Nepexto 25 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Nepexto 25 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben. Nepexto 50 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben. Nepexto 50 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban.

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Nepexto 25 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 25 mg etanerceptet tartalmaz előretöltött fecskendőnként.

Nepexto 50 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

50 mg etanerceptet tartalmaz előretöltött fecskendőnként.

Nepexto 50 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

50 mg etanerceptet tartalmaz előretöltött injekciós tollanként. Az etanercept egy humán tumor nekrózis faktor receptor (p 75) Fc fúziós fehérje, amelyet kínai hörcsög ovarium-sejtek felhasználásával állítanak elő rekombináns DNS technológiával.. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció). Az oldat tiszta-enyhén opálos, színtelen vagy halványsárga, kémhatása 6,3 ± 0,2. Az oldat ozmolalitása 310 ± 30 mOsm/kg.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Rheumatoid arthritis A Nepexto metotrexáttal kombinálva a közepesen súlyos vagy súlyos rheumatoid arthritis kezelésére javallott felnőtteknél, abban az esetben, ha az egyéb bázisterápiás készítmények (disease-modifying antirheumatic drugs) – beleértve a metotrexátot is (ha nem ellenjavallt) – hatása nem volt megfelelő. A Nepexto önmagában is alkalmazható a metotrexátra való túlérzékenység esetén, vagy akkor, ha a metotrexáttal való folyamatos kezelés nem alkalmas. A Nepexto olyan, korábbi metotrexát kezelésben nem részesült felnőttek esetében is javallott, akik súlyos, aktív és progresszív rheumatoid arthritisben szenvednek.

A Nepexto, önmagában vagy metotrexáttal kombinálva, bizonyítottan lassítja a röntgennel is mérhető ízületi károsodás folyamatának mértékét és javítja a fizikai funkciót. Juvenilis idiopathiás arthritis Polyarthritis (rheumatoid faktor pozitív vagy negatív) és kiterjedt oligoarthritis kezelésére gyermekek és serdülők esetében 2 éves kortól, akiknél a metotrexát kezelés eredménytelennek bizonyult, vagy intolerancia miatt nem adható. Arthritis psoriatica kezelésére 12 éves kortól olyan serdülőknél, akiknél a metotrexát-kezelésre adott válaszreakció nem volt megfelelő, vagy akik intoleránsnak bizonyultak a metotrexátra. Enthesitis asszociált arthritis kezelésére 12 éves kortól olyan serdülőknél, akiknél a szokásos kezelésre adott válaszreakció nem volt megfelelő, vagy akik arra intoleránsnak bizonyultak. Arthritis psoriatica Aktív és progresszív arthritis psoriatica kezelésére felnőttekben, ha az előzetesen alkalmazott bázisterápiás gyógyszerek hatása nem volt megfelelő. Az etanercept kimutathatóan javítja az arthritis psoriaticában szenvedő betegek fizikai funkcióit, valamint radiológiailag dokumentálhatóan csökkenti a periferiális ízületi károsodás mértékét a betegség poliarticularis szimmetrikus altípusaiban szenvedő betegek esetében. Axiális spondyloarthritis

Spondylitis ankylopoetica Olyan súlyos, aktív spondylitis ankylopoeticában szenvedő felnőttek kezelésére, akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos terápiára. Nem radiológiai axiális spondyloarthritis Súlyos, nem radiológiai axiális spondyloarthritisben szenvedő felnőttek kezelésére, akiknél jelen vannak a gyulladás objektív jelei, például az emelkedett C-reaktív protein szint (CRP) vagy mágneses rezonancia képalkotó vizsgálattal látható evidencia (MR), és nem mutattak megfelelő választ a nemszteroid gyulladáscsökkentőkre (NSAIDs). Plakkos psoriasis Felnőttkori, közepesen súlyos, ill. súlyos plakkos psoriasis kezelésére azon esetben, ha más szisztémás terápiára – beleértve a ciklosporint, metotrexátot és pszoralén + UV-A fény (PUVA) alkalmazását – nem reagált, vagy az kontraindikált volt, vagy a beteg nem tolerálta (lásd 5.1 pont). Gyermekkori plakkos psoriasis Krónikus, súlyos plakkos psoriasis kezelésére gyermekeknél és serdülőknél 6 éves kortól abban az esetben, ha más szisztémás terápia vagy fényterápia nem volt megfelelő, vagy a beteg nem tolerálta.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Csak olyan szakorvos javasolhatja a Nepexto‑t, illetve gondozhatja a Nepexto terápiában részesülő beteget, aki a rheumatoid arthritis, a juvenilis idiopathiás arthritis, az arthritis psoriatica, a spondylitis ankylopoetica, a nem radiológiai axiális spondyloarthritis, a plakkos psoriasis, illetve a gyermekkori plakkos psoriasis diagnosztizálásában és kezelésében megfelelő tapasztalattal rendelkezik. A Nepextoval kezelt betegeknek egy Betegtájékoztató adatlapot kell kapniuk. A Nepexto 25 mg-os és 50 mg-os hatáserősségben kapható.

Adagolás

Rheumatoid arthritis Az ajánlott dózis heti két alkalommal adott 25 mg etanercept. Heti egy alkalommal 50 mg is adható, mely biztonságosnak és hatásosnak bizonyult (lásd 5.1 pont). Arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica és nem radiológiai axiális spondyloarthritis Az ajánlott dózis heti két alkalommal adott 25 mg vagy heti egy alkalommal adott 50 mg etanercept. A rendelkezésre álló adatok fenti indikációk mindegyikénél arra utalnak, hogy a klinikai válasz általában a kezelés megkezdését követő 12 héten belül jelentkezik. Alaposan meg kell fontolni a kezelés folytatását olyan betegnél, akinél a válasz nem jelenik meg ebben az időintervallumban. Plakkos psoriasis Az ajánlott dózis heti két alkalommal adott 25 mg vagy heti egy alkalommal adott 50 mg etanercept. Alternatívaként heti két alkalommal 50 mg adható legfeljebb 12 hétig, amelyet követően, ha szükséges, hetente kétszer 25 mg vagy hetente egyszer 50 mg dózis adandó. A Nepexto-kezelést a remisszió eléréséig, legfeljebb 24 hétig kell folytatni. Néhány felnőtt betegnél 24 hétnél tovább tartó folyamatos kezelés lehet megfelelő (lásd 5.1 pont). A kezelést be kell fejezni azoknál a betegeknél, akik 12 hét után sem mutatnak javulást. Ha a Nepexto-kezelés újraindítása szükséges, a fenti terápiás útmutatót kell követni. A dózis heti kétszer 25 mg vagy heti egyszer 50 mg legyen. Különleges betegcsoportok Vese- és májkárosodás Dózismódosítás nem szükséges. Idősek Dózismódosítás nem szükséges. A terápiás dózison nem szükséges változtatni, az alkalmazás módja és az adagolás megegyezik a 18-64 éves betegekével. Gyermekek és serdülők A Nepexto kizárólag 25 mg-os előretöltött fecskendő, 50 mg-os előretöltött fecskendő és 50 mg-os előretöltött injekciós toll formájában kapható. Ezért a Nepexto nem adható olyan gyermekgyógyászati betegeknek, akiknek egy teljes 25 mg-os vagy 50 mg-os dózisnál kisebb adagra van szükségük. A teljes 25 mg-tól vagy 50 mg-tól eltérő dózist igénylő gyermekgyógyászati betegek nem kaphatnak Nepexto-t. Másféle adagolási igény esetén olyan egyéb etanerceptkészítményeket kell alkalmazni, amelyek lehetővé teszik az adott adagolást. Az etanercept adagolása gyermekkorú betegek számára a testtömegtől függ. A 62,5 kg-nál kisebb testtömegű betegek adagját a por és oldószer oldatos injekcióhoz vagy a por oldatos injekcióhoz készítmény alkalmazásával mg/ttkg alapján számolva pontosan kell meghatározni (lásd lentebb az indikációk szerinti adagolást). A 62,5 kg-os vagy azt meghaladó testtömegű betegek adagját a fix dózist tartalmazó előretöltött fecskendőből vagy előretöltött injekciós tollból lehet beadni. Az etanercept biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Juvenilis idiopathiás arthritis Az ajánlott adag 0,4 mg/testtömegkg (dózisonként legfeljebb 25 mg Nepexto) heti kétszeri alkalmazása bőr alá adott injekció formájában úgy, hogy a dózisok között mindig 3-4 nap teljen el, vagy 0,8 mg/ testtömegkg (dózisonként legfeljebb 50 mg) hetente egyszer. A kezelés abbahagyása megfontolandó azoknál a betegeknél, akik 4 hónap után nem mutatnak választ. Egy 10 mg-os injekciós üveg kiszerelés megfelelőbb lehet juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő, 25 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél történő alkalmazásra.

Két-három éves korú gyermekek körében formális klinikai vizsgálatokat nem végeztek. Ugyanakkor betegregiszterből származó, korlátozott számú biztonságossági adat arra utal, hogy a biztonságossági profil 2‑3 éves korú gyermekeknél hasonló, mint amit felnőtteknél és 4 éves vagy annál idősebb gyermekeknél tapasztaltak heti 0,8 mg/ttkg subcutan beadott dózis mellett (lásd 5.1 pont). Általánosságban véve az etanerceptnek 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében juvenilis idiopathiás arthritis indikációban nincs releváns alkalmazása. Gyermekkori plakkos psoriasis (6 éves korban és a fölött) Az ajánlott adag 0,8 mg/testtömegkg (dózisonként legfeljebb 50 mg) heti egyszeri alkalmazása legfeljebb 24 héten keresztül. A kezelést be kell fejezni azoknál a betegeknél, akik 12 hét után sem mutatnak javulást. Ha a Nepexto-val történő újbóli kezelés javallott, akkor a fenti kezelési időtartamra vonatkozó útmutatást kell követni. A dózisnak 0,8 mg/testtömegkg-nak (dózisonként legfeljebb 50 mg) kell lennie, hetente egyszer. Általánosságban véve az etanerceptnek 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében plakkos psoriasis indikációban nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja A Nepexto-t subcutan kell alkalmazni (lásd 6.6 pont). A beadásra vonatkozó részletes útmutatás megtalálható a betegtájékoztató 7. pontjában, „Használati útmutató”. A nem szándékolt adagolási vagy ütemezési eltérésekre – így például a kihagyott dózisokra

vonatkozó részletes utasítások a betegtájékoztató 3. pontjában találhatók.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Szepszis vagy szepszis kockázata. Nem kezdhető Nepexto-kezelés olyan betegeknél, akiknél aktív fertőzés áll fenn – ideértve a krónikus, illetve helyi fertőzéseket is.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai gyógyszerkészítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Fertőzések A betegeknél a Nepexto-kezelés megkezdése előtt, a kezelés alatt és a kezelés befejezése után vizsgálni kell az fertőzések meglétét, figyelembe véve, hogy az etanercept átlagos eliminációs felezési ideje körülbelül 70 óra (7 órától 300 óráig terjedően). Súlyos fertőzéseket, szepszist, tuberkulózist és opportunista fertőzéseket, köztük invazív gombafertőzéseket, listeriosist és legionellosist jelentettek az etanercept alkalmazása kapcsán (lásd 4.8 pont). Ezeket a fertőzéseket baktériumok, mycobacteriumok, gombák, vírusok és paraziták (köztük protozoonok) okozták. Néhány esetben, különösen a gombafertőzéseket és más opportunista

fertőzéseket nem ismerték fel, ami a megfelelő kezelés kései elkezdéséhez, és olykor halálhoz vezetett. A betegeknél fertőzések keresésekor figyelembe kell venni a releváns opportunista fertőzés (pl. az endémiás mycosisok expozíciójának) kockázatát. Azok a betegek, akiknél a Nepexto-kezelés mellett friss fertőzést észlelnek, szoros megfigyelést igényelnek. Súlyos fertőzések esetében a Nepexto terápiát haladéktalanul meg kell szakítani. Az etanercept hatásosságát és biztonságosságát krónikus fertőzésben szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Az orvosnak a Nepexto terápiát alaposan mérlegelnie kell olyan betegek esetében, akiknél rekurrens vagy krónikus fertőzések figyelhetők meg, vagy olyan alapbetegség esetén, mely hajlamossá teheti a beteget további fertőzésekre, ilyen például az előrehaladott vagy rosszul kontrollált diabetes mellitus. Tuberkulózis Etanercepttel kezelt betegeknél aktív tuberkulózisos eseteket jelentettek, beleértve a miliáris tuberkulózist és az extrapulmonális tuberkulózist. A Nepexto-kezelés megkezdése előtt minden betegnél vizsgálni kell mind az aktív, mind az inaktív („látens”) tuberkulózis meglétét. A kivizsgálásnak ki kell terjednie arra, hogy a beteg személyes kórtörténetében szerepel‑e tuberkulózis, illetve arra, hogy korábban kerülhetett‑e kapcsolatba tuberkulózissal a beteg, valamint a korábbi és / vagy jelenlegi immunszuppresszív terápiára. Minden betegnél megfelelő szűrővizsgálatok, mint a tuberkulin bőrteszt és mellkasröntgen, elvégzése szükséges (az országos ajánlások alkalmazhatók). Javasolt ezen vizsgálati eredmények feltüntetése a Betegtájékoztató adatlapon. A felírást végző orvosokat figyelmeztetni kell az ál-negatív tuberkulin bőrteszt-eredmények lehetséges kockázatára, különösen súlyos betegségben szenvedő vagy immunhiányos személyeknél. Aktív tuberkulózis diagnózis esetén nem kezdhető Nepexto-kezelés. Inatkív („látens”) tuberkulózis diagnózis esetén a Nepexto-kezelés megkezdése előtt a látens tuberkulózis kezelését el kezdeni a megfelelő tuberkulózis-ellenes terápiával, az országos ajánlásoknak megfelelően. Ebben az esetben a Nepexto-terápia előny-kockázat arányát igen körültekintően mérlegelni kell. Minden beteget tájékoztatni kell arról, hogy amennyiben a Nepexto-kezelés során vagy a kezelés után tuberkulózisra utaló jelek / tünetek (pl. tartós köhögés, fogyás / súlyvesztés, hőemelkedés) jelentkeznek, kérjen orvosi segítséget. Hepatitis B reaktiválódása A korábban hepatitis B vírussal (HBV) fertőződött, és egyidejűleg TNF-antagonistákat, köztük etanerceptet kapó betegeknél a hepatitis B reaktiválódását jelentették. Ezek között voltak olyan jelentések is, ahol anti-HBc pozitív, de HBsAg negatív betegeknél reaktiválódott a hepatitis B. A Nepexto-kezelés megkezdése előtt a betegeknél vizsgálni kell a HBV-fertőzést. A Nepexto-kezelés elkezdése előtt a betegeket HBV fertőzés tekintetében vizsgálni kell. Azoknál a betegeknél, akiknél a HBV-fertőzés vizsgálati eredménye pozitív, hepatitis B kezelésében jártas orvossal történő konzultáció javasolt. Óvatosság szükséges olyan betegek Nepexto-val történő kezelése során, akik korábban HBVvel fertőződtek. Ezeknél a betegeknél a terápia alatt végig, majd több hétig a terápia befejezése után is figyelemmel kell kísérni az aktív HBV-fertőzés jeleinek és tüneteinek kialakulását. Nem áll rendelkezésre elegendő adat a HBV-vel fertőződött betegek antivirális kezelésével párhuzamosan folytatott TNF-antagonista terápiáról. Azoknál a betegeknél, akiknél kialakul a HBV-fertőzés, a Nepexto‑t le kell állítani, és hatékony antivirális terápiát és megfelelő szupportív kezelést kell kezdeni. Hepatitis C súlyosbodása Etanercepttel kezelt betegek esetében a hepatitis C súlyosbodásáról számoltak be. A Nepexto‑t óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében hepatitis C szerepel.

Egyidejű kezelés anakinrával Az etanercepttel és az anakinrával történő egyidejű kezelés fokozza a súlyos fertőzések és a neutropenia kockázatát az etanercept monoterápiához képest. Ez a kombináció nem nyújtott fokozott klinikai előnyöket, így a Nepexto és az anakinra kombinált alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.5 és 4.8 pont). Egyidejű kezelés abatacepttel Klinikai vizsgálatokban az abatacept és az etanercept egyidejű alkalmazása megnövelte a súlyos mellékhatások előfordulásának gyakoriságát. Ez a kombináció nem nyújtott fokozott klinikai előnyöket, így alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.5 pont). Allergiás reakciók Az etanercept adásával kapcsolatosan gyakran jelentenek allergiás reakciókat. Az allergiás reakciók között szerepel angioödéma és csalánkiütés, valamint előfordultak súlyos reakciók. Amennyiben súlyos allergiás vagy anaphylaxiás reakciót észlelnek, a Nepexto-kezelés használatát azonnal fel kell függeszteni, és a megfelelő kezelést kell alkalmazni. Immunszupresszió TNF-antagonista terápia során, így etanercept-kezelésnél lehetséges, hogy a TNF gyulladást közvetítő, illetve a cellularis immunválaszt moduláló szerepe miatt a kezelés hatással van a szervezet fertőzésekkel és malignus betegségekkel szembeni védekezőképességére. Rheumatoid arthritisben szenvedő, etanercepttel kezelt 49 felnőtt beteg esetében végzett vizsgálat során nem találtak bizonyítékot a késői típusú hypersensitivitas, valamint az immunglobulinok szintjének csökkenésére, továbbá az effektor sejtpopuláció számának változására. Két juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő beteg esetében varicella-fertőzés lépett fel, és asepticus meningitis jelei és tünetei jelentkeztek, amelyek szövődménymentesen meggyógyultak. Varicella fertőzésnek különösen kitett betegek esetében a Nepexto-kezelést átmenetileg fel kell függeszteni, és mérlegelni kell a profilaktikus varicella zoster immunglobulin kezelést. Az etanercept biztonságosságát és hatásosságát immunszuprimált állapotban lévő betegek esetében nem vizsgálták. Malignitások és lymphoproliferatív kórképek

Szolid és haematopoeticus malignitások (kivéve a bőrrákot) A forgalomba hozatal után különböző malignitásokról (ideértve az emlő- és a tüdőcarcinomát, valamint a lymphomát) érkeztek jelentések (lásd 4.8 pont). A TNF-gátlókkal végzett, kontrollos klinikai vizsgálatok során a TNF-gátlót kapott betegek körében nagyobb számban észleltek lymphomát, mint a kontroll-csoport betegeinél. Ez azonban ritkán fordult elő, és a placebóval kezelt betegek utánkövetése is rövidebb ideig tartott, mint a TNF-gátló kezelésben részesülő betegeké. TNF-gátlókkal kezelt betegeknél leukaemia kialakulásának eseteit jelentették a forgalomba hozatalt követő időszakban. A kockázat megítélését nehezíti, hogy a lymphoma és leukaemia kialakulásának szempontjából alapvetően veszélyeztetettebbek azok a rheumatoid arthritisben szenvedő betegek, akiknek régóta fennálló, fokozott aktivitású gyulladásos betegségük van. Jelenlegi ismereteink szerint a TNF-gátlókkal kezelt betegeknél a lymphoma, leukaemia vagy más haematopoieticus vagy szolid malignus betegségek kialakulásának lehetséges rizikója nem zárható ki. Körültekintéssel kell eljárni a TNF-gátlókkal végzett terápia elkezdésének megfontolásakor, ha a beteg kórtörténetében malignus betegség szerepel, illetve malignus betegség fellépését követően a terápia folytatásának megfontolásakor.

A forgalomba hozatalt követő időszakban TNF-gátlókkal, köztük etanercepttel kezelt (a kezelés megkezdése ≤18 éves életkorban) gyermekeknél, serdülőknél és fiatal felnőtteknél (22 éves korig) – olykor halálos kimenetelű – malignus betegségek kialakulásáról számoltak be. Az esetek körülbelül felében lymphoma lépett fel. A többi esetben különböző malignitások alakultak ki, beleértve olyan ritka malignus betegségeket is, amik tipikusan az immunszuppresszióval állnak összefüggésben. TNFgátlókkal kezelt gyermekeknél és serdülőknél nem zárható ki malignitások kialakulásának kockázata. Bőrrák Melanoticus és a nem melanoticus bőrrákot (non-melanoma skin cancer – NMSC) jelentettek TNFantagonistával, köztük etanercepttel kezelt betegeknél. A forgalomba hozatalt követően etanercepttel kezelt betegeknél rendkívül ritka esetekben Merkel-sejtes carcinomát jelentettek. Rendszeres bőrvizsgálat javasolt minden betegnél, különösen a bőrrák kockázati tényezőivel rendelkezőknél. A klinikai vizsgálatok eredményeit együttesen vizsgálva több esetben fordult elő amelanoticus bőrrák az etanerceptet kapó betegeknél, mint a kontroll-csoportban, különösen a psoriasis miatt kezelt betegeknél. Védőoltások Élő oltóanyag nem adható Nepexto-val egyidőben. Nincsesnek rendelkezésre álló adatok etanercepttel kezelt betegeknek adott élő oltóanyag által közvetett módon okozott fertőzéssel kapcsolatban. Egy kettős vak, placebo-kontrollos, randomizált klinikai vizsgálatban az arthritis psoriaticában szenvedő felnőtt betegek közül 184 a 4. héten egy multivalens pneumococcus poliszacharid vakcinát is kapott. Ebben a vizsgálatban a legtöbb etanercepttel kezelt arthritis psoriaticában szenvedő beteg képes volt a pneumococcus poliszacharid vakcina elleni hatékony B-sejtes immunválasz kifejtésére, de a titerek együttesen kissé alacsonyabbak voltak, és néhány beteg esetében a titer kétszerese volt az etanercepttel nem kezelt betegekéhez viszonyítva. Ennek klinikai jelentősége nem ismert. Autoantitest képződés A Nepexto terápia autoimmun autoantitestek képződését eredményezheti (lásd 4.8 pont).

Hematológiai reakciók

Etanercepttel kezelt betegekben ritkán pancytopenia, igen ritkán aplasticus anaemia (esetenként fatális kimenetellel) fordult elő. Ha az anamnézisben vérképeltérés szerepel, a Nepexto-kezelést különös körültekintéssel kell folytatni. Fel kell hívni a betegek vagy szülők/gondozók figyelmét arra, hogy a beteg azonnal forduljon orvosához, ha vérképeltérésre vagy fertőzésre utaló jeleket és tüneteket észlel (pl. állandó láz, torokgyulladás, vérzés és sápadtság). Az ilyen beteget sürgősen ki kell vizsgálni, beleértve a teljes vérképet is. Vérképeltérés fennállása esetén a Nepexto-kezelést fel kell függeszteni. Neurológiai megbetegedések Az etanercept-kezelés során ritkán központi idegrendszeri demyelinisatiós elváltozást jeleztek (lásd 4.8 pont). Ezen felül ritkán perifériás demyelinisatiós polyneuropathiákat jelentettek (köztük Guillain– Barré-szindrómát, krónikus gyulladásos demyelinisatiós polyneuropathiát, demyelinisatiós polyneuropathiát és multifocalis motoros neuropathiát). Bár sclerosis multiplexben szenvedő betegek etanercept-kezelésével kapcsolatos klinikai vizsgálatokat nem végeztek, más TNF antagonistákkal sclerosis multiplexben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatokban a betegség aktivitásának fokozódását tapasztalták. Korábbi vagy meglévő demyelinisatiós elváltozásban, ill. azok esetében, akiknek fokozott kockázatuk van demyelinisatiós betegség kialakulására, a neurológiai vizsgálatot is figyelembe véve, az előny/kockázat alapos mérlegelése után lehet Nepexto-kezelést indítani.

Kombinációs terápia Egy két évig tartó rheumatoid arthritises betegek körében végzett kontrollos klinikai vizsgálatban az etanercept és a metotrexát kombinációja nem eredményezett a biztonságosságot érintő, nem várt eseményt, és az etanercept biztonságossági profilja metotrexáttal kombinációban adva megegyezett az etanercept-, illetve metotrexát monoterápiával végzett klinikai vizsgálatokban jelentettekkel. A kombináció biztonságosságát bizonyító hosszútávú klinikai vizsgálatok folyamatban vannak. Az etanercept és más bázisterápiás készítmények (DMARD) kombinációjának hosszú távú biztonságossága nem igazolt. Az etanercept alkalmazását egyéb szisztémás kezeléssel vagy fototerápiával kombinációban nem tanulmányozták psoriasisban. Vese- és májkárosodás Farmakokinetikai adatok (lásd 5.2 pont) szerint nem szükséges a terápiás dózis megváltoztatása vesevagy májkárosodásban szenvedők esetében, ugyanakkor ilyen betegeknél kevés klinikai tapasztalat áll rendelkezésre. Pangásos szívelégtelenség (congestiv szívelégtelenség) A pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében az orvosoknak körültekintően kell eljárniuk a Nepexto alkalmazásakor. Egyes forgalomba hozatal utáni jelentések az etanerceptet kapó betegeknél a pangásos szívelégtelenség rosszabbodásáról számoltak be, azonosítható kiváltó tényezőkkel vagy azok nélkül. Ritkán (<0,1%) beszámoltak a pangásos szívelégtelenség új eseteinek kialakulásáról, köztük olyan betegeknél jelentkező pangásos szívelégtelenségről, akiknél nem volt ismert korábbi cardiovascularis megbetegedés. Ezeknek a betegeknek egy része 50 évesnél fiatalabb volt. A hatásosság hiánya miatt idő előtt fejeződött be az a két nagy klinikai vizsgálat, amely az etanerceptnek a pangásos szívelégtelenség kezelésére irányuló alkalmazását értékelte. Bár nem bizonyított, de a két vizsgálat egyikének adatai arra utalnak, hogy az etanercepttel kezelt betegeknél lehetséges tendencia mutatkozik a pangásos szívelégtelenség romlására. Alkoholos hepatitis Egy II. fázisú, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban 48 kórházi kezelés alatt álló, közepesen súlyos vagy súlyos alkoholos hepatitisben szenvedő beteget kezeltek etanercepttel vagy placebóval. Az etanercept nem volt hatásos, és az etanercepttel kezelt betegeknél 6 hónap után jelentősen magasabb volt a halálozási arány. Ennek következtében a Nepexto nem használható az alkoholos hepatitis kezelésére. A kezelőorvosnak fokozott elővigyázatossággal kell a Nepaxto‑t alkalmaznia olyan betegeknél, akik közepesen súlyos vagy súlyos alkoholos hepatitisben szenvednek. Wegener-granulomatosis Egy placebo-kontrollos vizsgálat szerint, ahol 89 felnőtt beteget az alapkezelés mellett (amely magába foglalta a ciklofoszfamidot vagy metotrexátot és glükokortikoidokat) 25 hónapig (medián időtartam) etanercepttel is kezeltek, az etanercept nem bizonyult hatásosnak a Wegener-granulomatosis kezelésében. Azoknál a betegeknél, akik etanercept-kezelésben részesültek, lényegesen magasabb volt a különböző típusú, nem bőrhöz kapcsolódó malignitások előfordulása, mint a kontroll-csoport esetében. A Nepexto nem javasolt a Wegener-granulomatosis kezelésére. Hypoglykaemia diabetes miatt kezelt betegeknél Diabetes miatt kezelt betegeknél az etanercept-terápia megkezdését követően hypoglykaemiáról számoltak be, ami az ilyen betegek egy részénél az antidiabetikum adagjának csökkentését igényelte.

Speciális populációk Idősek Rheumatod arthritisben, arthiritis psoriaticaban és spondylitis ankylopoeticaban végzett III. fázisú vizsgálatokban összességébennem volt különbség az etanerceptet kapó 65 évesnél idősebb betegek és a fiatalabb betegek között a nemkívánatos események, a súlyos nemkívánatos események és a súlyos fertőzések tekintetében. Ugyanakkor idős betegek kezelésekor körültekintéssel kell eljárni, és különös figyelmet kell fordítani az fertőzések előfordulására.

Gyermekek és serdülők

Védőoltások Javasolt, hogy amennyiben lehetséges, a gyermekgyógyászati betegek részére – összhangban az aktuális immunizálási szabályokkal – a szükséges védőoltásokat az etanercept terápia bevezetése előtt adják be (lásd fentebb a Védőoltások című részt). A Nepexto nátriumot tartalmaz A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egyidejű kezelés anakinrával Az etanercepttel és anakinrával kezelt felnőtt betegek esetében a súlyos fertőző betegségek gyakoribb előfordulását figyelték meg, mint a csak etanercepttel, illetve csak anakinrával kezelt betegeknél (korábbi adatok). Ezen túlmenően egy kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban, amelyben az etanercepttel és anakinrával kezelt felnőtt betegek metotrexát alapkezelést is kaptak, a súlyos fertőzések (7%) és a neutropenia gyakoribb előfordulását figyelték meg, mint a csak etanercept-terápiát kapó betegeknél (lásd 4.4 és 4.8 pont). Az etanercept és anakinra kombináció nem nyújtott fokozott klinikai előnyöket, így alkalmazása nem ajánlott. Egyidejű kezelés abatacepttel Klinikai vizsgálatokban az abatacept és az etanercept egyidejű alkalmazása megnövelte a súlyos mellékhatások előfordulásának gyakoriságát. Ez a kombináció nem nyújtott fokozott klinikai előnyöket, így alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.4 pont). Egyidejű kezelés szulfaszalazinnal Abban a klinikai vizsgálatban, melyben a felnőtt betegek meghatározott dózisú szulfaszalazint és etanerceptet is kaptak, a kombinációt kapó csoportban az átlagos fehérvérsejtszám statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb volt a csak etanerceptet vagy csak szulfaszalazint kapó csoporthoz viszonyítva. Ezen kölcsönhatás klinikai jelentősége nem ismert. A szulfaszalazinnal kombinált kezelés mérlegelésekor az orvosnak elővigyázatosnak kell lennie. Nincs interakció A klinikai vizsgálatok során nem tapasztaltak gyógyszerkölcsönhatást glükokortikoidokkal, szalicilátokkal (kivéve a szulfaszalazint), nem szteroid gyulladáscsökkentőkkel (NSAID), fájdalomcsillapítókkal és metotrexáttal sem. Lásd a 4.4 pont vakcinációval kapcsolatos tanácsait. Nem figyeltek meg klinikailag jelentős farmakokinetikai gyógyszer-interakciót a metotrexáttal, digoxinnal vagy warfarinnal végzett vizsgálatokban.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők Fogamzóképes nőknek meg kell fontolniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazását annak érdekében, hogy a Nepexto kezelés alatt, valamint a kezelés befejezését követő három hétig elkerüljék a teherbe esést. Terhesség A patkányokon és nyulakon végzett fejlődés-toxicitási vizsgálatok nem mutattak etanerceptnek tulajdonítható magzat- vagy újszülött-károsító hatást. Az etanerceptnek a terhesség kimenetelére kifejtett hatásait két obszervációs kohorszvizsgálatban tanulmányozták. Az egyik obszervációs vizsgálatban nagyobb gyakorisággal fordultak elő jelentős veleszületett rendellenességek azon terhességek esetében, amelyekben az anya az első trimeszter alatt etanerceptet kapott (n < 370), összehasonlítva mindazon terhességekkel, amelyekben az anya nem kapott sem etanerceptet, sem egyéb TNF- antagonistát (n = 164) (korrigált esélyhányados 2,4, 95%-os CI: 1,0-5,5). A jelentős veleszületett rendellenességek típusai megfeleltek az általános populációban leggyakrabban jelentetteknek, nem azonosítottak konkrét mintázatot a rendellenességek típusai tekintetében. Nem észlelték a spontán vetélés, a halvaszületés, a koraszülés vagy a terhesség során bekövetkező kisfokú malformatio előfordulási gyakoriságának változását. Egy másik obszervációs, több országot felölelő regisztervizsgálatban, amelyben a terhesség első 90 napja során etanercepttel kezelt nőknél (n = 425) és nem biológiai szerrel kezelt nőknél (n = 3497) hasonlították össze a terhesség nemkívánatos kimeneteleinek kockázatát, nem figyelték meg a jelentős ek fokozott kockázatát (esélyhányados [OR] = 1,22, 95%-os CI: 0,79-1,90; korrigált OR = 0,96, 95%-os CI: 0,58-1,60 ország, anyai betegség, paritás, anyai életkor és a terhesség korai szakaszában való dohányzás alapján korrigálva). Ez a vizsgálat a minor veleszületett rendellenességek, a koraszülés, a halvaszületés, illetve az első életévben bekövetkező fertőzések kockázatának emelkedését sem mutatta azoknál a csecsemőknél, akiket a terhesség alatt etanercepttel kezelt nők hoztak világra. A Nepexto terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha egyértelműen szükséges. Az etanercept átjut a placentán, és a terhesség alatt etanercepttel kezelt nőbetegek gyermekeinek szérumában kimutatható volt az etanercept. Ennek a klinikai jelentősége nem ismert, de a gyermekek azonban fokozott fertőzésveszélynek lehetnek kitéve. Általában nem javasolt élő vakcinát adni a csecsemőknek az anya utolsó Nepexto adagjának beadásától számított 16 héten belül. Szoptatás Laktáló patkányokban subcutan beadás után az etanercept kiválasztódott az anyatejbe, és kimutatható volt az újszülött szérumában is. A szakirodalomból származó korlátozott információk szerint az etanercept alacsony koncentrációban kimutatható a humán anyatejben. Az etanercept szoptatás alatti alkalmazása megfontolható, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából.

Bár a szoptatott csecsemőt érő szisztémás expozíció várhatóan alacsony, mivel az etanercept nagyrészt lebomlik a gastrointestinalis rendszerben, a szoptatott csecsemők szisztémás expozíciójával kapcsolatban korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Ezért, ha az anya etanerceptet kap, az élő kórokozót tartalmazó vakcinák (pl. BCG) szoptatott csecsemőnek történő beadása a szoptatás abbahagyása után 16 héttel vehető fontolóra (vagy korábban, amennyiben a csecsemő szérumából az etanercept nem kimutatható). Termékenység Nem áll rendelkezésre preklinikai adat az etanercept peri- és postnatalis toxicitásával, az etanercept fertilitásra és az általános reprodukciós képességre gyakorolt hatásával kapcsolatban.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az etanercept nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a

gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonsági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatások az injekció beadásának helyén fellépő reakciók (mint például a szúrás helyén jelentkező fájdalom, duzzanat, viszketés, kivörösödés és vérzés), fertőzések (mint például a felső légúti fertőzések, bronchitis, a húgyhólyag fertőzései és bőrfertőzések), fejfájás, allergiás reakciók, autoantitestek kialakulása, viszketés és láz. Az etanercept esetén súlyos mellékhatásokat is jelentettek. A TNF-antagonisták, mint az etanercept, befolyásolják az immunrendszert és alkalmazásuk befolyásolhatja a szervezet fertőzésekkel és a daganatokkal szembeni védekezését. Súlyos fertőzés etanercepttel kezelt 100 betegből kevesebb mint 1‑nél jelentkezik. Halálos kimenetelű és az életet veszélyeztető fertőzéseket és szepszist jelentettek. Az etanercept alkalmazása mellett különböző malignus daganatokat is jelentettek, beleértve az emlőrákot, a tüdőrákot, a bőrrákot és a nyirokcsomók daganatait (lymphoma). Súlyos haematologiai, neurológiai és autoimmun reakciókat is jelentettek. Ezek közé tartoznak a pancytopenia ritka esetei és az aplasticus anaemia nagyon ritka esetei. Ritkán centrális és nagyon ritkán perifériás demielinizációs elváltozásokat figyeltek meg az etanercept alkalmazása mellett. Ritkán lupust, lupussal társuló elváltozásokat és vasculitist jelentettek. A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások alábbi listája a felnőtteknél végzett klinikai vizsgálatok eredményein és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatokon alapul. A szervrendszer-osztályokon belül a mellékhatások gyakorisági sorrend (az adott mellékhatást feltehetően megtapasztaló betegek száma) szerint kerülnek felsorolásra a következő kategóriák alkalmazásával: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100-<1/10); nem gyakori (≥1/1000-<1/100); ritka (≥1/10 000-<1/1000); nagyon ritka (<1/10 000)); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert (a

≥1/10 ≥1/100 – <1/10 ≥1/1000 – ≥1/10 000 – <1/10 000 gyakorisága

<1/100 <1/1000 rendelkezésre

álló adatokból

nem állapítható

meg)

Fertőző Fertőzés (köztük Súlyos fertőzés Tuberkulózis, A hepatitis B betegségek és felső légúti (köztük opportunista reaktiválódása, parazitafertőzése fertőzés, pneumonia, fertőzés listeria k bronchitis, cellulitis, (beleértve az cystitis, bakteriális invazív gomba-, bőrfertőzés)* arthritis, szepszis protozoon-, és bakteriális, parazitafertőzés) atípusos

mycobacterialis,

vírusos fertőzéseket és a legionellát)*

Jó-,	Amelanoticus	Malignus	Merkel-sejtes
rosszindulatú és	bőrrák* (lásd	melanoma (lásd	carcinoma (lásd
nem	4.4 pont)	4.4 pont),	4.4 pont),

meghatározott lymphoma, Kaposi-sarcoma daganatok leukaemia, (beleértve a cisztákat és polipokat is)

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert (a

≥1/10 ≥1/100 – <1/10 ≥1/1000 – ≥1/10 000 – <1/10 000 gyakorisága

<1/100 <1/1000 rendelkezésre

álló adatokból

nem állapítható

meg)

Vérképzőszervi Thrombocytopen Pancytopenia* Aplasticus Haematophagiás és ia, anaemia, anaemia * histiocytosis nyirokrendszeri leukopenia, (makrofág betegségek és neutropenia aktivációs tünetek szindróma)*

Immunrendszeri	Allergiás	Vasculitis	Súlyos allergiás/	Dermatomyositis
betegségek és	reakciók (lásd	(beleértve az	anaphylaxiás	tüneteinek
tünetek	„A bőr és a bőr	antineutrophil	reakciók (többek	rosszabbodása

alatti szövetek	cytoplasma-	között
betegségei”	antitest pozitív	angioödéma,
című részt),	vasculitist is)	bronchospasmus

autoantitest ), sarcoidosis képződés* Idegrendszeri Fejfájás A központi betegségek és idegrendszer tünetek demyelinisatiós eseményei, amelyek sclerosis multiplexre vagy helyi demyelinisatióra (pl. látóideggyulladás és myelitis transversalis) utalnak (lásd 4.4 pont), perifériás demyelinisatiós események, beleértve a Guillain–Barré szindrómát, a krónikus gyulladásos demyelinisatiós polyneuropathiát és a multifocalis motoros neuropathiát is (lásd 4.4 pont), görcsök Szembetegségek Uveitis, scleritis és szemészeti tünetek Szívbetegségek Pangásos Újonnan és szívvel szívelégtelenség megjelenő kapcsolatos súlyosbodása pangásos tünetek (lásd 4.4 pont) szívelégtelenség (lásd 4.4 pont)

Légzőrendszeri,	Interstitialis
mellkasi és	tüdőbetegség
mediastinalis	(beleértve a
betegségek és	pneumonitist és
tünetek	a tüdőfibrózist

is)* Emésztőrendszer Gyulladásos i betegségek és bélbetegség tünetek

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert (a

≥1/10 ≥1/100 – <1/10 ≥1/1000 – ≥1/10 000 – <1/10 000 gyakorisága

<1/100 <1/1000 rendelkezésre

álló adatokból

nem állapítható

meg)

Máj- és Emelkedett Autoimmun epebetegségek, májenzimszintek hepatitis* illetve tünetek * A bőr és a bőr Viszketés, kiütés Angioödéma, Stevens– Johnson- Toxikus alatti szövet psoriasis szindróma, cutan epidermalis betegségei és (beleértve az új vasculitis (beleértve necrolysis tünetei előfordulást a hypersensitivitas vagy vasculitist), állapotromlást és erythema a pustularis multiforme, formát is, lichenoid reakciók elsődlegesen a tenyéren és a talpon), csalánkiütés, psoriasis-szerű kiütés

A csont- és	Cutan lupus
izomrendszer,	erythematosus,
valamint a	subacut cutan lupus
kötőszövet	erythematosus,
betegségei és	lupusszerű
tünetei	szindróma
Vese- és	Glomerulonephritis

húgyúti betegségek és tünetek

Általános Az injekció Pyrexia

tünetek, az	beadási helyének
alkalmazás	reakciói (köztük
helyén fellépő	vérzés,
reakciók	véraláfutás,

erythema, viszketés, fájdalom, duzzanat)*

Lásd alább, az Egyes kiválasztott mellékhatások leírása című részt.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Malignitások és lymphoproliferatív kórképek A megközelítően 6 évig tartó vizsgálatok során a 4114 etanercepttel kezelt, köztük 2 évig aktív kontrollos vizsgálatban 231 etanercept-metotrexát kombinációval kezelt rheumatoid arthritises beteg között 129 esetben észlelték különféle típusú, új malignus betegség kifejlődését. Ez az arány és incidencia megfelel a populációs vizsgálatok adatai alapján várható értékeknek. A 240 etanercepttel kezelt arthritis psoriaticában szenvedő beteg bevonásával készült, és megközelítőleg 2 évig tartó klinikai vizsgálatok eredményei összesen 2 malignitás kialakulásáról számoltak be. A több mint két évig tartó klinikai vizsgálatoknál 351 spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegből 6 etanercepttel kezelt beteg esetében számoltak be malignitásról. Az etanercepttel kettős vak és nyílt elrendezésű vizsgálatokban 2,5 évig terjedő időtartamban kezelt, egy 2711 plakkos psoriasisos betegből álló csoportban 30 malignus betegséget és 43 amelanoticus bőrrákot jelentettek. Klinikai vizsgálatok során összesen 18 lymphomás megbetegedést jelentettek egy 7416 rheumatoid arthritisben, arthritis psoriaticában és spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegből álló csoportban, akiket etanercepttel kezeltek. A forgalomba hozatal után különböző malignitásokról (ideértve az emlő- és tüdőcarcinomát, valamint

a lymphomát) érkeztek jelentések (lásd 4.4 pont).

Az injekció beadásának helyén jelentkező reakciók Az etanercepttel kezelt rheumás betegek és a placebo terápia összehasonlító vizsgálata azt mutatta, hogy az etanercepttel kezelt betegek esetében az injekció beadásának helyén jelentkező reakciók incidenciája szignifikánsan magasabb volt (36%), mint azoknál, akik placebo kezelésben (9%) részesültek. Az injekció beadása során észlelt reakciók rendszerint a kezelés első hónapjában jelentkeztek. Az átlagos időtartam hozzávetőlegesen 3‑5 nap volt. A legtöbb beadást követő helyi reakció nem igényelt kezelést az etanercept csoportban, akiket mégis gyógyszeres kezelésnek vetettek alá, többségében lokális készítményeket, mint kortikoszteroidot vagy orális antihisztaminokat kaptak. Ezen kívül néhány beteg esetében bőrreakció-memória jelentkezett, melyet a legújabb beadási hely és egy korábbi beadási hely területén szimultán jelentkező beadást követő helyi reakció jellemez. Ezek a reakciók általában átmenetinek bizonyultak, és nem igényeltek gyógyszeres kezelést. Plakkos psoriasisban szenvedő betegek körében végzett kontrollos vizsgálatokban a kezelés első 12 hetében az etanercepttel kezelt betegek kb. 13,6%-ánál alakult ki helyi reakció az injekció beadásának helyén, szemben a placebóval kezelteknél megfigyelt 3,4%-kal. Súlyos fertőzések A placebo-kontrollos vizsgálatok nem mutattak magasabb incidenciát a súlyos fertőzések (halálos, életveszélyes, kórházi ápolást vagy intravénás antibiotikum kezelést igénylő események) esetében. Az etanercepttel maximum 48 hónapig kezelt rheumatoid arthritises betegek 6,3%-ánál lépett fel súlyos fertőzés. Ezek közé tartoztak: tályog (különböző helyeken), bacteriaemia, bronchitis, bursitis, cellulitis, cholecystitis, diarrhoea, diverticulitis, endocarditis (feltételezett), gastroenteritis, hepatitis B, herpes zoster, lábszárfekély, szájfertőzés, osteomyelitis, otitis, peritonitis, pneumonia, pyelonephritis, szepszis, septicus arthritis, sinusitis, bőrfertőzés, bőrfekély, húgyúti fertőzés, vasculitis és sebfertőzés. A kétéves aktív kontrollos vizsgálatban, ahol a betegek csak etanercept, csak metotrexát, vagy etanercept és metotrexát kombinációs kezelésben részesültek, a súlyos fertőzések gyakorisága az egyes csoportokban hasonló volt. Mindazonáltal nem lehet kizárni, hogy az etanercept kombinációja metotrexáttal a fertőzések gyakoriságának emelkedésével járhat együtt. A plakkos psoriasis miatt etanercepttel és placebóval kezelt betegek fertőződési aránya között nem mutattak ki különbséget a maximum 24 hétig tartó placebo-kontrollos vizsgálatokban. Az etanercepttel kezelt betegek esetében megfigyelt súlyos fertőzések között előfordult cellulitis, gastroenteritis, pneumonia, cholecystitis, osteomyelitis, gastritis, appendicitis, Streptococcus okozta fascitis, myositis, szeptikus sokk, diverticulitis és tályog. A kettős vak és nyílt elrendezésű arthritis psoriatica vizsgálatokban egy beteg esetében jelentettek súlyos fertőzést (pneumoniát). Az etanercept-kezelés kapcsán leírtak súlyos és fatális fertőzéseket. A jelentett patogének baktériumok, mycobaktériumok (tuberculosis is), vírusok és gombák voltak. Ezek közül néhány az etanerceptterápia kezdetét követő néhány héten belül jelentkezett a rheumatoid arthritis mellett fennálló, arra hajlamosító betegségben (pl. diabetes mellitus, pangásos szívelégtelenség, aktív vagy krónikus fertőzések a kórtörténetben) szenvedőkön (lásd 4.4 pont). Igazolt szepszisben a Nepextokezelés fokozhatja a betegek mortalitását. Az etanercepttel kapcsolatban opportunista fertőzések jelentettek, beleértve az invazív gomba-, parazita- (köztük protozoon-), vírusos (köztük herpes zoster), valamint bakterális (köztük Listeria és Legionella) és atípusos mycobacterialis fertőzéseket is. Klinikai vizsgálatokból származó összesített adatok szerint az opportunista fertőzések teljes incidenciája 0,09% volt a 15 402, etanerceptet kapó betegnél. Az expozíció-korrigált arány 0,06 esemény/100 betegév volt. A forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján a világszerte jelentett opportunista fertőzések körülbelül fele invazív gombafertőzés volt. A leggyakrabban jelentett invazív gombafertőzések között a Candida, a Pneumocystis, az Aspergillus és a Histoplasma szerepelt. Azoknál a betegeknél, akiknél opportunista fertőzés alakult ki, a halálos kimenetelért az esetek több mint a felében az invazív gombafertőzések tehetők felelőssé. A halálos kimenetelű jelentett eset többsége Pneumocystis pneumoniás, aspecifikus szisztémás gombafertőzésben és aspergillosisban szenvedő betegeknél történt (lásd 4.4 pont).

Autoantitestek A felnőtt betegeknél a kezelés során különböző időpontokban szerológiai vizsgálatokat végeztek autoantitestek kimutatására. Azoknak a rheumatoid arthritises betegeknek az aránya, akiknél az antinukleáris antitest titer (ANA) a vizsgált periódus alatt vált pozitívvá (≥1:40) magasabb volt az etanercepttel kezelt (11%), mint a placebo csoportban (5%). Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a vizsgált időtartam alatt a radioimmunoassay-vel meghatározott kettősszálú DNS-elleni antitest titer pozitívvá vált, szintén magasabb volt az etanercept csoportban (15%), mint a placebo csoportban (4%). A kettősszálú DNS-elleni antitest titer pozitívvá válását Crithidia luciliae assay-ben is gyakrabban észlelték az etanercepttel kezelt csoportban (3%), mint a placebo csoportban (0%). Az antikardiolipin antitesteket termelő betegek aránya hasonlóan magasabb volt az etanercepttel kezelt, mint a placebo csoportban. A hosszú távú etanerceptterápia hatása az autoimmun betegségek kialakulására nem ismert. Ritkán olyan köztük rheumatoid faktor pozitív – betegekről érkeztek jelentések, akik a klinikai kép és biopszia alapján lupus-szerű szindrómával vagy szubakut cutan lupusszal, illetve discoid lupusszal kompatibilis bőrkiütésekkel összefüggésben egyéb antitesteket termeltek. Pancytopenia és aplasticus anaemia Egyes forgalomba hozatal utáni jelentések pancytopeniáról és aplasticus anaemiáról számoltak be, amelyek némelyike halálos kimenetelű volt (lásd 4.4 pont). Interstitialis tüdőbetegség Az etanercept kontrollos klinikai vizsgálataiban, valamennyi indikációt figyelembe véve, az interstitialis tüdőbetegség gyakorisága (incidenciájának aránya) 0,06% volt az etanerceptet kapó olyan betegeknél, akik egyidejűleg nem kaptak metotrexátot („ritka”). A kontrollos klinikai vizsgálatokban azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg etanercept- és metotrexát-kezelésben is részesültek, az interstitialis tüdőbetegség gyakorisága (incidenciájának aránya) 0,47% volt („nem gyakori”). Vannak interstitialis tüdőbetegségről (beleértve a pneumonitist és a tüdőfibrózist) szóló forgalomba hozatal utáni jelentések, melyek némelyike halálos kimenetelű volt. Egyidejű kezelés anakinrával Azon vizsgálatokban, amelyekben a felnőtt betegek párhuzamosan részesültek etanercept és anakinra kezelésben, a súlyos fertőzések előfordulása magasabb volt, mint a csak etanercepttel kezelt betegek esetében, és a betegek 2%-a (3/139) esetében alakult ki neutropenia (abszolút neutrofilszám <1000 mm³). A neutropenia idején egy beteg esetében alakult ki cellulitis, amely a hospitalizációt követően rendeződött (lásd 4.4 és 4.5 pont). Emelkedett májenzimszintek Az etanercept kontrollos klinikai vizsgálatainak kettős vak szakaszaiban, valamennyi indikációt figyelembe véve, az emelkedett májenzimszint előfordulási gyakorisága (incidenciájának aránya) 0,54% volt az etanerceptet kapó olyan betegeknél, akik egyidejűleg nem kaptak metotrexátot („nem gyakori”). Az olyan kontrollos klinikai vizsgálatok kettős vak szakaszaiban, azoknál a betegeknél, akik – egyidejűleg etanercept- és metotrexát-kezelésben is részesültek, az emelkedett májenzimszint előfordulási gyakorisága (incidenciájának aránya) 4,18% volt („gyakori”). Autoimmun hepatitis Az etanercept kontrollos klinikai vizsgálataiban, valamennyi indikációt figyelembe véve, az autoimmun hepatitis előfordulási gyakorisága (incidenciájának aránya) 0,02% volt az etanerceptet kapó olyan betegeknél, akik egyidejűleg nem kaptak metotrexátot („ritka” gyakoriság). A kontrollos klinikai vizsgálatokban azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg etanercept- és metotrexát-kezelésben is részesültek, az autoimmun hepatitis gyakorisága (incidenciájának aránya) 0,24% volt („nem gyakori” gyakoriság).

Gyermekek és serdülők

Nemkívánatos hatások juvenilis idiopathiás arthritis miatt kezelt gyermekeknél Általában a mellékhatások juvenilis idiopathiás arthritis miatt kezelt gyermekeknél mind azok típusát, mind azok előfordulási gyakoriságát illetően megegyeznek a felnőtteknél leírt mellékhatásokkal. A felnőttektől való eltérések és más speciális megfontolások a következőkben kerülnek összefoglalásra. A 2‑18 éves korú, juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatok során jelentett fertőzések általában enyhe vagy közepesen súlyos lefolyásúak, és hasonlóak voltak a járóbeteg-ellátásban a gyermekgyógyászati populációban általában előforduló fertőzésekhez. Súlyos mellékhatásokat jelentettek, beleértve az asepticus meningitis jeleivel és tüneteivel járó varicellafertőzést, amely maradványtünet nélkül gyógyult (lásd még 4.4 pont), appendicitist, gastroenteritist, depressziót/személyiségzavart, bőrfekélyt, oesophagitist/gastritist, streptococcus A okozta szeptikus sokkot, I‑es típusú diabetes mellitust, lágyrész- és posztoperatív sebfertőzést. Egy, 4 és 17 év közötti korú, juvenilis idiopathiás arthritises betegekkel végzett vizsgálatban 69 gyermek közül 43 esetén (62%) észleltek fertőzést a vizsgálat három hónapja alatt (nyílt elrendezésű vizsgálat), és a fertőzések gyakorisága és súlyossága hasonló volt a nyílt kiterjesztéses terápia 12 hónapját befejező 58 betegben. A mellékhatások típusa és előfordulási gyakorisága hasonló volt az etanerceptterápia mellett rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtteken észlelt mellékhatásokhoz. A mellékhatások többsége enyhének bizonyult. Számos mellékhatás azonban gyakrabban fordult elő a 69 juvenilis idiopathiás arthritises beteg esetében, akik 3 hónapon át kaptak etanerceptet, mint a 349 felnőtt rheumatoid arthritises beteg körében. Ezek közé tartozott a fejfájás (19%, 1,7 esemény/betegév), émelygés (9%, 1,0 esemény/betegév), hasi fájdalom (19%, 0,74 esemény/betegév) és a hányás (13%, 0,74 esemény/betegév). Juvenilis idiopathiás arthritis klinikai vizsgálatok során 4 esetben jelentettek makrofág-aktivációs szindrómát. Nemkívánatos hatások plakkos psoriasis miatt kezelt gyermekeknél Egy 48 hetes, 4 és 17 év közötti korú, 211 gyermekkori plakkos psoriasis miatt kezelt beteggel végzett vizsgálatban a jelentett mellékhatások hasonlóak voltak azokhoz, melyeket a korábban leírt, plakkos psoriasis miatt kezelt felnőtteknél végzett vizsgálatokban jelentettek. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A rheumatoid arthritises betegekkel végzett klinikai vizsgálatok során dóziskorlátozó toxicitást nem figyeltek meg. A legnagyobb vizsgált dózis az intravénásan adott 32 mg/m² telítődózis volt, amelyet heti két alkalommal bőr alá adott 16 mg/m² dózisú kezelés követett. Egy rheumatoid arthritises beteg tévedésből 3 héten keresztül heti 2 alkalommal 62 mg etanerceptet adott önmagának bőr alá, és nem tapasztalt semmilyen mellékhatást. Az etanerceptnek nincs ismert antidotuma.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, tumor nekrózis faktor alfa (TNF-α) inhibitorok, ATC kód: L04AB01.

A Nepexto bioszimiláris gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (http://www.ema.europa.eu) érhető el. A tumor nekrózis faktor (TNF) a rheumatoid arthritis során kialakuló gyulladásos folyamatban meghatározó szerepű cytokin. A TNF szintjét egyaránt magasabbnak találták az arthritis psoriaticában szenvedők ízületi folyadékában és psoriasisos plakkjaiban, csakúgy, mint spondylitis ankylopoetica esetén a betegek szérumában és synovialis szöveteiben. Plakkos psoriasisban a gyulladásos sejtek, köztük a T-sejtek infiltrációja a psoriasisos laesiókban emelkedett TNF-szintekhez vezet a kórfolyamatban nem érintett bőrben mérhető szintekhez képest. Az etanercept kompetitíve gátolja a TNF sejtfelszíni receptorokon való kötődését, és ezáltal gátolja a TNF biológiai aktivitását. A TNF és a lymphotoxin gyulladásos cytokinek, amelyek két különböző sejtfelszíni receptorhoz kötődnek: ezek az 55 kilodaltonos (p55) és a 75 kilodaltonos (p75) tumor nekrózis faktor receptorok (TNFR-ok). Mindkét TNFR létezik természetes körülmények között membránhoz kötött és szolúbilis formában is. A szolúbilis TNFR-okról feltételezik, hogy a TNF biológiai aktivitását szabályozzák. A tumor nekrózis faktor és a lymphotoxin elsősorban homotrimerként létezik, és biológiai aktivitásuk a sejtfelszíni TNFR-ok keresztkötéseitől függ. A szolúbilis receptor dimérek, mint az etanercept TNF kötő affinitása nagyobb, mint a monomer receptoroké, ezért valószínűleg kompetitíve erősebben gátolja a TNF sejtfelszíni receptorokhoz kötődését. Emellett az immunglobulin Fc régió fúziós elemként való beépítése a dimer receptorba hosszabb szérum-felezési időt biztosít. Hatásmechanizmus A rheumatoid arthritises és spondylitis ankylopoeticában szenvedő beteg ízületeiben, valamint a plakkos psoriasisos betegek bőrében zajló patológiás folyamatok zömét a TNF által szabályozott, gyulladást serkentő molekulahálózat közvetíti. Az etanercept hatásmechanizmusának lényegét a TNF sejtfelszíni receptoron (TNFR-en) való kötődésének kompetitív gátlása jelenti. Ennek következtében a celluláris válasz kivédésével a TNF biológiailag inaktív lesz. Az etanercept számos olyan molekula (pl. cytokinek, adhéziós molekulák, proteázok) biológiai hatását is befolyásolhatja, amelyeket a TNF indukál vagy regulál. Klinikai hatásosság és biztonságosság Ez a rész négy, randomizált, kontrollos, rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt betegeken, egy, arthritis psoriaticában szenvedő felnőtt betegeken, egy, spondylitis ankylopoeticában szenvedő felnőtt betegeken, két, nem radiológiai axiális spondyloarthritisben szenvedő felnőtt betegeken, négy, plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegeken, három, juvenilis idiopathiás arthritisben, valamint egy, gyermekkori plakkos psoriasisban szenvedő betegekkel végzett vizsgálat eredményeiről számol be. Rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt betegek Az etanercept hatásosságát randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokkal igazolták. A vizsgálatokat 234 rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt beteggel végezték, akiket korábban legalább egy, de legfeljebb 4 bázisterápiás (DMARD: disease modifying antirheumatic drugs) gyógyszerrel kíséreltek meg kezelni – sikertelenül. A betegek egyik része 10 mg, másik része 25 mg, a harmadik része placebo injekciót kapott bőr alá, heti két alkalommal, 6 egymást követő hónapon át. A kontrollos vizsgálat eredményeinek, azaz a betegség százalékos javulási rátájának értékelése az ACR (American College of Rheumatology) által javasolt kritériumok felhasználásával történt. Az ACR 20 és 50 válaszok mind a 3., mind a 6. hónap végén magasabbak voltak az etanercept-, mint a placebocsoportban (ACR 20: etanercept 62% és 59%, placebo 23% és 11% a 3. és a 6. hónapra; ACR 50: etanercept 41% és 40%, placebo 8% és 5% a 3. és 6. hónapra; p < 0,01 etanercept vs. placebo minden időpontban mind az ACR 20, mind az ACR 50 válaszok esetében). Három és hat hónap után az etanercepttel kezeltek mintegy 15%-ában tapasztaltak ACR 70 választ, míg a placebo csoportban ez a szám kevesebb mint 5% volt. Az etanerceptterápia klinikai hatása a

kezelés elkezdése után általában 1‑2 héten belül megmutatkozott, de szinte mindig jelentkezett 3 hónapon belül. A válasz dózisarányos volt. A 10 mg-os adaggal elért eredmény a 25 mg és a placebo közé esett. Az etanercept az ACR kritériumok összes elemében szignifikáns jobb volt a placebóhoz képest, úgymint a rheumatoid arthritis aktivitását mérő, az ACR kritériumok között nem szereplő paraméterek mint pl. a reggeli ízületi merevség esetén. A háromhavonta kitöltött egészségi állapotot értékelő kérdőív (Health Assessment Questionnaire – HAQ) a beteg funkcionális károsodásának mértékét, általános erőnlétét, mentális állapotát, általános egészségi állapotát, továbbá az ízületi gyulladással kapcsolatos egészségi állapotát külön vizsgálja. A kérdőív minden egyes paraméterében javulást észleltek a harmadik és a hatodik hónapra az etanerceptcsoport betegeinél a kontrollhoz képest. Az etanerceptkezelés felfüggesztése után az arthritis tünetei általában egy hónapon belül visszatértek. Egy nyílt elrendezésű vizsgálat eredményei szerint az etanerceptkezelés maximum 24 hónapos szünet után való újraindítása ugyanolyan válaszokat eredményezett, mint azon betegek esetében, akik megszakítás nélküli kezelésben részesültek. Állandó tartós válaszokat észleltek maximum 10 évig tartó nyílt elrendezésű vizsgálatokban megszakítás nélküli etanerceptkezelés mellett. Az etanercept és a metotrexát hatásosságát egy randomizált, aktív kontrollos vizsgálat amelynek elsődleges végpontjaként vak elrendezésű radiológiai kiértékelések szolgáltak, hasonlította össze 632 olyan, aktív rheumatoid arthritisben (<3 év időtartam) szenvedő felnőtt beteg bevonásával, akik még soha nem részesültek metotrexát kezelésben. A betegek heti két alkalommal, legfeljebb 24 hónapon keresztül kaptak 10 mg vagy 25 mg etanerceptet, subcutan (sc.) injekció formájában. A metotrexát adagok a vizsgálat első 8 hete alatt heti 7,5 mg-ról heti 20 mg-ra nőttek, majd maximum 24 hónapon keresztül folytatódtak. A 25 mg-os etanercept esetében a két héten belül megfigyelhető klinikai javulás ideértve a hatás megjelenésének kezdetét is hasonló volt az előző vizsgálatokban látottakhoz, és 24 hónapon keresztül is fennmaradt. Kiinduláskor a betegek közepes fokú mozgáskorlátozottságot mutattak, ami 1,4‑1,5 HAQ átlagpontszámot jelent. A 25 mg-os etanercepttel történő kezelés 12 hónap elteltével jelentős javulást hozott, a betegek kb. 44%-a normál HAQ pontszámot (0,5‑nél kisebb) ért el. Ez az előny a vizsgálat 2. évében is megmaradt. Ennél a vizsgálatnál a strukturális ízületi károsodás mérése radiológiai lelet alapján történt, és a TTS (Total Sharp Score), illetve az azt alkotó eróziós pontszám (Erosions) és ízületi rés szűkülési (Joint Space Narrowing – JSN) pontszám változásaként került megadásra. A kezek/csuklók és lábak röntgenfelvételeinek leolvasására az a vizsgálat megkezdésekor, valamint a 6., a 12. és a 24. hónapban került sor. A 10 mg-os etanerceptadag következetesen kisebb hatást gyakorolt a strukturális károsodásra, mint a 25 mg-os dózis. Az eróziós pontszámok tekintetében a 25 mg-os etanercept szignifikánsan jobb volt a metotrexátnál mind a 12., mind pedig a 24. hónapban. A TSS és a JSN tekintetében statisztikailag nem volt szignifikáns különbség a metotrexát és a 25 mg-os etanercept között. Az eredményeket az alábbi ábra mutatja.

Radiológiai progresszió: Etanercept vs. metotrexát összehasonlítása < 3 éve fennálló rheumatoid

arthritisben szenvedő betegek esetében

12 hónap 24 hónap

Változás a kiindulási értékhez képest

TSS Eróziók JSN TSS Eróziók JSN

MTX-tal kezelt

Etanercept 25 mg

*p < 0,05

Egy másik aktív kontrollos, kettős vak, randomizált vizsgálatban a klinikai hatásosságot, biztonságosságot és radiográfiai progressziót hasonlították össze az egyidejűleg indított csak etanercepttel (hetente kétszer 25 mg), csak metotrexáttal (hetente 7,5‑20 mg, medián dózis 20 mg) és etanercept-metotrexát kombinációval kezelt rheumatoid arthritisben szenvedő betegek esetében. A vizsgálatban 682 olyan, legalább 1, nem metotrexát DMARD (disease-modifying antirheumatoid drug) szerre nem kielégítő választ adó felnőtt beteg vett részt, aki minimum 6 hónapja, maximum 20 éve (medián 5 év) aktív rheumatoid arthritisben szenvedett. Az etanercept-metotrexát kombinációs terápiás csoportba tartozó betegek esetében, a bármelyik gyógyszert önmagában kapó csoporttal összehasonlítva, szignifikánsan magasabb ACR 20, ACR 50, ACR 0 válaszokat és DAS és HAQ pontszám javulást tapasztaltak, mind a 24., mind az 52. héten (az eredményeket az alábbi táblázat mutatja). Ugyancsak vizsgálták a 24. hónap eltelte után az etanercept-metotrexát kombinációval történő kezelés jelentős előnyeit összehasonlítva az etanercept- és a metotrexát monoterápiával.

Klinikai hatásossági eredmények a 12. hónapban: az etanercept vs. metotrexát vs.

etanercept+metotrexát kombináció összehasonlítása minimum 6 hónapja, maximum 20 éve

rheumatoid arthritisben szenvedő betegek esetében

Etanercept +

Metotrexát etanercept

Végpont metotrexát

(n = 228) (n = 223)

(n = 231)

ACR ACR 20 58,8% 65,5% 74,5% †,φ

a

válaszok ACR 50 36,4% 43,0% 63,2% †,φ ACR 70 16,7% 22,0% 39,8% †,φ b DAS Kiindulási pontszám 5,5 5,7 5,5 b Pontszám az 52. héten 3,0 3,0 2,3†,φ c Remisszió 14% 18% 37%†,φ HAQ Alapállapot 1,7 1,7 1,8

hét 1,1 1,0 0,8†,φ

a: Azok a betegek, akik nem vettek részt végig a 12 hónapos vizsgálatban, nem számítanak válaszadóknak. b: A DAS értékek átlagértékek. c: A remisszió definíciója: DAS

Páronkénti összehasonlítás p-értékei: † = p < 0,05 az etanercept + metotrexát vs. metotrexát összehasonlítására és = p < 0,05 az etanercept + metotrexát vs. etanercept összehasonlítására. A radiológiai progresszió a 12. hónapban az etanerceptcsoportban szignifikánsan kisebb volt, mint a

Változás a kiindulási értékhez képest

metotrexát csoportban, míg a radiológiai progresszió késleltetésében a kombináció szignifikánsan jobb volt bármely monoterápiánál (lásd az alábbi értékeket).

Radiológiai progresszió: Etanercept vs. Metotrexát vs. Etanercept metotrexát kombináció

összehasonlítása minimum 6 hónapja, maximum 20 éve rheumatoid arthritisben szenvedő

betegek esetében (12 hó eredményei)

Metotrexát

etanercept

Etanercept +

metotrexát

TSS Eróziók JSN

Páronkénti összehasonlítás p-értékei: * = p < 0,05 az etanercept vs. metotrexát összehasonlítására, † = p < 0,05 az etanercept + metotrexát vs. metotrexát összehasonlítására és Ф = p < 0,05 az etanercept + metotrexát vs. etanercept összehasonlítására. Ugyancsak vizsgálták a 24. hónap eltelte után az etanercept-metotrexát kombinációval történő kezelés jelentős előnyeit összehasonlítva az etanercept- és a metotrexát monoterápiával. Vizsgálták még az etanercept monoterápia jelentős előnyeit összehasonlítva a metotrexát monoterápiával a 24. hónap eltelte után. Egy olyan vizsgálatban, amelyikben mindazon betegek progresszióját figyelembe vették, akik a vizsgálatból valamilyen oknál fogva kiestek, a progresszió (TSS változás ≤0,5) nélküli betegek százalékos aránya a 24. hónapban az etanercept-metotrexát kombinációs csoportban magasabb volt, mint az etanercept és a metotrexát csoportokban (sorrendben 62%, 50% és 36%; p < 0,05). Szignifikáns különbség mutatkozott az etanercept és a metotrexát csoportok között is (p < 0,05). Azok között a betegek között, akik végig részt vettek a 24 hónapos vizsgálatban, a progresszió nélküli betegek aránya sorrendben 78%, 70% és 61% volt. A heti egy alkalommal adott 50 mg etanercept (két 25 mg-os s.c. injekció) biztonságosságát és hatásosságát egy 420 aktív RA-ben szenvedő beteggel végzett, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban értékelték. A vizsgálatban 53 beteg placebót, 214 beteg heti egyszeri alkalommal 50 mg etanerceptet és 153 beteg pedig heti két alkalommal 25 mg etanerceptet kapott. A kétféle etanercept adagolási rend biztonságossági és hatásossági profilja a RA jeleire és tüneteire kifejtett hatás tekintetében a 8. héten hasonló volt; a 16. héten az adatok nem voltak összehasonlíthatóak a kétféle adagolási séma között.

Arthritis psoriaticában szenvedő felnőtt betegek Az etanercept hatásosságát egy randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban értékelték 205, arthritis psoriaticában szenvedő beteg részvételével. A betegek életkora 18‑70 életév között változott, és betegségük aktív szakaszban volt (≥3 duzzadt és ≥3 érzékeny ízület) a következő formák legalább egyikében: (1) distalis interphalangealis (DIP) érintettség; (2) poliarticularis arthritis (a rheumás csomók hiánya és psoriasis fennállása); (3) arthritis mutilans; (4) aszimmetrikus arthritis psoriatica; vagy (5) spondylitis-szerű ankylosis. A betegeknek plakkos psoriasisuk is volt, a vizsgálatban való részvétel feltételeként ≥2 cm átmérővel. A betegeket korábban NSAID (86%), DMARD (80%) és kortikoszteroid (24%) gyógyszerekkel kezelték. Az aktuálisan metotrexát-terápiában részesülő betegek (≥2 hónapja ugyanazon a dózison) folytathatták a metotrexát-kezelést ≤25 mg/hét állandó dózisban. Az etanerceptet a betegek 25 mg-os adagban kapták (a rheumatoid arthritises betegek körében végzett dóziskereső vizsgálatok eredményei alapján), vagy placebót kaptak hetente kétszer, bőr alá, 6 hónapon át. A kettős vak vizsgálat végén a betegeknek lehetőségük volt egy hosszútávú, nyílt elrendezésű kiterjesztési szakaszban való részvételre, melynek teljes időtartama legfeljebb két évig terjedt. A klinikai válaszok az ACR 20, 50 és 70 terápiás választ elérő betegek százalékában, valamint a Psoriatic Arthritis Response Criteria (PsARC)-ban javulást mutatott betegek százalékában kerültek megadásra. Az eredményeket az alábbi táblázat foglalja össze: Arthritis psoriaticában szenvedő betegek terápiás válaszai placebo-kontrollos vizsgálatban

Betegek (%)

Arthritis psoriatica terápiás válasz a

Placebo Etanercept

n = 104 n = 101

hónap 15 59

ACR 20

hónap 13 50

hónap 4 38

ACR 50

hónap 4 37

hónap 0 11

ACR 70

hónap 1 9

hónap 31 72

PsARC

hónap 23 70

a : 25 mg etanercept heti 2 alkalommal, sc. b : p < 0,001, etanercept vs. placebo c : p < 0,01, etanercept vs. placebo Az etanerceptkezelést kapó arthritis psoriaticában szenvedő betegek körében a klinikai válasz már az első vizsgálat idején (4. hét) nyilvánvaló volt, és a kezelés 6 hónapja alatt fennmaradt. Az etanercept a betegség aktivitásának minden paraméterében szignifikánsan jobb volt, mint a placebo (p < 0,001), és a terápiás válaszok hasonlóak voltak, akár kapott egyidejűleg metotrexát-terápiát a beteg, akár nem. Az arthritis psoriaticában szenvedő betegek életminőségét minden vizsgálat alkalmával a HAQ mozgáskorlátozottsági indexével mérték. Az etanercepttel kezelt betegek mozgáskorlátozottsági index pontszáma minden vizsgálati időpontban szignifikánsan jobb volt, mint a placebo csoportban mért érték (p < 0,001). Az arthirithis psoriatica vizsgálatban a radiológiai változásokat értékelték. A kezek és a csuklók röntgenvizsgálatát a vizsgálat megkezdésekor, valamint a 6., 12. és 24. hónapban végezték. A

hónap módosított TSS értékeit az alábbi táblázat mutatja. Egy olyan analízis szerint, amelyben a

vizsgálatból bármilyen oknál fogva kiesett betegeket úgy tekintették, mint akiknek a betegsége progrediál, az etanercept-csoportban magasabb volt azon betegek aránya, akik nem mutattak progressziót (TSS változás ≤0,5) 12 hónap után, összehasonlítva a placebo-csoporttal (73% vs. 47%, p ≤ 0,001). Azoknál a betegeknél, akik a második évben is folytatták a kezelést, az etanercept

radiológiai progresszióra gyakorolt hatása fennmaradt. A periferiális ízületi károsodás lassulását figyelték meg szimmetrikus poliarticularis érintettség esetén.

A vizsgálat megkezdéséhez képest a Total Sharp Score-ban bekövetkezett átlagos (SE) évre

vetített eltérés

Placebo Etanercept

Idő

(n = 104) (n = 101)

hónap 1,00 (0,29) -0,03 (0,09)

SE = standard hiba. a p = 0,0001 Az etanercept-kezelés javulást eredményezett a fizikai funkciókban a kettős vak periódusban, és ez a pozitív hatás a legfeljebb 2 évig tartó hosszabb távú kiterjesztés során is fennmaradt. A vizsgált betegek alacsony száma miatt az etanercept hatásosságát illetően spondylitis ankylopoeticaszerű psoriaticus arthropathiák és arthritis psoriatica mutiláló formájában nem áll rendelkezésre elegendő bizonyíték. Nem végeztek vizsgálatokat arthritis psoriaticában szenvedő betegek heti egyszeri 50 mg-os dózissal történő kezelésével. Ezen betegpopuláció esetében a heti egyszeri adagolás bizonyított hatásosságát a spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegekkel végzett vizsgálatok adataira alapozták. Spondylitis ankylopoeticában szenvedő felnőtt betegek Az etanercept hatásosságát spondylitis ankylopoeticában 3 randomizált, kettős vak vizsgálat alapján értékelték, melyekben az etanercept 25 mg hetente kétszer történő adagolását placebóval hasonlították össze. Összesen 401 beteg került bevonásra, akik közül 203 főt kezeltek etanercepttel. A legnagyobb vizsgálatba (n = 277) olyan 18 és 70 éves kor közötti betegek kerültek bevonásra, akiknek aktív spondylitis ankylopoeticájuk volt, és a vizuális analóg skálával (VAS) meghatározott pontszámuk a reggeli ízületi merevség átlagos időtartam és intenzitása szerint ≥30, valamint ≥30 VAS pontszám a következő 3 paraméter közül legalább még kettő esetén: a beteg véleménye általános állapotáról; az éjszakai és a teljes hátfájdalom átlagos VAS értéke; és a Bath-féle spondylitis ankylopoetica funkcionális index (Bath Ankylosing Spondylits Functional Index [BASFI]) 10 kérdésének átlaga. A DMARD-ot, NSAID‑t vagy kortikoszteroidot kapó betegek változatlan adagban tovább szedhették gyógyszereiket. A gerinc egészére kiterjedő ankylosis esetén a beteget nem válogatták be a vizsgálatba. A 138 betegnek 6 hónapon keresztül hetente kétszer adtak 25 mg etanerceptet (a rheumatoid arthritisben szenvedő betegeken végzett dóziskereső vizsgálatok alapján) vagy placebót bőr alá. A hatásosság elsődleges fokmérője (ASAS 20) a 4 Assessment in Ankylosing Spondylitis (ASAS) paraméter (a betegnek az állapotáról alkotott általános véleménye, hátfájás, BASFI és gyulladás) közül legalább háromban bekövetkezett ≥20%-os javulás volt, miközben a fennmaradó paraméter nem romolhatott. Az ASAS 50 és 70 fokmérők az ugyanezen kritériumokban bekövetkezett 50%-os, illetve 70%-os javulást mutatják. A placebóhoz képest az etanercept-terápia esetén már a kezelés megkezdése után két héttel szignifikánsan javult az ASAS 20, az ASAS 50 és az ASAS 70.

Spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegek terápiás válaszarányai egy placebo-kontrollos

vizsgálatban

Betegek (%)

Spondylitis ankylopoetica Placebo etanercept

terápiás válasz n = 139 N = 138

ASAS 20

a 2 hét 22 46 a 3 hónap 27 60 a 6 hónap 23 58

ASAS 50

a 2 hét 7 24 a 3 hónap 13 45 a 6 hónap 10 42

ASAS 70

b 2 hét 2 12 b 3 hónap 7 29 b 6 hónap 5 28

a : p < 0,001; etanercept vs. placebo b : p = 0,002; etanercept vs. placebo Az etanerceptet kapó, spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegek között a kezelésre adott klinikai válasz az első kontroll (2 hét) időpontjában nyilvánvaló volt, és a kezelés 6 hónapja alatt mindvégig fennmaradt. Függetlenül attól, hogy a vizsgálat megkezdésekor a beteg kapott-e egyidejűleg egyéb kezelést vagy sem, a terápiás válasz a betegeknél hasonló volt. Hasonló eredmények születtek a 2, kisebb betegszámú spondylitis ankylopoetica vizsgálatban is. Egy negyedik, 356 aktív spondylitis ankylopoeticában szenvedő beteg bevonásával végzett, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban az 50 mg etanercept (két 25 mg-os sc. injekció) hetente egyszer történő adagolásának biztonságosságát és hatásosságát értékelték, összehasonlítva a 25 mg-os etanercept hetente kétszer történő adagolásával. A heti egyszer adott 50 mg, valamint a heti kétszer adott 25 mg biztonságossági és hatásossági profilja hasonló volt. Nem radiológiai axiális spondyloarthritisben szenvedő felnőtt betegek

vizsgálat

Az etanercept hatásosságát a nem radiológiai axiális spondyloarthritisben (non-radiographic axial spondyloarthritis – nr-AxSpa) szenvedő betegek körében értékelték egy randomizált, 12 hetes, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban. A vizsgálatot 215 felnőtt beteggel (18‑49 évesek) végezték (módosított, beválasztás szerinti populáció), akik aktív nr-AxSpa-ban szenvedtek (definíció: azok a betegek, akik teljesítik az ASAS axiális spondyloarthritisre vonatkozó besorolási feltételeit, de nem felelnek meg az AS módosított New York‑i feltételeinek). Továbbá követelmény volt, hogy a betegek nem megfelelő választ mutattak legalább két NSAID gyógyszerre, vagy nem tolerálták azokat. A kettős vak szakaszban a betegek hetente 50 mg etanerceptet vagy placebót kaptak 12 héten keresztül. Az elsődleges hatásossági végpont (ASAS 40) az ASAS négy paramétere közül legalább háromban mutatott 40%-os javulás és a negyedikben a rosszabbodás hiánya volt. A kettős vak szakasz után nyílt elrendezésű szakasz következett, amelyben minden beteg kapott hetente 50 mg etanerceptet további legfeljebb 92 hétig. A sacroiliacalis ízületről és a gerincről készített MR-felvételeken értékelték a gyulladást a vizsgálat kezdetekor és a 12., valamint a 104. héten. A placebóval összehasonlítva az etanerceptkezelés statisztikailag szignifikáns javulással járt az ASAS 40, az ASAS 20 és az ASAS 5/6 pontszámokban. Szignifikáns javulást tapasztaltak az ASAS részleges remisszió és a BASDAI 50 szempontjából is. A 12. hétre elért eredményeket az alábbi táblázat mutatja.

Hatásossági válasz a placebo-kontrollos nr-AxSpa vizsgálatban: a végpontokat elérő betegek

százalékos aránya

Klinikai válasz a kettős vak Placebo etanercept

vizsgálat 12. hetében n = 106 – 109* n = 103 – 105*

b ASAS** 40 15,7 32,4 c ASAS 20 36,1 52,4 a ASAS 5/6 10,4 33,0 c ASAS részleges remisszió 11,9 24,8 b BASDAI***50 23,9 43,8 *Egyes betegek nem szolgáltattak teljes körű adatokat mindegyik végpont szempontjából. **ASAS = Assessments in Spondyloarthritis International Society ***Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index a b c : p < 0,001, : <0,01 és : <0,05, az etanercept és a placebo között A 12. hétre az etanercepttel kezelt betegek körében szignifikánsan javult a sacroiliacalis ízületre (SIJ) vonatkozó, MR-vizsgálattal mért SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) pontszám. A kiinduláshoz képest számított korrigált átlagos változás 3,8 volt az etanercepttel kezelt betegek körében (n = 95), míg 0,8 (n = 105) a placebóval kezelt betegek csoportjában (p < 0,001). A 104. hétre az összes etanercepttel kezelt betegnél az MR-vizsgálattal mért sacroiliacalis SPARCC pontszám átlagos változása 4,64 volt (n = 153), míg a gerinc SPARCC pontszám átlagos változása 1,40 volt (n = 154) a kiindulási értékhez képest. Az etanercepttel kezelt betegek a kiinduláshoz képest a 12. hétre statisztikailag szignifikánsan nagyobb mértékű javulást mutattak, mint a placebóval kezelt betegek a legtöbb, az egészséggel kapcsolatos életminőséget és a fizikai funkciókat felmérő pontszám, így a BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), az Euro Életminőség Kérdőív 5D Általános Egészség Pontszám (EuroQol 5D Overall Health State Score) és az SF-36 fizikai részpontszáma esetében. Az etanercepttel kezelt, nr-AxSpa-ban szenvedő betegek körében az első felülvizsgálat (2. hét) idején észlelhető volt a klinikai válasz, és fennmaradt a kezelés 2 éve alatt. Az egészséggel összefüggő életminőség és a fizikális funkciók javulása is fennmaradt a kezelés 2 éve alatt. A 2 éves adatok nem tártak fel semmilyen új, biztonságossági eredményt. A 104. hétre 8 betegnél volt progresszió észlelhető, az axialis spondylarthropathia módosított New York Radiological Grade kritériumok alapján kétoldali Grade 2 pontszámot állapítottak meg.

vizsgálat

Ez a multicentrikus, nyílt elrendezésű, IV. fázisú, 3 időszakból álló vizsgálat az etanercept megvonását, majd újbóli alkalmazását értékelte aktív nr-AxSpa-ban szenvedő betegeknél, akik 24 hét kezelés után megfelelő választ adtak (az inaktív betegség definíciója: a spondylitis ankylopoetica betegségaktivitási pontszám [Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score, ASDAS] C-reaktív protein [CRP] értéke kisebb mint 1,3). 209, aktív nr-AxSpa-ban szenvedő (definíció: a Nemzetközi Társaság a Spondyloarthritis értékelésére [Assessment of SpondyloArthritis International Society, ASAS] axiális spondyloarthritisre vonatkozó osztályozási kritériumainak megfelelő, azonban a spondylitis ankylopoetica módosított New York-i kritériumainak nem megfelelő) felnőtt beteg kapott nyílt elrendezésben heti 50 mg etanercept-et, valamint stabil alapkezelésként egy NSAID-ot az optimális, tolerált gyulladáscsökkentő dózisban 24 hétig az 1. időszakban. A betegek életkora 18 és 49 év között volt, és pozitív MR-leletekkel (az MR-en aktív gyulladás látható, amely erősen a spondylitis ankylopoeticával összefüggő sacroiliitisre utal) és/vagy pozitív hsCRP-vel (nagy érzékenységű C-reaktív protein [hsCRP] > 3 mg/l), valamint aktív tünetekkel rendelkeztek (definíció: ASDAS CRP legalább 2,1 a szűrőviziten). A betegeknek ezenkívül kettő vagy több NSAID-ra nem megfelelő választ kellett adniuk, vagy intoleranciát kellett mutatniuk. A 24. hétre 119 (57%) beteg érte el az inaktív betegséget és lépett be a 2. időszakba, a 40 hetes megvonási szakaszba, ahol a betegek nem szedték tovább az etanerceptet, de fenntartották az alap NSAID-kezelést. A hatásosság elsődleges mérőszáma a fellángolás előfordulása volt az etanercept abbahagyását követő 40 héten belül (definíció: ASDAS vérsejtsüllyedés [erythrocyte

sedimentation rate: ESR] legalább 2,1). A fellángolást tapasztaló betegeket újra heti 50 mg etanercepttel kezelték 12 héten át (3. időszak). A 2. időszakban az ≥ 1 fellángolást tapasztaló betegek aránya a 4. heti 22%-ról (112 betegből 25) a

hétre 67%-ra (115 betegből 77) nőtt. Összességében a betegek 75%-a (115 betegből 86) tapasztalt

fellángolást bármikor az etanercept megvonását követő 40 hétben. A 2. vizsgálat fő másodlagos célkitűzése az etanercept megvonása után a fellángolásig eltelt idő felmérése volt, valamint a fellángolásig eltelt idő további összehasonlítása az 1. vizsgálat azon betegeivel, akik megfeleltek a 2. vizsgálat megvonási szakaszába lépés előfeltételeinek, és folytatták az etanercept-kezelést. Az etanercept megvonását követően a fellángolásig eltelt idő mediánja 16 hét volt (95%-os CI: 13-24 hét). Az 1. vizsgálatban a kezelésmegvonásban nem részesülő betegek kevesebb mint 25%-a tapasztalt fellángolást a 2. vizsgálat 2. időszakának megfelelő 40 hétben. A fellángolásig eltelt idő statisztikailag szignifikánsan rövidebb volt azon betegeknél, akik abbahagyták az etanercept-kezelést (2. vizsgálat), azokhoz képest, akik folyamatos etanercept-kezelést kaptak (1. vizsgálat), p < 0,0001. A 3. időszakba lépett és 12 hétig ismét heti 50 mg etanercept-tel kezelt 87 beteg 62%-a (87 betegből

ismét elérte az inaktív betegséget; közülük 50% ezt 5 héten belül elérte (95%-os CI: 4-8 hét).

Plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegek Az etanercept a 4.1 pontban meghatározott betegek számára ajánlott. A „betegek, akik nem reagáltak” azokat jelenti az adott betegcsoportban, akik nem adtak kielégítő terápiás választ (PASI<50 vagy PGA nem elég jó), vagy a kezelés alatt romlott az állapotuk, és akiket a három fő, szisztémás kezelés legalább egyikének megfelelő dózisával elégséges ideig kezeltek ahhoz, hogy megítélhessék a választ. Az etanercept hatékonyságát más szisztémás terápiákhoz képest, közepes vagy súlyos psoriasisban (akik reagáltak más szisztémás terápiára) még nem értékelték olyan vizsgálatokban, melyek közvetlenül hasonlítanák az etanerceptet egyéb szisztémás kezelésekhez. Amit vizsgáltak, az etanercept biztonságossága és hatásossága, négy randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban. Az elsődleges hatásossági végpont mind a négy vizsgálatban, mindegyik kezelési csoportban azon betegek aránya volt, akik 75‑ös PASI értéket értek el (azaz a kiindulási értékhez képest a Psoriasis Area and Severity Index pontokban legalább 75%-os javulást mutattak) a 12. héten. Az első vizsgálat egy II. fázisú vizsgálat volt aktív, de klinikailag stabil plakkos psoriasisos betegeken, akik a testfelületének legalább 10%-a érintett volt, és elmúltak 18 évesek. Száztizenkét (112) beteget randomizáltak a 24 héten keresztül kétszer 25 mg etanerceptet (n = 57), illetve kétszer placebót (n = 55) kapó csoportokba. A második vizsgálatban 652 krónikus plakkos psoriasisos beteget értékeltek, az első vizsgálattal megegyező beválasztási kritériumokkal, de kiegészítve a kiinduláskor legalább 10‑es PASI (psoriasis area and severity index) értékkel. Az etanerceptet hetente egyszer 25 mg-os, hetente kétszer 25 mg-os, ill. hetente kétszer 50 mg-os dózisokban alkalmazták, 6 egymást követő hónapon át. A kettős vak kezelési időszak első 12 hetében a betegek vagy placebo-kezelésben részesültek, vagy a fenti három etanercept-dózis valamelyikét kapták. Tizenkéthetes kezelést követően a placebo-csoport tagjai vak elrendezésben etanerceptkezelést kaptak (hetente kétszer 25 mg-ot). Az aktív kezelésben részesülő betegek 24 héten át kapták azt a dózist, amelyre a randomizálás alkalmával sorolták be őket. A harmadik vizsgálatban 583 beteg vett részt, akik a második vizsgálattal azonos beválogatási kritériumoknak feleltek meg. Ebben a vizsgálatban a betegek 12 héten át, hetente kétszer 25 mg vagy 50 mg etanerceptet, ill. placebo-kezelést kaptak, majd minden beteg nyílt elrendezésben hetente kétszer 25 mg etanerceptkezelésben részesült, további 24 hétig.

A negyedik vizsgálat 142 beteget értékelt, és hasonló beválogatási kritériumai voltak, mint a második és harmadik vizsgálatnak. Ebben a vizsgálatban a betegek hetente egyszer 50 mg etanerceptet vagy placebót kaptak 12 héten keresztül, majd ezt követően minden beteg hetente egyszer 50 mg etanerceptet kapott további 12 héten át, nyílt elrendezésben. Az első vizsgálatban az etanercepttel kezelt csoportban a PASI 75 választ adó betegek aránya szignifikánsan nagyobb volt a 12. héten (30%) a kontroll-csoporthoz (2%) viszonyítva (p < 0,0001). A

héten az etanercepttel kezelt csoportban a betegek 56%-a érte el a PASI 75 értéket összehasonlítva

a placébóval kezelt betegek 5%-os arányával. A második, harmadik és negyedik vizsgálat fő eredményeit az alábbi táblázat mutatja.

Psoriasisos betegek terápiás válasza a 2., a 3. és a 4. vizsgálatban

vizsgálat 3. vizsgálat 4. vizsgálat

etanercept etanercept etanercept Terápiás 25 mg 50 mg 50 mg 50 mg Placebo 25 mg hetente 50 mg hetente Placebo Placebo válasz hetente hetente hetente hetente kétszer kétszer (%) kétszer kétszer egyszer egyszer n = 166 n = 162 n = 162 n = 164 n = 164 n = 193 n = 196 n = 196 n = 46 n = 96 n = 90 a a a

hét 12. hét 24. hét 12. hét 24. hét 12. hét 12. hét 12. hét 12. hét 12. hét 24. hét

PASI 50 14 58* 70 74* 77 9 64* 77* 9 69* 83 PASI 75 4 34* 44 49* 59 3 34* 49* 2 38* 71

DSGA

tiszta

vagy 5 34* 39 49* 55 4 39* 57* 4 39* 64 csaknem tiszta

p ≤ 0,0001 a placebóval összehasonlítva

a . A 2. és 4. vizsgálatban nem végeztek statisztikai összehasonlítást a placebóval, mert az eredeti placebo-csoport hetente kétszer 25 mg vagy hetente egyszer 50 mg etanerceptet kapott a 13. héttől a

hétig.

b . Dermatologist Static Global Assessment (Bőrgyógyász Statikus Általános Értékelés). A „tiszta vagy csaknem tiszta” definíciója 0 vagy 1 a 0‑tól 5‑ig terjedő skálán. Az etanerceptkezelésben részesült plakkos psoriasisos betegek körében a placebo-kezeléshez képest szignifikáns terápiás válaszok az első felülvizsgálat (2. hét) idején észlelhetőek voltak, és fennmaradtak a kezelés 24 hete alatt. A második vizsgálatban gyógyszerterápiás szünet is volt, amelynek során a 24. héten a legalább 50%os PASI javulást mutató betegek kezelését leállították. A leállított kezelésű betegek körében figyelték a recidiva előfordulását (PASI ≥150% a kiindulási értékhez képest) és a relapsus bekövetkeztének időpontját (definíció: a kiindulási értékről a 24. héten megfigyelt értékben elért javulás legalább felének elvesztése). A gyógyszeres kezelés szüneteltetése idején a psoriasis tünetei fokozatosan kiújultak és a relapsusig eltelt időtartam középértéke 3 hónap volt. Nem figyelték meg a betegség rebound fellángolását, és nem jelentettek psoriasissal összefüggő súlyos mellékhatást sem. Voltak megfigyelések, melyek alátámasztották az etanercepttel való ismételt kezelés jótékony hatását azokban a betegekben, akik már elsőre is jól reagáltak a kezelésre. A harmadik vizsgálatban a heti kétszer 50 mg-os csoportba randomizált betegek többsége (77%) 36 héten keresztül megtartotta a PASI 75 szerint elért javulást, bár 12 hét után az etanercept dózisát heti kétszer 25 mg-ra csökkentették. Azok a betegek, akik heti kétszer 25 mg etanerceptet kaptak a vizsgálat során végig, a PASI 75 válaszban folyamatos javulást mutattak a 12. és 36. hét között. A negyedik vizsgálatban az etanercepttel kezelt csoportban a PASI 75 választ adó betegek aránya magasabb volt a 12. héten (38%) a placebo-csoporthoz viszonyítva (2%) (p < 0,0001). Azoknál a betegeknél, akik a vizsgálat teljes ideje alatt heti egyszer 50 mg‑ot kaptak, a válaszadás hatékonysága további 71%-os javulást mutatott, elérve ezzel PASI 75‑t a 24. héten.

Hosszútávú (34 hónapig terjedő időtartamú) nyílt elrendezésű vizsgálatokban, ahol az etanerceptet megszakítás nélkül adták, a klinikai válaszok megmaradtak, és a biztonságosság összehasonlítható volt a rövidebb távú vizsgálatokéval. Egy klinikai vizsgálatok adatai alapján készült analízis nem tárt fel egyetlen olyan, a kezelés megkezdésekor meglévő jellemző tulajdonságot sem, amely segíthetné a klinikusokat a legmegfelelőbb adagolási lehetőség (megszakított vagy folyamatos) kiválasztásában. Ennek következtében a megszakított vagy folyamatos terápia közötti választásnak az orvos döntésén, valamint a beteg egyéni igényein kell alapulnia. Etanercept elleni antitestek Néhány etanercepttel kezelt beteg szérumában etanercept elleni antitesteket találtak. Általában egyik antitest sem volt neutralizáló és átmeneti jellegűek voltak. Úgy tűnik, nincs összefüggés az antitestek kialakulása és a klinikai válasz vagy a mellékhatások között. Gyermekek és serdülők

Juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő gyermek betegek Az etanercept-terápia hatásosságát és biztonságosságát két szakaszból álló vizsgálatban értékelték 69, poliarticularis lefolyású juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő gyermek esetén, akiknél a juvenilis idiopathiás arthritis legkülönbözőbb megjelenési formában (polyarthritis, oligoarticularis arthritis, szisztémás megjelenés) jelentkezett. Olyan 4‑17 éves, mérsékelt vagy nagy aktivitású poliarticularis lefolyású juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegek kerültek beválasztásra, akik a korábbi metotrexát-terápiára nem javultak, vagy azt nem tolerálták. A betegek napi nem szteroid gyulladáscsökkentő (NSAID) és/vagy prednizolon (<0,2 mg/ttkg/nap vagy maximum 10 mg/nap) dózisát nem változtatták. Az első szakasz során minden beteg 0,4 mg/ttkg (maximum 25 mg/dózis) etanercept injekciót kapott heti két alkalommal, bőr alá. A vizsgálatok második részében, a 90. napon klinikai választ mutató betegeket random módon etanercept- és placebo-csoportra osztották további négy hónapra, és vizsgálták a betegség fellángolását. A javulás mérésére az ACR Pedi 30 kritériumot alkalmazták. A javulás meghatározása, hogy az alábbi 6 JRA paraméterből legalább 3 ≥ 30%-os javulását mutatott, miközben ezen 6 JRA paraméterből egynél több nem romlott ≥ 30%-ot meghaladó mértékben. A vizsgált változók: a gyulladt ízületek száma, a mozgáskorlátozottság mértéke, az orvos, illetve a beteg/szülő véleménye a beteg általános állapotáról, funkcionális értékelés, a vérsejtsüllyedés mértéke. A betegség fellángolásának meghatározása, hogy a 6 JRA változóból 3 ≥ 30%-os romlást mutatott, miközben ezen 6 JRA paraméterből egynél nem több mutatott ≥ 30%-os javulást, és a betegnek legalább két gyulladt ízülete is volt. A vizsgálat első szakaszában a 69 betegből 51 (74%) esetében mutatkozott klinikai válasz a kezelésre, ők alkották a vizsgálat második szakaszának beteganyagát. A második szakaszban a 25 etanercepttel kezelt betegből 6 (24%), a 26 főből álló placebo csoportból pedig 20 esetben (77%) észlelték a betegség fellángolását (p = 0,007). A vizsgálat 2. szakaszának kezdetétől az etanercept-csoportban a betegség fellángolásáig eltelt medián idő ≥116 nap, míg a placebo csoportban 28 nap volt. Azon betegek, akik a 90. napon klinikai választ mutattak és a vizsgálat második szakaszába léptek, egy része az etanercept-csoportban további javulást mutatott a harmadik és a hetedik hónap között, míg a placebo-csoportban ezt a javulást nem tapasztalták. Egy nyílt elrendezésű, biztonságossági kiterjesztési szakaszban a fenti vizsgálatban részt vett gyermekgyógyászati betegek közül 58 (a bevonás időpontjában a legalacsonyabb életkor 4 év) továbbra is kapott etanerceptet, maximum 10 évig. A hosszútávú expozíció nem növelte a súlyos nemkívánatos események és súlyos fertőzések arányát. Az etanercept monoterápia (n = 103), az etanercept-metotrexát kombináció (n = 294) vagy a metotrexát monoterápia (n = 197) hosszútávú biztonságosságát legfeljebb 3 évig tanulmányozták egy 594, 2–18 éves juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő gyermek adatait tartalmazó regiszter alapján. A gyermekek közül 39 2–3 éves korú volt. Összességében gyakrabban jelentettek fertőzéseket

etanercepttel kezelt betegeknél, mint a metotrexát monoterápiával kezelteknél (3,8% vs. 2%), és az etanercept alkalmazásával társuló fertőzések súlyosabb természetűek voltak. Egy másik nyílt elrendezésű, egykaros vizsgálatban (n = 127) 60, kiterjedt oligoarthritisben (extended oligoarthritis, EO) szenvedő beteg (15 beteg 2–4 éves volt, 23 beteg 5–11 éves volt és 22 beteg 12– 17 éves volt), 38 enthesitis asszociált arthritisben szenvedő beteg (12—17 évesek) és 29 arthritis psoriaticaban szenvedő beteg (12–17 évesek) kapott 0,8 mg/testtömegkg etanerceptet (dózisonként legfeljebb 50 mg) hetente egyszer, 12 héten keresztül. A JIA minden altípusában a betegek többsége elérte az ACR Pedi 30 kritériumokat, és klinikai javulást mutatott a másodlagos végpontok (a nyomásérzékeny ízületek száma és az orvos általános értékelése) tekintetében. A biztonságossági profil megegyezett azzal, mint amit más JIA vizsgálatokban figyeltek meg. A fővizsgálatba bevont 127 betegből 109-en vettek részt a nyílt elrendezésű, kiterjesztési szakaszban, amelyben a betegeket további 8 éven keresztül követték, összesen legfeljebb 10 évig. A kiterjesztési szakasz végére 109-ből 84 beteg (77%) teljesítette a vizsgálatot; 27 beteg (25%) közben aktívan kapta az etanerceptet, 7 beteg (6%) felfüggesztette a kezelést enyhe/inaktív betegség miatt; 5 beteg (5%) korábbi megvonás után újrakezdte az Etanercept-kezelést; 45 beteg (41%) abbahagyta az Etanercept-kezelést (de továbbra is megfigyelés alatt maradt); 109-ből 25 beteg (23%) pedig véglegesen kilépett a vizsgálatból. A klinikai állapotban beállt javulás, amelyet a fővizsgálat során elértek, általában fennmaradt minden hatásossági végpont esetén a teljes utánkövetési időszakban. Az Etanercept-et aktívan kapó betegeknek a kiterjesztési szakasz során egy alkalommal opcionálisan lehetőségük volt belépni egy megvonási- újbóli alkalmazási időszakba az alapján, hogy a vizsgálóorvos hogyan ítélte meg a klinikai választ. 30 beteg lépett be a megvonási időszakba. 17 beteg esetében jelentették a betegség fellángolását (a fellángolás definíciója: a 6 ACR Pedi paraméter közül legalább 3 paraméter ≥ 30%-os romlása, miközben ≥ 30%-os javulás a 6 paraméter közül legfeljebb 1 esetében fordul elő, és minimum 2 gyulladt ízület); az Etanercept-kezelés megvonása és a betegség fellángolása között eltelt idő mediánja 190 nap volt. 13 betegnél újból alkalmazták a kezelést, a megvonás és az újrakezdés között eltelt idő mediánját 274 napra becsülték. Az adatpontok kis száma miatt ezeket az eredményeket óvatosan kell értelmezni. A biztonságossági profil összhangban volt a fővizsgálatban megfigyelttel. Nem történtek vizsgálatok arra vonatkozóan, hogy milyen hatásai lennének a folytatólagos etanerceptkezelésnek azoknál a juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegeknél, akik az etanerceptterápia első 3 hónapjában nem reagáltak a kezelésre. Nem végeztek továbbá vizsgálatokat annak tanulmányozására sem, hogy hogyan reagálnának a juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegek hosszútávú etanerceptkezelés után a javasolt dózis csökkentésére. Plakkos psoriasisban szenvedő gyermekek Az etanercept hatásosságát egy randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban 211, 4 és 17 év közötti korú, közepesen súlyos, súlyos plakkos psoriasisban (a következők szerint meghatározva: sPGA ≥3, BSA ≥10%, PASI ≥12) szenvedő gyermek betegnél vizsgálták. A beválasztott betegek korábban fényterápiát vagy szisztémás kezelést kaptak, vagy lokális kezelésre nem megfelelően reagáltak. A betegek 0,8 mg/testtömegkg (legfeljebb 50 mg) etanerceptet vagy placebót kaptak hetente egyszer 12 héten keresztül. A 12. héten több etanerceptre randomizált betegnél volt megfigyelhető pozitív hatásossági válasz (pl. PASI 75), mint placebóra randomizáltnál.

Gyermekkori plakkos psoriasis eredmények a 12. héten

Etanercept

0,8 mg/testtömegkg Placebo

hetente egyszer (N = 105)

(N = 106)

a PASI 75, n (%) 60 (57%) 12 (11%) a PASI 50, n (%) 79 (75%) 24 (23%) sPGA „nincs bőrtünet” vagy a 56 (53%) 14 (13%) „minimális”, n (%) Rövidítések: sPGA-statikus Physician Global Assessment a . p < 0,0001 placebóval összehasonlítva A 12 hetes kettős vak kezelési periódus után minden beteg 0,8 mg/testtömegkg (legfeljebb 50 mg) etanerceptet kapott további 24 héten át. A nyílt elrendezésű periódusban megfigyelt válaszok hasonlóak voltak ahhoz, mint amit a kettős vak periódus során figyeltek meg. A randomizált megvonásos periódusban a placebóra újrarandomizált betegek között jelentősen több beteg esetében tapasztaltak visszaesést (a PASI 75 válasz elvesztése) összehasonlítva azokkal, akiket etanerceptre randomizáltak újra. A kezelés folytatása esetén a hatás a 48. hétig fennmaradt. A heti egyszer 0,8 mg/ttkg (legfeljebb 50 mg) dózisban alkalmazott etanercept hosszú távú biztonságosságát és hatásosságát a fent részletezett 48 hetes vizsgálaton kívül egy 181, plakkos psoriasisos gyermekgyógyászati beteggel, legfeljebb két éven át folytatott nyílt elrendezésű vizsgálat kiterjesztésében értékelték. Az etanerceptre vonatkozó hosszútávú tapasztalatok általában hasonlóak voltak, mint az eredeti, 48 hetes vizsgálatban, és nem tártak fel semmilyen új biztonságossági adatot.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az etanercept szérumszintjét enzimhez kötött immunszorbens vizsgálat (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay – ELISA) módszerrel határozták meg, mely az eredeti molekulák mellett a bomlástermékeket is kimutatja. Felszívódás Az etanercept a bőr alá történő beadás helyéről lassan szívódik fel. Legnagyobb koncentrációját a vérben az egyszeri beadást követő 48 óra múlva éri el. A gyógyszer abszolút biohasznosulása 76%-os. Heti kétszeri dózis adásával a steady-state szérumkoncentráció várhatóan kb. kétszerese annak, mint ami 1 dózissal érhető el. 25 mg etanercept bőr alá adott injekció egyszeri beadását követően az átlagos maximális szérumkoncentráció egészséges önkéntesek esetében 1,65 ±0,66 µg/ml, a görbe alatti terület 235 ±96,6 µg•h/ml volt. A kezelt RA‑s betegekben a dinamikus egyensúlyi állapotban mért átlagos szérumkoncentráció-profilok a heti egyszer adott 50 mg etanercept esetében (n = 21) 2,4 mg/l Cmaxértéket, 1,2 mg/l Cmin-értéket és 297 mg•h/l részleges AUC-értéket, a heti kétszer adott 25 mg etanercept esetében (n = 16) 2,6 mg/l Cmax-értéket, 1,4 mg/l Cmin-értéket és 316 mg•h/l részleges AUCértéket mutattak. Egy egészséges önkéntesekkel végzett nyílt elrendezésű, egydózisos, két kezelési sémájú, keresztezett elrendezésű vizsgálatban az egyszeri 50 mg/ml etanercept injekció és a két, egyidejűleg adott 25 mg/ml etanercept injekció bioekvivalensnek bizonyult. Spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegek esetében a populációs farmakokinetikai analízissel végzett vizsgálat szerint az etanercept steady state AUC-érték a heti egyszer adott 50 mg etanercept (n = 154) esetén 466 µg•h/ml, és a heti kétszer adott 25 mg esetén (n = 148) 474 µg•h/ml volt. Eloszlás Az etanercept koncentráció/idő görbe leírásához biexponenciális görbe szükséges. A centrális megoszlási térfogat 7,6 l, míg a steady state állapotban mért megoszlási térfogat 10,4 l.

Elimináció Az etanercept lassan ürül ki a szervezetből. Felezési ideje hosszú, hozzávetőlegesen 70 óra. A clearence értéke körülbelül 0,066 l/h rheumatoid arthritises betegek esetében, ami valamivel alacsonyabb, mint az egészséges önkéntesekben mért 0,11 l/h. Ezen kívül az etanercept farmakokinetikája a rheumatoid arthritises, valamint a spondylitis ankylopoeticában és plakkos psoriasisban szenvedő betegek esetében hasonló volt. Nem találtak farmakokinetikai különbséget a férfiak és a nők között.

Linearitás

Dózisarányosságot formálisan nem vizsgáltak, de a clearance a dózistartomány egészében látszólag nem telítődik. Speciális populációk Vesekárosodás Bár jelzett etanercept betegeknek és önkénteseknek történő beadását követően a radioaktivitás a vizelettel eliminálódik, akut veseelégtelenség esetén nem figyeltek meg magasabb etanercept koncentrációkat. Vesekárosodásban a dózis megváltoztatása nem szükséges. Májkárosodás Akut májelégtelenségben szenvedő betegeknél nem figyeltek meg magasabb etanercept-koncentrációt. Májkárosodásban a dózis megváltoztatása nem szükséges. Idősek Időskor hatását az etanercept-szérumkoncentrációk populációs farmakokinetikai analízisével vizsgálták. A 65 és 87 év közöttiek clearance és megoszlási térfogat értékelése hasonló volt a 65 évesnél fiatalabbak körében mért értékekhez. Gyermekek és serdülők

Juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő gyermekek 69 poliarticularis lefolyású juvenilis idiopathiás arthitisben szenvedő 4‑17 év közötti gyermeket vizsgáltak heti kétszer alkalmazott 0,4 mg etanercept/testtömeg-kilogramm dózis mellett 3 hónapon keresztül. A szérumkoncentráció-profil mindenben nagyon hasonló volt a rheumatoid arthritisben szenvedő felnőttekéhez. A legfiatalabb (4 éves) gyermeknél csökkent clearence‑t (a testtömegre normalizálva emelkedett clearance‑t) észleltek az idősebb gyermekek (12 éves), illetve a felnőttek clearence-ével összehasonlítva. A dózisszimuláció azt sugallja, hogy míg az idősebb gyermekek (10-17 év) szérumszintjei a felnőttekéhez közelállók lesznek, addig a fiatalabb gyermekeké jelentősen alacsonyabb lesz. Plakkos psoriasisban szenvedő gyermekek Gyermekkori plakkos psoriasisban szenvedő betegek (4‑17 éves korúak) 48 hétig hetente egyszer 0,8 mg/testtömegkg (legfeljebb heti 50 mg-os dózis) etanerceptet kaptak. Az átlagos steady state szérum maradékkoncentrációk 1,6 és 2,1 mcg/ml között voltak a 12., 24. és 48. héten. Ezek a gyermekkori plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél mért átlagkoncentrációk hasonlóak voltak, mint amiket a juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegeknél figyeltek meg (hetente kétszer 0,4 mg/testtömegkg, legfeljebb heti 50 mg-os dózisú etanercept kezelésben részesültek). Ezek az átlagkoncentrációk hasonlóak voltak, mint a plakkos psoriasis miatt kezelt felnőtt betegeknél, akik hetente kétszer 25 mg etanercept kezelésben részesültek.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az etanercept toxikológiai vizsgálatai során nem találtak nyilvánvaló dózislimitáló vagy célszervi toxikus reakciót. In vitro és in vivo vizsgálatsorozatok szerint az etanercept nem genotoxikus. Az

etanercept karcinogenitására, fertilitásra, postnatalis toxicitására vonatkozó standard vizsgálatok a neutralizáló antitestek rágcsálókban való termelődése miatt nem történtek. Egereknek és patkányoknak bőr alá adott egyszeri 2000 mg/ttkg, illetve intravénásan adott egyszeri 1000 mg/ttkg dózis nem bizonyult letálisnak, és nem járt jelentős toxikus tünetekkel. A cynomolgus majmoknak 4 vagy 26 egymást követő héten át folyamatosan heti két alkalommal bőr alá adott 15 mg/ttkg dózisú – ami az AUC-alapú szérumkoncentráció tekintetében 27-szerese volt annak, ami emberben az ajánlott 25 mg-os dózis után mérhető – etanerceptkezelés során nem mutatkozott dóziskorlátozó vagy célszervi toxicitás.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Nátrium-citrát Nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát Glicin Szacharóz Nátrium-klorid Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendőt vagy tollat tartsa a dobozában. A Nepexto legfeljebb 25 °C‑os hőmérsékleten egyetlen alkalommal és legfeljebb 4 hétig tárolható, ami után nem lehet újra hűteni. A Nepexto‑t meg kell semmisíteni, ha a hűtőszekrényből történő kivétel után 4 héten belül nem kerül felhasználásra.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Nepexto 25 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben A 0,5 ml oldatot tartalmazó fecskendő 1-es típusú átlátszó üvegből készült és 27G-s merev tűvédővel és FluroTec bevonatú brómbutil gumidugóval van ellátva. A Nepexto 4 előretöltött fecskendőt, 12 előretöltött fecskendőt tartalmazó csomagolásban, 8 előretöltött fecskendőt(2 x 4 előretöltött fecskendőt) tartalmazó gyűjtőcsomagolásban valamint 24 előretöltött fecskendőt (2x 12 előretöltött fecskendőt) tartalmazó gyűjtőcsomagolásban kapható. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. Nepexto 50 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben A 0,5 ml oldatot tartalmazó fecskendő 1-es típusú átlátszó üvegből készült és 27G-s merev tűvédővel és FluroTec bevonatú brómbutil gumidugóval van ellátva. A Nepexto 4 előretöltött fecskendőt, valamint 12 előretöltött fecskendőt tartalmazó csomagolásban kapható.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

Nepexto 50 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

Nepexto előretöltött fecskendőt tartalmazó előretöltött injekciós toll. Az injekciós tollban az 1 ml oldatot tartalmazó fecskendő 1-es típusú átlátszó üvegből készült és 27G-s rozsdamentes merev tűvédővel és FluroTec bevonatú brómbutil gumidugóval van ellátva. A Nepexto 4 előretöltött injekciós tollat, valamint 12 előretöltött injekciós tollat tartalmazó csomagolásban kapható. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

25 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben és 50 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben A készítmény felhasználására és kezelésére vonatkozó útmutatások Beadás előtt meg kell várni, míg a Nepexto egyszerhasználatos, előretöltött fecskendő szobahőmérsékletre melegszik (körülbelül 30 perc). Az oldat semmilyen más módon sem melegíthető. Ezt követően azonnali felhasználás javasolt. A tűvédőt nem szabad eltávolítani mindaddig, míg az előretöltött fecskendő el nem éri a szobahőmérsékletet. Az oldatnak átlátszónak vagy opálosnak, és színtelennek vagy sárga színűnek kell lennie, és tartalmazhat kis méretű, áttetsző vagy fehér színű fehérjerészecskéket. A beadásra vonatkozó részletes útmutatás megtalálható a betegtájékoztató 7. pontjában, „Használati útmutató”. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 50 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Az injekció beadása előtt meg kell várni, míg a Nepexto egyszer használatos előretöltött injekciós toll szobahőmérsékletre melegszik (kb. 30 perc). A tűvédőt nem szabad eltávolítani mindaddig, míg az előretöltött fecskendő el nem éri a szobahőmérsékletet. A megtekintő ablakot szemügyre véve az oldatnak tisztának vagy opálosnak, színtelennek vagy sárga színűnek kell lennie, és kis méretű, áttetsző vagy fehér színű fehérjerészecskéket. A beadásra vonatkozó részletes útmutatás megtalálható a betegtájékoztató 7. pontjában, „Használati útmutató”. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Biosimilar Collaborations Ireland Limited Unit 35/36 Grange Parade, Baldoyle Industrial Estate, Dublin 13 DUBLIN Írország D13 R20R

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA (I)

EU/1/20/1436/001 EU/1/20/1436/002 EU/1/20/1436/003 EU/1/20/1436/004 EU/1/20/1436/005 EU/1/20/1436/006 EU/1/20/1436/007 EU/1/20/1436/008

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. május 20. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.