1. A GYÓGYSZER NEVE
Nexodal 0,4 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
0,4 mg naloxon-hidrokloridot (naloxon-hidroklorid-dihidrát formájában) tartalmaz 1 ml oldatos injekciós vagy infúziós ampullánként.
Ismert hatású segédanyag: 3,54 mg nátriumot tartalmaz milliliterenként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Oldatos injekció vagy infúzió.
Tiszta és színtelen oldat.
pH = 3,0–4,0
ozmolalitás= 0,3 osmol/kg
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Természetes és szintetikus opioidok és parciális agonista/antagonista opioidok okozta központi idegrendszeri depresszív hatások, elsősorban a légzésdepresszió teljes vagy részleges felfüggesztése.
Feltételezett akut opioid‑túladagolás vagy mérgezés diagnosztizálása.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Alkalmazás
Ez a gyógyszer intravénás (iv.), intramuszkuláris (im.) injekció, vagy intravénás infúzió formájában adható be.
A készítmény inkompatibilitásait és a beadás előtti hígítás szabályait lásd a 6.2 és 6.6 pontban.
A naloxon-hidroklorid im. beadását azokra az esetekre kell korlátozni, amikor iv. beadás nem lehetséges.
A leggyorsabb hatás iv. alkalmazással érhető el, ezért akut esetekben ez a javasolt beadási mód.
Ha a naloxon-hidrokloridot im. adjuk be, akkor gondolni kell arra, hogy a hatás lassabban áll be, mint iv. injekció esetén, im. alkalmazás esetében azonban hosszabb hatástartamra számíthatunk, mint iv. alkalmazás után. A naloxon-hidroklorid hatástartama az adagtól és a beadási módtól függően 45 perc és 4 óra között váltakozik.
Azt is figyelembe kell venni, hogy im. injekció esetén általában az iv. adagoknál nagyobb adagokra van szükség és a dózist minden betegnél egyénileg kell meghatározni.
Mivel egyes opioidok hatástartama hosszabb lehet, mint a naloxon-hidrokloridé, a beteget folyamatos megfigyelés alatt kell tartani és szükség esetén ismételt adagokban kell részesíteni.
Adagolás
Természetes és szintetikus opioidok és parciális agonista/antagonista opioidok okozta központi idegrendszeri depresszív hatások, elsősorban a légzésdepresszió teljes vagy részleges felfüggesztése
Felnőttek
Annak érdekében, hogy a megfelelő analgézia fenntartása mellett optimális respiratórikus hatást érjünk el, az adagot minden beteg számára egyénileg kell meghatározni, 0,1‑0,2 mg naloxon‑hidroklorid iv. befecskendezése általában elegendő. Szükség esetén 2–3 perces szünetekkel további 0,1 mg‑os adagokat lehet iv. beadni, míg a kielégítő légzés és tudatállapot helyre nem áll. Egy‑két órán belül további injekcióra lehet szükség az antagonizálandó hatóanyag típusától (rövid hatású vagy lassú felszívódású), adagjától, alkalmazásának idejétől és módjától függően.
A Nexodal 0,4 mg/ml oldatos injekció iv. infúzió formájában is beadható, ha a kérdéses opioid hatástartama hosszabb, mint az iv. bólusban adott naloxon‑hidrokloridé.
Az infúzió sebességét egyénileg kell meghatározni a betegnek az iv. bólusra adott válaszától és az iv. infúzió során észlelt reakciójától függően (lásd 6.6 pont).
Gyermekek és serdülők
A naloxon-hidroklorid kezdő adagja 0,01–0,02 mg/ttkg iv. 2–3 perces szünetekkel a kielégítő légzés és tudatállapot eléréséig. A beteg válaszreakciójától és az antagonizálandó opiát adagjától és hatástartamától függően 1–2 órás szünetekkel további kiegészítő adagokra lehet szükség.
A gyermek- és serdülőkori adagok a helyi ajánlásoknak megfelelően eltérőek lehetnek.
Idősek
Már eleve cardiovascularis betegségben szenvedő vagy potenciálisan cardiotoxikus gyógyszereket szedő idős betegeknek a naloxon-hidroklorid csak óvatosan adható, mert posztoperatív betegeknél naloxon-hidroklorid adása után súlyos cardiovascularis mellékhatásokat észleltek kamrai tachycardia és fibrilláció formájában.
Feltételezett akut opioid‑túladagolás vagy mérgezés diagnosztizálása és kezelése
Felnőttek
A szokásos kezdő adag felnőtteknek 0,4–2 mg naloxon‑hidroklorid intravénásan. Ha a kívánt mértékű reverziót és a légzésfunkció kellő javulását nem sikerül elérni közvetlenül az iv. injekció után, úgy az injekció 2–3 perces szünetekkel megismételhető. A naloxon‑hidroklorid intramuszkulárisan is beadható, ha iv. alkalmazás nem lehetséges.
Ha 10 mg naloxon-hidroklorid sem eredményez szignifikáns javulást, az arra utal, hogy a depresszióért részben vagy kizárólag más kórfolyamat, illetve az opioidoktól eltérő hatóanyag felelős.
Gyermekek és serdülők
A szokásos kezdő adag 0,01 mg naloxon‑hidroklorid testtömegkilogrammonként iv. Ha nem sikerül kielégítő klinikai hatást elérni, úgy egy további, 0,1 mg/ttkg-ra megemelt adag adható be. A beteg egyéni válaszától függően iv. infúzióra is szükség lehet. Ha iv. alkalmazás nem lehetséges, akkor a Nexodal 0,4 mg/ml injekció több adagra osztva intramuszkulárisan is beadható (kezdő adag 0,01 mg/ttkg).
A gyermek- és serdülőkori adagok a helyi ajánlásoknak megfelelően eltérőek lehetnek.
Opioidok hatása alatt álló anyák újszülöttjei
A szokásos adag 0,01 mg/ttkg naloxon-hidroklorid iv. Ha ennek hatására a légzésfunkció nem áll kellőképpen helyre, akkor az injekció 2–3 perces szünetekkel megismételhető. Ha iv. alkalmazás nem lehetséges, a Nexodal 0,4 mg/ml injekció im. is beadható (kezdő adag 0,01 mg/ttkg).
Az újszülöttkori adagok a helyi ajánlásoknak megfelelően eltérőek lehetnek.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A Nexodal 0,4 mg/ml injekció óvatosan adható olyan betegeknek, akik nagy adagban kaptak opioidokat vagy akik fizikai opioidfüggőségben szenvednek (beleértve az opioid dependens anyák újszülötteit is). Ilyen esetekben az opioid hatások túl nagy Nexodal adagokkal kiváltott prompt és komplett reverziója akut elvonási tüneteket okozhat. Ennek kapcsán vérnyomásemelkedést, cardialis arrhythmiákat, tüdőoedemát és szívmegállást írtak le. Mindez az ilyen betegek újszülöttjeire is vonatkozik.
Azokat a betegeket, akik kielégítő módon reagáltak a naloxon‑hidroklorid kezelésre, gondos megfigyelés alatt kell tartani. Az opioidok hatása tovább tarthat, mint a naloxon‑hidrokloridé és újabb injekciók beadására lehet szükség.
Posztoperatív betegeknél a naloxon-hidroklorid túl nagy adagjai felfüggeszthetik az analgéziát, izgatottságot és vérnyomásemelkedést okozhatnak. Az opioid hatások túl gyors reverziója hányingert, hányást, verejtékezést vagy tachycardiát okozhat.
A naloxon-hidroklorid nem hat az olyan légzésdepresszióra, amelyet nem opioid gyógyszerek okoztak. A buprenorfin okozta légzésdepresszió reverziója inkomplett lehet. Inkomplett válasz esetén gépi légzéstámogatást kell biztosítani.
A naloxon kizárólag óvatosan adható cardiovascularis betegségben szenvedő betegeknek és azoknak, akik viszonylag cardiotoxicus gyógyszereket (pl. kalciumcsatorna‑blokkolókat, béta‑blokkolókat, digoxint) szednek (lásd 4.8 pont).
A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz oldatos ampullánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. A készítmény 3,54 mg nátriumot tartalmaz 1 ml oldatos ampullánként.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A naloxon hatása az opioidokkal és opioid agonistákkal való kölcsönhatáson alapul. A naloxon szokásos dózisban nem lép kölcsönhatásba a barbiturátokkal és a trankvillánsokkal. Az alkohollal való kölcsönhatások adatai nem egyértelműek. Opioidokkal és szedatívumokkal vagy alkohollal való többszörös intoxikáció esetén, az intoxikáció okától függően, az alkalmazott naloxon hatása elhúzódó lehet.
Ha a beteg analgetikumként buprenorfint kapott, naloxonnal a komplett analgézia helyreállítható. Ez a hatás feltehetően a buprenorfin ívelt dózis-válasz görbéjével függ össze, ahol a (túl) nagy adagok mellett csökken az analgézia. A buprenorfin okozta légzésdepresszió reverziója azonban korlátozott.
Klonidin túladagolás okozta kómában naloxon kezelés hatására súlyos hipertóniás reakcióról számoltak be.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
Nincs elegendő adat a naloxon-hidroklorid alkalmazásáról terhes nőknél.
Állatkísérletekben reproduktív toxicitást mutattak ki (lásd 5.3 pont). A potenciális kockázat humán vonatkozásban nem ismert. A készítmény terhesség idején kizárólag akkor alkalmazható, ha feltétlenül szükséges. A naloxon-hidroklorid újszülött csecsemőknél elvonási tüneteket okozhat (lásd 4.4 pont).
Szoptatás
Nem ismert, hogy a naloxon-hidroklorid kiválasztódik-e az anyatejjel és azt sem igazolták még, hogy az anyatejjel táplált csecsemőkre hatással van-e a naloxon-hidroklorid. Ezért a kezelést követő 24 órában a szoptatást kerülni kell.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.
Azokat a betegeket, akik opioidok hatásának felfüggesztésére kaptak naloxon‑hidrokloridot, figyelmeztetni kell, hogy legalább 24 órán át ne vezessenek gépjárművet, ne kezeljenek gépeket és ne folytassanak fizikai vagy szellemi erőfeszítést igénylő tevékenységet, mert az opioidok hatása visszaállhat.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
Az alábbi nemkívánatos hatásokat szervrendszerek és előfordulási gyakoriságuk szerint csoportosítottuk:
Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
Nagyon gyakori (≥ 1/10)
Gyakori (≥ 1/100 – < 1/10)
Nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100)
Ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000)
Nagyon ritka (< 1/10 000)
Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon ritka: allergiás reakciók (urticaria, rhinitis, dyspnoe, Quincke‑oedema), anaphylaxiás sokk
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori: szédülés, fejfájás
Nem gyakori: tremor, verejtékezés
Ritka: görcsrohamok, feszültség
Görcsrohamok naloxon-hidroklorid adása után ritka esetekben előfordultak, oki összefüggést azonban nem állapítottak meg. Az ajánlottnál nagyobb adagok posztoperatív alkalmazása feszültséget okozhat.
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Gyakori: tachycardia
Nem gyakori: arrhythmia, bradycardia
Nagyon ritka: fibrillatio, szívmegállás.
Érbetegségek és tünetek
Gyakori: hypotonia, hypertonia
Vérnyomáscsökkenés, vérnyomásemelkedés és szívritmuszavar (ventricularis tachycardia és kamrafibrilláció is) a naloxon-hidroklorid posztoperatív alkalmazása kapcsán is előfordult. Nemkívánatos cardiovascularis hatások leggyakrabban olyan posztoperatív betegeknél jelentkeztek, akik már eleve cardiovascularis betegségben szenvedtek, vagy olyan gyógyszereket szedtek, melyeknek hasonló cardiovascularis mellékhatásai vannak.
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nagyon ritka: tüdőoedema
Tüdőoedema a naloxon-hidroklorid posztoperatív alkalmazása kapcsán is előfordult.
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori: hányinger
Gyakori: hányás
Nem gyakori: hasmenés, szájszárazság
Hányingerről és hányásról olyan posztoperatív betegek kapcsán is beszámoltak, akik a javasoltnál nagyobb adagokat kaptak. Oki összefüggést azonban nem állapítottak meg és a tüneteket az opioid hatás túl gyors antagonizálása is okozhatta.
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon ritka: erythema multiforme
Az erythema multiforme egy esete a naloxon-hidroklorid elhagyása után azonnal rendeződött.
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Gyakori: posztoperatív fájdalom
Nem gyakori: hyperventillatio, érfal‑irritáció (iv. beadás után)
Posztoperatív alkalmazás kapcsán az ajánlottnál nagyobb adagok hatására visszatérhet a fájdalom.
Az opioid hatás gyors reverziója hyperventillatiót okozhat.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság
részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül
4.9 Túladagolás
Az indikációt és a széles terápiás indexet figyelembe véve, túladagolás nem valószínű.
A naloxon-hidroklorid intravénásan adott 10 mg-os egyszeri dózisát és a szubkután adott, napi 90 mg‑ot elérő kumulatív dózisait a betegek nemkívánatos hatások és a laboratóriumi értékek változása nélkül tolerálták.
Mérgezés esete mindeddig nem ismert.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: antidotumok
ATC kód: V03AB15
A naloxon-hidroklorid az opioid receptorokon kompetitíven ható opioid antagonista. Nagy affinitást mutat az opioid receptorokhoz, ezért kiszorítja mind az opioid agonistákat, mind a részleges antagonistákat.
A naloxon-hidroklorid nem gátolja a hipnotikumok és egyéb nem opioid gyógyszerek centrális depresszív hatását és egyéb opioid antagonistákkal ellentétben nincsenek morfinszerű „agonista” tulajdonságai. A gyógyszer nagy adagjainak (a szokásos terápiás dózis 10‑szeresének) is csak jelentéktelen analgetikus hatása van, alig okoz aluszékonyságot, semmilyen légzésdeprimáló és pszichotomimetikus hatása nincs, nem befolyásolja a vérkeringést, nem okoz myosist.
Ha nincsenek jelen opioidok vagy agonista hatással rendelkező egyéb opioid antagonisták, akkor a gyógyszernek lényegében semmilyen farmakológiai hatása nincs. Mivel a nalorfinnal ellentétben a naloxon‑hidroklorid nem fokozza egyéb hatóanyagok légzésdeprimáló hatását, differenciáldiagnosztikai célokra is felhasználható.
A naloxon-hidrokloriddal szemben nem alakul ki tolerancia, nem okoz fizikai vagy pszichés dependenciát. Opioid dependencia esetén a naloxon‑hidroklorid fokozza a fizikai dependencia tüneteit.
Intravénás beadás után a naloxon-hidroklorid farmakológiai hatásai általában 2 percen belül észlelhetőek.
Az antagonista hatás tartama dózisfüggő, de általában 45 perc és 4 óra között váltakozik.
Ismételt adagokra az antagonizálandó opioid típusától, dózisától és beadási módjától függően lehet szükség.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
A naloxon-hidroklorid a gyomor-béltraktusból gyorsan felszívódik, de jelentékeny „first pass” metabolizmuson esik át és per os beadás után gyorsan inaktiválódik. Noha a gyógyszer per os alkalmazva hatásos, a teljes opioid antagonista hatás eléréséhez a parenterális dózisnál sokkal nagyobb adagokra van szükség (biológiai hasznosulása 1/50 része a parenterális beadás után tapasztalhatónak). A naloxon-hidrokloridot ezért parenterálisan alkalmazzák.
Eloszlás
Parenterális beadás után a naloxon-hidroklorid gyorsan eloszlik a szövetekben és a testnedvekben. A gyógyszer nagy arányban jut be az agyba, mivel erősen lipofil. A maximális szérum koncentráció elérésekor (15 perccel a beadás után) az agyi koncentráció a plazmakoncentráció 1,5‑szerese.
Egyensúlyi állapotban mért eloszlási térfogata felnőtteknél kb. 2 l/ttkg.
A gyógyszer 32–45%-ban kötődik a plazmafehérjékhez.
A naloxon-hidroklorid szabadon átjut a placentán, nem ismert azonban, hogy kiválasztódik-e az anyatejjel.
Biotranszformáció
A naloxon-hidroklorid gyorsan metabolizálódik a májban, főleg glukuronsavas konjugáció és a 6‑ketocsoport redukciójával járó dealkilálódás útján. A naloxon-hidroklorid és metabolitjai a vizelettel ürülnek (72 óra alatt 70%).
Elimináció
Parenterális alkalmazás után a naloxon-hidroklorid plazma felezési ideje rövid, hozzávetőleg 1 ‑ 1,5 óra. Plazma felezési ideje újszülötteknél kb. 3 óra. A teljestest-clearance értéke 22 ml/perc/ttkg.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos akut és ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokból származó preklinikai adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre.
A naloxon-hidroklorid gyengén pozitív volt az Ames‑féle mutagenitási és az in vitro humán lymphocyta kromoszómaaberrációs teszttel, és negatív volt a kínai hörcsög V79 sejteken végzett in vitro HGPRT mutagenitási vizsgálatban és a patkány csontvelőn végzett in vivo kromoszómaaberrációs vizsgálatban.
A naloxon-hidroklorid esetleges karcinogén hatását értékelő vizsgálatot eddig nem végeztek.
Patkányoknál in utero elszenvedett hatás nyomán dózisfüggő változásokat észleltek a posztnatális neurobehaviorális fejlődés sebességében és a normáltól eltérő agyi elváltozásokat találtak. A gesztáció végén elszenvedett hatás nyomán a patkányoknál emelkedett az újszülöttkori mortalitás és csökkent a születési testsúly.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
nátrium-klorid
hígított sósav (a pH beállítására)
injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
Ez a gyógyszer a 6.6 pontban felsoroltak kivételével nem keverhető egyéb gyógyszerekkel.
A Nexodal inkompatibilis biszulfitot, metabiszulfitot, „hosszúláncú” vagy nagy molekulasúlyú anionokat tartalmazó készítményekkel. Alkálikus oldatokkal is inkompatibilis.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év
Felhasználhatósági időtartam az ampulla felnyitása után:
Ez a gyógyszer azonnal felhasználandó
Felhasználhatósági időtartam hígítás után:
Mikrobiológiai szempontból a terméket azonnal fel kell használni. Ha nem kerül azonnali felhasználásra, akkor a használat közbeni tárolás és a felhasználás előtti körülmények biztosítása a felhasználó felelőssége. A tárolás 2–8 °C-on normális esetben nem lehet hosszabb 24 óránál, kivéve, ha a hígítás ellenőrzötten és igazoltan aszeptikus körülmények között történt.
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.
Az ampullákat a fénytől való védelem érdekében a dobozban kell tárolni.
A hígított készítmény tárolási feltételeit lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Színtelen I-es típusú üvegampullák.
Egy csomag 10 db 1 ml-es ampullát tartalmaz.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Ez a gyógyszer csak egyszeri használatra szolgál. A fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni.
Használat előtt vizuálisan ellenőrizze a készítmény állapotát.
Csak tiszta, színtelen, szilárd részecskéktől mentes oldatot használjon.
Intravénás infúzió céljára a Nexodal 0,4 mg/ml oldatos injekciót 0,9%-os (tömeg/térfogat százalékos) nátrium‑klorid, vagy 5%-os (tömeg/térfogat százalékos) glükóz oldattal kell hígítani.
5 db Nexodal 0,4 mg/ml ampulla (2 mg) 500 ml-re hígítva 4 mikrogramm/ml végkoncentrációt eredményez.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés (egy keresztes)
Osztályozás: II./3 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Οrpha-Devel Handels und Vertriebs GmbH
A-3002 Purkersdorf
Ausztria
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
OGYI-T-20824/01 (10×1 ml)
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009.04.06
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012.06.20
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2019. április 13.