Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
MYQORZO 5 mg filmtabletta MYQORZO 10 mg filmtabletta MYQORZO 15 mg filmtabletta MYQORZO 20 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
MYQORZO 5 mg filmtabletta 5 mg afikamtént tartalmaz filmtablettánként. MYQORZO 10 mg filmtabletta 10 mg afikamtént tartalmaz filmtablettánként. MYQORZO 15 mg filmtabletta 15 mg afikamtént tartalmaz filmtablettánként. MYQORZO 20 mg filmtabletta 20 mg afikamtént tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta) MYQORZO 5 mg filmtabletta Lila színű, kerek tabletta, egyik oldalán „5”, másik oldalán „CK” mélynyomású jelzéssel ellátva. A tabletta átmérője körülbelül 4,84 mm. MYQORZO 10 mg filmtabletta Lila színű, háromszög alakú tabletta, egyik oldalán „10”, másik oldalán „CK” mélynyomású jelzéssel ellátva. A tabletta mérete: körülbelül 6,73 mm × 6,99 mm. MYQORZO 15 mg filmtabletta Lila színű, ötszögletű tabletta, egyik oldalán „15”, másik oldalán „CK” mélynyomású jelzéssel ellátva. A tabletta mérete: körülbelül 7,33 mm × 7,37 mm.
MYQORZO 20 mg filmtabletta Lila színű, ovális tabletta, egyik oldalán „20”, másik oldalán „CK” mélynyomású jelzéssel ellátva. A tabletta mérete: körülbelül 5,46 mm × 10,29 mm.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A MYQORZO tünetekkel járó (a New York Heart Association, NYHA szerinti II-III. osztályú) obstruktív hypertrophiás cardiomyopathia (oHCM) kezelésére javallott felnőtt betegeknél (lásd 5.1 pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelést cardiomyopathiában szenvedő betegek kezelésében jártas orvos felügyelete mellett kell elkezdeni. A kezelés megkezdése előtt meg kell határozni a bal kamrai ejekciós frakciót (left ventricular ejection fraction, LVEF), echocardiográfiával (lásd 4.4 pont). A MYQORZO alkalmazásának elkezdése vagy a dózisnövelés nem ajánlott olyan betegeknél, akiknél az LVEF-érték <55%. A titrálás során rendszeres LVEF- és Valsalva-manőver mellett meghatározott bal kamrai kiáramlási pálya gradiens (LVOT-G) értékelést kell végezni a megfelelő Valsalva LVOT-G célérték elérése érdekében, miközben az LVEF ≥50% maradjon. Adagolás A dózistartomány 5 mg és 20 mg közötti (5 mg, 10 mg, 15 mg vagy 20 mg). Az ajánlott kezdődózis 5 mg naponta egyszer, szájon át bevéve. Azoknál a betegeknél, akiknél az LVOT-G ≥100 Hgmm, 10 mg-os kezdődózis alkalmazása mérlegelendő. A dózist 2–8 hetente 5 mg-mal kell növelni a fenntartó dózis vagy a maximális 20 mg-os dózis eléréséig. A fenntartó dózis a beteg LVEF- és LVOT-G-értékei alapján, egyénre szabottan kell meg határozni. Az LVEF és LVOT-G kritériumokon alapuló adagolásra vonatkozó ajánlások az 1. táblázatban találhatók.
1. táblázat: Az afikamtén dózisának módosítása
LVEF Valsalva LVOT-G Dózismódosítás
A dózist 5 mg-mal növelni kell ≥55% ≥30 Hgmm (legfeljebb napi egyszeri 20 mg-os maximális dózisig).
≥55% <30 Hgmm Változatlan dózis alkalmazásának folytatása.
<55% és ≥50% Bármilyen Változatlan dózis alkalmazásának folytatása.
1 A dózist 5 mg-mal csökkenteni kell . <50% és ≥40% Bármilyen A kezelést 7 napra fel kell függeszteni az 5 mg-os dózis alkalmazása esetén.
<40% Bármilyen A kezelést legalább 7 napra fel kell függeszteni.
1 Dóziscsökkentés a következőképpen: 20 mg-ról 15 mg-ra; 15 mg-ról 10 mg-ra; 10 mg-ról 5 mg-ra.
Echokardiográfiás értékelést kell végezni 2–8 héttel a kezelés megkezdése, bármely dózismódosítás vagy a kezelés felfüggesztése után. A kezelés felfüggesztését követően, amennyiben az LVEF <40% volt, a kezelés akkor indítható újra 5 mg-mal csökkentett dózissal, ha az LVEF ≥55%. Ha 5 mg-os dózis alkalmazásakor az LVEF <50%, a kezelést 7 napra fel kell függeszteni, és a kezelés 5 mg-os dózissal akkor indítható újra, ha az LVEF ≥55% (lásd az 1. táblázatot). A fenntartó dózis beállítását követően az LVEF-et és a Valsalva LVOT-G-t 6 havonta kell értékelni, illetve azoknál a betegeknél, akiknél az LVEF ≥50% és <55%, 3 havonta. Az LVEF monitorozása és a dózis 1. táblázat szerinti módosítása mérlegelendő azoknál a betegeknél, akiknél interkurrens betegség áll fenn (pl. súlyos fertőzés vagy COVID-19), új arrhythmia jelentkezik (pl. újonnan kialakult vagy nem kontrollált pitvarfibrilláció vagy más nem kontrollált tachyarrhythmia), vagy bármely egyéb betegség áll fenn, amely ronthatja a szisztolés funkciót. A dózisnövelés nem ajánlott addig, amíg az interkurrens betegség vagy az új arrhythmia meg nem szűnik vagy nem stabilizálódik. Az afikamtén szedésének abbahagyása a HCM tünetek kiújulását eredményezheti. A fokozatos dóziscsökkentés mérsékelheti a tünetek kiújulásának ütemét a kezelés abbahagyását követően (lásd 4.4 pont). Dózismódosítás egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek esetén A közepesen erős CYP2C9-gátlókkal – amelyek egyben közepesen erős vagy erős CYP2D6- vagy CYP3A-gátlók is, pl. egynél több dózis flukonazol, vagy erős induktorok, pl. a rifampicin – való együttes alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Kerülni kell az afikamtén együttes alkalmazását erős CYP2C9-gátlókkal. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, az afikamtén dózisát 5 mg-ra kell csökkenteni, és az LVEF-et, valamint az LVOT-G-t 4-8 hetente értékelni kell mindaddig, amíg az inhibitor jelenlétében alkalmazandó új fenntartó afikamtén-dózist be nem állították (lásd 4.5 pont). Az ajánlott kezdő dózis 5 mg naponta egyszer azoknál a betegeknél, akik beállított gyógyszeres terápiában részesülnek olyan gyenge CYP2C9-gátlóval, amely egyben közepesen erős vagy erős CYP2D6- vagy CYP3A-gátló is (pl. vorikonazol, fluvoxamin). Az afikamtén fenntartó dózisa nem haladhatja meg a 15 mg-ot. Azoknál a betegeknél, akiknél olyan gyenge CYP2C9-gátlóval indítanak kezelést, amely egyben közepesen erős vagy erős CYP2D6- vagy CYP3A-gátló is, a MYQORZO dózisát 5 mg-ra kell csökkenteni, ha jelenleg 15 mg-ot vagy 20 mg-ot kapnak. Ha a betegek jelenleg 5 mg vagy 10 mg MYQORZO-t kapnak, az együttes alkalmazást el kell kerülni. Az afikamtén fenntartó dózisa nem haladhatja meg a 15 mg-ot. Az LVEF-et és az LVOT‑G-t 4-8 hetente értékelni kell mindaddig, amíg az inhibitor jelenlétében alkalmazandó új fenntartó afikamtén-dózist be nem állították (lásd 4.5 pont). Azon betegek esetében, akiknél közepesen erős vagy erős CYP2C9- vagy CYP3A-induktor (pl. karbamazepin) alkalmazását kívánják abbahagyni, a dózist a 2. táblázat szerint kell csökkenteni (20 mg-ról 10 mg-ra; 15 mg-ról 5 mg-ra; 10 mg-ról 5 mg-ra) (lásd még 4.5 pont). A jelenleg 5 mg-ot kapó betegeknél az 5 mg-os dózis alkalmazását kell folytatni. Az induktor alkalmazásának abbahagyását követően az LVEF-et és az LVOT-G-t értékelni kell; az értékelést és a dózistitrálást az
- táblázatban meghatározottak szerint javasolt elvégezni.
2. táblázat: Az afikamtén dózismódosítása egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek esetén
Egyidejűleg Az afikamtén A másik gyógyszer A másik gyógyszer
alkalmazott gyógyszer alkalmazásának alkalmazásának alkalmazásának
megkezdése beállított megkezdése beállított abbahagyása beállított
gyógyszeres kezelés afikamtén-kezelés afikamtén-kezelés
mellett mellett mellett
Inhibitorok
Bármely erős CYP2C9- Kerülni kell az egyidejű alkalmazást. Ha az egyidejű alkalmazás nem gátló (pl. szulfafenazol) kerülhető el, az afikamtén dózisát 5 mg-ra kell csökkenteni, és az LVEF-et,
valamint az LVOT-G-t 4-8 hetente értékelni kell mindaddig, amíg az inhibitor jelenlétében alkalmazandó új fenntartó afikamtén-dózist be nem állították (lásd 4.5 pont). Bármely közepesen erős CYP2C9- és közepesen Az egynél több dózis flukonazol együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd erős vagy erős 4.3 pont). CYP2D6- vagy CYP3Agátló (pl. flukonazol, Adagrazib együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). adagrazib) Bármely gyenge Az afikamtén-kezelést Az afikamtén dózisát Nincs szükség CYP2C9- és közepesen az ajánlott, napi egyszeri 20 mg-ról 5 mg-ra, dózismódosításra. erős vagy erős 5 mg-os kezdődózissal illetve 15 mg-ról 5 mg- CYP2D6- vagy CYP3A- kell megkezdeni. ra kell csökkenteni. gátló (pl. fluvoxamin, Ha a beteg 10 mg vagy vorikonazol) 5 mg afikamtént kap, az együttes alkalmazást el kell kerülni (lásd 4.5 pont). Az afikamtén fenntartó dózisa nem haladhatja meg a 15 mg-ot. Az LVEF-et és az LVOT-G-t 4-8 hetente értékelni kell mindaddig, amíg az inhibitor jelenlétében alkalmazandó új fenntartó afikamtén-dózist be nem állították (lásd 4.5 pont). Értékelni kell az LVEF-et és az LVOT-G-t, és az 1. táblázat szerint kell a dózist titrálni és a beteg állapotát monitorozni.
Induktorok
Közepesen erős CYP2C9- és erős A rifampicinnel történő együttes alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont). CYP3A-induktor (pl. rifampicin) Bármely közepesen erős Az afikamtén-kezelést Nincs szükség Az afikamtén dózisát vagy erős CYP2C9- az ajánlott, napi egyszeri dózismódosításra. 20 mg-ról 10 mg-ra, vagy CYP3A-induktor 5 mg-os kezdődózissal 15 mg-ról 5 mg-ra, (pl. karbamazepin) kell megkezdeni. 10 mg-ról 5 mg-ra kell csökkenteni. A jelenleg 5 mg afikamtént kapó betegek esetében nincs szükség dózismódosításra (lásd 4.5 pont). Értékelni kell az LVEF-et és az LVOT-G-t, és az 1. táblázat szerint kell a dózist titrálni és a beteg állapotát monitorozni. Kihagyott dózisok Valamely dózis kihagyása esetén azt a lehető leghamarabb be kell venni, még ugyanazon a napon. Majd másnap a következő előírt dózist a szokásos időpontban kell bevenni. Két dózis nem vehető be ugyanazon a napon. Idősek A 65 éves és idősebb betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Nincs szükség a standard ajánlott dózis és a titrálási rend módosítására enyhe (becsült glomeruláris
filtrációs ráta [eGFR]: 60–89 ml/perc) vagy közepesen súlyos (eGFR: 30–59 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Súlyos (eGFR <30 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem adható adagolási ajánlás, mivel az afikamtént nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe (Child–Pugh A stádium) vagy közepesen súlyos (Child–Pugh B stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a standard ajánlott dózis és titrálási rend módosítására. Súlyos (Child–Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem adható adagolási ajánlás, mivel az afikamtént nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az afikamtén biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A gyógyszert naponta egyszer kell bevenni, étkezés közben vagy attól függetlenül. A tablettát egészben, vízzel kell lenyelni, és nem szabad széttörni, összezúzni vagy szétrágni, mivel ezeket az alkalmazási módokat nem vizsgálták.
4.3 Ellenjavallatok
- A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni
túlérzékenység.
- Közepesen erős CY2C9-gátlók, amelyek egyben közepesen erős vagy erős CYP2D6- vagy
CYP3A-gátlók is: pl. adagrazib és egynél több dózis flukonazol (lásd a 4.5 pont).
- Erős CYP3A4-induktorok, amelyek egyben közepesen erős CYP2C9-induktorok is: rifampicin,
közönséges orbáncfű (lásd 4.5 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
<50% LVEF-értékként meghatározott systolés dysfunctio Az afikamtén csökkenti a szív kontraktilitását és az LVEF-et. Kardiális miozin-gátlókat kapó betegeknél előfordulhat systolés dysfunctio miatt kialakuló szívelégtelenség (lásd 4.8 pont). Súlyos interkurrens betegségben (pl. súlyos fertőzés) vagy arrhythmiában (pl. újonnan kialakult vagy nem kontrollált pitvarfibrilláció) szenvedő betegeknél nagyobb lehet a systolés dysfunctio és a szívelégtelenség kialakulásának kockázata. Interkurrens betegségek vagy arrhythmiák fennállásakor mérlegelni kell a tünetmentes LVEF-csökkenés észlelése érdekében a beteg fokozott monitorozását (lásd 4.2 pont). A beteg klinikai állapotát és LVEF-értékét a kezelés megkezdése előtt, majd a kezelés során rendszeresen értékelni kell, és ennek megfelelően kell a dózist módosítani. Az újonnan fellépő vagy súlyosbodó arrhythmia, dyspnoe, mellkasi fájdalom, kimerültség, lábödéma vagy az N-terminális pro- B-típusú natriuretikus peptid (NT-proBNP) szintjének emelkedése a szívelégtelenség jelei és tünetei lehetnek, ezért ilyen esetben a szívműködést azonnal ellenőrizni kell. Szívelégtelenség vagy az afikamténre adott válasz hiánya kölcsönhatások miatt Az afikamtén metabolizmusáért a CYP2C9, CYP2D6 és CYP3A enzimek felelősek. Bizonyos gyógyszerek alkalmazásának megkezdése, amelyek az afikamtén eliminációjában szerepet játszó több
P450-útvonalat gátolják (pl. flukonazol, vorikonazol, fluvoxamin), valamint az erős CYP2C9-gátlók alkalmazása az afikamtén vérszintjének emelkedéséhez vezethet, és növelheti a systolés dysfunctio miatti szívelégtelenség kialakulásának kockázatát (lásd 4.2, 4.3 és 4.5 pont). A közepesen erős vagy erős CYP3A-induktorok és a közepesen erős vagy erős CYP2C9-induktorok alkalmazásának abbahagyása az afikamtén vérszintjének emelkedéséhez vezethet, és növelheti a systolés dysfunctio miatti szívelégtelenség kialakulásának kockázatát. Ezzel szemben bizonyos P450enzimeket indukáló gyógyszerek (pl. rifampicin, közepesen erős vagy erős CYP3A- vagy CYP2C9induktorok) alkalmazásának megkezdése az afikamtén vérszintjének csökkenéséhez és a hatékonyság esetleges megszűnéséhez vezethet (lásd 4.2, 4.3 és 4.5 pont). A betegeket tájékoztatni kell a gyógyszerkölcsönhatások lehetőségéről, valamint arról, hogy a MYQORZO-kezelés előtt és alatt tájékoztatniuk kell az őket gondozó egészségügyi szakembert minden egyidejűleg alkalmazott gyógyszerről. Terhesség Nincs adat az afikamtén terhes nőknél történő alkalmazásáról, az állatokkal végzett vizsgálatokból pedig nem áll rendelkezésre elegendő adat az anyai vagy embrionális-magzati kockázat megállapításához humán vonatkozásban. A magzati károsodás lehetősége nem zárható ki (lásd 4.6 és 5.3 pont). A HCM tünetek kiújulása a kezelés abbahagyását követően Az afikamtén szedésének abbahagyása a HCM tünetek kiújulását eredményezheti. A SEQUOIA-HCM vizsgálatban a kimosási időszak alatt gyakrabban fordultak elő kardiovaszkuláris mellékhatások az afikamtén-csoportban (23 beteg [16,2%]), mint a placebocsoportban (9 beteg [6,5%]); 3 betegnél pedig az afikamtén-kezelés abbahagyását követően a HCM súlyosbodásából adódó súlyos események jelentkeztek. A kezelés abbahagyása alatt gondos monitorozás javasolt. A fokozatos dóziscsökkentés mérsékelheti a tünetek kiújulásának ütemét a kezelés abbahagyását követően (lásd 4.2 pont). Ismert hatású segédanyag Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Farmakodinámiás kölcsönhatások Afikamtén-kezelésben részesülő betegnél negatív inotróp hatású szerekkel – például nem dihidropiridin-típusú kalciumcsatorna-blokkolóval vagy dizopiramiddal – történő kezelés megkezdése vagy a negatív inotróp hatású gyógyszer dózisának emelése esetén az LVEF monitorozása mellett szoros orvosi felügyeletet kell biztosítani a stabil dózisok és a klinikai válasz eléréséig (lásd 4.2 pont). Farmakokinetikai kölcsönhatások Más gyógyszerek hatása az afikamténre Az afikamtén elsősorban a CYP2C9, kisebb mértékben pedig a CYP2D6 és a CYP3A által metabolizálódik, a CYP2C19 szerepe pedig minimális. Bizonyos gyógyszerek együttes alkalmazása, amelyek az afikamtén eliminációjában szerepet játszó több P450-útvonalat gátolnak, továbbá az erős CYP2C9-gátlók és a közepesen erős vagy erős CYP2C9- vagy CYP3A-induktorok befolyásolhatják az afikamtén expozícióját (lásd 3. táblázat).
Az együttes alkalmazás ellenjavallt Az afikamtén egynél több dózis flukonazollal és adagrazibbal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A flukonazol (napi egyszeri 400 mg), amely közepesen erős CYP2C9-, erős CYP2C19- és közepesen erős CYP3A-gátló, 278%-kal növelte az afikamtén AUC-értékét. Az adagrazib, amely közepesen erős CYP2C9-gátló, erős CYP3A4-gátló és közepesen erős CYP2D6gátló, várhatóan a flukonazoléhoz hasonló vagy azt meghaladó mértékben növeli az afikamtén expozícióját. Az afikamtén és az erős CYP3A-induktorok és egyben közepesen erős CYP2C9-induktorok, például a rifampicin vagy a közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) együttes alkalmazása az afikamtén plazmakoncentrációjának csökkenését eredményezheti, ami a terápiás hatás elvesztéséhez vezethet (lásd 4.3 pont). Az együttes alkalmazás nem ajánlott Az erős CYP2C9-gátlók (pl. szulfafenazol) alkalmazását kerülni kell (lásd 4.2 pont). Egyéb interakciók Az afikamtén és a potenciálisan egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek közötti kölcsönhatások az alábbi, 3. táblázatban kerülnek felsorolásra (a növekedést „↑”, a csökkenést „↓” jelzi). Ezek a kölcsönhatások vagy gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokon, vagy a kölcsönhatás várható mértéke alapján fiziológiás alapú farmakokinetikai modellezéssel előrejelzett kölcsönhatásokon alapulnak.
3. táblázat: Az afikamtén és más gyógyszerek közötti kölcsönhatások
Gyógyszer az interakció Az afikamtén-szintekre Az afikamténnel történő
mechanizmusa szerint gyakorolt hatások – az együttes alkalmazásra
AUC átlagos százalékos vonatkozó ajánlás
változása
Erős CYP3A4-gátló Ez a mértékű emelkedés klinikailag nem tekinthető itrakonazol 200 mg naponta 26% ↑ relevánsnak, és nem teszi egyszer szükségessé az afikamtén dózisának módosítását. Erős CYP2D6-gátló Ez a mértékű emelkedés klinikailag nem tekinthető
paroxetin 40 mg naponta egyszer 27% ↑ relevánsnak, és nem teszi
szükségessé az afikamtén dózisának módosítását.
Erős CYP2D6- és erős CYP2C19- Ez a mértékű emelkedés
gátló klinikailag nem tekinthető relevánsnak, és nem teszi
fluoxetin 40 mg naponta egyszer 31% ↑ szükségessé az afikamtén
dózisának módosítását. Erős CYP2C9-gátló Kerülni kell az együttes alkalmazást. szulfafenazol A gyógyszerkölcsönhatást Ha az egyidejű alkalmazás nem vizsgálták. nem kerülhető el, az afikamtén Erős CYP2C9-gátló együttes dózisát 5 mg-ra kell alkalmazása várhatóan növeli csökkenteni, és az LVEF-et, az afikamtén expozícióját. valamint az LVOT-G-t 4-8 hetente értékelni kell mindaddig, amíg az inhibitor jelenlétében alkalmazandó új fenntartó afikamtén-dózist be nem állították (lásd 4.2 pont.
- táblázat). Az afikamtén
felezési ideje várhatóan megnő (kb. 7-10 napra) erős CYP2C9-gátlóval történő együttes alkalmazás esetén. Az afikamtén új dinamikus egyensúlyi állapota ezt követően a gátló kezelés megkezdésétől számított 5-7 héten belül alakulna ki.
| Közepesen erős CYP2C9-gátlók, | Az adagrazibbal és az egynél |
| amelyek egyben közepesen erős | több dózis flukonazonnal |
| vagy erős CYP2D6- vagy CYP3A- | történő együttes alkalmazás |
| gátlók is | ellenjavallt (4.3 pont). |
flukonazol 400 mg naponta egyszer 278% ↑ 150 mg flukonazol egyszeri
pl. adagrazib Az adagrazibbal való dózis egyidejű alkalmazása
| interakciót nem vizsgálták, | esetén az afikamtén dózisának |
| de az afikamtén | módosítása nem szükséges. |
| expozíciójának a flukonazol | Hetente egyszeri alkalmazás |
| által okozotthoz hasonló | esetén 4-8 hetente kell |
| növekedése várható. | értékelni a LVEF és az |
LVOT-G értékeket, amíg el nem érik az afikamtén új fenntartó dózisát a flukonazol jelenlétében.
| Gyenge CYP2C9-gátlók, amelyek | Elővigyázatosság szükséges, |
| egyben közepesen erős vagy erős | az afikamtén dózisát |
| CYP2D6- vagy CYP3A-gátlók is | módosítani kell (lásd 4.2 pont). |
A Az LVEF-et és az LVOT-G-t fluvoxamin gyógyszerkölcsönhatásokat 4-8 hetente értékelni kell vorikonazol nem vizsgálták. mindaddig, amíg az inhibitor
| A fluvoxaminnal és a | jelenlétében alkalmazandó új |
| vorikonazollal történő | fenntartó afikamtén-dózist be |
| együttes alkalmazás | nem állították (lásd 4.2 pont, |
| várhatóan növeli az | 1. táblázat). Az afikamtén |
| afikamtén expozícióját. | felezési ideje várhatóan megnő |
(kb. 1 hét). Az afikamtén új dinamikus egyensúlyi állapota ezt követően a gátló kezelés megkezdésétől számított 4- 6 héten belül alakulna ki.
| Gyenge CYP2C9-gátlók, amelyek | Az amiodaront a klinikai |
| egyben gyenge vagy közepesen erős | vizsgálatok során alkalmazták |
| CYP2D6- vagy CYP3A-gátlók is | egyidejűleg. A legtöbb beteg |
fenntartó afikamtén dózisa amiodaron Az amiodaront a klinikai 5 mg és 10 mg volt.
| vizsgálatok során | Az LVEF és az LVOT-G 4-8 |
| alkalmazták egyidejűleg. Az | hetente történő értékelése |
| afikamtén expozíciója | javasolt az amiodaronnal |
| növekedhet. | történő együttes alkalmazás |
megkezdésekor vagy abbahagyásakor. Az amiodaronnak hosszú a felezési ideje, ezért az interakciók hónapokig
fennmaradhatnak az amiodaron-kezelés befejezését követően. Erős CYP3A4-induktorok, Ellenjavallt (4.3 pont)
amelyek egyben közepesen erős
CYP2C9-induktorok is
rifampicin A
közönséges orbáncfű gyógyszerkölcsönhatásokat nem vizsgálták. A rifampicin és más erős CYP3A- és egyben közepesen erős CYP2C9induktorok együttes alkalmazása várhatóan csökkenti az afikamtén expozícióját, ami a terápiás hatás elvesztéséhez vezethet, Közepesen erős vagy erős Az afikamtén expozíciójának
CYP3A4- és CYP2C9-induktorok ez a csökkenése a terápiás
hatás csökkenéséhez vezethet. karbamazepin 300 mg naponta 51% ↓ Az afikamtén fenntartó dózisa kétszer legfeljebb napi egyszeri pl. rifabutin, efavirenz A 20 mg-os dózisig emelhető. gyógyszerkölcsönhatásokat nem vizsgálták, de hasonló hatások várhatók. Az afikamtén hatása más gyógyszerekre Az afikamtén egyidejű alkalmazása várhatóan nem okoz klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatásokat a CYP-enzimek vagy gyógyszertranszporterek érzékeny szubsztrátjaival. Az afikamtén 26%-kal növelte a teljes dabigatrán-expozíciót, ezért az afikamtén nem tekinthető klinikailag jelentős P-glikoprotein-gátlónak.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt. Terhesség Az afikamtén terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre bizonyíték. Az állatokkal végzett vizsgálatokból nem áll rendelkezésre elegendő adat a reprodukciós toxicitás megítéléséhez (lásd 5.3 pont). A terhesség alatti alkalmazás előtt gondos előny/kockázat értékelés szükséges, és a MYQORZO nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha a terhes nő klinikai állapota szükségessé teszi az afikamtén-kezelést. Az afikamtén hatásmechanizmusa alapján nem zárható ki a magzat szívére gyakorolt negatív inotrop hatás. Ha egy nőt terhesség alatt afikamténnel kezelnek rendszeres (pl. kéthetente) magzati echokardiográfiás vizsgálat ajánlott. Ha a magzat szívműködésének zavaraira utaló bármilyen jelet észlelnek, az afikamtén dózisának csökkentését vagy a kezelés abbahagyását fontolóra kell venni, figyelembe véve az afikamtén anyai felezési idejét is (kb. 3,3 nap, lásd 5.2 pont). A nő állapotának monitorozása során figyelembe kell venni a terhességhez kapcsolódó keringési változásokat.
Szoptatás Nem ismert, hogy az afikamtén/metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az afikamtén/metabolitjai állati anyatejbe történő kiválasztódásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű információ, és az újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. A MYQORZO alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítják meg/halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából. Termékenység Az afikamténnel kapcsolatban nem állnak rendelkezésre humán termékenységi adatok. Állatkísérletekben nem figyeltek meg termékenységre gyakorolt hatást.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az afikamtén kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az afikamtén alkalmazása során szédülés jelentkezhet. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ne vezessenek gépjárművet, illetve ne kezeljenek gépeket, ha szédülést tapasztalnak.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása Az afikamténnel kapcsolatban megfigyelt leggyakoribb mellékhatások a szédülés (4,2%), az <50% LVEF-értékként meghatározott systolés dysfunctio (3,5%), a szívdobogásérzés (7%) és a hypertensio (7,7%) voltak. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A mellékhatások gyakorisága a SEQUOIA-HCM vizsgálatban (lásd 5.1 pont) afikamtén-expozíciónak kitett 142 betegnél jelentkező összes nemkívánatos esemény gyakoriságán alapul, ahol a kezelés medián időtartama 24,1 hét (3,9–29,4 hét) volt. A 4. táblázatban szereplő mellékhatások felsorolása megfelel a MedDRA szerinti szervrendszeri kategóriáknak. Minden egyes szervrendszeri kategórián belül a mellékhatások csökkenő gyakoriság és súlyosság szerint vannak felsorolva. Emellett az egyes mellékhatások megfelelő gyakorisági kategóriáinak a meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000).
4. táblázat: Mellékhatások
Szervrendszeri kategória Mellékhatás Gyakoriság
Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés Gyakori
1 Systolés dysfunctio Gyakori Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Szívdobogásérzés Gyakori
Érbetegségek és tünetek Hypertensio Gyakori
1 A meghatározás szerint LVEF <50% tünetek jelentkezésével vagy azok nélkül.
Kiválasztott mellékhatások leírása Systolés dysfunctio A SEQUOIA-HCM vizsgálatban a 24 hetes kezelési időszakban az afikamtén-csoportban a betegek 3,5%-ánál fordult elő reverzibilis, dózisfüggő LVEF-csökkenés <50%-ra (medián 47%; tartomány 34%–49%). Az afikamtén-csoportban egy betegnél tünetmentes LVEF <40% érték fordult elő. Az LVEF <50%-ra történő csökkenése nem tette szükségessé a kezelés megszakítását, és nem társult klinikai szívelégtelenséggel (lásd 4.4 pont). A vérnyomásra gyakorolt hatások A SEQUOIA-HCM vizsgálatban a hypertensio mint mellékhatás az afikamtén-csoportban gyakrabban fordult elő, mint a placebocsoportban (7,7%, illetve 2,1%). Az afikamtén-kezeléssel összefüggő vérnyomás-emelkedés átlaga 2,3 Hgmm volt a szisztolés, illetve 3,1 Hgmm a diasztolés vérnyomás esetében. A hypertensio többségében olyan betegeknél fordult elő, akiknek az anamnesisében hypertensio szerepelt, és valamennyi eset nem súlyosnak, enyhe vagy közepesen súlyos intenzitásúnak minősült. Az afikamtén-kezeléssel összefüggő vérnyomás-emelkedést feltehetően az LVOT-obstrukció-csökkenés és az ennek következtében javuló perctérfogat okozza. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Az afikamtén legnagyobb, 75 mg-os egyszeri dózisát 1 egészséges résztvevő kapta, amely az adagolást követően 1,5 órával 35%-os LVEF-értéket eredményezett tünetek nélkül, majd az adagolást követően 4 órával 52%-os LVEF-értékre való rendeződés következett be. A túladagolás az afikamténkezelés abbahagyásával, valamint a hemodinamikai stabil állapot fenntartását célzó, szupportív beavatkozásokkal kezelhető, beleértve az életjelek és az LVEF szoros monitorozását, valamint a beteg klinikai állapotának figyelemmel kísérését és szükség esetén a kezelést. A humán túladagolás életveszélyes lehet, és olyan asystoléhoz vezethet, amely nem reagál semmilyen orvosi beavatkozásra.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Szívre ható szerek, egyéb szívgyógyszerek ATC-kód: még nincs hozzárendelve Hatásmechanizmus Az afikamtén egy reverzibilis, allosztérikus szívmiozin-gátló, amely közvetlenül a szívmiozin motoros doménjéhez kötődik, és megakadályozza, hogy az erőhatást kifejtő állapotba kerüljön. Nem klinikai adatok azt mutatják, hogy az afikamtén a gyors vázizom-miozinnal ellentétben szelektíven a szívmiozin izoformájára hat. Konkrétan, az afikamtén a szarvasmarha eredetű szívmiofibrilláris ATPázt mintegy ötször nagyobb hatékonysággal gátolta, mint a nyúl gyors vázizom-miofibrilláris ATPázát. Úgy tervezték, hogy csökkentse a HCM patofiziológiájának alapját képező szívizomszarkomer hiperkontraktilitását. A szív kontraktilitásának következményes csökkenése mérsékli az LVOT-obstrukciót HCM-ben szenvedő betegeknél.
Farmakodinámiás hatások LVEF A SEQUOIA-HCM vizsgálatban kiinduláskor a nyugalmi LVEF átlagértéke (SD, szórás) az afikamtén-karon 74,8% (5,5%), a placebokaron pedig 74,8% (6,3%) volt. Az afikamtén hatásmechanizmusával összhangban az LVEF kiindulási értékhez viszonyított legkisebb négyzetek (LS) módszerével meghatározott átlagának (standard hiba, SE) változása a 24 hetes kezelési időszak végén az afikamtén-karon -6,8% (0,6%), a placebokaron pedig -2% (0,6%) volt. 4 héttel a kezelés befejezése után az átlagos LVEF az afikamtén- és a placebocsoportban hasonló volt. LVOT obstrukció A SEQUOIA-HCM vizsgálatban kiinduláskor a nyugalmi és a Valsalva-manőver melletti LVOT-gradiens átlagértéke (SD) 54,8 (27) és 82,9 (32) Hgmm volt az afikamtén-csoportban, illetve 55,3 (32,2) és 83,3 (32,7) Hgmm a placebocsoportban. A 24. héten a nyugalmi és a Valsalva-manőver melletti LVOT-G kiindulási értékhez viszonyított LS-átlag (SE) változása az afikamtén-csoportban - 35,8 (2,1) Hgmm és -48,1 (2,4) Hgmm, míg a placebocsoportban 4,1 (2,1) Hgmm és 2,2 (2,4) Hgmm volt. A Valsalva-manőver melletti LVOT-G 4 héttel a kezelés abbahagyása után mindkét kezelési karban hasonló volt a kiindulási értékhez. Szív biomarkerek A SEQUOIA-HCM vizsgálatban a kiindulási NT-proBNP és troponin I értékek mértani átlaga az afikamtén-csoportban 734,7 pg/ml és 17,1 ng/l, a placebocsoportban pedig 709,8 pg/ml és 16,6 ng/l volt. A 24. héten az NT-proBNP és a troponin I kiindulási értékhez viszonyított arányos változása az afikamtén-csoportban 0,19 és 0,58, a placebocsoportban pedig 0,99 és 1,01 volt. Az NT-proBNP és a troponin I értékei 4 héttel a kezelés abbahagyása után mindkét kezelési karban hasonlóak voltak a kiindulási értékhez. Szív-elektrofiziológia Egy alapos QT-vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy az afikamtén terápiás koncentrációtartományában nem jelentkezett QTc-megnyúlás. Egyszeri 50 mg-os dózis alkalmazásakor (amely hasonló expozíciót eredményez, mint a napi 20 mg-os adagolás mellett kialakuló dinamikus egyensúlyi állapot) az afikamtén esetében a Fridericia-képlet szerint korrigált QT-intervallum (ΔΔQTcF) kiindulási értékhez viszonyított, placebóval korrigált változására számított 90%-os konfidenciaintervallum felső határa valamennyi esetben <10 msec volt. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az afikamtén hatásosságát a SEQUOIA-HCM vizsgálatban értékelték, amely egy III. fázisú, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, és amelybe 282 felnőtt (142 afikamtén-, 140 placebokezelést kapó beteg) került bevonásra, akik tünetekkel járó, NYHA szerinti II. vagy III. osztályú oHCM-ben szenvedtek, LVEF-értékük ≥60% volt, valamint a szűrés során a nyugalmi és csúcs Valsalva LVOT-G értéke ≥30, illetve ≥50 Hgmm volt. A szívizom hypertrophiát okozó, ismerten infiltratív vagy tárolási betegségben, például Noonanszindrómában, Fabry-kórban vagy amyloidosisban szenvedő betegeket kizárták. A betegeket 1:1 arányban randomizálták, hogy vagy 5 mg afikamtén kezdődózist vagy placebót kapjanak naponta egyszer, 24 héten át. A rétegzési tényezők közé tartozott a kiindulási béta-blokkolóalkalmazás és a kardiopulmonális terheléses vizsgálat (CPET) ergométere (futópad vagy kerékpár). A kiinduláskor a betegek 61,3%-a alkalmazott béta-blokkolókat, a résztvevők 28,7%-a pedig nem dihidropiridin-típusú kalciumcsatorna-blokkolókat szedett. Továbbá a betegek 12,8%-a dizopiramidot szedett. Összességében a betegek 14,5%-a nem kapott háttérkezelést a kiinduláskor.
Összességében a kiindulási demográfiai mutatók és a betegségjellemzők hasonló megoszlást mutattak a kezelési csoportokban. A vizsgálatba bevont betegek átlagéletkora 59,1 év volt (18–84 év), 59%-uk férfi, 79% fehér bőrű, 19% ázsiai és 1% fekete bőrű vagy afroamerikai volt. A testtömegindex 2 átlagértéke 28,1 kg/m volt, a nyugalmi pulzusszám átlagértéke 66 ütés/perc, a vérnyomás átlagértéke pedig 125/74 Hgmm. A SEQUOIA-HCM vizsgálatban 57 beteg volt 65 éves vagy annál idősebb. Egyetlen beteg sem részesült korábban szeptumredukciós kezelésben (SRT). Kiinduláskor a randomizált betegek 76%-a NYHA szerinti II. osztályba, míg 24%-a NYHA szerinti III. osztályba tartozott. A medián LVEF 75,6%, a nyugalmi LVOT-G átlagértéke 55,1 Hgmm, a Valsalva-manőver melletti LVOT-G átlagértéke 83,1 Hgmm, az átlagos Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire klinikai összegző pontszáma (KCCQ-CSS) pedig 74,7 volt. A betegeknél az afikamtén-kezelést napi egyszeri 5 mg-os dózissal kezdték meg. A dózisokat egyénileg titrálták a 2., 4. és 6. héten, ha a Valsalva-manőver melletti LVOT-G ≥30 Hgmm és az LVEF ≥55% volt, 5 mg-os lépésekben, legfeljebb napi egyszeri 20 mg-os maximális dózisig. A
- héten az afikamtén-csoportban a betegek 46%-a 20 mg-os dózist, 35%-a 15 mg-os dózist, 15,3%-a
10 mg-os dózist, 3,6%-a pedig 5 mg-os dózist kapott. Elsődleges végpont – a csúcs oxigénfogyasztás (pVO2) A SEQUOIA-HCM vizsgálatban az elsődleges végpontként értékelt pVO2-ben a kiindulástól a
- hétig bekövetkezett változás statisztikailag szignifikáns és nagyobb volt az afikamtén-csoportban,
mint a placebocsoportban, amint az az 5. táblázatban látható. Másodlagos végpontok Az afikamtén egészségi állapotra, funkcionális kapacitásra és az LVOT-obstrukcióra gyakorolt kezelési hatásait a KCCQ-CSS változása, a NYHA funkcionális osztály legalább egy osztálynyi javulását mutató betegek aránya, a Valsalva-manőver melletti LVOT-G kiindulási értékhez viszonyított változása, a Valsalva-manőver melletti LVOT-G ≤30 Hgmm értéket mutató betegek aránya és a szeptumredukciós kezelésre (SRT) való alkalmasság időtartama alapján értékelték. A
- héten az afikamténnel kezelt betegek valamennyi másodlagos végpont tekintetében nagyobb
javulást mutattak a placebocsoporthoz képest (5. táblázat).
5. táblázat: A SEQUOIA-HCM vizsgálat végpontjainak elemzése
Afikamtén Placebo
Végpontok N = 142 N = 140
A pVO2 változása a kiinduláshoz képest a CPET szerint
Kiindulás (ml/perc/ttkg), átlag (SD) 18,4 (4,4) 18,6 (4,5)
- hét
LS átlag (SE) 1,76 (0,25) 0,02 (0,25) LS átlagos különbség a placebóhoz képest (95%-os CI) 1,74 (1,04; 2,44) p-érték <0,0001
1
A KCCQ-CSS változása a kiinduláshoz képest
Kiindulás, átlag (SD) 75,6 (18,4) 73,7 (17,6)
- hét, n (%) 11,1 (0,9) 4 (0,9)
Eltérés (95%-os CI) 7 (4,5; 9,5) p-érték <0,0001
- hét, n (%) 11,6 (1) 4,3 (1)
Eltérés (95%-os CI) 7,3 (4,6; 10,1) p-érték <0,0001
1
A KCCQ-CSS pontszám ≥10 pontos javulását mutató betegek aránya
- hét, n (%) 63 (44,4) 33 (23,6)
Eltérés (95%-os CI) 20,8 (10, 31,6) p-érték <0,001
- hét, n (%) 69 (48,6) 38 (27,1)
Eltérés (95%-os CI) 21,5 (10,6; 32,5) p-érték <0,001
4
Az SRT -re továbbra is alkalmas betegek aránya
Kiindulás N = 32 N = 29
- hét, n (%) 4 (12,5) 14 (48,3)
OR: 0,16 (0,03, 0,61) Eltérés (95%-os CI) Eltérés: -36,5 (-58,5, -14,5) OR, p = 0,005 p-érték Eltérés, p = 0,002
1
Az SRT kezelésre való alkalmasság időtartama
A 24 hetes kezelés során az SRT-alkalmas napok száma, n 35,3 (7,9) 113,4 (8,1) (%) Eltérés (95%-os CI) -78,1 (-99,8; -56,3) p-érték <0,0001
1
A Valsalva-manőver melletti LVOT-G (Hgmm) változása a kiinduláshoz képest
Kiindulás, átlag (SD) 83 (32) 83 (32,7)
- hét, n (%) -46 (2,4) 2,6 (2,4)
Eltérés (95%-os CI) -48 (-55, -42) p-érték <0,0001
- hét, n (%) -48 (2,4) 2,2 (2,4)
Eltérés (95%-os CI) -50 (-57, -44) p-érték <0,0001
4
A Valsalva-manőver melletti LVOT-G <30 Hgmm értéket mutató betegek aránya
- hét, n (%) 74 (52,1) 8 (5,7)
OR: 18 (7,8; 44,4) Eltérés (95%-os CI) Eltérés: 46,4 (37,3, 55,5) p-érték <0,0001
- hét, n (%) 70 (49,3) 5 (3,6)
OR: 25,5 (10,1; 88,2) Eltérés (95%-os CI) Eltérés: 45,7 (36,9; 54,5) p-érték <0,0001
4
≥1 NYHA-osztálynyi javulást mutató betegek aránya
- hét, n (%) 69 (48,6) 25 (17,9)
OR: 4,6 (2,6; 8,4) Eltérés (95%-os CI) Eltérés: 30,8 (20,6; 41) p-érték <0,0001
- hét, n (%) 83 (58,5) 34 (24,3)
OR: 4,4 (2,6; 7,6) Eltérés (95%-os CI) Eltérés: 34,2 (23,4; 45) p-érték <0,0001 CPET: Kardiopulmonális terheléses vizsgálat; KCCQ CSS: A Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (Kansas City cardiomyopathiás kérdőív) klinikai összegző pontszáma; NYHA: New York Heart Association; LVOT-G: bal kamrai kiáramlási pálya gradiens; SRT: szeptumredukciós kezelés 1 LS átlag (SE) és LS átlag különbsége (95%-os CI) a folyamatos végpontoknál. 2 A KCCQ CSS a beteg által észlelt fizikai korlátozottságot és a szívelégtelenséggel kapcsolatos tüneteket méri. A KCCQ CSS 0-tól 100-ig terjed, és a magasabb pontszámok jobb egészségi állapotot jeleznek. 3 Az NYHA az I–IV. osztályt foglalja magában. 4 A válaszadók száma (százalékos aránya), az aránykülönbség (Diff), valamint a közös OR (az OR pontos 95%-os CI-je) kerül bemutatásra a bináris végpontok esetében.
Számos demográfiai jellemző, kiindulási betegségjellemző és a kiinduláskor egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek (pl. béta-blokkolók alkalmazása) kimenetekre gyakorolt hatását vizsgálták. Az elsődleges elemzés eredményei egyöntetűen az afikamténnek kedveztek az összes alcsoportban. Az afikamtén Valsalva-manővert követő bal kamrai kiáramlási pálya gradiensére gyakorolt hatása viszonylag gyors volt: a csoportok közötti LS átlagkülönbség 2 hét után -20 Hgmm volt (95%-os CI: -27,3 – -13,3). Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a MYQORZO vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően hypertrophiás cardiomyopathia kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Az afikamtén expozíciója dózisarányosan nő a napi egyszeri 1–75 mg-os afikamtén-dózis többszöri adagolását követően. Az afikamtén farmakokinetikája hasonló volt az egészséges résztvevők és az oHCM-ben szenvedő betegek esetében: az egészséges résztvevők expozíciója mindössze 23%-kal volt alacsonyabb az oHCM-ben szenvedő betegekénél. Az afikamtén akkumulációs arányainak mértani átlagai a dózisszintek között hasonlóak voltak, és 4,57 és 4,82 között alakultak. Felszívódás Az afikamtén gyorsan felszívódik, a maximális koncentrációig eltelt idő (tmax) medián értéke 1,5-2 óra. Az afikamtén napi egyszeri 20 mg-os adagolását követően a dinamikus egyensúlyi állapotban mért maximális koncentráció (Cmax) 336 ng/ml, míg a mélyponti koncentráció (Ctrough) 288 ng/ml volt. Az afikamtén per os alkalmazását követő biohasznosulása nem ismert. Az afikamtén magas zsírtartalmú, magas kalóriatartalmú étkezés közben történő alkalmazását követően nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbséget az AUC és a Cmax értékében. Eloszlás Az afikamtén körülbelül 90%-ban kötődik plazmafehérjékhez, a látszólagos eloszlási térfogat pedig 309 l. Az afikamtén vér-plazma aránya 0,94 volt. Biotranszformáció Az afikamtén embernél nagy mértékben metabolizálódik, elsősorban a CYP2C9 (50%) révén, továbbá a CYP3A (26%) és a CYP2D6 (21%) is hozzájárul a metabolizmusához, míg a CYP2C19 szerepe minimális (3%). Az afikamtén elsősorban két farmakológiailag inaktív metabolittá alakul, CK- 3834282-vé és CK-3834283-má, amelyek a plazmában az anyavegyület koncentrációjának megközelítőleg 56%-ának, illetve 103%-nak megfelelő koncentrációban keringenek. A CYP2C9 egy polimorf enzim. A szakirodalmi adatok azt mutatják, hogy a CYP2C9*2*3, és különösen a CYP2C9*3*3 variánsok csökkent aktivitást eredményeznek. Ezek a variánsok a normál metabolizálók aktivitásának még így is 15–45%-ával rendelkeznek, amit több érzékeny szubsztrát farmakokinetikai vizsgálatai igazoltak. Mivel az afikamtén a CYP2C9-en kívül más CYP-enzimek révén is metabolizálódik, és a CYP2C9-aktivitás a CYP2C9 gyengén metabolizáló fenotípusú betegeknél sem szűnik meg teljesen, nincs szükség genotipizálásra, illetve genotípusfüggő kezdődózis alkalmazására.
Elimináció Az afikamtén terminális felezési idejének (t½) medián értéke körülbelül 80 óra, a dinamikus egyensúlyi állapot eléréséhez szükséges idő pedig körülbelül 17 nap az oHCM-ben szenvedő betegeknél. Az oHCM-ben szenvedő betegek többségénél (kb. 95%) napi afikamtén-adagolás mellett a t½ várhatóan 155 óránál rövidebb, és a dinamikus egyensúlyi állapotot 33 napon belül érik el. Dinamikus egyensúlyi állapotban a csúcs és a minimális plazmakoncentráció aránya napi egyszeri adagolás mellett körülbelül 1,2. A teljes clearance 2,6 l/óra, a renalis clearance pedig a teljes clearance <0,1%-a. Egyszeri 20 mg-os, radioaktív izotóppal jelölt afikamtén-dózis alkalmazását követően a beadott mennyiség 32%-a (ebből 0,055% változatlan afikamtén) a vizelettel, 58%-a (ebből 5% változatlan afikamtén) pedig a széklettel ürült. Különleges betegcsoportok A populációs farmakokinetikai elemzések nem mutattak klinikailag jelentős különbségeket az afikamtén farmakokinetikájában az életkor (18–83 év) vagy az etnikai hovatartozás alapján. Kisebb, de statisztikailag szignifikáns különbségeket figyeltek meg az afikamtén expozíciójában a nem és a testtömeg tekintetében. A női betegek 31%-kal magasabb expozíciót mutattak, mint a férfi betegek. A legnagyobb testtömeg-kvartilisbe tartozó betegek (105 kg) 44%-kal alacsonyabb afikamtén-expozíciót mutattak, mint a legkisebb testtömeg-kvartilisbe tartozó betegek (64 kg). Vesekárosodás A populációs farmakokinetikai elemzések nem mutattak klinikailag jelentős különbségeket az afikamtén farmakokinetikájában (14–28%-os expozíció-növekedés) enyhe–közepesen súlyos (eGFR ≥30 ml/perc) vesekárosodás esetén. A súlyos (eGFR <30 ml/perc) vesekárosodás hatásai nem ismertek. Májkárosodás Az I. fázisú vizsgálat alapján nem várhatók klinikailag jelentős különbségek az afikamtén farmakokinetikájában enyhe (Child-Pugh A stádium) és közepesen súlyos (Child-Pugh B stádium) májkárosodás esetén. A közepesen súlyos májkárosodás nem járt az afikamtén-expozíció változásával. A súlyos (Child-Pugh C stádium) májkárosodás hatásai nem ismertek. Gyermekek és serdülők Az afikamtén farmakokinetikáját nem vizsgálták 18 évesnél fiatalabb betegeknél.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, és karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Embrionális-magzati és posztnatális fejlődés Az afikamtén szájon át történő alkalmazásával, patkányokon végzett embrionális-magzati toxicitási vizsgálatban az anyaállatok számára toxikus, az emberi alkalmazásra javasolt maximális dózis (MRHD), vagyis 20 mg AUC-ben kifejezett expozíciójának 2,5-szeresét meghaladó expozíció mellett a korai és késői reszorpciók számának emelkedését, az alom magzati testtömeg átlagának csökkenését, valamint magzati rendellenességek – például rövid farok (1 magzat) és megtört farok (2 magzat) – előfordulását figyelték meg. Az AUC alapján az MRHD 1,9-szerese feletti expozíció mellett nem
figyeltek meg az afikamténhez köthető mellékhatásokat a magzati növekedésben, illetve a magzat külső vagy visceralis fejlődési rendellenességeit. Amikor az afikamtén szájon át került alkalmazásra egy nyulakon végzett embrionális-magzati toxicitási vizsgálatban, az MRHD értéke alatti, az anyaállatra toxikus expozíciók mellett a késői reszorpciók számának növekedését figyelték meg. Magában ez a vizsgálat nem minősül elégségesnek. Egy pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatban az afikamtént a vemhes patkányoknak napi legfeljebb 6 mg/ttkg dózisban adták az organogenezis időszakától az ellésen keresztül, egészen az elválasztásig, ami várhatóan az MRHD-hez közeli expozíciónak felel meg. 6 mg/ttkg/nap dózis esetén az anyaállatok testtömegének csökkenését, a szív tömegének növekedését, a kölykök életképességi indexének csökkenését, az alom átlagos testtömegének csökkenését, feltételezett dehidrációt, a tejcsík hiányát (a nem megfelelő táplálást jelzi) és hajlott farok előfordulását figyelték meg. Patkányoknál, 1,5 mg/ttkg/nap NOAEL-értéknél nem figyeltek meg anyai hatásokat, és nem észleltek az utódoknál a nemi érésre, a neurobehaviorális vagy a reproduktív funkciókra gyakorolt hatásokat sem. Ezeknél a dózisoknál nem figyeltek meg a gyógyszerrel kapcsolatos, teratogén potenciálra utaló bizonyítékot.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag mikrokristályos cellulóz (E 460(i)) mannit (E 421) kroszkarmellóz-nátrium (E 468) hidroxipropil-cellulóz (E 463) nátrium-lauril-szulfát magnézium-sztearát (E 470b) Filmbevonat makrogol-poli(vinil-alkohol) fésűs kopolimer (E 1209) talkum (E 553b) titán-dioxid (E 171) gliceril-mono- és dikaprilo-kaprát (E 471) poli(vinil-alkohol) (E 1203) indigókármin alumínium lakk (E 132) kármin (E 120)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
30 hónap
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Poli(vinil-klorid) (PVC)/alumínium anyagú, 14 filmtablettát tartalmazó buborékcsomagolás.
28 tablettát tartalmazó kiszerelés.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Cytokinetics (Ireland) Limited 45 Mespil Rd. Dublin D04 W2F1 Írország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA
EU/1/25/2014/001 EU/1/25/2014/002 EU/1/25/2014/003 EU/1/25/2014/004
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.