1. A GYÓGYSZER NEVE
NeuroBloc 5000 E/ml oldatos injekció
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Milliliterenként 5000 E B típusú botulinum toxin. 0,5 ml-es injekciós üvegenként 2500 E B típusú botulinum toxint tartalmaz. 1,0 ml-es injekciós üvegenként 5000 E B típusú botulinum toxint tartalmaz. 2,0 ml-es injekciós üvegenként 10 000 E B típusú botulinum toxint tartalmaz. B szerotípusú (bab-törzs) Clostridium botulinum sejtekben előállítva.
t
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. n
ű
3. GYÓGYSZERFORMA z
s
O g
ldatos injekció. e Tiszta, színtelen vagy halványsárga oldat. m
4. KLINIKAI JELLEMZŐK e
ly
4.1 Terápiás javallatok é
A e
NeuroBloc a nyaki rendellenes izomtónus (torticollis) kezeléségre javallott felnőtteknél.
n
4.2 Adagolás és alkalmazás e
li
A NeuroBloc-ot csak a nyaki dystonia kezelésében ést a botulinum toxinok alkalmazásában járatos orvosnak szabad beadnia. a
z
Kizárólag kórházi körülmények között alkalmaozható.
h
Adagolás a
b
A kezdő adag 10 000 E, amelyet a lemginkább érintett kettő-négy izomba kell szétosztani. A klinikai vizsgálatok azt mutatják,l ohogy a hatásosság dózisfüggő, de ezek a vizsgálatok – mivel nem az összehasonlítás a céljuak – nem mutatnak szignifikáns eltérést az 5000 E és a 10 000 E között. Éppen ezért az 5000r gE kezdő dózis is megfontolandó, de a 10 000 E dózis növelheti a klinikai siker valószínűsféogét.
Az injekciókat szükeség szerint kell ismételni a jó izomműködés fenntartása és a fájdalom minimalizálása ézrdekében. Hosszú távú klinikai vizsgálatok során a készítményt átlagosan körülbelül 12 hsetente adagolták, ez azonban betegenként eltérő lehet, és a betegek egy
c y
soportja jgelentős javulást mutatott a kiindulástól számított 16 héten át, vagy még tovább. Ezért az óadagolás gyakoriságát az adott beteg klinikai állapotának/válaszának megfelelően kell myeghatározni.
g
A csökkent izomtömegű betegek esetében a dózist az egyes betegek szükségleteihez kell igazítani. Ezen gyógyszer hatóerejét NeuroBloc 5000 E/ml egységekben fejezik ki. Ezek az egységek nem cserélhetők fel az egyéb botulinum toxin készítmények hatóerejének kifejezésére használt egységekkel (lásd 4.4 pont). Különleges betegcsoportok Idősek 65 éves és idősebb betegek esetében nincs szükség az adag módosítására.
Máj- és vesekárosodás Nem végeztek vizsgálatokat máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegekkel. A farmakológiai jellemzők azonban nem támasztják alá a dózismódosítás szükségességét. Gyermekek és serdülők A NeuroBloc biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja
t
A NeuroBloc kizárólag intramuscularis injekció formájában adható be. Különösen ügyelni n
k ű
ell arra, hogy a gyógyszert ne érbe fecskendezzék be. z
s
A g
kezdeti dózis 10 000 E, amelyet a leginkább érintett kettő-négy izomba kell szétoesztani. A teljes dózis több injekcióba történő szétosztásának érdekében a NeuroBloc 9 mg/ml (0,9%os) nátrum-klorid oldatos injekcióval hígítható, és az oldatot azonnal fel kelle használni. A
g ly
yógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6é pontban.
4.3 Ellenjavallatok e
g
Ismert neuromuscularis betegségben (például amyotrophiás latneral sclerosisban vagy
p e
erifériás neuropathiában) vagy ismert neuromuscularis jluinkció rendellenességekben (pl. myasthenia gravis vagy Lambert-Eaton szindróma) szeanvedő betegeknél tilos a NeuroBloc-ot alkalmazni. t
a
z
A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontbaon felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. h
a
4.4 Különleges figyelmeztetések és baz alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A lo
NeuroBloc kizárólag intramuscularisan alkalmazható.
a
A g
NeuroBloc biztonságossrágát az engedélyezett javallaton kívül nem igazolták. Ez a figyelmeztetés vonatkozfiok a gyermekeknél, valamint a nyaki dystonián kívüli bármely egyéb
j
avallatban történő alrkalmazásra. A kockázatok – amelyek a haláleseteket is magukban foglalhatják – felülemúlhatják a lehetséges előnyöket.
z
s
Szerokonverzyió Mint mindgen terápiás szerként alkalmazott biológiai eredetű/biotechnológiával előállított
f ó
ehérjey, úgy a NeuroBloc ismételt alkalmazását követően is előfordulhat a B típusú botulinum tox ignnal szembeni ellenanyagok termelődése néhány beteg esetében. Három hosszú távú kAlinikai vizsgálatból származó, immunogenitásra vonatkozó adatok alapján egér neutralizációs/egér „protection assay” próbákkal meghatározva a betegek körülbelül egyharmadában termelődnek ellenanyagok, az expozíció idejétől függően (lásd 5.1 pont). A szerokonverzió következményeit értékelő vizsgálat kimutatta, hogy az antitestek jelenléte nem feltétlenül jelentette azt, hogy a beteg nem reagál a kezelésre, és nem befolyásolta a teljes mellékhatásprofilt. Az egér neutralizációs/egér „protection assay” próbákkal kimutatott antitestek jelenlétének klinikai jelentősége azonban nem ismert. A készítményt körültekintően kell alkalmazni vérzési rendellenességben szenvedő betegeknél vagy azoknál, akik véralvadásgátló terápiában részesülnek.
A toxin hatásának terjedése A toxin terjedésével, a beadás helyétől távol jelentkező neuromuscularis hatásokat jelentettek (lásd 4.8 pont). Ezek közé tartozik a dysphagia és a nehézlégzés. Korábban fennálló neuromuscularis betegségek A terápiás adagokkal kezelt betegek túlzott izomgyengeséget tapasztalhatnak. Neuromuscularis betegségben szenvedő betegeknél a NeuroBloc szokásos adagjai esetén fokozott lehet a klinikailag jelentős hatások, például a súlyos dysphagia és a nehézlégzés kockázata (lásd 4.3 pont). Az A/B típusú botulinum toxin kezelés után spontán jelentettek nyelési nehézséget, aspirációs t
p n
neumoniát és/vagy potenciálisan halálos légzőrendszeri betegséget. ű
z
Az ilyen mellékhatások kockázata fokozott a gyermekeknél (nem engedélyezett alkalmaszás)
é g
s az olyan betegeknél, akiknek neuromuscularis alapbetegségük van, beleértve a neyelési zavart is. Olyan betegeknél, akik neuromuscularis betegségben szenvednek, vagmy anamnézisükben dysphagia vagy aspiráció szerepel, a botulinum-toxinokat csa k kísérleti
k e
örülmények között vagy szigorú orvosi felügyelet mellett szabad használlnyi.
é
A NeuroBloc-kezelés után az összes beteget és betegápolót figyelmezdtetni kell, hogy légzési nehézségek, fulladás vagy bármilyen új vagy romló dysphagia eseteén forduljon orvoshoz.
g
D n
ysphagiát jelentettek a nyaki izomzattól eltérő helyre adotte injekciót követően.
li
A különböző botulinum toxin készítmények felcserélétsaének tilalma A 10 000 E (vagy 5000 E) kezdő dózis csak a NeuraoBloc-ra (B típusú botulinum toxin) vonatkozik. Ezek az adagolási egységek kizárólagz a NeuroBloc-ra jellemzőek és nem érvényesek az A típusú botulinum toxin készítmoényekre. Az A típusú botulinum toxinra
v h
onatkozó egységdózis ajánlások szignifikánsan alacsonyabbak, mint a NeuroBloc esetében, és az A típusú botulinum toxinnak a NeuraoBloc-nál javasolt dózisban való beadása szisztémás
t b
oxicitást és életet veszélyeztető klinikai következményeket okozhat.
4 lo
.5 Gyógyszerkölcsönhatáasok és egyéb interakciók
g
A különféle botulinum neurrotoxin szerotípusok egyidejű alkalmazásának a hatása nem ismert.
M o
indazonáltal a klinik afi vizsgálatokban a NeuroBloc-ot az A típusú botulinum toxin beadása után 16 héttel alkalmrazták.
e
A z
NeuroBloc és aminoglycosidok vagy a neuromuscularis ingerületátvitelt befolyásoló anyagok (pl. ykurare-szerű vegyületek) egyidejű alkalmazása körültekintő megfontolást
i g
gényel. ó
y
4.6 gTermékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A reprodukciós állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek a terhességre, illetve az embrionális/magzati fejlődésre gyakorolt hatások megítélésének tekintetében. Az embereknél történő alkalmazás lehetséges kockázata nem ismert. A NeuroBloc alkalmazása nem javallt terhesség alatt, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a B típusú botulinum toxinnal történő kezelést (lásd 5.3 pont).
Szoptatás Nem ismert, hogy a B típusú botulinum toxin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A B típusú botulinum toxin kiválasztódását az anyatejbe állatkísérletekben nem vizsgálták. A NeuroBloc alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy abbahagyják a NeuroBloc-kal végzett kezelést - figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a NeuroBloc-terápia előnyét a nőre nézve. Termékenység Termékenységi vizsgálatokat nem végeztek, és nem ismert, hogy a NeuroBloc befolyásolja-e a reprodukciós képességet. t
n
4 ű
.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges z
képességekre s
g
e
Nem végeztek vizsgálatot a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükségmes képességeket érintő hatást illetően. Előfordulhat, hogy a NeuroBloc befolyásol ja a
g e
épjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, amelnynyiben mellékhatások, például izomgyengeség és a szemet érintő rendellenesséégek (homályos látás, a szemhéj ptosisa) jelentkeznek. d
e
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások g
n
A e
biztonságossági profil összefoglalása li A NeuroBloc kezeléssel kapcsolatosan leggyakrabbant ajelentett mellékhatások a szájszárazság, a dysphagia, a dyspepsia és az injekció helyén tapasaztalt fájdalom voltak.
z
Beszámoltak a toxin beadási helytől távoli terjeodésével kapcsolatos mellékhatásokról is:
k h
ifejezett izomgyengeség, dysphagia, dyspnoea, néhány esetben halálos kimenetelű aspirációs pneumonia (lásd 4.4 pont). a
b
A m
mellékhatások táblázatos felsoroolása A klinikai vizsgálatokban tapasztlalt nemkívánatos mellékhatások MedDRA szervrendszerek
é a
s csökkenő gyakoriság szergint: Nagyon gyakori (≥1/10); Gyakori (≥1/100 – <1/10); Nem
g r
yakori (≥1/1000 – <1/10o0).
f
S r
zervrendszer e Nagyon gyakori Gyakori
Idegrendszeri betzegségek és szájszárazság, fejfájás torticollis (súlyosbodása a tünetek s kezelés előtti állapothoz
y k
g épest), ízérzés-zavar Szembetóegségek és homályos látás szeméyszeti tünetek
L g
égzőrendszeri, mellkasi és dysphonia mAediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri betegségek dysphagia dyspepsia és tünetek A csont- és izomrendszer, myasthenia valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Általános tünetek, az fájdalom az injekció nyaki fájdalom alkalmazás helyén fellépő beadásának helyén influenzaszerű betegség reakciók
Az A típusú botulinum toxinnal közös jellemző, hogy a klinikai gyengeséggel vagy más elektrofiziológiai eltéréssel nem járó elektrofiziológiai remegés jelentkezhet egyes távoli izmokban. Tapasztalatok a forgalomba hozatalt követően A toxin terjedésével, a beadás helyétől távol jelentkező neuromuscularis hatásokat jelentettek (túlzott izomgyengeség, dysphagia, dyspnoe, aspirációs pneumonia, néhány esetben halálos kimenetellel) (lásd 4.4 pont). A forgalomba hozatal után a következő hatásokat is jelentették: kóros accomodatio, szemszárazság, ptosis, hányás, székrekedés, influenzaszerű tünetek, gyengeség, angiooedema, t
k n
iütés, urticaria és pruritus. ű
z
A rendelkezésre álló jelentések azt mutatják, hogy a készítményt alkalmazzák a gyermesknél.
A g
jelentések szerint gyermekeknél nagyobb a súlyos esetek valószínűsége (40%), meint a felnőtt és idős betegeknél (12%), ami a gyermekeknél alkalmazott indokolatlanuml magas dózis eredménye lehet (lásd 4.9 pont).
e
ly
Feltételezett mellékhatások bejelentése é
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékdhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profiljáet folyamatosan
f g
igyelemmel lehessen kísérni. n Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be ae feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségekli valamelyikén keresztül.
ta
4.9 Túladagolás a
z
A o
beszámolók túladagolásról is szóltak (egyehs esetekben szisztémás toxicitás jeleivel). Túladagolás esetén általános szupportív kez elést kell alkalmazni. Felnőtteknél 15 000 E-ig
r a
itkán eredményezett klinikailag szignifbikáns szisztémás toxicitást. Ha klinikailag felmerül a botulizmus gyanúja, a légzésfunkcióm monitorozása miatt (kezdődő légzési elégtelenség) szükség lehet kórházi felvételre. o
l
E a
lképzelhető a dystonia rossgzabbodása túladagolás vagy olyan izomba beadott injekció esetében, amely általában erllensúlyozza a nyaki dystoniát. Más botulinum toxinokhoz
h fo
asonlóan, bizonyos id ő elteltével spontán gyógyulás következik be.
G e
yermekgyógyászzati alkalmazás (nem engedélyezett): gyermekeknél klinikailag jelentős szisztémás toxiscitás jelentkezett a felnőtt betegek kezelésére engedélyezett dózisok mellett. A
h y
atás kiterjgedésének kockázata nagyobb, mint felnőtteknél, és gyakrabban súlyos. Ez vélhetőeón annak tudható be, hogy ebben a populációban általában magas dózisokat alkalmyaznak.
g
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: izomlazító, perifériás hatású szerek, ATC-kód: M03AX 01 Hatásmechanizmus: A NeuroBloc neuromuscularis blokkolószer. A NeuroBloc hatásmechanizmusa a neuromuscularis ingerületvezetés blokkolásában három lépésben valósul meg. 1. A toxin extracelluláris kötődése a motoros idegvégződések meghatározott receptorain 2. A toxin bekebelezése és felszabadulása az idegvégződés cytosoljában t
3 n
. Az acetilkolin felszabadulás gátlása az idegvégződésekből a neuromuscularis ű junkciónál z
s
H g
a közvetlenül az izomba adják, a NeuroBloc lokális paralízist idéz elő, ami az időe múlásával fokozatosan megszűnik. Nem ismert a mechanizmus, amely révén az izomparalmízis idővel megszűnik, de kapcsolatban lehet az érintett protein intraneurális forgalmával é s/vagy az
i e
degvégződés kifejlődésével. ly
é
Klinikai hatásosság és biztonságosság d Számos klinikai vizsgálatot végeztek a NeuroBloc hatékonyságánaek és biztonságosságának értékelésére nyaki dystonia kezelése során. E vizsgálatok során ag NeuroBloc hatékonynak
b n
izonyult még nem kezelt betegek, valamint a korábban máre A típusú botulinum toxin kezelésben részesült betegeknél egyaránt, még olyanok elsie tében is, akiket klinikailag rezisztensnek tekintettek az A típusú botulinum toxinntal szemben.
a
Két, III. fázisú, randomizált, multicentrumos, kettzősvak, placebo-kontrollos vizsgálatot végeztek nyaki dystoniaban szenvedő betegekkoel. Mindkét vizsgálatba olyan felnőtt
( h
≥ 18 éves) betegek kerültek beválasztásra, akik korábban már kaptak A típusú botulinum
t a
oxint. Az első vizsgálatba olyan beteg bkerültek beválasztásra, akik a Frontalis A típusú teszt szerint klinikailag rezisztensek voltamk az A toxinra (A toxinra nem reagálók). A második vizsgálatba olyan betegek kerülteko beválasztásra, akik reagáltak az A típusú toxinra (A toxinra reagálók). Az első vizlsgálatban az A típusú toxinra rezisztens betegeket (A toxinra
n a
em reagálók) placebót vagyg 10 000 E NeuroBloc-ot kapó csoportba randomizálták; a második vizsgálatban az Ar típusú toxinra reagáló betegeket (A toxinra reagálók) placebót,
5 fo
000 E vagy 10 000 E toxint kapó csoportba randomizálták. A gyógyszert egyszeri alkalommal az alábbir izmok közül kettőbe – négybe adták be: m. splenius capitis, m.
s e
ternocleidomastzoideus, m. levator scapulae, m. trapezius, m. semispinalis capitis és m. scaleneus. A tesljes dózist szétosztották a kiválasztott izmok között, és 1-5 injekcióban adták
b y
- Az elsőg és a második vizsgálatban 77, illetve 109 beteg vett részt. A betegek értékelése az
injekció óbeadását követően a 16. hétig tartott.
y
Mi ngdkét vizsgálatban az elsődleges hatásossági kimeneti változó a TWSTRS szerinti összes pAontszám volt a 4. héten (a lehetséges pontszámtartomány: 0–87). A másodlagos végpontok között a VAS (vizuális analóg skála) szerepelt a betegek globális változásértékelésének és az orvos globális változásértékelésének mennyiségi meghatározására, mindkettő az induló állapottól a 4. hétig. Ezeken a skálákon 50 pont jelzi a változatlanságot, 0 a sokkal rosszabb és 100 a sokkal jobb. Az elsődleges és másodlagos hatásosság-változók összehasonlításának az eredményét az 1. táblázat foglalja össze. A TWSTRS al-skálák elemzése a nyaki dystonia súlyosságára és az ehhez társuló fájdalomra és mozgáskorlátozottságra gyakorolt szignifikáns hatást tárta fel.
1. táblázat A III. fázisú NeuroBloc vizsgálatok hatásossági eredménye
1. VIZSGÁLAT 2. VIZSGÁLAT
(A-típus rezisztens (A típusra reagáló betegek)
betegek)
Értékelés Placebo 10 000 E Placebo 5000 E 10 000 E
(n = 38) (n = 39) (n = 36) (n = 36) (n = 37)
TWSTRS-összesen
Átlagérték a kiindulási 51,2 52,8 43,6 46,4 46,9 állapotban Átlag a 4. héten 49,2 41,8 39,3 37,1 35,2 Változás a kiindulási -2,0 -11,1 -4,3 -9,3 -11,7 t állapothoz képest n P-érték* 0,0001 0,0115 0,0004 ű
B z
etegek globális s
értékelése g
Átlag a 4. héten 39,5 60,2 43,6 60,6 e64,6 P-érték* 0,0001 0,0010 m 0,0001
Az orvos globális e
értékelése ly
Átlag a 4. héten 47,9 60,6 52,0 é65,3 64,2
P d
-érték* 0,0001 e 0,0011 0,0038
- Ko-variancia elemzés, two-tailed tesztek, α = 0,05 g
n
V e
égeztek egy további, randomizált, multicentrikus, kettőlsi-vak vizsgálatot korábban botulinum toxint tartalmazó készítményt soha nem kapaott, nyaki dystoniában szenvedő betegeken a NeuroBloc (10 000 E) és az A típusú botutlinum toxin (150 E) hatékonyságának
ö a
sszehasonlítása céljából. Az elsődleges hatékonyzság értékelését TWSTRS Total skálával, a másodlagos hatékonyság értékelését többek közoött VAS változásértékelő teszttel végezték, melynek során a beteg és a vizsgáló is elvég ehzte az értékelést, a kezelést követő 4., 8. és
- héten. A vizsgálat eredményei megfelaeltek azoknak a korábban felállított kritériumoknak,
amelyek alapján kimondható, hogy a NbeuroBloc nem kevésbé hatásos az A típusú botulinum toxinnál az első és második kezelésim ciklust követően a 4. héten elvégzett TWSTRS Total
s o
kála szerinti értékelés és a hatásltartam alapján.
a
A g
NeuroBloc A típusú boturlinum toxinnal szembeni non-inferioritását egy reszponderanalízis is alátámasztja.f Eoz kimutatta, hogy a 4. héten, az 1. értékelés alkalmával a résztvevők
h
asonló hányadán murtatkozott a TWSTRS-pontszám bármilyen javulása (NeuroBloc: 86% vs. Botox: 85%), cseakúgy, mint a TWSTRS-pontszámnak a 4. heti 1. értékeléskor a kezelés
e z
lőtti értékhez sviszonyított, legalább 20%-os csökkenése (NeuroBloc: 51% vs. Botox: 47%).
y
További klginikai vizsgálatok és nyílt utánkövetés során kimutatták, hogy az alanyok hosszú
t ó
ávú kyezelés során is reagálnak a NeuroBloc kezelésre. Néhány alany 3,5 évnél is hosszabb idő aglatt több, mint 14 kezelési ciklusban részesült. A funkcionális javulás mellett, amit a TAWSTRS-Total skálával kapott pontszám csökkenése mutatott, a NeuroBloc kezelés során a TWSTRS-Pain és a fájdalmat értékelő VAS skálán elért pontszámok is jelentősen csökkentek a kiinduláshoz képest a 4., 8. és 12. héten. E vizsgálatok során az adagolások között eltelt időtartam átlagosan körülbelül 12 hét volt. A NeuroBloc immunogenitását két klinikai vizsgálat, valamint egy nyílt kiterjesztett vizsgálat keretében értékelték. Ezekben a vizsgálatokban az antitestek jelenlétét az egér „protection assay” próbával (más néven egér neutralizációs próbával, Mouse Neutralization Assay, MNA) vizsgálták.
Három hosszú távú klinikai vizsgálatból származó, immunogenitásra vonatkozó adatok alapján egér neutralizácós/egér „protection assay” próbákkal meghatározva a betegek körülbelül egyharmadában termelődnek ellenanyagok, az expozíció idejétől függően. Konkrétan a kezelés kezdetétől számított 18 hónapon belül 19-25%-ban mutattak ki szerokonverziót, amely a legfeljebb 45 hónapig tartó kezelés során körülbelül 33–44%-ra nőtt e vizsgálatok során. A szerokonverzió következményeit értékelő vizsgálat kimutatta, hogy az antitestek jelenléte nem feltétlenül jelentette azt, hogy a beteg nem reagál a kezelésre, és nem befolyásolta a teljes mellékhatásprofilt. Az egér neutralizációs/egér „protection assay” próbákkal kimutatott antitestek jelenlétének klinikai jelentősége azonban nem ismert. A szerokonverzió mértéke és időbeli lefolyása hasonló volt az A típusú toxinnal korábban már kezelt és nem kezelt betegek, valamint az A típusú toxinra reagáló és rezisztens betegek t
k n
örében. ű
z
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok s
g
e
Az intramuscularisan beadott NeuroBloc kémiai denerváció révén helyi izomgymengeséget idéz elő. A forgalomba hozatalt követő időszakban jelentett – a helyi intramusc ularis
N e
euroBloc injekciót követő – gyógyszermellékhatások 12%-a súlyos nemlkyívánatos hatás volt, amelyek valószínűleg a B típusú botulinum toxin szisztémás hatáséának tulajdonítható (beleértve a következő mellékhatásokat: szájszárazság, dysphagia, hodmályos látás). Azonban sem farmakokinetikai, sem ún. ADME (Absorbtion, Distribution, Meetabolism, Excretion) vizsgálatokat nem végeztek. g
n
5 e
.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredmliényei
ta
A jávai makákókkal (Macacus cynomolgus) végzetta egyszeri dózisú farmakológiai vizsgálatok nem mutattak más hatást, mint az injezkcióval kezelt izmok várt dózisfüggő paralízise, amivel együtt járt a magas dózisok moellett jelentkező toxin diffúzió, melynek
h h
asonló hatása volt a szomszédos, injekcióval nem-kezelt izmokban.
a
A b
z egyszeri dózisú intramuscularis toxikológiai vizsgálatokat jávai makákókkal végezték. A
s m
zisztémás NOEL (nem észlelt haotásszint) kb. 960 E/kg volt. A halált eredményező dózis 2400 E/kg volt. l
a
A rg
NeuroBloc carcinogéno hatásának megállapítására, a termék jellegéből adódóan nem végeztek állatkísérletek fet. A NeuroBloc mutagén hatásának a vizsgálatára nem végeztek standard teszteket. r
e
A z
patkányokkasl és nyulakkal végzett fejlődéstani vizsgálatok nem bizonyították az embriók fejlődési rendyellenességeit és a termékenység változásait. A fejlődésvizsgálatokban
p g
atkányoóknál a NOAEL (nem észlelhető mellékhatásszint) 1000 E/kg volt a maternális hatásoyk és 3000 E/kg volt az embrionális hatások esetében. Nyulak esetében a NOAEL 0,1 Eg/kg/nap volt a maternális hatások és 0,3 E/kg/nap volt az embrionális hatások esetében. TAermékenységi vizsgálatokban a NOAEL 300 E/kg/nap volt az általános toxicitást illetően mind hímek, mind nőstények esetében, és 1000 E/kg/nap volt a termékenységet és a reprodukciós teljesítményt illetően.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Dinátrium-szukcinát, Nátrium-klorid, Humán szérum-albumin,
Sósav (pH beállításhoz), Injekcióhoz való víz.
6.2 Inkompatibilitások
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
5 év a kereskedelmi csomagolásban. A hígítás után azonnal fel kell használni (lásd 4.2 és 6.6 pont). t
n
M ű
ikrobiológiai megfontolásból, hacsak a felbontás/hígítás körülményei a mikrobiológiai z szennyeződés lehetőségét teljesen ki nem zárják, a készítményt azonnal fel kell használnsi.
g
e
6.4 Különleges tárolási előírások m
H e
űtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó. ly Nem fagyasztható! é
A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a doboezában.
g
F n
elhasználhatósági időtartamán belül a NeuroBloc egy alkaleommal, maximum 3 hónapos
i i
dőtartamra kivehető a hűtőszekrényből és legfeljebb 25°lC-on, további hűtés nélkül tárolható Ennek az időszaknak a végén a készítményt már nem tsazabad visszatenni a hűtőszekrénybe, hanem ki kell dobni. a
z
A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó oelőírásokat lásd a 6.3 pontban.
h
6 a
.5 Csomagolás típusa és kiszerelésbe
0,5 ml, 1 ml vagy 2 ml oldat 3,5 ml-mes I-es típusú injekciós üvegben, szilikonos butil
g lo
umidugóval és rollnizott alumínium kupakkal lezárva.
a
1 g
db-os kiszerelési egység.r
fo
6.6 A megsemmisrít ésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével ekapcsolatos információk
z
A s
NeuroBlocy egyszer használatos injekciós üvegekben kerül forgalomba.
g
A gyógyószer használatra kész, feloldást nem igényel. Nem szabad összerázni.
y
A t egljes dózis több injekcióra történő elosztása érdekében a NeuroBloc 9 mg/ml (0,9%-os) nAátrium-klorid oldatos injekcióval hígítható (lásd 4.2 pont). A nátrium-klorid oldattal történő hígítást fecskendőben kell végezni. Először fel kell szívni a fecskendőbe a kívánt mennyiségű NeuroBloc oldatot, majd hozzá kell adni a nátrium-klorid oldatot. Nem klinikai kísérletekben a NeuroBloc akár 6-szoros hígítása sem eredményezte a hatóerő megváltozását. Hígítás után a gyógyszert azonnal fel kell használni, mivel a készítmény nem tartalmaz tartósítószert.
Bármilyen fel nem használt oldatot, az összes lejárt szavatosságú NeuroBloc injekciós üveget, valamint a gyógyszer beadásához használt felszerelést gondosan meg kell semmisíteni egészségügyi-biológiai veszélyes hulladékként, a helyi hatósági követelményeknek megfelelően. Felhasználás előtt az injekciós üvegeket szemrevételezéssel meg kell vizsgálni. Amennyiben a NeuroBloc oldat nem tiszta és színtelen /halványsárga, illetve ha az injekciós üveg láthatóan sérült, akkor a készítményt nem szabad felhasználni, hanem a helyi hatósági követelményeknek megfelelően egészségügyi-biológiai veszélyes hulladékként meg kell semmisíteni. Az esetleg kifreccsenő anyagot takarítsa fel 10%-os maró hatású oldattal vagy nátrium-hipoklorit (háztartási hypo – 2 ml (0,5%-os): 1 l víz) oldattal. Viseljen vízálló kesztyűt, és megfelelő abszorbenssel itassa fel a folyadékot. Az abszorbeált toxint helyezze t autokláv tasakba, zárja le és a helyi hatósági követelményeknek megfelelően egészségügyi- n
b ű
iológiai veszélyes hulladékként semmisítse meg. z
s
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA g
e
Sloan Pharma S.à.r.l. m 33, Rue du Puits Romain e 8070 Bertrange ly Luxemburg é
8 e
. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAg(I)
n
EU/1/00/166/001 – 2500 E e EU/1/00/166/002 –5000 E li EU/1/00/166/003 –10 000 E ta
a
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDzÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA o
h
A forgalomba hozatali engedély első kiadaásának dátuma: 2001. január 22. A forgalomba hozatali engedély legutóbbbi megújításának dátuma: 2010. november 29.
10. A SZÖVEG ELLENŐRloZÉSÉNEK DÁTUMA
a
A gyógyszerről részletes inrfogrmáció az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europaf.oeu) található.