Neparvis 97 mg/103 mg filmtabletta alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Neparvis 24 mg/26 mg filmtabletta Neparvis 49 mg/51 mg filmtabletta Neparvis 97 mg/103 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Neparvis 24 mg/26 mg filmtabletta 24,3 mg szakubitrilt és 25,7 mg valzartánt (szakubitril-valzartán-nátriumsó komplex formájában) tartalmaz filmtablettánként. Neparvis 49 mg/51 mg filmtabletta 48,6 mg szakubitrilt és 51,4 mg valzartánt (szakubitril-valzartán-nátriumsó komplex formájában) tartalmaz filmtablettánként. Neparvis 97 mg/103 mg filmtabletta 97,2 mg szakubitrilt és 102,8 mg valzartánt (szakubitril-valzartán-nátriumsó komplex formájában) tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta) Neparvis 24 mg/26 mg filmtabletta Lilásfehér, ovális, mindkét oldalán domború filmtabletta, metszett élekkel, bemetszés nélkül, egyik oldalán „NVR”, a másik oldalán „LZ” mélynyomással. A tabletta megközelítő mérete 13,1 mm × 5,2 mm. Neparvis 49 mg/51 mg filmtabletta Halványsárga, ovális, mindkét oldalán domború filmtabletta, metszett élekkel, bemetszés nélkül, egyik oldalán „NVR”, a másik oldalán „L1” mélynyomással. A tabletta megközelítő mérete 13,1 mm × 5,2 mm. Neparvis 97 mg/103 mg filmtabletta Világos rózsaszín, ovális, mindkét oldalán domború filmtabletta, metszett élekkel, bemetszés nélkül, egyik oldalán „NVR”, a másik oldalán „L11” mélynyomással. A tabletta megközelítő mérete 15,1 mm × 6,0 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Szívelégtelenség felnőtteknél A Neparvis a tünetekkel járó, csökkent ejekciós frakciójú krónikus szívelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott (lásd 5.1 pont). Szívelégtelenség gyermekeknél és serdülőknél A Neparvis a tünetekkel járó, bal kamrai szisztolés dysfunctióval társuló krónikus szívelégtelenségben szenvedő, egy éves vagy idősebb gyermekek és serdülők kezelésére javallott (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás Általános szempontok A Neparvis-t nem szabad angiotenzinkonvertálóenzim- (ACE) gátlóval vagy angiotenzin II-receptor-blokkolóval (ARB) egyidejűleg alkalmazni. ACE-gátlóval történő egyidejű alkalmazása során fennáll az angiooedema potenciális kockázata, ezért tilos elkezdeni az alkalmazását az ACE-gátló kezelés abbahagyását követő 36 órán belül (lásd 4.3, 4.4 és 4.5 pont). A Neparvis-ban lévő valzartán biohasznosulása jobb, mint a forgalomban lévő, egyéb tabletta gyógyszerformákban lévő valzartáné (lásd 5.2 pont). Ha egy dózis kimarad, a betegnek a következő dózist annak előírt időpontjában kell bevennie. Szívelégtelenség felnőtteknél A Neparvis javasolt kezdő dózisa naponta kétszer egy 49 mg/51 mg-os tabletta, kivéve az alább leírt helyzeteket. A Neparvis dózisát a beteg toleranciájától függően 2 – 4 hét alatt meg kell duplázni, a naponta kétszer 97 mg/103 mg-os elérendő dózisig (lásd 5.1 pont). Ha a betegeknél tolerabilitási problémákat észlelnek (a szisztolés vérnyomás ≤ 95 Hgmm, tünetekkel járó hypotonia, hyperkalaemia, veseműködési zavar), az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek módosítása, vagy a Neparvis dózisának átmeneti csökkentése vagy a kezelés abbahagyása javasolt (lásd 4.4 pont). A PARADIGM-HF vizsgálatban a Neparvis-t más, a szívelégtelenség kezelésére szolgáló kezelésekkel adták együtt, egy ACE-gátló vagy más ARB helyett (lásd 5.1 pont). Korlátozott mennyiségű a tapasztalat a jelenleg ACE-gátlót vagy ARB-t nem szedő, vagy ezekből a gyógyszerekből kis dózisokat szedő betegekkel, ezért az ilyen betegeknél naponta kétszer 24 mg/26 mg-os kezdő dózis, és lassú dózistitrálás (3 – 4 hetente megduplázva) javasolt (lásd 5.1 pont, „TITRATION”). A kezelést nem szabad elkezdeni azoknál a betegeknél, akiknek a szérum káliumszintjük > 5,4 mmol/l, vagy akiknek a szisztolés vérnyomása < 100 Hgmm (lásd 4.4 pont). Azoknál a betegeknél, akiknek a szisztolés vérnyomása ≥ 100 – 110 Hgmm, a naponta kétszer 24 mg/26 mg-os kezdő dózis mérlegelendő. Szívelégtelenség gyermekeknél és serdülőknél Az 1. táblázat ismerteti a gyermekek és serdülők számára javasolt dózist. A javasolt dózist szájon át kell bevenni, naponta kétszer. A dózist 2 – 4 hetenként emelni kell a céldózisig, a beteg toleranciájától függően.

A Neparvis filmtablettát nem alkalmazhatják 40 kg alatti testtömegű gyermekek. Az ilyen betegek számára a Neparvis granulátum áll rendelkezésre.

1. táblázat Javasolt dózisbeállítás

A beteg testtömege Naponta kétszeri alkalmazásra A kezdő dózis Kezdő dózis Köztes dózis Céldózis fele*

# 40 kg alatti testtömegű 0,8 mg/ttkg # # # 1,6 mg/ttkg 2,3 mg/ttkg 3,1 mg/ttkg gyermekek és serdülők 40 kg-os vagy annál nehezebb, # de 50 kg alatti testtömegű 0,8 mg/ttkg 24 mg/26 mg 49 mg/51 mg 72 mg/78 mg gyermekek és serdülők Legalább 50 kg-os testtömegű 24 mg/26 mg 49 mg/51 mg 72 mg/78 mg 97 mg/103 mg gyermekek és serdülők

A kezdő dózis fele javasolt azoknak a betegeknek, akik eddig még nem szedtek ACE-gátlót vagy

ARB-t, illetve kis dózisban alkalmaztak ilyen gyógyszereket; vesekárosodásban szenvedő betegeknek 2 (becsült glomeruláris filtrációs ráta [estimated glomerular filtration rate, eGFR] < 60 ml/perc/1,73 m ); és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek (lásd a Különleges betegcsoportok részt). # A 0,8 mg/ttkg, 1,6 mg/ttkg, 2,3 mg/ttkg és 3,1 mg/ttkg a szakubitril és a valzartán együttes mennyiségére vonatkozik, amely a granulátum gyógyszerformájú készítmény alkalmazásával adható be. A jelenleg ACE-gátlót vagy ARB-t nem szedő, vagy ezekből a gyógyszerekből kis dózisokat szedő betegek számára a kezdő dózis fele ajánlott. 40 kg és kevesebb mint 50 kg közötti testtömegű gyermekek és serdülők esetén a granulátum gyógyszerforma adásával megvalósítható, naponta kétszer 0,8 mg/ttkg-os kezdő dózis javasolt. A terápia megkezdése után a dózist az 1. táblázatban javasolt dózistitrálás szerint kell a szokásos kezdő dózisig emelni és 3 – 4 hetenként módosítani szükséges. Például egy 25 kg testtömegű, ACE-gátlót eddig még nem alkalmazó gyermeknél vagy serdülőnél a szokásos kezdő dózis felével kell megkezdeni a kezelést – ez naponta kétszer 20 mg-nak (25 kg × 0,8 mg/ttkg) felel meg – a granulátum gyógyszerforma alkalmazásával. Az egész kapszulák ennek leginkább megfelelő számára kerekítve ez 2 db 6 mg/6 mg-os szakubitril/valzartán kapszulát jelent naponta kétszer. A kezelést nem szabad elkezdeni azoknál a betegeknél, akiknek a szérum káliumszintje > 5,3 mmol/l, vagy akiknek a szisztolés vérnyomása nem éri el az adott beteg életkora esetében megfelelő érték

percentilisét. Ha a betegeknél tolerabilitási problémákat észlelnek (az adott beteg életkora esetében

A végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegekkel nincs tapasztalat, és a Neparvis alkalmazása nem javasolt. Májkárosodás Ha a Neparvis-t enyhe fokú májkárosodás esetén (Child-Pugh A stádium) adják, nem szükséges a dózis módosítása. Korlátozott mennyiségű a klinikai tapasztalat a közepesen súlyos fokú májkárosodással (Child-Pugh B stádium) vagy az olyan betegekkel, akiknél a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT, ASAT)/ glutamát-piruvát-transzamináz (GPT, ALAT) értékei több mint kétszeresen meghaladják a normálérték felső határát. A Neparvis-t ezeknél a betegeknél óvatosan kell alkalmazni, és a kezdő dózis felét javasolt alkalmazni (lásd 4.4 és 5.2 pont). 40 kg és kevesebb mint 50 kg közötti testtömegű gyermekek és serdülők esetében naponta kétszer 0,8 mg/ttkg kezdő dózis javasolt, ami a granulátum gyógyszerforma alkalmazásával valósítható meg. A terápia megkezdése után a dózist a javasolt dózistitrálás szerint kell emelni 2 – 4 hetenként. A súlyos májkárosodásban, biliaris cirrhosisban vagy cholestasisban szenvedő betegeknél (Child-Pugh C stádium) a Neparvis ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Gyermekek és serdülők A Neparvis biztonságosságát és hatásosságát 1 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A Neparvis adható étkezés közben vagy attól függetlenül (lásd 5.2 pont). A tablettát egy pohár vízzel kell lenyelni. Nem ajánlott széttörni vagy összezúzni a tablettákat.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység.

ACE-gátlókkal történő egyidejű alkalmazás (4.4 és 4.5 pont). A Neparvis-t tilos alkalmazni az

ACE-gátló-kezelés abbahagyását követő 36 órán belül.

Ismert angiooedema az anamnézisben, ami korábbi ACE-gátló vagy ARB-kezeléssel van

összefüggésben (lásd 4.4 pont).

Örökletes vagy idiopathiás angiooedema (lásd 4.4 pont).
Aliszkirén-tartalmú gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazása diabetes mellitusban

2 szenvedő betegeknél vagy károsodott veseműködésű betegeknél (eGFR < 60 ml/perc/1,73 m ) (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Súlyos májkárosodás, biliaris cirrhosis és cholestasis (lásd 4.2 pont).
A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja

Az angiooedema fokozott kockázata miatt a szakubitril/valzartán és egy ACE-gátló

kombinációja ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A szakubitril/valzartán-kezelést tilos elkezdeni az ACE-gátló-kezelés utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül. Amennyiben a szakubitril/valzartán-kezelés leállításra kerül, az ACE-gátló-kezelés nem kezdhető el a szakubitril/valzartán utolsó adagját követő 36 órán belül (lásd 4.2, 4.3 és 4.5 pont).

A szakubitril/valzartán direkt renin-inhibitorokkal, például aliszkirénnel történő kombinációja

nem javasolt (lásd 4.5 pont). A szakubitril/valzartán aliszkirén-tartalmú gyógyszerekkel történő kombinációja ellenjavallt a diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű 2 betegeknél (eGFR < 60 ml/perc/1,73 m ) (lásd 4.3 és 4.5 pont).

A Neparvis valzartánt tartalmaz, ezért nem szabad egyidejűleg alkalmazni másik, ARB-tartalmú

gyógyszerrel (lásd 4.2 és 4.5 pont). Hypotonia A kezelést nem szabad elkezdeni, csak akkor, ha a szisztolés vérnyomás felnőtteknél ≥ 100 Hgmm, illetve gyermekeknél és serdülőknél, ha a szisztolés vérnyomás a beteg életkora szerinti érték

percentilise vagy azt meghaladja. Olyan betegeket nem vizsgáltak, akiknek a szisztolés vérnyomása

alacsonyabb ezeknél az értékeknél (lásd 5.1 pont). A klinikai vizsgálatok során a szakubitril/valzartánnal kezelt felnőtteknél tünetekkel járó hypotoniáról számoltak be (lásd 4.8 pont), különösen a ≥ 65 éves betegeknél, a vesebetegségben szenvedő betegeknél, valamint az alacsony szisztolés vérnyomású betegeknél (< 112 Hgmm). A kezelés elkezdésekor vagy a szakubitril/valzartán dózisának beállítása alatt a vérnyomást rutinszerűen ellenőrizni kell. Ha hypotonia alakul ki, a szakubitril/valzartán dózisának átmeneti csökkentése vagy alkalmazásának abbahagyása javasolt (lásd 4.2 pont). A diuretikumok, az egyidejűleg alkalmazott vérnyomáscsökkentők dózisának módosítása és a hypotonia egyéb okainak (pl. hypovolaemia) a kezelése mérlegelendő. Nagyobb valószínűséggel alakul ki tünetekkel járó hypotonia, ha a betegnek volumenhiánya volt, például vízhajtó kezeléstől, a sóbevitel korlátozásától, hasmenéstől vagy hányástól. A szakubitril/valzartán-kezelés elkezdése előtt a nátrium- és/vagy volumen-depléciót korrigálni kell, ugyanakkor az ilyen, korrekcióra irányuló intézkedések esetén körültekintően mérlegelni kell a volumen-túlterhelés kockázatát is. Vesekárosodás A szívelégtelenségben szenvedő betegek vizsgálata mindig ki kell terjedjen a vesefunkció értékelésére is. Enyhe vagy közepesen súlyos fokú vesekárosodás esetén nagyobb a hypotonia kialakulásának kockázata (lásd 4.2 pont). Nagyon korlátozott mennyiségű a klinikai tapasztalat a súlyos fokú 2 vesekárosodással (becsült GFR < 30 ml/perc/1,73 m ), és ezeknél a betegeknél lehet a legnagyobb a hypotonia kockázata (lásd 4.2 pont). A végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegekkel nincs tapasztalat, és a szakubitril/valzartán alkalmazása nem javasolt. A veseműködés romlása A szakubitril/valzartán alkalmazása a vesefunkció csökkenésével járhat. A kockázatot tovább növelheti a dehydratio vagy a nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID-ok) egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont). Az adag csökkentése mérlegelendő azoknál a betegeknél, akiknél a vesefunkció klinikailag jelentős csökkenése alakul ki. Hyperkalaemia A kezelést nem szabad elkezdeni, ha a szérum káliumszintje > 5,4 mmol/l felnőtteknél, valamint > 5,3 mmol/l gyermekeknél és serdülőknél. A szakubitril/valzartán alkalmazása a hyperkalaemia fokozott kockázatával járhat, noha hypokalaemia is előfordulhat (lásd 4.8 pont). A szérum káliumszintjének monitorozása javasolt, különösen azoknál a betegeknél, akiknek olyan kockázati tényezőik vannak, mint a vesekárosodás, a diabetes mellitus vagy a hypoaldosteronismus, vagy akik káliumban gazdag étrendet tartanak, vagy akik mineralokortikoid-antagonistákat kapnak (lásd 4.2 pont). Ha a betegeknél klinikailag jelentős hyperkalaemiát észlelnek, az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek lecserélése, a kezelés leállítása vagy a dózis átmeneti csökkentése javasolt. Ha a szérum káliumszintje > 5,4 mmol/l, mérlegelni kell a kezelés abbahagyását.

Angiooedema A szakubitril/valzartánnal kezelt betegeknél angiooedemáról számoltak be. Ha angiooedema alakul ki, akkor a szakubitril/valzartán adását azonnal fel kell függeszteni, és megfelelő kezelést kell kezdeni, és a beteget a kialakult jelek és tünetek teljes és tartós megszűnéséig monitorozni kell. Tilos ismét alkalmazni. Igazolt angiooedema esetén, amikor a vizenyő az arcra és az ajkakra korlátozódott, az állapot rendszerint kezelés nélkül megszűnt, bár az antihisztaminok hatásosan enyhítették a tüneteket. A laryngealis oedemával járó angiooedema végzetes lehet. Amennyiben a nyelv, a glottis vagy a larynx érintett, ami valószínűleg légúti obstructiót okoz, akkor a megfelelő kezelést, például 1 mg/1 ml adrenalin oldat (0,3 – 0,5 ml) adását és/vagy a légutak átjárhatóságát biztosító intézkedéseket azonnal el kell kezdeni. Olyan betegeket, akiknek az anamnézisében angiooedema szerepel, nem vizsgáltak. Mivel ilyen esetekben az angiooedema kockázata nagyobb lehet, ezeknél a betegeknél a szakubitril/valzartán alkalmazásakor elővigyázatosság javasolt. A szakubitril/valzartán ellenjavallt azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisben ismert angiooedema szerepel, ami korábbi ACE-gátló vagy ARB-kezeléssel van összefüggésben, vagy veleszületett vagy idiopathiás angiooedemában szenvednek (lásd 4.3 pont). A fekete bőrű betegek hajlamosabbak az angiooedema kialakulására (lásd 4.8 pont). Intestinalis angiooedemáról számoltak be angiotenzin II-receptor-blokkolóval, többek között a valzartánnal kezelt betegek esetén (lásd 4.8 pont). Ezeknél a betegeknél abdominalis fájdalom, hányinger, hányás és hasmenés jelentkezett. A tünetek az angiotenzin II-receptor-blokkolóval végzett kezelés leállítása után megszűntek. Amennyiben intestinalis angiooedemát diagnosztizálnak, a szakubitril/valzartán-kezelést le kell állítani, és a beteget megfelelően monitorozni kell mindaddig, amíg a tünetek teljes mértékben meg nem szűnnek. Betegek arteria renalis szűkülettel A szakubitril/valzartán emelheti a vér karbamidszintjét és a szérum kreatininszintet is azoknál a betegeknél, akiknek egyoldali vagy kétoldali arteria renalis szűkületük van. Elővigyázatosság szükséges és a vesefunkció monitorozása javasolt azoknál a betegeknél, akiknek arteria renalis szűkületük van. New York Heart Association (NYHA) IV-es funkcionális stádiumú betegek Az ebben a populációban szerzett korlátozott mennyiségű klinikai tapasztalat miatt elővigyázatosság szükséges, ha a szakubitril/valzartánt NYHA IV-es funkcionális stádiumú betegeknek kezdik adni. B-típusú natriureticus peptid A B-típusú natriureticus peptid nem megfelelő biológiai markere a szívelégtelenségnek a szakubitril/valzartánnal kezelt betegeknél, mivel ez egy neprilizin-szubsztrát (lásd 5.1 pont). Májkárosodásban szenvedő betegek Korlátozott mennyiségű a klinikai tapasztalat a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh B stádium) vagy az olyan betegekkel, akiknél az ASAT/ALAT-értékek több mint kétszeresen meghaladják a normálérték felső határát. Ezeknél a betegeknél az expozíció emelkedett lehet, és a biztonságosságot nem igazolták. Ezért elővigyázatosság javasolt, amikor ezeknél a betegeknél alkalmazzák (lásd 4.2 és 5.2 pont). A súlyos májkárosodásban, biliaris cirrhosisban vagy cholestasisban szenvedő betegeknél (Child-Pugh C stádium) a szakubitril/valzartán ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Pszichiátriai kórképek A szakubitril/valzartán alkalmazását összefüggésbe hozták pszichiátriai eseményekkel, például hallucinációkkal, paranoiával és pszichotikus eseményekhez kapcsolódó alvászavarokkal. Amennyiben a beteg ilyen eseményeket tapasztal, meg kell fontolni a szakubitril/valzartán-kezelés abbahagyását. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 97 mg/103 mg-os adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Ellenjavallathoz vezető kölcsönhatások ACE-gátlók A szakubitril/valzartán ACE-gátlókkal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt, mivel a neprilizin (NEP) és az ACE egyidejű gátlása növelheti az angiooedema kockázatát. A szakubitril/valzartán-kezelést tilos elkezdeni az ACE-gátló kezelés utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül. Az ACE-gátló kezelést tilos elkezdeni a szakubitril/valzartán utolsó adagját követő 36 órán belül (lásd 4.2 és 4.3 pont). Aliszkirén A szakubitril/valzartán aliszkirén-tartalmú gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (eGFR 2 < 60 ml/perc/1,73 m ) (lásd 4.3 pont). A szakubitril/valzartán direkt renin-inhibitorokkal, például aliszkirénnel történő kombinációja nem javasolt (lásd 4.4 pont). A szakubitril/valzartán és aliszkirén kombináció potenciálisan a mellékhatások, mint a hypotonia, a hyperkalaemia és a csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenséget is) nagyobb gyakoriságával jár (lásd 4.3 és 4.4 pont). Kölcsönhatások, melyek miatt az egyidejű alkalmazás nem javasolt A szakubitril/valzartán valzartánt tartalmaz, ezért nem szabad egyidejűleg alkalmazni másik, ARB-tartalmú gyógyszerrel (lásd 4.4 pont). Elővigyázatosságot igénylő kölcsönhatások OATP1B1- és OATP1B3-szubsztrátok, pl. sztatinok In vitro adatok azt mutatják, hogy a szakubitril gátolja az OATP1B1 és OATP1B3 transzportereket. Ezért a Neparvis növelheti az OATP1B1- és OATP1B3-szubsztrátok, mint például a sztatinok szisztémás expozícióját. A szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása akár 2-szeresére növelte az atorvasztatin és metabolitjainak Cmax-értékét, és akár 1,3-szeresére az AUC-értékét. A szakubitril/valzartán és a sztatinok egyidejű alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. A szimvasztatin és a Neparvis egyidejű alkalmazásakor nem észleltek klinikailag jelentős kölcsönhatást. PDE5-inhibitorok, beleértve a szildenafilt is Beállított szakubitril/valzartán-kezelést kapó hypertoniás betegek esetében egyszeri adag szildenafil alkalmazása lényegesen nagyobb vérnyomáscsökkenéssel járt, mint a szakubitril/valzartán önmagában történő adása esetén. Ezért elővigyázatosság szükséges, amikor a szakubitril/valzartánnal kezelt betegeknél szildenafil vagy egy másik PDE5-inhibitor adását kezdik. Kálium Káliummegtakarító vízhajtók (triamteren, amilorid), mineralokortikoid antagonisták (például spironolakton, eplerenon), káliumpótlók, káliumot tartalmazó sópótlók vagy egyéb szerek (mint például a heparin) egyidejű alkalmazása a szérum káliumszint emelkedéséhez vagy a szérum

kreatininszint emelkedéséhez vezethet. A szérum káliumszint monitorozása javasolt, ha a szakubitril/valzartánt ezekkel a szerekkel adják egyidejűleg (lásd 4.4 pont). Nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID-ok), beleértve a szelektív ciklooxigenáz-2 (COX-2) -inhibitorokat is Idős betegeknél, folyadékhiányos betegeknél (beleértve azokat is, akik vízhajtó kezelést kapnak), vagy azoknál a betegeknél, akiknek csökkent a vesefunkciójuk, a szakubitril/valzartán és a nem-szteroid gyulladáscsökkentők egyidejű alkalmazása a vesefunkció romlásának fokozott kockázatához vezethet. Ezért a vesefunkció monitorozása javasolt, amikor nem-szteroid gyulladáscsökkentőket szedő betegeknél egyidejűleg szakubitril/valzartán-kezelést kezdenek vagy azt módosítják (lásd 4.4 pont). Lítium Angiotenzin-konvertáló enzim gátlók vagy angiotenzin II-receptor antagonisták, köztük a szakubitril/valzartán, és lítium egyidejű alkalmazása kapcsán beszámoltak a szérum lítiumkoncentrációjának reverzibilis emelkedéséről és toxicitás kialakulásáról. Ezért ez a kombináció nem javasolt. Ha a kombináció szükséges, a szérum lítiumszint körültekintő monitorozása javasolt. Ha vízhajtót is alkalmaznak, a lítium-toxicitás kockázata tovább növekedhet. Furoszemid A szakubitril/valzartán és a furoszemid egyidejű alkalmazása nem volt hatással a szakubitril/valzartán farmakokinetikai tulajdonságaira, de 50%-kal csökkentette a furoszemid Cmax-értékét, és 28%-kal az AUC-értékét. Miközben nem volt jelentős változás a vizelettérfogatban, a nátrium vizelettel történő excretiója az egyidejű alkalmazás után 4 órán belül és 24 órán belül csökkent. A furoszemid átlagos napi dózisa a PARADIGM-HF vizsgálat megkezdésétől annak végéig változatlan volt a szakubitril/valzartánnal kezelt betegeknél. Nitrátok, pl. nitroglicerin A szakubitril/valzartán és az intravénásan adott nitroglicerin között, a vérnyomáscsökkentés tekintetében nem volt kölcsönhatás. A nitroglicerin és a szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása 5 szívverés/perc szívverésszám különbséggel járt a nitroglicerin önmagában történő adásához képest. A szívfrekvenciára gyakorolt, hasonló hatás jelentkezhet, amikor a szakubitril/valzartánt sublingualis, per os vagy transdermalis nitrátokkal adják együtt. Általában a dózis módosítása nem szükséges. OATP- és MRP2-transzporterek A szakubitril aktív metabolitja (LBQ657) és a valzartán OATP1B1, OATP1B3, OAT1 és OAT3 szubsztrátok. A valzartán MRP2 szubsztrát is. Ezért a szakubitril/valzartán OATP1B1-, OATP1B3- és OAT3- (például rifampicin, ciklosporin), OAT1- (pl. tenofovir, cidofovir) vagy MRP2- (például ritonavir) inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazása növelheti az LBQ657 vagy a valzartán szisztémás expozícióját. Az ilyen gyógyszerekkel történő egyidejű kezelés elkezdésekor vagy befejezésekor kellő elővigyázatosság szükséges. Metformin A szakubitril/valzartán és a metformin egyidejű alkalmazása egyaránt 23%-kal csökkentette a metformin Cmax-értékét és AUC-értékét. Ezeknek az eredményeknek a klinikai jelentősége nem ismert. Ezért, amikor metformint kapó betegeknél szakubitril/valzartán-kezelést kezdenek, a beteg klinikai státuszát értékelni kell. Nem jelentős kölcsönhatás Nem észleltek klinikailag jelentős kölcsönhatásokat, amikor a szakubitril/valzartánt digoxinnal, warfarinnal, hidroklorotiaziddal, amlodipinnel, omeprazollal, karvedilollal vagy levonorgesztrel/etinil-ösztradiol kombinációval adták egyidejűleg.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A szakubitril/valzartán alkalmazása a terhesség első trimesztere alatt nem javasolt, és a terhesség második és harmadik trimesztere alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Valzartán A terhesség első trimesztere alatti ACE-gátló expozíciót követő teratogenitás kockázatára vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem meggyőző, ugyanakkor a kockázat kismértékű növekedése nem zárható ki. Miközben nincsenek az ARB-k kockázatára vonatkozó, kontrollos epidemiológiai adatok, hasonló kockázatok ennél a gyógyszercsoportnál is előfordulhatnak. Amennyiben az ARB-kezelés folytatását nem tartják elengedhetetlenül szükségesnek, a terhességet tervező betegeket olyan másik vérnyomáscsökkentő kezelésekre kell átállítani, amelyek a terhesség alatti alkalmazásukra vonatkozóan igazolt biztonságossági profillal rendelkeznek. Amikor terhességet állapítanak meg, az ARB-kezelést azonnal le kell állítani, és amennyiben szükséges, egy másik kezelést kell kezdeni. Ismert, hogy a második és harmadik trimeszter alatti ARB-kezelés humán foetotoxicitást (csökkent vesefunkció, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és neonatális toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) indukál. Amennyiben a terhesség második trimeszterétől kezdve ARB-expozíció történt, a vesefunkció és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt. ARB-ket szedő anyák csecsemőit a hypotonia észlelése érdekében fokozottan kell obszerválni. (lásd 4.3 pont). Szakubitril A szakubitril terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Az állatokon végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Szakubitril/valzartán A szakubitril/valzartán terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Az állatokon szakubitril/valzartánnal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Szoptatás Korlátozott mennyiségű adat azt mutatja, hogy a szakubitril és aktív metabolitja, az LBQ657 nagyon kis mennyiségben kiválasztódik a humán anyatejbe – a becsült relatív csecsemő dózis 0,01% a szakubitril és 0,46% az aktív metabolit (LBQ657) esetében –, ha a szoptató nőknél naponta kétszer 24 mg/26 mg szakubitril/valzartán-dózis formájában alkalmazzák. Ugyanezen adatok szerint a valzartán mennyisége a kimutathatósági határérték alatt volt. Nincs elegendő információ a szakubitril/valzartán újszülöttre/csecsemőre gyakorolt hatásának megítéléséhez. Az anyatejjel táplált újszülötteknél/csecsemőknél jelentkező mellékhatások potenciális kockázata miatt a Neparvis alkalmazása szoptató nők esetében nem javasolt. Termékenység A szakubitril/valzartán humán fertilitásra gyakorolt hatását illetően nem állnak rendelkezésre adatok. A hím és nőstény patkányokkal végzett vizsgálatokban nem igazolták a fertilitás károsodását (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A szakubitril/valzartán kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor figyelembe kell venni, hogy alkalmanként szédülés vagy fáradtság előfordulhat.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A szakubitril/valzartán-kezelés alatt leggyakrabban jelentett mellékhatás felnőtteknél a hypotonia (17,6%), a hyperkalaemia (11,6%) és a vesekárosodás (10,1%) volt (lásd 4.4 pont). A szakubitril/valzartánnal kezelt betegeknél angiooedemáról (0,5%) számoltak be (lásd a Kiválasztott mellékhatások leírása részt). A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások szervrendszeri kategóriák, majd gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb az első, és az alábbi megegyezés szerint kerülnek megadásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek felsorolásra.

2. táblázat A mellékhatások felsorolása

Gyakorisági

Szervrendszeri kategóriák Preferált kifejezés

kategória

Vérképzőszervi és

nyirokrendszeri betegségek és Anaemia Gyakori

tünetek

Immunrendszeri betegségek és

Túlérzékenység Nem gyakori

tünetek

Anyagcsere- és táplálkozási Hyperkalaemia* Nagyon gyakori

betegségek és tünetek Hypokalaemia Gyakori

Hypoglykaemia Gyakori Hyponatraemia Nem gyakori

Pszichiátriai kórképek Hallucinációk** Ritka

Alvászavarok Ritka Paranoia Nagyon ritka

Idegrendszeri betegségek és Szédülés Gyakori

tünetek Fejfájás Gyakori

Ájulás	Gyakori
Posturalis szédülés	Nem gyakori
Myoclonus	Nem ismert

A fül és az egyensúly-érzékelő

Vertigo Gyakori

szerv betegségei és tünetei

Érbetegségek és tünetek Hypotonia* Nagyon gyakori Orthostaticus hypotonia Gyakori

Légzőrendszeri, mellkasi és

mediastinalis betegségek és Köhögés Gyakori

tünetek

Emésztőrendszeri betegségek és Hasmenés Gyakori

tünetek Hányinger Gyakori Gastritis Gyakori Intestinalis angiooedema Nagyon ritka

A bőr és a bőr alatti szövet Pruritus Nem gyakori

betegségei és tünetei Bőrkiütés Nem gyakori

Angiooedema* Nem gyakori

Vese- és húgyúti betegségek és Vesekárosodás* Nagyon gyakori

tünetek Veseelégtelenség (veseelégtelenség, akut Gyakori veseelégtelenség)

Általános tünetek, az alkalmazás Fáradtság Gyakori

helyén fellépő reakciók Gyengeség Gyakori

*Lásd kiválasztott mellékhatások leírása. **A hallási és látási hallucinációkat beleértve. Kiválasztott mellékhatások leírása Angiooedema A szakubitril/valzartánnal kezelt betegeknél angiooedemáról számoltak be. A PARADIGM-HF vizsgálatban angiooedemát a szakubitril/valzartánnal kezelt betegek 0,5%-ánál, míg az enalaprillal kezelt betegek 0,2%-ánál jelentettek. Az angiooedema nagyobb előfordulási gyakoriságát észlelték a szakubitril/valzartánnal kezelt (2,4%) és az enalaprillal kezelt (0,5%) fekete bőrű betegeknél (lásd 4.4 pont). Hyperkalaemia és szérum káliumszint A PARADIGM-HF vizsgálatban a szakubitril/valzartánnal kezelt betegeknél hyperkalaemiáról 11,6%-nál és 5,4 mmol/l feletti szérum káliumkoncentrációról 19,7%-nál, míg az enalaprillal kezelt betegek esetében 14,0%-nál és 21,1%-nál számoltak be. Vérnyomás A PARADIGM-HF vizsgálatban a szakubitril/valzartánnal kezelt betegeknél hypotoniáról 17,6%-nál és klinikailag jelentős, alacsony szisztolés vérnyomásról (< 90 Hgmm, és a vizsgálat megkezdésétől > 20 Hgmm-es csökkenés) 4,76%-nál, míg az enalaprillal kezelt betegek esetében 11,9%-nál és 2,67%-nál számoltak be. Vesekárosodás A PARADIGM-HF vizsgálatban vesekárosodásról számoltak be a szakubitril/valzartánnal kezelt betegek 10,1%-ánál és az enalaprillal kezelt betegek 11,5%-ánál. Gyermekek és serdülők A PANORAMA-HF vizsgálatban a szakubitril/valzartán biztonságosságát enalaprillal összehasonlítva egy randomizált, aktív kontrollos, 52 hetes vizsgálatban tanulmányozták, amelyben 375, szívelégtelenségben (heart failure, HF) szenvedő, 1 hónapos és < 18 éves közötti életkorú gyermek és serdülő vett részt. A hosszú távú, nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatba (PANORAMA-HF OLE) bevont 215 beteget 2,5 évig (medián érték), de legfeljebb 4,5 évig kezelték. Mindkét vizsgálatban hasonló biztonságossági profilt figyeltek meg, mint felnőtt betegeknél. Az 1 hónapos és < 1 éves korú betegek körében korlátozottan álltak rendelkezésre biztonságossági adatok. Korlátozottan állnak rendelkezésre biztonságossági adatok közepesen súlyos májkárosodásban, illetve közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az emberi túladagolására vonatkozóan korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Egészséges felnőtt önkénteseknél 583 mg szakubitril/617 mg valzartán egyszeri adagját és 437 mg szakubitril/463 mg valzartán többszöri adagjait (14 nap) vizsgálták, és azokat jól tolerálták. A szakubitril/valzartán vérnyomáscsökkentő hatásai miatt a hypotonia a túladagolás legvalószínűbb tünete. Tüneti kezelést kell alkalmazni. Magas fehérjekötődése miatt nem valószínű, hogy ez a gyógyszer haemodialysissel eltávolítható (lásd 5.2 pont).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: A renin-angiotenzin rendszerre ható készítmények, angiotenzin II-receptor-blokkolók (ARB), egyéb kombinációk, ATC kód: C09DX04 Hatásmechanizmus A szakubitril/valzartán egy angiotenzin-receptor-gátlóra és egy neprilizin-inhibitorra jellemző hatásmechanizmust mutat, azáltal, hogy a prodrug szakubitril aktív metabolitja, az LBQ657 útján egyidejűleg gátolja a neprilizint (neutrális endopeptidáz; NEP), és a valzartánon keresztül az angiotenzin II 1-es típusú (AT1) receptort blokkolja. A szakubitril/valzartán szívelégtelenségben szenvedő betegeknél mutatkozó egymást kiegészítő kedvező cardiovascularis hatásai a neprilizin által lebontott peptidek, mint például a natriureticus peptidek (NP) mennyiségének LBQ657 általi növekedésével, valamint az angiotenzin II hatásának a valzartán által kifejtett egyidejű gátlásával magyarázható. A natriureticus peptidek a hatásaikat a membránhoz kötött guanilát-ciklázzal összekapcsolt receptorok aktiválásán keresztül fejtik ki, ami a másodlagos hírvivő, ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) koncentrációjának emelkedését eredményezi, ami vasodilatatiót, natriuresist és diuresist, emelkedett glomerulus filtrációs rátát és fokozott renalis véráramlást, a renin és aldoszteron felszabadulás gátlását, a szimpatikus aktivitás csökkenését, valamint antihypertrophiás és antifibroticus hatásokat okozhat. A valzartán azáltal gátolja az angiotenzin II káros cardiovascularis és renalis hatásait, hogy szelektíven blokkolja az AT1-receptort, és ezen kívül gátolja az angiotenzin II-dependens aldoszteron felszabadulást is. Ez megelőzi a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer tartós aktivációját, ami vazoconstrictiót, renalis nátrium- és folyadékretenciót, a sejtnövekedés és -proliferáció aktiválódását, valamint következményes maladaptív cardiovascularis remodellinget eredményezhet. Farmakodinámiás hatások A szakubitril/valzartán farmakodinámiás hatásait egyszeri és többszöri dózisok alkalmazása után értékelték egészséges alanyoknál és szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, és konzisztensek az egyidejű neprilizin-gátlással és RAAS-blokáddal. Egy, csökkent ejekciós frakciójú (HFrEF) betegekkel végzett, 7 napos, valzartán-kontrollos vizsgálatban a szakubitril/valzartán adása a natriuresis kezdeti emelkedését, emelkedett vizelet cGMP-szintet, illetve a pro-atrialis natriureticus peptid középső szakaszának (MR-proANP) és az N-terminális prohormon agyi natriureticus peptid (NT-proBNP) plazmaszintjének csökkenését eredményezte a valzartánhoz képest. Egy, csökkent ejekciós frakcióval járó szívelégtelenségben szenvedő betegekkel végzett 21 napos vizsgálatban a szakubitril/valzartán a kiindulási szinthez képest jelentősen növelte a vizelet atrialis natriureticus peptid- és a cGMP-, valamint a plazma cGMP-szintet, és csökkentette a plazma NT-proBNP-, aldoszteron- és endothelin-1-szintet. Blokkolta még az AT1-receptort, amit az emelkedett plazma renin-aktivitás és plazma renin-koncentráció bizonyít. A PARADIGM-HF vizsgálatban a szakubitril/valzartán az enalaprilhoz képest csökkentette a plazma NT-proBNP-, és növelte a plazma

agyi natriureticus peptid (BNP)- és a vizelet cGMP-szintet. A PANORAMA-HF vizsgálatban az NT-proBNP-szintjének csökkenését figyelték meg a 4. és a 12. héten szakubitril/valzartán alkalmazásakor (40,2% és 49,8%) és enalapril alkalmazásakor (18,0% és 44,9%) a kiindulási értékhez képest. Az NT-proBNP szintje tovább csökkent a vizsgálat ideje alatt, a csökkenés mértéke az

héten 65,1% volt szakubitril/valzartán alkalmazásakor és 61,6% volt enalapril alkalmazásakor, a

kiindulási értékhez képest. A B-típusú natriureticus peptid nem megfelelő biológiai markere a szívelégtelenségnek a szakubitril/valzartánnal kezelt betegeknél, mivel a BNP egy neprilizin-szubsztrát (lásd 4.4 pont). Az NT-proBNP nem neprilizin-szubsztrát, ezért ez egy megfelelőbb biológiai marker. Egy egészséges férfi vizsgálati alanyokon a QTc-értékelő alapos klinikai vizsgálatban a szakubitril/valzartán egyszeri 194 mg szakubitril/206 mg valzartán és 583 mg szakubitril/617 mg valzartán dózisainak nem volt hatása a szív repolarizációjára. A neprilizin az agyi és a cerebrospinalis folyadékban (CSF) lévő amiloid-β (Aβ) clearance-ében érintett enzimek egyike. A szakubitril/valzartán két héten át, napi egyszeri 194 mg szakubitril/206 mg valzartán dózisának egészséges vizsgálati alanyoknak történő adása a cerebrospinalis folyadékban lévő Aβ1-38 emelkedését mutatta, a placebóhoz képest. A cerebrospinalis folyadékban lévő Aβ1-40 és 1-42 koncentrációja nem változott. Ennek a vizsgálati eredménynek a klinikai jelentősége nem ismert (lásd 5.3 pont). Klinikai hatásosság és biztonságosság A 24 mg/26 mg-os, a 49 mg/51 mg-os és a 97 mg/103 mg-os hatáserősségeket egyes publikációkban 50, 100 vagy 200 mg-os hatáserősségnek nevezték. PARADIGM-HF A PARADIGM-HF elnevezésű, pivotális, III. fázisú vizsgálat egy multinacionális, randomizált, kettős vak vizsgálat volt, amelyben 8442 betegnél hasonlították össze a szakubitril/valzartánt és az enalaprilt, mindkettőt NYHA II-IV. stádiumú és csökkent ejekciós frakciójú (bal kamrai ejekciós frakció [LVEF] ≤ 40%, később ≤ 35%-ra módosítva), krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknek adták, egyéb, a szívelégtelenség kezelésére szolgáló kezelés mellett. Az elsődleges összetett végpont a cardiovascularis halálozás és a szívelégtelenség miatti hospitalizáció volt. A 100 Hgmm-nél alacsonyabb szisztolés vérnyomású, a súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő (eGFR 2 < 30 ml/perc/1,73 m ), valamint a súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeket a szűréskor kizárták, és ezért őket prospektív módon nem vizsgálták. A vizsgálatban való részvétel előtt a betegek jól be voltak állítva a hagyományos kezeléssel, amelybe ACE-gátlók/ARB-k (> 99%), béta-blokkolók (94%), mineralokortikoid antagonisták (58%) és diuretikumok (82%) tartoztak. A medián követési időtartam 27 hónap volt, és a betegeket legfeljebb 4,3 évig kezelték. A betegeknek abba kellett hagyniuk az aktuális ACE-gátló vagy ARB-kezelést, és be kellett lépniük egy szekvenciális, egyszeresen vak bevezetési időszakba, ami alatt naponta kétszer 10 mg enalapril-kezelést kaptak, amit egy egyszeresen vak, napi kétszeri 100 mg szakubitril/valzartán-kezelés követett, melyet naponta kétszer 200 mg-ra emeltek fel (az ez alatt az időszak alatti abbahagyást lásd a 4.8 pontban). Ezután, a vizsgálat kettős vak időszakában, randomizálták őket, ami alatt vagy 200 mg szakubitril/valzartánt vagy 10 mg enalaprilt kaptak, naponta kétszer [szakubitril/valzartán (n = 4209); enalapril (n = 4233)]. A vizsgált populáció átlagéletkora 64 év volt, és 19%-a volt 75 éves vagy idősebb. A randomizációkor a betegek 70%-a NYHA II. stádiumú, 24%-a III. stádiumú, és 0,7%-a IV. stádiumú volt. Az átlagos LVEF 29% volt, és volt 963 beteg (11,4%), akinek a kiindulási bal kamrai ejekciós frakciója > 35% és ≤ 40% volt. A szakubitril/valzartán-csoportban a betegek 76%-a kapta a kitűzött, napi kétszeri 200 mg-os dózisú kezelést a vizsgálat végén (az átlagos napi adag 375 mg). Az enalapril-csoportban a betegek 75%-a

kapta a kitűzött, napi kétszeri 10 mg-os dózisú kezelést a vizsgálat végén (az átlagos napi adag 18,9 mg). A szakubitril/valzartán jobb volt, mint az enalapril, a cardiovascularis eredetű halálozás vagy a szívelégtelenség miatti hospitalizáció kockázatát 21,8%-ra csökkentve, az enalaprillal kezelt betegeknél tapasztalt 26,5%-hoz képest. A cardiovascularis eredetű halálozás vagy a szívelégtelenség miatti hospitalizáció összetett végpont esetén az abszolút kockázatcsökkenés 4,7% volt, önmagában a cardiovascularis eredetű halálozás esetén 3,1%, és önmagában a szívelégtelenség miatti első hospitalizáció esetén 2,8% volt. A relatív kockázatcsökkenés 20% volt az enalaprilhoz viszonyítva (lásd 3. táblázat). Ezt a hatást korán észlelték, és a vizsgálat időtartama alatt mindvégig fennmaradt (lásd 1. ábra). Mindkét összetevő hozzájárult a kockázatcsökkenéshez. A cardiovascularis eredetű halálozás 45%-áért a hirtelen halál felelős, és ez 20%-kal csökkent a szakubitril/valzartánnal kezelt betegeknél, az enalaprillal kezelt betegekhez képest (relatív hazárd [HR] 0,80, p = 0,0082). A cardiovascularis eredetű halálozás 26%-áért az elégtelen pumpafunkció felelős, és ez 21%-kal csökkent a szakubitril/valzartánnal kezelt betegeknél, az enalaprillal kezelt betegekhez képest (HR 0,79, p = 0,0338). Ezt a kockázatcsökkenést konzekvensen megfigyelték a következők szerinti alcsoportokban: nem, életkor, rassz, földrajzi elhelyezkedés, NYHA stádium (II/III), ejekciós frakció, vesefunkció, az anamnézisben szereplő diabetes vagy hypertonia, korábbi szívelégtelenség kezelése és pitvarfibrillatio. A szakubitril/valzartán az összmortalitás 2,8%-os, jelentős csökkenésével javította a túlélést (szakubitril/valzartán 17%, enalapril 19,8%). A relatív kockázatcsökkenés 16%-os volt az enalaprilhoz képest (lásd 3. táblázat).

3. táblázat A kezelés hatása az elsődleges összetett végpont, annak összetevői és az

összmortalitás esetén, 27 hónapos medián követési időtartam mellett

Szakubitril/ Enalapril Relatív hazárd relatív p-érték***

♯

valzartán N = 4212 (95%-os CI) kockázat-

♯

N = 4187 n (%) csökkenés

n (%)

A CV halálozásból és 914 (21,83) 1117 (26,52) 0,80 (0,73; 0,87) 20% 0,0000002 a szívelégtelenség miatti hospitalizációból álló elsődleges összetett végpont

Az elsődleges összetett végpont egyes összetevői

CV halálozás** 558 (13,33) 693 (16,45) 0,80 (0,71; 0,89) 20% 0,00004 Első, szívelégtelenség 537 (12,83) 658 (15,62) 0,79 (0,71; 0,89) 21% 0,00004 miatti hospitalizáció

Másodlagos végpont

Összmortalitás 711 (16,98) 835 (19,82) 0,84 (0,76; 0,93) 16% 0,0005 *Az elsődleges végpont definíciója a cardiovascularis eredetű halálozás vagy a szívelégtelenség miatti hospitalizáció első eseményéig eltelt idő volt. **A cardiovascularis (CV) eredetű halálozásba beletartozott minden olyan beteg, aki a lezárási időpontig meghalt, tekintet nélkül a korábbi hospitalizációra. ***Egyoldalas p-érték. ♯ Teljes analízis halmaz.

1. ábra Az elsődleges összetett végpont és a cardiovascularis halálozási komponens

Kaplan-Meier-féle görbéje

A kumulatív sikertelenségi ráta

KM-félebecslése(%)

A CV halálozás első megjelenéséig 40	vagy a szívelégtelenség miatti hospitalizáció eltelt idő a PARADIGM-HF-ben	A CV halálozásig 40	eltelt idő a PARADIGM-HF-ben
30	Enalapril (N=4212)		P<0,0001
			Enalapril (N=4212) HR (95%CI):
	Neparvis(N=4187)	30	0 ,799 (0,715, 0,893)
20 10	P<0,0001 HR (95%CI): 0,798 (0,731, 0,871)	20 10	Neparvis (N=4187)
0
0 Veszélyeztetettek Neparvis 4187 Enalapril 4212	180 360 540 720 900 1080 1260 A randomizáció óta eletelt idő(napok) száma 3922 3663 3018 2257 1544 896 249 3883 3579 2922 2123 1488 853 236	0 0 Veszélyeztetettek Neparvis 4187 Enalapril 4212	180 360 540 720 900 1080 1260 A randomizáció óta eleteltidő(napok) száma 4056 3891 3282 2478 1716 1005 280 4051 3860 3231 2410 1726 994 279

A kumulatív sikertelenségi ráta történő belépés előtt különböző dózisú ACE-gátlókat vagy ARB-ket kapó beteggel végeztek. A KM-félebecslése(%) betegek naponta kétszer 50 mg kezdő dózis szakubitril/valzartánt kaptak, amit naponta kétszer 100 mg-ra, majd az elérendő, naponta kétszer 200 mg-ra emeltek, egy 3 hetes vagy egy 6 hetes kezelési rend alapján. A korábban ACE-gátlót vagy ARB-kezelést még nem kapott vagy csak kis dózisú kezelést kapó (napi < 10 mg enalaprillal ekvivalens) betegek közül több jutott el a 200 mg-os szakubitril/valzartán-kezelésig, és képes volt ezen a dózison maradni, ha a dózisemelés 6 hét (84,8%), és nem 3 hét (73,6%) alatt történt. Összességében a betegek 76%-a jutott el a naponta kétszer 200 mg-os szakubitril/valzartán céldózisig, és képes volt ezen a dózison maradni, anélkül, hogy 12 hét alatt meg kellett volna szakítani az adagolást, vagy csökkenteni kellett volna a dózist. Gyermekek és serdülők PANORAMA-HF A PANORAMA-HF elnevezésű, III. fázisú, nemzetközi, randomizált, kettős vak vizsgálatban a szakubitril/valzartánt enalaprillal hasonlították össze 375, 1 hónap és < 18 év közötti életkorú, szisztémás bal kamrai szisztolés dysfunctio miatt szívelégtelenségben szenvedő (LVEF ≤ 45% vagy frakcionális rövidülés ≤ 22,5%) betegnél. Az elsődleges cél annak megállapítása volt, hogy a szakubitril/valzartán felülmúlja-e az enalaprilt szívelégtelenségben szenvedő gyermekek és serdülők körében 52 hetes kezelési idő során a ’global rank’ végpontrendszer alapján. A ’global rank’ végpontrendszerben az elsődleges végpontot úgy határozták meg, hogy rangsorolták a betegeket (a legrosszabbtól a legjobb kimenetelig) a klinikai események, például a halál, gépi életfunkciótámogatás megkezdése, sürgős szívátültetési várólistára kerülés, a szívelégtelenség rosszabbodása, a funkcionális kapacitás mérőszámai (NYHA/ROSS pontszám), valamint a szívelégtelenség beteg által jelentett tünetei (a beteg általános benyomásának skálája [Patient Global Impression Scale, PGIS]) szerint. Nem vehettek részt a vizsgálatban szisztémás jobb kamrai betegségben szenvedő, illetve egyetlen szívkamrával rendelkező betegek, valamint restriktív vagy hypertrophiás cardiomyopathiában szenvedő betegek. A szakubitril/valzartán fenntartó céldózisa naponta kétszer 2,3 mg/ttkg volt 1 hónapos és < 1 éves közötti életkorú gyermekeknél, továbbá naponta kétszer 3,1 mg/ttkg volt 1 – < 18 éves betegeknél, a maximális dózis naponta kétszer 200 mg volt. Az enalapril fenntartó céldózisa naponta kétszer 0,15 mg/ttkg volt 1 hónapos és < 1 éves közötti életkorú gyermekeknél, továbbá naponta kétszer 0,2 mg/ttkg volt 1 – < 18 éves betegeknél, a maximális dózis naponta kétszer 10 mg volt. A vizsgálatban 9 beteg életkora volt 1 hónap és < 1 év közötti, 61 beteg életkora volt 1 év és < 2 év közötti, 85 beteg életkora volt 2 és < 6 év közötti, valamint 220 beteg életkora volt 6 és < 18 év közötti. Kiinduláskor a NYHA/ROSS I. osztályba tartozott a betegek 15,7%-a, a II. osztályba a

betegek 69,3%-a, a III. osztályba a betegek 14,4%-a és a IV. osztályba a betegek 0,5%-a. Az átlagos LVEF 32% volt. A szívelégtelenség leggyakoribb alapbetegségként fennálló oka cardiomyopathiával összefüggő volt (63,5%). A vizsgálatban való részvétel előtt a betegeket leggyakrabban ACE-gátlókkal/ARB-kkel (93%), béta-blokkolókkal (70%), aldoszteron-antagonistákkal (70%) és diuretikumokkal (84%) kezelték. A’global rank’ végpontrendszerben az elsődleges végpont Mann–Whitney esélye 0,907 volt (95%-os CI: 0,72, 1,14), ami számszerűleg a szakubitril/valzartán számára kedvezőbb (lásd 4. táblázat). A szakubitril/valzartán és az enalapril hasonló, klinikailag releváns mértékben javította a NYHA/ROSS besorolás és a PGIS pontszám másodlagos végpontjait a kiinduláshoz képest. Az 52. héten a NYHA/ROSS funkcionális osztályba sorolás a kiinduláshoz képest a következők szerint változott a szakubitril/valzartánt, illetve enalaprilt kapó betegeknél: javult 37,7% és 34,0% esetében; nem változott 50,6% és 56,6% esetében; rosszabbodott 11,7% és 9,4% esetében. Hasonlóképpen a PGIS pontszám a következők szerint változott a kiinduláshoz képest szakubitril/valzartánt, illetve enalaprilt kapó betegeknél: javult 35,5% és 34,8% esetében; nem változott 48,0% és 47,5% esetében; rosszabbodott 16,5% és 17,7% esetében. Az NT-proBNP szintje számottevően csökkent a kiinduláshoz képest mindkét kezelési csoportban. Az NT-proBNP szintjének Neparvis alkalmazásával elért csökkenésének nagyságrendje hasonló volt a PARADIGM-HF vizsgálat során, szívelégtelenségben szenvedő felnőtt betegeknél megfigyelthez. A szakubitril/valzartán javította a kimeneteleket és csökkentette az NT-proBNP-szintet a PARADIGM-HF vizsgálatban, az NT-proBNP-szint csökkenését a PANORAMA-HF vizsgálat során a kiinduláshoz képest bekövetkezett tüneti és funkcionális javulással együttesen megbízható alapnak tekintették ahhoz, hogy szívelégtelenségben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél is klinikai előnyöket állapítsanak meg. Túlságosan kevés volt az 1 évesnél fiatalabb beteg ahhoz, hogy értékelni lehessen a szakubitril/valzartán hatásosságát ebben a korcsoportban.

4. táblázat A kezelés hatása a ’global rank’ végpontrendszerben az elsődleges végpont

tekintetében a PANORAMA-HF vizsgálatban

Szakubitril/valzartán Enalapril

N=187 N=188 Kezelés hatása

A ’global rank’ Kedvező kimenetel Kedvező kimenetel Esély** végpontrendszerben az valószínűsége (%) valószínűsége (%) (95%-os CI) elsődleges végpont 52,4 47,6 0,907 (0,72; 1,14) *Az adott kezelésre vonatkozó kedvező kimenetel valószínűségének becslése, illetve a Mann–Whitney valószínűség (Mann–Whitney probability, MWP) becslése a győzelmek százalékos értékének a ’global rank’ pontszám párosított összehasonlításán alapult a szakubitril/valzartánnal kezelt betegeknél, illetve az enalaprillal kezelt betegeknél (minden magasabb pontérték egy győzelemnek, minden egyenlő pontszám fél győzelemnek számít). **A Mann–Whitney esély számításához az enalapril becsült MWP értékét elosztották a szakubitril/valzartán becsült MWP értékével; a < 1 értékű esély a szakubitril/valzartán előnyösségét, a > 1 értékű esély pedig az enalapril előnyösségét jelzi.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

úton történő abszolút biohasznosulása a becslések szerint több mint 60% és a valzartáné több mint 23%. A szakubitril/valzartán napi kétszeri adagolása után a szakubitril, az LBQ657 és a valzartán dinamikus egyensúlyi állapotú szintje három nap alatt alakul ki. Dinamikus egyensúlyi állapotban a szakubitril és a valzartán nem akkumulálódik jelentősen, miközben az LBQ657 akkumulációja 1,6-szeres. Étellel történő adásának nincs klinikailag jelentős hatása a szakubitril, LBQ657 és valzartán szisztémás expozíciójára. A szakubitril/valzartán kombinációs készítmény adható étellel vagy anélkül is. Eloszlás A szakubitril, az LBQ657 és a valzartán nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez (94 – 97%). A plazma- és a cerebrospinalis folyadék-expozíciók összehasonlítása alapján az LBQ657 korlátozott mértékben (0,28%) átjut a vér-agy gáton. A valzartán átlagos látszólagos eloszlási térfogata 75 liter és a szakubitrilé 103 liter volt. Biotranszformáció A szakubitrilt az 1b és 1c karboxilészterázok azonnal LBQ657-té konvertálják. Az LBQ657 nem metabolizálódik tovább jelentős mértékben. A valzartán minimálisan metabolizálódik, a dózis mindössze 20%-a nyerhető vissza metabolitok formájában. A valzartán egy hidroxil metabolitját azonosították a plazmában, alacsony koncentrációban (< 10%). Mivel a szakubitril és a valzartán CYP450-enzim által mediált metabolizmusa minimális, az olyan gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazása, amelyek hatással vannak a CYP450-enzimekre, várhatóan nem befolyásolja a farmakokinetikai tulajdonságokat. In vitro metabolizmus vizsgálatok azt mutatják, hogy a CYP450-alapú gyógyszerkölcsönhatások valószínűsége kicsi, mivel a szakubitril/valzartán CYP450-enzimek útján történő metabolizmusa korlátozott. A szakubitril/valzartán nem indukálja vagy gátolja a CYP450-enzimeket. Elimináció Szájon át történő alkalmazást követően a szakubitril 52 – 68%-a (elsősorban LBQ657 formájában) és a valzartán és metabolitjainak körülbelül 13%-a választódik ki a vizeletbe. A szakubitril 37 – 48%-a (elsősorban LBQ657 formájában) és a valzartán és metabolitjainak 86%-a választódik ki a székletbe. A szakubitril, az LBQ657 és a valzartán sorrendben megközelítőleg 1,43 órás, 11,48 órás és 9,90 órás átlagos eliminációs felezési idővel (T½) eliminálódik a plazmából. Linearitás/nonlinearitás A szakubitril, az LBQ657 és a valzartán farmakokinetikai tulajdonságai a szakubitril/valzartán 24 mg szakubitril/26 mg valzartán és 97 mg szakubitril/103 mg valzartán közötti dózistartományában megközelítőleg lineárisak voltak. Különleges betegcsoportok Idősek Az LBQ657-expozíció a 65 éves kor feletti betegeknél 42%-kal, míg a valzartán-expozíció 30%-kal emelkedett, a fiatalabb betegeknél észlelthez képest. Vesekárosodás Összefüggést észleltek a vesefunkció és az LBQ657 szisztémás expozíciója között az enyhe - súlyos 2 fokú vesekárosodásnál. Az LBQ657-expozíció közepesen súlyos fokú (30 ml/perc/1,73 m ≤ eGFR 2 2 < 60 ml/perc/1,73 m ) és súlyos fokú vesekárosodás esetén (15 ml/perc/1,73 m ≤ eGFR 2 < 30 ml/perc/1,73 m ) 1,4-szer és 2,2-szer magasabb volt, mint enyhe fokú vesekárosodás esetén 2 2 (60 ml/perc/1,73 m ≤ eGFR < 90 ml/perc/1,73 m ), ami a PARADIGM-HF vizsgálatba bevont legnagyobb betegcsoport volt. A valzartán-expozíció hasonló volt közepesen súlyos és súlyos fokú vesekárosodás, mint enyhe fokú vesekárosodás esetén. Dializált betegekkel nem végeztek

vizsgálatokat. Ugyanakkor az LBQ657 és a valzartán nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, ezért nem valószínű, hogy a dialízis hatékonyan eltávolítaná. Májkárosodás Enyhe – közepesen súlyos fokú májkárosodás esetén, a megfelelő egészséges vizsgálati alanyokhoz viszonyítva, a szakubitril-expozíció sorrendben az 1,5 – 3,4-szeresére, az LBQ657-expozíció az 1,5 – 1,9-szeresére, és a valzartán-expozíció az 1,2 – 2,1-szeresére növekedett. Ugyanakkor enyhe – közepesen súlyos fokú májkárosodás esetén, a megfelelő egészséges vizsgálati alanyokhoz viszonyítva, az LBQ657 szabad koncentrációjának expozíciója sorrendben az 1,47-szorosára és 3,08-szorosára, és a valzartán szabad koncentrációjának expozíciója sorrendben az 1,09-szorosára és 2,20-szorosára növekedett. A szakubitril/valzartánt súlyos májkárosodás esetén, biliaris cirrhosisban vagy cholestasisban szenvedő betegeknél nem vizsgálták (lásd 4.3 és 4.4 pont). A nem hatása A szakubitril/valzartán (szakubitril, LBQ657 és valzartán) farmakokinetikai tulajdonságai férfiak és nők esetében hasonlóak. Gyermekek és serdülők A szakubitril/valzartán farmakokinetikáját 1 hónapos és < 1 éves közötti, valamint 1 éves és < 18 éves közötti életkorú, szívelégtelenségben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél elemezték; az eredmény rámutatott, hogy a szakubitril/valzartán farmakokinetikája gyermekek és serdülők, illetve felnőttek körében hasonló.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási és fertilitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok (beleértve a szakubitril és valzartán összetevőkkel és/vagy a szakubitril/valzartánnal végzett vizsgálatokat is) azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Fertilitás, reprodukció és fejlődés Az organogenesis alatti szakubitril/valzartán-kezelés fokozott embryofoetalis letalitást eredményezett patkányoknál a napi ≥ 49 mg szakubitril/51 mg valzartán/ttkg dózisokban (az AUC alapján a maximális javasolt humán dózis [MRHD] ≤ 0,72-szorosa) és nyulaknál a napi ≥ 4,9 mg szakubitril/5,1 mg valzartán/ttkg dózisokban (a valzartán és az LBQ657 AUC alapján az MRHD sorrendben 2-szerese és 0,03-szorosa). Az anyai toxicitást okozó dózisokkal járó, alacsony incidenciájú hydrocephalia alapján teratogén, amit nyulaknál, napi ≥ 4,9 mg szakubitril/5,1 mg valzartán/ttkg szakubitril/valzartán dózisok mellett figyeltek meg. Egy, az anyára nem toxikus dózis (1,46 mg szakubitril/1,54 mg valzartán/ttkg/nap) mellett nyulak foetusainál cardiovascularis rendellenességeket (elsősorban cardiomegaliát) észleltek. Két foetalis szkeletális eltérés (torz sternum szegmentum, sternebra bipartiata ossificatio) enyhe emelkedését észlelték nyulaknál, 4,9 mg szakubitril/5,1 mg valzartán/ttkg/nap-os szakubitril/valzartán dózis mellett. A szakubitril/valzartán embryofoetalis mellékhatásai az angiotenzin-receptor antagonista aktivitásának tulajdoníthatók (lásd 4.6 pont). Nyulaknál az organogenesis alatti szakubitril-kezelés az anyai toxicitással járó dózisokban (500 mg/ttkg/nap; az LBQ657 AUC-je alapján a maximális javasolt humán dózis 5,7-szerese) embryofoetalis letalitást és embryofoetalis toxicitást (csökkent foetalis testtömeg és szkeletális malformatiók) eredményezett. Az ossificatio enyhe, generalizált késését figyelték meg > 50 mg/ttkg/nap dózis mellett. Ezt a vizsgálati eredményt nem tekintették kórosnak. A szakubitrillal kezelt patkányoknál nem észleltek az embryofoetalis toxicitásra vagy teratogenitásra utaló bizonyítékot. Az embryofoetalis, mellékhatást még nem okozó szint (no observed adverse effect level

NOAEL) a szakubitril esetén legalább napi 750 mg/ttkg volt patkányoknál, és napi 200 mg/ttkg volt

nyulaknál (az LBQ657 AUC-je alapján a maximális javasolt humán dózis 2,2-szerese).

A patkányokkal legfeljebb 750 mg/ttkg/nap szakubitril dózisokkal (az AUC alapján az MRHD 2,2-szerese) és a legfeljebb 600 mg/ttkg/nap valzartán dózisokkal (az AUC alapján az MRHD 0,86-szorosa) végzett pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatok azt mutatják, hogy az organogenesis, gestatio és lactatio alatt végzett szakubitril/valzartán-kezelés befolyásolhatja az utódok fejlődését és túlélését. Egyéb preklinikai vizsgálati eredmények Szakubitril/valzartán A szakubitril/valzartánnak a cerebrospinalis folyadékban és agyi szövetekben lévő amiloid-β koncentrációkra gyakorolt hatásait fiatal (2 – 4 éves), két hétig szakubitril/valzartánnal (napi 24 mg szakubitril/26 mg valzartán/ttkg) kezelt makákók esetén értékelték. Ebben a vizsgálatban a makákóknál csökkentette a cerebrospinalis folyadék Aβ clearance-ét, a cerebrospinalis folyadék Aβ1-40-, 1-42- és 1-38-szintet emelve. Ennek megfelelő Aβ-szint emelkedés az agyban nem volt. Egy egészséges önkéntesekkel végzett 2 hetes humán vizsgálatban nem észlelték a cerebrospinalis folyadék Aβ1-40- és 1-42-szint emelkedését (lásd 5.1 pont). Ezen kívül a 39 héten át adott, napi 146 mg szakubitril/154 mg valzartán/ttkg szakubitril/valzartánnal kezelt makákók esetén nem volt agyi amiloidplakkok jelenlétére utaló bizonyíték. Ugyanakkor a kvantitatív amiloid-tartalmat nem mérték ebben a vizsgálatban. Szakubitril A szakubitrillal kezelt fiatal patkányoknál (7 – 70 posztnatális nap) csökkenés mutatkozott az életkorfüggő csonttömeg-kialakulásban és a csont-elongációban a szakubitril aktív metabolitja, az LBQ657, a gyermekek és serdülők esetében alkalmazott, naponta kétszer 3,1 mg/ttkg-os szakubitril/valzartán klinikai dózisnak megfelelő expozíciójának (AUC) hozzávetőlegesen 2-szeresénél. Nem ismert ezeknek a fiatal patkányoknál megfigyelt jelenségeknek a mechanizmusa, következésképpen azok humán gyermekekre és serdülőkre vonatkozó jelentősége sem. Egy felnőtt patkányokkal végzett vizsgálat csak minimális, a csont ásványianyag sűrűségére gyakorolt, tranziens inhibitoros hatást mutatott, de nem mutatott hatást a csontnövekedés semmilyen más, egyéb paraméterére, ami arra utal, hogy a szakubitrilnak normális körülmények között felnőtt betegpopulációban nincs jelentős hatása a csontokra. Ugyanakkor felnőtteknél nem zárható ki a szakubitril enyhe, a csonttörés gyógyulásának korai fázisára gyakorolt, átmeneti hatása. Gyermekek és serdülők klinikai adatai (PANORAMA-HF vizsgálat) nem szolgáltak bizonyítékkal arra vonatkozóan, hogy a szakubitril/valzartán hatással lenne a testtömegre, testmagasságra, a fej kerületére és a törések arányára. A csontsűrűséget nem mérték a vizsgálatban. A gyermekekre és serdülőkre vonatkozó hosszú távú adatok (PANORAMA-HF OLE) nem szolgáltak bizonyítékkal a szakubitril/valzartán (csontozati) növekedésre vagy törések arányára gyakorolt káros hatásaira. Valzartán A valzartánnal kezelt fiatal patkányoknál (7 – 70 posztnatális nap) már a napi 1 mg/ttkg-os, alacsony dózisok tartós, irreverzibilis veseelváltozásokat okoztak, amelyek tubularis nephropathiából (amit néha tubularis epithelialis necrosis kísért) és vesemedence-tágulatból álltak. Ezek a renalis elváltozások az angiotenzin-konvertáló enzim gátlók és az angiotenzin-II 1-es típusú receptor blokkolók várható, felfokozott farmakológiai hatását reprezentálják. Ezeket a hatásokat akkor figyelték meg, ha a patkányokat az életük első 13 napja alatt kezelték. Ez az időszak embernél a

gesztációs héttel esik egybe, ami embernél alkalmanként legfeljebb a fogamzás utáni 44. hétig

tolódhat ki. A vese funkcionális érése embernél folytonosan megy végbe az első életév során. Ennélfogva nem lehet kizárni, hogy ennek klinikai jelentősége lehet 1 évesnél fiatalabb gyermekek esetén, noha a preklinikai adatok nem jeleznek gyógyszerbiztonsági aggályt 1 évesnél idősebb gyermekek és serdülők esetében.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tabletta mag: mikrokristályos cellulóz; alacsony szubsztitúciós fokú hidroxipropilcellulóz; A típusú kroszpovidon; magnézium-sztearát; talkum; vízmentes, kolloid szilícium-dioxid. Filmbevonat: Neparvis 24 mg/26 mg filmtabletta: hipromellóz, 2910-es szubsztitúciós típus (3 mPa s); titán-dioxid (E171); makrogol (4000); talkum; vörös vas-oxid (E172); fekete vas-oxid (E172). Neparvis 49 mg/51 mg filmtabletta: hipromellóz, 2910-es szubsztitúciós típus (3 mPa s); titán-dioxid (E171); makrogol (4000); talkum; vörös vas-oxid (E172); sárga vas-oxid (E172); Neparvis 97 mg/103 mg filmtabletta: hipromellóz, 2910-es szubsztitúciós típus (3 mPa s); titán-dioxid (E171); makrogol (4000); talkum; vörös vas-oxid (E172); fekete vas-oxid (E172).

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

PVC/PVDC buborékcsomagolás. Neparvis 24 mg/26 mg filmtabletta Kiszerelés: 14, 20, 28 vagy 56 filmtabletta, és a gyűjtőcsomagolás 196 (7-szer 28) filmtablettát tartalmaz. Neparvis 49 mg/51 mg filmtabletta Kiszerelés: 14, 20, 28 vagy 56 filmtabletta, és a gyűjtőcsomagolás 168 (3-szor 56) vagy 196 (7-szer

filmtablettát tartalmaz.

Neparvis 97 mg/103 mg filmtabletta Kiszerelés: 14, 20, 28 vagy 56 filmtabletta, és a gyűjtőcsomagolás 168 (3-szor 56) vagy 196 (7-szer

filmtablettát tartalmaz.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Neparvis 24 mg/26 mg filmtabletta EU/1/16/1103/001 EU/1/16/1103/008-010 EU/1/16/1103/017 Neparvis 49 mg/51 mg filmtabletta EU/1/16/1103/002-004 EU/1/16/1103/011-013 Neparvis 97 mg/103 mg filmtabletta EU/1/16/1103/005-007 EU/1/16/1103/014-016

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. május 26. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2021. február 11.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Neparvis 6 mg/6 mg granulátum felnyitásra szánt kapszulában Neparvis 15 mg/16 mg granulátum felnyitásra szánt kapszulában

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Neparvis 6 mg/6 mg granulátum felnyitásra szánt kapszulában Négy darab, összesen 6,1 mg szakubitrilt és 6,4 mg valzartánt (szakubitril-valzartán-nátriumsó komplex formájában) tartalmazó granulátum kapszulánként. Neparvis 15 mg/16 mg granulátum felnyitásra szánt kapszulában Tíz darab, összesen 15,18 mg szakubitrilt és 16,07 mg valzartánt (szakubitril-valzartán-nátriumsó komplex formájában) tartalmazó granulátum kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Granulátum felnyitásra szánt kapszulában (granulátum kapszulában). A granulátum fehér vagy halványsárga színű, kerek, mindkét oldalán domború felületű és hozzávetőlegesen 2 mm átmérőjű. A granulátumok kemény kapszulában találhatók, amelyet beadás előtt fel kell nyitni. Neparvis 6 mg/6 mg granulátum felnyitásra szánt kapszulában A kapszula piros színű „04” jelöléssel ellátott, fehér színű felső részből és piros színű „NVR” jelöléssel ellátott, átlátszó alsó részből áll. Az alsó és a felső részre is egy nyíl van nyomtatva. Neparvis 15 mg/16 mg granulátum felnyitásra szánt kapszulában A kapszula piros színű „10” jelöléssel ellátott, sárga színű felső részből és piros színű „NVR” jelöléssel ellátott, átlátszó alsó részből áll. Az alsó és a felső részre is egy nyíl van nyomtatva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Szívelégtelenség gyermekeknél és serdülőknél A Neparvis a tünetekkel járó, bal kamrai szisztolés dysfunctióval társuló krónikus szívelégtelenségben szenvedő, egy éves vagy idősebb gyermekek és serdülők kezelésére javallott (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

1. táblázat Javasolt dózisbeállítás

A beteg testtömege Naponta kétszeri alkalmazásra A kezdő dózis Kezdő dózis Köztes dózis Céldózis fele*

# 40 kg alatti testtömegű 0,8 mg/ttkg # # # 1,6 mg/ttkg 2,3 mg/ttkg 3,1 mg/ttkg gyermekek és serdülők

# 40 kg-os vagy annál nehezebb, 0,8 mg/ttkg de 50 kg alatti testtömegű 24 mg/26 mg 49 mg/51 mg 72 mg/78 mg gyermekek és serdülők Legalább 50 kg-os testtömegű 24 mg/26 mg 49 mg/51 mg 72 mg/78 mg 97 mg/103 mg gyermekek és serdülők

A kezdő dózis fele javasolt azoknak a betegeknek, akik eddig még nem szedtek ACE-gátlót vagy

ennek leginkább megfelelő számára kerekítve ez 2 db 6 mg/6 mg-os szakubitril/valzartán kapszulát jelent naponta kétszer. A kezelést nem szabad elkezdeni azoknál a betegeknél, akiknek a szérum káliumszintje > 5,3 mmol/l, vagy akiknek a szisztolés vérnyomása nem éri el az adott beteg életkora esetében megfelelő érték

percentilisét. Ha a betegeknél tolerabilitási problémákat észlelnek (az adott beteg életkora esetében

megfelelő érték 5. percentilisénél kisebb szisztolés vérnyomás, tünetekkel járó hypotonia, hyperkalaemia, veseműködési zavar), az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek módosítása, vagy a Neparvis dózisának átmeneti csökkentése vagy a Neparvis-kezelés abbahagyása javasolt (lásd 4.4 pont). Különleges betegcsoportok Vesekárosodás 2 Enyhe fokú vesekárosodás esetén (eGFR 60 – 90 ml/perc/1,73 m ) nem szükséges a dózis módosítása. 2 Közepesen súlyos fokú vesekárosodás esetén (eGFR 30 – 60 ml/perc/1,73 m ), a kezdő dózis felének alkalmazását kell mérlegelni. Mivel nagyon korlátozott mennyiségű a klinikai tapasztalat a súlyos 2 fokú vesekárosodással (eGFR < 30 ml/perc/1,73 m ) (lásd 5.1 pont), a Neparvis-t óvatosan kell alkalmazni, és a kezdő dózis felének alkalmazása javasolt. 40 kg és kevesebb mint 50 kg közötti testtömegű gyermekek és serdülők esetében naponta kétszer 0,8 mg/ttkg-os kezdő dózis javasolt. A terápia megkezdése után a dózist a javasolt dózistitrálás szerint kell emelni és 2 – 4 hetenként. A végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegekkel nincs tapasztalat, és a Neparvis alkalmazása nem javasolt. Májkárosodás Ha a Neparvis-t enyhe fokú májkárosodás esetén (Child-Pugh A stádium) adják, nem szükséges a dózis módosítása. Korlátozott mennyiségű a klinikai tapasztalat a közepesen súlyos fokú májkárosodással (Child-Pugh B stádium) vagy az olyan betegekkel, akiknél a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT, ASAT)/ glutamát-piruvát-transzamináz (GPT, ALAT) értékei több mint kétszeresen meghaladják a normálérték felső határát. A Neparvis-t ezeknél a betegeknél óvatosan kell alkalmazni, és a kezdő dózis felét javasolt alkalmazni (lásd 4.4 és 5.2 pont). 40 kg és kevesebb mint 50 kg közötti testtömegű gyermekek és serdülők esetében naponta kétszer 0,8 mg/ttkg kezdő dózis javasolt. A terápia megkezdése után a dózist a javasolt dózistitrálás szerint kell emelni 2 – 4 hetenként. A súlyos májkárosodásban, biliaris cirrhosisban vagy cholestasisban szenvedő betegeknél (Child-Pugh C stádium) a Neparvis ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Gyermekek és serdülők A Neparvis biztonságosságát és hatásosságát 1 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A Neparvis granulátum beadásához fel kell nyitni a kapszulát, majd a tartalmát kevés (1 – 2 teáskanálnyi) pépes ételre kell szórni. A granulátumokat tartalmazó ételt azonnal el kell fogyasztani. A betegek 6 mg/6 mg-os (fehér felső részű) vagy 15 mg/16 mg-os (sárga felső részű) kapszulákat kaphatnak, akár vegyesen is, az előírt dózis eléréséhez (lásd 6.6 pont). A kapszulát tilos lenyelni. Az üres kapszulahéjat felhasználás után ki kell dobni, nem szabad lenyelni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység.

ACE-gátlókkal történő egyidejű alkalmazás (4.4 és 4.5 pont). A Neparvis-t tilos alkalmazni az

ACE-gátló-kezelés abbahagyását követő 36 órán belül.

Ismert angiooedema az anamnézisben, ami korábbi ACE-gátló vagy ARB-kezeléssel van

összefüggésben (lásd 4.4 pont).

Örökletes vagy idiopathiás angiooedema (lásd 4.4 pont).
Aliszkirén-tartalmú gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazása diabetes mellitusban

2 szenvedő betegeknél vagy károsodott veseműködésű betegeknél (eGFR < 60 ml/perc/1,73 m ) (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Súlyos májkárosodás, biliaris cirrhosis és cholestasis (lásd 4.2 pont).
A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja

Az angiooedema fokozott kockázata miatt a szakubitril/valzartán és egy ACE-gátló

A szakubitril/valzartán direkt renin-inhibitorokkal, például aliszkirénnel történő kombinációja

A Neparvis valzartánt tartalmaz, ezért nem szabad egyidejűleg alkalmazni másik, ARB-tartalmú

percentilise vagy azt meghaladja. Olyan betegeket nem vizsgáltak, akiknek a szisztolés vérnyomása

2 vesekárosodással (becsült GFR < 30 ml/perc/1,73 m ), és ezeknél a betegeknél lehet a legnagyobb a hypotonia kockázata (lásd 4.2 pont). A végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegekkel nincs tapasztalat, és a szakubitril/valzartán alkalmazása nem javasolt. A veseműködés romlása A szakubitril/valzartán alkalmazása a vesefunkció csökkenésével járhat. A kockázatot tovább növelheti a dehydratio vagy a nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID-ok) egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont). Az adag csökkentése mérlegelendő azoknál a betegeknél, akiknél a vesefunkció klinikailag jelentős csökkenése alakul ki. Hyperkalaemia A kezelést nem szabad elkezdeni, ha a szérum káliumszintje > 5,4 mmol/l felnőtteknél, valamint > 5,3 mmol/l gyermekeknél és serdülőknél. A szakubitril/valzartán alkalmazása a hyperkalaemia fokozott kockázatával járhat, noha hypokalaemia is előfordulhat (lásd 4.8 pont). A szérum káliumszintjének monitorozása javasolt, különösen azoknál a betegeknél, akiknek olyan kockázati tényezőik vannak, mint a vesekárosodás, a diabetes mellitus vagy a hypoaldosteronismus, vagy akik káliumban gazdag étrendet tartanak, vagy akik mineralokortikoid-antagonistákat kapnak (lásd 4.2 pont). Ha a betegeknél klinikailag jelentős hyperkalaemiát észlelnek, az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek lecserélése, a kezelés leállítása vagy a dózis átmeneti csökkentése javasolt. Ha a szérum káliumszintje > 5,4 mmol/l, mérlegelni kell a kezelés abbahagyását. Angiooedema A szakubitril/valzartánnal kezelt betegeknél angiooedemáról számoltak be. Ha angiooedema alakul ki, akkor a szakubitril/valzartán adását azonnal fel kell függeszteni, és megfelelő kezelést kell kezdeni, és a beteget a kialakult jelek és tünetek teljes és tartós megszűnéséig monitorozni kell. Tilos ismét alkalmazni. Igazolt angiooedema esetén, amikor a vizenyő az arcra és az ajkakra korlátozódott, az állapot rendszerint kezelés nélkül megszűnt, bár az antihisztaminok hatásosan enyhítették a tüneteket. A laryngealis oedemával járó angiooedema végzetes lehet. Amennyiben a nyelv, a glottis vagy a larynx érintett, ami valószínűleg légúti obstructiót okoz, akkor a megfelelő kezelést, például 1 mg/1 ml adrenalin oldat (0,3 – 0,5 ml) adását és/vagy a légutak átjárhatóságát biztosító intézkedéseket azonnal el kell kezdeni. Olyan betegeket, akiknek az anamnézisében angiooedema szerepel, nem vizsgáltak. Mivel ilyen esetekben az angiooedema kockázata nagyobb lehet, ezeknél a betegeknél a szakubitril/valzartán alkalmazásakor elővigyázatosság javasolt. A szakubitril/valzartán ellenjavallt azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisben ismert angiooedema szerepel, ami korábbi ACE-gátló vagy ARB-kezeléssel van összefüggésben, vagy veleszületett vagy idiopathiás angiooedemában szenvednek (lásd 4.3 pont). A fekete bőrű betegek hajlamosabbak az angiooedema kialakulására (lásd 4.8 pont). Intestinalis angiooedemáról számoltak be angiotenzin II-receptor-blokkolóval, többek között a valzartánnal kezelt betegek esetén (lásd 4.8 pont). Ezeknél a betegeknél abdominalis fájdalom, hányinger, hányás és hasmenés jelentkezett. A tünetek az angiotenzin II-receptor-blokkolóval végzett kezelés leállítása után megszűntek. Amennyiben intestinalis angiooedemát diagnosztizálnak, a szakubitril/valzartán-kezelést le kell állítani, és a beteget megfelelően monitorozni kell mindaddig, amíg a tünetek teljes mértékben meg nem szűnnek. Betegek arteria renalis szűkülettel A szakubitril/valzartán emelheti a vér karbamidszintjét és a szérum kreatininszintet is azoknál a betegeknél, akiknek egyoldali vagy kétoldali arteria renalis szűkületük van. Elővigyázatosság szükséges és a vesefunkció monitorozása javasolt azoknál a betegeknél, akiknek arteria renalis szűkületük van.

New York Heart Association (NYHA) IV-es funkcionális stádiumú betegek Az ebben a populációban szerzett korlátozott mennyiségű klinikai tapasztalat miatt elővigyázatosság szükséges, ha a szakubitril/valzartánt NYHA IV-es funkcionális stádiumú betegeknek kezdik adni. B-típusú natriureticus peptid A B-típusú natriureticus peptid nem megfelelő biológiai markere a szívelégtelenségnek a szakubitril/valzartánnal kezelt betegeknél, mivel ez egy neprilizin-szubsztrát (lásd 5.1 pont). Májkárosodásban szenvedő betegek Korlátozott mennyiségű a klinikai tapasztalat a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh B stádium) vagy az olyan betegekkel, akiknél az ASAT/ALAT-értékek több mint kétszeresen meghaladják a normálérték felső határát. Ezeknél a betegeknél az expozíció emelkedett lehet, és a biztonságosságot nem igazolták. Ezért elővigyázatosság javasolt, amikor ezeknél a betegeknél alkalmazzák (lásd 4.2 és 5.2 pont). A súlyos májkárosodásban, biliaris cirrhosisban vagy cholestasisban szenvedő betegeknél (Child-Pugh C stádium) a szakubitril/valzartán ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Pszichiátriai kórképek A szakubitril/valzartán alkalmazását összefüggésbe hozták pszichiátriai eseményekkel, például hallucinációkkal, paranoiával és pszichotikus eseményekhez kapcsolódó alvászavarokkal. Amennyiben a beteg ilyen eseményeket tapasztal, meg kell fontolni a szakubitril/valzartán-kezelés abbahagyását. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 97 mg/103 mg-os adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Elővigyázatosságot igénylő kölcsönhatások OATP1B1- és OATP1B3-szubsztrátok, pl. sztatinok In vitro adatok azt mutatják, hogy a szakubitril gátolja az OATP1B1 és OATP1B3 transzportereket. Ezért a Neparvis növelheti az OATP1B1- és OATP1B3-szubsztrátok, mint például a sztatinok szisztémás expozícióját. A szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása akár 2-szeresére növelte az atorvasztatin és metabolitjainak Cmax-értékét, és akár 1,3-szeresére az AUC-értékét. A szakubitril/valzartán és a sztatinok egyidejű alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. A szimvasztatin és a Neparvis egyidejű alkalmazásakor nem észleltek klinikailag jelentős kölcsönhatást. PDE5-inhibitorok, beleértve a szildenafilt is Beállított szakubitril/valzartán-kezelést kapó hypertoniás betegek esetében egyszeri adag szildenafil alkalmazása lényegesen nagyobb vérnyomáscsökkenéssel járt, mint a szakubitril/valzartán önmagában történő adása esetén. Ezért elővigyázatosság szükséges, amikor a szakubitril/valzartánnal kezelt betegeknél szildenafil vagy egy másik PDE5-inhibitor adását kezdik. Kálium Káliummegtakarító vízhajtók (triamteren, amilorid), mineralokortikoid antagonisták (például spironolakton, eplerenon), káliumpótlók, káliumot tartalmazó sópótlók vagy egyéb szerek (mint például a heparin) egyidejű alkalmazása a szérum káliumszint emelkedéséhez vagy a szérum kreatininszint emelkedéséhez vezethet. A szérum káliumszint monitorozása javasolt, ha a szakubitril/valzartánt ezekkel a szerekkel adják egyidejűleg (lásd 4.4 pont). Nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID-ok), beleértve a szelektív ciklooxigenáz-2 (COX-2) -inhibitorokat is Idős betegeknél, folyadékhiányos betegeknél (beleértve azokat is, akik vízhajtó kezelést kapnak), vagy azoknál a betegeknél, akiknek csökkent a vesefunkciójuk, a szakubitril/valzartán és a nem-szteroid gyulladáscsökkentők egyidejű alkalmazása a vesefunkció romlásának fokozott kockázatához vezethet. Ezért a vesefunkció monitorozása javasolt, amikor nem-szteroid gyulladáscsökkentőket szedő betegeknél egyidejűleg szakubitril/valzartán-kezelést kezdenek vagy azt módosítják (lásd 4.4 pont). Lítium Angiotenzin-konvertáló enzim gátlók vagy angiotenzin II-receptor antagonisták, köztük a szakubitril/valzartán, és lítium egyidejű alkalmazása kapcsán beszámoltak a szérum lítiumkoncentrációjának reverzibilis emelkedéséről és toxicitás kialakulásáról. Ezért ez a kombináció nem javasolt. Ha a kombináció szükséges, a szérum lítiumszint körültekintő monitorozása javasolt. Ha vízhajtót is alkalmaznak, a lítium-toxicitás kockázata tovább növekedhet. Furoszemid A szakubitril/valzartán és a furoszemid egyidejű alkalmazása nem volt hatással a szakubitril/valzartán farmakokinetikai tulajdonságaira, de 50%-kal csökkentette a furoszemid Cmax-értékét, és 28%-kal az AUC-értékét. Miközben nem volt jelentős változás a vizelettérfogatban, a nátrium vizelettel történő excretiója az egyidejű alkalmazás után 4 órán belül és 24 órán belül csökkent. A furoszemid átlagos napi dózisa a PARADIGM-HF vizsgálat megkezdésétől annak végéig változatlan volt a szakubitril/valzartánnal kezelt betegeknél. Nitrátok, pl. nitroglicerin A szakubitril/valzartán és az intravénásan adott nitroglicerin között, a vérnyomáscsökkentés tekintetében nem volt kölcsönhatás. A nitroglicerin és a szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása 5 szívverés/perc szívverésszám különbséggel járt a nitroglicerin önmagában történő adásához képest. A szívfrekvenciára gyakorolt, hasonló hatás jelentkezhet, amikor a szakubitril/valzartánt sublingualis, per os vagy transdermalis nitrátokkal adják együtt. Általában a dózis módosítása nem szükséges.

OATP- és MRP2-transzporterek A szakubitril aktív metabolitja (LBQ657) és a valzartán OATP1B1, OATP1B3, OAT1 és OAT3 szubsztrátok. A valzartán MRP2 szubsztrát is. Ezért a szakubitril/valzartán OATP1B1-, OATP1B3- és OAT3- (például rifampicin, ciklosporin), OAT1- (pl. tenofovir, cidofovir) vagy MRP2- (például ritonavir) inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazása növelheti az LBQ657 vagy a valzartán szisztémás expozícióját. Az ilyen gyógyszerekkel történő egyidejű kezelés elkezdésekor vagy befejezésekor kellő elővigyázatosság szükséges. Metformin A szakubitril/valzartán és a metformin egyidejű alkalmazása egyaránt 23%-kal csökkentette a metformin Cmax-értékét és AUC-értékét. Ezeknek az eredményeknek a klinikai jelentősége nem ismert. Ezért, amikor metformint kapó betegeknél szakubitril/valzartán-kezelést kezdenek, a beteg klinikai státuszát értékelni kell. Nem jelentős kölcsönhatás Nem észleltek klinikailag jelentős kölcsönhatásokat, amikor a szakubitril/valzartánt digoxinnal, warfarinnal, hidroklorotiaziddal, amlodipinnel, omeprazollal, karvedilollal vagy levonorgesztrel/etinil-ösztradiol kombinációval adták egyidejűleg.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Szoptatás Korlátozott mennyiségű adat azt mutatja, hogy a szakubitril és aktív metabolitja, az LBQ657 nagyon kis mennyiségben kiválasztódik a humán anyatejbe – a becsült relatív csecsemő dózis 0,01% a szakubitril és 0,46% az aktív metabolit (LBQ657) esetében –, ha a szoptató nőknél naponta kétszer 24 mg/26 mg szakubitril/valzartán-dózis formájában alkalmazzák. Ugyanezen adatok szerint a valzartán mennyisége a kimutathatósági határérték alatt volt. Nincs elegendő információ a szakubitril/valzartán újszülöttre/csecsemőre gyakorolt hatásának megítéléséhez. Az anyatejjel táplált újszülötteknél/csecsemőknél jelentkező mellékhatások potenciális kockázata miatt a Neparvis alkalmazása szoptató nők esetében nem javasolt. Termékenység A szakubitril/valzartán humán fertilitásra gyakorolt hatását illetően nem állnak rendelkezésre adatok. A hím és nőstény patkányokkal végzett vizsgálatokban nem igazolták a fertilitás károsodását (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

2. táblázat A mellékhatások felsorolása

Gyakorisági

Szervrendszeri kategóriák Preferált kifejezés

kategória

Vérképzőszervi és

nyirokrendszeri betegségek és Anaemia Gyakori

tünetek

Immunrendszeri betegségek és

Túlérzékenység Nem gyakori

tünetek

Anyagcsere- és táplálkozási Hyperkalaemia* Nagyon gyakori

betegségek és tünetek Hypokalaemia Gyakori

Hypoglykaemia Gyakori Hyponatraemia Nem gyakori

Pszichiátriai kórképek Hallucinációk** Ritka

Alvászavarok Ritka Paranoia Nagyon ritka

Idegrendszeri betegségek és Szédülés Gyakori

tünetek Fejfájás Gyakori

Ájulás	Gyakori
Posturalis szédülés	Nem gyakori
Myoclonus	Nem ismert

A fül és az egyensúly-érzékelő

Vertigo Gyakori

szerv betegségei és tünetei

Érbetegségek és tünetek Hypotonia* Nagyon gyakori Orthostaticus hypotonia Gyakori

Légzőrendszeri, mellkasi és

mediastinalis betegségek és Köhögés Gyakori

tünetek

Emésztőrendszeri betegségek és Hasmenés Gyakori

tünetek Hányinger Gyakori Gastritis Gyakori Intestinalis angiooedema Nagyon ritka

A bőr és a bőr alatti szövet Pruritus Nem gyakori

betegségei és tünetei Bőrkiütés Nem gyakori

Angiooedema* Nem gyakori

Vese- és húgyúti betegségek és Vesekárosodás* Nagyon gyakori

tünetek Veseelégtelenség (veseelégtelenség, akut Gyakori veseelégtelenség)

Általános tünetek, az alkalmazás Fáradtság Gyakori

helyén fellépő reakciók Gyengeség Gyakori

Hyperkalaemia és szérum káliumszint A PARADIGM-HF vizsgálatban a szakubitril/valzartánnal kezelt betegeknél hyperkalaemiáról 11,6%-nál és 5,4 mmol/l feletti szérum káliumkoncentrációról 19,7%-nál, míg az enalaprillal kezelt betegek esetében 14,0%-nál és 21,1%-nál számoltak be. Vérnyomás A PARADIGM-HF vizsgálatban a szakubitril/valzartánnal kezelt betegeknél hypotoniáról 17,6%-nál és klinikailag jelentős, alacsony szisztolés vérnyomásról (< 90 Hgmm, és a vizsgálat megkezdésétől > 20 Hgmm-es csökkenés) 4,76%-nál, míg az enalaprillal kezelt betegek esetében 11,9%-nál és 2,67%-nál számoltak be. Vesekárosodás A PARADIGM-HF vizsgálatban vesekárosodásról számoltak be a szakubitril/valzartánnal kezelt betegek 10,1%-ánál és az enalaprillal kezelt betegek 11,5%-ánál. Gyermekek és serdülők A PANORAMA-HF vizsgálatban a szakubitril/valzartán biztonságosságát enalaprillal összehasonlítva egy randomizált, aktív kontrollos, 52 hetes vizsgálatban tanulmányozták, amelyben 375, szívelégtelenségben (heart failure, HF) szenvedő, 1 hónapos és < 18 éves közötti életkorú gyermek és serdülő vett részt. A hosszú távú, nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatba (PANORAMA-HF OLE) bevont 215 beteget 2,5 évig (medián érték), de legfeljebb 4,5 évig kezelték. Mindkét vizsgálatban hasonló biztonságossági profilt figyeltek meg, mint felnőtt betegeknél. Az 1 hónapos és < 1 éves korú betegek körében korlátozottan álltak rendelkezésre biztonságossági adatok. Korlátozottan állnak rendelkezésre biztonságossági adatok közepesen súlyos májkárosodásban, illetve közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

héten 65,1% volt szakubitril/valzartán alkalmazásakor és 61,6% volt enalapril alkalmazásakor, a

A neprilizin az agyi és a cerebrospinalis folyadékban (CSF) lévő amiloid-β (Aβ) clearance-ében érintett enzimek egyike. A szakubitril/valzartán két héten át, napi egyszeri 194 mg szakubitril/206 mg valzartán dózisának egészséges vizsgálati alanyoknak történő adása a cerebrospinalis folyadékban lévő Aβ1-38 emelkedését mutatta, a placebóhoz képest. A cerebrospinalis folyadékban lévő Aβ1-40 és 1-42 koncentrációja nem változott. Ennek a vizsgálati eredménynek a klinikai jelentősége nem ismert (lásd 5.3 pont). Klinikai hatásosság és biztonságosság A 24 mg/26 mg-os, a 49 mg/51 mg-os és a 97 mg/103 mg-os hatáserősségeket egyes publikációkban 50, 100 vagy 200 mg-os hatáserősségnek nevezték. PARADIGM-HF A PARADIGM-HF elnevezésű, pivotális, III. fázisú vizsgálat egy multinacionális, randomizált, kettős vak vizsgálat volt, amelyben 8442 betegnél hasonlították össze a szakubitril/valzartánt és az enalaprilt, mindkettőt NYHA II-IV. stádiumú és csökkent ejekciós frakciójú (bal kamrai ejekciós frakció [LVEF] ≤ 40%, később ≤ 35%-ra módosítva), krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknek adták, egyéb, a szívelégtelenség kezelésére szolgáló kezelés mellett. Az elsődleges összetett végpont a cardiovascularis halálozás és a szívelégtelenség miatti hospitalizáció volt. A 100 Hgmm-nél alacsonyabb szisztolés vérnyomású, a súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő (eGFR 2 <30 ml/perc/1,73 m ), valamint a súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeket a szűréskor kizárták, és ezért őket prospektív módon nem vizsgálták. A vizsgálatban való részvétel előtt a betegek jól be voltak állítva a hagyományos kezeléssel, amelybe ACE-gátlók/ARB-k (> 99%), béta-blokkolók (94%), mineralokortikoid antagonisták (58%) és diuretikumok (82%) tartoztak. A medián követési időtartam 27 hónap volt, és a betegeket legfeljebb 4,3 évig kezelték. A betegeknek abba kellett hagyniuk az aktuális ACE-gátló vagy ARB-kezelést, és be kellett lépniük egy szekvenciális, egyszeresen vak bevezetési időszakba, ami alatt naponta kétszer 10 mg enalapril-kezelést kaptak, amit egy egyszeresen vak, napi kétszeri 100 mg szakubitril/valzartán-kezelés követett, melyet naponta kétszer 200 mg-ra emeltek fel (az ez alatt az időszak alatti abbahagyást lásd a 4.8 pontban). Ezután, a vizsgálat kettős vak időszakában, randomizálták őket, ami alatt vagy 200 mg szakubitril/valzartánt vagy 10 mg enalaprilt kaptak, naponta kétszer [szakubitril/valzartán (n = 4209); enalapril (n = 4233)]. A vizsgált populáció átlagéletkora 64 év volt, és 19%-a volt 75 éves vagy idősebb. A randomizációkor a betegek 70%-a NYHA II. stádiumú, 24%-a III. stádiumú, és 0,7%-a IV. stádiumú volt. Az átlagos LVEF 29% volt, és volt 963 beteg (11,4%), akinek a kiindulási bal kamrai ejekciós frakciója > 35% és ≤ 40% volt. A szakubitril/valzartán-csoportban a betegek 76%-a kapta a kitűzött, napi kétszeri 200 mg-os dózisú kezelést a vizsgálat végén (az átlagos napi adag 375 mg). Az enalapril-csoportban a betegek 75%-a kapta a kitűzött, napi kétszeri 10 mg-os dózisú kezelést a vizsgálat végén (az átlagos napi adag 18,9 mg). A szakubitril/valzartán jobb volt, mint az enalapril, a cardiovascularis eredetű halálozás vagy a szívelégtelenség miatti hospitalizáció kockázatát 21,8%-ra csökkentve, az enalaprillal kezelt betegeknél tapasztalt 26,5%-hoz képest. A cardiovascularis eredetű halálozás vagy a szívelégtelenség miatti hospitalizáció összetett végpont esetén az abszolút kockázatcsökkenés 4,7% volt, önmagában a cardiovascularis eredetű halálozás esetén 3,1%, és önmagában a szívelégtelenség miatti első hospitalizáció esetén 2,8% volt. A relatív kockázatcsökkenés 20% volt az enalaprilhoz viszonyítva (lásd 3. táblázat). Ezt a hatást korán észlelték, és a vizsgálat időtartama alatt mindvégig fennmaradt (lásd 1. ábra). Mindkét összetevő hozzájárult a kockázatcsökkenéshez. A cardiovascularis eredetű halálozás 45%-áért a hirtelen halál felelős, és ez 20%-kal csökkent a szakubitril/valzartánnal kezelt betegeknél, az enalaprillal kezelt betegekhez képest (relatív hazárd [HR] 0,80, p = 0,0082). A

cardiovascularis eredetű halálozás 26%-áért az elégtelen pumpafunkció felelős, és ez 21%-kal csökkent a szakubitril/valzartánnal kezelt betegeknél, az enalaprillal kezelt betegekhez képest (HR A kumulatív sikertelenségi ráta 0,79, p = 0,0338). KM-félebecslése(%) Ezt a kockázatcsökkenést konzekvensen megfigyelték a következők szerinti alcsoportokban: nem, életkor, rassz, földrajzi elhelyezkedés, NYHA stádium (II/III), ejekciós frakció, vesefunkció, az anamnézisben szereplő diabetes vagy hypertonia, korábbi szívelégtelenség kezelése és pitvarfibrillatio. A szakubitril/valzartán az összmortalitás 2,8%-os, jelentős csökkenésével javította a túlélést (szakubitril/valzartán 17%, enalapril 19,8%). A relatív kockázatcsökkenés 16%-os volt az enalaprilhoz képest (lásd 3. táblázat).

3. táblázat A kezelés hatása az elsődleges összetett végpont, annak összetevői és az

összmortalitás esetén, 27 hónapos medián követési időtartam mellett

Szakubitril/ Enalapril Relatív hazárd relatív p-érték***

♯

valzartán N = 4212 (95%-os CI) kockázat-

♯

N = 4187 n (%) csökkenés

n (%)

A CV halálozásbóAl kéums ulatív9 s1ik4er te(l2en1sé,g8i 3rá)ta 1117 (26,52) 0,80 (0,73; 0,87) 20% 0,0000002

KM-féle becslése(%) a szívelégtelenség miatti hospitalizációból álló elsődleges összetett végpont

Az elsődleges összetett végpont egyes összetevői

CV halálozás** 558 (13,33) 693 (16,45) 0,80 (0,71; 0,89) 20% 0,00004 Első, szívelégtelenség 537 (12,83) 658 (15,62) 0,79 (0,71; 0,89) 21% 0,00004 miatti hospitalizáció

Másodlagos végpont

1. ábra Az elsődleges összetett végpont és a cardiovascularis halálozási komponens

Kaplan-Meier-féle görbéje

A CV halálozás első megjelenéséig 40	vagy a szívelégtelenség miatti hospitalizáció eltelt idő a PARADIGM-HF-ben	A CV halálozásig 40	eltelt idő a PARADIGM-HF-ben P<0,0001
30	Enalapril (N=4212)	30	Enalapril (N=4212) HR (95%CI): 0,799 (0,715, 0,893)
20 10	Neparvis(N=4187) P<0,0001 HR (95%CI): 0,798 (0,731, 0,871)	20 10	Neparvis (N=4187)
0 0 Veszélyeztetettek Neparvis 4187 Enalapril 4212	180 360 540 720 900 1080 1260 A randomizáció óta eletelt idő(napok) száma 3922 3663 3018 2257 1544 896 249 3883 3579 2922 2123 1488 853 236	0 0 Veszélyeztetettek Neparvis 4187 Enalapril 4212	180 360 540 720 900 1080 1260 A randomizáció óta eleteltidő(napok) száma 4056 3891 3282 2478 1716 1005 280 4051 3860 3231 2410 1726 994 279

TITRATION A TITRATION egy 12 hetes biztonságossági és tolerabilitási vizsgálat volt, amit 538, krónikus szívelégtelenségben (NYHA II–IV stádium) és szisztolés dysfunctióban (bal kamrai ejekciós frakció ≤ 35%) szenvedő, korábban ACE-gátlót vagy ARB-kezelést még nem kapott, vagy a vizsgálatba történő belépés előtt különböző dózisú ACE-gátlókat vagy ARB-ket kapó beteggel végeztek. A betegek naponta kétszer 50 mg kezdő dózis szakubitril/valzartánt kaptak, amit naponta kétszer 100 mg-ra, majd az elérendő, naponta kétszer 200 mg-ra emeltek, egy 3 hetes vagy egy 6 hetes kezelési rend alapján. A korábban ACE-gátlót vagy ARB-kezelést még nem kapott vagy csak kis dózisú kezelést kapó (napi < 10 mg enalaprillal ekvivalens) betegek közül több jutott el a 200 mg-os szakubitril/valzartán-kezelésig, és képes volt ezen a dózison maradni, ha a dózisemelés 6 hét (84,8%), és nem 3 hét (73,6%) alatt történt. Összességében a betegek 76%-a jutott el a naponta kétszer 200 mg-os szakubitril/valzartán céldózisig, és képes volt ezen a dózison maradni, anélkül, hogy 12 hét alatt meg kellett volna szakítani az adagolást, vagy csökkenteni kellett volna a dózist. Gyermekek és serdülők PANORAMA-HF A PANORAMA-HF elnevezésű, III. fázisú, nemzetközi, randomizált, kettős vak vizsgálatban a szakubitril/valzartánt enalaprillal hasonlították össze 375, 1 hónap és < 18 év közötti életkorú, szisztémás bal kamrai szisztolés dysfunctio miatt szívelégtelenségben szenvedő (LVEF ≤ 45% vagy frakcionális rövidülés ≤ 22,5%) betegnél. Az elsődleges cél annak megállapítása volt, hogy a szakubitril/valzartán felülmúlja-e az enalaprilt szívelégtelenségben szenvedő gyermekek és serdülők körében 52 hetes kezelési idős során a ’global rank’ végpontrendszer alapján. A ’global rank’ végpontrendszerben az elsődleges végpontot úgy határozták meg, hogy rangsorolták a betegeket (a legrosszabbtól a legjobb kimenetelig) a klinikai események, például a halál, gépi életfunkciótámogatás megkezdése, sürgős szívátültetési várólistára kerülés, a szívelégtelenség rosszabbodása, a funkcionális kapacitás mérőszámai (NYHA/ROSS pontszám), valamint a szívelégtelenség beteg által jelentett tünetei (a beteg általános benyomásának skálája [Patient Global Impression Scale, PGIS]) szerint. Nem vehettek részt a vizsgálatban szisztémás jobb kamrai betegségben szenvedő, illetve egyetlen szívkamrával rendelkező betegek, valamint restriktív vagy hypertrophiás cardiomyopathiában szenvedő betegek. A szakubitril/valzartán fenntartó céldózisa naponta kétszer 2,3 mg/ttkg volt 1 hónapos és < 1 éves közötti életkorú gyermekeknél, továbbá naponta kétszer 3,1 mg/ttkg volt 1 – < 18 éves betegeknél, a maximális dózis naponta kétszer 200 mg volt. Az enalapril fenntartó céldózisa naponta kétszer 0,15 mg/ttkg volt 1 hónapos és < 1 éves közötti életkorú gyermekeknél, továbbá naponta kétszer 0,2 mg/ttkg volt 1 – < 18 éves betegeknél, a maximális dózis naponta kétszer 10 mg volt. A vizsgálatban 9 beteg életkora volt 1 hónap és < 1 év közötti, 61 beteg életkora volt 1 év és < 2 év közötti, 85 beteg életkora volt 2 és < 6 év közötti, valamint 220 beteg életkora volt 6 és < 18 év közötti. Kiinduláskor a NYHA/ROSS I. osztályba tartozott a betegek 15,7%-a, a II. osztályba a betegek 69,3%-a, a III. osztályba a betegek 14,4%-a és a IV. osztályba a betegek 0,5%-a. Az átlagos LVEF 32% volt. A szívelégtelenség leggyakoribb alapbetegségként fennálló oka cardiomyopathiával összefüggő volt (63,5%). A vizsgálatban való részvétel előtt a betegeket leggyakrabban ACE-gátlókkal/ARB-kkel (93%), béta-blokkolókkal (70%), aldoszteron-antagonistákkal (70%) és diuretikumokkal (84%) kezelték. A’global rank’ végpontrendszerben az elsődleges végpont Mann–Whitney esélye 0,907 volt (95%-os CI: 0,72, 1,14), ami számszerűleg a szakubitril/valzartán számára kedvezőbb (lásd 4. táblázat). A szakubitril/valzartán és az enalapril hasonló, klinikailag releváns mértékben javította a NYHA/ROSS besorolás és a PGIS pontszám másodlagos végpontjait a kiinduláshoz képest. Az 52. héten a NYHA/ROSS funkcionális osztályba sorolás a kiinduláshoz képest a következők szerint változott a szakubitril/valzartánt, illetve enalaprilt kapó betegeknél: javult 37,7% és 34,0% esetében; nem változott 50,6% és 56,6% esetében; rosszabbodott 11,7% és 9,4% esetében. Hasonlóképpen a PGIS pontszám a következők szerint változott a kiinduláshoz képest szakubitril/valzartánt, illetve enalaprilt kapó betegeknél: javult 35,5% és 34,8% esetében; nem változott 48,0% és 47,5% esetében;

rosszabbodott 16,5% és 17,7% esetében. Az NT-proBNP szintje számottevően csökkent a kiinduláshoz képest mindkét kezelési csoportban. Az NT-proBNP szintjének Neparvis alkalmazásával elért csökkenésének nagyságrendje hasonló volt a PARADIGM-HF vizsgálat során, szívelégtelenségben szenvedő felnőtt betegeknél megfigyelthez. A szakubitril/valzartán javította a kimeneteleket és csökkentette az NT-proBNP-szintet a PARADIGM-HF vizsgálatban, az NT-proBNP-szint csökkenését a PANORAMA-HF vizsgálat során a kiinduláshoz képest bekövetkezett tüneti és funkcionális javulással együttesen megbízható alapnak tekintették ahhoz, hogy szívelégtelenségben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél is klinikai előnyöket állapítsanak meg. Túlságosan kevés volt az 1 évesnél fiatalabb beteg ahhoz, hogy értékelni lehessen a szakubitril/valzartán hatásosságát ebben a korcsoportban.

4. táblázat A kezelés hatása a ’global rank’ végpontrendszerben az elsődleges végpont

tekintetében a PANORAMA-HF vizsgálatban

Szakubitril/valzartán Enalapril

N=187 N=188 Kezelés hatása

A ’global rank’	Kedvező kimenetel	Kedvező kimenetel	Esély**
végpontrendszerben az	valószínűsége (%)	valószínűsége (%)	(95%-os CI)
elsődleges végpont	52,4	47,6	0,907 (0,72; 1,14)

*Az adott kezelésre vonatkozó kedvező kimenetel valószínűségének becslése, illetve a Mann–Whitney valószínűség (Mann–Whitney probability, MWP) becslése a győzelmek százalékos értékének a ’global rank’ pontszám párosított összehasonlításán alapult a szakubitril/valzartánnal kezelt betegeknél, illetve az enalaprillal kezelt betegeknél (minden magasabb pontérték egy győzelemnek, minden egyenlő pontszám fél győzelemnek számít). **A Mann–Whitney esély számításához az enalapril becsült MWP értékét elosztották a szakubitril/valzartán becsült MWP értékével; a < 1 értékű esély a szakubitril/valzartán előnyösségét, a > 1 értékű esély pedig az enalapril előnyösségét jelzi.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A szakubitril/valzartán kombinációs készítményben lévő valzartán biohasznosulása jobb, mint a forgalomban lévő, egyéb tabletta gyógyszerformákban lévő valzartáné. A szakubitril/valzartán kombinációs készítményben lévő 26 mg, 51 mg és 103 mg valzartán a forgalomban lévő, egyéb tabletta gyógyszerformákban lévő 40 mg, 80 mg és 160 mg valzartánnal egyenértékű. Gyermekek és serdülők A szakubitril/valzartán farmakokinetikáját 1 hónapos és < 1 éves közötti, valamint 1 éves és < 18 éves közötti életkorú, szívelégtelenségben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél elemezték; az eredmény rámutatott, hogy a szakubitril/valzartán farmakokinetikája gyermekek és serdülők, illetve felnőttek körében hasonló. Felnőttek Felszívódás Szájon át történő alkalmazást követően a szakubitril/valzartán kombinációs készítmény valzartánra és a prodrug szakubitrilra disszociál. A szakubitril tovább metabolizálódik az LBQ657 aktív metabolittá. Ezek a plazma csúcskoncentrációkat sorrendben 2 óra, 1 óra és 2 óra múlva érik el. A szakubitril oralis úton történő abszolút biohasznosulása a becslések szerint több mint 60% és a valzartáné több mint 23%. A szakubitril/valzartán napi kétszeri adagolása után a szakubitril, az LBQ657 és a valzartán dinamikus egyensúlyi állapotú szintje három nap alatt alakul ki. Dinamikus egyensúlyi állapotban a szakubitril és a valzartán nem akkumulálódik jelentősen, miközben az LBQ657 akkumulációja 1,6-szeres. Étellel történő adásának nincs klinikailag jelentős hatása a szakubitril, LBQ657 és valzartán szisztémás expozíciójára. A szakubitril/valzartán kombinációs készítmény adható étellel vagy anélkül is.

Eloszlás A szakubitril, az LBQ657 és a valzartán nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez (94 – 97%). A plazma- és a cerebrospinalis folyadék-expozíciók összehasonlítása alapján az LBQ657 korlátozott mértékben (0,28%) átjut a vér-agy gáton. A valzartán átlagos látszólagos eloszlási térfogata 75 liter és a szakubitrilé 103 liter volt. Biotranszformáció A szakubitrilt az 1b és 1c karboxilészterázok azonnal LBQ657-té konvertálják. Az LBQ657 nem metabolizálódik tovább jelentős mértékben. A valzartán minimálisan metabolizálódik, a dózis mindössze 20%-a nyerhető vissza metabolitok formájában. A valzartán egy hidroxil metabolitját azonosították a plazmában, alacsony koncentrációban (< 10%). Mivel a szakubitril és a valzartán CYP450-enzim által mediált metabolizmusa minimális, az olyan gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazása, amelyek hatással vannak a CYP450-enzimekre, várhatóan nem befolyásolja a farmakokinetikai tulajdonságokat. In vitro metabolizmus vizsgálatok azt mutatják, hogy a CYP450-alapú gyógyszerkölcsönhatások valószínűsége kicsi, mivel a szakubitril/valzartán CYP450-enzimek útján történő metabolizmusa korlátozott. A szakubitril/valzartán nem indukálja vagy gátolja a CYP450-enzimeket. Elimináció Szájon át történő alkalmazást követően a szakubitril 52 - 68%-a (elsősorban LBQ657 formájában) és a valzartán és metabolitjainak körülbelül 13%-a választódik ki a vizeletbe. A szakubitril 37 – 48%-a (elsősorban LBQ657 formájában) és a valzartán és metabolitjainak 86%-a választódik ki a székletbe. A szakubitril, az LBQ657 és a valzartán sorrendben megközelítőleg 1,43 órás, 11,48 órás és 9,90 órás átlagos eliminációs felezési idővel (T½) eliminálódik a plazmából. Linearitás/nonlinearitás A szakubitril, az LBQ657 és a valzartán farmakokinetikai tulajdonságai a szakubitril/valzartán 24 mg szakubitril/26 mg valzartán és 97 mg szakubitril/103 mg valzartán közötti dózistartományában megközelítőleg lineárisak voltak. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Összefüggést észleltek a vesefunkció és az LBQ657 szisztémás expozíciója között az enyhe - súlyos 2 fokú vesekárosodásnál. Az LBQ657-expozíció közepesen súlyos fokú (30 ml/perc/1,73 m ≤ eGFR 2 2 < 60 ml/perc/1,73 m ) és súlyos fokú vesekárosodás esetén (15 ml/perc/1,73 m ≤ eGFR 2 < 30 ml/perc/1,73 m ) 1,4-szer és 2,2-szer magasabb volt, mint enyhe fokú vesekárosodás esetén 2 2 (60 ml/perc/1,73 m ≤ eGFR < 90 ml/perc/1,73 m ), ami a PARADIGM-HF vizsgálatba bevont legnagyobb betegcsoport volt. A valzartán-expozíció hasonló volt közepesen súlyos és súlyos fokú vesekárosodás, mint enyhe fokú vesekárosodás esetén. Dializált betegekkel nem végeztek vizsgálatokat. Ugyanakkor az LBQ657 és a valzartán nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, ezért nem valószínű, hogy a dialízis hatékonyan eltávolítaná. Májkárosodás Enyhe – közepesen súlyos fokú májkárosodás esetén, a megfelelő egészséges vizsgálati alanyokhoz viszonyítva, a szakubitril-expozíció sorrendben az 1,5 – 3,4-szeresére, az LBQ657-expozíció az 1,5 – 1,9-szeresére, és a valzartán-expozíció az 1,2 – 2,1-szeresére növekedett. Ugyanakkor enyhe – közepesen súlyos fokú májkárosodás esetén, a megfelelő egészséges vizsgálati alanyokhoz viszonyítva, az LBQ657 szabad koncentrációjának expozíciója sorrendben az 1,47-szorosára és 3,08-szorosára, és a valzartán szabad koncentrációjának expozíciója sorrendben az 1,09-szorosára és 2,20-szorosára növekedett. A szakubitril/valzartánt súlyos májkárosodás esetén, biliaris cirrhosisban vagy cholestasisban szenvedő betegeknél nem vizsgálták (lásd 4.3 és 4.4 pont).

A nem hatása A szakubitril/valzartán (szakubitril, LBQ657 és valzartán) farmakokinetikai tulajdonságai férfiak és nők esetében hasonlóak.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

NOAEL) a szakubitril esetén legalább napi 750 mg/ttkg volt patkányoknál, és napi 200 mg/ttkg volt

nyulaknál (az LBQ657 AUC-je alapján a maximális javasolt humán dózis 2,2-szerese). A patkányokkal legfeljebb 750 mg/ttkg/nap szakubitril dózisokkal (az AUC alapján az MRHD 2,2-szerese) és a legfeljebb 600 mg/ttkg/nap valzartán dózisokkal (az AUC alapján az MRHD 0,86-szorosa) végzett pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatok azt mutatják, hogy az organogenesis, gestatio és lactatio alatt végzett szakubitril/valzartán-kezelés befolyásolhatja az utódok fejlődését és túlélését. Egyéb preklinikai vizsgálati eredmények Szakubitril/valzartán A szakubitril/valzartánnak a cerebrospinalis folyadékban és agyi szövetekben lévő amiloid-β koncentrációkra gyakorolt hatásait fiatal (2 – 4 éves), két hétig szakubitril/valzartánnal (napi 24 mg szakubitril/26 mg valzartán/ttkg) kezelt makákók esetén értékelték. Ebben a vizsgálatban a makákóknál csökkentette a cerebrospinalis folyadék Aβ clearance-ét, a cerebrospinalis folyadék Aβ1-40-, 1-42- és 1-38-szintet emelve. Ennek megfelelő Aβ-szint emelkedés az agyban nem volt. Egy egészséges önkéntesekkel végzett 2 hetes humán vizsgálatban nem észlelték a cerebrospinalis folyadék Aβ1-40- és 1-42-szint emelkedését (lásd 5.1 pont). Ezen kívül a 39 héten át adott, napi 146 mg szakubitril/154 mg valzartán/ttkg szakubitril/valzartánnal kezelt makákók esetén nem volt agyi amiloidplakkok jelenlétére utaló bizonyíték. Ugyanakkor a kvantitatív amiloid-tartalmat nem mérték ebben a vizsgálatban.

Szakubitril A szakubitrillal kezelt fiatal patkányoknál (7 – 70 posztnatális nap) csökkenés mutatkozott az életkorfüggő csonttömeg-kialakulásban és a csont-elongációban a szakubitril aktív metabolitja, az LBQ657, a gyermekek és serdülők esetében alkalmazott, naponta kétszer 3,1 mg/ttkg-os szakubitril/valzartán klinikai dózisnak megfelelő expozíciójának (AUC) hozzávetőlegesen 2-szeresénél. Nem ismert ezeknek a fiatal patkányoknál megfigyelt jelenségeknek a mechanizmusa, következésképpen azok humán gyermekekre és serdülőkre vonatkozó jelentősége sem. Egy felnőtt patkányokkal végzett vizsgálat csak minimális, a csont ásványianyag sűrűségére gyakorolt, tranziens inhibitoros hatást mutatott, de nem mutatott hatást a csontnövekedés semmilyen más, egyéb paraméterére, ami arra utal, hogy a szakubitrilnak normális körülmények között felnőtt betegpopulációban nincs jelentős hatása a csontokra. Ugyanakkor felnőtteknél nem zárható ki a szakubitril enyhe, a csonttörés gyógyulásának korai fázisára gyakorolt, átmeneti hatása. Gyermekek és serdülők klinikai adatai (PANORAMA-HF vizsgálat) nem szolgáltak bizonyítékkal arra vonatkozóan, hogy a szakubitril/valzartán hatással lenne a testtömegre, testmagasságra, a fej kerületére és a törések arányára. A csontsűrűséget nem mérték a vizsgálatban. A gyermekekre és serdülőkre vonatkozó hosszú távú adatok (PANORAMA-HF OLE) nem szolgáltak bizonyítékkal a szakubitril/valzartán (csontozati) növekedésre vagy törések arányára gyakorolt káros hatásaira. Valzartán A valzartánnal kezelt fiatal patkányoknál (7 – 70 posztnatális nap) már a napi 1 mg/ttkg-os, alacsony dózisok tartós, irreverzibilis veseelváltozásokat okoztak, amelyek tubularis nephropathiából (amit néha tubularis epithelialis necrosis kísért) és vesemedence-tágulatból álltak. Ezek a renalis elváltozások az angiotenzin-konvertáló enzim gátlók és az angiotenzin-II 1-es típusú receptor blokkolók várható, felfokozott farmakológiai hatását reprezentálják. Ezeket a hatásokat akkor figyelték meg, ha a patkányokat az életük első 13 napja alatt kezelték. Ez az időszak embernél a

gesztációs héttel esik egybe, ami embernél alkalmanként legfeljebb a fogamzás utáni 44. hétig

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Granulátummag: mikrokristályos cellulóz; hidroxi-propil-cellulóz; magnézium-sztearát; vízmentes, kolloid szilícium-dioxid; talkum. Filmbevonat: bázikus butilezett metakrilát-kopolimer; talkum; sztearinsav; nátrium-lauril-szulfát.

Kapszulahéj komponensei: Neparvis 6 mg/6 mg granulátum felnyitásra szánt kapszulában: hipromellóz; titán-dioxid (E171). Neparvis 15 mg/16 mg granulátum felnyitásra szánt kapszulában: hipromellóz; titán-dioxid (E171); sárga vas-oxid (E172). Jelölőfesték: sellak; propilén-glikol; vörös vas-oxid (E172); tömény ammóniaoldat; kálium-hidroxid.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

PA/Al/PVC buborékcsomagolás Neparvis 6 mg/6 mg granulátum felnyitásra szánt kapszulában Kiszerelés: 60 kapszula Neparvis 15 mg/16 mg granulátum felnyitásra szánt kapszulában Kiszerelés: 60 kapszula

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Alkalmazás gyermekeknél és serdülőknél A betegeket és a gondozókat meg kell kérni, hogy óvatosan nyissák fel a kapszulá(ka)t, nehogy kiömöljön vagy kiszóródjon a kapszulatöltet. Javasolt a kapszulát függőlegesen tartani úgy, hogy a színes felső rész legyen felül, majd le kell húzni a felső részt a kapszula alsó részéről. A kapszula tartalmát egy kis tányérra helyezett, 1-2 teáskanálnyi pépes ételre kell szórni.

A granulátumokat tartalmazó ételt azonnal el kell fogyasztani. Az üres kapszulahéjat azonnal ki kell dobni.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Neparvis 6 mg/6 mg granulátum felnyitásra szánt kapszulában EU/1/16/1103/018 Neparvis 15 mg/16 mg granulátum felnyitásra szánt kapszulában EU/1/16/1103/019

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. május 26. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2021. február 11.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.