NexoBrid 5 g por és gél, gél készítéséhez alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

NexoBrid 5 g por és gél, gél készítéséhez

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

5 g, bromelinben dúsított proteolitikus enzimkoncentrátumot tartalmaz, amely az összekeverést követően 0,09 g/g koncentrációjú, bromelinben dúsított proteolitikus enzimnek felel meg (5 g/55 g-os gélnek) injekciós üvegenként. A proteolitikus enzimek olyan enzimek keveréke, amelyet az Ananas comosus (ananászcserje) hajtásából vonnak ki. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por és gél, gélhez A por törtfehér vagy világos sárgásbarna színű. A gél tiszta és színtelen.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A NexoBrid bármilyen életkorú betegek mély, részleges és teljes vastagságú termikus égési sebein lévő pörkök eltávolítására javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Ezt a gyógyszert égési sérülések ellátására specializálódott centrumokban, kizárólag képzett egészségügyi szakembereknek szabad alkalmazni. Adagolás Felnőttek 2 5 g port 50 g gélben kell felvinni a teljes testfelszín (TTF) 2,5%-ára, ami egy felnőttnél kb. 450 cm nek felel meg 1,5-3 mm vastagságú gélrétegben alkalmazva. A NexoBrid alkalmazása nem javasolt a TTF 15%-ánál nagyobb területen (lásd még 4.4 pont, Coagulopathia). Gyermekek és serdülők Gyermekek és serdülők (születéstől 18 éves korig) A 4–18 éves gyermekek és serdülők esetében a NexoBrid-et legfeljebb a TTF 15%-ára szabad felvinni.

A 0–3 éves gyermekek esetében a gyógyszert legfeljebb a TTF 10%-ára szabad felvinni. 4 órán keresztül kell érintkeznie az égési sebbel. Továbbra is nagyon korlátozott információ áll rendelkezésre a gyógyszer használatával kapcsolatban olyan területeken, ahol az első alkalmazás után pörk maradt vissza. Második és további alkalmazás nem javasolt.

Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Nincsen információ vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazással kapcsolatban. Ezeket a betegeket szorosan monitorozni kell. Májkárosodás Nincsen információ májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazással kapcsolatban. Ezeket a betegeket szorosan monitorozni kell. Idősek Az idős (65 év feletti) betegek kezeléséről korlátozottak a tapasztalatok. Nem szükséges az adag módosítása. Az alkalmazás módja Külsőleges alkalmazásra. Használat előtt a port a géllel összekeverve homogén gélt kell készíteni (lásd 6.6 pont). Az összekeverésre vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Összekeverés után a gélt tiszta, keratinmentes (a hólyagokat el kell távolítani) és nedves sebfelületen kell alkalmazni. Minden egyes injekciós üveg, gél vagy feloldott gél kizárólag egyszer használható. A seben helyileg alkalmazott gyógyszereket (úgymint az ezüst-szulfadiazin vagy povidon-jodid) el kell távolítani, és a sebet a gél alkalmazása előtt meg kell tisztítani, mivel a gyógyszerekkel és azok maradványaival telített égési pörk csökkenti a gél aktivitását és hatékonyságát. A gyógyszer alkalmazás előtti elkészítésével kapcsolatos utasításokat lásd a 6.6 pontban. Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazása előtt A gyógyszerpornak a gélhez történő elkeverésekor megfelelő kezelés szükséges, beleértve a kesztyű és védőruházat viselését, valamint a szemvédő szemüveg és a sebészeti maszk viselését (lásd 4.4 pont). A port nem szabad belélegezni, lásd 6.6 pont. A beteg és a sebfelszín előkészítése Nem javasolt a teljes testfelszín 15%-ánál nagyobb sebfelszínt kezelni a gyógyszerrel (lásd még 4.4 pont, Coagulopathia).

• Az enzimatikus debridement fájdalmas eljárás, és megfelelő fájdalomcsillapítást és/vagy

érzéstelenítést igényel. A fájdalomcsillapítást a kiterjedt kötéscseréknél megszokott gyakorlatnak megfelelően, legalább 15 perccel a gyógyszer alkalmazása előtt kell megkezdeni.

• A sebet alaposan meg kell tisztítani, és a felszínes keratinréteget vagy hólyagokat a sebfelszínről

el kell távolítani, mivel a keratin megakadályozza, hogy a gél közvetlenül érintkezzen a pörkkel, így nem tudja azt eltávolítani.

• 2 órán keresztül antibakteriális oldattal átitatott kötést kell alkalmazni.
• A gél alkalmazása előtt minden, helyileg alkalmazott antibakteriális gyógyszert el kell

távolítani. Az el nem távolított antibakteriális gyógyszer csökkentheti a gyógyszer hatását azáltal, hogy csökkenti annak hatásosságát.

• A kezelendő területen kívül eső, néhány centiméteres sávra (valamilyen adagoló segítségével)

steril, paraffinos kenőcsöt kell felvinni, így izolálva azt a területet, ahonnan el akarja távolítani a pörköt. A paraffinos réteg nem érintkezhet a kezelendő területtel, nehogy lefedje a pörköt, mivel így gátolná, hogy a kezelendő terület közvetlen érintkezésbe kerüljön a géllel.

A géllel véletlenül érintkező, horzsolt bőr lehetséges irritációjának és a sebágy esetleges vérzésének megelőzése érdekében az akut sebterületeket (például szakított sebek vagy escharotomiás incisiók) steril, zsíros kenőcsréteggel vagy zsíros kötszerrel (pl. vazelines gézlap) kell védeni.

• Steril, izotóniás, 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid oldatot kell az égési sebre permetezni. A

sebet a gyógyszer alkalmazása során nedvesen kell tartani. A gyógyszer alkalmazása

• Nedvesítse be a kezelendő területet, spricceljen steril sóoldatot az adhezív védőgátként zsíros

kenőccsel határolt területre.

• Az összekeverést követő 15 percen belül a gélt helyileg, a megnedvesített égési seb felszínén,

mintegy 1,5-3 milliméteres rétegvastagságban kell alkalmazni.

• A sebet olyan steril, okkluzív filmkötéssel kell ellátni, amely hozzátapad a fenti utasításoknak

megfelelően felvitt, steril, adhezív védőgátként alkalmazott anyaghoz (lásd az A beteg és a sebfelszín előkészítése). A gyógyszernek teljesen ki kell töltenie az okkluzív kötést, és különösen ügyelni kell arra, hogy ne maradjon levegő az okkluzív kötés alatt. Az okkluzív kötés óvatos rányomása az adhezív védőgáttal való érintkezés területén biztosítja a tapadást az okkluzív film és a védőgát között, ezáltal elérhető, hogy a gél teljes mértékben a kezelt területen maradjon.

• A bekötözött sebet egy laza, vastag és puha kötéssel kell fedni, amelyet pólyával kell rögzíteni.
• A kötésnek 4 órán keresztül kell fent lennie.

A gyógyszer eltávolítása

• A gyógyszer eltávolítása fájdalmas eljárás, és megfelelő fájdalomcsillapítást és/vagy

érzéstelenítést igényel. Legalább 15 perccel a gél eltávolítása előtt, prevenciós céllal megfelelő fájdalomcsillapító gyógyszert kell alkalmazni.

• A gyógyszerrel történő kezelés megkezdése után 4 órával, aszeptikus technika alkalmazásával

az okkluzív kötést el kell távolítani.

• Egy steril, tompa szélű eszköz (pl. nyelvlapoc) segítségével el kell távolítani az adhezív

védőgátat.

• Egy steril, tompa szélű eszköz segítségével a feloldódott pörköt le kell törölni a sebről.
• Először egy nagy, steril, száraz gézdarabbal vagy törlővel, majd egy steril, izotóniás, 9 mg/ml-es

(0,9%) sóoldattal átitatott steril gézzel vagy törlővel alaposan át kell törölni a sebet. Addig kell dörzsölni a kezelt területet, amíg pontszerű vérzésekkel tarkított rózsaszín felszín vagy fehéres szövet nem lesz látható. A dörzsölés azokon a helyeken, ahol a pörk még megmaradt, nem fogja eltávolítani az odatapadt, fel nem oldott pörköt.

• További 2 órán át antibakteriális oldattal átitatott kötést kell alkalmazni.

Sebkezelés a debridement után

• A debridement által kezelt területet azonnal ideiglenes vagy végleges bőrpótlóval vagy kötéssel

kell fedni, ezzel megelőzve a kiszáradást és/vagy az álpörkök és/vagy fertőzések kialakulását.

• A végleges vagy ideiglenes bőrpótlónak az enzimatikus debridement által frissen kezelt területre

történő felhelyezése előtt egy átitatott, úgynevezett „wet-to-dry” kötést kell a sebre helyezni.

• A graftok vagy az elsődleges kötés felhelyezése előtt a debridement-tel kezelt sebágyat meg kell

tisztítani, és pl. dörzsöléssel vagy kaparással fel kell frissíteni, így lehetővé téve, hogy a kötés megtapadjon.

• Azokat a sebeket, amelyeken teljes vastagságú és mély égést szenvedett területek vannak, a

debridement után, amilyen hamar csak lehet, autografttal kell ellátni. Alaposan megfontolandó a végleges bőrfedők (pl. autograftok) alkalmazása mély, részleges vastagságú sebeken is, röviddel a debridement után (lásd 4.4 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, az ananásszal vagy papajával/papainnal (lásd még 4.4 pont), vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Túlérzékenységi reakciók A gyógyszer (mivel ez egy fehérjekészítmény) szenzitizáló potenciálját figyelembe kell venni. A gyógyszerrel történő debridement-en átesett betegeknél súlyos allergiás reakciókról, köztük anaphylaxiáról is (olyan manifesztációkkal, mint a bőrkiütés, erythema, hypotonia, tachycardia) beszámoltak (lásd 4.8 pont). Ezekben az esetekben lehetségesnek tartották az e gyógyszerrel való ok-okozati összefüggést, de figyelembe kell venni az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel, például opioid fájdalomcsillapítókkal szembeni lehetséges allergiát is. A szakirodalomban beszámoltak allergiás reakciókról az inhalált bromelinre (ideértve az anaphylaxiás reakciókat és más, azonnali típusú reakciókat is, amelyek bronchospasmusban, angiooedemában, urticariában és nyálkahártya- illetve gyomor-, bélrendszeri reakciókban nyilvánulnak meg). Nem igazoltak foglalkozási ártalmat a gyógyszer elkészítése során a levegőben lebegő részecskék mennyiségét értékelő vizsgálatban. Ezenfelül késői típusú allergiás bőrreakcióról (cheilitis) számoltak be, hosszú távú bőrexpozíciót (szájvíz) követően, illetve olyan szenzitizációról számoltak be, amely gyaníthatóan oralis, valamint ismétlődő, foglalkozás körében elszenvedett légúti expozíciót követően alakult ki. Az alkalmazás előtt a beteg kórelőzményében szerepelő allergiáról kell tájékozódni (lásd 4.3 és 6.6 pont). Bőrexpozíció Bőrexpozíció esetén a gyógyszert vízzel le kell mosni, ezáltal csökken a bőrszenzitizáció valószínűsége (lásd 6.6 pont). Kereszt-szenzitivitás A szakirodalomban a bromelin és a papaja/papain, valamint a latexfehérjék (latex-gyümölcs szindrómaként ismert), méhméreg és az olívafa pollenje közötti kereszt-szenzitivitásról számoltak be. Fájdalomcsillapítás Az enzimatikus debridement fájdalmas eljárás, kizárólag megfelelő fájdalomcsillapítás és/vagy érzéstelenítés létrejötte után végezhető. Égési sebek, amelyek esetén ez a gyógyszer nem javasolt A kezelés alkalmazása nem javasolt:

• olyan áthatoló égési sebek esetén, amikor idegen anyag (pl. implantátum, pacemaker és söntök)

és/vagy létfontos képletek (pl. nagy erek, szem) vannak vagy lehetnek kitéve a debridement folyamatának;

• vegyi égés okozta sebek;
• radioaktív vagy más veszélyes anyaggal szennyezett sebek esetén azért, hogy elkerüljék a

készítménnyel kapcsolatos, előre nem látható reakciókat, valamint az ártalmas anyag szétterjedésének fokozott kockázatát;

• égési sebek a lábon, diabéteszes vagy érszükületben szenvedő betegeknél;
• elektromos égési sérülések.

Égési sebek, amelyekkel kapcsolatban nincs tapasztalat vagy csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre A gyógyszer alkalmazásával kapcsolatban nincs tapasztalat:

• gáttáji vagy genitalis égési sebek esetén.

Alkalmazása cardiopulmonalis és tüdőbetegségben szenvedő betegeknél Cardiopulmonalis és tüdőbetegségben szenvedő betegeknél, ideértve a tüdő égési sérülését és a tüdő gyanított égését is, ez a gyógyszer elővigyázatossággal alkalmazandó. Alkalmazás visszeres betegeknél Ezt a gyógyszert körültekintően kell alkalmazni visszeres területeken a vénafal eróziójának és a vérzés kockázatának elkerülése érdekében. Az arc égési sérülései A szakirodalomban beszámoltak ezen gyógyszer sikeres alkalmazásáról az arc égési sérülései esetén. A gyógyszer alkalmazásában nem jártas égés- és plasztikai sebészeknek nem javasolt a készítmény alkalmazása az arc égési sérülései esetén. A gyógyszert az ilyen betegeknél óvatosan kell alkalmazni. Szemvédelem A szemmel való közvetlen érintkezés kerülendő. A szemet gondosan védeni kell az arc égési sérüléseinek kezelése során zsíros szemészeti kenőccsel és a szem körül alkalmazott adhezív barrier vazelines kenőccsel, záró filmréteget kell létrehozni és fedni, illetve izolálni kell a szemet. Amennyiben a gyógyszer a szembe került, akkor az érintett szemet bő vízzel, legalább 15 percen keresztül kell öblögetni. Debridement előtt és után is javasolt szemészeti vizsgálat. Szisztémás felszívódás A bromelinben dúsított proteolitikus enzimkoncentrátum szisztémásan felszívódik az égési sebek területéről (lásd 5.2 pont). Korlátozott farmakokinetikai adatok állnak rendelkezésre a teljes testfelszín 15%-át meghaladó méretű égési sebekkel rendelkező betegek vonatkozásában. Biztonságossági megfontolásokból (lásd még 4.4 pont, Coagulopathia) ennek a gyógyszernek az alkalmazása nem javasolt a teljes testfelszín (TTF) 15%-ánál nagyobb területen felnőtteknél és 4–18 éves gyermekeknél és serdülőknél. 0–3 éves gyermekeknél a gyógyszer alkalmazása nem javasolt a TTF 10%-ánál nagyobb területen. A sebszövődmények megelőzése A gyógyszer alkalmazása során be kell tartani az égési sebek megfelelő ellátására vonatkozó általános irányelveket. Ez magába foglalja az expozíciónak kitett szövetek megfelelő sebfedésének biztosítását (lásd 4.2 pont). Klinikai vizsgálatok során a látható dermalis részekkel rendelkező sebeket hagyták spontán epithelisatio útján gyógyulni. Számos esetben nem történt megfelelő gyógyulás, és egy későbbi időpontban autograft átültetése vált szükségessé, így elhúzódott a sebzáródás, amely a sebszövődmények fokozott kockázatával társulhat. Ezért a teljes vastagságú és mély égést elszenvedett területekkel rendelkező sebeket, amelyek nem gyógyulnak spontán a seb epithelializációjával, a gyógyszer alkalmazása után, amilyen hamar csak lehet autografttal kell ellátni (lásd az 5.1 pont). Alaposan megfontolandó a végleges bőrfedők (pl. autograftok) alkalmazása mély, részleges vastagságú sebeken is, röviddel a gyógyszerrel végzett debridement után (lásd 4.2 és 4.8 pont). Akárcsak sebészi debridement-tel kezelt sebágy esetén, a kiszáradás és/vagy álpörk képződésének és/vagy a fertőződés megakadályozása céljából a kezelt területet azonnal ideiglenes vagy végleges bőrpótlóval vagy kötéssel kell fedni. Az enzimatikus debridement-tel frissen kezelt területen történő

végleges bőrfedés (pl. autograft) vagy ideiglenes bőrpótlás (pl. allograft) alkalmazásakor gondosan kell eljárni, azaz pl. dörzsöléssel vagy kaparással meg kell tisztítani és fel kell frissíteni a kezelt sebágyat azért, hogy a fedés jól megtapadhasson. Coagulopathia A bromelin oralis alkalmazását követő lehetséges hatásként a szakirodalomban a thrombocyta-aggregáció valamint a plazma fibrinogénszintjének csökkenéséről, továbbá a parciális tromboplasztin és a protrombinidő mérsékelt megnyúlásáról számoltak be. In vitro és állatkísérletes adatok arra utalnak, hogy a bromelin elősegítheti a fibrinolízist. A gyógyszer klinikai fejlesztése során nem volt jele megnövekedett vérzési hajlamnak vagy a debridement helyén fellépő vérzésnek. A kezelés alkalmazása nem javasolt kontrollálatlan véralvadási zavarban szenvedő betegeknél. Elővigyázatosan alkalmazandó véralvadásgátló kezelést vagy egyéb a véralvadást befolyásoló gyógyszert szedő betegeknél, alacsony vérlemezkeszámmal, illetve valamilyen más okból – pl. pepticus fekély vagy sepsis – fokozott vérzési kockázattal rendelkező betegeknél. A betegeknél figyelni kell a véralvadási zavarok esetleges jeleit és a vérzés jeleit. Klinikai monitorozás Az égési sérült betegek rutin monitorozásán (pl. élettani paraméterek, vértérfogat/víz/ elektrolit-háztartás, teljes vérkép, a szérumalbumin- és a májenzimek szintje) túlmenően, a gyógyszerrel kezelt betegeknél az alábbiakat kell figyelemmel kísérni:

-	A testhőmérséklet emelkedése.
-	Helyi és szisztémás gyulladásos és fertőzéses folyamatok jelei.
-	Olyan állapotok, amelyeket az analgeticus praemedicatio (pl. gyomortágulat, émelygés és

hirtelen hányás kockázata, székrekedés) vagy antibiotikus profilaxis (pl. hasmenés) előidézhet vagy súlyosbíthat.

• Helyi vagy szisztémás allergiás reakciók jelei.
• A véralvadásra kifejtett potenciális hatások (lásd fent).

A helyileg alkalmazott antibakteriális gyógyszer eltávolítása a gyógyszer alkalmazása előtt A gyógyszer alkalmazása előtt minden, helyileg alkalmazott antibakteriális gyógyszert el kell távolítani. Az el nem távolított antibakteriális gyógyszer csökkentheti a gyógyszer hatását azáltal, hogy csökkenti annak hatásosságát. Megfelelő kezelés szükséges, beleértve a kesztyű és védőruházat viselését, valamint a szemvédő szemüveg és a sebészeti maszk viselését. A port nem szabad belélegezni.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Véralvadást befolyásoló gyógyszerek A bromelin oralis alkalmazását követő lehetséges hatásként a thrombocytaaggregáció valamint a plazma fibrinogénszintjének csökkenéséről, valamint a parciális tromboplasztin és a protrombinidő mérsékelt megnyúlásáról számoltak be. In vitro és állatkísérletes adatok arra utalnak, hogy a bromelin elősegítheti a fibrinolízist. Elővigyázatosság és monitorozás szükséges, ha egyidejűleg olyan gyógyszert írnak fel, amely befolyásolja a véralvadást (lásd még 4.4 pont). CYP2C8- és CYP2C9-szubsztrátok Ha felszívódik, a gyógyszer a citokróm P-450 2C8 (CYP2C8) és P-450 2C9 (CYP2C9) inhibitora. Ezt figyelembe kell venni, ha ezt a gyógyszert olyan betegnél alkalmazzák, akik CYP2C8-szubsztrátot (ideértve az amiodaront, amodiakvint, klorokvint, fluvasztatint, paklitaxelt, pioglitazont, repaglinidet

és toraszemidet) és CYP2C9-szubsztrátot (ideértve az ibuprofént, tolbutamidot, glipizidet, lozartánt, celekoxibet, warfarint és fenitoint) kapnak. Helyileg alkalmazott antibakteriális gyógyszerek A helyileg alkalmazott antibakteriális gyógyszerek (pl. ezüst-szulfadiazin vagy povidon-jodid) csökkenthetik ezen gyógyszer hatékonyságát (lásd 4.4 pont). Fluorouracil és vinkrisztin A bromelin fokozhatja a fluorouracil és a vinkrisztin hatását. A betegeknél a fokozott toxicitást monitorozni kell. ACE-gátlók A bromelin fokozhatja az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatását, miáltal azok a vártnál nagyobb vérnyomáscsökkenést okoznak. Az ACE-gátlókat kapó betegek vérnyomását monitorozni kell. Benzodiazepinek, barbiturátok, narkotikumok és antidepresszánsok A bromelin fokozhatja néhány gyógyszer (pl. benzodiazepinek, barbiturátok, narkotikumok és antidepresszánsok) álmosságot előidéző hatását. Ezt ilyen gyógyszerek adagolásánál figyelembe kell venni. Gyermekek és serdülők Nem végeztek interakciós vizsgálatokat gyermekek/serdülők körében.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Bromelinben dúsított proteolitikus enzimkoncentrátum terhes nőknél történő alkalmazásáról nem áll rendelkezésre információ. Az állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek e gyógyszer embrionális/fötális fejlődésre kifejtett potenciális zavaró hatásának helyes megítélésének tekintetében (lásd 5.3 pont). Mivel a gyógyszer biztonságos alkalmazását terhességben még nem igazolták, ezért ellenjavallt terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a bromelinben dúsított proteolitikus enzimkoncentrátum vagy a metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A NexoBrid alkalmazásának megkezdésétől számítva a szoptatást legalább 4 napig fel kell függeszteni. Termékenység A gyógyszer termékenységre kifejtett hatását értékelő vizsgálatokat nem végeztek.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nem értelmezhető.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatás az MW2004, MW2005, MW2008 és MW2010 vizsgálatok összevont populációjának gyógyszeres csoportjában (összesen 203 beteg) a lázas állapot és a fájdalom volt (incidencia 13,3%, illetve 3,9%). Az MW2004, MW2008 és MW2012 vizsgálatok összevont gyermek- és serdülő (0–18 éves) populációjának (összesen 89 beteg) gyógyszeres csoportjában leggyakrabban jelentett mellékhatás a lázas állapot és a fájdalom volt (incidencia 16,9%, illetve 7,9%). A sebzáródást követő 3 hónapban kialakuló mellékhatások táblázatos felsorolása A továbbiakban az alábbi meghatározások vonatkoznak a gyakorisággal kapcsolatos terminológiára: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság rendelkezésre álló adatokból nem becsülhető meg). Az alább felsorolt mellékhatásokkal kapcsolatos gyakoriságok azt tükrözik, amikor ezt a gyógyszert mély, részleges vagy teljes vastagságú égések pörkének eltávolítására használták, olyan terápia részeként, amelybe beletartozott a helyileg alkalmazott antibakteriális profilaxis, a javasolt fájdalomcsillapítás/érzéstelenítés, és a kezelés alkalmazása után a sebfelület fedése 4 órán át, okkluzív kötéssel, amely a gyógyszert a seben tartotta. Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori: Sebfertőzés, beleértve a cellulitist* Immunrendszeri betegségek és tünetek a Gyakori: Nem súlyos allergiás reakciók, mint bőrkiütés a Nem ismert: Súlyos allergiás reakció, beleértve az anaphylaxist is Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori: Tachycardia* A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori: Sebbel kapcsolatos szövődmények*, helyi kiütés, helyi pruritus Nem gyakori: Intradermalis haematoma Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: Lázas állapot/hyperthermia* Gyakori: Helyi fájdalom*

• lásd Egyes kiválasztott mellékhatások leírása alpontot alább.

a : lásd 4.4 pont. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Lázas állapot/hyperthermia A kezelési területen a gyógyszer alkalmazása előtt és után antibakteriális beáztatást (lásd 4.2 pont) rutinszerűen alkalmazó összevont vizsgálatok (MW2004, MW2005, MW2008 és MW2010) felnőtt populációjánál lázas állapotról, hyperthermiáról és megemelkedett testhőmérsékletről a kezelt felnőtt betegek 13,3%-ánál számoltak be ennél a gyógyszernél, míg a hagyományos kezelést kapó betegek 9,7%-ánál jelentettek ilyet. Az antibakteriális beáztatás nélküli korai vizsgálatokban (MW2001 és MW2002 vizsgálatok) lázas állapotról vagy hyperthermiáról számoltak be (összehasonlítva a gyógyszert a hagyományos kezeléssel: 35,1% vs. 8,6%, felnőtt betegeknél.

A kezelési területen a gyógyszer alkalmazása előtt és után antibakteriális beáztatást rutinszerűen alkalmazó összevont vizsgálatok (MW2004, MW2008 és MW2012) gyermek- és serdülő populációjánál lázas állapotról vagy hyperthermiáról számoltak be az ezzel a gyógyszerrel kezelt betegek 16,9%-ánál, a hagyományos kezelést kapó betegek 9,3%-ával szemben. Helyi fájdalom Összevont vizsgálatok (MW2004, MW2005, MW2008és MW2010) felnőtt betegeinél, amikor megelőző fájdalomcsillapítást alkalmaztak (a 4.2 pontban leírtak szerint), fájdalommal összefüggő mellékhatásról a gyógyszerrel kezelt betegek 3,9%-ánál számoltak be, míg a hagyományos kezelést alkalmazó betegek 3,5%-ánál jelentettek ilyet. A felnőtt betegeknél végzett korai vizsgálatok során, a megelőző intézkedések alkalmazása előtt (MW2001 és MW2002 vizsgálatok), amelyekben a fájdalomcsillapítást igény szerint alkalmazták, fájdalomról a gyógyszerrel kezelt betegek 23,4%-ánál, míg a hagyományos kezelést alkalmazó csoportnál 5,7%-nál számoltak be. Az MW2004, MW2008 és MW2012 (megelőző intézkedések alkalmazása utáni) vizsgálatok összevont gyermek- és serdülő populációjánál (összehasonlítva ezt a gyógyszert a hagyományos kezeléssel) a betegek 7,9%-ánál, illetve 9,3%-ánál számoltak be fájdalomról. Sebfertőzés A gyógyszerrel történő kezelés előtt és után a kezelési területen antibakteriális áztatást rutinszerűen alkalmazó, felnőtteknél végzett, összevont vizsgálatokban (MW2004, MW2005, MW2008 és MW2010 vizsgálatok) a sebfertőzés incidenciája magasabb volt a hagyományos kezelési csoportban: 5,9% volt a gyógyszerrel kezelt csoportban, szemben a 6,3%-kal a hagyományos kezelést alkalmazó csoportban. A cellulitis incidenciája 1,1% volt a gyógyszerrel kezelt csoportban, szemben a hagyományos kezelési csoport 0,6%-ával. Az összevont vizsgálatok (MW2004, MW2008 és MW20012) gyermek- és serdülő populációjánál a gyógyszert alkalmazó betegek 1,1%-ánál számoltak be sebfertőzésről, a hagyományos kezelést alkalmazók 8,1%-ával szemben. Sebbel kapcsolatos szövődmények Sebbel kapcsolatos szövődmények bejelentések alapján: a seb mélyülése vagy a seb kiszáradása (decompositio), a seb ismételt megnyílása, graft elvesztése / graftelégtelenség. Az összevont II. és III. fázisú vizsgálatok (beleértve az antibakteriális áztatás előtti és utáni vizsgálatokat) felnőtt populációjában (MW2001, MW2002, MW2004, MW2005, MW2008 és MW2010) 280 beteget kezeltek a gyógyszerrel és 179 beteg kapott hagyományos kezelést, a jelentett incidenciák a következők voltak (összehasonlítva ezt a gyógyszert a hagyományos kezeléssel): sebbel kapcsolatos szövődmény: 3,2% vs. 1,7%, ebelhalás: 1,1% vs. 0,6%, bőrgraft elégtelensége/elvesztése: 2,9% vs. 2,2%. Az MW2004, MW2008 és MW2012 vizsgálatok összevont gyermek- és serdülő populációjában a sebbel kapcsolatos szövődmények incidenciája hasonló volt (gyógyszer vs. hagyományos kezelés: 5,6% vs. 5,8%, bőrgraft elégtelensége/elvesztése: 1,1% vs. 2,4%. Tachycardia Összevont II. és III. fázisú vizsgálatokban (MW2001, MW2002, MW2004, MW2005, MW2008 és MW2010) a felnőtt betegek 2,79%-a tapasztalt tachycardiát átmenetileg a gyógyszeres kezelés idején. Nem számoltak be tachycardiáról a hagyományos kezelést és a gél vivőanyagot alkalmazó csoportokban. Az MW2004, MW2008 és MW2012 vizsgálatok összevont gyermek- és serdülő populációjában alacsonyabb incidenciával számoltak be a tachycardiáról a gyógyszerrel kezelt betegeknél (1,1%), mint a hagyományos kezelést kapó betegeknél (3,5%). A tachycardia egyéb lehetséges okai (pl. általános égési állapot, fájdalmas eljárások, láz és dehidráció) megfontolandók.

Gyermekek és serdülők A gyermek- és serdülő (újszülöttől 18 évesig) betegeknél szerzett klinikai vizsgálati tapasztalatok tartalmazzák ennek a gyógyszernek az alkalmazását a hagyományos kezelést kontrollként alkalmazó vizsgálatban (MW2012), amelyben 69 beteget kezeltek a gyógyszerrel (újszülőttől 18 éves korig, az életkori eloszlást lásd az 5.1 pontban), és gyermek- és serdülő betegeknél alkalmazták az MW2004 és MW2008 vizsgálatban, amelyben 17, illetve 3 gyermek és serdülő (4–17 éves) vett részt. Összességében, a gyermekeknél és serdülőknél megfigyelt biztonságossági profil hasonló volt a felnőttekéhez. Az egyes korcsoportokban jelentett nemkívánatos reakciók alacsony száma miatt nem lehet érvényes következtetést levonni a biztonságossági profil életkorral összefüggő eltéréseiről. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Egy klinikai vizsgálat keretei között, mély részleges és/vagy teljes vastagságú égési sérülésben szenvedő betegek, 1:5 por-gél arányban elkészített (az összekevert gél 0,16 g-ot tartalmazott grammonként), bromelinben dúsított proteolitikus enzimkoncentrátummal végzett kezelésekor nem észleltek lényegesen eltérő biztonságossági eredményeket ahhoz képest, mint amikor a kezelést 1:10 por-gél arányban elkészített (az elkészített gél 0,09 g-ot tartalmazott grammonként), bromelinben dúsított, proteolitikus enzimkoncentrátummal végezték.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: sebek és fekélyek kezelésére szolgáló készítmények, proteolítikus enzimek; ATC kód: D03BA03. Hatásmechanizmus A gyógyszerben lévő enzimkeverék feloldja az égési seb pörkjét. Az ezért a hatásért felelős specifikus összetevőket még nem azonosították. A fő összetevő a hajtásban található bromelin. Klinikai hatásosság és biztonságosság A klinikai fejlesztés során összesen 536 beteget kezeltek bromelinben dúsított proteolitikus enzimkoncentrátummal. DETECT vizsgálat (MW2010) – (IIIb. fázis) Ez a vizsgálat egy randomizált, kontrollos, értékelő-vak, háromkarú vizsgálat, amelynek célja, hogy összevesse a gyógyszerrel történő kezelést a hagyományos kezeléssel és a gél vivőanyaggal felnőtteknél, akiknél a mély, részleges vastagságú és/vagy teljes vastagságú termikus égést hagyományosan, sebészileg és nem sebészileg kezelték az égési pörk eltávolítása céljából a vizsgáló döntése alapján. A gyógyszeres és gél vivőanyagos csoportok azon betegeit, akiknél égési pörk maradt fent a helyi kezelés után, a hagyományos módon kezelték. Összesen 175 beteget randomizáltak 3:3:1 arányban (gyógyszer, hagyományos kezelés, gél vivőanyag), és 169 beteget kezeltek. Az áltagéletkor 41 év volt, a betegek 70%-a volt férfi, 30%-a nő.

Tizenhat ≥ 65 éves beteg (9,1%) vett részt a vizsgálatban, Hét (7) (9,3%) beteg a gyógyszeres kezelési csoportban, 5 (6,7%) a hagyományos kezelési csoportban, és 4 (16%) a gél vivőanyagos csoportban.

A betegeknek egy vagy több célzott sebük (CS) volt, amelyet égési pörk eltávolítása céljából kezeltek. A BSA átlagos százalékos aránya 6,1% volt a betegenkénti összes CS-re vetítve. a betegek többségének (82%) egy vagy két CS-e volt.

Az elsődleges végpont a teljes (>95%-os) égési pörk eltávolításának előfordulása volt a Gél vivőanyaghoz képest. A másodlagos végpontok közé tartozott az égési pörk eltávolításának befejezéséhez szükséges idő, a műtéti kimetszés incidenciája és a debridementtel kapcsolatos vérveszteség a hagyományos kezeléshez képest. Biztonságossági végpontként elemezték a 12 hónapos követési időszakot követően a sebzárás befejezéséhez szükséges időt, a hosszú távú kozmetikai eredményeket és funkciós mérések eredményeit a módosított Vancouver Scar Scale (MVSS) szerint.

A teljes égési pörk eltávolításának incidenciája a DETECT vizsgálatban

NexoBrid Gél vivőanyag P-érték

(ER/N) (ER/N)

Égési pörk 93,3% 4.0% p<0,0001 teljes (70/75) (1/25) eltávolításának incidenciája ER=Égési pörk eltávolítása (eschar removal) A hagyományos kezeléshez képest a gyógyszer szignifikánsan csökkentette a sebészeti égési pörk eltávolításának gyakoriságát (tangenciális/minor/avulzió/Versajet és/vagy dermabráziós kimetszés), az égési pörk eltávolításának befejezéséhez szükséges időt és a leváláshoz kapcsolódó tényleges vérveszteséget, amint az alább látható. Hasonló hatékonyságot figyeltek meg az égési pörk eltávolításában az idős populációban.

A sebészeti égési pörk eltávolítás előfordulási gyakorisága, a teljes eltávolításáig eltelt idő és a

vérveszteség a DETECT vizsgálatban

NexoBrid Hagyományos ellátás

(N=75) (N=75)

A sebészi excízió incidenciája 4,0% (3) 72,0% (54) (alanyok száma) Az égési pörk eltávolításának 1,0 nap 3,8 nap medián ideje Az égési pörk eltávolításval 14,2 ± 512,4 ml 814,5 ± 1 020,3 ml kapcsolatos vérvesztés Hosszú távú adatok (12 és 24 hónappal a sebzáródást követően) A III. fázisú vizsgálat (DETECT) hosszú távú nyomonkövetést tartalmazott a kozmetikai eredmény és funkció értékelésére a 12 és 24 hónapos utánkövetési viziten. 12 hónap után a módosított Vancouver Scar Score (MVSS) segítségével végzett hegértékelés összehasonlítható eredményeket mutatott a gyógyszerrel történő, a hagyományos kezelés és Gél vivőanyag között, 3,70, 5,08 és 5,63 átlagpontszámmal. 24 hónap után az MVSS-átlagpontszám kezeléstől függően 3,04, 3,30 és 2,93 volt. A statisztikai elemzések azt mutatták, hogy a gyógyszerrel történő kezelés nem inferior (1,9 pont előre meghatározott NI-érték) a hagyományos kezeléshez képest, valamint, hogy a gyógyszeres kezelésnek nincs klinikailag jelentős ártalmas hatása az égési pörkök kozmetikai eredményeire és funkciójára a hagyományos kezeléshez képest 24 hónappal a sebzáródást követően. A 12 és a 24 hónapos funkcionalitás és életminőség (QOL) mérései hasonlóak voltak a kezelési csoportokban. Az alsó végtag funkcionális skála (LEFS) átlagos pontszáma, az átlagos QuickDASHpontszám és a mozgástartomány (range of motion, ROM) értékelésének eredményei, valamint az EQ- 5D VAS (vizuális analóg skála) és a Burn Specific Health Scale-Brief (BSHS-B) által mért hosszú távú QOL hasonló volt a kezelési karok között.

Kardiális biztonságosság Egy kardiális biztonságossági alvizsgálatban legfeljebb 150 beteg EKG-ját használták fel a gyógyszer EKG-paraméterekre gyakorolt lehetséges hatásainak értékelésére. A vizsgálat nem mutatott ki a gyógyszernek tulajdonítható egyértelmű hatást a pulzusszámra, a PR-szakaszra, a QRS-komplex időtartamára (szívdepolarizáció) és a szív repolarizációjára (QTc). Aggodalomra okot adó új, klinikailag jelentős morfológiai EKG-változások nem voltak MW2004 vizsgálat (III. fázis) A gyógyszer embereknél tapasztalható hatásosságát a hagyományos kezeléssel hasonlították össze ebben a randomizált, több vizsgálóhelyen végzett, nemzetközi, nyílt, megerősítő, III. fázisú vizsgálatban, amelybe mély részleges és/vagy teljes vastagságú, a TTF5-30%-át érintő termikus égési sebbel rendelkező, fekvőbetegeket vontak be, akiknél az összes megégett terület nem haladta meg a teljes testfelszín 30%-át. A kezelt átlagos célseb terület %-os TTF-ban 5,1 ± 3,5 volt a gyógyszerrel történő és 5,2 ± 3,4 a hagyományos kezelés esetében. A gyógyszerrel kezelt csoport életkortartománya 4,4-55,7 év volt. A hagyományosan kezelt csoport életkortartománya 5,1-55,7 év volt. A hatásossági elemzés elsődleges kiegészítő végpontjai az alábbiak voltak:

• a sebészi kimetszést vagy dermabrasiót igénylő mély, részleges vastagságú sebek százalékos

aránya és

• az autograft transzplantált mély, részleges vastagságú sebek százalékos aránya.

A másodlagos kiegészítőik együttes végpontja csak olyan mély, részleges vastagságú égési sebekkel rendelkező betegeknél értékelhető, akiknél nincsen teljes vastagságú égés által érintett terület, mivel az ilyen égések mindig graft beültetést igényelnek. Alább kerülnek összefoglalásra azok a hatásossági adatok, amelyek ebből a vizsgálatból az összevont korcsoportokra vonatkoznak, valamint a gyermekekkel és serdülőkkel végzett alcsoportelemzésből származnak.

NexoBrid Hagyományos p-érték

kezelés

Mély, részleges vastagságú sebek, amelyeknél kimetszés/dermabrasio (műtét)

szükséges

Sebek száma 106 88 a műtétet igénylő sebek %-os 15,1% 62,5% <0,0001 aránya a kimetszett vagy 5,5% ± 14,6 52,0% ± 44,5 <0,0001 dermabrasión átesett sebfelszín 1 %-os aránya (középérték ± SD)

Mély, részleges vastagságú, autograft transzpantált sebek*

Sebek száma 106 88 az autograft transzplantált 17,9% 34,1% 0,0099 sebek %-os aránya az autograft transzplantált 8,4% ± 21,3 21,5% ± 34,8 0,0054 sebfelszín %-os aránya (középérték ± SD)

Mély, részleges és/vagy teljes vastagságú sebek, amelyeknél kimetszés/dermabrasio

(műtét) szükséges

Sebek száma 163 170 a műtétet igénylő sebek %-os 24,5% 70,0% <0,0001 aránya a kimetszett vagy 13,1% ± 26,9 56,7% ± 43,3 <0,0001 dermabrasión átesett sebfelszín

1 %-os aránya (középérték ± SD)

A teljes sebzáródásig eltelt idő (az ICF** óta eltelt idő)

2 Betegszám 70 78 Az utolsó seb záródásáig eltelt 36,2 ± 18,5 28,8 ± 15,6 napok száma (középérték ± SD)

A sikeres pörkeltávolításig eltelt idő

Betegszám 67 73 A beleegyezés óta eltelt napok 0,8 ± 0,8 6,7 ± 5,8 száma (középérték ± SD) Azon betegek, akiknél nem 7 8 számoltak be sikeres a pörkeltávolításról 1 Ha több ülésben végezték a műtétet, akkor az első alkalommal mérték. 2 Az összes randomizált beteg, akinek a teljes sebzáródással kapcsolatos adata rendelkezésre állt.

• A végpontot csak mély, részleges vastagságú sebek esetén lehet értékelni, mivel a teljes vastagságú

területek mindig graft transzplantációt igényelnek. ** Betegtájékoztató és beleegyező nyilatkozat Hosszú távú adatok Az MW2004 vizsgálatban részt vevő felnőttek és gyermekek hosszú távú hegképződését és életminőségét az MW2004 kiterjesztett, beavatkozással nem járó, értékelő-vak vizsgálatában értékelték. Összesen 89 alanyt vontak be a vizsgálatba, köztük 72 felnőttet és 17 gyermeket (< 18 éves) , akik az MW2004 vizsgálati populációt képviselték. 2-5 év után a hegek értékelése az MVSS segítségével összehasonlítható eredményeket mutatott a vizsgálati csoportok között, a gyógyszerrel történő és a hagyományos kezelés átlagos összpontszáma 3,12 vs. 3,38 (p=0,88) volt. Az életminőséget felnőtteknél az SF-36 kérdőív segítségével értékelték. A különböző paraméterek átlagos pontszámai hasonlóak voltak a két csoportban. A teljes fizikai komponens pontszám (51,1 és 51,3) és a mentális összetevők összpontszáma (51,8 vs. 49,1) hasonló volt a két csoportban. MW2012 gyermekeket és serdülőket érintő vizsgálat (CIDS) Ez egy randomizált (1:1), nyílt elrendezésű, kontrollként hagyományos kezelést alkalmazó, párhuzamos csoportos vizsgálat 145 kórházi beteggel (0–18 éves kor), akiknek mély, részleges vagy teljes vastagságú termális égési sebeik vannak, amelyek a teljes testfelület 1% – 30%-át érintik (CS 2 átlagos területe: TTF 5,57%-a). A betegeket a gyógyszerrel (2 g por 20 g gélben, 180 cm -re, 4 órára) és a hagyományos módszerrel (pörk eltávolítása műtéti és/vagy nem műtéti eljárással) kezeltek csoportjába randomizálták. Három társuló elsődleges végpont volt: a pörk teljes megszűnéséig eltelt medián idő, a műtétileg kimetszett sebterület %-os aránya, valamint a bőr funkciója és kinézete 12 hónappal a seb záródása után (módosított Vancouver Scar Scale pontszám). Az alábbi táblázat tartalmazza a demográfiai adatokat és a főbb eredményeket. Összesen 145 beteget randomizáltak és vettek bele a teljes elemzési készletbe (TEK): 72-en voltak a gyógyszeres csoportban és 73-an a hagyományos kezelési csoportban. Közülük 139 (95,9%) beteget kezeltek és vettek be a biztonságossági elemzési készletbe (BEK): 69 (95,8) beteg volt a gyógyszeres csoportban, és 70 (95,9%) pedig a hagyományos kezelési csoportban. Az életkor eloszlása a következő (gyógyszer vs. hagyományos kezelés): 0–11 hónapos: 4 vs. 4; 12– 23 hónapos: 19 vs. 18; 24 hónapos – 3 éves: 15 vs. 15; 4–11 éves: 25 vs. 25; és 12–18 éves: 9 vs. 11. Összességében, a betegek életkora, etnikai hovatartozása, testmagassága, testttömege és testtömegindexe (BMI) hasonló volt a kezelési csoportokban. A betegek szintjén a CS-ek átlagos %-os TTF-értéke 5,85% volt a gyógyszeres csoportban, a hagyományos kezelési csoport 5,30%-ával szemben.

Hatásossági eredmények: A hagyományos kezeléshez képest a gyógyszeres kezelésnél szignifikánsan rövidebb volt a pörk teljes megszűnéséig eltelt medián idő, szignifikánsan kisebb volt a pörk eltávolítása céljából kimetszett sebterület százalékos aránya, A gyógyszerrel kezelt betegeknél kevesebb volt a műtéti kimetszés a hagyományos kezeléshez képest (lásd a táblázatot). Hosszú távú eredmények (12 hónap) A 12. hónapban értékelt kinézet és funkció értékelése esetén, MVSS-sel mérve, kimutatták, hogy a gyógyszeres kezelés nem volt rosszabb a hagyományos kezelésnél (p-érték < 0,0001), 1,9-es noninferioritási határértékkel számolva. Gyermekeket és serdülőket érintő MW2012 vizsgálat (CIDS)

NexoBrid Hagyományos p-érték

(N = 72) kezelés (N = 73) Életkor (átlag, SD) 5,71 (4,84) 5,83 (4,91)

Eredmény

Pörk teljes megszűnéséig eltelt idő

Medián, nap (FAS) 0,99 5,99 0,0008

Műtétileg kimetszett sebterület százalékos aránya FAS)

Átlag ± SD (FAS) 1,5 ± 12,13 48,1 ± 46,58 < 0,0001

MVSS a 12. hónapban

Átlag ± SD(FAS) < 0,0001 3,83 ± 2,876 4,86 ± 3,256 (non-inferioritás látható)

Műtéti kimetszés incidenciája (%)

Azon betegek aránya és száma, akiknél műtétileg kellett kimetszeni a pörköt 8,33 64,38 (FAS)*

Utolsó seb záródásáig eltelt átlag idő – megfigyelési adat (nap)

Átlag ± SD FAS) 28,65 ± 16,56 27,74 ± 18,154

*Egy korcsoport szerinti alcsoport elemzésben a gyógyszer hagyományos kezeléssel szembeni szuperioritását figyelték meg konzisztensen minden korcsoportban. A hemoglobin pörk eltávolítási eljárás utáni átlagos változása beteg- és eljárás szinten egyaránt kisebb volt a gyógyszerrel kezelt betegeknél a hagyományos kezelést kapókhoz képest. A seb teljes záródásáig eltelt idő A CS szintű, teljes (> 95%-os) sebzáródásig eltelt idő hasonló volt a gyógyszeres és hagyományos kezelési csoportokban. Az összevont felnőtt populációban a teljes sebzáródás medián idejének Kaplan–Meier-módszerrel becsült értéke (egy beteg CS-einek csoportosított adatai) (gyógyszer [N = 280] vs. hagyományos kezelés [N = 179]): 32 (95%-os CI: 29,0–34,0) nap vs. 28 (95%-os CI: 24,0–29,0) nap volt. Az összevont gyermek- és serdülő populációban a CS szintű, teljes (> 95%-os) sebzáródásig eltelt idő hasonló volt a gyógyszeres és hagyományos kezelési csoportokban. A medián idő Kaplan–Meiermódszerrel becsült értéke (gyógyszer [N = 89] vs. hagyományos kezelés [N = 86]): 31 (95%-os CI: 27,0–36,0) nap vs. 31 (95%-os CI: 24,0–37,0) nap volt. A két populáció eredményei alátámasztják a gyógyszer non-inferioritását a hagyományos kezeléshez viszonyítva, egy 7 napos non-inferioritási hatás alapján.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felnőtt populáció Felszívódás Feltáró farmakokinetikai elemzéseket végeztek az MW2010 (DETECT) vizsgálatban részt vevő, a gyógyszerrel kezelt betegek egy alcsoportján. Minden betegnél szisztémás szérumexpozíció jeleit figyelték meg a gyógyszer helyi alkalmazása után. Általában úgy tűnik, hogy gyorsan felszívódik, a medián tmax értéke 4,0 óra (a kezelés időtartama). A gyógyszer-expozíciót a beadást követő 48 órán keresztül számszerűsíthető szérumkoncentrációkkal figyelték meg. Az MW2010 vizsgálat expozíciós eredményeit az alábbi táblázat sorolja fel. Nem minden betegnél volt 4 óránál hosszabb érték, mivel egyes betegek AUClast értékei csak a 4 órás expozíciót fedik le, míg más betegeknél a 48 órás expozíciót. Statisztikailag szignifikáns korreláció volt a szérum Cmax és AUC0 4 értékei között a dózishoz vagy a %TTF-hoz viszonyítva, ami az expozíció dózis/kezelési terület függő növekedésére utal. A kezelt seb mélysége elhanyagolható hatással van a szisztémás expozícióra.

Az MW2010 vizsgálatból az összes betegnél mért PK paraméterek* összefoglalása

Vizsgálati N tmax Cmax Cmax/Dózis AUC0-4 AUC0- AUClast AUClast/Dózis

azonosító (ng/ml/g) (h*ng/ml) 4/Dózis (h*ng/ml) (h*ng/ml/g)

Median (ng/ml)

(h*ng/ml/g)

(tartomány)

(h)

MW2010 21 4,0 (0,50 - 12) 200 ± 184 16,4 ± 11,9 516 ± 546 39,8 ± 29,7 2 500 ± 2 33 215 ± 202 0 (Min=30,7)

(Max=830) *Az értékeket átlag ± SD-ként szerepelnek, kivéve a tmax-ot, amely mediánként (Min-Max) van feltüntetve. AUClast=görbe alatti terület az utolsó mérhető időpontig, AUC0-4=koncentráció-idő görbe alatti terület nullától 4 óráig, Cmax=maximális megfigyelt koncentráció, tmax=idő, amikor a maximális koncentrációt észlelték Eloszlás Egy irodalmi közlemény szerint, a plazmában a bromelin körülbelül 50%-a a humán plazmában lévő antiproteinázokhoz, az α2-makroglobulinhoz és α1-antikimotripiszinhez kötődik. Elimináció Az átlagos eliminációs felezési idő 12 és 17 óra között változott, ami alátámasztja a szérumbeli csökkenést a kezelés után 72 órával. Értékeléskor a betegek többségénél nem volt mérhető koncentráció 72 óra elteltével. Gyermekek és serdülők Feltáró farmakokinetikai elemzéseket végeztek az MW2012 (CIDS) vizsgálat egyik PKalvizsgálatában. Az elemzéseket a gyógyszer szérumkoncentrációját az idő függvényében ábrázoló adatokon végezték. PK vérmintákat vettek a gyógyszerrel kezelt 16 betegtől. Minden betegnél egyetlen alkalmazást végeztek. A szisztémás szérum expozíció bizonyítékát figyelték meg mind a 16 betegnél, akiktől volt elérhető PK-minta. A koncentráció viszonylag gyorsan emelkedett, a medián tmax érték 2–4 óra volt, a helyi alkalmazás időtartamának megfelelően. A szisztémás gyógyszer expozíció korrelált az alkalmazott helyi dózissal.

Az expozíciós eredmények az alábbi táblázatban olvashatók.

Az MW2012 vizsgálat betegeinél mért PK paraméterek összegzése

(Kor- N* tmax (h) Cmax Cmax/Dó- AUC0-4 AUC0-4/ AUClast AUClast/D

cso- (ng/ml) zis (h*ng/ml) Dózis (h*ng/ml) ózis

port, (ng/ml/g) (h*ng/ml/ (h*ng/ml/

év) g) g) a < 2 2 2,00 200 66,7 476 159 876 292 b 4–11 5 4,0 (2,0– 205±169 32,8±23,9 416±259 67,9±44,7 2240±222 366±350 4,0) 0 c 12–18 3 4,0 (2,0– 180±114 19,2±7,50 499±315 53,3±20,4 1560±887 174±67.4 4,0)

* A fő PK elemzésekben tíz fő vett részt. Elimináció A betegek többségénél 48 óra elteltével, 72 óra elteltével pedig senkinél nem volt mérhető gyógyszerkoncentráció.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Ez a gyógyszer nem okozott jelentős irritációt, amennyiben ép törpemalac bőrön alkalmazták, de súlyos irritációt és fájdalmat okozott, ha sérült (horzsolt) bőrre vitték fel. A gyógyszer porból készült oldat egyszeri intravénás infúzióját a törpemalacok legfeljebb 12 mg/ttkg-os adagig (amely az emberi plazmaszint 2,5-szeresének felel meg a klinikailag javasolt adag 15%-os TTF-en történő alkalmazását követően) jól tolerálták, de az ennél nagyobb adagok egyértelműen toxikusak voltak, és számos szövetben okoztak vérzést. Legfeljebb 12 mg/ttkg-os adagok, minden harmadik napon történő, ismételt intravénás injekcióját az első négy injekcióig a törpemalacok jól tolerálták, de a maradék két injekció során a toxicitás súlyos klinikai jeleit (pl. vérzés számos szervben) figyelték meg. Ezen hatásokat a 2 hetes lábadozási szakasz után is észlelték. A gyógyszer fiatal törpemalacoknál megfigyelt toxikológiai hatásai ugyanolyanok voltak, mint a felnőtteknél. A gyógyszer helyi alkalmazása (0,09 g/g) fiatal (2 hónapos) malacoknál nem okozott semmilyen releváns helyi és szisztémás toxikus hatást, ha a gyógyszert humán alkalmazásnál releváns dózisban és formában alkalmazták égési sebekre. A 4, 8 és 12 mg/ttkg-os dózis három naponta történő, ismételt intravénás beinjekciózása esetén a fiatal törpemalacoknál kapcsolódó változásokat figyeltek meg a 10. napon mindegyik dóziscsoportban. Az észlelt tünetek közé tartoztak a görcsrohamok, a bőr bevörösödése, a csökkent aktivitás, a légzési nehézség, és egyes állatoknál ataxia. A QT- és QTc-intervallum megnyúlásának tendenciája volt megfigyelhető a 10. napon a kezelt állatoknál. Ezeket az értékeket a fent leírt jelentős klinikai megfigyelések után mérték. A patkányokkal és nyulakkal végzett embrio-fötális fejlődési vizsgálatok során, ezen intravénásan alkalmazott gyógyszerrel kapcsolatban nem igazolódott a fejlődő embrióra/magzatra gyakorolt közvetett vagy közvetlen toxicitás. Ugyanakkor az anyai expozíciós szintek jóval alacsonyabbak voltak, mint a klinikai környezetben jelentett maximális szintek (10-500-szor alacsonyabb, mint a humán AUC, 3-50-szer alacsonyabb, mint a humán Cmax). Mivel a gyógyszert az anyaállatok rosszul tolerálták, ezeket a vizsgálatokat nem tartják relevánsnak a humán kockázatértékelés szempontjából. A szabványos in vitro és in vivo kísérletsorozattal vizsgálva a gyógyszer nem mutatott genotoxikus hatást.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Por ammónium-szulfát ecetsav Gél karbomer 980 vízmentes dinátrium-foszfát nátrium-hidroxid injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év. Mikrobiológiai szempontból, valamint figyelembe véve, hogy a készítmény enzimatikus aktivitása az összekeverés után folyamatosan csökken, a készre kevert gyógyszert az elkészítés után azonnal (15 percen belül) fel kell használni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtve (2 C – 8 C) tárolandó és szállítandó. Azért, hogy a gél a tartály alján maradjon, függőleges helyzetben, továbbá a fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Nem fagyasztható!

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A NexoBrid az alábbi kiszerelésekben kapható: 5 g por, üvegben (II-es típusú üveg), amely gumidugóval (brómbutil) van lezárva, valamint kupakkal (alumínium) van lefedve, továbbá 50 g gél, palackban (I-es típusú bórszilikát üveg), amely gumidugóval van lezárva, valamint csavaros kupakkal (garanciazáras, polipropilén) van lefedve. 1 port tartalmazó injekciós üveget és 1 gélt tartalmazó palackot tartalmazó kiszerelés.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A bromelinnel kapcsolatban beszámoltak szenzitizációhoz vezető foglalkozási expozícióról. A szenzitizáció a bromelin por belégzése következtében léphetett fel. A bromelinre adott allergiás reakciók közé tartoznak az anaphylaxiás reakciók és más, azonnali típusú reakciók, amelyek bronchospasmusban, angiooedemában, urticariában és nyálkahártya- illetve gyomor-bél rendszeri reakciókban nyilvánulnak meg. A gyógyszerpor géllel történő elkeverésekor megfelelő kezelés szükséges, beleértve a kesztyű és védőruházat viselését, valamint a szemvédő szemüveg és a sebészeti maszk viselését (lásd 4.4 pont). A port nem szabad belélegezni, lásd 4.4 pont.

Kerülendő az anyag véletlen szembe jutása. Amennyiben a gyógyszer a szembe került, akkor az érintett szemet bő vízzel, legalább 15 percen keresztül kell öblögetni. A bőrrel történt expozíció esetén a gyógyszert vízzel le kell mosni. A gél elkészítése (a por összekeverése a géllel)

• A por és gél steril. A por géllel történő összekeverése során aszeptikus technikát kell

alkalmazni.

• A port tartalmazó üveget az alumíniumkupak óvatos leválasztásával és a gumidugó

eltávolításával kell kinyitni.

• A gélt tartalmazó tartály kinyitásakor meg kell győződni arról, hogy a garanciazár gyűrűje

leválik a tartály kupakjáról. Ha a garanciagyűrű már a felnyitás előtt levált a kupakról, akkor ki kell dobni a gélt tartalmazó tartályt, és egy másik, új gélt tartalmazó tartályt kell használni.

• A port ezután a gélt tartalmazó megfelelő tartályba kell áttenni.
• Alaposan össze kell keverni a port és a gélt, amíg homogén, világos sárgásbarna vagy

világosbarna keveréket nem kapunk. Ehhez általában 1-2 percig kell keverni a port és a gélt.

• A gélt a betegágy mellett kell elkészíteni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

MediWound Germany GmbH Hans-Sachs-Strasse 100 65428 Rüsselsheim Németország e-mail: info@mediwound.com

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/12/803/002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK /

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. december 18. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. august 12.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.