Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Natpar 25 mikrogramm/adag por és oldószer oldatos injekcióhoz Natpar 50 mikrogramm/adag por és oldószer oldatos injekcióhoz Natpar 75 mikrogramm/adag por és oldószer oldatos injekcióhoz Natpar 100 mikrogramm/adag por és oldószer oldatos injekcióhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Natpar 25 mikrogramm Feloldás után adagonként 25 mikrogramm parathormont (rDNS)* tartalmaz 71,4 mikroliter oldatban. 350 mikrogramm parathormon (rDNS) patrononként. Natpar 50 mikrogramm Feloldás után adagonként 50 mikrogramm parathormont (rDNS) tartalmaz 71,4 mikroliter oldatban. 700 mikrogramm parathormon (rDNS) patrononként. Natpar 75 mikrogramm Feloldás után adagonként 75 mikrogramm parathormont (rDNS) tartalmaz 71,4 mikroliter oldatban. 1050 mikrogramm parathormon (rDNS) patrononként. Natpar 100 mikrogramm Feloldás után adagonként 100 mikrogramm parathormont (rDNS) tartalmaz 71,4 mikroliter oldatban. 1400 mikrogramm parathormon (rDNS) patrononként. *Az E. coliban, rekombináns DNS technológiával előállított parathormon (rDNS), megegyezik a 84 aminosavból álló endogén humán parathormonnal. Ismert hatású segédanyag(ok): Adagonként 0,32 mg nátriumot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Por és oldószer oldatos injekcióhoz. Fehér por, tiszta, színtelen oldószer.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Natpar olyan krónikus hypoparathyreosisban szenvedő felnőtt betegek kiegészítő kezelésére javallott, akik csak a standard kezeléssel nem tarthatók megfelelő egyensúlyban.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Általános információk A kezelést a hypoparathyreosisos betegek gondozásában jártas orvos vagy más képzett egészségügyi szakember felügyelete mellett kell végezni. A Natpar-kezelés célja a calcaemiás kontroll elérése és a tünetek csökkentése (lásd még 4.4 pont). A kalcium-foszfát anyagcsere paramétereit a hypoparathyreosis kezelésére vonatkozó, aktuálisan érvényes terápiás irányelvekkel összhangban kell optimalizálni. A Natpar-kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt:
- Ellenőrizni kell, hogy a 25-OH D-vitamin raktárak elegendőek-e.
- Ellenőrizni kell, hogy a szérum-magnéziumszint a referenciatartományon belül van-e.
Adagolás A Natpar-kezelés megkezdése 1. A kezelést naponta egyszer 50 mikrogramm, combba adott subcutan injekcióval kell megkezdeni (naponta felváltva a két combba kell beadni az injekciót). Ha az adagolás előtt a szérumkalciumszint > 2,25 mmol/l, akkor meg kell fontolni 25 mikrogrammos kezdőadag alkalmazását. 2. Aktív D-vitaminnal kezelt betegek esetén annak dózisát 50%-kal csökkenteni kell, ha az adagolás előtti szérumkalciumszint 1,87 mmol/l fölött van. 3. Kalciumpótlás esetén, a kalcium adagján nem kell változtatni. 4. Az adagolás előtti szérum-kalciumkoncentrációt 2–5 napon belül meg kell mérni. Ha a szérumkalciumszint 1,87 mmol/l alatt vagy 2,55 mmol/l fölött van, a mérést meg kell ismételni a következő napon. 5. Az aktív D-vitamin, illetve a kalciumpótlás vagy mindkettő adagját a szérumkalcium-érték és a klinikai kép (azaz a hypocalcaemia vagy a hypercalcaemia tünetei) alapján kell beállítani. A Natpar, az aktív D-vitamin és a kalciumpótlás szérumkalciumszint alapján történő javasolt beállítása az alábbiakban található:
Először beállítandó Másodszor beállítandó Harmadszor beállítandó
Adagolás előtti Natpar Aktív D-vitamin
Kalciumpótlás
szérumkalcium készítmények
A Natpar adagjának csökkentése vagy a A normál tartomány felső készítmény elhagyása, és Csökkenteni vagy határértéke (NTFH) Csökkenteni a szérumkalciumszint elhagyni** (2,55 mmol/l) fölött* mérésének megismétlése megfontolandó Nem szükséges 2,25 mmol/l-nél magasabb, megváltoztatni vagy de a normál tartomány felső A dóziscsökkentés Csökkenteni vagy csökkenteni, ha az aktív határértéke (2,55 mmol/l) megfontolandó. elhagyni** D-vitamint felfüggesztették
alatt*
ezen titrációs lépés előtt 2,25 mmol/l vagy annál alacsonyabb, de 2 mmol/l Nincs változás Nincs változás Nincs változás
fölött
Minimum 2–4 hetes stabil adagolás után 2 mmol/l-nél alacsonyabb Megemelni Megemelni megfontolandó az adag emelése *A normál tartomány felső határértéke (NTFH) laboratóriumonként eltérő lehet **A legkisebb lehetséges adaggal kezelt betegek esetén elhagyni
6. A 4. és az 5. lépéseket addig kell ismételni, amíg a készítmény alkalmazása előtti szérumkalciumszint a 2,0–2,25 mmol/l közötti tartományba nem kerül, az aktív D-vitamin adása fel nem függeszthető, és a kalciumpótlás elegendő nem lesz a napi szükséglet fedezéséhez. A Natpar adagjának módosítása a bevezető időszak után A szérumkalcium koncentrációját monitorozni kell a titrálás során (lásd 4.4 pont). A Natpar adagja 2–4 hetente 25 mikrogrammos lépésekben emelhető legfeljebb 100 mikrogrammos napi adagig. Az adag bármikor csökkenthető a 25 mikrogrammos minimális dózisra. A Natpar alkalmazása után 8–12 órával ajánlott megmérni az albuminra korrigált szérumkalciumszintet. Ha a készítmény beadását követően a szérumkalcium értéke nagyobb, mint a normál tartomány felső határértéke (NTFH), akkor első lépésben az aktív D-vitamin és a kalciumpótló készítmények adagját kell csökkenteni, majd ellenőrizni a változást. A Natpar dózis megemelésének mérlegelése előtt az adagolás előtti és utáni szérumkalciumszinteket ismételten mérni kell, ellenőrizve, hogy az elfogadható tartományon belül vannak-e. Ha a készítmény alkalmazását követően a szérumkalciumszint továbbra is magasabb, mint az NTFH, az orális kalciumpótlást tovább kell csökkenteni vagy meg kell szakítani (lásd még a Natpar-kezelés megkezdése részben található beállítási táblázatot). Ha a készítmény alkalmazása után mért, albuminra korrigált szérumkalciumszint meghaladja az NTFH-t, és az aktív D-vitamin, valamint az orális kalcium adagolását leállították, illetve hypercalcaemiára utaló tünetek jelentkeznek, a Natpar adagját – annak nagyságától függetlenül – csökkenteni kell (lásd 4.4 pont). Kihagyott adag Kihagyott adag esetén a Natpar-t a legközelebbi ésszerű időpontban be kell adni, és a hypocalcaemia tünetei alapján további exogén kalciumot és/vagy aktív D-vitamint kell bevinni. A kezelés megszakítása vagy felfüggesztése A Natpar alkalmazásának hirtelen megszakítása vagy felfüggesztése súlyos hypocalcaemiához vezethet. A Natpar-kezelés átmeneti vagy végleges felfüggesztése esetén a szérumkalciumszintet monitorozni kell, és szükség esetén exogén kalcium és/vagy aktív D-vitamin alkalmazásával be kell állítani (lásd 4.4 pont). Különleges betegcsoportok Idősek Lásd 5.2 pont. Vesekárosodás Enyhe és közepes fokú (kreatinin-clearance 30–80 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre (lásd 4.4 pont). Májkárosodás Enyhe és közepes fokú májkárosodásban (Child-Pugh összpontszám 7–9) szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A Natpar biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Natpar alkalmas a betegek általi önadagolásra. A felíró orvos vagy a gondozást végző egészségügyi szakember meg kell, hogy tanítsa a betegeket az injekció helyes beadási technikájára, különösen az alkalmazás elején.
Az egyes adagokat subcutan injekció formájában kell beadni, naponta egyszer, felváltva a két combba. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és az injekciós toll használatára vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban és a betegtájékoztatóban található használati útmutatóban. A Natpar-t tilos intravénásan vagy intramuscularisan beadni.
4.3 Ellenjavallatok
A Natpar ellenjavallt az alábbi esetekben:
- a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni
túlérzékenység esetén;
| - | csontrendszeri besugárzásban részesülő vagy korábban ilyen kezelésben részesült betegek esetén; |
| - | csontrendszeri malignus megbetegedések vagy csontmetasztázisok esetén; |
| - | olyan betegeknél, akiknél fokozott az osteosarcoma kockázata, például Paget-kór vagy örökletes |
csontbetegségek miatt;
- olyan betegeknél, akiknél a csontspecifikus alkalikus-foszfatáz szintje ismeretlen okból
emelkedett;
- pseudohypoparathyreosis esetén.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. A Natpar-kezelés célja a dózis előtt 2,0–2,25 mmol/l közötti, illetve a dózis után 8–12 órával mért 2,55 mmol/l-nél alacsonyabb szérum-kalciumkoncentráció elérése. A betegek monitorozása a kezelés folyamán A dózis előtti és egyes esetekben a dózis utáni szérumkalciumszinteket a Natpar-kezelés alatt monitorozni kell (lásd 4.2 pont). Egy multicentrikus klinikai vizsgálatban az adagolást követően 6–10 órával mért, albuminra korrigált szérum-kalciumértékek átlagosan 0,25 mmol/l-rel magasabbak voltak, mint a dózis előtti értékek, és a megfigyelt legnagyobb emelkedés 0,7 mmol/l volt. Előfordulhat, hogy a kalcium-, a D-vitamin- vagy a Natpar-adagokat csökkenteni kell, ha az adagolás után hypercalcaemia tapasztalható, még akkor is, ha a dózis előtti kalciumkoncentrációk elfogadhatóak (lásd 4.2 pont). Hypercalcaemia A Natpar-ral végzett vizsgálatok során hypercalcaemiáról számoltak be. A hypercalcaemia gyakran előfordult a titrálási fázisban, amikor az orális kalcium, az aktív D-vitamin és a Natpar adagjának beállítása zajlott. A hypercalcaemia előfordulása minimalizálható a javasolt adagolás és a monitorozásra vonatkozó információk betartásával, valamint úgy, ha kikérdezik a beteget a hypercalcaemia tüneteinek jelentkezéséről. Súlyos hypercalcaemia (> 3,0 mmol/l vagy a tünetekkel járó, normál tartomány felső határértéke fölötti szint) kialakulása esetén meg kell fontolni a beteg hidrálását és a Natpar-kezelés, a kalcium és az aktív D-vitamin adagolásának átmeneti leállítását, amíg a szérumkalciumszint vissza nem tér a normál tartományba. Ezt követően meg kell fontolni a Natpar, a kalcium és az aktív D-vitamin alacsonyabb adagban történő folytatását (lásd 4.2 és 4.8 pont). Hypocalcaemia A Natpar-ral végzett klinikai vizsgálatok során a hypoparathyreosis gyakori klinikai manifesztációjaként jelentkező hypocalcaemiáról számoltak be. A klinikai vizsgálatok során előforduló hypocalcaemiás események legtöbbje enyhe vagy közepesen súlyos volt. Tünetekkel járó hypocalcaemiáról, köztük rohamokat is eredményező esetekről számoltak be a forgalomba hozatal után Natpar-t alkalmazó betegeknél. A súlyos hypocalcaemia kialakulásának kockázata a Natpar szándékos vagy véletlen kihagyása, illetve hirtelen elhagyása után a legmagasabb, de bármikor
előfordulhat. A Natpar-kezelés átmeneti vagy végleges felfüggesztése esetén a szérumkalciumszintet monitorozni kell, és szükség esetén növelni kell az exogén kalcium és/vagy aktív D-vitamin adagját. A hypocalcaemia előfordulása minimalizálható a javasolt adagolás és a monitorozásra vonatkozó információk betartásával, valamint úgy, ha kikérdezik a beteget a hypocalcaemia tüneteinek jelentkezéséről (lásd 4.2 és 4.8 pont). Szívglikozidok egyidejű alkalmazása A bármely okból fennálló hypercalcaemia digitalis toxicitás kialakulására hajlamosíthat. A Natpar-t és szívglikozidokat (például digoxint vagy digitoxint) egyidejűleg alkalmazó betegeknél monitorozni kell a szérumkalcium- és digoxinszinteket, és a betegeknél figyelni kell a digitalis toxicitás tüneteit (lásd 4.5 pont). Súlyos vese- vagy májbetegség A Natpar-t súlyos vese- vagy májbetegségben szenvedő betegeknél körültekintően kell alkalmazni, mivel ilyen betegekkel nem végeztek klinikai vizsgálatokat. Alkalmazás fiatal felnőtteknél A Natpar-t óvatosan kell alkalmazni olyan fiatal felnőtteknél, akiknél az epiphysisek még nem záródtak, mivel az ilyen betegeknél fokozott lehet az osteosarcoma kockázata (lásd 4.3 pont). Alkalmazása időskorban A Natpar-ral végzett klinikai vizsgálatokba nem vontak be elegendő számú 65 éves és idősebb beteget ahhoz, hogy meg lehessen határozni, eltérően reagál-e a szervezetük a fiatalabb betegekéhez képest. Tachyphylaxia Egyes betegeknél a Naptar kalciumszintet növelő hatása idővel csökkenhet. A szérumkalciumkoncentráció Natpar alkalmazásával kapcsolatos változását olyan időközökben kell ellenőrizni, hogy ezt észlelni lehessen, figyelembe véve a tachyphylaxia diagnózisának lehetőségét. Ha a 25-OH D-vitamin szérumkoncentrációja alacsony, akkor a megfelelő pótlás visszaállíthatja a Natpar-terápiára adott szérumkalcium-választ (lásd 4.2 pont). Urolithiasis A Natpar-t még nem tanulmányozták urolithiasisban szenvedő betegek körében. A Natpar-t óvatosan kell alkalmazni aktív vagy a közelmúltban fennálló urolithiasisban szenvedő betegeknél a betegség exacerbációját előidéző potenciálja miatt. Túlérzékenység A forgalomba hozatalt követően túlérzékenységi reakciókról számoltak be a Natpar-t alkalmazó betegeknél. A túlérzékenységi reakciók lehetnek anafilaxia, dyspnoe, angioödéma, urticaria, bőrkiütés stb. Ha súlyos túlérzékenységi reakció jelei vagy tünetei jelentkeznek, hagyja abba a Natpar adását, kezelje a túlérzékenységi reakciót a szokásos módon, és monitorozza a beteget a jelek és tünetek megszűnéséig (lásd 4.3 és 4.8 pont). A Natpar-kezelés leállítása esetén a beteg monitorozása szükséges hypocalcaemia szempontjából (lásd 4.2 pont). Nátriumtartalom A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagolási egységenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A szívglikozidok inotrop hatásait befolyásolja a szérumkalcium szintje. A Natpar és a szívglikozidok (pl. digoxin vagy digitoxin) egyidejű alkalmazása – hypercalcaemia kialakulása esetén – digitalistoxicitásra hajlamosíthatja a betegeket. Szívglikozidokkal és a Natpar-ral még nem végeztek gyógyszer-interakciós vizsgálatokat (lásd 4.4 pont).
A szérumkalciumszintet befolyásoló minden, egyidejűleg szedett gyógyszer (pl. lítium, tiazidok) esetén monitorozni kell a beteg kalciumszintjét. Alendronsav és Natpar egyidejű alkalmazása a kalciumspóroló hatás csökkenésével járhat, ami hátrányosan befolyásolhatja a szérumkalcium normál szintre történő visszaállítását. A Natpar biszfoszfonátokkal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt. A Natpar egy fehérje, amelyet a máj mikroszomális gyógyszer-metabolizáló enzimei (pl. a citokróm P450 izoenzimek) nem bontanak le, és azokat nem gátolja. A Natpar nem kötődik fehérjékhez, és megoszlási térfogata alacsony.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A Natpar terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek során nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A terhes anyára, illetve a fejlődő magzatra vonatkozó kockázat azonban nem zárható ki. Terhesség alatt el kell dönteni, hogy elkezdjék-e vagy megszakítsák a Natpar-kezelést, figyelembe véve a kezelés ismert kockázatait és előnyét a nőre nézve. Szoptatás Nem ismert, hogy a Natpar kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakológiai adatok a Natpar kiválasztódását igazolták az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Az újszülöttre vagy csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a Natpar-kezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából. Termékenység A Natpar emberi termékenységre gyakorolt hatására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Állatkísérletes adatok nem utalnak a termékenység károsodására.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Natpar nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mivel a nem kontrollált hypoparathyreosis neurológiai tünetekkel járhat, a kognitív vagy figyelemzavarban szenvedő betegeket figyelmeztetni kell, hogy a tünetek megszűnéséig tartózkodjanak a vezetéstől, illetve a gépek kezelésétől.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A Natpar-ral kezelt betegeknél a leggyakrabban előforduló mellékhatások a hypercalcaemia, a hypocalcaemia, és az ezekhez kapcsolódó klinikai manifesztációk (többek között a fejfájás, a hasmenés, a hányás, a paraesthesia, a hypaesthesia és a hypercalciuria) voltak. A klinikai vizsgálatok során ezek a reakciók általában enyhe vagy közepes fokúak, illetve átmenetiek, valamint kezelhetőek voltak a Natpar, a kalcium és/vagy az aktív D-vitamin adagjának módosításával (lásd 4.4 és 5.1 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása A placebokontrollos vizsgálat keretében és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján Natpar-kezelésben részesülő betegeknél előforduló mellékhatások MedDRA – előfordulási gyakoriság és szervrendszerek – szerinti felsorolása az alábbi táblázatban található. A gyakoriságok meghatározása: „nagyon gyakori” (≥ 1/10), „gyakori” (≥ 1/100 – < 1/10), és nem ismert (a gyakoriság
a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A forgalomba hozatal után azonosított minden mellékhatás dőlt betűvel szerepel.
Szervrendszer-kategória Nagyon gyakori Gyakori Nem ismert (a
( 1/10) ( 1/100 – < 1/10) gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Immunrendszeri Túlérzékenységi betegségek és tünetek reakciók (dyspnoe, angioödéma, urticaria, bőrkiütés) † Anyagcsere- és hypercalcaemia, hypomagnesaemia , † táplálkozási betegségek és hypocalcaemia tetánia tünetek
† Pszichiátriai kórképek szorongás , alvászavar* ,† Idegrendszeri betegségek fejfájás* , aluszékonyság* † és tünetek hypaesthesia , † paraesthesia ,† Szívbetegségek és a szívdobogásérzés* szívvel kapcsolatos tünetek Érbetegségek és tünetek magas vérnyomás* † Légzőrendszeri, mellkasi köhögés és mediastinalis betegségek és tünetek ,† Emésztőrendszeri hasmenés* , gyomortáji fájdalom* betegségek és tünetek hányinger*, hányás* † A csont- és izomrendszer, arthralgia*, izomrángás , valamint a kötőszövet † musculoskeletalis izomgörcsök † betegségei és tünetei fájdalom , † izomfájdalom , nyaki † fájdalom , végtagfájdalom Vese- és húgyúti hypercalciuria*, † betegségek és tünetek pollakisuria Általános tünetek, az asthenia*, mellkasi † alkalmazás helyén fellépő fájdalom , reakciók fáradtságérzés, az injekció helyén fellépő reakciók, szomjúság* Laboratóriumi és egyéb anti-parathormon- (PT vizsgálatok eredményei H-) antitest pozitivitás, 25-hidroxikolekalciferol vérszintjének † csökkenése , D-vitaminszint csökkenése *Klinikai vizsgálatokban megfigyelt, hypercalcaemiával potenciálisan összefüggő jelek és tünetek † Klinikai vizsgálatokban megfigyelt, hypocalcaemiával potenciálisan összefüggő jelek és tünetek Válogatott mellékhatások leírása A dózistitrálási időszakban gyakran tapasztalták hypercalcaemia és hypocalcaemia előfordulását. A súlyos hypocalcaemia kialakulásának kockázata a Natpar megvonása után volt a legnagyobb.
Görcsrohamokat eredményező hypocalcaemiás esetekről számoltak be a forgalomba hozatalt követően (lásd 4.4 pont). Az injekció helyén fellépő reakciók A placebokontrollos vizsgálatban a Natpar-kezelésben részesülő betegek 9,5%-a (8/84) és a placebóval kezelt betegek 15%-a (6/40) tapasztalt az injekció beadásának helyén fellépő, enyhe vagy közepes súlyossági fokú reakciót. Immunogenitás A peptideket tartalmazó gyógyszerek potenciális immunogén tulajdonságának megfelelően a Natpar antitestek termelődését idézheti elő. Hypoparathyreosisban szenvedő felnőttekkel végzett placebokontrollos vizsgálatban az antiparathormon- (PTH-) antitestek előfordulási gyakorisága 8,8% (3/34) volt a 24 héten keresztül naponta 50–100 mikrogramm Natpar, és 5,9% (1/17) volt a subcutan placebo injekciót kapó betegeknél. A hypoparathyreosisban szenvedő betegekkel végzett összes klinikai vizsgálatban a legfeljebb 7,4 éven keresztül adott Natpar-kezelést követően az immunogenitás előfordulási gyakoriságának aránya 16/87 (18,4%) volt, és az idővel nem mutatkozott további emelkedés. A 16 beteg anti-PTH-antitest titere alacsony volt, és közülük 12 később antitest negatívvá vált. A PTH elleni antitestek megjelenésének átmeneti jellege valószínűleg az alacsony titernek köszönhető. E betegek közül kettőnél neutralizáló antitestek jelentek meg. Ezeknél a betegeknél fennmaradt a klinikai válasz, és nem alakult ki immunreakcióval kapcsolatos mellékhatás. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül
4.9 Túladagolás
A túladagolás hypercalcaemiát okozhat, amelynek tünetei lehetnek: a palpitatio, az EKG-elváltozások, a hypotensio, a hányinger, a hányás, a szédülés és a fejfájás. A súlyos hypercalcaemia sürgős orvosi beavatkozást és szoros monitorozást igénylő életveszélyes állapottá válhat. (lásd 4.4 pont).
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Kalciumhomeosztázis, parathormonok és analógok, ATC kód: H05AA03 Hatásmechanizmus Az endogén parathormon (PTH) egy 84 aminosavból álló polipeptid, amelyet a mellékpajzsmirigyek termelnek. A PTH a csontokban, a vesékben és az idegszövetben jelen lévő sejtfelszíni parathormonreceptorokon keresztül fejti ki hatását. A parathormonreceptorok a G-fehérjéhez kapcsolt receptorok családjába tartoznak. A PTH számos életfontosságú fiziológiai hatással rendelkezik, például központi szerepet játszik a szérum kalcium- és foszfátszintek szigorú keretek közötti szabályozásában, szabályozza a renalis kalcium- és foszfátkiválasztást, aktiválja a D-vitamint, és fenntartja a normál csontturnover folyamatokat. A Natpar-t E. coliban, rekombináns DNS technológiával állítják elő, és aminosavszekvenciája megegyezik a 84 aminosavból álló endogén humán parathormonéval.
Farmakodinámiás hatások A PTH (1–84) a plazma kalciumhomeosztázisának fő regulátora. A PTH (1–84) a vesében növeli a kalcium tubuláris reabszorpcióját, és fokozza a foszfátkiválasztást. A PTH hatásainak eredője a szérum kalciumkoncentrációjának növekedése, a kalcium vizelettel történő kiválasztásának csökkenése és a szérum foszfátkoncentrációjának csökkenése. A Natpar az endogén parathormonnal megegyező primer aminosavszekvenciával rendelkezik, és élettani hatásai is várhatóan azonosak lesznek. Klinikai hatásosság és biztonságosság A Natpar biztonságosságát és klinikai hatásosságát felnőtt hypoparathyreosisban szenvedő betegeknél 1 randomizált, placebokontrollos vizsgálatban és annak nyílt elrendezésű meghosszabbításában állapították meg. Ezekben a vizsgálatokban a betegek a Natpar-t maguknak adagolták, naponta 25–100 mikrogrammot subcutan injekció formájában.
- vizsgálat – REPLACE
A vizsgálat célja a beállított szérumkalciumszint Natpar-ral történő fenntartása volt az orális kalcium és az aktív D-vitamin csökkentése vagy pótlása mellett. A vizsgálat 24 hetes, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálat volt. A vizsgálatban a krónikus hypoparathyreosisban szenvedő, kalcium- és aktív D-vitamin- (D-vitamin metabolit vagy analóg) kezelésben részesülő betegeket Natpar- (n = 84) vagy placebocsoportba (n = 40) randomizálták. Az átlag életkor 47,3 év volt (tartomány: 19–74 év), a betegek 79%-a nő volt. A betegek átlagosan 13,6 éve szenvedtek hypoparathyreosisban. A randomizáció időpontjában a D-vitamin aktív formáinak adagját 50%-kal csökkentették, és a betegeket a napi 50 mikrogramm Natpar-ral vagy a placebóval kezelt csoportba sorolták. A randomizációt követően egy 12 hetes Natpar titrálási fázisra került sor, majd a betegek 12 héten keresztül a Natpar fenntartó dózisát kapták. A randomizált betegek 90%-a végig részt vett a 24 hetes vizsgálatban. A hatásossági elemzés szempontjából azokat a betegeket tekintették reszpondereknek, akik a tripla válaszkritérium mindhárom elemét teljesítették. A reszpondereket az alábbi összetett elsődleges hatásossági végpont alapján határozták meg: a kiindulási aktív D-vitamin dózis legalább 50%-os csökkenthetősége ÉS a kiindulási orális kalcium adagjának legalább 50%-os csökkenthetősége ÉS az albuminra korrigált teljes szérum-kalciumkoncentráció kiindulási értékének (≥ 1,875 mmol/l) fennmaradása vagy normalizálódása, miközben nem lépte túl a laboratóriumi normál tartomány felső határértékét. A kezelés végére a 84, Natpar-ral kezelt beteg közül 46-nál (54,8%) teljesült az elsődleges végpont, míg a placebo csoportban ez az arány 1/40 (2,5%) volt (p < 0,001). A 24. héten a Natpar csoportban a vizsgálatot befejező 79 beteg közül 34 (43%) már nem igényelte az aktív D-vitamin-kezelést, és legfeljebb 500 mg kalcium-citrátot szedett, míg a placebocsoportban ez az arány 2/33 (6,1%) volt (p < 0,001). A Natpar csoportba randomizált 84 beteg közül 58-nál (69%) volt lehetőség az orális kalcium ≥ 50%-os csökkentésére, míg a placebocsoportba randomizált betegeknél ez az arány 7,5% (3/40) volt. Az orális kalciumadag kiinduláshoz képest mért átlagos százalékos változása -51,8% (SD: 44,6) volt a Natpar csoportban és +6,5% (SD: 38,5) a placebocsoportban (p < 0,001). Ezen kívül a Natpar-kezelésben részesülő betegek 87%-ánál (73/84) ≥ 50%-kal csökkenthető volt az orális aktív D-vitamin adagja a placebocsoportban tapasztalt 45%-hoz (18/40) képest.
- vizsgálat – RACE
A 2. vizsgálat a korábbi Natpar-vizsgálatokat befejező, hypoparathyreosisban szenvedő betegek hosszú távú (6 évig tartó), nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálata, a naponta subcutan adagolt Natpar készítménnyel. A vizsgálatba összesen 49 beteget vontak be. A betegek legfeljebb mintegy 72 hónapon keresztül (átlag 2038 nap [~5,6 év])) napi 25, 50, 75 vagy 100 mikrogrammos adagot kaptak. A Natpar-expozíció minimális ideje 41 nap volt, maximális ideje pedig 2497 nap (~6,8 év). A betegek 61,2%-a (30/49) érte el a kezelés végén az elsődleges hatásossági végpontot, amit a következő feltételek teljesülésével határoztak meg: az albuminra korrigált teljes szérumkalciumkoncentráció normalizálódása vagy fenntartása a kiindulási értékhez képest, miközben nem léphette túl a normál tartomány felső határértékét; a kiindulási kalciumpótlás ≥50%-os csökkentése vagy ≤500 mg napi kalciumpótlás; és a kiindulási kalcitriolpótlás ≥50%-os csökkentése vagy napi ≤0,25 mikrogramm kalcitriolpótlás. Az eredmények alapján megállapítható a Natpar élettani hatásainak tartóssága 72 hónapon keresztül, beleértve az albuminra korrigált átlagos szérumkalciumszint fenntartását (n = 49; 2,09 [SD 0,174] mmol/l a kiinduláskor; n = 38; 2,08 [SD 0,167] mmol/l a 72 hónap után), a szérumfoszfátszint csökkenését (n = 49; 1,56 [SD 0,188] mmol/l a kiinduláskor; n = 36; 1,26 [SD 0,198] mmol/l 2 2 a 72 hónap után) és a normál kalcium-foszfát szorzat fenntartását (< 4,4 mmol /l ) minden beteg esetén (n = 49 a kiinduláskor, n = 36 a 72 hónap után). A hosszú távú hatások közé tartozott a vizelettel ürített kalcium átlagos szintjének a normál tartományba való csökkenése (n = 48; 8,92 [SD 5,009] mmol/nap a kiinduláskor; n = 32; 5,63 [SD 3,207] mmol/nap a 72 hónap után) és az átlagos szérum-kreatininszint stabilizálódása a normál tartományban (n=49; 84,7 [SD 18,16] mikromol/l a kiinduláskor; n = 38; 78,2 [SD 18,52] mikromol/l a 72 hónap után). Emellett fennmaradt a normál csontsűrűség. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Natpar vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően hypoparathyreosis indikációja esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Ezt a gyógyszert „feltételes jóváhagyással” engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani. Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén ez az alkalmazási előírás is módosul.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A hypoparathyreosisos vizsgálati alanyoknál a Natpar farmakokinetikája combba történő subcutan alkalmazást követően összhangban volt a parathormont a comb vagy a has területén alkalmazó, egészséges, posztmenopauzában lévő nők esetében tapasztalt adatokkal. Felszívódás A subcutan alkalmazott Natpar abszolút biohasznosulása 53%. Eloszlás Az intravénásan alkalmazott Natpar megoszlási térfogata dinamikus egyensúlyi állapotban 5,35 l. Biotranszformáció In vitro és in vivo vizsgálatok kimutatták, hogy a Natpar clearance-e főként hepatikus folyamat; a vese kisebb szerepet játszik benne.
Elimináció A májban a parathormont a katepszinek elhasítják. A vesében a parathormon és a C-terminális fragmentek glomeruláris filtrációval ürülnek. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek) A parathormon (rDNS) viselkedését egy nyílt elrendezésű PK/PD vizsgálatban értékelték, amely során 7 hypoparathyreosisos beteg egyszeri 50, illetve 100 mikrogrammos subcutan adagot kapott, 7 napos kimosási időszakkal az adagok között. A Natpar a plazma csúcskoncentrációját (átlag tmax) 5–30 percen belül éri el, majd 1–2 óra múlva egy második – rendszerint kisebb – csúcsértéket is elér. A látszólagos terminális felezési idő (t1/2) 3,02 óra volt az 50 mikrogrammos adag, és 2,83 óra a 100 mikrogrammos adag esetében. A maximális átlagos szérum kalciumszintjének emelkedése (amely 12 óra után következett be) körülbelül 0,125 mmol/l volt az 50 mikrogrammos adag, és 0,175 mmol/l a 100 mikrogrammos adag esetében. Az ásványi anyagcserére kifejtett hatás A Natpar-kezelés során a hypoparathyreosisban szenvedő betegeknél dózisfüggően nő a szérumkalciumkoncentráció. Egyetlen parathormon (rDNS) injekciót követően az átlagos szérumösszkalciumszint 10–12 óra múlva érte el a csúcskoncentrációt. A calcaemiás válasz a beadás után több mint 24 óráig fennmaradt. Kalciumkiválasztás a vizeletben A Natpar-kezelés során 13, illetve 23%-kal csökken a kalcium vizelettel történő kiválasztása (50, illetve 100 mikrogrammos adagok esetén), mélypontját 3–6 óra alatt éri el, és 16–24 óra alatt tér vissza az adagolás előtti szintre. Foszfát A Natpar-injekciót követően a szérum foszfátszintje a PTH(1–84) szinttel arányosan csökken az első 4 óra alatt, és ez a csökkenés az injekció beadását követő 24 óra során fennmarad. Aktív D-vitamin A szérum 1,25-(OH)2D szintje növekszik a Natpar egyetlen adagjának beadása után. Maximális szintjét körülbelül 12 óra múlva éri el, majd 24 óra múlva tér vissza a kiindulás körüli értékre. Az 50 mikrogrammos adag beadását követően a szérumban az 1,25-(OH)2D nagyobb mértékű emelkedését figyelték meg, mint a 100 mikrogammos adag beadása után, ami valószínűleg annak köszönhető, hogy szérumkalciumszint közvetlenül gátolja a vese 25-hidroxi-D-vitamin-1-hidroxiláz enzimét. Különleges betegcsoportok Májkárosodás Hat-hat, nem hypoparathyreosisos, azonban közepes fokú (Child-Pugh 7–9 [B]) májkárosodásban szenvedő férfi-, illetve nőbeteggel végeztek farmakokinetikai vizsgálatot, amelynek keretében összehasonlították a 12 fős csoport eredményeit egy normál májműködésű betegekből álló, megfelelően párosított csoport eredményeivel. Egyetlen 100 mikrogrammos subcutan adag alkalmazását követően az átlagos Cmax- és a kiindulási szinttel korrigált Cmax-értékek 18–20%-kal nagyobbak voltak a közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél, mint a normál májműködésű betegek esetén. A két eltérő májfunkciójú csoport között nem volt látható különbség a teljes szérumkalciumkoncentráció / idő profilokban. Enyhe és közepes fokú májkárosodás esetén nem javasolt a Natpar adagjának módosítása. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Vesekárosodás A Natpar egyszeri 100 mikrogrammos subcutan dózisának alkalmazása után 16, normál veseműködésű (kreatininclearance (CLcr) > 80 ml/perc) és 16 vesekárosodásban szenvedő betegnél vizsgálták a farmakokinetikát. A PTH átlagos maximális koncentrációja (Cmax) 100 mikrogramm parathormon (rDNS) beadását követően enyhe és közepes fokú vesekárosodásban (CLcr: 30–
80 ml/perc) szenvedő betegek esetén 23%-kal nagyobb volt, mint normál veseműködésű betegek esetén. A PTH expozíció az AUC0–utolsó és a kiindulási szinttel korrigált AUC0–utolsó érték alapján 3,9%, illetve 2,5% volt, ami magasabb volt, mint a normál vesefunkciójú betegeknél megfigyelt érték. A fenti eredmények alapján enyhe és közepes fokú vesekárosodásban (CLcr: 30–80 ml/perc) szenvedő betegek esetén nincs szükség a dózis módosítására. Dializált betegeknél nem végeztek vizsgálatokat. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Gyermekek és serdülők Gyermekekre és serdülőkre vonatkozó farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. Idősek A Natpar-ral végzett klinikai vizsgálatokba nem vontak be elegendő számú 65 éves és idősebb beteget ahhoz, hogy megállapítható legyen, hogy az idősebb betegek válasza eltér-e a fiatalabb betegek válaszától. Nemek közötti különbség A REPLACE vizsgálatban nem figyeltek meg a nemekkel kapcsolatos, klinikailag releváns különbségeket. Testtömeg A testtömeg alapján nincs szükség a dózis módosítására.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A farmakológiai biztonságosság, a mutagenitás, a termékenységre és általános reprodukcióra kifejtett toxicitás, illetve a lokális tolerancia szokásos vizsgálataiból származó, nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Két éven keresztül naponta Natpar injekcióval kezelt patkányoknál dózisfüggő módon fokozott csontnövekedés, valamint a csonttumorok, pl. osteosarcoma megnövekedett előfordulási gyakorisága volt tapasztalható, feltehetőleg nem genotoxikus mechanizmus alapján. A csontok patkányoknál és embernél eltérő élettani folyamatai miatt ennek az adatnak a klinikai jelentősége nem ismert. A klinikai vizsgálatok során nem figyeltek meg osteosarcomát. A Natpar nem befolyásolta hátrányosan a termékenységet vagy a korai embrionális fejlődést patkányoknál, az embriofoetalis fejlődést patkányoknál és nyulaknál, illetve a pre/postnatalis fejlődést patkányoknál. A laktáló patkányok tejébe minimális mennyiségű Natpar választódik ki. Hat hónapon keresztül naponta subcutan alkalmazott adagokkal kezelt majmoknál a renalis tubularis mineralizáció megnövekedett előfordulási gyakorisága volt tapasztalható a klinikai expozíciónál 2,7-szer magasabb expozíciós szinteknél a legmagasabb dózis mellett.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Por nátrium-klorid mannit citromsav-monohidrát nátrium-hidroxid (a pH beállításához) Oldószer metakrezol injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
Ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év Elkészített oldat Az elkészített oldat hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolva legfeljebb 14 napig, hűtőszekrényen kívül, legfeljebb 25°C-on tárolva pedig legfeljebb 3 napig őrzi meg kémiai és fizikai stabilitását a 14 napos felhasználhatósági időtartam alatt. A fénytől való védelem érdekében az elkészített oldatos patront tartalmazó tollat tartsa jól lezárva.
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött patront tartsa a patrontartójában, a külső dobozban. A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
A patrontartóban található, 2 brómbutil gumidugós, kétrekeszes patron I. típusú üvegből készült, és rollnizott (alumínium) kupakkal és (brómbutil) gumidugóval van lezárva. Natpar 25 mikrogramm A lila patrontartóban az egyes patronok 350 mikrogramm parathormont (rDNS) tartalmaznak por formájában az első rekeszben, és 1000 mikroliter oldószert a második rekeszben (ez 14 adagnak felel meg). Natpar 50 mikrogramm A piros patrontartóban az egyes patronok 700 mikrogramm parathormont (rDNS) tartalmaznak por formájában az első rekeszben és 1000 mikroliter oldószert a második rekeszben (ez 14 adagnak felel meg). Natpar 75 mikrogramm A szürke patrontartóban az egyes patronok 1050 mikrogramm parathormont (rDNS) tartalmaznak por formájában az első rekeszben és 1000 mikroliter oldószert a második rekeszben (ez 14 adagnak felel meg). Natpar 100 mikrogramm A kék patrontartóban az egyes patronok 1400 mikrogramm parathormont (rDNS) tartalmaznak por formájában az első rekeszben és 1000 mikroliter oldószert a második rekeszben (ez 14 adagnak felel meg). Kiszerelés: 2 patront tartalmazó doboz. A doboz vagy a patron színe jelzi a készítmény hatáserősségét: 25 mikrogramm – lila 50 mikrogramm – piros 75 mikrogramm – szürke 100 mikrogramm – kék
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
A parathormon (rDNS) újrahasználható injekciós tollal együtt használt patron segítségével adható be. Egy tollat kizárólag egy beteg használhat. Minden injekcióhoz új steril tűre van szükség. 31 G × 8 mm-es,injekciós tollhoz való tűt kell használni. A feloldás után a folyadéknak színtelennek és látható részecskéktől gyakorlatilag mentesnek kell lennie. A parathormon (rDNS) nem adható be, ha az elkészített oldat zavaros, elszíneződött, vagy látható részecskéket tartalmaz. Az oldatot a feloldás során vagy után NE RÁZZA FEL! A rázástól denaturálódhat a hatóanyag. Az újrahasználható toll használata előtt olvassa el a betegtájékoztatóban található használati útmutatót. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Block 2 Miesian Plaza 50 – 58 Baggot Street Lower Dublin 2 D02 HW68 Írország medinfoEMEA@takeda.com
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/15/1078/001 EU/1/15/1078/002 EU/1/15/1078/003 EU/1/15/1078/004
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK /
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. április 24. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2025. február 26.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.