Neupro 3 mg/24 h transzdermális tapasz alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

Neupro 1 mg/24 h transzdermális tapasz Neupro 3 mg/24 h transzdermális tapasz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Neupro 1 mg/24 h transzdermális tapasz 2 Egy tapasz 1 mg rotigotint ad le 24 óra alatt. Egy 5 cm -es tapasz 2,25 mg rotigotint tartalmaz. Neupro 3 mg/24 h transzdermális tapasz 2 Egy tapasz 3 mg rotigotint ad le 24 óra alatt. Egy 15 cm -es tapasz 6,75 mg rotigotint tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Transzdermális tapasz. Vékony, mátrix típusú, négyzet alakú, lekerekített sarkú, három rétegű. Neupro 1 mg/24 h transzdermális tapasz A hátoldal külső felülete sárgásbarna színű, és Neupro 1 mg/24 h felirattal van ellátva. Neupro 3 mg/24 h transzdermális tapasz A hátoldal külső felülete sárgásbarna színű, és Neupro 3 mg/24 h felirattal van ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Neupro a közepesen súlyos és súlyos idiopátiás nyugtalan láb szindróma (Restless Legs Syndrome, RLS) tüneti kezelésére javallott felnőtteknél.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás A javasolt adagolás nominális dózisban van megadva. Az adagolást napi egyszeri 1 mg/24 óra adaggal kell kezdeni. majd a beteg egyéni válaszreakciójától függően az adag heti 1 mg/24 óra dózisemeléssel maximum 3 mg/24 óra dózisig emelhető. A kezelés folytatásának szükségességét 6 hónaponként felül kell vizsgálni. A Neupro-t naponta egyszer kell alkalmazni. A tapaszt minden nap hozzávetőleg azonos időpontban kell felhelyezni. A tapaszt 24 órán keresztül a bőrön kell hagyni, majd 24 óra elteltével egy másik alkalmazási területen egy újra kell cserélni. Ha a beteg elfelejti a tapaszt a szokásos időpontban felhelyezni, illetve ha a tapasz leválik, a nap hátralévő részére egy új tapaszt kell felhelyezni. A kezelés felfüggesztése A Neupro-kezelést fokozatosan kell felfüggeszteni. A napi adagot 1 mg/24 óra lépésekben, lehetőleg kétnaponta kell csökkenteni a Neupro adagolás teljes megszüntetéséig (lásd 4.4 pont). Ezen eljárást

követően nem észleltek ún. "rebound"-jelenséget (azaz a tüneteknek a kezdeti intenzitást meghaladó súlyosbodását a kezelés abbahagyásakor). Különleges betegcsoportok Májkárosodás Az enyhe - közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegekben nincs szükség az adagolás módosítására. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél ajánlatos az óvatosság, mert ilyenkor alacsonyabb lehet a rotigotin-clearance. A rotigotint nem vizsgálták ebben a betegcsoportban. A májkárosodás súlyosbodása esetén szükségessé válhat a dózis csökkentése. Vesekárosodás Az enyhe- súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegekben (beleértve a dialízis kezelésre szoruló betegeket is) nincs szükség az adagolás módosítására. A rotigotin-szintek váratlan emelkedése a vesefunkció akut romlása esetén is előfordulhat (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A rotigotin biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében még nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.2 pontban található, adagolásra vonatkozó javaslat azonban nem készíthető. Az alkalmazás módja A Neupro transzdermálisan alkalmazandó. A tapaszt tiszta, száraz, sérülésmentes, egészséges bőrfelületre kell felhelyezni a has, a comb, a csípő, a törzs, a váll vagy a felkar területén. Az ismételt alkalmazást ugyanazon a helyen 14 napon belül kerülni kell. A Neupro tapaszt tilos piros, irritált vagy sérült bőrfelületre felhelyezni (lásd 4.4 pont). Alkalmazás és használat: Minden egyes tapasz egy tasakba van csomagolva, és a tasak felnyitása után azonnal fel kell helyezni. A levehető fólia egyik felét eltávolítva a tapasz tapadós oldalát erősen a kiválasztott bőrfelületre kell nyomni. Ezután a tapaszt vissza kell hajtani, és a levehető fólia másik felét is el kell távolítani. A tapasz tapadós oldalát nem szabad megérinteni. A tapaszt tenyérrel 30 másodpercig erősen le kell nyomni, hogy jól odatapadjon. A tapaszt nem szabad darabokra vágni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Mágneses rezonancia képalkotó eljárás vagy kardioverzió (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Mágneses rezonancia vizsgálat, kardioverzió A Neupro hátlapja alumíniumot tartalmaz. A bőr égési sérüléseinek elkerüléséhez a Neupro tapaszt mágneses rezonancia vizsgálat (MRI) vagy kardioverzió előtt el kell távolítani.

Ortosztatikus hipotenzió A dopamin agonisták ismerten gyengítik a vérnyomás szisztémás szabályozását, ami poszturális/ortosztatikus hipotenzióhoz vezethet. Ezeket a jelenségeket a rotigotin-kezelés alatt is megfigyelték, de előfordulási gyakoriságuk hasonló volt a placebóval kezelt betegeknél tapasztalthoz. A vérnyomás monitorozása javasolt különösen a kezelés kezdetén, a dopaminerg terápiával összefüggő ortosztatikus hipotenzió megszokott kockázata miatt. Ájulás A rotigotinnal végzett klinikai vizsgálatokban ájulást figyeltek meg, melynek előfordulási aránya hasonló volt a placebóval kezelt betegeknél tapasztalthoz. Mivel a vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akik klinikailag jelentős cardiovascularis betegségben szenvedtek, ezért a súlyos cardiovascularis betegségben szenvedő betegeknél rá kell kérdezni az ájulásos és az ájulást megelőző tünetekre. Hirtelen fellépő elalvás és aluszékonyság A rotigotin összefüggésbe hozható aluszékonysággal és hirtelen fellépő elalvással. Hirtelen fellépő elalvásról számoltak be a napi tevékenység során, bizonyos esetekben mindenféle tudatosodó figyelmeztető előjel nélkül. A készítményt felíró orvosnak folytonosan rá kell kérdeznie, hogy a beteg érez-e álmosságot, mivel a betegek ezt esetleg nem ismerik el addig, míg arra egyenesen rá nem kérdeznek. Ilyen esetben körültekintően meg kell fontolni a dózis csökkentését, illetve a kezelés felfüggesztését. Impulzuskontroll- és más kapcsolódó zavarok A betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell az impulzuskontroll- és más kapcsolódó zavarok, többek között dopamin diszregulációs szindróma kialakulását. A betegeket és gondozóikat tájékoztatni kell arról, hogy dopamin agonistákkal kezelt betegeknél – beleértve a rotigotinnal kezelteket is –, impulzuskontroll zavarok viselkedési tünetei léphetnek fel, beleértve a kóros szerencsejátékot, a fokozott nemi vágyat, a hiperszexualitást, a kényszeres pénzköltést vagy vásárlást, a túlevést és a kényszeres evést. Néhány betegnél dopamin diszregulációs szindrómát figyeltek meg rotigotinnal való kezelés közben. Amennyiben ilyen tünetek lépnek fel, fontolóra kell venni a dózis csökkentését/fokozatos leépítését. Neuroleptikus malignus szindróma Dopaminerg kezelés hirtelen felfüggesztésével összefüggésben beszámoltak neuroleptikus malignus szindrómára emlékeztető tünetekről. Ezért javasolt a kezelés fokozatos felfüggesztése (lásd 4.2 pont). Dopamin-agonista megvonási szindróma

pericarditisről és cardialis valvulopathiáról. Noha ezek a komplikációk megszűnhetnek a kezelés felfüggesztésével, de teljes megszűnésük nem mindig következik be. Habár ezeket a káros mellékhatásokat ezen vegyületek ergot struktúrájának tulajdonítják, nem ismert, hogy más, nem ergot származék dopamin agonisták is kiválthatják-e őket. Neuroleptikumok Dopamin agonista szerrel kezelt betegeknek nem szabad antiemetikumként neuroleptikumot adni (lásd még 4.5 pont). Szemészeti ellenőrzés Rendszeres időközönként, illetve látászavarok fellépése esetén szemészeti vizsgálat javasolt. Hőhatás A tapasz területét külső hőhatástól (erős napsugárzás, melegítőpárna, és egyéb hőhatások, pl. szauna vagy forró fürdő) óvni kell. Az alkalmazás helyén fellépő reakciók Az alkalmazás helyén felléphetnek bőrreakciók, melyek intenzitásukat tekintve általában gyengék illetve mérsékeltek. Az alkalmazás helyét javasolt napról napra változtatni (pl. jobb oldalról bal oldalra, a felsőtestről a test alsó részére, stb. váltani). Ugyanarra a helyre nem szabad 14 napon belül újra tapaszt felhelyezni. Ha az alkalmazás helyén néhány napnál tovább tartó vagy tartós reakció lép fel, ha a reakció súlyosbodik, vagy ha a reakció az alkalmazás helyén túlterjed, az adott betegnél meg kell vizsgálni a kezelés előnyeit és kockázatait. Ha a transzdermális tapasz bőrkiütést vagy bőrirritációt okoz, az érintett bőrterületet óvni kell a közvetlen napsugárzástól, amíg a bőr meg nem gyógyul, mivel ez a hatás a bőr színének megváltozását okozhatja. Ha a Neupro alkalmazásával összefüggő generalizált bőrreakció lép fel (pl. allergiás bőrkiütést, beleértve az erythemás, maculás, papulás bőrkiütést, valamint a viszketést), a Neupro-kezelést fel kell függeszteni. Perifériás ödéma Nyugtalan láb szindrómában szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban perifériás ödémát figyeltek meg. Augmentáció Augmentáció előfordulhat. Augmentáció alatt a tünetek esténkénti korábbi (vagy akár már délutánonkénti) megjelenése, a tünetek súlyosságának fokozódása és a tünetek újabb testrészekre történő átterjedése értendő. A rotigotinnal végzett hosszútávú klinikai vizsgálatokban a kezelés első és második évében fordult elő az augmentációs epizódok többsége. Az RLS esetén engedélyezett dózistartománynál nagyobb adagok alkalmazását el kell kerülni, mivel ez az augmentáció magasabb előfordulási arányához vezethet (lásd 5.1 pont). Szulfitérzékenység A Neupro nátrium-biszulfitot tartalmaz, egy olyan szulfitot, amely egyes, arra érzékeny egyénekben allergiás típusú reakciókat okozhat, beleértve az anafilaktikus tüneteket és az életveszélyes vagy kevésbé súlyos asztmatikus epizódokat.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Mivel a rotigotin dopamin agonista, feltételezhető, hogy a dopamin antagonisták, mint a neuroleptikumok (pl. fenotiazinok, butirofenonok, tioxantének) vagy a metoklopramid, csökkenthetik a Neupro hatékonyságát, ezért együttes alkalmazásuk kerülendő. A lehetséges additív hatások miatt különös elővigyázatosság ajánlott, ha a beteg a rotigotin mellett nyugtató hatású gyógyszerkészítményeket vagy egyéb, központi idegrendszeri depresszánsokat (pl. benzodiazepinek, antipszichotikumok, antidepresszánsok) kap, illetve alkoholt fogyaszt. Az L-dopa és karbidopa rotigotinnal történő együttes adagolása nem volt hatással a rotigotin farmakokinetikájára és a rotigotin sem befolyásolta az L-dopa és karbidopa farmakokinetikáját. A domperidon rotigotinnal történő együttes adagolása nem befolyásolta a rotigotin farmakokinetikáját. Az omeprazol (CYP2C19 inhibitor) 40 mg/nap dózisával történő együttes adagolás nem volt hatással a rotigotin farmakokinetikájára és metabolizmusára egészséges önkéntesekben. 3 mg/24 óra rotigotin együttes adagolása orális fogamzásgátlókkal (0,03 mg etinil-ösztradiol, 0,15 mg levonorgestrel) nem befolyásolta az utóbbiak farmakodinámiáját és farmakokinetikáját. A hormonális fogamzásgátlás egyéb formáival történő interakciókat nem vizsgálták.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők, fogamzásgátlás nőknél A fogamzóképes nőknek megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a rotigotin kezelés alatt, a teherbeesés megakadályozása érdekében. Terhesség A rotigotin terhes nőkön történő alkalmazására nincs megfelelő adat. Patkányokon és nyulakon végzett állatkísérletek nem utalnak teratogén hatásra, de patkányban és egérben az anyára toxikus dózisoknál embriotoxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont). Emberek esetében a lehetséges kockázat nem ismert. A rotigotin terhesség alatt nem alkalmazható. Szoptatás Mivel a rotigotin csökkenti az emberi prolaktin kiválasztást, várhatóan gátolja a tejelválasztást. Patkányokon végzett kísérletek szerint a rotigotin és/vagy bomlástermékei kiválasztódnak az anyatejbe. Humán adatok hiányában a szoptatást meg kell szakítani. Termékenység A termékenységi vizsgálatokból származó információkért kérjük, olvassa el az 5.3 pontot.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A rotigotin nagymértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A rotigotinnal kezelt és aluszékonyságról és/vagy hirtelen elalvásról beszámoló beteget tájékoztatni kell arról, hogy amíg a visszatérő hirtelen elalvási epizódok és aluszékonyság meg nem szűnnek, nem szabad vezetnie, illetve olyan tevékenységben (pl. gépek üzemeltetésében) részt vennie, ahol az éberség csökkenése saját magát, illetve másokat súlyos sérülés veszélyének, illetve életveszélynek teszi ki (lásd még 4.4 és 4.5 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az összevont, placebokontrollos klinikai vizsgálatok (összesen 748 Neupro-val és 214 placebóval kezelt beteg) kiértékelése alapján a Neupro-val kezelt betegek 65,5%-a és a placebóval kezelt betegek 33,2%-a számolt be legalább egy mellékhatásról. A kezelés elején dopaminerg mellékhatások, pl. hányinger és hányás fordulhat elő. Ezek általában enyhe vagy mérsékelt intenzitásúak, és a kezelés folytatásával megszűnnek. A Neupro transzdermális tapasszal kezelt betegek több, mint 10%-ánál előforduló gyógyszermellékhatások a hányinger, az alkalmazás helyén fellépő helyi reakciók, astheniás állapotok és fejfájás. Azokban a vizsgálatokban, ahol az alkalmazás helyét az alkalmazási előírásban és a betegtájékoztatóban leírt módon váltogatták, a 748 Neupro transzdermális tapaszt használó beteg 34,2%-ánál fordult elő az alkalmazás helyén helyi reakció. Az alkalmazás helyén fellépő reakciók többségének intenzitása enyhe vagy mérsékelt volt, csak az alkalmazás területeire korlátozódott, és az összes Neupro-val kezelt beteg mindössze 7,2%-ánál tették szükségessé a kezelés felfüggesztését. A kezelés megszakításának aránya A kezelés megszakításának arányát 3, legfeljebb 3 éves időtartamú klinikai vizsgálatban tanulmányozták. A kezelést megszakító vizsgálati alanyok aránya az első évben 25-38%, a második évben 10% és a harmadik évben 11% volt. Időközönként ellenőrizni kell a hatásosságot, a biztonságosság értékelésével együtt, beleértve az augmentációt is. A mellékhatások táblázatba foglalt felsorolása Az alábbi táblázat a nyugtalan láb szindrómában szenvedő betegeken végzett, fent említett, összesített vizsgálatok során tapasztalt és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatokon alapuló gyógyszermellékhatásokat tartalmazza. Az egyes szervrendszereken belül a mellékhatások gyakoriság (azon betegek száma, akiknél várható a reakció jelentkezése) szerint kerülnek felsorolásra, a következő gyakorisági kategóriák alkalmazásával: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 - <1/10); nem gyakori (≥1/1000 - <1/100); ritka (≥1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a nemkívánatos hatások csökkenő súlyosság szerint vannak feltüntetve.

Szervrendsze- Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

renkénti gyakori

csoportosítás

MedDRA

szerint

Immunrendszeri	hiperszenzitivitás,
betegségek és	amely magában
tünetek	foglalhatja az

angioödémát, a nyelv ödémát és az ajak ödémát Pszichiátriai alvási rohamok/ obsessiv- agresszív dopamin kórképek hirtelen elalvás, compulsiv viselkedés diszregulációs a kóros nemi vágy viselkedészavar, / szindróma, , (beleértve a izgatottság agresszi- érzékelési b e hiperszexualitást, vitás , zavarok a fokozott nemi dezorientá (beleértve: d vágyat), ció hallucináció,

álmatlanság,	vizuális
alvászavar,	hallucináció,
szokatlan álmok,	akusztikus
impulzuskontroll	hallucináció,

a,d zavarok érzék-csalódás), e (beleértve a kóros lázálom , e szerencsejátékot, a paranoia , e sztereotip zavartság , viselkedést/kény- pszichotikus e szeres zavar , e cselekvéseket, a érzékcsalódás , e túlevést / delírium b evészavart , a kényszeres c vásárlást ) e Idegrendszeri fejfájás aluszékonyság szédülés , e

betegségek és tudatzavar

tünetek (beleértve ájulás, vasovagalis syncope, eszmélet-vesztés), e dyskinesia , posturalis e szédülés , e letargia , e convulsio e Szembeteg- homályos látás , e ségek és látásromlás , e

szemészeti fotopszia

tünetek

A fül és az vertigo

egyensúly-

érzékelő szerv

betegségei és

tünetei

e Szívbetegségek palpitatio , pitvare

és a szívvel	fibrilláció ,
kapcsolatos	supraventri-
tünetek	cularis

e tachycardia e Érbetegségek és hipertónia ortosztatikus hipotónia tünetek hipotónia e

Légzőrendszeri, csuklás

mellkasi és

mediastinalis

betegségek és

tünetek

e Emésztőrend- hányinger hányás, székrekedés , e szeri betegségek dyspepsia szájszárazság , e, és tünetek hasi fájdalom c hasmenés e A bőr és a bőr viszketés erythema , hypere

alatti szövet hidrosis ,

betegségei és generalizált

e tünetei viszketés , e bőrirritáció ,

kontakt e dermatitis , generalizált e bőrkiütés e A nemi erekciós zavar

szervekkel és az

emlőkkel

kapcsolatos

betegségek és

tünetek

Általános az ingerlékenység, tünetek, az alkalmazás perifériás ödéma

alkalmazás	és beadás
helyén fellépő	helyén
reakciók	fellépő

a reakciók (beleértve: erythema, viszketés, irritáció, bőrkiütés, dermatitis, hólyagok, fájdalom, ekcéma, gyulladás, duzzanat, elszíneződés, papulák, exfoliatio, urticaria, túlérzékenység), astheniás a állapotok (beleértve: fáradtság, asthenia, rossz közérzet)

Laboratóriumi testsúly-

és egyéb	csökkenés ,
vizsgálatok	májenzimek
eredményei	emelkedett

e szintje (beleértve: GOT, GPT, GGT), testsúlye növekedés, emelkedett e pulzusszám , emelkedett CPKd,e szint e Sérülés, elesés

mérgezés és a

beavatkozással

kapcsolatos

szövődmények

c A csont- és rhabdomyolysis

izomrendszer,

valamint a

kötőszövet

betegségei és

tünetei

a Összefoglaló kifejezés b Nyílt klinikai vizsgálatok megfigyelései c Posztmarketing tapasztalatok alapján d Placebokontrollos, kettős vak vizsgálatok 2011-es összesített adatai alapján e Parkinson-kórban szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatok megfigyelései Kiválasztott mellékhatások leírása Hirtelen fellépő elalvás és aluszékonyság A rotigotin összefüggésbe hozható aluszékonysággal, beleértve a nagyfokú nappali aluszékonyságot, valamint hirtelen elalvási eseményeket. Elszigetelt esetekben beszámoltak vezetés közben bekövetkező "hirtelen elalvásról" is, mely gépjárműbalesethez vezetett (lásd még 4.4 és 4.7 pont). Impulzuskontroll zavarok Dopamin agonistákkal kezelt betegeknél – beleértve a rotigotinnal kezelteket is –, kóros szerencsejáték, fokozott nemi vágy, hiperszexualitás, kényszeres pénzköltés vagy vásárlás, túlevés és kényszeres evés léphet fel (lásd 4.4 pont) Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek A legvalószínűbb mellékhatások azok, amelyek a dopamin agonisták farmakodinámiás profiljával függnek össze, köztük a hányinger, hányás, hipotenzió, akaratlan mozgások, hallucinációk, zavartság, rángógörcsök és a centrális dopaminerg stimuláció egyéb tünetei. Kezelés A dopamin agonisták túladagolásnak nincs ismert ellenszere. Túladagolás gyanúja esetén meg kell fontolni a tapasz(ok) eltávolítását, mivel a tapasz(ok) eltávolítása után megszűnik a hatóanyagleadás, és a rotigotin plazmakoncentrációja gyorsan csökken. A beteget szoros monitorozás alatt kell tartani, beleértve a pulzusszámot, a szívritmust és a vérnyomást. A túladagolás kezelése során szükség lehet az életfunkciók fenntartására irányuló általános intézkedésekre. A dialízis várhatóan nem jár kedvező hatással mivel a rotigotin nem távolítható el dialízissel. Ha a rotigotin alkalmazásának abbahagyása szükséges, akkor ezt a neuroleptikus malignus szindróma megelőzése érdekében fokozatosan kell végezni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antiparkinson gyógyszerek, dopamin agonisták; ATC kód: N04BC09 A rotigotin nem-ergot alkaloid származék dopamin agonista, a Parkinson-kór és a nyugtalan láb szindróma okozta panaszok és tünetek kezelésére. Hatásmechanizmus A rotigotin a Parkinson-kórra gyakorolt kedvező hatását vélhetően az agyban a cauda-putamen D3, D2 és D1 receptorainak aktiválásán keresztül fejti ki. A rotigotin pontos hatásmechanizmusa a nyugtalan láb szindróma kezelésében nem ismert. A rotigotin vélhetően főként a dopamin receptorokon keresztül fejti ki hatását. Farmakodinámiás hatások A különböző receptor altípusokon kifejtett funkcionális aktivitás és ezek agyban való megoszlása tekintetében a rotigotin olyan D2- és D3-receptor agonista, amely a D1, D4 és D5 receptorokon is hat. A nem dopaminerg receptorok esetében a rotigotin az alfa2B receptoron antagonista, az 5HT1A receptoron pedig agonista hatást mutatott, az 5HT2B receptorra viszont nem volt hatása. Klinikai hatásosság A rotigotin hatékonyságát 5 placebokontrollos klinikai vizsgálatban tanulmányozták, több mint 1400 idiopátiás nyugtalan láb szindrómában szenvedő beteg részvételével. A kontrollált vizsgálatokban kimutatták a hatékonyságot a 29 héten át kezelt betegeknél. A hatás 6 hónapon keresztül fennmaradt. Az elsődleges hatásossági paraméterek a Nemzetközi Nyugtalan Láb Szindróma Pontozó Skála (International RLS Rating Scale, IRLS) és a CGI-skála 1. pontja (a betegség súlyossága) alapértékéhez képest mért változások voltak. Mindkét elsődleges végpont esetében statisztikailag szignifikáns különbségeket figyeltek meg az 1 mg/24 óra, a 2 mg/24 óra és a 3 mg/24 óra dózisok esetében a placebóhoz viszonyítva. Közepesen súlyos vagy súlyos nyugtalan láb szindrómában szenvedő betegek 6 hónapos fenntartó kezelése után az IRLS pontszám alapértéke a placebo esetében 30,7-ről 20,7-re, a rotigotin-csoportban pedig 30,2-ről 13,8-ra csökkent. A korrigált átlagos különbség -6,5 pont volt (CI95% -8,7; -4.4, p < 0,0001). A CGI-I reszponderek (sokat javult, nagyon sokat javult) aránya 43,0%, illetve 67,5% volt a placebo, illetve a rotigotin esetében (különbség 24,5% CI95%; 14,2%; 34,8%, p < 0,0001). Egy placebokontrollos, 7 hetes vizsgálatban poliszomnográfiás paramétereket tanulmányoztak. A rotigotin szignifikánsan csökkentette a periodikus végtagmozgás indexet (Periodic Limb Movement Index, PLMI) 50,9-ről 7,7-re, szemben a placebo esetében észlelt, 37,4-ről 32,7-re történt csökkenéssel (p < 0,0001). Augmentáció Két 6 hónapos, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat alapján azonban a rotigotinnal kezelt betegek 1,5%-ánál figyeltek meg klinikailag jelentős augmentációt, a placebóval kezelt betegek 0,5%-ával szemben. Két nyílt, követéses, további 12 hónapon át végzett vizsgálatban a klinikailag jelentős augmentáció aránya 2,9% volt. Ezen betegek egyike sem hagyta abba a terápiát augmentáció miatt. Egy 5 évig tartó, nyílt kezeléses vizsgálatban az RLS-re jóváhagyott dózisokkal (1-3 mg/24 óra) kezelt betegek 11,9%-ánál fordult elő augmentáció, és 5,1% volt klinikailag jelentősnek tekinthető. Ebben a vizsgálatban az augmentációs epizódok többsége a kezelés első és második évében lépett fel. Emellett ebben a vizsgálatban egy magasabb, az RLS-re nem engedélyezett, 4 mg/24 óra dózist is alkalmaztak, amely magasabb augmentációs arányokhoz vezetett.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A felhelyezést követően a rotigotin folyamatosan szabadul fel a transzdermális tapaszból, és szívódik fel a bőrön át. Az egyensúlyi koncentráció a tapasz egy-két napi alkalmazása után áll be, és napi egyszeri alkalmazással (amikor is a tapasz 24 órán keresztül a bőrön marad) stabilan fenntartható. A rotigotin plazmakoncentrációja 1 mg/24órah és 24 mg/24 óra közötti dózistatományban dózisarányosan növekszik. A tapasz a benne található hatóanyag hozzávetőleg 45%-át bocsátja ki a bőrbe 24 óra alatt. A transzdermális alkalmazás során érvényesülő teljes biológiai hozzáférhetőség hozzávetőlegesen 37%. A tapasz alkalmazási helyének változtatásával a plazma hatóanyagszintjében napi különbségek mutatkoznak. A rotigotin biológiai hozzáférhetőségében mért különbség 2% (a felkar és a tőrzs között összehasonlítva) és 46% (váll és comb között összehasonlítva) között volt. Azonban semmi nem utal arra, hogy ez a kezelés klinikai kimenetelére számottevő hatással lenne. Eloszlás A rotigotin plazmafehérjékhez való kötődése in vitro hozzávetőlegesen 92%. A látszólagos eloszlási térfogat emberben körülbelül 84 l/ttkg. Biotranszformáció A rotigotin nagymértékben metabolizálódik. A rotigotin metabolizmusa N-dealkiláción, valamint elsődleges és másodlagos konjugáción keresztül történik. Az in vitro eredmények arra utalnak, hogy különféle CYP izoenzimek képesek katalizálni a rotigotin N-dealkilációját. A fő anyagcseretermékek a kiindulási vegyület szulfátjai és glükuronid konjugátumai, valamint N-dezalkil metabolitjai, melyek biológiailag inaktívak. Az anyagcseretermékekről rendelkezésre álló információ nem teljes. Elimináció A rotigotin hozzávetőleg 71%-a a vizelettel, egy kisebb, körülbelül 23%-ot kitevő része a széklettel választódik ki. A transzdermális alkalmazást követően a rotigotin clearance-értéke körülbelül 10 l/perc, teljes eliminációs féléletideje 5-7 óra. A farmakokinetikai profil bifázisos kiválasztást mutat, kb. 2-3 órás kezdeti féléletidővel. Mivel a tapaszt transzdermálisan alkalmazzák, az étkezések és a gyomor-, bélrendszer betegségei várhatóan ezt nem befolyásolják. Különleges betegcsoportok Mivel a Neupro-terápia alacsony dózissal indul, és a klinikai tolerálhatóságot figyelembe vevő fokozatos dózisbeállítás során éri el az optimális terápiás hatást, nincs szükség az adagolás külön módosítására a nem, testsúly, vagy kor alapján. Máj- és vesekárosodás Közepes fokú májkárosodásban vagy enyhe- súlyos fokú veseelégtelenségben szenvedő betegekben nem figyelték meg a plazma rotigotinszintjének számottevő növekedését. Nem vizsgálták a Neupro alkalmazását súlyos májkárosodásban szenvedő betegekben.

A rotigotin konjugátumainak és dezalkil anyagcseretermékeinek plazmaszintje növekszik a veseműködés csökkenésével. Azonban ezeknek az anyagcseretermékeknek a klinikai hatásban való részvétele nem valószínű. Gyermekek és serdülők Nyugtalan láb szindrómában szenvedő serdülőkorú (13-17 éves, n = 24) betegektől ismételt, 0,5-3 mg/24 óra dózisokkal végzett kezelést követően nyert, korlátozott farmakokinetikai adatok azt mutatták, hogy a szisztémás rotigotin-expozíció hasonló volt a felnőttek esetén megfigyelthez. A hatásossági / biztonságossági adatok nem elegendőek ahhoz, hogy megállapítható legyen az expozíció és a válaszreakció közötti összefüggés (lásd még a gyermekekre vonatkozó információt a 4.2 pontban).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Ismételt dózis- és hosszútávú toxicitási vizsgálatokban a fő hatások a dopamin agonizmussal összefüggő farmakodinámiás hatásokkal és az ebből adódó prolaktin elválasztás csökkenésével függtek össze. Pigmentált patkányban és majomban egyetlen dózis rotigotin a melanin-tartalmú szövetekhez (pl. szemek) való kötődése nyilvánvaló volt, ami azonban a 14 napos megfigyelési időszak alatt lassan megszűnt. Egy albínó patkányokon végzett 3 hónapos vizsgálatban, a javasolt maximális emberi dózis 2 2,8-szerese (mg/m alapon számított) mellett a retina degenerációját figyelték meg transzmissziós elektronmikroszkóppal. Nőstény patkányokban a hatás kifejezettebb volt. További vizsgálatokat ennek a patológiás hatásnak a részletesebb tanulmányozására nem végeztek. A szemek rutin hisztopatológiai vizsgálata egyetlen vizsgált fajban, egyetlen toxikológiai vizsgálat során sem mutatott ki retinadegenerációt. Ezen megfigyelések emberekre vonatkozó jelentősége nem ismert. Karcinogenitási vizsgálatok során hím patkányokban Leydig sejt-tumor és -hiperplázia fejlődött ki. Rosszindulatú tumorok elsősorban közepes és magas dózist kapott nőstények méhében fejlődtek ki. Ezek az elváltozások patkányokban az egész életen át tartó dopamin agonista kezelés jól ismert hatásai, és emberi vonatkozásban nem tartják lényegesnek. A rotigotin szaporodásra gyakorolt hatását patkányokon, nyulakon és egereken vizsgálták. A rotigotin a három vizsgált állatfaj egyikében sem volt teratogén, de patkányban és egérben az anyára toxikus dózisok embriotoxikusak voltak. A rotigotin nem befolyásolta a hímek fertilitását patkányokban, viszont patkányoknál és egereknél egyértelműen csökkentette a nőstények fertilitását a prolaktinszintre gyakorolt hatása következtében, mely rágcsálókban különösen kifejezett. A rotigotin nem indukált génmutációt Ames-tesztben, viszont hatást mutatott az in vitro egér limfóma tesztben, mely metabolikus aktiváció mellett erősebb, metabolikus aktiváció nélkül gyengébb volt. Ez a mutagén hatás a rotigotin klasztogén hatásának tulajdonítható. Ezt a hatást in vivo az egér mikronukleusz teszt és a patkány UDS (Unscheduled DNA Synthesis, nem tervezett DNS-szintézis) tesztek eredményei nem erősítették meg. Mivel ez többé-kevésbé párhuzamosan futott a sejtek abszolút növekedésének relatív csökkenésével, ez valószínűleg a vegyület citotoxikus hatásával függ össze. Ezért az egyetlen pozitív in vitro mutagenitási teszt jelentősége nem ismert.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Hátsó borító réteg: Szilikonizált, alumínium tartalmú poliészter film, színezett pigmentréteggel bevonva (titán-dioxid [E171], sárga pigment 13, vörös pigment 166, sárga pigment 12), és jelöléssel ellátva (vörös pigment 146, sárga pigment 180, fekete pigment 7).

Öntapadó mátrix réteg: Poli(dimetil-sziloxán, trimetilszilil-szilikát)-kopolimer, Povidon K90, Nátrium-metabiszulfit (E223) Aszkorbil-palmitát (E304) és DL-α-tokoferol (E307). Levehető fólia: Átlátszó, fluoropolimer bevonatú poliészter film.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

30 hónap.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Szétnyitható tasak dobozban: Az egyik oldal etilén kopolimerből (legbelső réteg), alumínium fóliából, kis sűrűségű polietilén filmből és papírból; a másik oldal polietilénből (legbelső réteg), alumíniumból, etilén kopolimerből és papírból áll. Egy doboz 7, 14, 28, 30 vagy 84 db (3, egyenként 28 db tapaszt tartalmazó dobozból álló gyűjtőcsomagolás) transzdermális tapaszt tartalmaz, egyenként tasakba csomagolva. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Használat után a tapasz még tartalmaz hatóanyagot. A bőrről való eltávolítás után hajtsa félbe a tapaszt, az öntapadó felülettel befelé, úgy, hogy a mátrix réteg ne legyen szabadon, helyezze vissza az eredeti tasakba és dobja ki. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruxelles Belgium

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Neupro 1 mg/24 h transzdermális tapasz EU/1/05/331/038 EU/1/05/331/040 EU/1/05/331/041

EU/1/05/331/044 EU/1/05/331/056 Neupro 3 mg/24 h transzdermális tapasz EU/1/05/331/047 EU/1/05/331/049 EU/1/05/331/050 EU/1/05/331/053 EU/1/05/331/058

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2006. február 15. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. január 22.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

{ÉÉÉÉ/hónap} A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Neupro 2 mg/24 h transzdermális tapasz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

2 Egy tapasz 2 mg rotigotint ad le 24 óra alatt. Egy 10 cm -es tapasz 4,5 mg rotigotint tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Transzdermális tapasz. Vékony, mátrix típusú, négyzet alakú, lekerekített sarkú, három rétegű. A hátoldal külső felülete sárgásbarna színű, és Neupro 2 mg/24 h felirattal van ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Nyugtalan láb szindróma A Neupro a közepesen súlyos és súlyos idiopátiás nyugtalan láb szindróma (Restless Legs Syndrome, RLS) tüneti kezelésére javallott felnőtteknél. Parkinson-kór A Neupro a korai stádiumú idiopátiás Parkinson-kór jeleinek és tüneteinek kezelésére javallott monoterápiában (azaz levodopa nélkül), vagy levodopával kombinálva, a betegség folyamán, egészen a késői stádiumokig, amikor a levodopa hatása gyengül vagy nem egyenletes, és a terápiás hatás fluktuál („end-of-dose” vagy „on-off” fluktuációk).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás A javasolt adagolás nominális dózisban van megadva. Nyugtalan láb szindróma Az adagolást napi egyszeri 1 mg/24 óra adaggal kell kezdeni. majd a beteg egyéni válaszreakciójától függően az adag heti 1 mg/24 óra dózisemeléssel maximum 3 mg/24 óra dózisig emelhető. A kezelés folytatásának szükségességét 6 hónaponként felül kell vizsgálni. Parkinson-kór

A 8 mg/24 óra feletti dózisokhoz több tapasz egyszerre használható, pl. a 10 mg/24 óra dózis egy 6 mg/24 óra és egy 4 mg/24 óra tapasz kombinációjával alkalmazható. A Neupro-t naponta egyszer kell alkalmazni. A tapaszt minden nap hozzávetőleg azonos időpontban kell felhelyezni. A tapaszt 24 órán keresztül a bőrön kell hagyni, majd 24 óra elteltével egy másik alkalmazási területen egy újra kell cserélni. Ha a beteg elfelejti a tapaszt a szokásos időpontban felhelyezni, illetve ha a tapasz leválik, a nap hátralévő részére egy új tapaszt kell felhelyezni. A kezelés felfüggesztése Nyugtalan láb szindróma A Neupro-kezelést fokozatosan kell felfüggeszteni. A napi adagot 1 mg/24 óra lépésekben, lehetőleg kétnaponta kell csökkenteni a Neupro adagolás teljes megszüntetéséig (lásd 4.4 pont). Ezen eljárást követően nem észleltek ún. "rebound"-jelenséget (azaz a tüneteknek a kezdeti intenzitást meghaladó súlyosbodását a kezelés abbahagyásakor). Parkinson-kór A Neupro-kezelést fokozatosan kell felfüggeszteni. A napi adagot 2 mg/24 óra lépésekben, lehetőleg kétnaponta kell csökkenteni a Neupro adagolás teljes megszüntetéséig (lásd 4.4 pont). Különleges betegcsoportok Májkárosodás Az enyhe- közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegekben nincs szükség az adagolás módosítására. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél ajánlatos az óvatosság, mert ilyenkor alacsonyabb lehet a rotigotin-clearance. A rotigotint nem vizsgálták ebben a betegcsoportban. A májkárosodás súlyosbodása esetén szükségessé válhat a dózis csökkentése. Vesekárosodás Az enyhe- súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegekben (beleértve a dialízis kezelésre szoruló betegeket is) nincs szükség az adagolás módosítására. A rotigotin-szintek váratlan emelkedése a vesefunkció akut romlása esetén is előfordulhat (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A rotigotin biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében még nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.2 pontban található, adagolásra vonatkozó javaslat azonban nem készíthető. A Neupro-nak gyermekeknél Parkinson-kór javallata esetén nincs releváns alkalmazása.

Az alkalmazás módja A Neupro transzdermálisan alkalmazandó. A tapaszt tiszta, száraz, sérülésmentes, egészséges bőrfelületre kell felhelyezni a has, a comb, a csípő, a törzs, a váll vagy a felkar területén. Az ismételt alkalmazást ugyanazon a helyen 14 napon belül kerülni kell. A Neupro tapaszt tilos piros, irritált vagy sérült bőrfelületre felhelyezni (lásd 4.4 pont). Alkalmazás és használat Minden egyes tapasz egy tasakba van csomagolva, és a tasak felnyitása után azonnal fel kell helyezni. A levehető fólia egyik felét eltávolítva a tapasz tapadós oldalát erősen a kiválasztott bőrfelületre kell nyomni. Ezután a tapaszt vissza kell hajtani, és a levehető fólia másik felét is el kell távolítani. A tapasz tapadós oldalát nem szabad megérinteni. A tapaszt tenyérrel 30 másodpercig erősen le kell nyomni, hogy jól odatapadjon. A tapaszt nem szabad darabokra vágni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Mágneses rezonancia képalkotó eljárás vagy kardioverzió (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Ha a rotigotin-kezelés a Parkinson-kórban szenvedő beteg számára nem elégséges, egy másik dopamin agonistára való váltás további haszonnal járhat (lásd 5.1 pont). Mindkét javallatnál: Mágneses rezonancia vizsgálat, kardioverzió A Neupro hátlapja alumíniumot tartalmaz. A bőr égési sérüléseinek elkerüléséhez a Neupro tapaszt mágneses rezonancia vizsgálat (MRI) vagy kardioverzió előtt el kell távolítani. Ortosztatikus hipotenzió A dopamin agonisták ismerten gyengítik a vérnyomás szisztémás szabályozását, ami poszturális/ortosztatikus hipotenzióhoz vezethet. Ezeket a jelenségeket a rotigotin-kezelés alatt is megfigyelték, de előfordulási gyakoriságuk hasonló volt a placebóval kezelt betegeknél tapasztalthoz. A vérnyomás monitorozása javasolt különösen a kezelés kezdetén, a dopaminerg terápiával összefüggő ortosztatikus hipotenzió megszokott kockázata miatt. Ájulás A rotigotinnal végzett klinikai vizsgálatokban ájulást figyeltek meg, melynek előfordulási aránya hasonló volt a placebóval kezelt betegeknél tapasztalthoz. Mivel a vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akik klinikailag jelentős cardiovascularis betegségben szenvedtek, ezért a súlyos cardiovascularis betegségben szenvedő betegeknél rá kell kérdezni az ájulásos és az ájulást megelőző tünetekre. Hirtelen fellépő elalvás és aluszékonyság A rotigotin összefüggésbe hozható aluszékonysággal és hirtelen fellépő elalvással. Hirtelen fellépő elalvásról számoltak be a napi tevékenység során, bizonyos esetekben mindenféle tudatosodó figyelmeztető előjel nélkül. A készítményt felíró orvosnak folytonosan rá kell kérdeznie, hogy a beteg

érez-e álmosságot, mivel a betegek ezt esetleg nem ismerik el addig, míg arra egyenesen rá nem kérdeznek. Ilyen esetben körültekintően meg kell fontolni a dózis csökkentését, illetve a kezelés felfüggesztését. Impulzuskontroll- és más kapcsolódó zavarok A betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell az impulzuskontroll- és más kapcsolódó zavarok, többek között dopamin diszregulációs szindróma kialakulását. A betegeket és gondozóikat tájékoztatni kell arról, hogy dopamin agonistákkal kezelt betegeknél – beleértve a rotigotinnal kezelteket is –, impulzuskontroll zavarok viselkedési tünetei léphetnek fel, beleértve a kóros szerencsejátékot, a fokozott nemi vágyat, a hiperszexualitást, a kényszeres pénzköltést vagy vásárlást, a túlevést és a kényszeres evést. Néhány betegnél dopamin diszregulációs szindrómát figyeltek meg rotigotinnal való kezelés közben. Amennyiben ilyen tünetek lépnek fel, fontolóra kell venni a dózis csökkentését/fokozatos leépítését. Neuroleptikus malignus szindróma Dopaminerg kezelés hirtelen felfüggesztésével összefüggésben beszámoltak neuroleptikus malignus szindrómára emlékeztető tünetekről. Ezért javasolt a kezelés fokozatos felfüggesztése (lásd 4.2 pont). Dopamin-agonista megvonási szindróma

Az alkalmazás helyén fellépő reakciók Az alkalmazás helyén felléphetnek bőrreakciók, melyek intenzitásukat tekintve általában gyengék illetve mérsékeltek. Az alkalmazás helyét javasolt napról napra változtatni (pl. jobb oldalról bal oldalra, a felsőtestről a test alsó részére, stb. váltani). Ugyanarra a helyre nem szabad 14 napon belül újra tapaszt felhelyezni. Ha az alkalmazás helyén néhány napnál tovább tartó vagy tartós reakció lép fel, ha a reakció súlyosbodik, vagy ha a reakció az alkalmazás helyén túlterjed, az adott betegnél meg kell vizsgálni a kezelés előnyeit és kockázatait. Ha a transzdermális tapasz bőrkiütést vagy bőrirritációt okoz, az érintett bőrterületet óvni kell a közvetlen napsugárzástól, amíg a bőr meg nem gyógyul, mivel ez a hatás a bőr színének megváltozását okozhatja. Ha a Neupro alkalmazásával összefüggő generalizált bőrreakció lép fel (pl. allergiás bőrkiütést, beleértve az erythemás, maculás, papulás bőrkiütést, valamint a viszketést), a Neupro-kezelést fel kell függeszteni. Perifériás ödéma Parkinson-kórban szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatokban a perifériás ödéma hathónapos, körülbelül 4%-os specifikus aránya a megfigyelés legfeljebb 36 hónapos tartama alatt változatlan maradt. Nyugtalan láb szindrómában szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban is megfigyeltek perifériás ödémát. Szulfitérzékenység A Neupro nátrium-biszulfitot tartalmaz, egy olyan szulfitot, amely egyes, arra érzékeny egyénekben allergiás típusú reakciókat okozhat, beleértve az anafilaktikus tüneteket és az életveszélyes vagy kevésbé súlyos asztmatikus epizódokat. Parkinson-kórban szenvedő betegeknél figyelték meg Dopaminerg mellékhatások Bizonyos dopaminerg mellékhatások, mint pl. a hallucináció, diszkinézia és perifériás ödéma előfordulása általában gyakoribb, ha a kezelést L-dopával kombinálva alkalmazzák Parkinson-kórban szenvedő betegeknél. Ezt a rotigotin felírásakor figyelembe kell venni. Dystonicus reakciók Parkinson-kóros betegeknél a rotigotin-kezelés megkezdését vagy az adag fokozatos emelését követően esetenként dystonicus reakciókról, köztük dystoniáról, rendellenes testtartásról, torticollisról és pleurothotonusról (Pisa-szindróma) számoltak be. Bár a dystonicus reakciók a Parkinson-kór tünetei lehetnek, a tünetek néhány ilyen betegnél javultak a rotigotin adagjának csökkentését vagy megvonását követően. Ha dystonicus reakció lép fel, a dopaminerg gyógyszeres kezelést felül kell vizsgálni és a rotigotin adagjának módosítását fontolóra kell venni. Nyugtalan láb szindrómában szenvedő betegeknél figyelték meg Augmentáció Augmentáció előfordulhat nyugtalan láb szindrómában szenvedő betegeknél. Augmentáció alatt a tünetek esténkénti korábbi (vagy akár már délutánonkénti) megjelenése, a tünetek súlyosságának fokozódása és a tünetek újabb testrészekre történő átterjedése értendő. A rotigotinnal végzett hosszútávú klinikai vizsgálatokban a kezelés első és második évében fordult elő az augmentációs epizódok többsége. Az RLS esetén engedélyezett dózistartományánál nagyobb adagok alkalmazását el kell kerülni, mivel ez az augmentáció magasabb előfordulási arányához vezethet (lásd 5.1 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Mivel a rotigotin dopamin agonista, feltételezhető, hogy a dopamin antagonisták, mint a neuroleptikumok (pl. fenotiazinok, butirofenonok, tioxantének) vagy a metoklopramid, csökkenthetik a Neupro hatékonyságát, ezért együttes alkalmazásuk kerülendő. A lehetséges additív hatások miatt különös elővigyázatosság ajánlott, ha a beteg a rotigotin mellett nyugtató hatású gyógyszerkészítményeket vagy egyéb, központi idegrendszeri depresszánsokat (pl. benzodiazepinek, antipszichotikumok, antidepresszánsok) kap, illetve alkoholt fogyaszt. Az L-dopa és karbidopa rotigotinnal történő együttes adagolása nem volt hatással a rotigotin farmakokinetikájára és a rotigotin sem befolyásolta az L-dopa és karbidopa farmakokinetikáját. A domperidon rotigotinnal történő együttes adagolása nem befolyásolta a rotigotin farmakokinetikáját. Az omeprazol (CYP2C19 inhibitor) 40 mg/nap dózisával történő együttes adagolás nem volt hatással a rotigotin farmakokinetikájára és metabolizmusára egészséges önkéntesekben. A Neupro potencírozhatja az L-dopa dopaminerg mellékhatásait, és amint azt a többi dopamin agonistánál már leírták, diszkinéziát okozhat és/vagy a már meglévő diszkinézia súlyosbodásához vezethet. 3 mg/24 óra rotigotin együttes adagolása orális fogamzásgátlókkal (0,03 mg etinil-ösztradiol, 0,15 mg levonorgestrel) nem befolyásolta az utóbbiak farmakodinámiáját és farmakokinetikáját. A hormonális fogamzásgátlás egyéb formáival történő interakciókat nem vizsgálták.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

éberség csökkenése saját magát, illetve másokat súlyos sérülés veszélyének, illetve életveszélynek teszi ki (lásd még 4.4 és 4.5 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Nyugtalan láb szindróma A biztonságossági profil összefoglalása Az összevont, placebokontrollos klinikai vizsgálatok (összesen 748 Neupro-val és 214 placebóval kezelt beteg) kiértékelése alapján a Neupro-val kezelt betegek 65,5%-a és a placebóval kezelt betegek 33,2%-a számolt be legalább egy mellékhatásról. A kezelés elején dopaminerg mellékhatások, pl. hányinger és hányás fordulhat elő. Ezek általában enyhe vagy mérsékelt intenzitásúak, és a kezelés folytatásával megszűnnek. A Neupro transzdermális tapasszal kezelt betegek több, mint 10%-ánál előforduló gyógyszermellékhatások a hányinger, az alkalmazás helyén fellépő helyi reakciók, astheniás állapotok és fejfájás. Azokban a vizsgálatokban, ahol az alkalmazás helyét az alkalmazási előírásban és a betegtájékoztatóban leírt módon váltogatták, a 748 Neupro transzdermális tapaszt használó beteg 34,2%-ánál fordult elő az alkalmazás helyén helyi reakció. Az alkalmazás helyén fellépő reakciók többségének intenzitása enyhe vagy mérsékelt volt, csak az alkalmazás területeire korlátozódott, és az összes Neupro-val kezelt beteg mindössze 7,2%-ánál tették szükségessé a kezelés felfüggesztését. A kezelés megszakításának aránya A kezelés megszakításának arányát 3, legfeljebb 3 éves időtartamú klinikai vizsgálatban tanulmányozták. A kezelést megszakító vizsgálati alanyok aránya az első évben 25-38%, a második évben 10% és a harmadik évben 11% volt. Időközönként ellenőrizni kell a hatásosságot, a biztonságosság értékelésével együtt, beleértve az augmentációt is. A mellékhatások táblázatba foglalt felsorolása Az alábbi táblázat a nyugtalan láb szindrómában szenvedő betegeken végzett, fent említett, összesített vizsgálatok során tapasztalt és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatokon alapuló gyógyszermellékhatásokat tartalmazza. Az egyes szervrendszereken belül a mellékhatások gyakoriság (azon betegek száma, akiknél várható a reakció jelentkezése) szerint kerülnek felsorolásra, a következő gyakorisági kategóriák alkalmazásával: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a nemkívánatos hatások csökkenő súlyosság szerint vannak feltüntetve .

Szervrendsze- Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

szerenkénti gyakori

csoportosítás

MedDRA

szerint

Immunrendszeri	hiperszenzitivitás,
betegségek és	amely magában
tünetek	foglalhatja az

angioödémát, a nyelv ödémát és az ajak ödémát

Szervrendsze- Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

szerenkénti gyakori

csoportosítás

MedDRA

szerint

Pszichiátriai alvási rohamok/ obsessiv- agresszív dopamin kórképek hirtelen elalvás, compulsiv viselkedés/ diszregulációs a kóros nemi vágy viselkedészavar, agresszi- szindróma, d b (beleértve a izgatottság vitás , érzékelési d e hiperszexualitást, dezorientáció zavarok

a fokozott nemi	(beleértve:
vágyat),	hallucináció,
álmatlanság,	vizuális
alvászavar,	hallucináció,
szokatlan álmok,	akusztikus
impulzuskontroll	hallucináció,

a,d zavarok érzék-csalódás), e (beleértve a kóros lázálom , e szerencsejátékot, paranoia , e a sztereotip zavartság , viselkedést/ pszichotikus e kényszeres zavar , e cselekvéseket, a érzékcsalódás , e túlevést/evés- delírium b zavart , a kényszeres c vásárlást ) e Idegrendszeri fejfájás aluszékonyság szédülés , e

betegségek és tudatzavar

tünetek (beleértve: ájulás, vasovagalis syncope, eszméletvesztés), e dyskinesia , posturalis e szédülés , e letargia , e convulsio e Szembetegségek homályos látás , e

és szemészeti látásromlás ,

e tünetek fotopszia e

A fül és az vertigo

egyensúly-

érzékelő szerv

betegségei és

tünetei

e Szívbetegségek palpitatio ,

és a szívvel pitvar-

e kapcsolatos fibrilláció , tünetek supraventricularis e tachycardia Érbetegségek és hipertónia ortosztatikus hipotónia tünetek hipotónia

Szervrendsze- Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

szerenkénti gyakori

csoportosítás

MedDRA

szerint

Légzőrendszeri, csuklás

mellkasi és

mediastinalis

betegségek és

tünetek

e Emésztőrend- hányinger hányás, székrekedés , e szeri betegségek dyspepsia szájszárazság , e és tünetek hasi fájdalom , c hasmenés e A bőr és a bőr viszketés erythema , e alatti szövet hyper-hidrosis ,

betegségei és generalizált

e tünetei viszketés , e bőrirritáció , kontakt e dermatitis , generalizált e bőrkiütés e A nemi erekciós zavar

szervekkel és az

emlőkkel

kapcsolatos

betegségek és

tünetek

Általános az ingerlékenység, tünetek, az alkalmazás perifériás ödéma

alkalmazás	és beadás
helyén fellépő	helyén
reakciók	fellépő

Szervrendsze- Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

szerenkénti gyakori

csoportosítás

MedDRA

szerint

rossz közérzet)

Laboratóriumi testsúly-

és egyéb	csökkenés ,
vizsgálatok	májenzimek
eredményei	emelkedett

e szintje (beleértve: GOT, GPT, GGT), testsúlye növekedés, emelkedett e pulzusszám , emelkedett d,e CPK-szint e Sérülés, elesés

mérgezés és a

beavatkozással

kapcsolatos

szövődmények

c A csont- és rhabdomyolysis

izomrendszer,

valamint a

kötőszövet

betegségei és

tünetei

a Összefoglaló kifejezés b Nyílt klinikai vizsgálatok megfigyelései c Posztmarketing tapasztalatok alapján d Placebokontrollos, kettős vak vizsgálatok 2011-es összesített adatai alapján e Parkinson-kórban szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatainak megfigyelései Parkinson-kór A biztonságossági profil összefoglalása Az összevont, placebokontrollos klinikai vizsgálatok (összesen 1307 Neupro-val és 607 placebóval kezelt beteg) kiértékelése alapján a Neupro-val kezelt betegek 72,5%-a és a placebóval kezelt betegek 58,0%-a számolt be legalább egy mellékhatásról. A kezelés elején dopaminerg mellékhatások, pl. hányinger és hányás fordulhat elő. Ezek általában enyhe vagy mérsékelt intenzitásúak, és a kezelés folytatásával megszűnnek. A Neupro transzdermális tapasszal kezelt betegek több, mint 10%-ánál előforduló gyógyszermellékhatások a hányinger, hányás, az alkalmazás helyén fellépő reakciók, aluszékonyság, szédülés és fejfájás. Azokban a vizsgálatokban, ahol az alkalmazás helyét az alkalmazási előírásban és a betegtájékoztatóban leírt módon váltogatták, a 830 Neupro transzdermális tapaszt használó beteg 35,7%-ánál fordult elő az alkalmazás helyén helyi reakció. Az alkalmazás helyén fellépő reakciók többségének intenzitása enyhe vagy mérsékelt volt, csak az alkalmazás területeire korlátozódott, és az összes Neupro-val kezelt beteg mindössze 4,3%-ánál tették szükségessé a kezelés felfüggesztését.

A mellékhatások táblázatba foglalt felsorolása Az alábbi táblázat a Parkinson-kórban szenvedő betegeken végzett, fent említett, összesített vizsgálatok során tapasztalt és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatokon alapuló gyógyszermellékhatásokat tartalmazza. Az egyes szervrendszereken belül a mellékhatások gyakoriság (azon betegek száma, akiknél várható a reakció jelentkezése) szerint kerülnek felsorolásra, a következő gyakorisági kategóriák alkalmazásával: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Szervrendsze- Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

renkénti gyakori

csoportosítás

MedDRA

szerint

Immunrend-	hiperszenzi-
szeri	tivitás, amely
betegségek és	magában
tünetek	foglalhatja az

angioödémát, a nyelv ödémát és az ajak ödémát Pszichiátriai érzékelési alvási rohamok/ pszichotikus dopamin a kórképek zavarok hirtelen elalvás, zavarok, diszregulációs (beleértve paranoia, kóros obsessiv- szindróma a hallucináció, nemi vágy compulsiv látási (beleértve a viselkedészavar, hallucináció, hiperszexualitást agresszív hallási , a fokozott viselkedés/ b hallucináció, nemi vágyat), agresszivitás , d érzékcsaló- zavartság, érzékcsalódás , d dás), dezorientáció, delírium álmatlanság, izgatottság alvászavar, lidérces álom, szokatlan álmok, impulzuskontroll a zavarok (beleértve a kóros szerencsejátékot, a sztereotip viselkedést/ kényszeres cselekvéseket, a túlevést b /evés-zavart , a kényszeres c vásárlást ) a Idegrendszeri aluszékony- tudatzavarok convulsio a fej előreesése betegségek és ság, szédü- (beleértve (dropped head c,e tünetek lés, fejfájás ájulás, syndrome) vasovagalis syncope, eszméletvesztés), dyskinesia, posturalis szédülés, letargia

Szembetegsé-	homályos látás,
gek és	látásromlás,
szemészeti	fotopszia

tünetek

Szervrendsze- Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

renkénti gyakori

csoportosítás

MedDRA

szerint

A fül és az vertigo

egyensúly-

érzékelő szerv

betegségei és

tünetei

Szívbetegségek palpitatio pitvarfibrilláció supraventri-

és a szívvel cularis

kapcsolatos tachycardia

tünetek

Érbetegségek ortosztatikus alacsony és tünetek hipotónia, vérnyomás hipertónia

Légzőrendsze- csuklás

ri, mellkasi és

mediastinalis

betegségek és

tünetek

c Emésztőrend- hányinger, székrekedés, hasi fájdalom hasmenés a szeri hányás szájszárazság,

betegségek és dyspepsia

tünetek

A bőr és a bőr erythema, generalizált generalizált alatti szövet hiperhidrózis, pruritus, bőrkiütés betegségei és pruritus bőrirritáció,

tünetei kontakt

dermatitis A nemi merevedési

szervekkel és zavar

az emlőkkel

kapcsolatos

betegségek és

tünetek

Általános az alkal- perifériás irritabilitás tünetek, az mazás és ödéma, alkalmazás beadás legyengült a helyén fellépő helyén állapotok reakciók fellépő (beleértve: a

reakciók	fáradtságérzet,
(beleértve:	asthenia, rossz
erythema,	közérzet)

pruritus, irritáció, bőrkiütés, dermatitis, hólyagok, fájdalom, ekcéma, gyulladás, duzzanat, elszíneződés,

Szervrendsze- Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

renkénti gyakori

csoportosítás

MedDRA

szerint

papulák, exfoliatio, urticaria, túlérzékenység) Laboratóriumi testsúly- májenzimek és egyéb csökkenés emelkedett

vizsgálatok szintje

eredményei (beleértve: GOT, GPT, GGT), testsúlynövekedés, emelkedett pulzusszám, emelkedett d CPK-szint Sérülés, elesés

mérgezés és a

beavatkozással

kapcsolatos

szövődmények

A csont- és rhabdomyolysi c

izomrendszer, s

valamint a

kötőszövet

betegségei és

tünetei

a Összefoglaló kifejezés b Nyílt klinikai vizsgálatok megfigyelései c Posztmarketing tapasztalatok alapján d Placebokontrollos, kettős vak vizsgálatok 2011-es összesített adatai alapján e Csak Parkinson-kóros betegeknél megfigyelt Mindkét indikáció Kiválasztott mellékhatások leírása Hirtelen fellépő elalvás és aluszékonyság A rotigotin összefüggésbe hozható aluszékonysággal, beleértve a nagyfokú nappali aluszékonyságot, valamint hirtelen elalvási eseményeket. Elszigetelt esetekben beszámoltak vezetés közben bekövetkező "hirtelen elalvásról" is, mely gépjárműbalesethez vezetett (lásd még 4.4 és 4.7 pont). Impulzuskontroll zavarok Dopamin agonistákkal kezelt betegeknél – beleértve a rotigotinnal kezelteket is – , kóros szerencsejáték, fokozott nemi vágy, hiperszexualitás, kényszeres pénzköltés vagy vásárlás, túlevés és kényszeres evés léphet fel (lásd 4.4 pont) Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek A legvalószínűbb mellékhatások azok, amelyek a dopamin agonisták farmakodinámiás profiljával függnek össze, köztük a hányinger, hányás, hipotenzió, akaratlan mozgások, hallucinációk, zavartság, rángógörcsök és a centrális dopaminerg stimuláció egyéb tünetei. Kezelés A dopamin agonisták túladagolásnak nincs ismert ellenszere. Túladagolás gyanúja esetén meg kell fontolni a tapasz(ok) eltávolítását, mivel a tapasz(ok) eltávolítása után megszűnik a hatóanyagleadás, és a rotigotin plazmakoncentrációja gyorsan csökken. A beteget szoros monitorozás alatt kell tartani, beleértve a pulzusszámot, a szívritmust és a vérnyomást. A túladagolás kezelése során szükség lehet az életfunkciók fenntartására irányuló általános intézkedésekre. A dialízis várhatóan nem jár kedvező hatással, mivel a rotigotin nem távolítható el dialízissel. Ha a rotigotin alkalmazásának abbahagyása szükséges, akkor ezt a neuroleptikus malignus szindróma megelőzése érdekében fokozatosan kell végezni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Klinikai hatásosság és biztonságosság Klinikai vizsgálatok nyugtalan láb szindrómában A rotigotin hatékonyságát 5 placebokontrollos klinikai vizsgálatban tanulmányozták, több mint 1400 idiopátiás nyugtalan láb szindrómában szenvedő beteg részvételével. A kontrollált vizsgálatokban kimutatták a hatékonyságot a 29 héten át kezelt betegeknél. A hatás 6 hónapon keresztül fennmaradt. Az elsődleges hatásossági paraméterek a Nemzetközi Nyugtalan Láb Szindróma Pontozó Skála (International RLS Rating Scale, IRLS) és a CGI-skála 1. pontja (a betegség súlyossága) alapértékéhez képest mért változások voltak. Mindkét elsődleges végpont esetében statisztikailag szignifikáns különbségeket figyeltek meg az 1 mg/24 óra, a 2 mg/24 óra és a 3 mg/24 óra dózisok esetében a placebóhoz viszonyítva. Közepesen súlyos vagy súlyos nyugtalan láb szindrómában szenvedő betegek 6 hónapos fenntartó kezelése után az IRLS pontszám alapértéke a placebo esetében 30,7-ről 20,7-re, a rotigotin csoportban pedig 30,2-ről 13,8-ra csökkent. A korrigált átlagos különbség -6,5 pont volt (CI95% -8,7; -4.4, p < 0,0001). A CGI-I reszponderek (sokat javult, nagyon sokat javult) aránya 43,0%, illetve 67,5% volt a placebo, illetve a rotigotin esetében (különbség 24,5% CI95%; 14,2%; 34,8%, p < 0,0001). Egy placebokontrollos, 7 hetes vizsgálatban poliszomnográfiás paramétereket tanulmányoztak. A rotigotin szignifikánsan csökkentette a periodikus végtagmozgás indexet (Periodic Limb Movement Index, PLMI) 50,9-ről 7,7-re, szemben a placebo esetében észlelt, 37,4-ről 32,7-re történt csökkenéssel (p < 0,0001). Augmentáció Két 6 hónapos, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat alapján azonban a rotigotinnal kezelt betegek 1,5%-ánál figyeltek meg klinikailag jelentős augmentációt, a placebóval kezelt betegek 0,5%-ával szemben. Két nyílt, követéses, további 12 hónapon át végzett vizsgálatban a klinikailag jelentős augmentáció aránya 2,9% volt. Ezen betegek egyike sem hagyta abba a terápiát augmentáció miatt. Egy 5 évig tartó, nyílt kezeléses vizsgálatban az RLS-re jóváhagyott dózisokkal (1-3 mg/24 óra) kezelt betegek 11,9%-ánál fordult elő augmentáció, és 5,1% volt klinikailag jelentősnek tekinthető. Ebben a vizsgálatban az augmentációs epizódok többsége a kezelés első és második évében lépett fel. Emellett ebben a vizsgálatban egy magasabb, az RLS-re nem engedélyezett, 4 mg/24 óra dózist is alkalmaztak, amely magasabb augmentációs arányokhoz vezetett. Klinikai vizsgálatok Parkinson-kórban A rotigotin hatékonyságát az idiopátiás Parkinson-kór jeleinek és tüneteinek kezelésében négy pivot, párhuzamos, randomizált, kettős-vak, placebokontrollos vizsgálatból álló multinacionális gyógyszerfejlesztési programban és három, a Parkinson-kór jellemző sajátosságait tanulmányozó vizsgálatban mérték fel.

Két pivot vizsgálatban (SP512 Part I és SP513 Part I) tanulmányozták a rotigotin hatékonyságát az

A fenntartó kezelés végére a rotigotint kapott betegek 91%-ánál az optimális adag a megengedett maximális adag, vagyis 6 mg/24 óra volt. A rotigotinnal kezelt betegek 48%-ánál, a placebóval kezelt betegek 19%-ánál mutatkozott 20%-os javulás. (különbség: 29%; CI95% 18%; 39%, p < 0,0001). Az UPDRS-pontszámban (II.+III.rész)-kifejezett átlagos javulás -3,98 pont volt a rotigotinnal kezelt csoportban (kiindulási érték 29,9 pont), míg placebóval kezelt csoportban 1,31 pontos átlagos romlás következett be (kiindulási érték 30,0 pont). A két csoport között különbség 5,28 pont volt, mely statisztikailag szignifikáns (p < 0,0001). Az SP513 Part I kettős vak vizsgálatban 213 beteg kapott rotigotint, 227 ropinirolt és 117 beteg placebót. A betegek egyéni optimális rotigotin adagját 4 hét alatt 2 mg/24 óra kezdeti adagról heti 2 mg/24 óra emeléssel max. 8 mg/24 óra dózisig növelve állították be. A ropinirol csoportban a betegek egyéni optimális adagját a max. 24 mg/nap dózisig 13 hét alatt állították be. Valamennyi kezelési csoportban 6 hónapon át kaptak fenntartó kezelést a betegek. A fenntartó kezelés végére a rotigotin-kar betegeinek 92%-ánál az optimális adag a maximális megengedett adag, vagyis 8 mg/24 óra volt. A rotigotinnal kezelt betegek 52%-ánál, a ropinirollal kezeltek 68%-ánál, míg a placebóval kezelt betegek 30%-ánál mutatkozott 20%-os javulás (rotigotin/placebo különbség: 21,7%; CI95% 11,1%; 32,4%, ropinirol/placebo különbség: 38,4% CI95% 28,1%; 48,6%, ropinirol/rotigotin különbség: 16,6%; CI95% 7,6%; 25,7%). Az UPDRS-pontszámban (II.+III.rész) kifejezett átlagos javulás 6,83 pont volt a rotigotinnal kezelt csoportban (kiindulási érték 33,2 pont), 10,78 pont a ropinirollal kezelt csoportban (kiindulási érték 32,2 pont) és 2,33 pont a placebóval kezelt csoportban (kiindulási érték 31,3 pont). Az aktív kezelések és a placebo-kezelés között mutatkozott különbségek mindegyike statisztikailag szignifikáns volt. Ez a vizsgálat nem mutatta ki a rotigotin “nem rosszabb” voltát (“non-inferiority”) a ropinirolhoz képest. Egy következő, nyílt, multicentrikus, multinacionális vizsgálatban (SP824) ropinirolról, pramipexolról, illetve kabergolinról rotigotin transzdermális tapaszra egyik napról a másikra történő áttérés tolerálhatóságát, valamint ennek hatásait vizsgálták idiopátiás Parkinson-kórban szenvedő betegek tüneteire. 116 betegnél tértek át előzetes orális terápiáról legfeljebb 8 mg/24 óra rotigotinra, közülük 47-en kaptak legfeljebb napi 9 mg ropinirolt, 47-en legfeljebb napi 2 mg pramipexolt és 22-en részesültek legfeljebb napi 3 mg kabergolin-kezelésben.A rotigotinra való áttérés könnyen megvalósítható volt, ropinirolról történő váltáskor csak 2 betegnél volt szükség minimális dózismódosításra (medián érték: 2 mg/24 óra), pramipexol esetében 5 betegnél, kabergolin esetében pedig 4 betegnél. Javulást tapasztaltak az UPDRS I-IV. részének pontszámaiban. A gyógyszerbiztonságossági profil változatlan volt a korábbi vizsgálatokban tapasztalthoz képest. Egy randomizált, nyílt, korai stádiumú Parkinson-kórban szenvedő betegeken végzett vizsgálatban (SP825) 25 beteget randomizáltak rotigotin kezelésre és 26-ot ropinirolra.Mindkét ágban 8 mg/24 óra, illetve 9 mg/nap optimális, illetve maximális dózisszintig emelték az adagot. Mindkét kezelés esetében javulást észleltek a kora reggeli motoros funkcióban és az alvásban. A motoros tünetek (UPDRS III. rész) 6,3 ± 1,3 ponttal javultak a rotigotinnal kezelt betegeknél, a ropinirol-csoportban pedig 5,9 ± 1,3 ponttal, 4 hetes fenntartó kezelést követően. Az alvás (PDSS) 4,1 ± 13,8 ponttal javult a rotigotinnal kezelt betegeknél, a ropinironnal kezelt betegeknél pedig 2,5 ± 13,5 ponttal. A gyógyszerbiztonságossági profil hasonló volt, az alkalmazás helyén fellépő reakciók kivételével. Az SP824 és SP825 kezdeti összehasonlító vizsgálatokat követően végzett vizsgálatokban a rotigotin és a ropinirol egyenértékű dózisai hasonló hatékonyságot mutattak. További két pivot vizsgálat (SP650DB és SP515) során a betegek egyidejűleg levodopa-kezelést is kaptak. Az elsődleges eredmény az „off” idő (órákban mért) csökkenése volt. A hatékonyságot a betegek terápiára adott válasza alapján határozták meg, a reagáló betegek számát, és az „off” időben mért abszolút javulást figyelembe véve. Az SP650DB kettős vak vizsgálat során 113 beteg maximum 8 mg/24 óra rotigotint, 109 beteg maximum 12 mg/24 óra rotigotint, 119 beteg placebót kapott. A betegek egyéni optimális rotigotin vagy placebo adagját 4 mg/24 óra kezdeti dózisról heti 2 mg/24 óra emeléssel állították be. A betegek mindkét kezelési csoportban 6 hónapig kapták a fenntartó kezelést az optimális adagjukkal. A

fenntartó kezelés végére a 8 mg/24 óra és 12 mg/24 óra rotigotin adagokkal kezelt betegek 57%-a, illetve 55%-a mutatott legalább 30%-os javulást, míg a placebóval kezelt betegek esetében ez az arány 34% volt (22%, illetve 21% különbség, sorrendben CI95% 10%; sorrendben 35%, illetve 8%; 33%, p < 0,001 mindkét rotigotin csoport esetén). A rotigotinnal az „off” idő átlagos csökkenése sorrendben 2,7 és 2,1 óra volt, míg a placebo-kezelt betegek esetében 0,9 óra átlagos csökkenést figyeltek meg. A különbségek statisztikailag szignifikánsak voltak (sorrendben p < 0,001, illetve p = 0,003). Az SP515 kettős vak vizsgálat során 201 beteg kapott rotigotint, 200 pramipexolt, 100 beteg pedig placebót. A betegek egyéni optimális rotigotin adagját 4 mg/24 óra kezdeti adagról heti 2 mg/24 óra emeléssel maximum 16 mg/24 óra dózisig növelve állították be. A pramipexol-csoportban a betegek az első héten 0,375 g, a második héten 0,75 g pramipexolt kaptak, majd heti 0,75 g-os lépésekben állították be az adagot az optimális dózis eléréséig. A maximális dózis 4,5 mg/nap volt. Mindkét kezelési csoportban 4 hónapon át kaptak fenntartó kezelést a betegek. A fenntartó kezelés végére a rotigotin kezelt beteg 60%-a, a pramipexol kezelt betegek 67%-a, és a placebo-kezelt betegek 35%-a mutatott legalább 30%-os javulást (Rotigotin/placebo különbség 25%, CI95% 13%; 36%, pramipexol/placebo különbség 32%, CI95% 21%; 43%, pramipexol/placebo különbség 7%, CI95% -2%; 17%). Az „off” idő átlagos csökkenése 2,5 óra volt a rotigotin-, 2,8 óra a pramipexol- és 0,9 óra a placebo-kezelt betegeknél. Az aktív- és placebo-kezelések között megfigyelt valamennyi különbség statisztikailag szignifikáns volt.

Egy további multinacionális, kettős vak vizsgálatot (SP889) végeztek 287, a Parkison-kór korai

vagy előrehaladott stádiumában szenvedő olyan beteg részvételével, akiknél nem volt kielégítő a kora reggeli motoros tünetek kontrollja. A betegek 81,5%-a egyidejűleg levodopa terápiában is részesült. 190 beteg kapott rotigotint, 97 pedig placebót. A betegeknél titrálással állították be a számukra optimális rotigotin vagy placebo dózist, 2 mg/24 óra kezdő adagtól 8 héten keresztül, legfeljebb 16 mg/24 óra dózisig történő, heti 2 mg/24 óra emeléssel, amit egy 4 hetes fenntartó periódus követett. A kora reggeli motoros funkciót az UPDRS skála III. részével, az éjszakai alvászavarokat pedig a módosított PDSS-2 skála (Parkinson’s Disease Sleep Scale) segítségével mérték, mint együttes elsődleges hatásossági paramétereket. A fenntartó periódus végén az UPDRS III. rész átlagos pontszáma 7,0 ponttal javult a rotigotinnal kezelt betegeknél (alapérték 29,6), a placebo csoportban pedig 3,9 ponttal (alapérték 32,0). A PDSS-2 átlagos összpontszámában tapasztalt javulás 5,9 (rotigotin; alapérték 19,3), illetve 1,9 pont (placebo; alapérték 20,5) volt. Az együttes elsődleges változók esetében észlelt, terápiák közötti különbségek statisztikailag szignifikánsak voltak (p=0,0002 és p<0,0001).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Biotranszformáció A rotigotin nagymértékben metabolizálódik. A rotigotin metabolizmusa N-dealkiláción, valamint elsődleges és másodlagos konjugáción keresztül történik. Az in vitro eredmények arra utalnak, hogy különféle CYP izoenzimek képesek katalizálni a rotigotin N-dealkilációját. A fő anyagcseretermékek a kiindulási vegyület szulfátjai és glükuronid konjugátumai, valamint N-dezalkil metabolitjai, melyek biológiailag inaktívak. Az anyagcseretermékekről rendelkezésre álló információ nem teljes. Elimináció A rotigotin hozzávetőleg 71%-a a vizelettel, egy kisebb, körülbelül 23%-ot kitevő része a széklettel választódik ki. A transzdermális alkalmazást követően a rotigotin clearance-értéke körülbelül 10 l/perc, teljes eliminációs féléletideje 5-7 óra. A farmakokinetikai profil bifázisos kiválasztást mutat, kb. 2-3 órás kezdeti féléletidővel. Mivel a tapaszt transzdermálisan alkalmazzák, az étkezések és a gyomor-, bélrendszer betegségei várhatóan ezt nem befolyásolják. Különleges betegcsoportok Mivel a Neupro-terápia alacsony dózissal indul, és a klinikai tolerálhatóságot figyelembe vevő fokozatos dózisbeállítás során éri el az optimális terápiás hatást, nincs szükség az adagolás külön módosítására a nem, testsúly, vagy kor alapján. Máj- és vesekárosodás Közepes fokú májkárosodásban vagy enyhe- súlyos fokú veseelégtelenségben szenvedő betegekben nem figyelték meg a plazma rotigotinszintjének számottevő növekedését. Nem vizsgálták a Neupro alkalmazását súlyos májkárosodásban szenvedő betegekben. A rotigotin konjugátumainak és dezalkil anyagcseretermékeinek plazmaszintje növekszik a veseműködés csökkenésével. Azonban ezeknek az anyagcseretermékeknek a klinikai hatásban való részvétele nem valószínű. Gyermekek és serdülők Nyugtalan láb szindrómában szenvedő serdülőkorú (13-17 éves, n=24) betegektől ismételt, 0,5-3 mg/24 óra dózisokkal végzett kezelést követően nyert, korlátozott farmakokinetikai adatok azt mutatták, hogy a szisztémás rotigotin-expozíció hasonló volt a felnőttek esetén megfigyelthez. A hatásossági / biztonságossági adatok nem elegendőek ahhoz, hogy megállapítható legyen az expozíció és a válaszreakció közötti összefüggés (lásd még a gyermekekre vonatkozó információt a 4.2 pontban).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

vizsgálata egyetlen vizsgált fajban, egyetlen toxikológiai vizsgálat során sem mutatott ki retinadegenerációt. Ezen megfigyelések emberekre vonatkozó jelentősége nem ismert. Karcinogenitási vizsgálatok során hím patkányokban Leydig sejt-tumor és -hiperplázia fejlődött ki. Rosszindulatú tumorok elsősorban közepes és magas dózist kapott nőstények méhében fejlődtek ki. Ezek az elváltozások patkányokban az egész életen át tartó dopamin agonista kezelés jól ismert hatásai, és emberi vonatkozásban nem tartják lényegesnek. A rotigotin szaporodásra gyakorolt hatását patkányokon, nyulakon és egereken vizsgálták. A rotigotin a három vizsgált állatfaj egyikében sem volt teratogén, de patkányban és egérben az anyára toxikus dózisok embriotoxikusak voltak. A rotigotin nem befolyásolta a hímek fertilitását patkányokban, viszont patkányoknál és egereknél egyértelműen csökkentette a nőstények fertilitását a prolaktinszintre gyakorolt hatása következtében, mely rágcsálókban különösen kifejezett. A rotigotin nem indukált génmutációt Ames-tesztben, viszont hatást mutatott az in vitro egér limfóma tesztben, mely metabolikus aktiváció mellett erősebb, metabolikus aktiváció nélkül gyengébb volt. Ez a mutagén hatás a rotigotin klasztogén hatásának tulajdonítható. Ezt a hatást in vivo az egér mikronukleusz teszt és a patkány UDS (Unscheduled DNA Synthesis, nem tervezett DNS-szintézis) tesztek eredményei nem erősítették meg. Mivel ez többé-kevésbé párhuzamosan futott a sejtek abszolút növekedésének relatív csökkenésével, ez valószínűleg a vegyület citotoxikus hatásával függ össze. Ezért az egyetlen pozitív in vitro mutagenitási teszt jelentősége nem ismert.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Hátsó borító réteg Szilikonizált, alumínium tartalmú poliészter film, színezett pigmentréteggel bevonva (titán-dioxid [E171], sárga pigment 13, vörös pigment 166, sárga pigment 12), és jelöléssel ellátva (vörös pigment 146, sárga pigment 180, fekete pigment 7). Öntapadó mátrix réteg Poli(dimetil-sziloxán, trimetilszilil-szilikát)-kopolimer, Povidon K90, Nátrium-metabiszulfit (E223) Aszkorbil-palmitát (E304) és DL-α-tokoferol (E307). Levehető fólia Átlátszó, fluoropolimer bevonatú poliészter film.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

30 hónap.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Szétnyitható tasak dobozban: Az egyik oldal etilén kopolimerből (legbelső réteg), alumínium fóliából, kis sűrűségű polietilén filmből és papírból; a másik oldal polietilénből (legbelső réteg), alumíniumból, etilén kopolimerből és papírból áll. Egy doboz 7, 14, 28, 30 vagy 84 db (3, egyenként 28 tapaszt tartalmazó dobozból álló gyűjtőcsomagolás) transzdermális tapaszt tartalmaz, egyenként tasakba csomagolva. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruxelles Belgium

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/05/331/001 EU/1/05/331/002 EU/1/05/331/015 EU/1/05/331/018 EU/1/05/331/057

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2006. február 15. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. január 22.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

{ÉÉÉÉ/hónap} A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Neupro 4 mg/24 h transzdermális tapasz Neupro 6 mg/24 h transzdermális tapasz Neupro 8 mg/24 h transzdermális tapasz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Neupro 4 mg/24 h transzdermális tapasz 2 Egy tapasz 4 mg rotigotint ad le 24 óra alatt. Egy 20 cm -es tapasz 9,0 mg rotigotint tartalmaz. Neupro 6 mg/24 h transzdermális tapasz 2 Egy tapasz 6 mg rotigotint ad le 24 óra alatt. Egy 30 cm -es tapasz 13,5 mg rotigotint tartalmaz. Neupro 8 mg/24 h transzdermális tapasz 2 Egy tapasz 8 mg rotigotint ad le 24 óra alatt. Egy 40 cm -es tapasz 18,0 mg rotigotint tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Transzdermális tapasz. Vékony, mátrix típusú, négyzet alakú, lekerekített sarkú, három rétegű. Neupro 4 mg/24 h transzdermális tapasz A hátoldal külső felülete sárgásbarna színű, és Neupro 4 mg/24 h felirattal van ellátva. Neupro 6 mg/24 h transzdermális tapasz A hátoldal külső felülete sárgásbarna színű, és Neupro 6 mg/24 h felirattal van ellátva. Neupro 8 mg/24 h transzdermális tapasz A hátoldal külső felülete sárgásbarna színű, és Neupro 8 mg/24 h felirattal van ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Neupro a korai stádiumú idiopátiás Parkinson-kór jeleinek és tüneteinek kezelésére javallott monoterápiában (azaz levodopa nélkül), vagy levodopával kombinálva, a betegség folyamán, egészen a késői stádiumokig, amikor a levodopa hatása gyengül vagy nem egyenletes, és a terápiás hatás fluktuál („end-of-dose” vagy „on-off” fluktuációk).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás A javasolt adagolás nominális dózisban van megadva.

A 8 mg/24 óra feletti dózisokhoz több tapasz egyszerre használható, pl. a 10 mg/24 óra dózis egy 6 mg/24 óra és egy 4 mg/24 óra tapasz kombinációjával alkalmazható. A Neupro-t naponta egyszer kell alkalmazni. A tapaszt minden nap hozzávetőleg azonos időpontban kell felhelyezni. A tapaszt 24 órán keresztül a bőrön kell hagyni, majd 24 óra elteltével egy másik alkalmazási területen egy újra kell cserélni. Ha a beteg elfelejti a tapaszt a szokásos időpontban felhelyezni, illetve ha a tapasz leválik, a nap hátralévő részére egy új tapaszt kell felhelyezni. A kezelés felfüggesztése A Neupro-kezelést fokozatosan kell felfüggeszteni. A napi adagot 2 mg/24 óra lépésekben, lehetőleg kétnaponta kell csökkenteni a Neupro adagolás teljes megszüntetéséig (lásd 4.4 pont). Különleges betegcsoportok Májkárosodás Az enyhe- közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegekben nincs szükség az adagolás módosítására. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél ajánlatos az óvatosság, mert ilyenkor alacsonyabb lehet a rotigotin-clearance. A rotigotint nem vizsgálták ebben a betegcsoportban. A májkárosodás súlyosbodása esetén szükségessé válhat a dózis csökkentése. Vesekárosodás Az enyhe- súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegekben (beleértve a dialízis kezelésre szoruló betegeket is) nincs szükség az adagolás módosítására. A rotigotin-szintek váratlan emelkedése a vesefunkció akut romlása esetén is előfordulhat (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Neupro-nak gyermekeknél Parkinson-kór javallata esetén nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja A Neupro transzdermálisan alkalmazandó. A tapaszt tiszta, száraz, sérülésmentes, egészséges bőrfelületre kell felhelyezni a has, a comb, a csípő, a törzs, a váll vagy a felkar területén. Az ismételt alkalmazást ugyanazon a helyen 14 napon belül kerülni kell. A Neupro tapaszt tilos piros, irritált vagy sérült bőrfelületre felhelyezni (lásd 4.4 pont). Alkalmazás és használat Minden egyes tapasz egy tasakba van csomagolva, és a tasak felnyitása után azonnal fel kell helyezni. A levehető fólia egyik felét eltávolítva a tapasz tapadós oldalát erősen a kiválasztott bőrfelületre kell nyomni. Ezután a tapaszt vissza kell hajtani, és a levehető fólia másik felét is el kell távolítani. A tapasz tapadós oldalát nem szabad megérinteni. A tapaszt tenyérrel 30 másodpercig erősen le kell nyomni, hogy jól odatapadjon. A tapaszt nem szabad darabokra vágni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Mágneses rezonancia képalkotó eljárás vagy kardioverzió (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Ha a rotigotin-kezelés a Parkinson-kórban szenvedő beteg számára nem elégséges, egy másik dopamin agonistára való váltás további haszonnal járhat (lásd 5.1 pont). Mágneses rezonancia vizsgálat, kardioverzió A Neupro hátlapja alumíniumot tartalmaz. A bőr égési sérüléseinek elkerüléséhez a Neupro tapaszt mágneses rezonancia vizsgálat (MRI) vagy kardioverzió előtt el kell távolítani. Ortosztatikus hipotenzió A dopamin agonisták ismerten gyengítik a vérnyomás szisztémás szabályozását, ami poszturális/ortosztatikus hipotenzióhoz vezethet. Ezeket a jelenségeket a rotigotin-kezelés alatt is megfigyelték, de előfordulási gyakoriságuk hasonló volt a placebóval kezelt betegeknél tapasztalthoz. A vérnyomás monitorozása javasolt különösen a kezelés kezdetén, a dopaminerg terápiával összefüggő ortosztatikus hipotenzió megszokott kockázata miatt. Ájulás A rotigotinnal végzett klinikai vizsgálatokban ájulást figyeltek meg, melynek előfordulási aránya hasonló volt a placebóval kezelt betegeknél tapasztalthoz. Mivel a vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akik klinikailag jelentős cardiovascularis betegségben szenvedtek, ezért a súlyos cardiovascularis betegségben szenvedő betegeknél rá kell kérdezni az ájulásos és az ájulást megelőző tünetekre. Hirtelen fellépő elalvás és aluszékonyság A rotigotin összefüggésbe hozható aluszékonysággal és hirtelen fellépő elalvással. Hirtelen fellépő elalvásról számoltak be a napi tevékenység során, bizonyos esetekben mindenféle tudatosodó figyelmeztető előjel nélkül. A készítményt felíró orvosnak folytonosan rá kell kérdeznie, hogy a beteg érez-e álmosságot, mivel a betegek ezt esetleg nem ismerik el addig, míg arra egyenesen rá nem kérdeznek. Ilyen esetben körültekintően meg kell fontolni a dózis csökkentését, illetve a kezelés felfüggesztését. Impulzuskontroll- és más kapcsolódó zavarok A betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell az impulzuskontroll- és más kapcsolódó zavarok, többek között dopamin diszregulációs szindróma kialakulását. A betegeket és gondozóikat tájékoztatni kell arról, hogy dopamin agonistákkal kezelt betegeknél – beleértve a rotigotinnal kezelteket is –, impulzuskontroll zavarok viselkedési tünetei léphetnek fel, beleértve a kóros szerencsejátékot, a fokozott nemi vágyat, a hiperszexualitást, a kényszeres pénzköltést vagy vásárlást, a túlevést és a kényszeres evést. Néhány betegnél dopamin diszregulációs szindrómát figyeltek meg rotigotinnal való kezelés közben. Amennyiben ilyen tünetek lépnek fel, fontolóra kell venni a dózis csökkentését/fokozatos leépítését. Neuroleptikus malignus szindróma Dopaminerg kezelés hirtelen felfüggesztésével összefüggésben beszámoltak neuroleptikus malignus szindrómára emlékeztető tünetekről. Ezért javasolt a kezelés fokozatos felfüggesztése (lásd 4.2 pont).

Dopamin-agonista megvonási szindróma

A dopamin-agonista megvonási szindrómára jellemző tüneteket (például fájdalom, fáradtság, depresszió, izzadás és szorongás) jelentettek a dopaminerg kezelés hirtelen felfüggesztésével összefüggésben, ezért javasolt a kezelés fokozatos felfüggesztése (lásd 4.2 pont). Kóros gondolkodás és viselkedés Beszámoltak kóros gondolkodásról és viselkedésről is, aminek számos különböző megnyilvánulási formája lehet, beleértve a paranoid gondolkodásmódot, az érzékcsalódásokat, a hallucinációkat, a zavartságot, a pszichózis-szerű viselkedést, a dezorientációt, az agresszív viselkedést, az izgatottságot és a delíriumot. Fibrotikus komplikációk Egyes, ergot-származék dopaminerg hatóanyagokkal kezelt betegeknél beszámoltak retroperitonealis fibrosisról, tüdőbeszűrődésről, mellűri folyadékgyülemről, mellhártyamegvastagodásról, pericarditisről és cardialis valvulopathiáról. Noha ezek a komplikációk megszűnhetnek a kezelés felfüggesztésével, de teljes megszűnésük nem mindig következik be. Habár ezeket a káros mellékhatásokat ezen vegyületek ergot struktúrájának tulajdonítják, nem ismert, hogy más, nem ergot származék dopamin agonisták is kiválthatják-e őket. Neuroleptikumok Dopamin agonista szerrel kezelt betegeknek nem szabad antiemetikumként neuroleptikumot adni (lásd még 4.5 pont). Szemészeti ellenőrzés Rendszeres időközönként, illetve látászavarok fellépése esetén szemészeti vizsgálat javasolt. Hőhatás A tapasz területét külső hőhatástól (erős napsugárzás, melegítőpárna, és egyéb hőhatások, pl. szauna vagy forró fürdő) óvni kell. Az alkalmazás helyén fellépő reakciók Az alkalmazás helyén felléphetnek bőrreakciók, melyek intenzitásukat tekintve általában gyengék illetve mérsékeltek. Az alkalmazás helyét javasolt napról napra változtatni (pl. jobb oldalról bal oldalra, a felsőtestről a test alsó részére, stb. váltani). Ugyanarra a helyre nem szabad 14 napon belül újra tapaszt felhelyezni. Ha az alkalmazás helyén néhány napnál tovább tartó vagy tartós reakció lép fel, ha a reakció súlyosbodik, vagy ha a reakció az alkalmazás helyén túlterjed, az adott betegnél meg kell vizsgálni a kezelés előnyeit és kockázatait. Ha a transzdermális tapasz bőrkiütést vagy bőrirritációt okoz, az érintett bőrterületet óvni kell a közvetlen napsugárzástól, amíg a bőr meg nem gyógyul, mivel ez a hatás a bőr színének megváltozását okozhatja. Ha a Neupro alkalmazásával összefüggő generalizált bőrreakció lép fel (pl. allergiás bőrkiütést, beleértve az erythemás, maculás, papulás bőrkiütést, valamint a viszketést), a Neupro-kezelést fel kell függeszteni. Perifériás ödéma Parkinson-kórban szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatokban a perifériás ödéma hathónapos, körülbelül 4%-os specifikus aránya a megfigyelés legfeljebb 36 hónapos tartama alatt változatlan maradt.

Dopaminerg mellékhatások Bizonyos dopaminerg mellékhatások, mint pl. a hallucináció, diszkinézia és perifériás ödéma előfordulása általában gyakoribb, ha a kezelést L-dopával kombinálva alkalmazzák Parkinson-kórban szenvedő betegeknél.. Ezt a rotigotin felírásakor figyelembe kell venni. Dystonicus reakciók Parkinson-kóros betegeknél a rotigotin-kezelés megkezdését vagy az adag fokozatos emelését követően esetenként dystonicus reakciókról, köztük dystoniáról, rendellenes testtartásról, torticollisról és pleurothotonusról (Pisa-szindróma) számoltak be. Bár a dystonicus reakciók a Parkinson-kór tünetei lehetnek, a tünetek néhány ilyen betegnél javultak a rotigotin adagjának csökkentését vagy megvonását követően. Ha dystonicus reakció lép fel, a dopaminerg gyógyszeres kezelést felül kell vizsgálni és a rotigotin adagjának módosítását fontolóra kell venni. Szulfitérzékenység A Neupro nátrium-biszulfitot tartalmaz, egy olyan szulfitot, amely egyes, arra érzékeny egyénekben allergiás típusú reakciókat okozhat, beleértve az anafilaktikus tüneteket és az életveszélyes vagy kevésbé súlyos asztmatikus epizódokat.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Mivel a rotigotin dopamin agonista, feltételezhető, hogy a dopamin antagonisták, mint a neuroleptikumok (pl. fenotiazinok, butirofenonok, tioxantének) vagy a metoklopramid, csökkenthetik a Neupro hatékonyságát, ezért együttes alkalmazásuk kerülendő. A lehetséges additív hatások miatt különös elővigyázatosság ajánlott, ha a beteg a rotigotin mellett nyugtató hatású gyógyszerkészítményeket vagy egyéb, központi idegrendszeri depresszánsokat (pl. benzodiazepinek, antipszichotikumok, antidepresszánsok) kap, illetve alkoholt fogyaszt. Az L-dopa és karbidopa rotigotinnal történő együttes adagolása nem volt hatással a rotigotin farmakokinetikájára és a rotigotin sem befolyásolta az L-dopa és karbidopa farmakokinetikáját. A domperidon rotigotinnal történő együttes adagolása nem befolyásolta a rotigotin farmakokinetikáját. Az omeprazol (CYP2C19 inhibitor) 40 mg/nap dózisával történő együttes adagolás nem volt hatással a rotigotin farmakokinetikájára és metabolizmusára egészséges önkéntesekben. A Neupro potencírozhatja az L-dopa dopaminerg mellékhatásait, és amint azt a többi dopamin agonistánál már leírták, diszkinéziát okozhat és/vagy a már meglévő diszkinézia súlyosbodásához vezethet. 3 mg/24 óra rotigotin együttes adagolása orális fogamzásgátlókkal (0,03 mg etinil-ösztradiol, 0,15 mg levonorgestrel) nem befolyásolta az utóbbiak farmakodinámiáját és farmakokinetikáját. A hormonális fogamzásgátlás egyéb formáival történő interakciókat nem vizsgálták.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A rotigotin terhes nőkön történő alkalmazására nincs megfelelő adat. Patkányokon és nyulakon végzett állatkísérletek nem utalnak teratogén hatásra, de patkányban és egérben az anyára toxikus dózisoknál embriotoxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont). Emberek esetében a lehetséges kockázat nem ismert. A rotigotin terhesség alatt nem alkalmazható. Szoptatás Mivel a rotigotin csökkenti az emberi prolaktin kiválasztást, várhatóan gátolja a tejelválasztást. Patkányokon végzett kísérletek szerint a rotigotin és/vagy bomlástermékei kiválasztódnak az anyatejbe. Humán adatok hiányában a szoptatást meg kell szakítani. Termékenység A termékenységi vizsgálatokból származó információkért kérjük, olvassa el az 5.3 pontot.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az összevont, placebokontrollos klinikai vizsgálatok (összesen 1307 Neupro-val és 607 placebóval kezelt beteg) kiértékelése alapján a Neupro-val kezelt betegek 72,5%-a és a placebóval kezelt betegek 58,0%-a számolt be legalább egy mellékhatásról. A kezelés elején dopaminerg mellékhatások, pl. hányinger és hányás fordulhat elő. Ezek általában enyhe vagy mérsékelt intenzitásúak, és a kezelés folytatásával megszűnnek. A Neupro transzdermális tapasszal kezelt betegek több, mint 10%-ánál előforduló gyógyszermellékhatások a hányinger, hányás, az alkalmazás helyén fellépő helyi reakciók, aluszékonyság, szédülés és fejfájás. Azokban a vizsgálatokban, ahol az alkalmazás helyét az alkalmazási előírásban és a betegtájékoztatóban leírt módon váltogatták, a 830 Neupro transzdermális tapaszt használó beteg 35,7%-ánál fordult elő az alkalmazás helyén helyi reakció. Az alkalmazás helyén fellépő reakciók többségének intenzitása enyhe vagy mérsékelt volt, csak az alkalmazás területeire korlátozódott, és az összes Neupro-val kezelt beteg mindössze 4,3%-ánál tették szükségessé a kezelés felfüggesztését. A mellékhatások táblázatba foglalt felsorolása Az alábbi táblázat a Parkinson-kórban szenvedő betegeken végzett, fent említett, összesített vizsgálatok során tapasztalt és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatokon alapuló gyógyszermellékhatásokat tartalmazza. Az egyes szervrendszereken belül a mellékhatások gyakoriság (azon betegek száma, akiknél várható a reakció jelentkezése) szerint kerülnek felsorolásra, a következő gyakorisági kategóriák alkalmazásával: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Szervrendsze- Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

renkénti gyakori

csoportosítás

MedDRA

szerint

Immunrend-	hiperszenzi-
szeri	tivitás, amely
betegségek és	magában
tünetek	foglalhatja az

angioödémát, a nyelv ödémát és az ajak ödémát Pszichiátriai érzékelési alvási pszichotikus dopamin a kórképek zavarok rohamok/ zavarok, diszregulációs (beleértve hirtelen obsessiv- szindróma

hallucináció,	elalvás,	compulsiv
látási	paranoia,	viselkedés-
hallucináció,	kóros nemi	zavar,

a hallási vágy agresszív hallucinácó, (beleértve a viselkedés/ b érzékcsaló- hiperszexua- agresszivitás , d dás), litást, a érzékcsalódás d álmatlanság, fokozott nemi , delírium alvászavar, vágyat), lidérces zavartság, d álom, dezorientáció , d szokatlan izgatottság álmok, impulzuskontroll a,d zavarok , (beleértve a kóros szerencsejátékot, a sztereotip viselkedést/ kényszeres cselekvéseket, a túlevést / b evészavart , a kényszeres c vásárlást ) a Idegrendszeri aluszé- tudatzavarok convulsio a fej betegségek és konyság, (beleértve előreesése tünetek szédülés, ájulás, (dropped head c fejfájás vasovagalis syndrome) syncope, eszméletvesztés), dyskinesia, posturalis szédülés, letargia

Szervrendsze- Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

renkénti gyakori

csoportosítás

MedDRA

szerint

Szembetegsé-	homályos
gek és	látás,
szemészeti	látásromlás,
tünetek	fotopszia

A fül és az vertigo

egyensúly-

érzékelő szerv

betegségei és

tünetei

Szívbetegségek palpitatio pitvarfibril- supraventriés a szívvel láció cularis

kapcsolatos tachycardia

tünetek

Érbetegségek ortosztatikus alacsony és tünetek hipotónia, vérnyomás hipertónia

Légzőrendsze- csuklás

ri, mellkasi és

mediastinalis

betegségek és

tünetek

c Emésztőrend- hányinger, székrekedés, hasi fájdalom hasmenés a szeri hányás szájszáraz-

betegségek és ság,

tünetek dyspepsia A bőr és a bőr erythema, generalizált generalizált alatti szövet hiperhidró- pruritus, bőrkiütés betegségei és zis, pruritus bőrirritáció,

tünetei kontakt

dermatitis A nemi erekciós zavar

szervekkel és

az emlőkkel

kapcsolatos

betegségek és

tünetek

Általános az alkal- perifériás irritabilitás tünetek, az mazás és ödéma, alkalmazás beadás legyengült a helyén fellépő helyén állapotok reakciók fellépő (beleértve: a

reakciók	fáradtságér-
(beleértve:	zet, asthenia,
erythema,	rossz
pruritus,	közérzet)

irritáció, bőrkiütés, dermatitis, hólyagok, fájdalom, ekcéma,

Szervrendsze- Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

renkénti gyakori

csoportosítás

MedDRA

szerint

gyulladás, duzzanat, elszíneződés, papulák, exfoliatio, urticaria, túlérzékenység) Laboratóriumi testsúly- májenzimek és egyéb csökkenés emelkedett

vizsgálatok szintje

eredményei (beleértve: GOT, GPT, GGT), testsúlynövekedés, emelkedett pulzusszám, emelkedett d CPK-szint Sérülés, elesés

mérgezés és a

beavatkozással

kapcsolatos

szövődmények

A csont- és rhabdomyolysi c

izomrendszer, s

valamint a

kötőszövet

betegségei és

tünetei

a Összefoglaló kifejezés b Nyílt klinikai vizsgálatok megfigyelései c Posztmarketing tapasztalatok alapján d Placebokontrollos, kettős vak vizsgálatok 2011-es összesített adatai alapján Kiválasztott mellékhatások leírása Hirtelen fellépő elalvás és aluszékonyság A rotigotin összefüggésbe hozható aluszékonysággal, beleértve a nagyfokú nappali aluszékonyságot, valamint hirtelen elalvási eseményeket. Elszigetelt esetekben beszámoltak vezetés közben bekövetkező "hirtelen elalvásról" is, mely gépjárműbalesethez vezetett (lásd még 4.4 és 4.7 pont). Impulzuskontroll zavarok Dopamin agonistákkal kezelt betegeknél – beleértve a rotigotinnal kezelteket is –, kóros szerencsejáték, fokozott nemi vágy, hiperszexualitás, kényszeres pénzköltés vagy vásárlás, túlevés és kényszeres evés léphet fel (lásd 4.4 pont)

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek A legvalószínűbb mellékhatások azok, amelyek a dopamin agonisták farmakodinámiás profiljával függnek össze, köztük a hányinger, hányás, hipotenzió, akaratlan mozgások, hallucinációk, zavartság, rángógörcsök és a centrális dopaminerg stimuláció egyéb tünetei. Kezelés A dopamin agonisták túladagolásnak nincs ismert ellenszere. Túladagolás gyanúja esetén meg kell fontolni a tapasz(ok) eltávolítását, mivel a tapasz(ok) eltávolítása után megszűnik a hatóanyagleadás, és a rotigotin plazmakoncentrációja gyorsan csökken. A beteget szoros monitorozás alatt kell tartani, beleértve a pulzusszámot, a szívritmust és a vérnyomást. A túladagolás kezelése során szükség lehet az életfunkciók fenntartására irányuló általános intézkedésekre. A dialízis várhatóan nem jár kedvező hatással, mivel a rotigotin nem távolítható el dialízissel. Ha a rotigotin alkalmazásának abbahagyása szükséges, akkor ezt a neuroleptikus malignus szindróma megelőzése érdekében fokozatosan kell végezni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

A rotigotin hatékonyságát az idiopátiás Parkinson-kór jeleinek és tüneteinek kezelésében négy pivot, párhuzamos, randomizált, kettős-vak, placebokontrollos vizsgálatból álló multinacionális gyógyszerfejlesztési programban és három, a Parkinson-kór jellemző sajátosságait tanulmányozó vizsgálatban mérték fel.

Két pivot vizsgálatban (SP512 Part I and SP513 Part I) tanulmányozták a rotigotin hatékonyságát

az idiopátiás Parkinson-kór jeleinek és tüneteinek kezelésére. A olyan betegeken végeztek, akik nem részesültek egyidejűleg dopamin agonista terápiában, és soha nem kaptak L-dopa kezelést, vagy a megelőző L-dopa kezelés ≤ 6 hónapos időtartamú volt. A felmérés elsődleges eredménye a Napi Aktivitás (Activities of Daily Living, ADL, II. rész) komponensből és a Motoros Funkciók Vizsgálata (Motor Examination, III. rész) komponenséből meghatározott Egységesített Parkinson Betegség Pontozó Skála (Unified Parkinson's Disease Rating Scale, UPDRS) pontszám volt. A hatékonyságot a betegek terápiára adott válasza alapján határozták meg, a "reagálók" számára és a kombinált ADL és Motoros Funkciók Vizsgálatában (UPDRS II.+III. rész) történt abszolút pontszámjavulásra alapozva. Az SP512 Part I kettős vak vizsgálatban 177 beteg kapott rotigotint és 96 placebót. A betegek egyéni optimális rotigotin, illetve placebo adagját 2 mg/24 óra kezdeti adagról heti 2 mg/24 óra emeléssel max. 6 mg/24 óra dózisig növelve állították be. A betegek mindkét kezelési csoportban 6 hónapig kapták a fenntartó kezelést az optimális adagjukkal. A fenntartó kezelés végére a rotigotint kapott betegek 91%-ánál az optimális adag a megengedett maximális adag, vagyis 6 mg/24 óra volt. A rotigotinnal kezelt betegek 48%-ánál, a placebóval kezelt betegek 19%-ánál mutatkozott 20%-os javulás. (különbség: 29%; CI95% 18%; 39%, p < 0,0001). Az UPDRS-pontszámban (II.+III.rész)-kifejezett átlagos javulás -3,98 pont volt a rotigotinnal kezelt csoportban (kiindulási érték 29,9 pont), míg placebóval kezelt csoportban 1,31 pontos átlagos romlás következett be (kiindulási érték 30,0 pont). A két csoport között különbség 5,28 pont volt, mely statisztikailag szignifikáns (p < 0,0001). Az SP513 Part I kettős vak vizsgálatban 213 beteg kapott rotigotint, 227 ropinirolt és 117 beteg placebót. A betegek egyéni optimális rotigotin adagját 4 hét alatt 2 mg/24 óra kezdeti adagról heti 2 mg/24 óra emeléssel max. 8 mg/24 óra dózisig növelve állították be. A ropinirol csoportban a betegek egyéni optimális adagját a max. 24 mg/nap dózisig 13 hét alatt állították be. Valamennyi kezelési csoportban 6 hónapon át kaptak fenntartó kezelést a betegek. A fenntartó kezelés végére a rotigotin-kar betegeinek 92%-ánál az optimális adag a maximális megengedett adag, vagyis 8 mg/24 óra volt. A rotigotinnal kezelt betegek 52%-ánál, a ropinirollal kezeltek 68%-ánál, míg a placebóval kezelt betegek 30%-ánál mutatkozott 20%-os javulás (rotigotin/placebo különbség: 21,7%; CI95% 11,1%; 32,4%, ropinirol/placebo különbség: 38,4% CI95% 28,1%; 48,6%, ropinirol/rotigotin különbség: 16,6%; CI95% 7,6%; 25,7%). Az UPDRS-pontszámban (II.+III.rész) kifejezett átlagos javulás 6,83 pont volt a rotigotinnal kezelt csoportban (kiindulási érték 33,2 pont), 10,78 pont a ropinirollal kezelt csoportban (kiindulási érték 32,2 pont) és 2,33 pont a placebóval kezelt csoportban (kiindulási érték 31,3 pont). Az aktív kezelések és a placebo-kezelés között mutatkozott különbségek mindegyike statisztikailag szignifikáns volt. Ez a vizsgálat nem mutatta ki a rotigotin “nem rosszabb” voltát (“non-inferiority”) a ropinirolhoz képest. Egy következő, nyílt, multicentrikus, multinacionális vizsgálatban (SP824) ropinirolról, pramipexolról, illetve kabergolinról rotigotin transzdermális tapaszra egyik napról a másikra történő áttérés tolerálhatóságát, valamint ennek hatásait vizsgálták idiopátiás Parkinson-kórban szenvedő betegek tüneteire. 116 betegnél tértek át előzetes orális terápiáról legfeljebb 8 mg/24 óra rotigotinra, közülük 47-en kaptak legfeljebb napi 9 mg ropinirolt, 47-en legfeljebb napi 2 mg pramipexolt és 22-en részesültek legfeljebb napi 3 mg kabergolin-kezelésben.A rotigotinra való áttérés könnyen megvalósítható volt, ropinirolról történő váltáskor csak 2 betegnél volt szükség minimális dózismódosításra (medián érték: 2 mg/24 óra), pramipexol esetében 5 betegnél, kabergolin esetében pedig 4 betegnél. Javulást tapasztaltak az UPDRS I-IV. részének pontszámaiban. A gyógyszerbiztonságossági profil változatlan volt a korábbi vizsgálatokban tapasztalthoz képest. Egy randomizált, nyílt, korai stádiumú Parkinson-kórban szenvedő betegeken végzett vizsgálatban (SP825) 25 beteget randomizáltak rotigotin kezelésre és 26-ot ropinirolra.Mindkét ágban 8 mg/24 óra,

illetve 9 mg/nap optimális, illetve maximális dózisszintig emelték az adagot. Mindkét kezelés esetében javulást észleltek a kora reggeli motoros funkcióban és az alvásban. A motoros tünetek (UPDRS III. rész) 6,3 ± 1,3 ponttal javultak a rotigotinnal kezelt betegeknél, a ropinirol-csoportban pedig 5,9 ± 1,3 ponttal, 4 hetes fenntartó kezelést követően. Az alvás (PDSS) 4,1 ± 13,8 ponttal javult a rotigotinnal kezelt betegeknél, a ropinironnal kezelt betegeknél pedig 2,5 ± 13,5 ponttal. A gyógyszerbiztonságossági profil hasonló volt, az alkalmazás helyén fellépő reakciók kivételével. Az SP824 és SP825 kezdeti összehasonlító vizsgálatokat követően végzett vizsgálatokban a rotigotin és a ropinirol egyenértékű dózisai hasonló hatékonyságot mutattak. További két pivot vizsgálat (SP650DB és SP515) során a betegek egyidejűleg levodopa-kezelést is kaptak. Az elsődleges eredmény az „off” idő (órákban mért) csökkenése volt. A hatékonyságot a betegek terápiára adott válasza alapján határozták meg, a reagáló betegek számát, és az „off” időben mért abszolút javulást figyelembe véve. Az SP650DB kettős vak vizsgálat során 113 beteg maximum 8 mg/24 óra rotigotint, 109 beteg maximum 12 mg/24 óra rotigotint, 119 beteg placebót kapott. A betegek egyéni optimális rotigotin vagy placebo adagját 4 mg/24 óra kezdeti dózisról heti 2 mg/24 óra emeléssel állították be. A betegek mindkét kezelési csoportban 6 hónapig kapták a fenntartó kezelést az optimális adagjukkal. A fenntartó kezelés végére a 8 mg/24 óra és 12 mg/24 óra rotigotin adagokkal kezelt betegek 57%-a, illetve 55%-a mutatott legalább 30%-os javulást, míg a placebóval kezelt betegek esetében ez az arány 34% volt (22%, illetve 21% különbség, sorrendben CI95% 10%; sorrendben 35%, illetve 8%; 33%, < 0,001 mindkét rotigotin csoport esetén). A rotigotinnal az „off” idő átlagos csökkenése sorrendben 2,7 és 2,1 óra volt, míg a placebo-kezelt betegek esetében 0,9 óra átlagos csökkenést figyeltek meg. A különbségek statisztikailag szignifikánsak voltak (sorrendben p < 0,001, illetve p = 0,003). Az SP515 kettős vak vizsgálat során 201 beteg kapott rotigotint, 200 pramipexolt, 100 beteg pedig placebót. A betegek egyéni optimális rotigotin adagját 4 mg/24 óra kezdeti adagról heti 2 mg/24 óra emeléssel maximum 16 mg/24 óra dózisig növelve állították be. A pramipexol-csoportban a betegek az első héten 0,375 g, a második héten 0,75 g pramipexolt kaptak, majd heti 0,75 g-os lépésekben állították be az adagot az optimális dózis eléréséig. A maximális dózis 4,5 mg/nap volt. Mindkét kezelési csoportban 4 hónapon át kaptak fenntartó kezelést a betegek. A fenntartó kezelés végére a rotigotin kezelt beteg 60%-a, a pramipexol kezelt betegek 67%-a, és a placebo-kezelt betegek 35%-a mutatott legalább 30%-os javulást (Rotigotin/placebo különbség 25%, CI95% 13%; 36%, pramipexol/placebo különbség 32%, CI95% 21%; 43%, pramipexol/placebo különbség 7%, CI95% -2%; 17%). Az „off” idő átlagos csökkenése 2,5 óra volt a rotigotin-, 2,8 óra a pramipexol- és 0,9 óra a placebo-kezelt betegeknél. Az aktív- és placebo-kezelések között megfigyelt valamennyi különbség statisztikailag szignifikáns volt.

Egy további multinacionális, kettős vak vizsgálatot (SP889) végeztek 287, a Parkison-kór korai

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A felhelyezést követően a rotigotin folyamatosan szabadul fel a transzdermális tapaszból, és szívódik fel a bőrön át. Az egyensúlyi koncentráció a tapasz egy-két napi alkalmazása után áll be, és napi egyszeri alkalmazással (amikor is a tapasz 24 órán keresztül a bőrön marad) stabilan fenntartható. A rotigotin plazmakoncentrációja 1 mg/24 óra és 24 mg/24 óra közötti dózistatományban dózisarányosan növekszik. A tapasz a benne található hatóanyag hozzávetőleg 45%-át bocsátja ki a bőrbe 24 óra alatt. A transzdermális alkalmazás során érvényesülő teljes biológiai hozzáférhetőség hozzávetőlegesen 37%. A tapasz alkalmazási helyének változtatásával a plazma hatóanyagszintjében napi különbségek mutatkoznak. A rotigotin biológiai hozzáférhetőségében mért különbség 2% (a felkar és a törzs között összehasonlítva) és 46% (váll és comb között összehasonlítva) között volt. Azonban semmi nem utal arra, hogy ez a kezelés klinikai kimenetelére számottevő hatással lenne. Eloszlás A rotigotin plazmafehérjékhez való kötődése in vitro hozzávetőlegesen 92%. A látszólagos eloszlási térfogat emberben körülbelül 84 l/ttkg. Biotranszformáció A rotigotin nagymértékben metabolizálódik. A rotigotin metabolizmusa N-dealkiláción, valamint elsődleges és másodlagos konjugáción keresztül történik. Az in vitro eredmények arra utalnak, hogy különféle CYP izoenzimek képesek katalizálni a rotigotin N-dealkilációját. A fő anyagcseretermékek a kiindulási vegyület szulfátjai és glükuronid konjugátumai, valamint N-dezalkil metabolitjai, melyek biológiailag inaktívak. Az anyagcseretermékekről rendelkezésre álló információ nem teljes. Elimináció A rotigotin hozzávetőleg 71%-a a vizelettel, egy kisebb, körülbelül 23%-ot kitevő része a széklettel választódik ki. A transzdermális alkalmazást követően a rotigotin clearance-értéke körülbelül 10 l/perc, teljes eliminációs féléletideje 5-7 óra. A farmakokinetikai profil bifázisos kiválasztást mutat, kb. 2-3 órás kezdeti féléletidővel. Mivel a tapaszt transzdermálisan alkalmazzák, az étkezések és a gyomor-, bélrendszer betegségei várhatóan ezt nem befolyásolják. Különleges betegcsoportok Mivel a Neupro-terápia alacsony dózissal indul, és a klinikai tolerálhatóságot figyelembe vevő fokozatos dózisbeállítás során éri el az optimális terápiás hatást, nincs szükség az adagolás külön módosítására a nem, testsúly, vagy kor alapján. Máj- és vesekárosodás Közepes fokú májkárosodásban vagy enyhe- súlyos fokú veseelégtelenségben szenvedő betegekben nem figyelték meg a plazma rotigotinszintjének számottevő növekedését. Nem vizsgálták a Neupro alkalmazását súlyos májkárosodásban szenvedő betegekben. A rotigotin konjugátumainak és dezalkil anyagcseretermékeinek plazmaszintje növekszik a veseműködés csökkenésével. Azonban ezeknek az anyagcseretermékeknek a klinikai hatásban való részvétele nem valószínű.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

30 hónap.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruxelles Belgium

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Neupro 4 mg/24 h transzdermális tapasz EU/1/05/331/004 EU/1/05/331/005 EU/1/05/331/021 EU/1/05/331/024 EU/1/05/331/059 Neupro 6 mg/24 h transzdermális tapasz EU/1/05/331/007 EU/1/05/331/008 EU/1/05/331/027 EU/1/05/331/030 EU/1/05/331/060 Neupro 8 mg/24 h transzdermális tapasz EU/1/05/331/010 EU/1/05/331/011 EU/1/05/331/033 EU/1/05/331/036 EU/1/05/331/061

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2006. február 15. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. január 22.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

{ÉÉÉÉ/hónap} A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Neupro 2 mg/24 h 4 mg/24 h 6 mg/24 h 8 mg/24 h Transzdermális tapasz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Neupro 2 mg/24 h transzdermális tapasz 2 Egy tapasz 2 mg rotigotint ad le 24 óra alatt. Egy 10 cm -es tapasz 4,5 mg rotigotint tartalmaz. Neupro 4 mg/24 h transzdermális tapasz 2 Egy tapasz 4 mg rotigotint ad le 24 óra alatt. Egy 20 cm -es tapasz 9,0 mg rotigotint tartalmaz. Neupro 6 mg/24 h transzdermális tapasz 2 Egy tapasz 6 mg rotigotint ad le 24 óra alatt. Egy 30 cm -es tapasz 13,5 mg rotigotint tartalmaz. Neupro 8 mg/24 h transzdermális tapasz 2 Egy tapasz 8 mg rotigotint ad le 24 óra alatt. Egy 40 cm -es tapasz 18,0 mg rotigotint tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Transzdermális tapasz. Vékony, mátrix típusú, négyzet alakú, lekerekített sarkú, három rétegű. A hátoldal külső felülete sárgásbarna színű, és Neupro 2 mg/24 h, 4 mg/24 h, 6 mg/24 h vagy 8 mg/24 h felirattal van ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás A javasolt adagolás nominális dózisban van megadva.

A Neupro-kezelés indító csomag 4 különböző csomagot tartalmaz (minden egyes erősségből egyet), csomagonként 7 tapasszal, a terápia első négy hetére. A beteg reakciójától függően nem biztos, hogy valamennyi alábbi dózisnövelési lépés szükséges, illetve lehetséges, hogy a 4. hét után magasabb dózisok eléréséhez a kezelés indító csomagon kívül további csomagokra lesz szükség. A kezelés első napján a beteg a Neupro 2 mg/24 óra tapasszal kezd. A második hét során a beteg a Neupro 4 mg/24 órát kapja. A harmadik héten a Neupro 6 mg/24 óra, a negyedik héten a Neupro 8 mg/24 óra tapaszt kapja. A csomagokat "1. hét (2., 3. vagy 4. hét)" felirattal látták el. A Neupro-t naponta egyszer kell alkalmazni. A tapaszt minden nap hozzávetőleg azonos időpontban kell felhelyezni. A tapaszt 24 órán keresztül a bőrön kell hagyni, majd 24 óra elteltével egy másik alkalmazási területen egy újra kell cserélni. Ha a beteg elfelejti a tapaszt a szokásos időpontban felhelyezni, illetve ha a tapasz leválik, a nap hátralévő részére egy új tapaszt kell felhelyezni. A kezelés felfüggesztése A Neupro-kezelést fokozatosan kell felfüggeszteni. A napi adagot 2 mg/24 óra lépésekben, lehetőleg kétnaponta kell csökkenteni a Neupro adagolás teljes megszüntetéséig (lásd 4.4 pont). Különleges betegcsoportok Májkárosodás Az enyhe- közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegekben nincs szükség az adagolás módosítására. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél ajánlatos az óvatosság, mert ilyenkor alacsonyabb lehet a rotigotin-clearance. A rotigotint nem vizsgálták ebben a betegcsoportban. A májkárosodás súlyosbodása esetén szükségessé válhat a dózis csökkentése. Vesekárosodás Az enyhe- súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegekben (beleértve a dialízis kezelésre szoruló betegeket is) nincs szükség az adagolás módosítására. A rotigotin-szintek váratlan emelkedése a vesefunkció akut romlása esetén is előfordulhat (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Neupro-nak gyermekeknél Parkinson-kór javallata esetén nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja A Neupro transzremálisan alkalmazandó. A tapaszt tiszta, száraz, sérülésmentes, egészséges bőrfelületre kell felhelyezni a has, a comb, a csípő, a törzs, a váll vagy a felkar területén. Az ismételt alkalmazást ugyanazon a helyen 14 napon belül kerülni kell. A Neupro tapaszt tilos piros, irritált vagy sérült bőrfelületre felhelyezni (lásd 4.4 pont).

Alkalmazás és használat Minden egyes tapasz egy tasakba van csomagolva, és a tasak felnyitása után azonnal fel kell helyezni. A levehető fólia egyik felét eltávolítva a tapasz tapadós oldalát erősen a kiválasztott bőrfelületre kell nyomni. Ezután a tapaszt vissza kell hajtani, és a levehető fólia másik felét is el kell távolítani. A tapasz tapadós oldalát nem szabad megérinteni. A tapaszt tenyérrel 30 másodpercig erősen le kell nyomni, hogy jól odatapadjon. A tapaszt nem szabad darabokra vágni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Mágneses rezonancia képalkotó eljárás vagy kardioverzió (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

fokozott nemi vágyat, a hiperszexualitást, a kényszeres pénzköltést vagy vásárlást, a túlevést és a kényszeres evést. Néhány betegnél dopamin diszregulációs szindrómát figyeltek meg rotigotinnal való kezelés közben. Amennyiben ilyen tünetek lépnek fel, fontolóra kell venni a dózis csökkentését/fokozatos leépítését. Neuroleptikus malignus szindróma Dopaminerg kezelés hirtelen felfüggesztésével összefüggésben beszámoltak neuroleptikus malignus szindrómára emlékeztető tünetekről. Ezért javasolt a kezelés fokozatos felfüggesztése (lásd 4.2 pont). Dopamin-agonista megvonási szindróma

A dopamin-agonista megvonási szindrómára jellemző tüneteket (például fájdalom, fáradtság, depresszió, izzadás és szorongás) jelentettek a dopaminerg kezelés hirtelen felfüggesztésével összefüggésben, ezért javasolt a kezelés fokozatos felfüggesztése (lásd 4.2 pont). Kóros gondolkodás és viselkedés Beszámoltak kóros gondolkodásról és viselkedésről is, aminek számos különböző megnyilvánulási formája lehet, beleértve a paranoid gondolkodásmódot, az érzékcsalódásokat, a hallucinációkat, a zavartságot, a pszichózis-szerű viselkedést, a dezorientációt, az agresszív viselkedést, az izgatottságot és a delíriumot. Fibrotikus komplikációk Egyes, ergot-származék dopaminerg hatóanyagokkal kezelt betegeknél beszámoltak retroperitonealis fibrozisról, tüdőbeszűrődésről, mellűri folyadékgyülemről, mellhártyamegvastagodásról, pericarditisről és cardialis valvulopathiáról. Noha ezek a komplikációk megszűnhetnek a kezelés felfüggesztésével, de teljes megszűnésük nem mindig következik be. Habár ezeket a káros mellékhatásokat ezen vegyületek ergot struktúrájának tulajdonítják, nem ismert, hogy más, nem ergot származék dopamin agonisták is kiválthatják-e őket. Neuroleptikumok Dopamin agonista szerrel kezelt betegeknek nem szabad antiemetikumként neuroleptikumot adni (lásd még 4.5 pont). Szemészeti ellenőrzés Rendszeres időközönként, illetve látászavarok fellépése esetén szemészeti vizsgálat javasolt. Hőhatás A tapasz területét külső hőhatástól (erős napsugárzás, melegítőpárna, és egyéb hőhatások, pl. szauna vagy forró fürdő) óvni kell. Az alkalmazás helyén fellépő reakciók Az alkalmazás helyén felléphetnek bőrreakciók, melyek intenzitásukat tekintve általában gyengék illetve mérsékeltek. Az alkalmazás helyét javasolt napról napra változtatni (pl. jobb oldalról bal oldalra, a felsőtestről a test alsó részére, stb. váltani). Ugyanarra a helyre nem szabad 14 napon belül újra tapaszt felhelyezni. Ha az alkalmazás helyén néhány napnál tovább tartó vagy tartós reakció lép fel, ha a reakció súlyosbodik, vagy ha a reakció az alkalmazás helyén túlterjed, az adott betegnél meg kell vizsgálni a kezelés előnyeit és kockázatait. Ha a transzdermális tapasz bőrkiütést vagy bőrirritációt okoz, az érintett bőrterületet óvni kell a közvetlen napsugárzástól, amíg a bőr meg nem gyógyul, mivel ez a hatás a bőr színének megváltozását okozhatja.

Ha a Neupro alkalmazásával összefüggő generalizált bőrreakció lép fel (pl. allergiás bőrkiütést, beleértve az erythemás, maculás, papulás bőrkiütést, valamint a viszketést), a Neupro-kezelést fel kell függeszteni. Perifériás ödéma Parkinson-kórban szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatokban a perifériás ödéma hathónapos, körülbelül 4%-os specifikus aránya a megfigyelés legfeljebb 36 hónapos tartama alatt változatlan maradt. Dopaminerg mellékhatások Bizonyos dopaminerg mellékhatások, mint pl. a hallucináció, diszkinézia és perifériás ödéma előfordulása általában gyakoribb, ha a kezelést L-dopával kombinálva alkalmazzák Parkinson-kórban szenvedő betegeknél. Ezt a rotigotin felírásakor figyelembe kell venni. Dystonicus reakciók Parkinson-kóros betegeknél a rotigotin-kezelés megkezdését vagy az adag fokozatos emelését követően esetenként dystonicus reakciókról, köztük dystoniáról, rendellenes testtartásról, torticollisról és pleurothotonusról (Pisa-szindróma) számoltak be. Bár a dystonicus reakciók a Parkinson-kór tünetei lehetnek, a tünetek néhány ilyen betegnél javultak a rotigotin adagjának csökkentését vagy megvonását követően. Ha dystonicus reakció lép fel, a dopaminerg gyógyszeres kezelést felül kell vizsgálni és a rotigotin adagjának módosítását fontolóra kell venni. Szulfitérzékenység A Neupro nátrium-biszulfitot tartalmaz, egy olyan szulfitot, amely egyes, arra érzékeny egyénekben allergiás típusú reakciókat okozhat, beleértve az anafilaktikus tüneteket és az életveszélyes vagy kevésbé súlyos asztmatikus epizódokat.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Mivel a rotigotin dopamin agonista, feltételezhető, hogy a dopamin antagonisták, mint a neuroleptikumok (pl. fenotiazinok, butirofenonok, tioxantének) vagy a metoklopramid, csökkenthetik a Neupro hatékonyságát, ezért együttes alkalmazásuk kerülendő. A lehetséges additív hatások miatt különös elővigyázatosság ajánlott, ha a beteg a rotigotin mellett nyugtató hatású gyógyszerkészítményeket vagy egyéb, központi idegrendszeri depresszánsokat (pl. benzodiazepinek, antipszichotikumok, antidepresszánsok) kap, illetve alkoholt fogyaszt. Az L-dopa és karbidopa rotigotinnal történő együttes adagolása nem volt hatással a rotigotin farmakokinetikájára és a rotigotin sem befolyásolta az L-dopa és karbidopa farmakokinetikáját. A domperidon rotigotinnal történő együttes adagolása nem befolyásolta a rotigotin farmakokinetikáját. Az omeprazol (CYP2C19 inhibitor) 40 mg/nap dózisával történő együttes adagolás nem volt hatással a rotigotin farmakokinetikájára és metabolizmusára egészséges önkéntesekben. A Neupro potencírozhatja az L-dopa dopaminerg mellékhatásait, és amint azt a többi dopamin agonistánál már leírták, diszkinéziát okozhat és/vagy a már meglévő diszkinézia súlyosbodásához vezethet. 3 mg/24 óra rotigotin együttes adagolása orális fogamzásgátlókkal (0,03 mg etinil-ösztradiol, 0,15 mg levonorgestrel) nem befolyásolta az utóbbiak farmakodinámiáját és farmakokinetikáját. A hormonális fogamzásgátlás egyéb formáival történő interakciókat nem vizsgálták.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az alábbi táblázat a Parkinson-kórban szenvedő betegeken végzett, fent említett, összesített vizsgálatok során tapasztalt, és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatokon alapuló gyógyszermellékhatásokat tartalmazza. Az egyes szervrendszereken belül a mellékhatások gyakoriság (azon betegek száma, akiknél várható a reakció jelentkezése) szerint kerülnek felsorolásra, a következő gyakorisági kategóriák alkalmazásával: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Szervrendsze- Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

renkénti gyakori

csoportosítás

MedDRA

szerint

Immunrend-	hiperszenzi-
szeri	tivitás, amely
betegségek és	magában
tünetek	foglalhatja az

angioödémát, a nyelv ödémát és az ajak ödémát Pszichiátriai érzékelési alvási rohamok/ pszichotikus dopamin a kórképek zavarok hirtelen elalvás, zavarok, diszregulációs (beleértve paranoia, kóros obsessiv- szindróma a hallucináció, nemi vágy compulsiv látási (beleértve a viselkedészavar, hallucináció, hiperszexualitást agresszív hallási , a fokozott viselkedés/ b hallucináció, nemi vágyat), agresszivitás , d d érzékcsaló- zavartság , érzékcsalódás , d d dás), dezorientáció , delírium d álmatlanság, izgatottság alvászavar, lidérces álom, szokatlan álmok, impulzuskontroll a,d zavarok (beleértve a kóros szerencsejátékot, a sztereotip viselkedést / kényszeres cselekvéseket, a túlevést/ b evészavart , a kényszeres c vásárlást ) a Idegrendszeri aluszékony- tudatzavarok convulsio a fej előreesése betegségek és ság, szédü- (beleértve (dropped head c tünetek lés, fejfájás ájulás, syndrome) vasovagalis syncope, eszméletvesz-

Szervrendsze- Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

renkénti gyakori

csoportosítás

MedDRA

szerint

tés), dyskinesia, posturalis szédülés, letargia

Szembetegsé-	homályos látás,
gek és	látásromlás,
szemészeti	fotopszia

tünetek

A fül és az vertigo

egyensúly-

érzékelő szerv

betegségei és

tünetei

Szívbetegségek palpitatio pitvarfibrilláció supraventri-

és a szívvel	supraventri-
kapcsolatos	cularis
tünetek	tachycardia

Érbetegségek ortosztatikus alacsony és tünetek hipotónia, vérnyomás hipertónia

Légzőrendsze- csuklás

ri, mellkasi és

mediastinalis

betegségek és

tünetek

c Emésztőrend- hányinger, székrekedés, hasi fájdalom hasmenés a szeri hányás szájszárazság,

betegségek és dyspepsia

tünetek

A bőr és a bőr erythema, generalizált generalizált alatti szövet hiperhidrózis, pruritus, bőrkiütés betegségei és pruritus bőrirritáció,

tünetei kontakt

dermatitis A nemi erekciószavar

szervekkel és

az emlőkkel

kapcsolatos

betegségek és

tünetek

Általános az alkal- perifériás irritabilitás tünetek, az mazás és ödéma, alkalmazás beadás legyengült a helyén fellépő helyén állapotok reakciók fellépő (beleértve: a

reakciók	fáradtságérzet,
(beleértve:	asthenia, rossz
erythema,	közérzet)

pruritus, irritáció, bőrkiütés,

Szervrendsze- Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

renkénti gyakori

csoportosítás

MedDRA

szerint

dermatitis, hólyagok, fájdalom, ekcéma, gyulladás, duzzanat, elszíneződés, papulák, exfoliatio, urticaria, túlérzékenység) Laboratóriumi testsúly- májenzimek és egyéb csökkenés emelkedett

vizsgálatok szintje

eredményei (beleértve: GOT, GPT, GGT), testsúlynövekedés, emelkedett pulzusszám, emelkedett d CPK-szint Sérülés, elesés

mérgezés és a

beavatkozással

kapcsolatos

szövődmények

A csont- és rhabdomyolysi c

izomrendszer, s

valamint a

kötőszövet

betegségei és

tünetei

a Összefoglaló kifejezés b Nyílt klinikai vizsgálatok megfigyelései c Posztmarketing tapasztalatok alapján d Placebokontrollos, kettős vak vizsgálatok 2011-es összesített adatai alapján Kiválasztott mellékhatások leírása Hirtelen fellépő aluszékonyság és elalvás A rotigotin összefüggésbe hozható aluszékonysággal, beleértve a nagyfokú nappali aluszékonyságot, valamint hirtelen elalvási eseményeket. Elszigetelt esetekben beszámoltak vezetés közben bekövetkező "hirtelen elalvásról" is, mely gépjárműbalesethez vezetett (lásd még 4.4 és 4.7 pont). Impulzuskontroll zavarok

Dopamin agonistákkal kezelt betegeknél – beleértve a rotigotinnal kezelteket is –, kóros szerencsejáték, fokozott nemi vágy, hiperszexualitás, kényszeres pénzköltés vagy vásárlás, túlevés és kényszeres evés léphet fel (lásd 4.4 pont) Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek A legvalószínűbb mellékhatások azok, amelyek a dopamin agonisták farmakodinámiás profiljával függnek össze, köztük a hányinger, hányás, hipotenzió, akaratlan mozgások, hallucinációk, zavartság, rángógörcsök és a centrális dopaminerg stimuláció egyéb tünetei. Kezelés A dopamin agonisták túladagolásnak nincs ismert ellenszere. Túladagolás gyanúja esetén meg kell fontolni a tapasz(ok) eltávolítását, mivel a tapasz(ok) eltávolítása után megszűnik a hatóanyagleadás, és a rotigotin plazmakoncentrációja gyorsan csökken. A beteget szoros monitorozás alatt kell tartani, beleértve a pulzusszámot, a szívritmust és a vérnyomást. A túladagolás kezelése során szükség lehet az életfunkciók fenntartására irányuló általános intézkedésekre. A dialízis várhatóan nem jár kedvező hatással, mivel a rotigotin nem távolítható el dialízissel. Ha a rotigotin alkalmazásának abbahagyása szükséges, akkor ezt a neuroleptikus malignus szindróma megelőzése érdekében fokozatosan kell végezni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Klinikai hatásosság és biztonságosság A rotigotin hatékonyságát az idiopátiás Parkinson-kór jeleinek és tüneteinek kezelésében négy pivot, párhuzamos, randomizált, kettős-vak, placebokontrollos vizsgálatból álló multinacionális gyógyszerfejlesztési programban és három, a Parkinson-kór jellemző sajátosságait tanulmányozó vizsgálatban mérték fel.

Két pivot vizsgálatban (SP512 Part I és SP513 Part I) tanulmányozták a rotigotin hatékonyságát az

idiopátiás Parkinson-kór jeleinek és tüneteinek kezelésére. A olyan betegeken végeztek, akik nem részesültek egyidejűleg dopamin agonista terápiában, és soha nem kaptak L-dopa kezelést, vagy a megelőző L-dopa kezelés ≤ 6 hónapos időtartamú volt. A felmérés elsődleges eredménye a Napi Aktivitás (Activities of Daily Living, ADL, II. rész) komponensből és a Motoros Funkciók Vizsgálata (Motor Examination, III. rész) komponenséből meghatározott Egységesített Parkinson Betegség Pontozó Skála (Unified Parkinson's Disease Rating Scale, UPDRS) pontszám volt. A hatékonyságot a betegek terápiára adott válasza alapján határozták meg, a "reagálók" számára és a kombinált ADL és Motoros Funkciók Vizsgálatában (UPDRS II.+III. rész) történt abszolút pontszámjavulásra alapozva. Az SP512 Part I kettős vak vizsgálatban 177 beteg kapott rotigotint és 96 placebót. A betegek egyéni optimális rotigotin, illetve placebo adagját 2 mg/24 óra kezdeti adagról heti 2 mg/24 óra emeléssel max. 6 mg/24 óra dózisig növelve állították be. A betegek mindkét kezelési csoportban 6 hónapig kapták a fenntartó kezelést az optimális adagjukkal. A fenntartó kezelés végére a rotigotint kapott betegek 91%-ánál az optimális adag a megengedett maximális adag, vagyis 6 mg/24 óra volt. A rotigotinnal kezelt betegek 48%-ánál, a placebóval kezelt betegek 19%-ánál mutatkozott 20%-os javulás. (különbség: 29%; CI95% 18%; 39%, p < 0,0001). Az UPDRS-pontszámban (II.+III.rész)-kifejezett átlagos javulás -3,98 pont volt a rotigotinnal kezelt csoportban (kiindulási érték 29,9 pont), míg placebóval kezelt csoportban 1,31 pontos átlagos romlás következett be (kiindulási érték 30,0 pont). A két csoport között különbség 5,28 pont volt, mely statisztikailag szignifikáns (p < 0,0001). Az SP513 Part I kettős vak vizsgálatban 213 beteg kapott rotigotint, 227 ropinirolt és 117 beteg placebót. A betegek egyéni optimális rotigotin adagját 4 hét alatt 2 mg/24 óra kezdeti adagról heti 2 mg/24 óra emeléssel max. 8 mg/24 óra dózisig növelve állították be. A ropinirol csoportban a betegek egyéni optimális adagját a max. 24 mg/nap dózisig 13 hét alatt állították be. Valamennyi kezelési csoportban 6 hónapon át kaptak fenntartó kezelést a betegek. A fenntartó kezelés végére a rotigotin-kar betegeinek 92%-ánál az optimális adag a maximális megengedett adag, vagyis 8 mg/24 óra volt. A rotigotinnal kezelt betegek 52%-ánál, a ropinirollal kezeltek 68%-ánál, míg a placebóval kezelt betegek 30%-ánál mutatkozott 20%-os javulás (rotigotin/placebo különbség: 21,7%; CI95% 11,1%; 32,4%, ropinirol/placebo különbség: 38,4% CI95% 28,1%; 48,6%, ropinirol/rotigotin különbség: 16,6%; CI95% 7,6%; 25,7%). Az UPDRS-pontszámban (II.+III.rész) kifejezett átlagos javulás 6,83 pont volt a rotigotinnal kezelt csoportban (kiindulási érték 33,2 pont), 10,78 pont a ropinirollal kezelt csoportban (kiindulási érték 32,2 pont) és 2,33 pont a placebóval kezelt csoportban (kiindulási érték 31,3 pont). Az aktív kezelések és a placebo-kezelés között mutatkozott különbségek mindegyike statisztikailag szignifikáns volt. Ez a vizsgálat nem mutatta ki a rotigotin “nem rosszabb” voltát (“non-inferiority”) a ropinirolhoz képest.

Egy következő, nyílt, multicentrikus, multinacionális vizsgálatban (SP824) ropinirolról,

pramipexolról, illetve kabergolinról rotigotin transzdermális tapaszra egyik napról a másikra történő áttérés tolerálhatóságát, valamint ennek hatásait vizsgálták idiopátiás Parkinson-kórban szenvedő betegek tüneteire. 116 betegnél tértek át előzetes orális terápiáról legfeljebb 8 mg/24 óra rotigotinra, közülük 47-en kaptak legfeljebb napi 9 mg ropinirolt, 47-en legfeljebb napi 2 mg pramipexolt és 22-en részesültek legfeljebb napi 3 mg kabergolin-kezelésben.A rotigotinra való áttérés könnyen megvalósítható volt, ropinirolról történő váltáskor csak 2 betegnél volt szükség minimális dózismódosításra (medián érték: 2 mg/24 óra), pramipexol esetében 5 betegnél, kabergolin esetében pedig 4 betegnél. Javulást tapasztaltak az UPDRS I-IV. részének pontszámaiban. A gyógyszerbiztonságossági profil változatlan volt a korábbi vizsgálatokban tapasztalthoz képest.

Egy randomizált, nyílt, korai stádiumú Parkinson-kórban szenvedő betegeken végzett vizsgálatban (SP825) 25 beteget randomizáltak rotigotin kezelésre és 26-ot ropinirolra.Mindkét ágban 8 mg/24 óra, illetve 9 mg/nap optimális, illetve maximális dózisszintig emelték az adagot. Mindkét kezelés esetében javulást észleltek a kora reggeli motoros funkcióban és az alvásban. A motoros tünetek (UPDRS III. rész) 6,3 ± 1,3 ponttal javultak a rotigotinnal kezelt betegeknél, a ropinirol-csoportban pedig 5,9 ± 1,3 ponttal, 4 hetes fenntartó kezelést követően. Az alvás (PDSS) 4,1 ± 13,8 ponttal javult a rotigotinnal kezelt betegeknél, a ropinironnal kezelt betegeknél pedig 2,5 ± 13,5 ponttal. A gyógyszerbiztonságossági profil hasonló volt, az alkalmazás helyén fellépő reakciók kivételével. Az SP824 and SP825 kezdeti összehasonlító vizsgálatokat követően végzett vizsgálatokban a rotigotin és a ropinirol egyenértékű dózisai hasonló hatékonyságot mutattak. További két pivot vizsgálat (SP650DB and SP515) során a betegek egyidejűleg levodopa-kezelést is kaptak. Az elsődleges eredmény az „off” idő (órákban mért) csökkenése volt. A hatékonyságot a betegek terápiára adott válasza alapján határozták meg, a reagáló betegek számát, és az „off” időben mért abszolút javulást figyelembe véve. Az SP650DB kettős vak vizsgálat során 113 beteg maximum 8 mg/24 óra rotigotint, 109 beteg maximum 12 mg/24 óra rotigotint, 119 beteg placebót kapott. A betegek egyéni optimális rotigotin vagy placebo adagját 4 mg/24 óra kezdeti dózisról heti 2 mg/24 óra emeléssel állították be. A betegek mindkét kezelési csoportban 6 hónapig kapták a fenntartó kezelést az optimális adagjukkal. A fenntartó kezelés végére a 8 mg/24 óra és 12 mg/24 óra rotigotin adagokkal kezelt betegek 57%-a, illetve 55%-a mutatott legalább 30%-os javulást, míg a placebóval kezelt betegek esetében ez az arány 34% volt (22%, illetve 21% különbség, sorrendben CI95% 10%; sorrendben 35%, illetve 8%; 33%, p < 0,001 mindkét rotigotin csoport esetén). A rotigotinnal az „off” idő átlagos csökkenése sorrendben 2,7 és 2,1 óra volt, míg a placebo-kezelt betegek esetében 0,9 óra átlagos csökkenést figyeltek meg. A különbségek statisztikailag szignifikánsak voltak (sorrendben p < 0,001, illetve p = 0,003). Az SP515 kettős vak vizsgálat során 201 beteg kapott rotigotint, 200 pramipexolt, 100 beteg pedig placebót. A betegek egyéni optimális rotigotin adagját 4 mg/24 óra kezdeti adagról heti 2 mg/24 óra emeléssel maximum 16 mg/24 óra dózisig növelve állították be. A pramipexol-csoportban a betegek az első héten 0,375 g, a második héten 0,75 g pramipexolt kaptak, majd heti 0,75 g-os lépésekben állították be az adagot az optimális dózis eléréséig. A maximális dózis 4,5 mg/nap volt. Mindkét kezelési csoportban 4 hónapon át kaptak fenntartó kezelést a betegek. A fenntartó kezelés végére a rotigotin kezelt beteg 60%-a, a pramipexol kezelt betegek 67%-a, és a placebo-kezelt betegek 35%-a mutatott legalább 30%-os javulást (Rotigotin/placebo különbség 25%, CI95% 13%; 36%, pramipexol/placebo különbség 32%, CI95% 21%; 43%, pramipexol/placebo különbség 7%, CI95% -2%; 17%). Az „off” idő átlagos csökkenése 2,5 óra volt a rotigotin-, 2,8 óra a pramipexol- és 0,9 óra a placebo-kezelt betegeknél. Az aktív- és placebo-kezelések között megfigyelt valamennyi különbség statisztikailag szignifikáns volt.

Egy további multinacionális, kettős vak vizsgálatot (SP889) végeztek 287, a Parkison-kór korai

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A felhelyezést követően a rotigotin folyamatosan szabadul fel a transzdermális tapaszból, és szívódik fel a bőrön át. Az egyensúlyi koncentráció a tapasz egy-két napi alkalmazása után áll be, és napi egyszeri alkalmazással (amikor is a tapasz 24 órán keresztül a bőrön marad) stabilan fenntartható. A rotigotin plazmakoncentrációja 1 mg/24 óra és 24 mg/24 óra közötti dózistatományban dózisarányosan növekszik. A tapasz a benne található hatóanyag hozzávetőleg 45%-át bocsátja ki a bőrbe 24 óra alatt. A transzdermális alkalmazás során érvényesülő teljes biológiai hozzáférhetőség hozzávetőlegesen 37%. A tapasz alkalmazási helyének változtatásával a plazma hatóanyagszintjében napi különbségek mutatkoznak. A rotigotin biológiai hozzáférhetőségében mért különbség 2% (a felkar és a törzs között összehasonlítva) és 46% (váll és comb között összehasonlítva) között volt. Azonban semmi nem utal arra, hogy ez a kezelés klinikai kimenetelére számottevő hatással lenne. Eloszlás A rotigotin plazmafehérjékhez való kötődése in vitro hozzávetőlegesen 92%. A látszólagos eloszlási térfogat emberben körülbelül 84 l/ttkg. Biotranszformáció A rotigotin nagymértékben metabolizálódik. A rotigotin metabolizmusa N-dealkiláción, valamint elsődleges és másodlagos konjugáción keresztül történik. Az in vitro eredmények arra utalnak, hogy különféle CYP izoenzimek képesek katalizálni a rotigotin N-dealkilációját. A fő anyagcseretermékek a kiindulási vegyület szulfátjai és glükuronid konjugátumai, valamint N-dezalkil metabolitjai, melyek biológiailag inaktívak. Az anyagcseretermékekről rendelkezésre álló információ nem teljes. Elimináció A rotigotin hozzávetőleg 71%-a a vizelettel, egy kisebb, körülbelül 23%-ot kitevő része a széklettel választódik ki. A transzdermális alkalmazást követően a rotigotin clearance-értéke körülbelül 10 l/perc, teljes eliminációs féléletideje 5-7 óra. A farmakokinetikai profil bifázisos kiválasztást mutat, kb. 2-3 órás kezdeti féléletidővel. Mivel a tapaszt transzdermálisan alkalmazzák, az étkezések és a gyomor-, bélrendszer betegségei várhatóan ezt nem befolyásolják. Különleges betegcsoportok Mivel a Neupro-terápia alacsony dózissal indul, és a klinikai tolerálhatóságot figyelembe vevő fokozatos dózisbeállítás során éri el az optimális terápiás hatást, nincs szükség az adagolás külön módosítására a nem, testsúly, vagy kor alapján. Máj- és vesekárosodás Közepes fokú májkárosodásban vagy enyhe- súlyos fokú veseelégtelenségben szenvedő betegekben nem figyelték meg a plazma rotigotinszintjének számottevő növekedését. Nem vizsgálták a Neupro alkalmazását súlyos májkárosodásban szenvedő betegekben. A rotigotin konjugátumainak és dezalkil anyagcseretermékeinek plazmaszintje növekszik a veseműködés csökkenésével. Azonban ezeknek az anyagcseretermékeknek a klinikai hatásban való részvétele nem valószínű.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

30 hónap.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Szétnyitható tasak dobozban: Az egyik oldal etilén kopolimerből (legbelső réteg), alumínium fóliából, kis sűrűségű polietilén filmből és papírból; a másik oldal polietilénből (legbelső réteg), alumíniumból, etilén kopolimerből és papírból áll. A kezelés indító csomag 28 db transzdermális tapaszt tartalmaz 4 dobozban, dobozonként 7-7 db 2 mg-os, 4 mg-os, 6 mg-os és 8 mg-os, egyenként tasakba csomagolt tapasszal.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruxelles Belgium

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/05/331/013

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2006. február 15. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. január 22.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

{ÉÉÉÉ/hónap} A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.