1. A GYÓGYSZER NEVE
Nevirapine Teva 200 mg tabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
200 mg nevirapin tablettánként (vízmentes formában). Ismert hatású segédanyag: 168 mg laktóz (monohidrát formájában) tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. t
n
3. GYÓGYSZERFORMA z
s
g
Tabletta. e
m
Fehér, ovális, mindkét oldalán domború felületű tabletta. Egyik oldalán bemetszéessel ellátott, amely a mélynyomású „N” és „200” jelzést elválasztja. A másik oldala bemetszéssel ellylátott. A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére, és a lenyelés megkönnyítésére szoélgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza. d
e
g
n
4. KLINIKAI JELLEMZŐK e
4 a
.1 Terápiás javallatok t
a
A z
Nevirapine Teva más antiretrovirális szerekkel kombinálva, HIV-1 vírussal fertőzött felnőttkorú betegek, serdülők és bármely életkorú gyermeke khkezelésére adható (lásd 4.2 pont).
a
A klinikai tapasztalatok többségét nukleozidb reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI-k) és nevirapin kombinált alkalmazása során szerezték. mA nevirapin-kezelés befejezését követő terápiát a klinikai tapasztalatokra és rezisztencia vizsgálaotokra alapozva kell megválasztani (lásd 5.1 pont).
a
4 g
.2 Adagolás és alkalmazásr
A
Nevirapine Teva-t kizárólag HIV-fertőzés kezelésében jártas, gyakorlott szakember alkalmazhatja.
e
A z
dagolás s
1 g
6 éves és anónál idősebb betegek A Nevirapyine Teva javasolt adagja a kezelés első 14 napján 1×200 mg naponta (ez az ún. bevezető periódu sg azért szükséges, mert úgy találták, hogy ez csökkenti a mellékhatásként jelentkező bőrkAiütések gyakoriságát). Ezt követően 2×200 mg-ra kell növelni a napi adagot és legalább két másik antiretrovirális szerrel együtt kombinációban kell adni a Nevirapine Teva-t. A tablettát lenyelni nem képes, illetve az 50 kg-nál kisebb testtömegű betegek és olyan betegek 2 számára, akik Mosteller-képlet alapján számolt testfelülete 1,25 m -nél kisebb, rendelkezésre állnak más nevirapin-tartalmú szájon át adható készítmények, és ha indokolt, ezeket kell alkalmazni. Ha a beteg 8 órán belül észleli, hogy kihagyott egy adagot, akkor be kell vennie a szükséges adagot, amint lehet. Ha az adag kimaradását több mint 8 órával később veszi észre, akkor a következő adagot a szokásos időben vegye be.
Az adagolás szempontjai Ha a 14 napos, 200 mg/nap dózissal végzett bevezető kezelés időszakában bőrkiütés alakul ki, a bőrelváltozások megszűnéséig nem szabad emelni a Nevirapine Teva adagját. Az izolált bőrkiütés állapotát gondosan figyelemmel kell kísérni (lásd 4.4 pont). A naponta 200 mg dózisban történő alkalmazást nem szabad 28 napnál tovább folytatni, hanem az aluldozírozás és a rezisztencia valószínű kockázata miatt alternatív kezelési módot kell keresni. Azok a betegek, akik a nevirapin-kezelést 7 napnál tovább szüneteltetik, a terápiát a javasolt 2 hetes bevezető kezeléssel kezdjék újra. Előfordulhatnak a Nevirapine Teva-kezelés felfüggesztését indokló toxikus hatások (lásd 4.4 pont).
t
Speciális betegpopulációk n
Idősek z
A s
nevirapint 65 évnél idősebb betegek esetén célzottan még nem vizsgálták. g
e
Károsodott veseműködés m Károsodott veseműködésű, dialízisre szoruló betegeknek ajánlatos további 200 meg nevirapint adni minden egyes dialízis kezelés után. Azon betegek esetében, akiknél a kreatininly-clearance ≥20 ml/perc, nem szükséges módosítani az adagot (lásd 5.2 pont). é
K e
árosodott májműködés g A nevirapin nem alkalmazható súlyos (Child–Pugh-féle C stádiumnú) májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont). Enyhe és középsúlyos májkárosodás bean szenvedő betegek esetében nem
s li
zükséges módosítani az adagot (lásd 4.4 és 5.2 pont). a
t
Gyermekek a
A z
Nevirapine Teva 200 mg-os tabletta a fentebb ismoertetett adagolási sémának megfelelően nagyobb gyermekeknek, legfőképpen 16 évesnél fiatalabb ,h de 50 kg-nál nagyobb testtömegű serdülőknek és 2 olyan serdülőkorú betegeknek adható, akik Maosteller képlet alapján számolt testfelülete 1,25 m -nél nagyobb. b
m
Az alkalmazás módja lo A tablettákat folyadékkal kell beveanni, és nem szabad összetörni vagy szétrágni. A Nevirapine Teva
t g
abletta bevehető étkezés közbern vagy attól függetlenül is.
4
.3 Ellenjavallatok r
e
A z
készítmény hatóasnyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. y
g
A ó
Nevirapyine Teva adásának újrakezdése azoknál a betegeknél, akiknél súlyos bőrkiütés, illetve szisztém gás tünetekkel társuló bőrkiütés, túlérzékenységi reakciók vagy klinikai tüneteket okozó, a nevirAapin-kezelés következtében kialakuló hepatitis miatt kellett hosszabb időre abbahagyni a kezelést. Súlyos májkárosodás (Child-Pugh C), vagy a kezelést megelőzően a normálérték felső határának ötszörösét meghaladó GOT- vagy GPT-érték, amíg az a normálérték felső határának ötszöröse alatt nem állandósul. A Nevirapine Teva adásának újrakezdése azoknál a betegeknél, akiknek előzőleg a normálérték felső határát több mint ötszörösen meghaladó GOT- vagy GPT-értékük volt, és a nevirapin-kezelés újrakezdése után röviddel ismét májműködési zavarok jelentkeztek (lásd 4.4 pont).
Orbáncfű (Hypericum perforatum) tartalmú gyógynövény-készítményekkel nem adható együtt, mivel ezek csökkenthetik a nevirapin plazmaszintjét és klinikai hatékonyságát (lásd 4.5 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A Nevirapine Teva-t kizárólag kombinációban, legalább két másik antiretrovirális szerrel együtt kell alkalmazni (lásd 5.1 pont). A Nevirapine Teva-t nem szabad önmagában alkalmazni, mivel kimutatták, hogy bármely antiretrovirális szer monoterápiában történő alkalmazása vírusrezisztencia kialakulásához vezethet.
A nevirapin-kezelés első 18 hete kritikus időszak, melynek során gondosan figyelemmel kell t
kísérni a betegek állapotát, hogy a súlyos-életveszélyes bőrreakciók (pl. Stevens–Johnson- n
szindróma [SJS] és toxikus epidermális necrolysis [TEN]), valamint a súlyos ű
hepatitis/májelégtelenség esetleges jelentkezését észrevegyék. A súlyos májműködési z
r s
endellenességek és bőrreakciók kialakulásának veszélye a kezelés első 6 hetében a legnagyobb.
A májkárosodás veszélye ezt követően is fennáll, ezért továbbra is szükséges a gyakeori
3
ellenőrzés. A nevirapin-kezelés elkezdésekor a női nem és a magas (felnőtt nők nmél 250/mm -nél
3
és felnőtt férfiaknál 400/mm -nél nagyobb) CD4 sejtszám nagyobb kockázateot jelent a hepaticus
mellékhatások tekintetében, ha a betegek kimutatható – legalább 50 kópilay/ml koncentrációjú -
plazma HIV-1 RNS-sel rendelkeznek a nevirapin-kezelés elkezdésekor.é Mivel kontrollos és nem
kontrollos klinikai vizsgálatokban főként az 50 kópia/ml vagy a magadsabb plazma HIV-1
v e
írusterhelésű betegeknél súlyos és életveszélyes hepatotoxicitás kgialakulását figyelték meg, a
nevirapin adása nem kezdhető el azoknál a felnőtt nőknél, akiknek a CD4 sejtszáma
2 3 e 3
50 sejt/mm -nél, illetve azoknál a felnőtt férfiaknál, akiknie ka CD4 sejtszáma 400 sejt/mm -nél
nagyobb és kimutatható plazma HIV-1 RNS-sel rendelkezlnek, hacsak a kezelés várható előnyei
f ta
elül nem múlják a kockázatokat. a
Egyes esetekben a kezelés abbahagyása ellenére przogrediált a májkárosodás. Hepatitis okozta
panaszok és tünetek, súlyos bőr-, illetve túlérzékoenységi reakció jelentkezésekor abba kell
hagyni a nevirapin szedését és haladéktalanul horvoshoz kell fordulni. Súlyos máj-, bőr- vagy
túlérzékenységi reakciók lezajlása után nema szabad újrakezdeni a nevirapin-kezelést (lásd
4.3 pont). b
m
E lo
zen kívül, szigorúan be kell tartani a gyógyszer adagolására vonatkozó előírásokat – ez
k a
ülönösen a 14 napos bevezetőg kezelés ideje alatt elengedhetetlen (lásd 4.2 pont).
r
B fo
őrreakciók
r
A e
nevirapinnal kezeltz betegek esetében – rendszerint a kezelés első 6 hetében – súlyos, életveszélyes, olykor halálos kimesnetelű bőrreakciókat észleltek. Többek között Stevens–Johnson-szindrómáról és
t y
oxikus epidermgális nekrolízisről, továbbá bőrkiütéssel, valamint szisztémás és visceralis tünetekkel járó túlérzékóenységi reakciók kialakulásáról számoltak be. A kezelés első 18 hetében rendkívül gondosan kyell figyelemmel kísérni a betegek állapotát. Izolált bőrkiütés megjelenése után különösen
s g
zoros ellenőrzés szükséges. Súlyos bőrkiütés, illetve szisztémás tünetekkel (pl. láz, hólyagképződés, szájnAyálkahártya-elváltozások, conjunctivitis, arcödéma, izom- és ízületi fájdalmak, illetve általános rossz közérzet) társuló bőrkiütés (pl. Stevens–Johnson-szindróma és toxikus epidermális nekrolízis) esetén végleg abba kell hagyni a nevirapin adását. Bőrkiütéssel és szisztémás tünetekkel, valamint zsigeri elváltozásokkal (pl. hepatitisszel, eosinophiliával, granulocytopeniával és a veseműködés zavarával) járó túlérzékenységi reakció kialakulása esetén végleg abba kell hagyni a nevirapin-kezelést (lásd 4.4 pont). A Nevirapine Teva ajánlott adagját meghaladó dózisban szedve növekedhet a bőrreakciók (pl. Stevens–Johnson-szindróma és toxikus epidermális nekrolízis) gyakorisága és súlyossága.
Rhabdomyolysis tüneteit észlelték a nevirapin alkalmazással összefüggő bőrtüneteket és/vagy májproblémákat tapasztaló betegek esetében. Megállapították, hogy a bevezető 14 napos kezeléssel egy időben alkalmazott 40 mg/nap dózisú prednizon nem csökkenti a nevirapin alkalmazása során jelentkező bőrkiütések előfordulási gyakoriságát – sőt a kezelés első 6 hetében inkább fokozza a bőrkiütések előfordulási gyakoriságát és súlyosságát. Súlyos bőrreakció kialakulására hajlamosít többek között, ha a bevezető 14 napos kezelés ideje alatt nem a javasolt 200 mg -os kezdő dózisban adagolják a nevirapint, valamint, ha a beteg csak hosszú idővel a kezdeti tünetek jelentkezése után fordul orvoshoz. Nőknél a bőrkiütés előfordulásának esélye nagyobb, mint férfiaknál, függetlenül attól, hogy a kezelés tartalmaz vagy nem tartalmaz nevirapin t terápiát. n
Tájékoztatni kell a betegeket arról, hogy a nevirapin legfőbb toxikus mellékhatása a bőrkiütész.
T s
anácsolni kell, hogy bármilyen bőrkiütés észlelésekor azonnal forduljanak kezelőorvosugkhoz – a bevezető tünetek jelentkezése után ezt semmiképpen se halogassák. A nevirapin okoztae bőrkiütések többsége a kezelés első 6 hetében alakul ki, ezért ebben az időszakban különösen g omndosan kell ellenőrizni a betegeknél a bőrkiütések megjelenését. Arra is figyelmeztetni kell őeket, hogy a kéthetes bevezető kezelés ideje alatt jelentkező bőrkiütés esetén nem szabad növelni a lgyógyszeradagot, erre csak a bőrelváltozások teljes megszűnése után kerülhet sor. A naponta 200 még dózisban történő alkalmazást nem szabad 28 napnál tovább folytatni, hanem az aluldozírozdás és a rezisztencia valószínű ockázata miatt alternatív kezelési módot kell keresni. g
n
Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy súlyos bőrkiütés, illetv ee szisztémás tünetekkel (pl. láz,
h li
ólyagképződés, szájnyálkahártya-elváltozások, conjunctivaitis, arcödéma, izom- és ízületi fájdalmak, illetve általános, rossz közérzet) társuló bőrkiütés esetén htagyják abba a gyógyszer szedését, és
a a
zonnal forduljanak orvoshoz. Ezeknél a betegeknél nzem szabad újrakezdeni a nevirapin-kezelést.
Ha a betegnél nevirapin szedésével összefüggő b őhrkiütés gyanúja merül fel, májfunkciós vizsgálatot kell végezni. Azoknál a betegeknél, akiknél köazepesen súlyos vagy súlyos mértékű májenzim emelkedés fordul elő (GOT vagy GPT meghbaladja a normálérték felső határának ötszörösét), végleg abba kell hagyni a nevirapin adását. m
Szisztémás tünetekkel (láz, arthralgaia, myalgia, lymphadenopathia), illetve zsigeri elváltozásokkal
( rg
hepatitis, eosinophilia, granulocytopenia, vesefunkciós zavarok) társuló bőrkiütés által jellemzett
t o
úlérzékenységi reakció ese tfén végleg abba kell hagyni, és nem szabad újra kezdeni a nevirapin adását (lásd 4.3 pont). r
e
z
Májjal kapcsolatos sreakciók
A g
nevirapinnóal kezelt betegek esetében súlyos-életveszélyes hepatotoxicitást, esetenként halált okozó fulmináns yhepatitist figyeltek meg. A kezelés első 18 hete kritikus, ezért szoros felügyeletet igényel.
M g
ájműködési zavarok kialakulásának veszélye a kezelés első 6 hetében a legnagyobb. Mindazonáltal a vesAzély ezt követően is fennáll, így gyakori ellenőrzés szükséges a kezelés teljes ideje alatt. Rhabdomyolysis tüneteit észlelték a nevirapin alkalmazással összefüggő bőrtüneteket és/vagy májproblémákat tapasztaló betegek esetében. A májműködést károsító mellékhatások kockázata nagyobb általánosságban az antiretrovirális kezelés során, a nevirapint is tartalmazó kombinált kezeléseket is beleértve, ha a kezelés előtt a GOT- vagy GPT-értékek elérik vagy meghaladják a normálérték felső határának 2,5-szeresét és/vagy a beteg hepatitis B és/vagy C társfertőzésben is szenved.
A nőket és a korábban nem kezelt, a nevirapin-kezelés elkezdésekor magasabb CD4 sejtszámú betegeket fokozottan fenyegeti a hepaticus mellékhatások kockázata. A tünetekkel járó, gyakran bőrkiütéshez társuló hepaticus mellékhatások kockázata nők esetében háromszor nagyobb, mint férfiak esetében (5,8% vs. 2,2%). Ezen kívül, a nevirapin-kezelés elkezdésekor magas CD4 sejtszámú, korábban nem kezelt, mindkét nemű, a plazmában kimutatható HIV-1 RNS-sel rendelkező betegeket is fokozottan fenyegeti a klinikai (panaszokat és tüneteket okozó) hepaticus események kockázata. Egy retrospektív szemletanulmány megállapítása szerint, amelyet főként az 50 kópia/ml vagy magasabb plazma HIV-1 vírusterhelésű betegeken végeztek, a 250 sejt/mm³-t meghaladó CD4 sejtszámú nőbetegek esetében 12-szer nagyobb a szimptómás hepaticus mellékhatások kockázata, mint a 250 sejt/mm³-nél alacsonyabb CD4 sejtszámú nők csoportjában (11,0% vs. 0,9%). A férfiak esetében a plazmában kimutatható HIV-1 RNS és 400 sejt/mm³ CD4 sejtszám felett észleltek kockázatfokozódást a 400 sejt/mm³-nél alacsonyabb CD4 sejtszámú férfibetegekhez képest (6,3% vst. 1,2%). A toxicitás fokozott kockázatának CD4 számhoz kapcsolható küszöbértéke nem volt n kimutatható azoknál a betegeknél, akiknél nem mérhető a plazma vírusterhelése (i.e. <50 kópia/űml).
z
T s
ájékoztatni kell a betegeket, hogy a nevirapin fő toxikus hatása a májműködési zavar, ezgért a kezelés első 18 hetében szoros ellenőrzés szükséges. Arra is figyelmeztetni kell őket, hogy hepaetitisre utaló tünetek jelentkezésekor hagyják abba a nevirapin szedését, és haladéktalanul fordul jmanak orvoshoz – ekkor a szükséges kivizsgálásnak többek között a májfunkciós próbák elvégzéséte is tartalmaznia kell.
A májműködés monitorozása é
A e
nevirapin-kezelés elkezdése előtt, illetve annak ideje alatt – megfeglelő időközönként – klinikai laboratóriumi vizsgálatokat (többek között májfunkciós próbákat) nkell végezni.
e
O li
lykor már a nevirapin-kezelés első heteiben észlelték a maájfunkciós értékek kórossá válását.
t
A májenzimek aktivitásának tünetmentes fokozódása neam feltétlenül tekintendő a nevirapin-kezelés
e z
llenjavallatának. A GGT-aktivitás tünetekkel nem ojáró fokozódása úgyszintén nem zárja ki a kezelés folytatását. h
a
A kezelés első 2 hónapjában kéthetente, eztb követően a 3. hónapban, azután rendszeresen kell megismételni a májfunkciós próbákat. Hmepatitis és/vagy túlérzékenységi reakció kialakulását jelző panaszok és tünetek észlelése esetén leozt soron kívül is el kell végezni.
a
A g
kezelés előtt vagy alatt a normrálérték felső határát több mint 2,5-szeresen meghaladó GOT- vagy GPT-értékek esetén a májmfűoködést gyakrabban szükséges ellenőrizni a rendszeres klinikai vizitek
a
lkalmával. Azon betegekrnek, akiknek a kezelés előtti GOT- vagy GPT-értéke meghaladta a normálérték felső határeának ötszörösét, a nevirapint nem szabad adni addig, amíg a GOT/GPT
a z
lapértékük a normsálérték felső határának ötszöröse alatt nem állandósul (lásd 4.3 pont).
A g
betegekneók és az orvosoknak figyelniük kell a hepatitis bevezető tüneteire és jeleire (étvágytalaynság, émelygés, sárgaság, bilirubinuria, acholiás széklet, hepatomegalia vagy a máj
n g
yomás érzékenysége). Figyelmeztetni kell a betegeket, hogy a felsorolt panaszok és tünetek észleAlésekor azonnal forduljanak orvoshoz.
A normálérték felső határát több mint ötszörösen meghaladó GOT- vagy GPT-értékek
észlelésekor azonnal le kell állítani a nevirapin adását. Ha ezt követően a GOT, GPT enzimek
értéke normalizálódik és a betegnek nincs hepatitisre utaló tünete, bőrkiütése, szisztémás tünetei
vagy egyéb, valamely szerv működészavarára utaló tünete, egyedi mérlegelés alapján lehetséges
a nevirapin-kezelés újrakezdése. Ebben az esetben 14 napon keresztül napi 200 mg-os kezdő
adagot, illetve ezt követően 400 mg/nap dózist kell adni. A májműködést ezekben az esetekben
még gyakrabban kell ellenőrizni. Amennyiben a májfunkciós zavarok újra visszatérnek, a
nevirapin-terápiát végleg abba kell hagyni.
Panaszokat és klinikai tüneteket (étvágytalanság, émelygés, hányás, icterus) okozó hepatitis,
VALAMINT kóros laboratóriumi értékek (mint például középsúlyos vagy súlyos
májkárosodásra utaló laboratóriumi eredmények (a GGT kivételével)) észlelése esetén végleg
abba kell hagyni a nevirapin-terápiát. A nevirapin adását nem szabad újból megkísérelni
azoknál a betegeknél, akiknél a kezelést a nevirapin okozta, klinikai tünetekkel járó hepatitis
kialakulása miatt kellett félbeszakítani.
Májbetegségek Jelentős májbetegségekben szenvedő betegek esetén nem bizonyított a nevirapin hatásossága és relatív biztonságossága. Súlyos májkárosodás esetén (Child-Pugh C) ellenjavallt a nevirapin alkalmazása (lásd 4.3 pont). Farmakokinetikai adatok arra utalnak, hogy középsúlyos (Child–Pugh B stádiumú) t májkárosodás esetén a nevirapint körültekintően kell alkalmazni. Kombinált antiretrovirális n kezelésben részesülő, krónikus B vagy C hepatitises betegek esetében fokozott a májműködést ű
k z
árosító súlyos, illetve potenciálisan fatális mellékhatások kockázata. A hepatitis B vagy C vsírus elleni szerek egyidejű alkalmazása esetén ezek alkalmazási előírását is át kell tanulmányozni. g
e
Májbetegségben (pl. idült aktív hepatitisben) szenvedő betegekben a szokványosná l mgyakrabban lépnek fel májfunkciós zavarok a kombinált antiretrovirális kezelés során, ezért meájműködésüket az általános gyakorlatnak megfelelően monitorozni kell. A májbetegség súlyosboldyása esetén megfontolandó a kezelés felfüggesztése vagy abbahagyása. é
E e
gyéb figyelmeztetések g
n
E e
xpozíció utáni profilaxis: Nem HIV-fertőzött egyéneknél, azl ii smételt adagolású nevirapin posztexpozíciós profilaxisban (PEP) – egy nem jóváhagyotat indikációban – alkalmazva olyan súlyos hepatotoxicitást okozott, ami esetenként májtranszplantácitót tett szükségessé. A PEP-pel foglalkozó
s a
peciális vizsgálatban a nevirapin hatásait – különös tezkintettel a kezelés időtartamára – nem tanulmányozták, ezért ez határozottan ellenzett. o
A kombinációs nevirapin-kezelés nem gyógyíatja meg a HIV-1 fertőzött betegeket; az előrehaladott
H b
IV-1 fertőzést kísérő társbetegségek, beleértve az opportunista fertőzéseket is, továbbra is felléphetnek. m
A a
míg az antiretrovirális kezeléssgel bizonyítottan hatékony virális szuppressziót értek el, lényegesen csökkentve a fertőzés szexuálisr átvitelének kockázatát, a reziduális kockázatot nem lehet kizárni. Az
á o
tvitel megelőzésére a nem zfeti irányelvek szerint előírt óvintézkedéseket kell tenni.
r
A e
depo-medroxiprogzeszteron-acetátot (DMPA) kivéve a Nevirapine Teva csökkentheti az egyéb hormonális fogamzsásgátló gyógyszerkészítmények plazmaszintjét, ezért a nevirapint szedő nőknek
t y
ovábbi fogamzgásgátló eljárásokat is alkalmazniuk kell. Célszerű a barrier-elvű módszerek alkalmazása ó(pl. óvszer használata) – ily módon a HIV-fertőzés átvitelének kockázata is csökkenthető. Ezen kívüly, ha a menopausát követően hormonkészítményt adnak egyidejűleg a nevirapin-kezelés
i g
deje al att, ellenőrizni kell a hormonterápia hatékonyságát.
A
Testtömeg és anyagcsere-paraméterek Az antiretrovirális kezelés során testtömeg-növekedés, valamint vérlipid- és glükózszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyított a terápia hatása, míg a testtömeg-növekedés kapcsán nincs kellő bizonyíték arról, hogy az összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipidanyagcsere rendellenességeit klinikailag megfelelő módon kell kezelni. Klinikai vizsgálatok során a nevirapin a HDL-koleszterinszint növekedésével, valamint összességében a teljes és a HDL-koleszterin arány javulásával járt. Mindazonáltal célzott vizsgálatok hiányában
ezeknek a megállapításoknak a klinikai jelentősége nem ismert. Mindemellett a nevirapinról nem mutatták ki, hogy a glükózanyagcsere-zavar okozója lenne. Osteonecrosis: Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszuppressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszú távú kombinált antiretrovirális terápiában (combination antiretroviral therapy, CART) részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek. Immunreaktivációs szindróma: Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a
t t
ünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, amni súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót ű általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák ezrre a
c s
ytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamgint a Pneumocystis jirovecii okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgáelni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmu nm hepatitis) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig elteelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után többl yhónappal is előfordulhatnak. é
A e
rendelkezésre álló farmakokinetikai adatok alapján nem javasolt a grifampicin és a nevirapin egyidejű alkalmazása. Nem javasolt továbbá a Nevirapine Teva konmbinációban történő alkalmazása a következő szerekkel: efavirenz, ketokonazol, delavirdin, etravir ien, rilpivirin, elvitegravir
( i
kobicisztáttal kombinálva), atazanavir (ritonavirrel kombinálva), boceprevir, fozamprenavir
( a
amennyiben nem alacsony dózisú ritonavirrel egyidejűlegt alkalmazzák) (lásd 4.5 pont).
a
A z
granulocytopenia gyakran összefügg a zidovudinonal. Ezért azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg nevirapint és zidovudint is szednek, főként gyerm hekek esetében, illetve ha a beteg magasabb dózisú zidovudint szed, vagy csökkent a csontvelőállaománya, különösen, ha a HIV-betegsége előrehaladott, megnő a granulocytopenia kockázata. Ezeknbél a betegeknél a haematológiai paramétereket gondosan ellenőrizni kell. m
Segédanyagok a
Laktóz fo
A
készítmény javasolt marximális napi adagja 336 mg laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciábane, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény
n z
em szedhető. s
N g
átrium ó A készítméyny kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátrium gmentes”.
A
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A nevirapin a CYP3A és potenciálisan a CYP2B6 induktora, és a maximális enzimindukció a többadagos kezelés kezdetét követően 2-4 héttel jelentkezik. A nevirapin együttadása esetén csökkenhet azoknak a vegyületeknek a plazmakoncentrációja, amelyek ugyanezt a metabolikus utat használják. Gondosan kell monitorozni a P450 által metabolizált gyógyszerek terápiás hatásosságát, ha azokat nevirapinnal kombinációban alkalmazzák. A nevirapin felszívódását az étkezés, antacidák vagy alkalikus pufferrel készülő gyógyszerek nem befolyásolják.
Az interakciós adatok – ahol elérhetők – geometriai átlagként 90%-os konfidencia intervallummal (90% CI) együtt vannak feltüntetve. ND = nincs meghatározva, ↑ = nő, ↓ = csökken, ↔ = nincs hatás.
Gyógyszerek terápiás Kölcsönhatás Javaslatok egyidejű alkalmazás
terület szerint esetére
FERTŐZÉSELLENES SZEREK
Antiretrovirális szerek
NRTI-k
Didanozin 100-150 mg Didanozin AUC ↔ 1,08 (0,92-1,27) A didanozin és Nevirapine Teva naponta kétszer Didanozin Cmin ND dózismódosítás nélkül adható Didanozin Cmax ↔ 0,98 (0,79-1,21) együtt. t
n
Emtricitabin Az emtricitabin nem gátolja a A Nevirapine Teva és az ű
h z
umán CYP450 enzimeket. emtricitabin dózismódossítás nélkül adható együtt. g Abakavir A humán májmikroszómákban az A Nevirapine Teva ées az abakavir abakavir nem gátolja a citokróm dózismódosítás nmélkül adható P450 izoenzimeket. együtt. e
L y
amivudin A lamivudin clearance-e és A lamivudlin és a Nevirapine 150 mg naponta kétszer megoszlási térfogata nem változik, Teva dóézismódosítás nélkül
a d
mi arra utal, hogy a nevirapinnak adhaetó együtt. nincs induktor hatása a lamivudin g clearance-re. n
S e
ztavudin Sztavudin AUC ↔ 0,96 (0,89-1,0l3i) A sztavudin és a Nevirapine Teva 30/40 mg naponta Sztavudin Cmin ND a dózismódosítása nélkül adható
t
kétszer Sztavudin Cmax↔ 0,94 (0,8a6-1,03) együtt.
z
Nevirapin: történeti konotrollal
ö h
sszehasonlítva a sz intek változatlannak tűnanek.
T b
enofovir A tenofovir mnem hat a nevirapin A tenofovir és a Nevirapine Teva 300 mg naponta plazmasziontjeire. dózismódosítás nélkül adható
l
a együtt. A negvirapin plazmaszintjei nem
v r
oáltoztak meg a tenofovir egyidejű fadása esetén.
Z r
idovudine e Zidovudin AUC ↓ 0,72 (0,60-0,96) A zidovudin és a Nevirapine Teva 100-200 mg napontaz Zidovudin Cmin ND dózismódosítás nélkül adható háromszor s Zidovudin C ↓ 0,70 (0,49-1,04) együtt. y max g ó Nevirapin: A zidovudin nem hat a A granulocytopenia gyakran
y ö
g farmakokinetikájára. sszefügg a zidovudinnal. Ezért azoknál a betegeknél, akik
A e
gyidejűleg nevirapint és zidovudint is szednek, főként gyermekek esetében, illetve ha a beteg magasabb dózisú zidovudint szed, vagy csökkent a csontvelőállománya, különösen, ha a HIV-betegsége előrehaladott, megnő a granulocytopenia kockázata. Ezeknél a betegeknél a haematológiai paramétereket gondosan ellenőrizni kell.
NNRTI-k
Efavirenz Efavirenz AUC ↓ 0,72 (0,66-0,86) Az efavirenz és a Nevirapine 600 mg naponta Efavirenz Cmin ↓0,68 (0,65-0,81) Teva együttadása nem javasolt az Efavirenz Cmax ↓0,88 (0,77-1,01) összeadódó toxicitás miatt (lásd 4.4 pont), és mert a hatékonyság tekintetében nem jelent előnyt egyik önmagában adott NNRTIhez képest sem (a 2NN vizsgálat eredményeit lásd az 5.1 pontban). Delavirdin A kölcsönhatásokat nem vizsgálták. A Nevirapine Teva és NNRTI-k együttadása nem javasolt (lásd 4.4 pont). t Etravirin Az etravirin és nevirapin A Nevirapine Teva és NNRTI-nk együttadása esetén jelentősen együttadása nem javasolt (lásűd
c z
sökkenhet az etravirin 4.4 pont). s plazmakoncentrációja és az etravirin g terápiás hatása elveszhet. e Rilpivirin A kölcsönhatásokat nem vizsgálták. A Nevirapine T emva és NNRTI-k együttadása nem javasolt (lásd 4.4 pont). ly
PI-k é
A d
tazanavir/ritonavir Atazanavir/r 300/100 mg: Az aetazanavir/ritonavir és a 300/100 mg naponta Atazanavir/r AUC ↓0,58 (0,48-0,71) Ngevirapine Teva együttadása nem 400/100 mg naponta Atazanavir/r Cm ↓0,28 (0,20-0,40) njavasolt (lásd 4.4 pont). in e Atazanavir/r Cmax ↓0,72 (0,60-0,8l6i)
a
Atazanavir/r 400/100 mg t
A a
tazanavir/r AUC ↓ 0,81 z (0,65-1,02) o
A h
tazanavir/r Cmin ↓ 0 ,41 (0,27-0,60) Atazanavir/r Cm a↔ 1,02 bax (0,85-1,24) (a 300/100 mg nevirapin nélküli adásmsal összehasonlítva)
N a
evigrapin AUC ↑ 1,25 (1,17 –1,34) Nevrirapin C ↑ 1,32 (1,22-1,43) o min fNevirapin Cmax ↑ 1,17 (1,09-1,25) Darunavir/ritonavir r Darunavir AUC ↑1,24 (0,97-1,57) A darunavir és a Nevirapine Teva
4 e
00/100 mg napontaz Darunavir Cmin ↔ 1,02 (0,79-1,32) dózismódosítás nélkül adható kétszer s Darunavir Cm ↑ 1,40 (1,14-1,73) együtt. y ax
g
ó Nevirapin AUC ↑ 1,27 (1,12-1,44) y Nevirapin C ↑ 1,47 (1,20-1,82) g min Nevirapin Cm ↑ 1,18 (1,02-1,37) ax
| FozAamprenavir | Amprenavir AUC ↓ 0,67 | A Nevirapine Teva nem adható |
| 1400 mg naponta | (0,55-0,80) | együtt fozamprenavirral, csak |
| kétszer | Amprenavir Cmin ↓ 0,65 (0,49-0,85) | ritonavir együttadása esetén (lásd |
Amprenavir Cmax ↓ 0,75 (0,63-0,89) 4.4 pont). Nevirapin AUC ↑ 1,29 (1,19-1,40) Nevirapin Cmin ↑ 1,34 (1,21-1,49) Nevirapin Cmax ↑ 1,25 (1,14-1,37)
Fozamprenavir/ritonavir Amprenavir AUC↔ 0,89 A fozamprenavir/ritonavir és a 700/100 mg naponta (0,77-1,03) Nevirapine Teva dózismódosítás kétszer Amprenavir Cmin ↓ 0,81 (0,69-0,96) nélkül adható együtt. Amprenavir Cmax ↔ 0,97 (0,85-1,10) Nevirapin AUC ↑ 1,14 (1,05-1,24) Nevirapin Cmin ↑ 1,22 (1,10-1,35) Nevirapin Cmax ↑ 1,13 (1,03-1,24) Lopinavir/ritonavir Felnőtt betegek: Javasolt a lopinavir/ritonavir (kapszula) 400/100 mg Lopinavir AUC ↓ 0,73 (0,53-0,98) dózisának naponta kétszer naponta kétszer Lopinavir Cmin ↓ 0,54 (0,28-0,74) 533/133 mg-ra (4 kapszulára) t Lopinavir Cmax ↓ 0,81 (0,62-0,95) vagy 500/125 mg-ra (5 db n 100/25 mg-os tablettára) törtűénő emelése, étkezés közben, hza
N s
evirapine Teva-val g kombinálják. A dózies módosítása nem szükséges, hma a Nevirapine Teva-t lopinaevirrel kombinálják. Lopinavir/ritonavir Gyermekgyógyászati betegek: Gyermekelkynél mérlegelni kell a (belsőleges oldat) Lopinavir AUC ↓ 0,78 (0,56-1,09) lopinaviér/ritonavir dózisának 2 n d 2 300/75 mg/m aponta Lopinavir Cmin ↓ 0,45 (0,25-0,82) napoenta kétszer 300/75 mg/m -re kétszer Lopinavir Cmax ↓ 0,86 (0,64-1,16) tögrténő emelését, étkezés közben nbevéve, ha Nevirapine Teva-val e kombinálják, különösen azoknál a
li b
a etegeknél, akiknél csökkent t lopinavir/ritonavir érzékenységre
a l
z ehet számítani. Ritonavir Ritonavir AUC↔ 0,92 o(0,79-1,07) A ritonavir és a Nevirapine Teva 600 mg naponta kétszer Ritonavir Cm ↔ 0,9h3 (0,76-1,14) dózismódosítás nélkül adható in Ritonavir Cmax ↔a 0,93 (0,78-1,07) együtt.
Nevirapin: Am ritonavirrel történő
e lo
gyüttadás nem vezet klinikailag
j a
elengtős változásokhoz a nevirapin plarzmaszintjeiben.
S o
zakvinavir/ritonavir fA ritonavirrel megerősített A szakvinavir/ritonavir r szakvinavir lágyzselatin kapszuláról dózismódosítás nélkül adható
e r
z endelkezésre álló korlátozott együtt. s adatok nem utalnak klinikailag
y j
g elentős kölcsönhatásra a ó ritonavirrel megerősített szakvinavir y és a nevirapin között
T g
ipranavir/ritonavir Specifikus gyógyszer-gyógyszer A tipranavir és Nevirapine Teva 500A/200 mg naponta kölcsönhatási vizsgálatot nem dózismódosítás nélkül adható kétszer végeztek. együtt. Egy HIV-fertőzötteken végzett vizsgálat IIa fázisából származó korlátozott adatok klinikailag nem szignifikáns, 20%-os TPV Cmin csökkenést mutatnak.
ENTRY INHIBITOROK
Enfuvirtid A metabolikus út következtében Az enfuvirtid és Nevirapine Teva nem várható klinikailag szignifikáns dózismódosítás nélkül adható farmakokinetikai kölcsönhatás az együtt. enfuvirtid és nevirapin között. Maravirok Maravirok AUC ↔ 1,01 (0,6-1,55) A maravirok és a Nevirapine 300 mg naponta Maravirok Cmin ND Teva dózismódosítás nélkül Maravirok Cmax ↔ 1,54 (0,94-2,52) adható együtt. a történeti kontrollokkal összehasonlítva. A nevirapin koncentrációit nem t mérték, hatás nem várható. n
INTEGRÁZ INHIBITOROK ű
E z
lvitegravir/kobicisztát A kölcsönhatást nem vizsgálták. A A Nevirapine Teva és a s
| kobicisztát egy citokróm P450 3A | kobicisztáttal kombináglt |
| gátló, ami jelentős mértékben | elvitegravir együttese alkalmazása |
| gátolja a májenzimeket és egyéb | nem javasolt (lá smd 4.4 pont). |
metabolikus utakat is. Ebből e következően az együttes ly alkalmazásuk megváltozott é
k d
obicisztát, illetve Nevirapine Teva e plazmaszinteket eredményezne. g Raltegravir Klinikai adat nem áll rendelkezésre. nA raltegravir és a Nevirapine
4 e
00 mg naponta kétszer A raltegravir metabolikus útjábóll i Teva dózismódosítás nélkül következően kölcsönhatás nema adható együtt. várható. t
A a
NTIBIOTIKUMOK z
Klaritromicin Klaritromicin AUC ↓ 0o,69 A klaritromicin expozíció
5 h
00 mg naponta kétszer (0,62-0,76) jelentősen csökkent, a 14-OH Klaritromicin Cma ↓ 0,44 metabolit expozíció nőtt. Mivel a bin (0,30-0,64) klaritromicin aktív metabolitjának
m
Klaritromoicin Cmax↓ 0,77 csökkent a Mycobacterium (0,69-0,8l6) avium-intracellularis komplex
a
g elleni aktivitása, várható a 14-rOH klaritromicin metabolit patogén elleni általános aktivitás
fAo
UC ↑ 1,42 (1,16-1,73) megváltozása. Így mérlegelni kell r 14-OH klaritromicin metabolit a klaritromicin-kezelés
e
z Cmin↔ 0 (0,68-1,49) alternatíváját, pl. azitromicin s 14-OH klaritromicin metabolit adását. A májműködés szoros
y C
g max ↑ 1,47 (1,21-1,80) monitorozása javasolt.
y Nevirapin AUC ↑ 1,26
g
Nevirapin Cmin↑ 1,28 A Nevirapin C ↑ 1,24 max a történeti kontrollokkal összehasonlítva.
| Rifabutin | Rifabutin AUC ↑ 1,17 (0,98-1,40) | Nem észleltek jelentős változást a |
| 150 vagy 300 mg | Rifabutin Cmin ↔ 1,07 (0,84-1,37) | rifabutin és a nevirapin fő |
| naponta | Rifabutin Cmax ↑ 1,28 (1,09-1,51) | farmakokinetikai paramétereiben. |
A rifabutin és a Nevirapine Teva
| 25-O-dezacetilrifabutin metabolit | a dózis módosítása nélkül adható |
| AUC ↑ 1,24 (0,84-1,84) | együtt. A betegek közötti nagy |
| 25-O-dezacetilrifabutin metabolit | variabilitás miatt egyes |
| Cmin ↑ 1,22 (0,86-1,74) | betegeknél a rifabutin expozíció |
| 25-O-dezacetilrifabutin metabolit | nagymértékben nőhet, és nagyobb |
| Cmax ↑ 1,29 (0,98-1,68). | lehet a rifabutin toxicitás |
veszélye. Ezért egyidejű adás A nevirapin látszólagos clearance- esetén óvatosság szükséges. t nek klinikailag nem jelentős (9%- n os) emelkedését jelentették történeti ű adatokkal összehasonlítva. z
R s
ifampicin Rifampicin AUC ↔ 1,11 A Nevirapine Teva és ga 600 mg naponta (0,96-1,28) rifampicin együttadáesa nem
| Rifampicin Cmin ND | javasolt (lásd 4. 4m pont). |
| Rifampicin Cmax ↔ 1,06 | Az egyidejűleeg tuberculosissal is |
| (0,91-1,22). | fertőzött belytegek kezelésénél a |
kezelőorévos a Nevirapine Teva Nevirapin AUC ↓ 0,42 tartalmdú kezelés részeként
e
Nevirapin Cmin↓ 0,32 mgérlegelheti rifabutin Nevirapin Cmax ↓ 0,50 nalkalmazását. a történeti kontrollokkal e
ö li
sszehasonlítva. a
GOMBAELLENES SZEREK t
F a
lukonazol Flukonazol AUC ↔ 0,94 z A fokozott Nevirapine Teva 200 mg naponta (0,88-1,01) o expozíció veszélye miatt Flukonazol Cm ↔ 0h,93 (0,86-1,01) óvatosság szükséges, ha ezeket a in Flukonazol Cmax ↔a 0,92 (0,85-0,99) gyógyszereket együtt adják, és a b betegeket szorosan kell Nevirapin exmpozíció: ↑100% monitorozni. azokkal a történeti kontrollokkal
ö a
sszeghasonlítva, ahol a nevirapint önmragában adták.
I o
trakonazol fItrakonazol AUC ↓ 0,39 Mérlegelni kell az itrakonazol 200 mg naponta r Itrakonazol Cm ↓ 0,13 dózisának emelését, ha ezt a két e in z Itrakonazol Cmax ↓ 0,62 szert egyidejűleg alkalmazzák.
s
y N
g evirapin: nem volt szignifikáns ó eltérés a nevirapin farmakokinetikai y paramétereiben.
K g
etokonazol Ketokonazol AUC ↓ 0,28 A ketokonazol és a Nevirapine 400A mg naponta (0,20-0,40) Teva nem adható egyidejűleg Ketokonazol Cmin ND (lásd 4.4 pont). Ketokonazol Cmax ↓ 0,56 (0,42-0,73) Nevirapin: plazmaszintek: ↑ 1,15-1,28 a történeti kontrollokkal összehasonlítva.
A KRÓNIKUS HEPATITIS B ÉS C KEZELÉSÉRE ADOTT ANTIVIRÁLIS SZEREK
Adefovir Az in vitro vizsgálatok eredményei Az adefovir és Nevirapine Teva azt mutatják, hogy gyenge dózismódosítás nélkül adható antagonizmus áll fenn a nevirapin és együtt. az adefovir között (lásd 5.1 pont), ezt a klinikai vizsgálatok eredményei nem erősítették meg, és csökkent hatásosság nem várható. Az adefovir nem befolyásolta az emberi gyógyszermetabolizmusban szerepet játszó gyakori CYP izoenzimeket, és a vesén át t választódik ki. Klinikai n jelentőséggel bíró gyógyszer- ű gyógyszer interakció nem várható. z
B s
oceprevir A boceprevirt részben a CYP3A4/5 A boceprevir és a Nevgirapine metabolizálja. A boceprevir Teva együttadása nem javasolt együttadása olyan gyógyszerekkel, (lásd 4.4 pont). m amelyek indukálják vagy gátolják a e CYP3A4/5-t, fokozhatja vagy ly csökkentheti az expozíciót. A é boceprevir plazma mélyponti d oncentrációi csökkentek, ha a g nevirapinéhoz hasonló metabolikus n úton bomló NNRTI-vel adták e
e li
gyütt. A boceprevir mélypontia koncentrációiban bekövetkezőt
c a
sökkenés következményzeit még nem vizsgálták közvetleonül. Entekavir Az entekavir nem sz uhbsztrátja a Az entekavir és a Nevirapine citokróm P450 (CaYP450) Teva a dózis módosítása nélkül enzimeknek, illbetve azokat nem adható együtt indukálja vamgy gátolja. Az entekavir
m lo
etabolikus útja miatt klinikai
s a
zemgpontból jelentős gyógyszergyórgyszer kölcsönhatásra nem kell
so
fzámítani. Interferonok (pegilált r Az interferonok nem hatnak a CYP Az interferonok és a Nevirapine
i e
nterferon alfa 2a ész alfa 3A4 vagy 2B6 enzimekre. Klinikai Teva a dózis módosítása nélkül 2b) s szempontból jelentős gyógyszer- adható együtt.
y g
g yógyszer kölcsönhatásra nem kell ó számítani.
g
A
Ribavirin Az in vitro vizsgálatok eredményei A ribavirin és a Nevirapine Teva azt mutatják, hogy gyenge a dózis módosítása nélkül adható antagonizmus áll fenn a nevirapin és együtt. a ribavirin között (lásd 5.1 pont), ezt a klinikai vizsgálatok eredményei nem erősítették meg és csökkent hatásosság nem várható. A ribavirin nem gátolja a citokróm P450 enzimeket, és a toxicitási vizsgálatok alapján a ribavirin nem indukálja a májenzimeket. Klinikai szempontból jelentős gyógyszer- t gyógyszer kölcsönhatásra nem kell n számítani. ű Telaprevir A telaprevir egy P-glikoprotein Óvatosság szükséges, ha a z
s s
zubsztrát, és azt a májban a telaprevirt nevirapinnagl adják CYP3A metabolizálja. A együtt. e
| metabolizmusban más enzimek is | Ha Nevirapine T meva-val adják |
| részt vehetnek. A telaprevir és a | együtt, mérlegeelni kell a |
| CYP3A-t és/vagy P-gp-t indukáló | telaprevir dlyózisának módosítását. |
szerekkel történő együttadás é csökkentheti a telaprevir d
p e
lazmakoncentrációit. A telaprevir g és nevirapin között gyógyszer- n gyógyszer kölcsönhatási e
v li
izsgálatokat nem végeztek, a azonban a telaprevirrel és a t
n a
evirapinéhoz hasonló meztabolikus utat használó másik NNoRTI-vel végzett interakciós v ihzsgálatok azt mutatták, hogy maindkét szer szintje csökkent. A telabprevirrel és efavirenzzelm végzett
g o
yógyszelrkölcsönhatás-vizsgálatok eredméanyei azt mutatják, hogy
ó rg
vatosság szükséges a telaprevir és fao P450 induktorok egyidejű
r a
dásakor.
T e
elbivudin z A telbivudin nem szubsztrátja a A telbivudin és a Nevirapine s citokróm P450 (CYP450) Teva a dózis módosítása nélkül y enzimrendszernek, és azt nem adható együtt.
g i
ó ndukálja vagy gátolja. A telbivudin y metabolikus útja alapján klinikai
g j
elentőséggel bíró A gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás nem várható.
ANTACIDÁK
Cimetidin Cimetidin: a cimetidin A cimetidin és Nevirapine Teva a farmakokinetikai paramétereire dózis módosítása nélkül adható kifejtett jelentős hatást nem együtt. észleltek. Nevirapin Cmin ↑ 1,07
ANTITROMBOTIKUMOK
Warfarin A nevirapin és a véralvadásgátló Az antikoaguláns szintjének warfarin közötti kölcsönhatás szoros monitorozása komplex, az alvadási idő nőhet és elengedhetetlen. csökkenhet is, ha a két készítményt együtt adják.
FOGAMZÁSGÁTLÓK
| Depo- | DMPA AUC ↔ | A Nevirapine Teva-val történő |
| medroxiprogeszteron- | DMPA Cmin ↔ | együttadás nem változtatja meg a |
| acetát (DMPA) | DMPA Cmax ↔ | DMPA ovulációgátló hatását. A |
150 mg 3 havonta DMPA és a Nevirapine Teva a Nevirapin AUC ↑ 1,20 dózis módosítása nélkül adható t Nevirapin Cmax ↑ 1,20 együtt. n Etinilösztradiol (EE) EE AUC ↓ 0,80 (0,67-0,97) Az orális hormonális ű
0 z
,035 mg EE Cmin ND fogamzásgátló módszeresk EE Cmax ↔ 0,94 (0,79-1,12) önmagukban nem alkaglmazhatók Noretindron (NET) NET AUC ↓ 0,81 (0,70-0,93) születésszabályozásrea a 1,0 mg (naponta) NET Cmin ND Nevirapine Tev am-t szedő nőknél NET Cmax ↓ 0,84 (0,73-0,97) (lásd 4.4 ponte). A DMPA-n kívül az (orális vlaygy egyéb alkalmazéású) hormonális
f d
ogaemzásgátlók megfelelő adgagját nevirapinnal nkombinációban a biztonságosság
eé
i s a hatékonyság vonatkozásában
l n
a em állapították meg.
ANALGETIKUMOK/ÓPIÁTOK t
M a
etadon egyéni beteg Metadon AUC ↓ 0,40 (0,3z1-0,51) A fenntartó metadon-kezelésben adagolás Metadon Cmin ND o részesülő betegeknél a Nevirapine
M h
etadon Cmax ↓0,58 (0,50-0,67) Teva kezelés kezdetét követően a figyelni kell a megvonási
b t
üneteket, és a metadon dózisát ez m alapján kell beállítani.
G lo
YÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉaNYEK
Lyukaslevelű orbáncfű A negvirapin szérumszintje A lyukaslevelű orbáncfüvet
c r
osökkenhet lyukaslevelű tartalmazó készítmények nem forbáncfüvet (Hypericum adhatók együtt a Nevirapine
r p
e erforatum) tartalmazó Teva-val (lásd 4.3 pont). Ha a z gyógynövénykészítmények egyidejű beteg már szed orbáncfüvet, s használata esetén. Ez a ellenőrizni kell a nevirapin- és
y g
g yógyszermetabolizáló enzimek lehetőleg a vírusszinteket is, és le ó indukciója és/vagy az orbáncfűre kell állítani az orbáncfű szedését.
y k
g ialakuló transzport fehérjék miatt A nevirapinszintek az orbáncfű alakul ki. leállításakor emelkedhetnek. A A Nevirapine Teva dózisának módosítására lehet szükség. Ez az induktor hatás az orbáncfű szedésének leállítását követően még legalább 2 hétig fennállhat. Egyéb információk: Nevirapin-metabolitok: Emberi hepatocyta microsomákon végzett vizsgálatok eredményei szerint a dapszon, a rifabutin, a rifampin és a trimetoprim/szulfametoxazol kombináció nem befolyásolják, a
ketokonazol és az eritromicin azonban szignifikáns mértékben gátolják a nevirapin hidroxilált metabolitjainak képződését.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében Fogamzóképes nők nem alkalmazhatnak orális fogamzásgátlót a fogamzásgátlás egyetlen módjaként, mivel a nevirapin csökkenheti ezeknek a gyógyszereknek a plazmakoncentrációját (lásd 4.4 és 4.5 pont). Terhesség Terhes nőkre vonatkozóan, a jelenleg rendelkezésre álló adatok nem utalnak malformációt okozó vagty a magzatra/újszülöttre nézve toxikus hatásra. Ez idáig egyéb más releváns epidemiológiai adatról snem készült jelentés. Vemhes patkányokon és nyulakon végzett reprodukciós vizsgálatok során nem ű észleltek teratogén hatást (lásd 5.3. pont). Terhes nőkön nem végeztek elegendő, illetve megfezlelően
e s
llenőrzött vizsgálatot. A nevirapin terhes nőknek csak gondos mérlegeléssel adható (lásdg 4.4 pont). Mivel a hepa3totoxicitás azon nők esetén gyakoribb, akiknél a CD4 sejtek száma meghaleadja a 250 sejt/mm -t és kimutatható a HIV-1 RNS a plazmájukban (50 vagy több kópia/m ml), ezért ezeket a tényezőket a terápiás döntések meghozatalakor figyelembe kell venni (lásd 4.4 peont). Nincs elegendő bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a korábban kezelt, a nevirapin-kezelés elkelzydésekor kim3utatható vírusterheléssel nem bíró (kevesebb mint 50 kópia/ml HIV-1 a plazmában) és 250 sejt/mm alatti CD4 sejtszámú nőknél észlelt toxicitási kockázat hiánya a terhes nőkre és érvédnyes-e. Minden, ezt a témát
v e
izsgáló randomizált vizsgálatból kizárták a terhes nőket, és a terhes gnők alulreprezentáltak voltak a kohorsz vizsgálatokban és a metaanalízisekben is. n
e
S li
zoptatás a A nevirapin könnyen átjut a placentán és az anyatejben is tmegtalálható.
a
A z
HIV-fertőzés posztnatális átadásának elkerülése éordekében a HIV-fertőzött anyáknak nem ajánlatos szoptatniuk újszülöttjeiket, illetve a nevirapin-ke zhelés idejére mindenképpen abba kell hagyniuk a szoptatást. a
Termékenység m Reprodukciós toxikológiai vizsgálatolko során patkányokon a fertilitás károsodását tapasztalták.
a
4 g
.7 A készítmény hatásai a rgépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A
készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgáltáke. Mindazonáltal figyelmeztetni kell a betegeket, hogy a Nevirapine Teva
a z
lkalmazásának idesje alatt olyan mellékhatásokat észlelhetnek, mint a kimerültség. Emiatt gépjárművezetés yvagy gépek kezelése esetén elővigyázatosság szükséges. Ha kimerültséget észlel a
b g
eteg, tartózkóodnia kell az olyan potenciálisan veszélyes tevékenységek végzésétől, mint a gépjárművyezetés és a gépek kezelése.
g
4.8 ANemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A nevirapin-kezeléssel összefüggésbe hozható leggyakoribb mellékhatások a következők voltak a klinikai vizsgálatokban: bőrkiütés, allergiás reakciók, hepatitis, májfunkciós próbák kórossá válása, émelygés, hányás, hasmenés, hasi fájdalom, kimerültség-érzés, láz, fejfájás, valamint myalgia. Posztmarketing vizsgálatok tapasztalatai szerint a készítmény legsúlyosabb mellékhatásai a Stevens– Johnson-szindróma/toxikus epidermális necrolysis, a súlyos hepatitis/májelégtelenség, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció, amelyekre a bőrkiütés és szisztémás tünetek (láz, arthralgia, myalgia és lymphadenopathia), továbbá zsigeri károsodás (pl. hepatitis, eosinophilia,
granulocytopenia és veseműködési zavar) jellemző. A kezelés első 18 hete kritikus időszak; ez idő alatt gondos monitorozás szükséges (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos összefoglalalása A nevirapin adásakor a következő feltehetőleg a kezeléssel összefüggő mellékhatásokat regisztrálták. A kezeléssel feltehetőleg összefüggő mellékhatások összesített előfordulási gyakoriságát a nevirapinnal végzett klinikai vizsgálatok összesített adatai alapján becsülték meg. A gyakoriság meghatározása a következő kategóriák szerint történt: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100–<1/10), nem gyakori (≥1/1000–<1/100), ritka (≥1/10 000–<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000).
t
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek n
Gyakori granulocytopenia ű Nem gyakori anaemia z
s
g
Immunrendszeri betegségek és tünetek e
Gyakori túlérzékenység (beleértve az anafilaxiás reakciót, angioödémát, umrticariát) Nem gyakori anafilaxiás reakció e Ritka eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerrealkyció.
Idegrendszeri betegségek és tünetek d
G e
yakori fejfájás. g
n
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek e
G li
yakori hányinger, hányás, hasi fájdalom, hasmeanés
t
M a
áj- és epebetegségek, illetve tünetek z
Gyakori hepatitis (a súlyos és életveszélyoes hepatotoxicitást is beleértve) (1,9%) Nem gyakori sárgaság h Ritka fulmináns hepatitis (ami fatális is lehet).
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei més tünetei
N lo
agyon gyakori bőrkiütés (12,5%). Nem gyakori Stevens-Johnsona-szindróma/toxikus epidermális necrolysis (ami fatális is lehet)
( rg
0,2%), angioödéma, urticaria.
A
csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
N e
em gyakori arzthralgia, myalgia.
s
Általános tüneteyk, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
G g
yakori ó láz, kimerültség.
L g
abora tóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
GyakAori kóros májfunkciós értékek (emelkedett alanin-amonitranszferáz; emelkedett transzaminázok, emelkedett aszpartát-aminotranszferáz; emelkedett gammaglutamiltranszferáz; emelkedett májenzimek; hypertransaminasaemia). Nem gyakori csökkent foszforszint a vérben, vérnyomásemelkedés A kiválasztott mellékhatások leírása A 1100.1090 számú vizsgálat során, ahonnan a kezeléssel összefüggő nemkívánatos események zömét (n = 28) bejelentették, a placebóval kezelt betegeknél gyakrabban fordult elő granulocytopenia, mint a nevirapinnal kezelteknél (3,3% vs. 2,5%).
Az anafilaxiás reakciót a forgalomba hozatalt követő surveillance során azonosították, de nem tapasztalták a randomizált, kontrollált klinikai vizsgálatokban. A gyakorisági kategóriát a randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatban résztvevő betegek száma alapján (n = 2718) statisztikai számítással becsülték meg. A vér csökkent foszforszintjét, illetve a vérnyomásemelkedést a tenofovir/emtricitabin együttes alkalmazásával végzett klinikai vizsgálatok során figyelték meg. Anyagcsere-paraméterek A testtömeg, valamint a vér lipid- és glükózszint megnövekedhet az antiretrovirális kezelés során (lásd 4.4 pont).
t
A nevirapin és más antiretrovirális szerekkel egyidejűleg végzett kezelés során a következő n mellékhatások jelentkeztek: pancreatitis, perifériás neuropathia, valamint thrombocytopenia. Ezeűk a mellékhatások általában egyéb antiretroviális szerekkel hozhatók összefüggésbe és akkor várhzatóak,
h s
a a nevirapint más szerekkel kombinációban alkalmazták. Valószínűtlen azonban, hogy egzek a mellékhatások a nevirapin-kezeléssel függenek össze. Szórványosan beszámoltak máj- eés veseelégtelenséggel járó tünetcsoportok (hepatorenális szindróma) kialakulásáról k ombinált kezelés során. e
Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált anétiretrovirális terápia (CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertődzésekkel szemben
g e
yulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedowg-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerint a jelentknezésig eltelt idő rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal ii s előfordulhatnak (lásd 4.4 pont).
l
O a
steonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az áltatlánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszú taávú kombinált antiretrovirális terápiában
( z
CART) részesült betegek esetében. Ennek gyakorisoága nem ismert (lásd 4.4 pont).
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tüneatei A nevirapin leggyakoribb, klinikai tünetekebt okozó toxikus mellékhatása a bőrkiütés; a kontrollos klinikai vizsgálatok kombinált kezelésbemn részesülő betegeinek 12,5%-án észleltek nevirapinnak tulajdonítható bőrkiütést. lo
a
Á g
ltalában enyhe-közepes súlyorsságú, maculopapulás erythemás bőrelváltozások jelennek meg a törzs, az arc és a végtagok bőrén; foolykor viszketéssel vagy anélkül. Túlérzékenységet (anafilaxiás reakció,
a
ngioödéma és urticaria) rjelentettek. A bőrkiütés önállóan vagy eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszeerreakció részjelenségeként, konstitucionális tünetekkel (láz, arthralgia,
m z
yalgia, lymphadesnopathia) járó bőrkiütés kíséretében és zsigeri érintettséggel (hepatitis, eosinophilia, granyulocytopenia, veseműködési zavarok) együtt alakul ki.
g
N ó
evirapinnyal kezelt betegeken súlyos-életveszélyes bőrreakciók (többek között Stevens–Johnsonszindró mga [SJS], illetve toxikus epidermális necrolysis [TEN]) kialakulását észlelték. Jelentettek fatálAis SJS-t, TEN szindrómát és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót is. A súlyos bőrkiütések túlnyomó része a kezelés elkezdését követő 6 hetes időszakban alakult ki, ritkán kórházi kezelést, sőt egy beteg esetében műtéti beavatkozást igényelt (lásd 4.4 pont). Máj- és epebetegségek, illetve tünetek A laboratóriumi értékek eltérésekor a leggyakrabban előforduló rendellenesség a májfunkciós próbák eredményének kórossá válása: GOT, GPT, GGT, az összbilirubinszint emelkedése és az alkalikus foszfatáz aktivitás fokozódása volt megfigyelhető. Leggyakrabban tünetmentes GGT-aktivitás fokozódás fordul elő. Icterus kialakulásáról is beszámoltak. Nevirapinnal kezelt betegek esetében hepatitisről (súlyos-életveszélyes hepatotoxicitásról, esetenként halált okozó fulmináns hepatitisről) is beszámoltak. A súlyos májműködési zavar fokozott kockázatát leginkább az jelezte előre, ha már a
kezelés kezdetekor kórosak voltak a májfunkciós értékek. A kezelés első 18 hete kritikus időszak, melynek során a májműködés gondos monitorozása szükséges (lásd 4.4 pont). Gyermekek Többségében ZDV-vel (zidovudinnal) és/vagy ddI-vel (didanozinnal) kombinált kezelésben részesülő 361 gyermeken végzett klinikai vizsgálatok eredményei alapján a nevirapin-kezeléssel összefüggésbe hozható leggyakoribb nemkívánatos események megegyeztek a felnőtteknél észleltekkel. A granulocytopenia azonban gyermekeknél gyakrabban fordult elő. Egy nyílt klinikai vizsgálat (ACTG 180) szerint 37-ből 5 esetben (a betegek 13,5%-ánál) találtak összefüggést a granulocytopenia és a gyógyszer között. Az ACTG 245 kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban a súlyos, gyógyszerrel összefüggő granulocytopenia gyakorisága 5/305 (1,6%) volt. Szórványos esetekben észleltek Stevens– Johnson-szindrómát, illetve e kórkép és a toxikus epidermális necrolysis közötti átmenetnek megfeletlő állapotot. n
Feltételezett mellékhatások bejelentése z
A s
gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, gmert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelememel lehessen kísérni. m Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékheatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. ly
4.9 Túladagolás d
e
A g
nevirapin-túladagolás antidotuma nem ismert. Ezidáig 800-6000n mg/nap dózistartományban, legfeljebb 15 napig tartó túladagolásról számoltak be. A betege kenél ödéma, erythema nodosum,
f li
áradtság, láz, fejfájás, álmatlanság, émelygés, tüdőbeszűrőadés, bőrkiütés, szédülés, hányás, a transzamináz értékek növekedése, valamint testtömegcsöktkenés lépett fel. A felsorolt elváltozások mindegyike spontán megszűnt a nevirapin adásának azbbahagyása után.
Gyermekek h
a
Egy esetben jelentettek masszív túladagolásbt egy újszülöttnél. A beadott dózis 40-szerese volt a javasolt 2 mg/kg/nap dózisnak. Enyhe izmolált neutropéniát és hyperlactataemiát figyeltek meg, ami egy héten belül, klinikai következményekl onélkül spontán rendeződött. Egy évvel később a gyermek fejlődése normális volt. a
5
. FARMAKOLÓGIrAI TULAJDONSÁGOK
e
5 z
.1 Farmakodinsámiás tulajdonságok
F g
armakoteráópiás csoport: Systemás vírusellenes szerek, non-nukleozid reverz transzkriptáz inhibitoroky; ATC kód: J05AG01.
g
HatáAsmechanizmus A nevirapin a HIV-1 vírus nem nukleozid reverz transzkripció gátlója (NNRTI). A nevirapin a HIV-1 reverz transzkriptáz nem kompetitív gátlója, azonban nem rendelkezik biológiailag jelentős gátló hatással a HIV-2 reverz transzkriptázra vagy az eukaryota DNS-polimerázok α, β, γ vagy δ változataira. In vitro antivirális aktivitás A nevirapin medián EC50-értéke (50%-os inhibitoros koncentráció) 63 nM volt A, B, C, D, F, G és H kládokból származó M-csoportú HIV-1 izolátumok és humán embrionális vese 293 sejteken replikálódó keringő rekombináns formák (CRF), CRF01_AE, CRF02_AG, és CRF12_BF esetében.
Egy vizsgálatban, amely 2923, túlnyomórészt B-altípusú HIV-1 klinikai izolátumot tartalmazott,az átlagos EC50-érték 90 nM volt. Hasonló EC50-értéket kaptak, ha a nevirapin antivirális aktivitását perifériás vér mononukleáris sejtjein, monocitából származó makrofágokon vagy limfoblaszt sejtvonalakon mérték. A nevirapin nem mutatott antivirális aktivitást az O-csoportú HIV-1 és HIV-2 izolátumokkal szemben. A nevirapin efavirenzzel kombinációban erős antagonista anti-HIV-1 aktivitást mutatott in vitro (lásd 4.5 pont), és a hatás antagonizmus szempontjából additív volt a proteáz inhibitor ritonavirrel vagy a fúziós inhibitor enfuvirtiddel. A nevirapin additív szinergista anti-HIV-1 hatást mutatott a proteáz inhibitor amprenavirral, atazanavirral, indinavirral, lopinavirral, szakvinavirral és tipranavirral, valamint az NRTI abakavirral, didanozinnal, emtricitabinnal, lamivudinnal, sztavudinnal, tenofovirral és zidovudinnal kombinálva. A nevirapin anti-HIV-1 aktivitását in vitro az anti-HBV adefovir és az t anti-HCV ribavirin antagonizálta. n
Rezisztencia z
s
g
Nevirapinra (a szokványosnál 100-250-szer) kevésbé érzékeny vírusok jelennek meg a eHIV-1 izolátumok sejtkultúráiban. A genotípus elemzése a HIV-1 RT gén Y181A és/vagy Vm106A részeinek a vírustörzstől és az alkalmazott sejtvonaltól függő mutációit mutatta ki. A sejtkulteúrában a nevirapinrezisztencia kialakulásáig eltelt idő nem változott, ha a nevirapint számos másl yNNRTI-szerrel kombinációban alkalmazták. é
A e
korábban antiretrovirális szerrel nem kezelt, 48 héten át naponta eggyszer (n=25) vagy kétszer (n=46) lamuvidinnal és sztavudinnal kombinált nevirapint kapó, virológianilag sikertelenül kezelt (n=71) betegből származó izolátumok genotípus elemzése azt mutatta, heogy 8/25, illetve 23/46 betegnél
t li
aláltak a következő, NNRTI-rezisztenciával összefüggő szaubsztitúcióból egyet vagy többet: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, At98G, F227L és M230L.
a
K z
eresztrezisztencia o
In vitro körülmények között rövid idő alatt máas NNRTI-okkal szemben is rezisztens HIV-törzsek jelentek meg. A nevirapin-rezisztens HIV-1b klinikai izolátumok keresztrezisztenciát mutattak a szintén NNRTI delavirinnel és efavirenzzel. A rmezisztencia-vizsgálatok eredményeitől függően a továbbiakban egy etravirint tartalmazó kezelési sémloa alkalmazható. A nevirapin és a HIV PI-k, HIV-integráz inhibitorok vagy HIV „entry” inhibaitorok közötti keresztrezisztencia nem valószínű, mivel ezen
e g
nzimek célpontjai különbözőerk. Hasonlóképpen a nevirapin és az NRTI-k közötti keresztrezisztencia is kevéssé valószínű, mivel fao reverz transzkriptázon a molekulák kötőhelye különböző.
r
Klinikai eredmények e
z
s
A nevirapin hatékyonyságát kezeletlen, illetve korábban már kezelt HIV-fertőzötteken egyaránt
é g
rtékelték. ó
Korább agn nem kezelt betegeken végzett vizsgálatok
A
2NN vizsgálat A kettős nem nukleozid (2NN) vizsgálat randomizált, nyílt, multicentrikus, prospektív vizsgálat volt, amelyben az NNRTI nevirapint, az efavirenzet és a két gyógyszer együttes adását hasonlították össze. Ezerkétszáztizenhat, a vizsgálat megkezdésekor HIV-1 RNS >5000 kópia/ml-rel rendelkező, korábban antiretrovirális szerrel nem kezelt beteg kapott 400 mg nevirapint naponta egyszer, 200 mg nevirapint naponta kétszer, 600 mg efavirenzet naponta egyszer, vagy nevirapint (400 mg) és efavirenzet (800 mg) naponta egyszer, plusz sztavudint és lamivudint 48 héten át.
Az elsődleges végpontot, a kezelés sikertelenségét a következők szerint határozták meg: a plazma HIV-1 RNS-szintjének kisebb mint 1 log10 csökkenése az első 12 hétben, két egymást követő mérés során több mint 50 kópia/ml a 24. hetet követően, vagy a betegség progressziója. Az átlagéletkor 34 év volt, a betegek 64%-a volt férfi, a CD4-sejtszám medián értéke 170, illetve 3 190 sejt/mm volt a napi kétszeri nevirapin-, illetve efavirenz-csoportban. A két kezelési csoport között nem volt jelentős különbség a demográfiai és a vizsgálat megkezdésekor mért jellemzők tekintetében. Az előre meghatározott hatékonysági összehasonlítást a napi kétszeri nevirapin és efavirenz kezelési csoport között végezték.
t
A naponta kétszer adott nevirapin és az efavirenz nem különbözött szignifikánsan a hatékonyság n tekintetében (p=0,091), amit a kezelés sikertelenségével vagy a kezelés sikertelenségének bármeűly összetevőjével mértek, a virológiai sikertelenséget is beleértve. z
s
g
Összefüggést találtak a nevirapinnel (400 mg) együtt adott efavirenz (800 mg) és a legneagyobb gyakoriságot mutató nemkívánatos klinikai események, illetve legnagyobb arányú kmezelési sikertelenség (53,1%) között. Mivel a nevirapinnal együtt adott efavirenz kezelései séma hatásosság szempontjából nem nyújt további előnyöket, és több nemkívánatos eseményt olykoz, mint amikor a gyógyszereket önmagukban alkalmazzák, ezért ez a kezelési séma nem ajánélott.
A e
naponta kétszer nevirapint kapó betegek 20%-a és az efavirenzet kgapó betegek 18%-a legalább 3. vagy 4. kategóriájú nemkívánatos klinikai eseményeket észlelt. Nenmkívánatos klinikai eseményként hepatitist jelentettek 10 beteg (2,6%) esetében a nevirapint napo neta kétszer szedő csoportból és 2 beteg
( li
0,5%) esetében az efavirenzet szedő csoportból. A laboratóariumi vizsgálattal kimutatható hepatotoxicitást legalább 3. vagy 4. kategóriába sorolható tmellékhatásként tapasztaló, naponta kétszer nevirapint kapó betegek aránya 8,3%, míg az efavirenz-acsoportban 4,5% volt. A laboratóriumi
v z
izsgálattal kimutatható hepatotoxicitást 3. vagy 4. okategóriába sorolható mellékhatásként tapasztaló, hepatitis B vagy hepatitis C vírussal fertőzött be tehgek aránya 6,7%, illetve 20,0% volt a nevirapint naponta kétszer szedők csoportjában és 5,6%,a illetve 11,1% volt az efavirenz-csoportban.
2NN 3-éves utánkövetési vizsgálat m
Ez egy retrospektív, multicentrikusa vizsgálat, ami a sztavudinnal és lamuvidinnal kombinációban adott
n g
evirapin és efavirenz hatékonyrságát hasonlítja össze a 2NN betegeknél a 49. és 144. hét közötti időszakban. Azokat a betegefkoet kérték meg a vizsgálatban való részvételre, akik részt vettek a
2
NN-vizsgálatban és mégr mindig aktív követés alatt voltak a 48. héten, amikor a vizsgálat lezárult, és még kezelés alatt álltake a vizsgálati klinikán. A primer vizsgálati végpontok (a sikertelenül kezelt
b z
etegek százalékoss aránya) és a szekunder végpontok, valamint a kezelés alapjai az eredeti 2NNvizsgálatéhoz hasyonlók voltak.
g
E ó
bben a viyzsgálatban a nevirapinra adott tartós, legalább 3 éves választ dokumentáltak és a kezelés sikertel egnségének tekintetében 10%-os tartományon belüli ekvivalenciát mutattak ki a naponta kétszer adottA nevirapin és az efavirenz között. Sem a primer (p=0,92), sem a szekunder végpontok nem mutattak statisztikailag szignifikáns különbséget az efavirenz és a naponta kétszer 200 mg nevirapin között. Kezelt betegeken végzett vizsgálatok NEFA-vizsgálat A NEFA-vizsgálat egy kontrollos, prospektív, randomizált vizsgálat, amelyben azoknak a nem kimutatható terhelésű betegeknek a kezelési lehetőségeit értékelték, akiket proteáz inhibitor (PI) alapú kezelésről állítottak át nevirapinra, efavirenzre vagy abakavirra.
A vizsgálatba véletlenszerűen került 460 olyan felnőtt, aki két nukleozid reverz transzkriptáz inhibitort és legalább egy PI-t szedett, és akiknek a plazma HIV-1 RNS-szintje 200 kópia/ml-nél alacsonyabb volt a PI-ről nevirapinra (155 beteg), efavirenzre (156) vagy abakavirra (149) történő váltás előtt legalább 6 hónapon át. A primer végpontok a következők voltak: halál, szerzett immundeficiencia szindróma kialakulása, vagy a HIV-1 RNS-szint 200 kópia/ml-re vagy a fölé történő emelkedése. A 12. hónapban a Kaplan-Meier-féle becsléssel a végpont elérésének valószínűsége a nevirapincsoportban 10%, az efavirenz-csoportban 6% és az abakavir-csoportban 13% volt (p=0,10 az intention-to-treat analízis alapján). A nemkívánatos események általános incidenciája lényegesen alacsonyabb volt az abakavir- t csoportban (61 beteg, illetve 41%), mint a nevirapin-csoportban (83 beteg, illetve 54%) vagy mintn az efavirenz-csoportban (89 beteg, illetve 57%). Lényegesen kevesebb beteg szakította meg a ű nemkívánatos események miatt a vizsgált gyógyszerrel végzett kezelést az abakavir-csoportbazn (9
b s
eteg, illetve 6%), mint a nevirapin-csoportban (26 beteg, illetve 17%) vagy mint az efavigrenzcsoportban (27 beteg, illetve 17%). e
m
A fertőzés perinatális transzmissziója e
Számos vizsgálatot végeztek, amelyekben a nevirapin alkalmazását a perinaétalis transzmisszió, leginkább a HIVNET 012 vonatkozásában vizsgálták. Ez a vizsgálat egyedtlen dózis nevirapin adását övetően a transzmisszió szignifikáns csökkenését mutatta (13,1% (ng = 310)) a nevirapin csoportban, szemben az ultra-rövid zidovudin csoportban észlelt 25,1%-kal (n n= 308) (p = 0,00063). A nevirapin monoterápia az NNRTI rezisztencia kialakulásával járt. Egyetle ne dózis nevirapin az anyában vagy a
c li
secsemőben csökkent hatásossághoz vezethet, ha nevirapiant tartalmazó HIV kezelési protokollt kezdenek ezeknél a betegeknél 6 hónapon vagy rövidebb itdőn belül. Az egyszeri dózisú nevirapin kombinálása más antiretrovirális szerekkel csökkenti a naevirapin rezisztencia kialakulásának
v z
alószínűségét. Ha más antiretrovirális szerek rendeolkezésre állnak, az egyszeri dózisú nevirapint kombinálni kell további, hatékony antiretrovirál ish szerekkel (a nemzetközi irányelvek javaslata szerint). a
Ezeknek az adatoknak a relevanciája az meurópai populációra nem igazolt. Nem zárható ki továbbá az anyát és gyermeket érintő hepatotoxicloitás veszélye, ha a nevirapint egyszeri dózisban a HIV-1 fertőzés vertikális transzmissziójának megealőzésére alkalmazzák.
Gyermekek fo
A
48 h2étig tartó dél-afrikari BI 1100.1368 vizsgálat eredményei szerint a 4, illetve 7 mg/kg és 150 mg/m dózisban alkalmeazott nevirapin jól tolerálható és hatékony volt antiretrovirális szerrel még nem
k z
ezelt gyermekekbesn. Mindkét dóziscsoportban a CD4+ sejtek százalékos aránya jelentősen javult a
- hétre. Hasonlyóképp, mindkét adagolási séma mellett jelentősen csökkent a vírusterhelés. A 48
h g
etes vizsgálóat során semmilyen váratlan gyógyszer-biztonságossági esetet nem tapasztaltak.
5.2 F agrmakokinetikai tulajdonságok
A
Felszívódás: Egészséges önkénteseken és HIV-1-fertőzött felnőtt korú betegeken végzett kísérletek tapasztalatai alapján a szájon át adott nevirapin jól (>90%) felszívódik a tápcsatornából. 12 egészséges önkéntesen végzett vizsgálat alapján, egy 50 mg-os tabletta egyszeri adagjának abszolút biohasznosíthatósága 93±9%, egy belsőleges oldaté 91±8% (átlag ± SD). A 2±0,4 μg/ml-es (7,5 μM) plazma csúcskoncentráció az egyszeri, 200 mg-os dózis bevétele után 4 órával alakul ki. Ismételt adagolás esetén úgy tűnik, hogy a nevirapin plazma csúcskoncentrációja a 200--400 mg/nap dózistartományban lineárisan emelkedik. Irodalmi adatok szerint 20 HIV fertőzött 2x200 mg nevirapint szedő betegnél az egyensúlyi állapot Cmax 5,74 μg/ml (5,00-7,44), Cmin 3,73 (3,20-5,08) és az AUC 109,0 h*μg/ml (96,0-143,5) értékeknél alakul ki. Más publikációk is ezt erősítették meg. A hosszú távú vizsgálatok azokon a betegeken bizonyultak hatékonynak, ahol a nevirapin minimális szintje meghaladta a 3,5 μg/ml-t.
Eloszlás: A nevirapin lipofil természetű molekula, amely fiziológiás pH-n főleg nem-ionizált formában van jelen. Egészséges önkéntesekben, intravénás adagolást követően a nevirapin megoszlási térfogata (Vdss) 1,21±0,09 l/kg volt, vagyis minden bizonnyal jól eloszlik az emberi szervezetben. A nevirapin könnyen átjut a placentán és kiválasztódik az anyatejbe. Az 1-10 μg/ml-es vérszinttartományban a felszívódott nevirapin-mennyiség mintegy 60%-a kötődik plazmafehérjékhez. Emberben a liquor cerebrospinalis nevirapinszintje a plazmaszint 45(±5)%-a; ez a különbség nagyjából a fehérjéhez nem kötött, szabad frakciónak felel meg. Biotranszformáció és elimináció: In vivo humán vizsgálatok és emberi májból izolált microsomákon végzett in vitro kísérletek szerint a nevirapin nagymértékben metabolizálódik a citokróm P450 enzimrendszerben, ahol oxidációs folyamatok során több hidroxilezett metabolit keletkezik. Az embteri hepatocyták microsomáin elvégzett in vitro kísérletek szerint a nevirapin oxidatív metabolizmusát n elsősorban a citokróm P450 enzimrendszer CYP3A izoenzimei végzik – bár más izoenzimeknekű lehet másodlagos szerepe. Az egyik, 8 egészséges férfi önkéntesen elvégzett egyensúlyi/eliminációsz
v s
izsgálat során 2×2010 mg/nap dózisban adagolták a nevirapint a steady-state viszonyok kigalakulásáig. 4 Majd ezután 50 mg C-izotóppal jelzett nevirapint adtak egyszeri alkalommal, melyneke kb. 91,4±10,5%-át sikerült visszanyerni, mégpedig 81,3±11,1%-át a vizeletből, 10,1±1 ,5m%-át pedig a székletből. Ily módon megállapították, hogy a nevirapin elsősorban a vizelettel üerül ki a szervezetből. A vizeletben kimutatható radioaktivitás 80%-át a hidroxilezett metabolitok glülykuronid-konjugátumai adják. Mindezek alapján tehát a nevirapin emberben a citokróm P450 enzimérendszerben metabolizálódik és a metabolitok glükuronid-konjugáció után elsősorban da vizelettel eliminálódnak. A
r e
adioaktív izotóppal jelzett nevirapin csupán csekély hányada (<5%-ag – az alkalmazott dózis kevesebb mint 3%-a) ürült változatlan formában a vizelettel; ennek megfelelnően a renális kiválasztásnak csekély a szerepe a natív vegyület eliminációjában. e
A a
nevirapin enziminduktorként serkenti a máj citokróm P4t50 enzimrendszerének aktivitását. Az önindukció farmakokinetikájának jellemzője, hogy a naapi egyszeri adaggal elkezdett és 2-4 héten
k z
eresztül napi 200-400 mg-os dózissal folytatott kezoelés során 1,5-2-szeresére nő a szájon át adott nevirapin látszólagos clearance-e. 200-400 mg/n ahp-os adagok ismételt adagolása során, az autoindukció következtében a nevirapin termianális felezési ideje 45 óráról (egyszeri adag) 25-30 órára csökken. b
m
Különleges betegcsoportok: lo Veseműködési zavar: A nevirapin eagyszeri adagjának farmakokinetikai jellemzőit vizsgálták 23 enyhe
g
(50 ≤ CLcr <80 ml/perc), középrsúlyos (30 ≤ CLcr <50 ml/perc), valamint súlyos (CLcr <30 ml/perc) veseműködési zavarban, vesfeoelégtelenségben, illetve végstádiumú (dialízisre szoruló)
v
esebetegségben szenvedrő betegen, továbbá 8, ép veseműködésű (CLcr >80 ml/perc) betegen. A veseelégtelenség súlyosesága (enyhe-középsúlyos-súlyos) nem befolyásolta számottevően a nevirapin
f z
armakokinetikáját.s Végstádiumú veseelégtelenség miatt dialízisben részesülő betegekben azonban egy hét alatt 43,5y%-kal csökkent az AUC értéke (a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület
n g
agysága). Eózen kívül, a plazmában felhalmozódtak a nevirapin hidroxi-metabolitjai. Az adatok alapján tehyát ajánlatos a nevirapin-kezelést minden egyes dialysis után egy 200 mg-os adaggal kiegész ítgeni, amivel ellensúlyozható a dialysis nevirapin-clearance-t befolyásoló hatása. 20 ml/perc kreatAinin clearance felett azonban nem szükséges módosítani a nevirapin adagolását. Májműködési zavar: 46 májfibrosisos betegen végeztek összehasonlító vizsgálatot, egyensúlyi állapotban: 17 enyhe fokú (Ishak-féle pontszám: 1-2) 20 középsúlyos (Ishak-féle pontszám: 3-4) 9 súlyos májfibrosisban szenvedett (Ishak-féle pontszám 5-6, 8 beteg Child-Pugh A stádiumú volt– azaz enyhe cirrhosisban szenvedett, egy beteg esetében nem volt alkalmazható a Child-Pugh-féle besorolás). A vizsgált betegek a farmakokinetikai mintavétel időpontja előtt legalább 6 héten keresztül részesültek antiretrovirális kezelésben 2×200 mg nevirapinnal, a kezelés medián időtartama 3,4 év volt. Ebben a
vizsgálatban az ismételt adagolás után nem változtak a nevirapin és az 5 oxidatív metabolit farmakokinetikai jellemzői. Mindazonáltal a májfibrosisos betegek kb. 15%-ában a nevirapin minimális plazmaszintje 9000 ng/ml felett (vagyis a szokásos minimális koncentráció kétszerese) volt. A károsodott májműködésű betegeken gondosan figyelni kell a gyógyszer-toxicitás jeleit. Egy, a nevirapin 200 mg-os egyszeri adagjával HIV-negatív, enyhe-, középsúlyos (Child-Pugh A stádium: 6 beteg; Child-Pugh B stádium: 4 beteg) májkárosodásban szenvedő betegeken elvégzett farmakokinetikai vizsgálat során a nevirapin AUC jelentős mértékű növekedését figyelték meg az egyik, Child-Pugh B stádiumú, ascitessel is járó májkárosodásban szenvedő betegnél. Ez arra utal, hogy a májműködés romlása és az ascites a nevirapin szisztémás keringésben történő t felhalmozódásának kockázatával járhat.. Tekintve, hogy ismételt adagolás esetén a nevirapin induknálja saját metabolizmusát, ez az egyszeri adaggal végzett vizsgálat nem feltétlenül tükrözi híven a ű májkárosodásnak a nevirapin farmakokinetikájára ismételt adagok alkalmazásakor gyakorolt hzatását
( s
lásd 4.4 pont). g
e
Nem és idősebb betegek m
A nemzetközi 2NN vizsgálat során, 1077 betegen elvégzett populációs farmakokeinetikai részvizsgálat résztvevői között 391 nő volt. A nevirapin clearance-e nőbetegekben 13,8%-klayl alacsonyabb volt a férfiakon mértnél. Ez a különbség klinikai szempontból nem jelentős. Tekinétve, hogy a nevirapin clearance-ét nem befolyásolta sem a testsúly, sem a testtömegindex (BMId), a nem hatása aligha
m e
agyarázható az eltérő testnagysággal. Úgy tűnik, hogy a nevirapin fgarmakokinetikai jellemzői nem függenek a HIV-1-fertőzött betegek életkorától vagy rasszbeli/faji nhovatartozásától sem (a klinikai vizsgálatok során 19-68 éves, afro-amerikai, latin, valamint kau keázusi betegeken tanulmányozták a
n li
evirapin hatásait). A nevirapin 65 évesnél idősebb korcsopaortra kifejtett hatásait nem vizsgálták.
t
Gyermekek a
A z
nevirapin farmakokinetikájára vonatkozó adatok okét fő forrásból származnak. Az egyik egy 48 hétig tartó dél-afrikai vizsgálat (BI 1100.1368), melyb ehn 123 HIV-1 pozitív, antiretrovirális szerrel sohasem kezelt gyermeket vizsgáltak, koruk 3 hónap ésa 16 év között volt. A másik pedig öt gyermekgyógyászati AIDS klinikai vizsgálabti csoport [Paediatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG)] protokolljai alapján 495, 14 nmap és 19 év közötti életkorú beteg adatait elemezte.
Az intenzív mintavételezési csoporatban 33 (0,77-13,7 éves) beteg farmakokinetikai adatainak
e g
lemzése azt mutatta, hogy a nervirapin clearance-e az él2etkor előrehaladtával nő, mely arányos a testfelület növekedésével. Af noaponta kétszer, 150 mg/m dózisban alkalmazott nevirapin-kezelés
2
hatására (melyet megelőzrött egy kéthetes, naponta egyszer, 150 mg/m dózisban alkalmazott kezelés) a nevirapin koncentrácieóinak átlaga, illetve geometriai átlaga 4-6 μg/ml volt (amint az a felnőtt adatok
s z
zerint célul lett kitsűzve). Mindezek mellett a minimális nevirapin-koncentrációk összehasonlíthatók voltak a két módsyzer között.
g
A ó
gyermekygyógyászati AIDS klinikai vizsgálati csoport [Paediatric AIDS Clinical Trials Group (PACT Gg)] 245-ös, 356-os, 366-os, 377-es, illetve 403-as protokolljainak egyesített elemzése szerint a vizsgAálatba 17, három hónaposnál fiatalabb korú gyermeket soroltak be. A plazma nevirapin-szintje abban a tartományban volt, mint a felnőttekben, illetve a vizsgálat többi gyermekénél, azonban a betegek közötti variabilitás sokkal kifejezettebb volt, különösen két hónapos korban.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A nevirapin biztonságosságát, farmakológiai jellemzőit, ismételt dózisainak toxicitását, illetve genotoxicitását értékelő hagyományos vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatokon túl,a készítmény emberen való alkalmazásakor különös veszély nem várható. Karcinogenitási vizsgálatok során a nevirapin egérben és patkányban májdaganatok kialakulását idézte elő. Ez a hatás minden bizonnyal a nevirapin erőteljes májenzim-induktor hatásával függ össze és nem genotoxikus hatásra utal.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Mikrokristályos cellulóz Laktóz (monohidrát formájában) Povidon K25 A típusú karboximetil-keményítő-nátrium Kolloid szilícium-dioxid Magnézium-sztearát. t
n
6.2 Inkompatibilitások ű
z
N s
em értelmezhető. g
e
6.3 Felhasználhatósági időtartam m
e
2 év. ly
6.4 Különleges tárolási előírások d
e
E g
z a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. n
e
6 li
.5 Csomagolás típusa és kiszerelése a
t
Terápiás kezdőcsomag a
F z
ehér, átlátszatlan PVC/PE/PVdC – alumínium buborékcsomagolás vagy OPA/Alu/PVC – alumínium buborékcsomagolás. 14 db tablettát (naptári csom hagolás) tartalmaz dobozonként.
a
Csomagok a fenntartó kezeléshez b Fehér, átlátszatlan PVC/PE/PVdC – alumínium buborékcsomagolás vagy OPA/Alu/PVC – alumínium buborékcsomagolás. 60 db vagy 120 ldob tablettát tartalmaz dobozonként.
a
N g
em feltétlenül mindegyik kiszrerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6
.6 A megsemmisítésrre vonatkozó különleges óvintézkedések
e
B z
ármilyen fel nem shasznált gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírásyok szerint kell végrehajtani.
g
7. A g FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
A
Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Hollandia
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/09/598/001-006
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. november 30. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. augusztus 26.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.