1. A GYÓGYSZER NEVE
NebivEP 5 mg tabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
5 mg nebivolol (5,45 mg nebivolol‑hidroklorid formájában) tablettánként.
Ismert hatású segédanyag: 192,4 mg laktóz‑monohidrát tablettánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Tabletta.
Fehér, kerek, domború tabletta, egyik oldalán negyedelő bemetszéssel, másik oldalán „N5” jelzéssel.
Törési felülete fehér színű.
A tabletta egyenlő adagokra osztható.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Hypertensio
Esszenciális hypertensio kezelése.
Krónikus szívelégtelenség
Stabil, enyhe illetve középsúlyos krónikus szívelégtelenség kezelése a standard terápiák kiegészítéseként, időskorú (70 éves és idősebb) betegeknél.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
Hypertensio
Felnőttek
Az adag naponta egy tabletta (5 mg), lehetőleg a napnak mindig ugyanazon szakában bevéve.
A vérnyomáscsökkentő hatás 1‑2 hetes kezelés után észlelhető. Esetenként az optimális hatás csak 4 hét után érhető el.
Kombinált alkalmazás egyéb vérnyomáscsökkentőkkel
A béta‑blokkolók alkalmazhatók önmagukban vagy más vérnyomáscsökkentőkkel egyidejűleg. Mostanáig additív vérnyomáscsökkentő hatást csak akkor észleltek, amikor a NebivEP 5 mg tablettát 12,5‑25 mg hidroklorotiaziddal kombinálva alkalmazták.
Speciális betegcsoportok
Veseelégtelenségben szenvedő betegek
Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél az ajánlott kezdő adag napi 2,5 mg. Ha szükséges, a napi adag 5 mg‑ra emelhető.
Májelégtelenségben szenvedő betegek
Májelégtelenségben szenvedő vagy károsodott májfunkciójú betegek esetében korlátozott mennyiségű adatok állnak rendelkezésre. Ezért a NebivEP alkalmazása ezeknél a betegeknél ellenjavallt.
Idősek
65 év feletti betegek esetén az ajánlott kezdő adag napi 2,5 mg. Ha szükséges, a napi adag 5 mg‑ra emelhető. A 75 év feletti betegek esetében azonban, a korlátozott tapasztalatok miatt, óvatosan kell eljárni és ezeket a betegeket gondosan ellenőrizni kell.
Gyermekek és serdülők
A NebivEP 5 mg tabletta nem javasolt 18 év alatti gyermekek és serdülők számára a biztonságosságra és hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt.
Krónikus szívelégtelenség
A stabil krónikus szívelégtelenség kezelését az egyénre szabott, optimális fenntartó adag eléréséig a dózis fokozatos emelésével szabad csak elkezdeni.
A betegek szívelégtelenségének stabilnak kell lennie a kezelést megelőző 6 hétben, akut szívelégtelenséggel járó epizódok előfordulása nélkül. Ajánlatos, hogy a kezelőorvos tapasztalt legyen a krónikus szívelégtelenség kezelésében.
A szív‑érrendszeri gyógyszereket, köztük vízhajtókat és/vagy digoxint és/vagy ACE‑gátlókat és/vagy angiotenzin II‑antagonistákat kapó betegeknél ezeknek a gyógyszereknek az adagolását 2 héttel az NebivEP‑terápia megkezdése előtt pontosan be kell állítani.
A kezdeti fokozatos dózisemelést az alábbi lépések szerint, 1‑2 hetes intervallumokban, a beteg tolerábilitása alapján kell végezni:
A kezdő adag naponta egyszer 1,25 mg nebivolol, amely 1×2,5 mg/nap‑ra, majd 1×5 mg/nap‑ra, végül naponta egyszer 10 mg nebivololra emelhető. Az ajánlott maximális adag naponta egyszer 10 mg nebivolol.
A terápia megkezdésekor, valamint a dózisok növelésekor a beteget egy tapasztalt orvosnak kell szoros megfigyelés alatt tartania, legalább 2 órán keresztül, a stabil klinikai állapot (különösen a vérnyomás, a szívfrekvencia, az ingerületvezetési zavarok és a szívelégtelenség súlyosbodásának jelei tekintetében) fenntartása érdekében.
A nemkívánatos hatások fellépése megakadályozhatja, hogy minden beteg kezelése az ajánlott maximális adaggal történjen. Szükség esetén a már elért adag is csökkenthető lépésről‑lépésre, majd újra bevezethető a megfelelő adaggal.
Ha a titrálási szakasz során a szívelégtelenség súlyosbodik vagy intolerancia lép fel, ajánlatos először a nebivolol adagját csökkenteni, vagy szükség esetén (súlyos hypotensio, a szívelégtelenség akut tüdőödémával járó súlyosbodása, cardiogen shock, tünetekkel járó bradycardia vagy AV‑blokk esetén) adagolást azonnal fel kell függeszteni.
A stabil krónikus szívelégtelenségben alkalmazott nebivolol‑terápia általában hosszú távú kezelést jelent.
A nebivolol‑kezelést nem ajánlatos hirtelen abbahagyni, mivel ez a szívelégtelenség átmeneti súlyosbodásához vezethet. Ha a kezelést abba kell hagyni, akkor az adagot hetente felezve, fokozatosan kell csökkenteni..
Veseelégtelenségben szenvedő betegek
Enyhe és középsúlyos veseelégtelenségben az adagolás módosítása nem szükséges,, mivel a maximális tolerálható adagot dózistitrálással, egyénre szabva kell beállítani. Súlyos veseelégtelenségben (szérum kreatininszint ≥ 250 μmol/l) szenvedő betegekkel kapcsolatban nincs tapasztalat. Ezért a nebivolol alkalmazása ezeknél a betegeknél nem javasolt.
Májelégtelenségben szenvedő betegek
Májelégtelenségben szenvedő betegekkel kapcsolatban csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Ezért a NebivEP 5 mg tabletta használata ezeknél a betegeknél ellenjavallt.
Idősek
Az adagolás módosítása nem szükséges, mivel a maximális tolerálható adagot dózistitrálással, egyénileg kell beállítani.
Gyermekek és serdülők
A nebivolol nem javasolt 18 év alatti gyermekek és serdülők számára a biztonságosságra és hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
A tablettát elegendő mennyiségű folyadékkal (pl. egy pohár vízzel) kell lenyelni. A tabletta étkezéssel együtt vagy anélkül is bevehető.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Májelégtelenség vagy károsodott májfunkció.
Akut szívelégtelenség, cardiogen shock, vagy intravénás inotróp‑terápiát igénylő dekompenzált szívelégtelenséggel járó epizódok.
Ezen kívül, úgy, mint egyéb béta‑blokkolók esetében, a NebivEP adása ellenjavallt az alábbi esetekben:
Sick sinus szindróma, beleértve a sinoatrialis blokkot is.
Másod‑ és harmadfokú atrioventricularis blokk (pacemaker nélkül).
Bronchospasmus és asthma bronchiale a kórtörténetben.
Kezeletlen phaeochromocytoma.
Metabolikus acidózis.
Bradycardia (szívfrekvencia < 50/perc a kezelés megkezdése előtt).
Hypotensio (szisztolés vérnyomás < 90 Hgmm).
Súlyos perifériás keringési zavar.
Floktafeninnel és szultopriddel történő kombináció (lásd még 4.5 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Lásd a 4.8 pontot is.
Az alábbi figyelmeztetések és óvintézkedések általánosságban vonatkoznak a béta‑adrenerg antagonistákra.
Általános érzéstelenítés (anaesthesia)
A béta‑blokád fenntartása az anaesthesia bevezetése és az intubáció alatt csökkenti az arrhythmiák kockázatát. Ha a műtét előkészítése során a béta‑blokkolók adását megszakítják, akkor a béta‑adrenerg antagonisták adását legalább 24 órával a műtét előtt abba kell hagyni.
Fokozott körültekintéssel kell eljárni bizonyos általános érzéstelenítőszerek esetében, amelyek a myocardium depresszióját okozzák. A beteg vagus reakciójának kivédése atropin intravénás adásával biztosítható.
Cardiovascularis megbetegedések
Általánosságban a béta‑adrenerg antagonistákat nem szabad alkalmazni kezeletlen pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, hacsak a betegek állapotát nem stabilizálják.
Ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegek esetében a béta‑adrenerg antagonista‑kezelést csak fokozatosan, azaz 1‑2 hét alatt szabad abbahagyni. Szükség esetén egyidejűleg helyettesítő terápiát kell kezdeni az angina pectoris súlyosbodásának megakadályozására.
A béta‑adrenerg antagonisták bradycardiát okozhatnak: ha a nyugalmi pulzusszám 50‑55/perc alá esik és/vagy a beteg bradycardiára utaló tüneteket észlel, az adagot csökkenteni kell.
Béta‑adrenerg antagonisták csak fokozott körültekintéssel alkalmazhatók az alábbi esetekben:
perifériás keringési zavarokban (Raynaud‑kór vagy ‑szindróma, claudicatio intermittens) szenvedő betegeknél, mivel ezek a kórképek súlyosbodhatnak;
I. fokú AV‑blokk esetén, mivel a béta‑blokkolók negatív hatást fejtenek ki az ingerületvezetési időre;
Prinzmetal anginában szenvedő betegeknél a fennálló, nem ellensúlyozott alfa‑receptor mediált coronaria‑szűkület miatt: a béta‑adrenerg antagonisták növelhetik az anginás rohamok számát és időtartamát.
Általában nem ajánlott a nebivolol kombinációja verapamil- és diltiazem‑típusú kalciumcsatorna‑blokkolókkal, I. osztályba tartozó antiarrhythmiás szerekkel, és centrálisan ható vérnyomáscsökkentőkkel. A részleteket lásd a 4.5 pontban.
Anyagcsere/Endokrin betegségek
Cukorbetegeknél a nebivolol nem befolyásolja a vércukorszintet, de mégis fokozott körültekintés szükséges, mivel a nebivolol elfedheti a hypoglycaemia bizonyos tüneteit (tachycardia, palpitatio).
A béta‑adrenerg receptor‑blokkolók elfedhetik a tachycardia tüneteit hyperthyreosisban. A kezelés hirtelen megvonása fokozhatja a tüneteket.
Légzőszervi betegségek
Krónikus obstruktív tüdőbetegségekben szenvedő betegeknél a béta‑adrenerg antagonistákat fokozott körültekintéssel kell alkalmazni, mivel a légutak szűkülete fokozódhat.
Egyéb
Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében psoriasis szerepel, csak gondos mérlegelés után szedhetnek béta‑adrenerg antagonistákat.
A béta‑adrenerg antagonisták fokozhatják az allergénekkel szembeni érzékenységet és növelhetik az anaphylaxiás reakciók súlyosságát.
A béta‑blokkolók csökkenthetik a könnyképződést.
A krónikus szívelégtelenség nebivolol‑terápiájának bevezetése rendszeres ellenőrzést igényel. Az adagolást és az alkalmazási módot lásd a 4.2 pontban. A kezelést nem szabad hirtelen megszakítani, kivéve, hacsak nem feltétlenül szükséges. A további információkat lásd a 4.2. pontban.
A NebivEP 5 mg tabletta alkalmazása idején végzett dopping‑vizsgálat pozitív eredményt adhat.
Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz‑intoleranciában, laktóz‑intoleranciában vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Farmakodinámiás kölcsönhatások:
Ellenjavallt kombinációk:
Floktafenin (NSAID): a béta‑blokkolók gátolhatják a floktafenin által esetlegesen kiváltott hypotensióhoz vagy shockhoz társuló kompenzatórikus szív-érrendszeri reakciókat.
Szultoprid (antipszichotikum): a nebivololt nem szabad szultopriddel egyidejűleg alkalmazni, mivel fokozott a kamrai arrhythmiák kockázata.
Nem javasolt kombinációk:
Az I. osztályba tartozó antiarrhythmiás szerek (kinidin, hidrokinidin, cibenzolin, flekainid, dizopiramid, lidokain, mexiletin, propafenon): potencírozhatja ezeknek a szereknek a pitvar‑kamrai átvezetési időre kifejtett hatását, és fokozhatja a negatív inotróp hatásukat is (lásd a 4.4 pont).
Verapamil-/diltiazem‑típusú kalciumcsatorna‑antagonisták: negatív hatást fejtenek ki a szívizom kontraktilitására (negatív inotróp hatás) és a pitvar‑kamrai ingerületvezetésre. Béta‑blokkolóval kezelt betegeknél a verapamil intravénás alkalmazása jelentős hypotensióhoz és atrioventricularis blokkhoz vezethet (lásd a 4.4 pontot).
Centrálisan ható vérnyomáscsökkentők (klonidin, guanfacin, moxonidin, metildopa, rilmenidin): a centrálisan ható vérnyomáscsökkentők egyidejű alkalmazása súlyosbíthatja a szívelégtelenséget a centrális szimpatikus tónus csökkentése révén (a szívfrekvencia és a perctérfogat csökkentése, vasodilatatio) (lásd a 4.4 pont). Hirtelen elhagyásuk, különösen, ha a béta‑blokkoló elhagyása előtt történik, fokozhatja a „rebound hypertensio” kockázatát.
Csak fokozott körültekintéssel alkalmazható kombinációk:
A III. osztályba tartozó antiarrhythmiás szerek (amiodaron): az atrioventricularis átvezetési időre gyakorolt hatás felerősödhet.
Érzéstelenítőszerek ‑inhalatív, halogénezett anyagok: béta‑adrenerg antagonisták és érzéstelenítőszerek egyidejű alkalmazása elnyomhatja a reflex tachycardiát és növelheti a hypotensio kockázatát (lásd a 4.4 pontot). Általános szabályként kerülni kell a béta‑blokkoló‑kezelés hirtelen megvonását. Az aneszteziológust tájékoztatni kell, ha a beteg NebivEP‑kezelés alatt áll.
Inzulin és orális antidiabetikumok: bár a nebivolol nem befolyásolja a vércukorszintet, egyidejű alkalmazása elfedheti a hypoglycemia bizonyos tüneteit (palpitatio, tachycardia).
Baklofen (görcsoldó szer), amifosztin (daganatellenes kezelésben használt adjuváns szer): vérnyomáscsökkentő szerekkel történő együttadásuk feltehetően növeli a vérnyomásesést, ezért a vérnyomáscsökkentő szer adagolását ennek megfelelően kell módosítani.
Meflokin (malária elleni szer): elméletileg a béta‑adrenerg blokkolók egyidejű alkalmazása hozzájárulhat a QTc‑intervallum megnyúlásához.
Figyelmet igénylő gyógyszerkombinációk:
Digitálisz glikozidok: egyidejű alkalmazásuk növelheti a pitvar‑kamrai átvezetési időt. Nebivolollal végzett klinikai vizsgálatokban nem észleltek semmilyen kölcsönhatásra utaló klinikai bizonyítékot. A nebivolol nem befolyásolja a digoxin kinetikáját.
Dihidropiridin‑típusú kalcium‑antagonisták (amlodipin, felodipin, lacidipin, nifedipin, nikardipin, nimodipin, nitrendipin): egyidejű alkalmazásuk fokozhatja a hypotensio kockázatát, és szívelégtelenségben szenvedő betegeknél nem zárható ki a szív pumpafunkciójának további romlása.
Antipszichotikumok, antidepresszánsok és nyugtatók (pl. fenotiazinok, triciklikus antidepresszánsok, barbiturátok) szerves nitrátok, valamint más vérnyomáscsökkentő szerek: egyidejű alkalmazásuk fokozhatja a béta‑blokkolók vérnyomáscsökkentő hatását (additív hatás).
Nem‑szteroid gyulladásgátlók (NSAID): nem befolyásolják a nebivolol vérnyomáscsökkentő hatását. Kérjük, ne feledje: az acetilszalicilsav kis mennyiségű, antithromboticus napi adagjai (pl. 50 vagy 100 mg) biztonságosan alkalmazhatók az NebivEP 5 mg tablettával.
Szimpatomimetikumok: egyidejű alkalmazásuk ellensúlyozhatja a béta‑adrenerg antagonisták hatását. A béta‑adrenerg szerek egyidejű alkalmazása az alfa‑ és béta‑adrenerg hatásokkal egyaránt rendelkező szimpatomimetikumokkal, nem ellensúlyozott alfa‑adrenerg aktivitáshoz (hypertensio, súlyos bradycardia és szívblokk kockázata) vezethet.
Farmakokinetikai kölcsönhatások:
Mivel a nebivolol metabolizmusában a CYP 2D6 izoenzim is szerepet játszik, ezért az ezen enzimet gátló anyagok (különösen paroxetin, fluoxetin, tioridazin és kinidin terbinafin, bupropion, klorokvin és levomepromazin) egyidejű alkalmazása a nebivolol plazmaszintjének emelkedéséhez vezethet, ami a súlyos bradycardia és a mellékhatások fokozott kockázatával jár.
Cimetidin egyidejű alkalmazása növelte a nebivolol plazmaszintjeit, a klinikai hatás módosítása nélkül. Ranitidin egyidejű alkalmazása nem befolyásolta a nebivolol farmakokinetikáját. Amennyiben a beteg a NebivEP‑et étkezés közben, a savközömbösítőt pedig az étkezések közötti időben veszi be, akkor a kétféle kezelés egyidejűleg is rendelhető.
A nebivololt nikardipinnel kombinálva, mindkét gyógyszer plazmaszintje kismértékben megemelkedett, a klinikai hatás módosítása nélkül. Alkohol, furoszemid vagy hidroklorotiazid egyidejű alkalmazása nem befolyásolja a nebivolol farmakokinetikáját. A nebivolol nem befolyásolja a warfarin farmakokinetikáját és farmakodinámiáját.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
A nebivololnak vannak olyan farmakológiai hatásai, amelyek károsak lehetnek a terhességre és/vagy a magzatra/újszülöttre.
Általában véve a béta‑adrenoreceptor‑blokkolók csökkentik a placentaris perfúziót, ami növekedési visszamaradáshoz, méhen belüli magzati elhaláshoz, vetéléshez vagy koraszüléshez vezethet. Nemkívánatos hatások (pl. hypoglycaemia és bradycardia) léphetnek fel a magzatnál és az újszülöttnél. Ha béta‑adrenoreceptor‑blokkoló‑kezelésre van szükség, előnyben részesítendők a béta1‑szelektív adrenoreceptor‑blokkolók.
A nebivololt nem szabad a terhesség ideje alatt alkalmazni, csak ha feltétlenül szükséges.
Ha a nebivolol‑kezelést szükségesnek tartják, akkor monitorozni kell az uteroplacentaris véráramlást és a magzat növekedését. Ha a nebivolol káros hatásokat fejt ki a terhességre vagy a magzatra, akkor alternatív kezelés alkalmazása mérlegelendő. Az újszülöttet szigorúan monitorozni kell. A hypoglycaemia és a bradycardia tünetei rendszerint az első 3 napban várhatók.
Szoptatás
Állatkísérletes vizsgálatokban kimutatták, hogy a nebivolol kiválasztódik az anyatejbe. Nem ismert, hogy a gyógyszer kiválasztódik‑e az emberi anyatejbe is. A legtöbb béta‑blokkoló, különösen a lipofil vegyületek, mint pl. a nebivolol és annak aktív metabolitjai, átjutnak az anyatejbe, bár változó mértékben. Ezért nebivolol alkalmazása során a szoptatás nem ajánlott.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.
A farmakodinámiás vizsgálatok azt mutatták, hogy a nebivolol nem befolyásolja a pszichomotoros funkciókat. Néhány betegnél káros mellékhatások fordulhatnak elő (lásd a 4.8 pontot), melyek leginkább a vérnyomás csökkenésének következményei. Gépjárművezetés vagy a gépek kezelése során figyelembe kell venni, hogy alkalmanként előfordulhat szédülés és fáradtság. Ezek a hatások leginkább a kezelés megkezdése után, vagy a dózis növelése után fordulnak elő.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A hypertensio és a krónikus szívelégtelenség esetében előforduló mellékhatások, a kétféle alapbetegség közötti különbségek miatt, külön-külön kerültek felsorolásra.
Hypertensio
Az alábbi terminológiát használják a nemkívánatos hatások előfordulásának osztályozására:
Nagyon gyakori ( 1/10),
Gyakori ( 1/100 – < 1/10),
Nem gyakori ( 1/1000 – < 1/100),
Ritka ( 1/10 000 – < 1/1000),
Nagyon ritka (< 1/10 000),
Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Az egyes gyakorisági csoportokon belül a nemkívánatos hatásokat, melyek többnyire enyhe vagy közepes intenzitással jelentkeznek, csökkenő súlyossági sorrendben közöljük.
|
SZERVRENDSZER |
Gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10) |
Nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ ≤ 1/100) |
Nagyon ritka (≤ 1/10 000) |
Nem ismert |
|
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek |
bradycardia, szívelégtelenség, lassult AV‑átvezetés/AV‑blokk | |||
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
fejfájás, szédülés, fonákérzés |
ájulás/syncope | ||
|
Szembetegségek és szemészeti tünetek |
látásromlás | |||
|
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek |
nehézlégzés |
bronchospasmus | ||
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
Székrekedés, hányinger, hasmenés |
Emésztési zavar, flatulencia, hányás | ||
|
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei |
viszketés, erythemás bőrkiütés |
psoriasis súlyosbodása | ||
|
Érbetegségek és tünetek |
hypotensio, claudicatio intermittens (fokozódása) | |||
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
fáradtság, oedema | |||
|
Immunrendszeri betegségek és tünetek |
angioneuroticus oedema, |
túlérzékenység |
||
|
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek |
impotencia | |||
|
Pszichiátriai kórképek |
rémálmok, depresszió |
Egyes béta‑adrenerg antagonisták mellett beszámoltak az alábbi nemkívánatos reakciókról is: hallucinációk, pszichosisok, zavartság, hideg/cyanoticus végtagok, Raynaud‑jelenség, szemszárazság, és a szemet, a bőrt és a nyálkahártyákat érintő praktolol‑típusú toxicitás.
A béta‑blokkolók csökkenthetik a könnyképződést.
Krónikus szívelégtelenség
A krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél tapasztalt mellékhatások egy placebo‑kontrollos klinikai vizsgálatból származnak, amelyben 1067 beteg kapott nebivololt és 1061 beteg kapott placebót. Ebben a vizsgálatban összesen 449 nebivololt szedő beteg (42,1%) számolt be lehetséges oki összefüggést mutató mellékhatásokról, míg a placebót szedő csoportban 334 beteg (31,5%) számolt be ilyen reakciókról. A nebivololt szedő betegeknél a két leggyakrabban közölt nemkívánatos reakció a bradycardia és a szédülés volt, mindkettő a betegeknek kb. 11%‑ánál fordult elő. A placebót szedő csoportban ugyanezen mellékhatások előfordulási gyakorisága kb. 2%, ill. 7% volt.
Az alábbi, a krónikus szívelégtelenség kezelése szempontjából különösen jelentősnek gondolt, és (a gyógyszerrel legalább lehetségesen összefüggő) mellékhatás‑gyakoriságokról számoltak be:
a szívelégtelenség súlyosbodása lépett fel a nebivololt szedő betegek 5,8%‑ánál, ill. a placebót szedő betegek 5,2%‑ánál.
orthostaticus vérnyomásesésről számoltak be a nebivololt szedő betegek 2,1%‑ánál, ill. a placebót szedő betegek 1,0%‑ánál.
a gyógyszerrel szembeni intolerancia fordult elő a nebivololt szedő betegek 1,6%‑ánál, ill. a placebót szedő betegek 0,8%‑ánál.
első fokú atrioventricularis blokk lépett fel a nebivololt szedő betegek 1,4%‑ánál, ill. a placebót szedő betegek 0,9%‑ánál.
alsó végtagi oedemáról számoltak be a nebivololt szedő betegek 1,0%‑ánál, ill. a placebót szedő betegek 0,2%‑ánál.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Túladagolásról nem számoltak be.
Tünetek
A béta‑blokkolók túladagolásának tünetei a következők: bradycardia, hypotensio, bronchospasmus és akut szívelégtelenség.
Kezelés
Túladagolás vagy túlérzékenység esetén a beteget szigorú megfigyelés alatt kell tartani és intenzív osztályon kell kezelni. Ellenőrizni kell a vércukorszintet. A gyomor‑béltraktusban még jelenlévő gyógyszermaradvány felszívódása megelőzhető gyomormosással, valamint aktív szén és hashajtó alkalmazásával. Mesterséges lélegeztetésre is szükség lehet. A bradycardia vagy a túlzott vagus‑reakciók kezelésére atropint vagy metilatropint kell alkalmazni. A hypotensiót és a shockot plazma/plazmapótlók és szükség esetén katekolaminok alkalmazásával kell kezelni. A béta‑blokkoló hatás ellensúlyozható izoprenalin‑hidroklorid (kb. 5 μg/perces adaggal kezdve) vagy dobutamin (kb. 2,5 μg/perces adaggal kezdve) lassú intravénás alkalmazásával, amíg a kívánt hatás ki nem alakul. Refrakter esetekben az izoprenalin kombinálható dopaminnal. Ha ezzel sem érhető el a kívánt hatás, akkor mérlegelhető 50‑100 μg/kg glukagon intravénás alkalmazása.
Ha szükséges, az injekció egy órán belül ismételhető, majd – ha szükséges – 70 μg/kg/óra glukagon adható iv. infúzióban. Rezisztens bradycardia extrém eseteiben akár pacemaker behelyezése válhat szükségessé.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Szelektív béta‑blokkolók önmagukban.
ATC kód: C07A B12
A nebivolol két enantiomer racemátja: az SRRR‑nebivololé (vagy d‑nebivolol) és az RSSS‑nebivololé (vagy l‑nebivolol). Kétféle farmakológiai aktivitást egyesít magában:
kompetitív és szelektív béta‑receptor antagonista: ez a hatás elsősorban az SRRR‑enatiomernek (d‑enantiomernek) tulajdonítható.
enyhe vasodilatator hatással rendelkezik, az L‑arginin/nitrogén(II)‑oxid anyagcsere útvonalra gyakorolt hatása révén.
A nebivolol egyszeri és ismételt adagjai adagjai mind nyugalomban, mind terhelés alatt csökkentik a szívfrekvenciát és vérnyomást, normotensiós és hypertensiós betegekben egyaránt. A vérnyomáscsökkentő hatás tartós kezelés során is fennmarad.
Terápiás adagokban a nebivololnak nincs alfa‑adrenerg antagonista hatása.
Hypertensiós betegeknél akut és krónikus nebivolol‑kezelés során csökken a szisztémás vascularis rezisztencia. A szívfrekvencia csökkenése ellenére a nyugalmi és a terheléses perctérfogat‑csökkenés korlátozott lehet, a lökéstérfogat növekedése miatt. A többi béta1‑receptor antagonistához viszonyított fenti haemodinamikai különbségek klinikai jelentőségét még nem sikerült teljesen tisztázni.
Hypertensiós betegeknél a nebivolol fokozza az acetilkolin (ACh) által kiváltott, NO‑mediált vascularis választ, ami endothel‑diszfunkciós betegeknél csökken.
Egy mortalitási–morbiditási, placebo‑kontrollos vizsgálatban, amelyet 2128, > 70 éves (medián életkor: 75,2 év) stabil krónikus szívelégtelenségben szenvedő, csökkent vagy normális bal kamra ejekciós frakciójú (átlagos LVEF: 36±12,3% volt, a következő megoszlásban: LVEF < 35% a betegek 56%‑ánál, LVEF = 35%‑45% a betegek 25%‑ánál, és LVEF > 45% a betegek 19%‑nál) betegnél végezetk. A betegeket átlagosan 20 hónapon át követték, a nebivolol – a standard terápia mellett alkalmazva – szignifikáns mértékben meghosszabbította a szív‑érrendszeri okból bekövetkező halálozásig vagy kórházi kezelésig eltelt időt (elsődleges hatásossági végpont), és a relatív kockázatot 14%‑kal csökkentette (abszolút csökkenés: 4,2%). Ez a kockázatcsökkenés 6 hónapos kezelés után alakult ki, és a kezelés teljes időtartama alatt fennmaradt (medián időtartam: 18 hónap). A nebivolol hatása független volt a vizsgálati populáció életkorától, nemétől vagy bal kamra ejekciós frakciójától. A bármely okból bekövetkező halálozásra kifejtett előnyös hatás nem volt statisztikailag szignifikáns mértékű a placebóhoz viszonyítva (abszolút csökkenés: 2,3%).
A nebivolollal kezelt betegeknél a hirtelen halál előfordulásának csökkenését észlelték (4,1%, vs. 6,6%, a relatív csökkenés: 38%).
In vitro és in vivo állatkísérletekben a nebivolol nem mutatott intrinsic szimpatomimetikus aktivitást.
In vitro és in vivo állatkísérletek a nebivolol farmakológiai dózisokban nem mutatott membránstabilizáló hatást.
Egészséges önkénteseknél a nebivolol nem befolyásolta szignifikáns mértékben a maximális terhelhetőség mértékét vagy időtartamát.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A nebivolol egy lipofil, cardioselectiv béta‑blokkoló, ISA vagy membránstabilizáló tulajdonságok nélkül (l‑enantiomer). Nitrogén‑oxid mediálta vasodilatator hatással is rendelkezik (d‑enantiomer).
Felszívódás
Orális alkalmazás után a nebivolol mindkét enantiomere gyorsan felszívódik. A nebivolol felszívódását nem befolyásolja az étkezés; a nebivolol étkezéssel és attól függetlenül is szedhető.
Biotranszformáció
A nebivolol nagymértékben metabolizálódik, részben aktív hidroxi‑metabolitokká. A nebivolol aliciklusos és aromás hidroxilálás, N‑dealkilálás és glükuronidálás útján metabolizálódik; ezen kívül a hidroxi‑metabolitok is glükuronidok képződnek. A nebivolol aromás hidroxilálás útján történő metabolizmusát a CYP 2D6‑függő genetikai oxidatív polimorfizmus határozza meg. A nebivolol orális biohasznosulása átlagosan 12% a gyorsan metabolizálóknál, és gyakorlatilag teljes a lassan metabolizálóknál. Steady state állapotban, azonos dózisok esetén, a változatlan nebivolol pcsúcskoncentrációja a plazmában kb. 23‑szor magasabb volt a lassan metabolizálóknál, mint az extenzíven metabolizálóknál. Ha a változatlan szerkezetű vegyület mellett az aktív metabolitokat is figyelembe veszik, akkor a plazma‑csúcskoncentrációk közötti különbség 1,3‑1,4‑szeres. A metabolizmus sebességében mutatkozó különbségek miatt a NebivEP 5 mg tabletta adagját mindig a beteg egyéni szükségleteihez kell igazítani: ezért a gyengén metabolizálók kisebb adagokat igényelhetnek.
Ezen felül a dózist módosítani kell a 65 évesnél idősebb, a veseelégtelenségben szenvedő és a májelégtelenségben szenvedő betegek esetében (lásd a 4.2 pontot) is.
A gyorsan metabolizálóknál a nebivolol enantiomerek eliminációs felezési ideje átlagosan 10 óra. A lassan metabolizálóknál ez 3‑5‑ször hosszabb. A gyorsan metabolizálóknál az RSSS‑enantiomer plazmaszintjei kissé magasabbak, mint az SRRR‑enantiomer szintjei. A lassan metabolizálóknál ez a különbség nagyobb. A gyorsan metabolizálóknál mindkét enantiomer hidroxi‑metabolitjainak eliminációs felezési ideje átlagosan 24 óra, a lassan metabolizálóknál ez kb. kétszer olyan hosszú ideig tart.
A legtöbb egyénnél (gyorsan metabolizálók) a steady‑state plazmaszintek nebivolol esetében 24 órán belül, a hidroxi‑metabolitok esetében pedig néhány napon belül alakulnak ki.
A plazmakoncentrációk 1 és 30 mg közötti dózisok esetében arányosak az adaggal. A nebivolol farmakokinetikáját az életkor nem befolyásolja.
Megoszlás
A plazmában a nebivolol mindkét enantiomere elsősorban albuminhoz kötődik.
A plazmafehérjékhez való kötődés 98,1% az SRRR‑nebivolol esetében, és 97,9% az RSSS‑nebivolol esetében.
Az megoszlási térfogat 10,1 és 39,4 l/ttkg között van.
Elimináció:
Az alkalmazás után egy héttel az adag 38%‑a ürül a vizelettel és 48%‑a ürül a széklettel. A nebivolol kevesebb mint 0,5%‑a ürül változatlan formában a vizelettel.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A preklinikai adatok nem mutatnak semmilyen speciális veszélyt az emberre nézve a hagyományos genotoxicitási és karcinogenitási vizsgálatok alapján.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Vízmentes kolloid szilícium‑dioxid,
Magnézium‑sztearát,
Kroszkarmellóz‑nátrium,
Makrogol 6000,
Laktóz‑monohidrát.
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 25°C‑on tárolandó.
A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
30 db tabletta PVC/PE/PVdC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Nincsenek különleges előírások.
Megjegyzés: (egy kereszt)
Osztályozás: II csoport
Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
ExtractumPharma zrt.
H‑1044 Budapest
Megyeri út 64.
Magyarország
ExtractumPharma zrt., 1044 Budapest, Megyeri út 64.
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
OGYI‑T‑21022/01
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. szeptember 24.
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. június 20.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2014. június 20.