoznak az alábbi bejelentett preferált kifejezések: Hypertensio és emelkedett vérnyomás. n. A nehézlégzés kategóriába tartoznak az alábbi bejelentett preferált kifejezések: Nehézlégzés és terheléses nehézlégzés. o. A hasi fájdalom kategóriába tartoznak az alábbi bejelentett preferált kifejezések: Hasi fájdalom, alsó hasi fájdalom, felső hasi fájdalom, abdominalis kellemetlenség és hasi érzékenység. p. A stomatitis kategóriába tartoznak az alábbi bejelentett preferált kifejezések: Nyálkahártya-gyulladás, oropharyngealis fájdalom, stomatitis, száj ulceratio, szájfájdalom, szájnyálkahártya-hólyagosodás, stomatitis aphtosa, nyelv ulceratio, # # glossodynia, szájnyálkahártya-erythema, glossitis és oropharyngealis hólyagosodás . q. Az emelkedett transzaminázok kategóriába tartoznak az alábbi bejelentett preferált kifejezések: emelkedett transzaminázok, hepatocellularis károsodás, emelkedett alanin-aminotranszferáz, emelkedett aszpartátaminotranszferáz és emelkedett májenzim. r. A hyperbilirubinaemia kategóriába tartoznak az alábbi bejelentett preferált kifejezések: emelkedett bilirubin szint a vérben és hyperbilirubinaemia. s. A venoocclusiv májbetegség kategóriába a következő bejelentett PT-k tartoznak: Venoocclusiv betegség és *# venoocclusiv májbetegség . t. A májfunkció, kóros kategóriába a következő bejelentett PT-k tartoznak: kóros májfunkciós vizsgálat és kóros májfunkció.

A kiütés kategóriába tartoznak az alábbi bejelentett preferált kifejezések: Kiütés, dermatitis , allergiás dermatitis , # # bullosus dermatitis, kontakt dermatitis, exfoliativ dermatitis , gyógyszer kiütés, allergiás viszketés és erythemás # # # kiütés , maculosus kiütés , maculo-papulosus kiütés, papulosus exanthema, viszketőkiütés, vesiculosus exanthema . v. Az erythema kategóriába tartoznak az alábbi bejelentett preferált kifejezések: Erythema a katéter helyén, erythema és # erythema az infusio helyén . w. A pyrexia kategóriába tartoznak az alábbi bejelentett preferált kifejezések: Pyrexia, emelkedett testhőmérséklet és hyperthermia. x. Az oedema kategóriába tartoznak az alábbi bejelentett preferált kifejezések: Oedema, arc-oedema, peripheriás oedema, arcduzzadás, generalizált oedema és periorbitalis oedema. y. A kimerültség kategóriába tartoznak az alábbi bejelentett preferált kifejezések: Kimerültség, asthenia, lethargia és rossz közérzet.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Hepatotoxicitás, beleértve a hepaticus VOD-ot/SOS-t

A kombinált kezeléses vizsgálatban gyűjtötték a VOD és a laboratóriumi májértékek rendellenességeinek eseteit. A monoterápiás vizsgálatok elősegítették a hepatotoxicitással kapcsolatos mellékhatások további megismerését.

A kombinált kezeléses vizsgálatban (N=131), 6 (4,6%) betegnél számoltak be VOD-ről a kezelés alatt vagy azt követően; ezek közül 2reakció (1,5%) halálos kimenetelű volt (lásd 5.táblázat).Ezen VOD reakciók közül öt (3,8%) a gemtuzumab ozogamicinbármilyen dózisától számított 28napon belül következett be. Egy VOD esemény több mint 28nappal a gemtuzumab ozogamicinutolsó dózisa után következett be; ezen események egyike néhány nappal a HSCT-kondícionáló adagolási rend megkezdése után következett be. A gemtuzumab ozogamicinutolsó dózisától a VOD megjelenéséig eltelt medián idő 9nap (tartomány: 2–298nap). Kétolyan betegnél is beszámoltak VOD-ról, akik a kombinált kezeléses vizsgálatkontroll karán alkalmazott kemoterápiás kezelés utánfellépett relapszust követően kapták a MYLOTARG-ot. Mindkét betegnél több mint 28nappal a gemtuzumab ozogamicin-kezelés utolsó dózisa után alakult ki a VOD. Ezen betegek egyikénél a későbbi HSCT után 25nappal alakult ki VOD.

A B1761031 monoterápiásvizsgálatbanegyetlen betegnél sem jelentettek VOD eseményeket. Azonban 1(2,0%) betegnél halálos kimenetelű kapillárisszivárgási szindrómát jelentettek, amelynek tünetei megfelelnek a VOD-nak (ascites és hyperbilirubinaemia). A 3.fokozatú hepatotoxicitási események közé tartozott azemelkedett gamma-glutamil-transzferáz-szint(4,0%), az emelkedett alanin-amino-transzferáz-szint (2,0%),azemelkedett aszpartát-amino-transzferáz-szint (2,0%), a

hypoalbuminaemia (2,0%) és az emelkedetttranszaminázszint (2,0%). Egyetlen betegnél sem fordult elő 4.fokozatú vagy 5.fokozatú hepatotoxicitás.

A potenciális kockázati tényezők elemzése alapján a MYLOTARG-ot nemfrakcionált monoterápiában kapott felnőtt betegek, a gemtuzumab ozogamicin-expozíció előtt HSCT-t kapott betegek esetében 2,6-szer (95%-os konfidenciaintervallum [CI]: 1,448;4,769) akkora volt a VOD kialakulásának valószínűsége, mint a gemtuzumab ozogamicin-kezelés előtt HSCT-ben nem részesült betegeknél; a gemtuzumab ozogamicin-kezelés után HSCT-t kapott betegeknél 2,9-szer (95%-os CI: 1,502;5,636) akkora volt a VOD kialakulásának valószínűsége, mint a gemtuzumab ozogamicinkezelés után HSCT-ben nem részesült betegeknél; valamint a kiinduláskor közepesen súlyos–súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél 8,7-szer magasabb volt (95%-os CI: 1,879;39,862) a VOD kialakulása, mint azoknál, akiknél nem állt fenn középsúlyos/súlyos májkárosodás a kiinduláskor.

A betegeket a 4.4pontban leírtak szerint megfigyelés alatt kell tartani a májtoxicitás kialakulása miatt. A májtoxicitás jeleinek vagy tüneteinek kezelése az adagolás megszakítását vagy a MYLOTARG alkalmazásának abbahagyását teheti szükségessé (lásd 4.2pont).

Myelosuppressio

A kombinációs kezeléses vizsgálatban a korábban nem kezelt denovoAML-ben szenvedőbetegeknél, akik agemtuzumab ozogamicinfrakcionált dózisaiban részesültek kemoterápiával kombinációbana leukociták, neutrofilek és vérlemezkék számának 3./4.fokozatú csökkenését figyelték meg rendre 131 (100%), 124 (96,1%),illetve 131 (100%) betegnél.

Az indukciós szakaszban 109 (83,2%),illetve 99 (75,6%) betegnél állt helyre a vérlemezkeszám 3 3 3 3 50000/mm, illetve 100000/mm értékre. A vérlemezkeszám 50000/mm, illetve 100000/mm értékre való visszaállásához medián 34, illetve 35napra volt szükség. Az 1.konszolidációs szakaszban 3 92 (94,8%),illetve 71 (73,2%) betegnél állt helyre a vérlemezkeszám 50000/mm illetve 3 3 3 100000/mm értékre. A vérlemezkeszám 50000/mm , illetve 100000/mm értékre való visszaállásához medián 32, illetve 35napra volt szükség. A 2.konszolidációs szakaszban 80 (97,6%), 3 3 illetve 70 (85,4%) betegnél állt helyre a vérlemezkeszám 50000/mm , illetve 100000/mm értékre. A 3 3 vérlemezkeszám 50000/mm , illetve 100000/mm értékre való visszaállásához medián 36,5, illetve 43napra volt szükség.

Aválaszadó betegekközül (CR és inkomplett vérlemezkeszám-helyreállás [CRp]) 22 (20,4%) 3 betegnél fordult elő 50000/mm alatti vérlemezkeszámmal járó, a kezelésének megkezdése után 45napig fennmaradóthrombocytopenia. A tartós thrombocytopeniával érintett betegek száma hasonló maradt a kezelési kúrák között (8[7,4%]beteg az indukciós szakaszban és 8 [8,5%] beteg az 1.konszolidációs szakaszban, valamint 10[13,2%]beteg a 2.konszolidációsszakaszban).

Az indukciós szakaszban 121 (92,4%),illetve 118 (90,1%) betegnél állt helyre a neutrofilszám 3 3 3 3 500/mm , illetve 1000/mm ANC értékre. A neutrofilszám 500/mm , illetve 1000/mm ANC értékre való visszaállásához szükséges idő mediánja 25nap volt. A terápia 1.konszolidációs szakaszában 3 3 94(96,9%) beteg neutrofilszáma állt vissza 500/mm értékre, és 91 (94%) betegé állt vissza 1000/mm 3 3 értékre. A vérlemezkeszám 500/mm , illetve 1000/mm értékre való visszaállásához szükséges idő mediánja 21, illetve 25nap volt. A terápia 2.konszolidációs szakaszában 80(97,6%) beteg 3 3 neutrofilszáma állt vissza 500/mm értékre, és 79 (96,3%) betegé állt vissza 1000/mm értékre. A 3 3 vérlemezkeszám 500/mm , illetve 1000/mm értékre való visszaállásához szükséges időmediánja 22, illetve 27nap volt.

A kombinált kezeléses vizsgálatban a kemoterápiával kombinált gemtuzumab ozogamicinfrakcionált dózisaival kezelt, denovoAML-ben szenvedő betegek (N=131) körében 102(77,9%)betegnél fordult elő bármilyen okból súlyos (≥3.fokozatú) fertőzés. 1(0,8%)betegnél számoltak be septicus shock miatti, a kezelésből adódó halálozásról. A MYLOTARG karon 2 (1,53%) betegnél, a kontroll karon pedig 4(2,92%) betegnél jelentettek halálos kimenetelű, súlyos fertőzést.

A kombinált kezeléses vizsgálatban (N=131), 118 (90,1%) és 27 (20,6%) betegnél számoltak be rendre bármilyen fokozatú, illetve 3./4.fokozatú vérzésről/haemorrhagiás reakcióról.A leggyakoribb 3.fokozatú vérzések/haemorrhagiás reakciók a haematemesis(3,1%), a haemoptysis (3,1%) és a haematuria (2,3%) voltak. 4 (3,1%) betegnél számoltak be 4.fokozatú vérzésről/haemorrhagiás reakciókról (gastrointestinalis haemorrhagia, haemorrhagia és pulmonalis alveolaris haemorrhagia [2beteg]). 3 (2,3%) betegnél számoltak be halálos kimenetelű vérzésről/haemorrhagiás reakcióról (cerebralis haematoma, intracranialis haematoma és subduralis haematoma).

A B1761031 monoterápiás vizsgálatban (N=50) 10(20%) betegnél számoltak be 3./4.fokozatú fertőzésről. A leggyakrabban(≥5,0%) jelentett 3./4.fokozatúfertőzés a sepsis és a pneumonia volt, egyenként 3(6,0%) betegnél.Hat(6) (12,0%) betegnél jelentkezett 5.fokozatú fertőzés (4[8,0%] betegnél sepsis, 1-1[egyenként 2,0%] betegnél pedig atípusos pneumonia és COVID–19 okozta tüdőgyulladás). Bármely fokozatú vérzéses/haemorrhagiás eseményt 16(32,0%) betegnél jelentettek. 3./4.fokozatú haemorrhagiás esemény 2(4,0%) betegnél jelentkezett (3.fokozatú gyomorvérzés és 4.fokozatú traumás intracranialis haemorrhagia1-1betegnél). Nem jelentettek halálos kimenetelű vérzéses/haemorrhagiás eseményt.

A súlyos fertőzéssel, vérzéssel/haemorrhagiával vagy a myelosuppressio egyéb hatásaival, köztük a súlyos neutropeniával vagy tartós thrombocytopeniával érintett betegek ellátása a dózis késleltetését vagy a MYLOTARG teljesabbahagyását teheti szükségessé (lásd 4.2 és 4.4pont).

Immunogenitás

Mint minden terápiás célú fehérjénél, fennáll az immunogenitás lehetősége.

AMYLOTARG ellen termelődött gyógyszer elleni antitesteket(antidrug antibodies,ADA) elektrokemilumineszcenciás (ECL) módszerrelértékelték. Azon betegeknek, akik ADA-mintáját pozitívra tesztelték, kialakítottak egy sejtalapú tesztet a MYLOTARG ellen termelt neutralizáló antitestek (neutralizing antibody, NAb)mérésére.

A B1761031 monoterápiás vizsgálatban 50,relabáltvagy refrakter, CD33-pozitívAML-ben szenvedő felnőttbetegnél értékelveaz ADA incidenciája 12,0%(6/50), a NAb incidenciája 2,0%(1/50) volt.Az ADA jelenléte nem volt statisztikailag szignifikáns vagyklinikailag jelentős hatással ateljes hP67.6 antitest vagy a konjugált kalikeamicin farmakokinetikájára. Egyetlen betegnél sem jelentkezett anaphylaxia, túlérzékenység vagy más,ADA-valösszefüggő klinikai következmény. Nem volt arra bizonyíték, hogy az ADA-k jelenléte közvetlen összefüggésben állna valamilyen lehetséges biztonságossági problémával.

A MyeChild01 vizsgálat dóziskereső részében 54, újonnan diagnosztizált, ≥12hónapos korú gyermekgyógyászati betegnél az ADA általános incidenciája a kohorszok között 2%(1/49) volt. Nem jelentettek különös figyelmet igénylő nemkívánatos eseményt (AESI) az infúzióval összefüggésben az ADA-pozitív betegeknél.

Az ADA-k észlelése nagy mértékben függ a vizsgálati módszer szenzitivitásától és specifikusságától. Egy vizsgálat antitest-pozitivitását számos tényező befolyásolhatja, például a vizsgálati módszertan, a gemtuzumab ozogamicin koncentrációja a vérkeringésben, a mintakezelés, a mintavétel időzítése, az egyidejűleg alkalmazott kezelések és az alapbetegség. Ezen okok miatt a gemtuzumab ozogamicin elleni antitestek és az egyéb készítmények elleni antitestek előfordulási gyakoriságának összehasonlítása félrevezető eredményeket adhat.

Gyermekek és serdülők

Korábban nem kezelt AML

A MYLOTARG biztonságosságát és hatásosságáta korábban nem kezelt AML-ben szenvedő gyermekek és 15év alatti serdülők esetén nem igazolták (lásd 4.2pont).

Az AAML0531 befejezett, véletlen besorolásos, gyermekgyógyászati III.fázisú vizsgálatban (lásd 5.1pont) a gemtuzumab ozogamicintintenzív első vonalbeli kezeléssel kombinálták 1063, denovo AML-ben szenvedő, újonnan diagnosztizált gyermekeknél (18évesnél fiatalabbak,a betegek 93,7%-a) és fiatal felnőtteknél(a betegek 6,3%-a), akiknek az életkora 0–29év között változott. A biztonságossági profil hasonló volt a gemtuzumab ozogamicint intenzív első vonalbeli kezeléssel kombináló, denovoAML-ben szenvedő felnőtt betegeknél végzett egyéb vizsgálatokban tapasztaltakhoz. Agemtuzumab ozogamicin optimális dózisát azonban gyermekgyógyászati betegeknélnem állapították meg, ugyanis az AAML0531 vizsgálatban amásodik dózisgemtuzumab ozogamicin alkalmazása utánimásodik intenzifikálási szakaszban a gemtuzumab ozogamicin kar betegei nagyobb arányban tapasztalták a neutrofilszám helyreállásához szükséges idő elhúzódását (>59nap), mint az összehasonlító karon (21,0%,illetve11,5%), és több beteg halt meg a remisszió közben (5,5%,illetve 2,8%).

A MyeChild01 gyermekgyógyászati vizsgálat dóziskereső részében (lásd 5.1pont), amelybena gemtuzumab ozogamicintkombinálták indukciós kezeléssel (citarabin plusz mitoxantron vagy citarabin plusz liposzomális daunorubicin),és amelyben 54, AML-lel újonnan diagnosztizált, ≥12hónapos korú gyermek vett részt, a biztonságossági profil hasonló volta gemtuzumab ozogamicint intenzív kemoterápiávalkombináló,adenovoAML-ben szenvedő felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél végzett egyéb vizsgálatokban tapasztaltakhoz.A bármely fokú fertőzés aránya 57,4% volt. A leggyakrabban jelentett ≥3.fokozatúnemkívánatos,gyógyszeráltal okozott reakció az összes kohorszban a lázas neutropenia (92,6%), a thrombocytopenia (90,7%), a neutropenia (87,0%) és az anaemia (83,3%) volt. A leggyakrabban jelentett súlyos nemkívánatos gyógyszer által okozott reakció az összes kohorszban a lázas neutropenia (29,6%) és a fertőzés (14,8%) volt. Súlyos lázas neutropeniát az 1.kohorsz betegeinek 13,3%-a, a 2.kohorsz betegeinek 15,0%-a és a 3.kohorsz betegeinek 57,9%-a tapasztalt. Az 1.vagy 2.ciklusután 45nappal a betegek 3 27,8%-ánál nememelkedett vissza a neutrophilszám 1000/mm -re,és a betegek 11,1%-ánál 3 nememelkedett vissza a nemtranszfúziófüggő thrombocytaszám 80000/mm -re dokumentált csontvelő-aplasia/hypoplasia miatt.A betegek 13%-ánál jelentkezett VOD a transzplantáció utáni időszakban.Halálos kimenetelűVOD a betegek 1,9%-ánál alakult ki.

Relabált vagy refrakter AML

A MYLOTARG biztonságosságát és hatásosságát relabált vagy refrakter AML-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegek esetén nem igazolták (lásd 4.1 és 4.2pont).

Gyermekgyógyászati betegekkörében (lásd 5.1pont) a MYLOTARG értékelésével foglalkozó vizsgálatok módszeres irodalmi összefoglaló tanulmányának biztonságossági adatait a 7.táblázat tartalmazza.

7.táblázat. MYLOTARG-ot kapó, relabált vagy refrakter AML-ben szenvedő

gyermekgyógyászati betegekkelfoglalkozó módszeres irodalmi összefoglaló

tanulmány biztonságossági adatai

a

Monoterápia Kombináció

b b b b

Frakcionált Nem frakcionált Frakcionált Nem frakcionált

MYLOTARG MYLOTARG MYLOTARG MYLOTARG

c Vizsgá N Ráta Vizsgál N Ráta Vizsgál N Ráta Vizsgál N Ráta latok vizsgál (%) atok vizsgála (%) atok vizsgála (%) atok vizsgála (%) száma atonké száma tonként száma tonként száma tonként nt (tartom (tartom (tartom (tartom ány) ány) ány) ány) VOD 1 6 0 10 5, 30 6,8 2 3, 17 0 5 5, 84 4,4 VOD 5 4, 14 19,1 2 3, 8 0 2 12, 28 14,7 Nem jelentett

HSCT után

Elhalálozás 1 6 0 4 6, 29 10,8 3 5, 45 6,5 d Nem jelentett

Fertőzés 5 vizsgálat; N vizsgálatonként (tartomány) 12–30; 4 vizsgálat; N vizsgálatonként (tartomány) 12–84; 42,2% 28,4% Myelosupp Csaknem valamennyi beteg (>90%) tapasztalt myelosuppressiót a vizsgálatokban

e

ressio

a: A kombinációban adott MYLOTARG esetében a 9vizsgálatból 8esetében vizsgált kombináció másik része a citarabin volt. 2 b: A MYLOTARG frakcionált adagolása: 3 mg/m az 1., 4. és 7.napon. Nem frakcionált adagolás: MYLOTARG (a teljes adagolási 2 2 tartomány 1,8mg/m –9mg/m ) ciklusonként 2alkalommal, legalább 14nap különbséggel. c: A vizsgálatok rátáit inverz varianciasúlyozással becsülték fix hatások mellett. Az arányokat Freeman–Tukey kettős arkusz-szinusz transzformáció révén transzformálták a vizsgálatok összegzése előtt, és a becsült összegzett rátát visszatranszformálták a vizsgálatok mintaméretének harmonikus átlaga alapján. d: A MYLOTARG utolsó dózisát követő 30napon belül. 9 9 9 e: A helyreállás mediánja (meghatározás szerint 20×10 /l vagy 50×10 /l vérlemezkék, illetve 0,5×10 /l neutrofilek esetében) a vizsgált esetekben 42–48nap a vérlemezkék, valamint 30–37nap a neutrofilek esetében.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A klinikai gyakorlatban nem számoltak be a MYLOTARG túladagolásáról. Felnőtteknél nem 2 vizsgáltak 9mg/m feletti egyszeri dózisokat. A MYLOTARG-túladagolást általános támogató intézkedésekkel kell kezelni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, monoklonális antitestekés antitest–gyógyszerkonjugátumok,egyéb monoklonális anitestek és antiest–gyógyszer-konjugátumok, ATC-kód: L01FX02

Hatásmechanizmus

A gemtuzumab ozogamicin a CD33 által irányított ADC. A gemtuzumab a Gosztály 4.alosztályába tartozó humanizált immunglobulin (IgG4), amely specifikus a humán CD33-re. Az antitestrésze specifikusan kapcsolódik a CD33 antigénhez, amely a myeloid leukaemiás blasztokon és a myelomonocytás sejtvonal éretlen, normál sejtjeinek felszínén megtalálható, a normál haemopoeticus őssejteken azonban elő nem forduló, sziálsavfüggő adhéziós fehérje. Az N-acetil-γ-kalikeamicindimetilhidrazid nevű kis molekula pedig egy citotoxikus, félszintetikus természetes vegyület. Az N-acetil-γ-kalikeamicin-dimetilhidrazid kovalensen kapcsolódik az antitesthez egy AcBut (4-(4acetilfenoxi)butanoát) linkeren keresztül. Nemklinikai adatok alapján a gemtuzumab ozogamicin rákellenes hatása az ADC kapcsolódása a CD33-expresszáló rákos sejtekhez, amelyet az ADC-CD33 komplex internalizálódása és az N-acetil-γ-kalikeamicin-dimetilhidrazid leválása követ a linker savas közegben történő hidrolitikus hasítása révén. Az N-acetil-γ-kalikeamicin-dimetilhidrazid aktivitása töréseket okoz a kettős szálú DNS-ben, ami apoptózis útján a sejtciklus megállásához és sejthalálhoz vezet.

Feltehetőleg a CD33-antigénhelyek nagy százalékának telítődnie kell ahhoz, hogy a kalikeamicin a lehető legnagyobb mértékben jusson el a leukémiás blasztsejtekhez. Több, egyetlen szerrel végzett vizsgálatban mérték meg a CD33 telítettségét a MYLOTARG dózisának beadását követően relapszált és refrakter AML-ben szenvedő betegeknél. A vizsgálatokban közös volt, hogy a maximumhoz közeli perifériás CD33-telítettséget a MYLOTARG beadása után minden 2mg/m²-es és azt meghaladó adagolási szintnél megfigyelték, ami arra utal, hogy a gemtuzumab ozogamicinalacsony dózisa is elegendő minden elérhető CD33-kötőhely telítéséhez.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Denovo AML-ben szenvedő, korábban nem kezelt betegek ALFA-0701 vizsgálata

A MYLOTARG hatásosságát és biztonságosságát egy multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű III.fázisú vizsgálatban értékelték, amely a daunoribicin és citarabin (DA) alkotta szokásos kemoterápiás indukciós kezeléshez hozzáadott MYLOTARG-ot és az önmagában alkalmazott DA-t hasonlították össze. Az alkalmas betegek 50 és 70év közötti, denovoAML-ben szenvedő emberek voltak (ALFA-0701 vizsgálat). Az akut promyelocytás leukaemiában (APL, AML3) és olyan AMLben szenvedő betegek akiknél myelodysplasiás szindróma (MDS) merültfel vagy másodlagos AML szenvedő betegek nem vehettek részt a vizsgálatban.

Az elsődleges végpont az eseménymentes túlélés (EFS) volt. A másodlagos végpontok a CR és a CRp aránya, a relapszusmentes túlélés (RFS), a teljes túlélés (OS) és a MYLOTARG-gal együtt vagy anélkül alkalmazott kombinációs DA biztonságossága voltak.

Ebbena vizsgálatbanösszesen 271beteget soroltak be: 135-en 3+7 DA plusz frakcionált 2 3mg/m×3dózis MYLOTARG alkotta indukciós kezelést, 136-an pedig csak 3+7 DA-t kaptak (lásd 4.2pont). Besorolási kartól függetlenül engedélyezett volt egy második indukciós terápiás kúra DAval, ez azonban nem tartalmazhatott MYLOTARG-ot. Bármelyik olyan kar betegei, akik nem részesültek második indukciós terápiás kúrában és nemérték el a CR-t az indukciót követően, idarubicin, AraC és granulocitakolónia-stimuláló faktor (G-CSF) mentőkúrát kaphattak.

A CR-t vagy CRp-t elért betegek konszolidációs kezelést kaptak 2, DNR-t és AraC-t tartalmazó kezelési kúrával, amely az eredeti randomizálásnak megfelelően tartalmazott vagy nem tartalmazott MYLOTARG-ot. A remissziót tapasztaló betegeknél allogén transzplantációt is lehetett végezni. Legalább 2hónap intervallumot javasoltak a MYLOTARG és a transzplantáció között.

Abetegek medián életkora összességében 62év volt (tartomány: 50–70év), a legtöbb betegnél (87,8%) az Eastern Cooperative Oncology Group teljesítménystátusz (ECOG PS) 0–1 volt kiinduláskor. A kiindulási jellemzők kiegyensúlyozottak voltaka kezelési karok között, kivéve a nemet, ugyanis magasabb százalékban választottak be férfiakat a MYLOTARG karra (54,8%), mint a csak DA-t alkalmazó karra (44,1%). Összességében a betegek 59,0%-ánál, illetve 65,3%-ánál dokumentáltak az National Comprehensive Cancer Network (NCCN), illetve a European LeukaemiaNet (ELN) 2010 kockázati besorolása szerinti kedvező/közepes mértékű kockázatcsökkenést. Összesen a 271-ből 194betegnél (71,6%) határozták meg az AML-blasztok CD33-expresszióját áramlásos citometria alapján, a helyi laboreredmények harmonizálásával. Kevés betegnél (13,7%) aCD33-expresszió alacsony volt (a blasztok kevesebb mint 30%-a).

A vizsgálat elérte elsődleges végpontját, vagyis igazolta, hogy a frakcionált dózisokban 2 (3mg/m ×3dózis) a szokásos indukciós kemoterápiát kiegészítő MYLOTARG az EFS statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős javulását eredményezte korábban nem kezelt denovoAML-ben szenvedő betegeknél. Az EFS mediánja 17,3hónap (95%-os CI: 13,4;30,0) a MYLOTARG karon, ezzel szemben 9,5hónap (95%-os CI: 8,1;12,0) a csak DA-t alkalmazó karon; kockázatarány (HR) 0,562 (95%-os CI: 0,415;0,762); 2-oldalú p=0,0002 lograng próbával. A ALFA-0701 vizsgálat hatásossági adatait a 8.táblázat foglalja össze, és az EFS Kaplan–Meier-görbéje az 1.ábrán látható.

8.táblázat.Az ALFA-0701 vizsgálatból származó hatásossági eredmények (mITT populáció)

MYLOTARG +

daunorubicin + citarabin daunorubicin + citarabin

Eseménymentes túlélés (a vizsgálóorvos

szerint) N=135 N=136

Események száma, n (%) 73 (54,1) 102 (75,0) Medián EFS, hónapokban [95%-os 17,3 [13,4;30,0] 9,5 [8,1;12,0] a, CI] Az EFS valószínűsége 2évnél[95%- 42,1 [32,9;51,0] 18,2 [11,1;26,7] b os CI] Az EFS valószínűsége 3évnél[95%- 39,8 [30,2;49,3] 13,6 [5,8;24,8] b os CI] c Kockázatarány[95%-os CI] 0,562 [0,415;0,762]

d p-érték 0,0002

Relapszusmentes túlélés (avizsgálóorvos

szerint) N=110 N=100

Események száma, n (%) 49 (44,5) 66 (66,0) Medián RFS, hónapokban [95%-os 28,0 [16,3,NE] 11,4 [10,0;14,4] a, CI] c Kockázatarány[95%-os CI] 0,526 [0,362;0,764] d p-érték 0,0006

Teljes túlélés N=135 N=136

Halálozások száma, n (%) 80 (59,3) 88 (64,7) Medián OS, hónapokban [95%-os 27,5 [21,4; 45,6] 21,8 [15,5; 27,4] a, CI] c Kockázatarány [95%-os CI] 0,807 [0,596; 1,093] d p-érték 0,1646

Válaszarány (a vizsgálóorvos szerint) N=135 N=136

e Teljes válasz % [95%-os CI] 81,5 [73,89;87,64] 73,5 [65,28;80,72] CR 70,4 69,9 CRp 11,1 3,7 f Kockázatkülönbség [95%-os CI] 7,95 [–3,79;19,85] g p-érték 0,1457 Az EFS elsődleges definíciója alapján: az események dátumát (az indukció sikertelensége, relapszus vagy halál) a vizsgálóorvos értékelése határozza meg. Az mITT populációba beletartozott az összes randomizált beteg, kivéve, akik a kezelés megkezdése előttvisszavonták a beleegyezésüket, az elemzésre pedig a kiindulási besorolási kar szerint került sor. Rövidítések: CR=teljes remisszió; CRp=teljes remisszió a vérlemezkék nem teljes körű helyreállásával; CI=megbízhatósági tartomány; EFS=eseménymentestúlélés; mITT=módosított kezelési szándék szerinti; n=szám; N=szám; NE=nem becsülhető meg; OS=teljes túlélés; RFS=relapszusmentes túlélés. a. A medián becslésére a Kaplan–Meier-módszer alapján került sor; a CI a log-log transzformációs Brookmeyer–Crowleymódszeren alapul. b. A Kaplan–Meier-görbe alapján becsülve. Szorzatbecsléssel számított valószínűség (%); a CI számítása a túlélés valószínűségének log-log transzformációjából történt, normál közelítés és a Greenwood-képlet alkalmazásával. c. ACox-féle kockázatarányos modell alapján, daunorubicin + citarabin ellenében. d. 2oldalú p-érték a lograng próbából. e. Válasz meghatározása: CR+CRp. f. A teljes válasz különbsége; a CI a Santner és Snell-módszeren alapul. g Fisher-féle egzakt próbán alapul.

1.ábra. A vizsgálóorvos megítélése szerinti eseménymentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje az

ALFA-0701 vizsgálatban (mITT populáció)

Rövidítések: C=citarabin; D=daunorubicin; GO=gemtuzumab ozogamicin; mITT =módosított kezelési szándék szerinti.

Alkalmazás kedvezőtlenprognózisúcitogenetikai hátterel rendelkezőAML-ben

Az ALFA-0701 alcsoportelemzéseiben a MYLOTARG hozzáadása a szokásos kombinációs kemoterápiához nem javította az EFS-t azon betegek alcsoportjában, akiknél kedvezőtlenprognózisú citogenetikai háttér állt fenn (HR 1,11; 95%-os CI: 0,63;1,95).A citogenetikai kockázatosztályozással és citogenetikai/molekuláris kockázatosztályozással elemzett EFSés OSa 9.és 10.táblázatban, szerepel.

9.táblázat.Eseménymentes túlélés a vizsgálóorvos szerintaz AML kockázatosztályozása

alapján az ALFA-0701 vizsgálatból (mITT populáció)

MYLOTARG + daunorubicin +

daunorubicin + citarabin

citarabin

Citogenetika(kedvező/átmeneti), N 94 95

Események száma, n (%) 44 (46,8) 68 (71,6) a Medián EFS hónapokban [95%-osCI] 22,5 [15,5, NE] 11,6 [8,3;13,7] b Kockázatarány[95%-osCI] 0,460 [0,313; 0,676] c p-érték <0,0001

Citogenetika(kedvezőtlen), N 27 30

Események száma, n (%) 23 (85,2) 26 (86,7) a Medián EFS hónapokban [95%-osCI] 4,5 [1,1;7,4] 2,8 [1,6;8,7] b Kockázatarány[95%-osCI] 1,111 [0,633; 1,949] c p-érték 0,7151

ELN (kedvező/átmeneti), N 86 91

Események száma, n (%) 40 (46,5) 63 (69,2) a Medián EFS hónapokban [95%-osCI] 22,5 [15,5, NE] 12,2 [8,5;14,3] b Kockázatarány[95%-osCI] 0,485 [0,325; 0,724] c p-érték 0,0003

ELN (gyenge/nemkívánatos), N 37 36

Események száma, n (%) 27 (73,0) 32 (88,9) a Medián EFS hónapokban [95%-osCI] 7,4 [3,7;14,3] 4,0 [1,7;8,6] b Kockázatarány[95%-osCI] 0,720 [0,430; 1,205] c p-érték 0,2091 Az ALFA-0701 vizsgálatnak nem a MYLOTARG-alcsoportokban elért előnyének prospektív értékelése volt a célja, az elemzés kizárólag leíró céllal kerül feltüntetésre. Az EFS elsődleges definíciója alapján: az események dátumát (az indukció sikertelensége, relapszus vagy halál) a vizsgálóorvos értékelése határozza meg. Az mITT-populációba beletartozott az összes randomizált beteg, kivéve akik a kezelés megkezdése előtt visszavonták a beleegyezésüket, az elemzésre pedig a kiindulási besorolási kar szerint került sor. Rövidítések: AML=akut myeloid leukaemia; CI=konfidenciaintervallum; EFS=eseménymentes túlélés; ELN= European LeukaemiaNet; mITT=módosított kezelési szándék szerinti; n=szám; N=szám; NE=nem becsülhető.

A medián becslésére a Kaplan–Meier-módszer alapján került sor; a CI a log-log transzformációs Brookmeyer–

Crowley-módszeren alapul.

A Cox-féle kockázatarányos modell alapján, daunorubicin + citarabin ellenében.
2oldalú p-érték a lograng-próbából.

10.táblázat. Teljestúlélés az AML kockázatosztályozása alapján az ALFA-0701 vizsgálatból

(mITT populáció)

MYLOTARG + daunorubicin +

daunorubicin + citarabin

citarabin

Citogenetika(kedvező/átmeneti), N 94 95

Halálozásokszáma, n (%) 51(54,3) 57(60,0) a Medián OShónapokban [95%-osCI] 38,6[24,4, NE] 26,0[18,9;39,7] b Kockázatarány[95%-osCI] 0,747[0,511; 1,091] c p-érték 0,1288

Citogenetika(kedvezőtlen), N 27 30

Halálozásokszáma, n (%) 24(88,9) 24(80,0) a Medián OShónapokban [95%-osCI] 12,0[4,2;14,2] 13,5[9,4;27,3] b Kockázatarány[95%-osCI] 1,553[0,878; 2,748] c p-érték 0,1267

ELN (kedvező/átmeneti), N 86 91

Halálozásokszáma, n (%) 44(51.2) 53(58,2) a Medián OShónapokban[95%-osCI] 45,6[25,5,NE] 26,9[19,3;46,5] b Kockázatarány[95%-osCI] 0,730[0,489; 1,089] c p-érték 0,1216

ELN (gyenge/nemkívánatos), N 37 36

Halálozásokszáma, n (%) 31(83,8) 29(80,6) a Medián OShónapokban [95%-osCI] 13,2 [7,0;18,5] 13,5[10,8;19,8] b Kockázatarány[95%-osCI] 1,124[0,677; 1,867] c p-érték 0,6487 Az ALFA-0701 vizsgálatnak nem a MYLOTARG-alcsoportokban elért előnyének prospektív értékelése volt a célja, az elemzés kizárólag leíró céllal kerül feltüntetésre. Az mITT-populációba beletartozott az összes randomizált beteg, kivéve akik a kezelés megkezdése előtt visszavonták a beleegyezésüket, az elemzésre pedig a kiindulási besorolási kar szerint került sor. Rövidítések:AML=akutmyeloid leukaemia; CI=konfidenciaintervallum; ELN=European LeukaemiaNet;mITT= módosított kezelési szándék szerinti; n=szám; N=szám; NE=nem becsülhető; OS= teljes túlélés

A medián becslésére a Kaplan–Meier-módszer alapján került sor; a CI a log-log transzformációs Brookmeyer–

Crowley-módszeren alapul.

A Cox-féle kockázatarányos modell alapján, daunorubicin + citarabin ellenében.
2oldalú p-érték a lograng-próbából.

Gyermekek és serdülők

Korábban nem kezelt AML

COG AAML0531

A COG AAML0531 randomizált vizsgálatban a szokásos kemoterápiát értékelték önmagában vagy MYLOTARG-gal kombinálva 1063, AML-lelújonnan diagnosztizált gyermeknél (18évesnél fiatalabbak,a betegek 93,7%-a) és fiatal felnőttnél (a betegek 6,3%-a); az átlagéletkor 8,9év volt (tartomány: 0–29év). A denovoAML-ben szenvedő betegek véletlen besorolás alapján vagy szokásos, 5kúrából álló kemoterápiát kaptak önmagában, vagy ugyanazt a kemoterápiát 2dózis 2 MYLOTARG-gal (3mg/m /dózis), amelyet az 1., indukciós kúra során egyszer és a 2., intenzifikáló kúra során egyszer alkalmaztak. A vizsgálat igazolta, hogy a MYLOTARG hozzáadása az intenzív kemoterápiához javította az EFS-t (3év: 50,6% illetve44,0%; HR 0,838; 95%-os CI: 0,706;0,995; p=0,0431) denovoAML-ben, ugyanis a MYLOTARG-karon csökkent a relapszus kockázata és a trend a hosszabb OS felé mutatott, ez azonban statisztikailag nem volt szignifikáns (3év: 72,4% illetve 67,6%; HR 0,904; 95%-os CI: 0,721;1,133; p=0,3799) Azt is felismertékazonban, hogy az alacsony kockázatú AML-ben szenvedő betegeknél magasabb toxicitás (posztremissziós toxikus mortalitás) volt

megfigyelhető. Ezt a 2., intenzifikáló kúra során adott gemtuzumab ozogamicin alkalmazását követő elnyújtott neutropeniának tulajdonították (lásd 4.2 és 4.8pont).Összességében, a MYLOTARG-karon 29 (5,5%) beteg,a komparátor-karonpedig15 (2,8%) beteg halt meg remisszió alatt.Emiatt a gemtuzumab ozogamicin optimális dózisát gyermekgyógyászati betegeknél nem állapították meg (lásd 4.2pont).

MyeChild01

A MyeChild01 gyermekgyógyászati vizsgálat fő dóziskereső részében azoknak a MYLOTARG 2 3mg/m dózisoknak aszámát vizsgálták (legfeljebb 3dózisig; mindendózist egy 5mg-os injekciós üveg/dózisban maximalizáltak), amennyi az indukciós kezelésben biztonságosan kombinálható citarabin plusz mitoxantronnal vagy citarabin plusz liposzomális daunorubicinnel. A fő beválasztási kritériumok közé tartozott a betegek ≥12hónap és <18év közötti életkora a vizsgálatba lépéskor, valamint az AML/nagy kockázatú MDS (>10%blaszt a csontvelőben)/izolált myeloid sarcoma diagnózisa korábbi kezelés nélkül. 3kohorsz volt, amelyek az indukciós fázisban adottMYLOTARG infúziók számában különböztek: 1.kohorsz (n=15): abetegek egy dózis MYLOTARG-ot kaptak 2 (3mg/m ) az indukciós kemoterápia 1.ciklusának 4.napján. 2.kohorsz (n=20): abetegek egy dózis 2 MYLOTARG-ot kaptak (3mg/m) az indukciós kemoterápia 1.ciklusának 4.és 7.napján. 3.kohorsz 2 (n=19): abetegek egy dózis MYLOTARG-ot kaptak (3mg/m) az indukciós kemoterápia 1.ciklusának 4.,7.és 10.napján. Az 55bevont beteg közül 30(54,5%) beteg volt 2év és <12év közötti életkorú, 32(58,2%) volt fiú,és az összes beteg medián életkora 7,0(tartomány: 1, 17)év volt. Noha a hatásosság másodlagos végpont volt, a kezelt betegek (n=4) között a legjobb általános választ (CR+CRi) 49 (90,7%; 95%-os CI: 79,7%, 96,9%) beteg elérte (1.kohorsz: 80,0%, 2.kohorsz: 95,0%, 3.kohorsz: 94,7%). Mérhető maradványbetegség-(MRD) negativitást 35 (71,4%) betegnél jelentettek a 2.kezelési ciklusután (1.kohorsz: 58,3%, 2.kohorsz: 78,9%, 3.kohorsz: 72,2%). A MyeChild01 vizsgálat még folyamatban van. A gemtuzumab ozogamicin optimális dózisát gyermekeknél és serdülőknél még nem állapították meg(lásd 4.2pont).

Relabált vagy refrakterAML

A MYLOTARGrelabált vagy refrakter AML-ben szenvedő gyermekek és serdülők körében történő értékelésével egy több vizsgálatot átfogó módszeres irodalmi összefoglaló tanulmány foglalkozik, amely 16megjelent tudományos cikk, valamint az Amerikai Egyesült Államok-beli Kiterjesztett Hozzáférési Vizsgálat (lásd 4.8pont) 454betegének adatait öleli fel, akik MYLOTARG-ot kaptak vagy monoterápiában (egyszeri vagy frakcionált adagolásban) vagy pedig kombinációban. A vizsgálatok medián mérete 15beteg (tartomány:5–105beteg).Az összesített minimum ésmaximum életkortartománya 0–22,3év; az összesített medián életkor8,7év a kezelés időpontjában.

A legtöbb vizsgálatban engedélyezés előtti gyógyszerhasználat történt(70,6%). MYLOTARG-ot a vizsgálatok47,1%-ábanmonoterápiában, 23,5%-ában pedig kombináció részeként adták, a vizsgálatok 29,4%-ában pedig mindkét kezelési típus előfordult. AMYLOTARG teljes adagolási tartománya 2 2 1,8mg/m –9mg/m. A kombinációban alkalmazott MYLOTARG esetében 9-ből8vizsgálatban citarabinalapú adagolási rendet alkalmaztak. A vizsgálatok23,5%-ában a betegek többsége 2 frakcionált dózisokban(3mg/m az1., 4. és7.napon)kapta a MYLOTARG-ot, a vizsgálatok 2 35,3%-ában pedig3mg/m feletti dózisokat alkalmaztak. A MYLOTARG-ot indukciós kezelésként alkalmazták a legtöbb vizsgálatban (82,4%).

AMYLOTARG monoterápiában a válaszarány(CR/CRp/CRi; a vizsgálatok súlyozott átlagai) 33,3% a frakcionált adagolás(1vizsgálat), illetve 24,3% a nem frakcionált adagolás (9vizsgálat)esetében. Kombinációs elrendezésben a válaszarány49,0% nem frakcionáltMYLOTARG (3vizsgálat),illetve 38,8% frakcionáltMYLOTARG (2vizsgálat)esetében.

A myelosuppressióra, fertőzésekre, összesített VOD-raés HSCT utáni VOD-ra, valamint halálozásra – amelyek a MYLOTARG esetében ismert nemkívánatos események (lásd 4.8pont és 7.táblázat) – vonatkozó biztonságossági adatok az irodalomból származnak.

Az elemzés korlátai többek között egyes vizsgálatok esetében a kis mintavételi szám, a vizsgálatok heterogenitása és a kontrolladatok hiánya az elrendezésből adódóan.

Szív-elektrofiziológia

A MYLOTARG korrigált QT-intervallumra gyakorolt hatását a B1761031 monoterápiás vizsgálatban 50, relabált vagy refrakter, CD33-pozitív AML-ben szenvedő felnőtt betegnél értékelték. Terápiás plazmakoncentráció mellett a QTcF-intervallum legnagyobb átlagos változása a kiinduláshoz képest 5,10ms volt (90%-os CI: 2,15;8,06ms). Nem volt olyan beteg, akinél a QTcF maximális megnyúlása a kiinduláshoz képest >60ms volt,és egyetlen betegnél sem tapasztaltak QTcF>480ms értéket. Egy(1) pitvarfibrilláció (3.fokozatú) és egy(1) supraventricularis tachycardia (3.fokozatú) jelentkezett ugyanannál a betegnél. Nem jelentettek 4.fokozatú vagy 5.fokozatú cardialis ingerületvezetési nemkívánatos eseményt.

A koncentráció–QTc-intervallum elemzése alapján a QTcF kiinduláshoz képest várt medián változása a teljes hP67.6antitest esetében 0,842ms (95%-os CI: –1,93;3,51ms) volt az átlagos megfigyelt plazma Cmaxesetén. A nem konjugált kalikeamicin esetén a QTcF kiinduláshoz képest várt medián változása 0,602ms (95%-os CI: –2,17;2,72ms) volt a hozzávetőleges,megfigyelt plazma Cmaxesetén a MYLOTARG javasolt adagolási rendben történő alkalmazását követően.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A gemtuzumab ozogamicin olyan antitest-hatóanyag konjugátum (ADC), amely a CD33 által irányított monoklonális antitestből (hP67.6) és az ehhez kovalensen kapcsolt N-acetil-gammakalikeamicin citotoxikus ágensből áll. A gemtuzumab ozogamicin farmakokinetikáját (PK) az antitest (hP67.6), valamint a kalikeamicin konjugált és nem konjugált származékaiPK-jellemzőinek mérésével határozzák meg.

A klinikai farmakokinetikaiadatokat a MYLOTARG monoterápiás adagolási rendjét követően 2 (3mg/m -től legfeljebb egydarab 5mg-os injekciós üveg mennyiségigaz 1., 4. és 7.napon) gyűjtötték relapszált/refrakter AML-ben szenvedő felnőtt betegektől. Az AUC336és Cmaxgeometriai átlagával mért expozíciók a konjugált kalicheamicin és a teljes hP67.6 antitest többszöri adagolását követően 461500pg×óra/ml és 11740pg/ml;illetve 26820ng×óra/mlés 585,6 ng/ml voltak.A nem konjugált kalikeamicin PK-adatai plazmabeliinstabilitási problémákmiatt nem kerülnek ismertetésre.

Eloszlás

Az N-acetil-γ-kalikeamicin-dimetilhidrazid invitrokörülbelül 97%-ban kötődik humán plazmafehérjékhez. Az N-acetil-γ-kalikeamicin-dimetilhidrazid a P-glikoprotein (P-gp) szubsztrátja invitro.Betegekben a hP67.6 antitest teljes megoszlási térfogata (a V1[13,0l] és a V2[6,91l] összege) hozzávetőlegesen 20l-nek adódott.

Biotranszformáció

A gemtuzumab ozogamicin elsődleges metabolikus útvonala várhatólag az N-acetil-γ-kalikeamicindimetilhidrazid hidrolízise. Invitrovizsgálatokban igazolták, hogy az N-acetil-γ-kalikeamicindimetilhidrazid jelentős mértékben metabolizálódik, elsősorban a diszulfid molekularész nem enzimatikus redukciója révén. Az így keletkező metabolitok aktivitása (citotixicitása) várhatólag jelentősen gyengült.

Gyógyszerkölcsönhatások

Egyéb gyógyszerek hatása a gemtuzumab ozogamicinre

Az N-acetil-γ-kalikeamicin-dimetilhidrazid invitroelsősorban nem enzimatikus úton metabolizálódik. Ezért a gemtuzumab ozogamicin egyidejű alkalmazása a citokróm-(CYP) P450 inhibitoraival és

induktoraival, illetve a gyógyszer-metabolizáló uridin-difoszfát-glukuronil-transzferáz enzimekkel (UGT-k) nem befolyásolja az N-acetil-γ-kalikeamicin-dimetilhidrazid expozícióját.

Populációs farmakokinetikai (PK) elemzések alapján a gemtuzumab ozogamicin és hidroxiurea, DNR és AraC kombinációja várhatólag nem idéz elő klinikailag jelentős változásokat a hP67.6 vagy a nem konjugált kalkeamicin PK-jában.

A gemtuzumab ozogamicin hatása egyéb gyógyszerekre

CYP-szubsztrátokra kifejtett hatás

Az N-acetil-γ-kalikeamicin-dimetilhidrazid és a gemtuzumab ozogamicin invitroalacsony potenciállal gátolta a CYP1A2, CYP2A6 (csak gemtuzumab ozogamicinnal vizsgálták), a CYP2B6, a CYP2C8, a CYP2C9, a CYP2C19, a CYP2D6 és a CYP3A4/5 aktivitását klinikailag releváns koncentrációkban.Az N-acetil-γ-kalikeamicin-dimetilhidrazid és a gemtuzumab ozogamicin invitro alacsony potenciállal indukálta a CYP1A2, a CYP2B6 és a CYP3A4 aktivitását klinikailag releváns koncentrációkban.

UGT-szubsztrátokra kifejtett hatás

Az N-acetil-γ-kalikeamicin-dimetilhidrazid invitroalacsony potenciállal gátolta az UGT1A1, az UGT1A4, az UGT1A6, az UGT1A9 és az UGT2B7 aktivitását klinikailag releváns koncentrációkban.

Hatóanyagtranszporter-szubsztrátokra kifejtett hatás

Az N-acetil-γ-kalikeamicin-dimetilhidrazid invitroalacsony potenciállal gátolta a P-gp, az emlőrákrezisztenciaprotein (BCRP), az epesó export pumpa(BSEP), a multidrogrezisztencia-protein(MRP)2, a multidrog éstoxin extrúzióprotein (MATE)1 ésa MATE2K,az organikus aniontranszporter (OAT) 1 és az OAT3, az organikus kationtranszporter (OCT)1 ésOCT2, valamint az organikus aniontranszport-polipeptid (OATP) 1B1 és az OATP1B3 aktivitását klinikailag releváns koncentrációkban.

Egyidejűleg alkalmazott kemoterápiás szerekre kifejtett hatás

Populációs farmakokinetikai (PK) elemzések alapján a gemtuzumab ozogamicin és DNR, valamint AraC kombinációja előrejelezhetően nem vált ki klinikailag jelentős változásokat e szerek farmakokinetikájában.

Elimináció

A gemtuzumab ozogamicin farmakokinetikáját jól jellemezték egy kétkompartmentes modell segítségével lineáris és időfüggő clearance komponensek alkalmazásával. 50, relabált vagy refrakter 2 AML-ben szenvedő betegnél, a MYLOTARG monoterápiás adagolási rendjét követően (3mg/m -től legfeljebb egydarab 5mg-os injekciós üveg mennyiségig az 1., 4. és 7.napon) a teljes hP67.6antitest clearance-e 0,288l/óravolt, és a terminális eliminációs felezési idő (t½) a becslés szerint 96,6óravolt.

Farmakokinetikai meghatározott alany-vagy betegcsoportoknál

Életkor,rassz és nem

A populációs PK-elemzés alapján az életkor, a nem és a rassz nem befolyásolja a gemtuzumab ozogamicin eloszlását.

Májkárosodás

Májkárosodásban nem végeztek célzott PK-vizsgálatokat gemtuzumab ozogamicinnel.

Egy populációs PK-elemzés alapján a gemtuzumab ozogamicin clearance-ét (hP67.6 antitest és nem konjugált kalikeamicin) várhatólag nem befolyásolja az amerikai nemzeti rákkutató intézet szervdiszfunkció-munkacsoportjának (National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group; NCIODWG) meghatározása szerinti enyhe májkárosodási státusz. Az elemzésben 405olyan beteg vett részt, akik a következő NCIODWG szerinti károsodási kategóriákat képviselték: enyhe (B1, n=58 és B2,n=19), közepesen súlyos (C, n=6) és normál májfunkció (n=322) (lásd 4.2pont).

Vesekárosodás

Vesekárosodásban nem végeztek célzott PK-vizsgálatokat gemtuzumab ozogamicinnel.

406beteg populációs PK-elemzése alapján a gemtuzumab ozogamicin clearance-e enyhe vesekárosodásban (kreatinin clearance [CLcr] 60–89ml/perc; n=149) vagy közepesen súlyos vesekárosodásban (CLcr30–59ml/perc; n=47) hasonló volt a normál vesefunkciójú (CLcr≥90ml/perc; n=209) betegeknél mérthez. Nem vizsgálták a gemtuzumab ozogamicin farmakokinetikáját súlyos vesekárosodással élő betegeknél.

Gyermekek és serdülők

2 Klinikai PK-adatokat az indukciós terápiás MYLOTARG egy adagolási rendje (3mg/m , legfeljebb egy 5mg-os injekciós üveg alkalmazása a 4., 7.és 10.napon) után gyűjtöttek ≥12hónapos korú, újonnan diagnosztizált AML-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegektől. A harmadik dózis után az AUCtau-és a Cmax-értékkel mért expozíciók a konjugált kalikeamicin és azösszeshP67.6 antitest esetében sorrendben 777300 pg×óra/ml és 24340pg/ml,illetve 46500ng×óra/ml és 1336ng/ml voltak.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Ismételt adagolású toxicitás

A legfontosabb toxicitások a májban, a csontvelőben és a limfoid szervekben, a hematológiai paraméterekben(csökkent VVT-tömeg és FVS-szám, elsősorban limfociták), a vesében, a szemben, valaminta férfiés nőireproduktív szervekben fordultak elő. Patkányokban a májra, a vesére és a hím reproduktív szervekre, valamint majmokban a limfoid szövetekre kifejtett hatások 2 visszafordíthatatlanok voltak (a harmadik, 3mg/m -es dózist követően ahumán klinikaiexpozíciót az AUC168alapján patkányoknál hozzávetőlegesen 18-szorosan, majmoknál 36-szorosan meghaladó dózisok esetén). Majmokban anői reproduktív szervekre, valamint a szemre kifejtett hatások a 2 12hetes vizsgálatban károsakvoltak a harmadik, 3mg/m -es dózist követő humánklinikai expozíciót az AUC168alapján körülbelül 193-, illetve 322-szeresen meghaladó dózisok esetén.Az állatokban tapasztalt irreverzibilis hatások emberi vonatkozása nem tisztázott. Nem észleltek idegrendszeri eseményeket állatoknál a MYLOTARG beadását követően. Patkányoknál egyéb antitest-kalikeamicin konjugátumok esetén idegrendszeri elváltozásokat azonosítottak.

Genotoxicitás

A gemtuzumab ozogamicin klasztogénnek bizonyult. Ez egybevág a kalikeamicin és más enediyne tumorellenes antibiotikumok ismert DNS-törés-indukáló hatásával. Az N-acetil-γ-kalikeamicin-DMH (a felszabadult citotoxin) mutagénnek és klasztogénnek bizonyult.

Karcinogenitás

Célzott karcinogenitási vizsgálatokatgemtuzumab ozogamicinnel nem végeztek. 2 Toxicitásvizsgálatokban patkányoknál a harmadik, 3mg/m -es humán dózistkövető humán klinikai expozíciót az AUC168alapján körülbelül 54-szeresen meghaladó expozíció esetén preneoplasticus elváltozások (minimálistólenyhéig terjedő ovális sejt hyperplasia) alakultak ki. Nem figyeltek meg 2 preneoplasticus vagy neoplasticus elváltozásokat majmokban a harmadik, 3mg/m -es humán dózist követő humán klinikaiexpozíciót az AUC168alapján körülbelül 115-szörösen meghaladó expozíció esetén. Ezeknek az állatokban tapasztalt hatásoknak az emberi vonatkozása nem tisztázott.

Reproduktív toxicitás

Egy nőstény patkányoknál végzett termékenységvizsgálatban a sárgatestek kis mértékben csökkent 2 számát, valamint fokozott embrionális letalitást észleltek anyai toxicitás (a harmadik, 3mg/m -es humán dózistkövető humán klinikaiexpozíciót az AUC168alapján körülbelül 9,7-szeresen meghaladó expozíció) esetén. Nőstény majmok reproduktív szerveire kifejtett hatásokat figyeltek meg a 12hetes 2 vizsgálat során (petefészek, petevezeték, méh és méhnyak atrófiája, a harmadik, 3mg/m -es humán dózistkövető humánklinikai expozíciót körülbelül 193-szorosan meghaladó expozíció esetén).

Egy hím termékenységi vizsgálatban a hím reprodukcióra kifejtett hatások között a spermatogoniumok és spermatocyták számának csökkenése, a here spermatidjainak és az mellékherében található sperma csökkenése, a spermatidok sejtmagjának vakuolizációja és/vagy óriássejtek megjelenése szerepelt. Továbbá a herékre, a mellékherékre és az emlőmirigyekre, valamint a termékenységre kifejtett hatásokat is azonosítottak. Amikor a hím patkányokat ismét pároztatták egy 9hetes adagolás nélküli időszakot követően, a spermára és a termékenységre kifejtett hatások kedvezőtlenebbek voltak. Megfigyelhető voltazonbana here alacsonyabb spermatogonium-és spermatocytaszámának részleges helyreállása. A hím patkányok reproduktív szerveire kifejtett hatások részlegesen visszafordíthatók vagy visszafordíthatatlanok voltak (lásd 4.6pont).Majmoknál a hím reproduktív szervekre (herék, 2 mellékherék, ondóhólyag)kifejtett hatásokat figyeltek mega harmadik, 3mg/m -es dózist követő humánklinikai expozíció körülbelül 66-szorosa esetén.

Egy embryofoetalis toxicitásvizsgálatban alacsonyabbmagzati testtömeget, a magzati „wavy ribs” rendellenesség magasabb incidenciáját, valamint a magzati csontozati ossificatio alacsonyabb incidenciáját figyelték meg. A fokozott embrionális letalitás, valamint a magzati morfológiai anomáliák számának emelkedése közé tartozott az ujjak malformatiói, az aortaív hiánya, a mellső végtagok hosszú csontjait érintő anomáliák, a deformált scapula, a verterbralis centrum hiánya és a sternebra-fúzió. Anyai toxicitás mellett fokozott embrionális letalitást is megfigyeltek. A legalacsonyabb embryofoetalis hatásokkal járó dózis az AUC168alapján a harmadik 3mg/m2 humán dózist követő humán klinikai vizsgálati expozició 9,7-szeresének felelt meg(lásd 4.6pont).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Dextrán 40 Szacharóz Nátrium-klorid Nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát

Vízmentes nátrium-hidrogén-foszfát

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg

5év.

A feloldott és hígított oldat

A feloldott és hígított MYLOTARG-oldatokat fénytől védve kell tárolni.Az oldatokathaladéktalanul fel kell használni. A feloldott és hígított oldat nem fagyasztható.

Ha a készítményt nem lehet azonnal felhasználni:  Feloldás után az eredeti injekciós üveg legfeljebb 16órán keresztül tárolható hűtőszekrényben (2°C–8°C)vagy legfeljebb 3órán keresztül szobahőmérsékleten (30°C alatt).  Ahígított oldat legfeljebb 18óráig tárolható hűtőszekrényben (2°C–8°C), és legfeljebb 6órán keresztülszobahőmérsékleten(30°C alatt).A szobahőmérsékleten (30°C alatt) engedélyezett időtartambabeletartozik ahígított oldat elkészítése, szükség esetén a hőmérséklet-kiegyenlítésés a beadása betegnek.A hígított oldat elkészítésétől a beadásig eltelt idő nem haladhatja meg a 24órát.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2ºC–8ºC) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveg az eredeti dobozban tárolandó.

A gyógyszer feloldás utáni és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

5mg gemtuzumab ozogamicint tartalmazó I.típusú borostyánszínű injekciós üveg butilgumi dugóval, peremezett zárral és lepattintható kupakkal. Dobozonként 1injekciós üveg.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Megfelelő aszeptikus technikát kell alkalmazni az elkészítés és feloldás során. A MYLOTARG fényérzékeny, ezért az elkészítés, feloldás és beadás során óvni kell az ultraibolya sugárzástól.

Feloldás

 Számolja ki a MYLOTARG szükséges dózisát (mg-ban).  A feloldás előtt várjon körülbelül 5percet, amíg az injekciós üveg szobahőmérsékletűre (legfeljebb 30°C-ra) melegszik. Az5mg-os injekciós üvegektartalmát oldja fel egyenként 5ml injekcióhoz való vízzel az egyszer használatos 1mg/ml koncentrációjú gemtuzumab ozogamicin oldat elkészítéséhez.  A feloldódást elősegítheti az injekciós üveg óvatos forgatásával. Ne rázza!  Nézze meg az elkészített oldatot, hogy nem tartalmaz-e részecskéket, és nem színeződött-e el. A kész oldat apró, fehérvagy törtfehér színű, opálostól áttetszőig változó, amorftól szálasig terjedő alakú szemcséket tartalmazhat.

 A MYLOTARG nem tartalmaz bakteriosztatikus tartósítószert.  Ha az elkészített oldatot nem lehet azonnal felhasználni, az eredeti injekciós üvegben tárolható legfeljebb 16óráig hűtőszekrényben (2°C–8°C) ésebből az időtartamból legfeljebb 3óráig lehet szobahőmérsékleten(30°C alatt). Fénytől védett helyen tárolandó és nem fagyasztható!

Hígítás

 Számolja ki a megfelelő dózishoz szükséges elkészített oldat térfogatát a beteg testfelülete alapján. Szívja fela szükséges mennyiséget az injekciós üvegből.A MYLOTARGüvegek 5mg gyógyszert tartalmaznak túltöltés nélkül.Az utasításnak megfelelő 1mg/ml-es koncentrációra történő hígításkor az üvegextrahálható tartalma4,5mg (4,5ml).Fénytől védett helyen tárolandó. Semmisítse meg az injekciós üvegben maradt fel nem használt oldatot.  A dózisokat 0,075mg/ml és0,234mg/ml közötti koncentrációra kell beállítani az alábbi utasításoknak megfelelően: o A 3,9mgalatti dózisokat fecskendővel kell a beadáshoz előkészíteni. Az elkészített MYLOTARG-oldatot adja hozzá a fecskendőben lévő9mg/ml(0,9%-os) nátrium-kloridoldatos injekcióhoz, hogy a készkoncentráció0,075mg/ml és0,234mg/ml között legyen. Fénytől védett helyen tárolandó. o A 3,9mg-os vagy annál nagyobb dózisokat fecskendőben vagy infúziós zsákban kell hígítani megfelelő térfogatú 9mg/ml(0,9%-os) nátrium-klorid-oldatos injekcióban úgy, hogy a készkoncentráció0,075mg/ml és0,234mg/ml között legyen. Fénytől védett helyen tárolandó.  A hígított oldat összekeveréséhez óvatosan fordítsa az infúziós edényt fejjel lefelé. Ne rázza!  A 9mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval való hígítás után azonnal be kell adni a MYLOTARG-oldatot.Ha nem használjákfel azonnal, a hígított oldat legfeljebb 18óráig tárolható hűtőszekrényben (2°C–8°C), és legfeljebb 6órán keresztülszobahőmérsékleten (30°C alatt). A szobahőmérsékleten (30°C alatt) engedélyezett időtartambabeletartozik ahígított oldat elkészítése, szükség esetén a hőmérséklet-kiegyenlítésés a beadása betegnek.A hígított oldat elkészítésétől a beadásig eltelt idő nem haladhatja meg a 24órát. Fénytől védett helyen tárolandó és nem fagyasztható!  Javasolt, hogy az infúziós edény anyaga polivinil-klorid (PVC) DEHP-vel, etilén-vinil-acetáttal (EVA) vagy poliolefin (polipropilén és/vagy polietilén) legyen.

Beadás

 A hígított oldatot szűrni kell.A MYLOTARG beadásához a szerelékbe épített, alacsony fehérjekötésű 0,2mikronos poliéterszulfon (PES) szűrőt kell használni.  A fecskendővel beadott dózisokhoz kis átmérőjű (microbore) infúziós szerelékeket és a szerelékbe épített, alacsony fehérjekötésű 0,2mikronos poliéterszulfon (PES) szűrőt kell használni.  Az infúzió során az intravénás zsákot vagy a fecskendőket fényvédővel kell óvni a fénytől (beleértve az ultraibolya fényt is). Az infúziós szereléket nem kell védeni a fénytől.  2óra alatt kell beadni a hígított oldatot. Az infúzió beadását a hígított oldat szobahőmérsékleten (30°C alatt) engedélyezett 6órás tárolási idejének lejárta előtt be kell fejezni.  A beadáshoz (DEHP-tartalmú vagy DEHP-mentes) PVC-ből, poliuretánbólvagy polietilénből készült infúziós szerelék javasolt.

A MYLOTARG-ot ne keverje, és ne adja be infúzió formájában egyébgyógyszerrel együtt!

A hígításra, tárolásra és beadásra vonatkozó információkat lásd még a 6.3pontban.

Megsemmisítés

Be kell tartani a rákellenes gyógyszereknél előírt, toxikus hulladék kezelésére vonatkozó előírásokat.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgium

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/18/1277/001

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma:2018. április 19. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:2022.november15.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján http://www.ema.europa.eutalálható.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.