Nexpovio 20 mg filmtabletta alkalmazási előírás

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

NEXPOVIO 20 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

20 mg szelinexort tartalmaz fimtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta Kék, kerek, mindkét oldalán domború filmtabletta (4 mm vastag és 7 mm átmérőjű), egyik oldalán „K20” mélynyomású jelzéssel ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A NEXPOVIO

• bortezomibbal és dexametazonnal kombinálva olyan myeloma multiplexben szenvedő felnőtt

betegek kezelésére javallott, akik legalább egy korábbi terápiában részesültek.

• dexametazonnal kombinálva olyan refrakter myeloma multiplexben szenvedő felnőtt betegek

kezelésére javallott, akik legalább négy korábbi terápiában részesültek, és betegségük nem reagált legalább két proteaszóma-inhibitorra, két immunmoduláló gyógyszerre és egy anti-CD38 monoklonális antitestre, valamint akiknek betegsége progrediált a legutóbbi kezelésük során.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést a myeloma multiplex kezelésében jártas orvos felügyelete alatt kell megkezdeni és monitorozni. Adagolás Szelinexor, bortezomib és dexametazon (SVd) kombinációja A szelinexor, a bortezomib és a dexametazon egy 35 napos ciklus alapján javasolt dózisai:

• 100 mg szelinexor szájon át bevéve, hetente egyszer, minden hét 1. napján. A szelinexor

2 dózisa nem haladhatja meg a 70 mg/m -t dózisonként.

2

• 1,3 mg/m bortezomib szubkután beadva hetente egyszer, minden hét 1. napján 4 hétig,

amelyet 1 hét szünet követ.

• 20 mg dexametazon szájon át bevéve hetente kétszer, minden hét 1. és 2. napján.

A szelinexorral, bortezomibbal és dexametazonnal végzett kombinált kezelést a betegség progressziójáig vagy nem tolerálható toxicitás kialakulásáig kell folytatni.

Szelinexor és dexametazon (Sd) kombinációja A szelinexor és a dexametazon ajánlott kezdő dózisai a következők:

• 80 mg szelinexor szájon át bevéve minden hét 1. és 3. napján.
• 20 mg dexametazon szájon át bevéve minden hét 1. és 3. napján, a szelinexorral együtt.

A szelinexorral és dexametazonnal végzett kombinált kezelést a betegség progressziójáig vagy nem tolerálható toxicitás kialakulásáig kell folytatni. A NEXPOVIO-val együtt adott gyógyszerek adagolásával kapcsolatos további információkat lásd ezeknek a gyógyszereknek az alkalmazási előírásában. Késve bevett vagy kimaradt dózisok Ha a szelinexor valamelyik adagját nem, vagy késve veszi be a beteg, vagy ha a beteg a szelinexor bevételét követően hány, akkor nem szabad újabb adagot bevennie. A betegnek a következő adagot a legközelebbi tervezett napon kell bevennie. A dózis módosítása A NEXPOVIO mellékhatások miatt javasolt dózismódosításait az 1. és a 2. táblázat tartalmazza. A NEXPOVIO-val együtt adott gyógyszerek adagolásának módosításával kapcsolatos információkat lásd az adott gyógyszer alkalmazási előírásában.

1. táblázat: A mellékhatások miatt szükségessé váló, előre meghatározott dózismódosítások

lépései

Szelinexor, bortezomib és Szelinexor és dexametazon (Sd)

dexametazon (SVd) kombin ációja

kombinációja

Ajánlott kezdeti dózis 100 mg hetente egyszer 80 mg minden hét 1. és 3. napján (összesen 160 mg hetente)

Első csökkentés	80 mg hetente egyszer	100 mg hetente egyszer
Második csökkentés	60 mg hetente egyszer	80 mg hetente egyszer
Harmadik csökkentés	40 mg hetente egyszer	60 mg hetente egyszer

A kezelés abbahagyása*

• Ha a tünetek nem szűnnek meg, a kezelést abba kell hagyni.

2. táblázat: A mellékhatások miatt szükségessé váló dózismódosítás irányelvei

a

Mellékhatás Esemény Beavatkozás

Hematológiai mellékhatások

Thrombocytopenia A thrombocytaszám 25 000 Bármi • Csökkentse a szelinexor dózisát 1 és legfeljebb 75 000/µl szinttel (lásd 1. táblázat). között A thrombocytaszám 25 000 Bármi • A szelinexor-kezelés megszakítása. és legfeljebb 75 000/µl • Indítsa újra a szelinexort 1 dózisszinttel között egyidejű vérzéssel alacsonyabban (lásd 1. táblázat), miután a vérzés megszűnt. A thrombocytaszám Bármi • A szelinexor-kezelés megszakítása. kevesebb mint 25 000/µl • Monitorozza a beteget, amíg a thrombocytaszám vissza nem tér legalább 50 000/µl értékre.

• Indítsa újra a szelinexort 1 dózisszinttel

alacsonyabban (lásd 1. táblázat).

a

Mellékhatás Esemény Beavatkozás

Neutropenia Abszolút neutrofilszám: Bármi • Csökkentse a szelinexor dózisát 1 9 0,5–1,0 × 10 /l láz nélkül szinttel (lásd 1. táblázat). Abszolút neutrofilszám Bármi • A szelinexor-kezelés megszakítása. 9 kevesebb, mint 0,5 × 10 /l • Monitorozás, amíg a neutrofilszám VAGY 9 vissza nem tér 1,0 × 10 /l vagy Lázas neutropenia magasabb értékre.

• Indítsa újra a szelinexort 1 dózisszinttel

alacsonyabban (lásd 1. táblázat). Anaemia Hemoglobin kevesebb Bármi • Csökkentse a mint 80 g/l szelinexort 1 dózisszinttel (lásd

1. táblázat).

• Alkalmazzon vérátömlesztést és/vagy

más kezelést a klinikai irányelveknek megfelelően. Életveszélyes Bármi • A szelinexor megszakítása. következmények (sürgős • Figyelje a haemoglobint, amíg a szint beavatkozás javallott) vissza nem tér 8 g/dl-re vagy magasabb értékre.

• Indítsa újra a szelinexort 1 dózisszinttel

alacsonyabban (lásd 1. táblázat).

• Alkalmazzon vérátömlesztést és/vagy

más kezelést a klinikai irányelveknek megfelelően.

Nem hematológiai mellékhatások

Hyponatraemia Nátriumszint 130 mmol/l Bármi • A szelinexor-kezelés megszakítása és vagy kevesebb megfelelő szupportív kezelés biztosítása.

• Monitorozza a beteget, amíg a

nátriumszint vissza nem tér 130 mmol/l-re vagy magasabb értékre.

• Indítsa újra a szelinexort 1 dózisszinttel

alacsonyabban (lásd 1. táblázat). Kimerültség

1. fokozatú, 7 napnál Bármi • A szelinexor-kezelés megszakítása.

hosszabb ideig tartó • Monitorozza a beteget, amíg a VAGY kimerültség 1. fokozatúra vagy

1. fokozatú kiindulási szint nem megfelelőre nem

mérséklődik.

• Indítsa újra a szelinexort 1 dózisszinttel

alacsonyabban (lásd 1. táblázat). Nausea és vomitus

1. vagy 2. fokozatú nausea Bármi • A szelinexor-kezelés fenntartása és

(az orális tápanyagfelvétel további hányingercsillapító adása. csökkent, de nincs jelentős testtömegvesztés, dehydratio vagy alultápláltság) VAGY

1. vagy 2. fokozatú

vomitus (napi 5 vagy kevesebb epizód)

a

Mellékhatás Esemény Beavatkozás

1. fokozatú nausea Bármi • A szelinexor-kezelés megszakítása.

(nem megfelelő orális • Monitorozza a beteget, amíg a nausea

kalória- vagy	vagy vomitus 2. vagy alacsonyabb
folyadékbevitel)	fokozatúra vagy a kiindulási szintre
VAGY	nem csökken.

1. vagy magasabb fokozatú • Adjon hányáscsillapítót.

vomitus (napi 6 vagy több • Indítsa újra a szelinexort 1 dózisszinttel epizód) alacsonyabban (lásd 1. táblázat). Hasmenés

1. fokozat (a székelések 1. • A szelinexor-kezelés fenntartása és

száma napi 4-6-tal több a szupportív kezelés indítása. kiindulási szinthez képest) 2. és további • Csökkentse a szelinexort 1 dózisszinttel (lásd

1. táblázat).

• Alkalmazzon szupportív kezelést.

1. vagy magasabb fokozat Bármi • A szelinexor-kezelés megszakítása és

(a székelések száma napi 7- támogató kezelés megkezdése. tel vagy többbel nő a • Monitorozza a beteget, amíg a kiindulási szinthez képest, hasmenés 2. fokozatúra vagy a kórházi ellátás javasolt) kiindulási szintre nem mérséklődik.

• Indítsa újra a szelinexort 1 dózisszinttel

alacsonyabban (lásd 1. táblázat). Fogyás és anorexia 10%-tól 20%-ig terjedő Bármi • A szelinexor-kezelés megszakítása és testtömegvesztés VAGY támogató kezelés megkezdése. anorexia, amely jelentősen • Monitorozza a beteget, amíg a csökkent testtömeggel vagy testtömeg vissza nem tér a kiinduláskor alultápláltsággal jár mért testtömeg 90%-ára.

• Indítsa újara a szelinexort

1 dózisszinttel alacsonyabban (lásd

1. táblázat).

Szemészeti mellékhatások

1. fokozat, kivéve Bármi • Végezzen szemészeti vizsgálatot.

szürkehályog • Szakítsa meg a szelinexor-kezelést, majd kezdje meg a támogató kezelést.

• Monitorozza a beteget, amíg a

szemészeti tünetek 1. fokozatúra vagy a kiindulási szintre nem mérséklődnek.

• Indítsa újra a szelinexort 1 dózisszinttel

alacsonyabban (lásd 1. táblázat). ≥3. fokozat, kivéve Bármi • Véglegesen hagyja abba a szelinexor szürkehályog alkalmazását.

• Végezzen szemészeti vizsgálatot.

Egyéb, nem hematológiai mellékhatások

1. vagy 4. fokozat Bármi • Szakítsa meg a szelinexor-kezelést.

(életveszélyes) • Monitorozza a beteget, amíg 2. vagy annál alacsonyabb fokozatúra nem mérséklődik.

• Indítsa újra a szelinexort 1 dózisszinttel

alacsonyabban (lásd 1. táblázat). a National Cancer Institute (NCI) nemkívánatos eseményekre vonatkozó általános terminológiai kritériumai (NCI CTCAE – Common Terminology Criteria for Adverse Events) 4.03-as verzió.

Különleges betegcsoportok Idősek A 65 év fölötti betegek esetén nincs szükség a szelinexor dózisának módosításra (lásd a 4.8, 5.1 és 5.2 pontokat). Vesekárosodás Az enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a szelinexor dózisának módosítására (lásd az 5.2 pontot). Nincsenek olyan adatok, amelyek alapján végstádiumú vesebetegségben szenvedő vagy hemodializált betegek számára dózist lehetne javasolni. Májkárosodás Az enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a szelinexor dózisának módosítására (lásd az 5.2 pontot). Nincs elég olyan adat, amely alapján közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegek számára dózist lehetne javasolni. Gyermekek és serdülők A NEXPOVIO biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd 5.1 és 5.2 pont). A NEXPOVIO nem alkalmazható 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél myeloma multiplex kezelésére. Az alkalmazás módja A NEXPOVIO szájon át alkalmazandó. A NEXPOVIO-t bortezomibbal és dexametazonnal (SVd) kombinálva hetente egyszer, minden hét

1. napján körülbelül ugyanabban az időben kell szájon át bevenni.

A NEXPOVIO-t dexametazonnal (Sd) kombinálva minden hét 1. és 3. napján körülbelül ugyanabban az időben kell bevenni. A tablettát egészben, vízzel kell lenyelni. A hatóanyag okozta bőrirritáció elkerülése érdekében nem szabad összetörni, rágni, összezúzni vagy felosztani. Étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető.

4.3. Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Azon gyógyszerek esetében, melyeket szelinexorral kombinálva adnak be, meg kell nézni a gyógyszerek alkalmazási előírásait a kezelés megkezdése előtt, beleértve a különleges figyelmeztetésekre és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedésekre, valamint a javasolt együttes kezelésekre vonatkozó részeket. Javasolt párhuzamos kezelések Tanácsolja a betegeknek, hogy a kezelés folyamán tartsák fenn a megfelelő folyadék- és kalóriabevitelt. A dehydratio kockázatának kitett betegeknél fontolja meg az intravénás hidratálást. A NEXPOVIO-val történő kezelés előtt és alatt profilaktikus céllal egyidejű kezelést kell végezni 5- HT3-antagonistával és/vagy más hányingercsillapítóval (lásd a 4.8 pontot).

Hematológia Teljesvérkép-vizsgálatot kell végezni a kezelés indításakor, a kezelés alatt és amikor klinikailag indokolt. A kezelés első két hónapjában gyakrabban végeztesse el ezt a vizsgálatot. Thrombocytopenia A szelinexort kapó betegeknél gyakoriak voltak a thrombocytopeniás események (thrombocytopenia és csökkent thrombocytaszám), és előfordultak súlyos (3. vagy 4. fokozatú) esetek is. A 3. vagy

1. fokozatú thrombocytopenia néha klinikailag jelentős vérzést, ritkán pedig végzetes vérzést okozhat

(lásd a 4.8 pontot). A thrombocytopenia dózismegszakításokkal, dózismódosításokkal, thrombocyta-transzfúzióval és/vagy más kezelésekkel kezelhető, amint az klinikailag indokolt. A betegeket monitorozni kell vérzés jelei és tünetei tekintetében, és tünetek esetén haladéktalanul meg kell vizsgálni őket. A dózismódosításra vonatkozó útmutatásokat lásd a 4.2. pont 1. és 2. táblázatában. Neutropenia A szelinexort kapó betegeknél neutropeniáról számoltak be, köztük súlyos (3. vagy 4. fokozatú) esetekről is. Néhány esetben a 3. vagy 4. fokozatú neutropeniában szenvedő betegeknél egyidejűleg fertőzés lépett fel (lásd a 4.8 pontot). A neutropeniás betegeket ellenőrizni kell a fertőzés jelei szempontjából, és tünetek esetén haladéktalanul meg kell vizsgálni őket. A neutropenia az adagolás megszakításával, módosításával és a kolóniastimuláló-faktorral kezelhető az orvosi irányelveknek megfelelően. A dózismódosításra vonatkozó útmutatásokat lásd a 4.2. pont 1. és 2. táblázatában. Gastrointestinalis toxicitás Nausea, vomitus és hasmenés jelentkezett; néhány eset súlyos volt, és szükség volt vomitus és hasmenés elleni gyógyszerek alkalmazására is (lásd a 4.8 pontot). A szelinexor-kezelés előtt és alatt prophylaktikus kezelést kell végezni 5-HT3-antagonistával és/vagy más hányáscsillapító szerrel. A veszélyeztetett betegek dehydratiójának megelőzése érdekében elektrolittartalmú folyadékot kell beadni. A nausea/vomitus az adagolás megszakításával, módosításával, illetve klinikailag indokolt esetben más hányáscsillapító gyógyszerekkel való kezelés megkezdésével kezelhető. A hasmenés az adagolás megszakításával, módosításával és/vagy hasmenés elleni gyógyszerekkel kezelhető. A dózismódosításra vonatkozó útmutatásokat lásd a 4.2. pont 1. és 2. táblázatában. Fogyás és anorexia A szelinexor fogyást és anorexiát okozhat. A kezelés elindításakor, a kezelés alatt és klinikailag indokolt esetben ellenőrizni kell a betegek testtömegét, tápláltsági fokát és táplálékuk mennyiségét. A monitorozásnak a kezelés első két hónapjában gyakoribbnak kell lennie. Az újonnan jelentkező vagy súlyosbodó étvágy- vagy testtömegcsökkenést tapasztaló betegeknél az adag módosítására, étvágynövelőkre és táplálkozási tanácsadásásra lehet szükség. A dózismódosításra vonatkozó útmutatásokat lásd a 4.2. pont 1. és 2. táblázatában. Zavart állapot és szédülés A szelinexor zavart állapotot és szédülést okozhat. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy kerüljék az olyan helyzeteket, amikor a szédülés vagy zavartság problémát jelenthet, továbbá megfelelő orvosi javaslat hiányában kerüljék más, szédülést vagy zavartságot okozó gyógyszerek használatát. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy ne vezessenek gépjárművet és ne kezeljenek nehéz gépeket, amíg a tünetek meg nem szűnnek (lásd a 4.7. pontot). Hyponatraemia A szelinexor hyponatraemiát okozhat. A betegek nátriumszintjét ellenőrizni kell a kezelés indulásakor, a kezelés alatt és klinikailag indokolt esetekben. A monitorozásnak a kezelés első két hónapjában gyakoribbnak kell lennie. Igazítsa a nátriumszintet az egyidejű hyperglykaemiához (szérum glükóz

>8,4 mmol/l) és a magas szérumparaprotein-szintekhez. A hyponatraemiát az orvosi irányelvek szerint kell kezelni (intravénás nátrium-klorid oldat és/vagy sótabletta), beleértve az étrend felülvizsgálatát is. A betegeknél szükség lehet a szelinexor dózisának megszakítására és/vagy módosítására. A dózismódosításra vonatkozó útmutatásokat lásd a 4.2. pont 1. és 2. táblázatában. Szürkehályog A szelinexor szürkehályog kialakulását vagy a már meglévő szürkehályog súlyosbodását okozhatja (lásd a 4.8 pontban). Ha klinikailag indokolt, szemészeti vizsgálat végezhető. A szürkehályogot az orvosi irányelvek szerint kell kezelni, beleértve a műtétet is, ha indokolt. Tumorlízis-szindróma A szelinexorterápiát kapó betegeknél tumorlízis-szindrómáról (TLS) számoltak be. A nagy TLSkockázatú betegeket szorosan monitorozni kell. Azonnal kezelje a TLS-t az intézményi irányelveknek megfelelően. Fogamzóképes korban lévő nők/fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél A fogamzóképes korban lévő nőket figyelmeztetni kell arra, hogy a szelinexor-kezelés alatt és a szelinexor utolsó dózisát követően legalább 1 hétig kerüljék a teherbe esést, vagy tartózkodjanak a közösüléstől. A fogamzóképes korban lévő nőket és a reproduktív képességű férfi betegeket figyelmeztetni kell, hogy a szelinexor-kezelés alatt és az utolsó dózist követően legalább 1 hétig a terhesség megelőzése érdekében hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazni, vagy tartózkodni kell a szexuális aktivitástól (lásd 4.6 pont). Segédanyagok A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 20 mg-os tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Nem végeztek külön klinikai gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat. Erős CYP3A4-induktor egyidejű alkalmazása alacsonyabb szelinexor-expozícióhoz vezethet. Nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns különbséget a szelinexor farmakokinetikájában, amikor egy erős CYP3A4-inhibitorral, a klaritromicinnel (500 mg szájon át, 7 napig, naponta kétszer) együtt alkalmazták. A szelinexor farmakokinetikájában nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbséget, amikor legfeljebb 1000 mg napi dózisú paracetamollal együtt adták.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korban lévő nők/fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél A fogamzóképes korban lévő nőket figyelmeztetni kell arra, hogy a szelinexor-kezelés alatt és a szelinexor utolsó dózisát követően legalább 1 hétig kerüljék a teherbe esést, vagy tartózkodjanak a közösüléstől. Terhességi vizsgálat ajánlott fogamzóképes korban lévő nők számára a szelinexorkezelés megkezdése előtt. A fogamzóképes korban lévő nőket és a reproduktív képességű férfi betegeket figyelmeztetni kell, hogy a szelinexor-kezelés alatt és a szelinexor utolsó dózisát követően legalább 1 hétig a terhesség megelőzése érdekében hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazni, vagy tartózkodni kell a szexuális aktivitástól. Terhesség A szelinexor terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ.

Állatkísérletek kimutatták, hogy a szelinexor magzati károsodást okozhat (lásd 5.3 pont). A szelinexor alkalmazása nem alkalmazható terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Ha a beteg a szelinexor szedése alatt teherbe esik, a szelinexor alkalmazását azonnal fel kell függeszteni, és tájékoztatni kell a beteget a magzatra gyakorolt lehetséges veszélyről. Szoptatás Nem ismert, hogy a szelinexor vagy metabolitjai kiválasztódnak-e az anyatejbe. A szoptatott gyermekekre nézve nem lehet kizárni a kockázatot. A szelinexor alkalmazásának ideje alatt és az utolsó adag után 1 hétig a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység Állatkísérleti eredmények alapján a szelinexor károsíthatja a termékenységet nőstényeknél és hímeknél (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A szelinexor jelentősen befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A szelinexor kimerültséget, zavart állapotot és szédülést okozhat. A betegeket utasítani kell, hogy kerüljék azokat a helyzeteket, amikor a szédülés vagy zavart állapot problémát jelenthet, és ne vegyenek be más gyógyszereket, amelyek szédülést vagy zavart állapotot okozhatnak, anélkül, hogy megfelelő orvosi tanácsot kapnának. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy ne vezessenek gépjárművet és ne kezeljenek gépeket, ha ezen tünetek bármelyikét tapasztalják.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonsági profil összefoglalása A bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban alkalmazott szelinexor biztonságosságát 195 myeloma multiplexben szenvedő betegnél értékelték. A leggyakoribb mellékhatás (≥30%) a thrombocytopenia (62%), a nausea (50%), a kimerültség (42%), az anaemia (37%), a csökkent étvágy (35%), a hasmenés (33%) és a peripheriás neuropathia (33%) volt. A leggyakrabban jelentett súlyos mellékhatás (≥3%) a pneumonia (14,9%), a szürkehályog (4,6%), a sepsis (4,1%), a hasmenés (3,6%), a vomitus (3,6%) és az anaemia (3,1%) volt. A dexametazonnal kombinációban alkalmazott szelinexor biztonságosságát 214, myeloma multiplexben szenvedő betegnél értékelték, ideértve 84 olyan beteget, akik ötszörösen refrakter betegségben szenvedtek. A leggyakoribb mellékhatás (≥ 30%) a nausea (75%), a thrombocytopenia (75%), a kimerültség (66%), az anaemia (60%), az étvágycsökkenés (56%), a testtömegcsökkenés (49%), a hasmenés (47%), a vomitus (43%), a hyponatraemia (40%), a neutropenia (36%) és a leukopenia (30%) volt. A leggyakrabban jelentett súlyos mellékhatás (≥3%) a pneumonia (7,5%), a sepsis (6,1%), a thrombocytopenia (4,7%), az akut vesekárosodás (3,7%) és az anaemia (3,3%) volt. A mellékhatások táblázatos felsorolása A szelinexor, bortezomib és dexametazon (SVd) kombinációjának klinikai vizsgálatai során jelentett mellékhatásokat a 3. táblázat foglalja össze. A szelinexor és a dexametazon (Sd) kombinációjának klinikai vizsgálatai során jelentett mellékhatásokat a 4. táblázat foglalja össze. Ezek a mellékhatások a MedDRA szerinti szervrendszer-kategóriák és gyakoriság szerint rendezettek. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági

csoportokban a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint vannak felsorolva.

3. táblázat: Szelinexor, bortezomib és dexametazon (SVd) kombinációjával kezelt myeloma

multiplexben szenvedő betegeknél megfigyelt nemkívánatos gyógyszerreakciók (adverse drug

reaction, ADR)

Szervrendszer- Minden ADR/gyakoriság 3–4. fokozatú

kategória/preferált kifejezés ADR/gyakoriság

Fertőző betegségek és Nagyon gyakori Nagyon gyakori

• *

parazitafertőzések Pneumonia , felső légúti Pneumonia fertőzés, bronchitis, nasopharyngitis Gyakori * Sepsis , alsó légúti Gyakori fertőzés, bronchitis, felső * Sepsis , alsó légúti fertőzés légúti fertőzés

Vérképzőszervi és Nagyon gyakori Nagyon gyakori

nyirokrendszeri Thrombocytopenia, anaemia, Thrombocytopenia, *

betegségek és tünetek neutropenia anaemia

Gyakori Gyakori

* Leukopenia, lymphopenia Neutropenia , lymphopenia

Nem gyakori

Leukopenia

Anyagcsere- és Nagyon gyakori Gyakori

táplálkozási betegségek Csökkent étvágy Hyponatraemia, és tünetek dehydratio, csökkent

Gyakori	étvágy, hypokalaemia,
Hyponatraemia, dehydratio,	hypocalcaemia,
hypokalaemia, hypocalcaemia,	hypophosphataemia

hypophosphataemia, hyperkalaemia, hypomagnesaemia

Pszichiátriai kórképek Nagyon gyakori Gyakori

Insomnia Zavart állapot, insomnia

Gyakori

Zavart állapot

Idegrendszeri betegségek és Nagyon gyakori Gyakori

tünetek Peripheriás neuropathia, Syncope, peripheriás szédülés, fejfájás neuropathia

Gyakori Nem gyakori

* Syncope, amnesia , Fejfájás, szédülés, * egyensúlyzavar, ízérzés amnesia zavara, ageusia

A fül és az egyensúly- Gyakori Egyik sem

érzékelő szerv betegségei és Vertigo

tünetei

Szervrendszer- Minden ADR/gyakoriság 3–4. fokozatú

kategória/preferált kifejezés ADR/gyakoriság

Szembetegségek és Nagyon gyakori Nagyon gyakori

* szemészeti tünetek Szürkehályog, homályos látás Szürkehályog

Gyakori

* Homályos látás

Szívbetegségek és a szívvel Gyakori Egyik sem

kapcsolatos tünetek Tachycardia

Érbetegségek és tünetek Gyakori Gyakori

Hypotensio Hypotensio

Légzőrendszeri, Nagyon gyakori Gyakori

mellkasi és Köhögés Epistaxis

mediastinalis

betegségek és tünetek Gyakori Nem gyakori

• *

Nehézlégzés , epistaxis Nehézlégzés , köhögés

Emésztőrendszeri Nagyon gyakori Gyakori

betegségek és tünetek Nausea, hasmenés, vomitus, Nausea, hasmenés, obstipatio vomitus

Gyakori

Abdominalis fájdalom, dyspepsia, szájszárazság, flatulentia

A bőr és a bőr alatti szövet Gyakori Nem gyakori

betegségei és tünetei Alopecia, éjszakai Éjszakai verejtékezés* verejtékezés*, viszketés

A csont- és Gyakori Gyakori

izomrendszer, valamint Hypercreatinaemia Hypercreatinaemia

a kötőszövet betegségei

és tünetei

Vese- és húgyúti betegségek	Gyakori	Gyakori
és tünetek	Akut vesekárosodás	Akut vesekárosodás
Általános tünetek, az	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
alkalmazás helyén fellépő	Kimerültség, pyrexia, asthenia	Kimerültség

reakciók

Gyakori	Gyakori
Általános fizikális állapot	Pyrexia, asthenia, általános
romlása, rossz közérzet	fizikális állapot romlása

Laboratóriumi és egyéb Nagyon gyakori Gyakori

vizsgálatok eredményei Testtömegcsökkenés Testtömegcsökkenés, emelkedett glutamát-

Gyakori	oxálacetát-
Aszpartát-aminotranszferáz	transzaminázszint,
emelkedett, alanin-	emelkedett glutamát-
aminotranszferáz emelkedett	piruvát-transzaminázszint

Sérülés, mérgezés és a Gyakori Gyakori

beavatkozással Elesés, zúzódás Elesés

kapcsolatos

szövődmények

• Több mint egy MedDRA preferált kifejezés csoportosítása, beleértve:
• Pneumonia: pneumonia, tüdőfertőzés, pneumococcus okozta pneumonia, influenzás pneumonia,

parainfluenza vírus által okozott pneumonia, bacterialis pneumonia és gombás pneumonia

• Sepsis: sepsis, septicus shock, Staphylococcus okozta sepsis és urosepsis

• Neutropenia: neutropenia és lázas neutropenia
• Amnesia: amnesia és memóriakárosodás
• Homályos látás: homályos látás, látáskárosodás és csökkent látóélesség
• Nehézlégzés: nehézlégzés és terheléses nehézlégzés
• Éjszakai verejtékezés: éjszakai verejtékezés és hyperhidrosis

4. táblázat: A szelinexor és a dexametazon (Sd) kombinációjával kezelt betegeknél tapasztalt

nemkívánatos gyógyszerreakciók (ADR)

Szervrendszer- Minden ADR/gyakoriság 3-4. fokozatú ADR/gyakoriság

kategória/preferált

kifejezés

Fertőző betegségek és Nagyon gyakori Gyakori

parazitafertőzések Pneumonia, felső légúti Pneumonia, sepsis, bacteriaemia fertőzés

Nem gyakori

Gyakori Felső légúti fertőzés Sepsis, bacteriaemia

Vérképzőszervi és	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
nyirokrendszeri betegségek	Thrombocytopenia, anaemia,	Thrombocytopenia, anaemia,
és tünetek	neutropenia, leukopenia,	neutropenia, leukopenia,

lymphopenia lymphopenia

Gyakori Gyakori

Lázas neutropenia Lázas neutropenia

Anyagcsere- és táplálkozási Nagyon gyakori Nagyon gyakori

betegségek és tünetek Hyponatraemia, dehydratio, Hyponatraemia csökkent étvágy, hyperglykaemia, hypokalaemia Gyakori Dehydratio, csökkent étvágy,

Gyakori	hypokalaemia, hyperglykaemia,
Hypocalcaemia,	hypocalcaemia, hyperkalaemia,
hypophosphataemia,	hyperamylasaemia,
hyperkalaemia,	hypophosphataemia,
hypomagnesaemia,	hyperurikaemia, hyperlipasaemia

hyperamylasaemia, hyperurikaemia, Nem gyakori hyperlipasaemia Tumorlízis-szindróma

Nem gyakori

Tumorlízis-szindróma

Pszichiátriai kórképek Nagyon gyakori Gyakori

Zavart állapot, insomnia Zavart állapot, insomnia

Gyakori Nem gyakori

Delirium, hallucinatio Delirium, hallucinatio

Idegrendszeri betegségek és Nagyon gyakori Gyakori

tünetek Szédülés, ízérzés zavara, Syncope, cognitiv rendellenesség fejfájás

Nem gyakori

Gyakori Perifériás neuropathia, Perifériás neuropathia, encephalopathia syncope, ageusia, ízérzékelési zavar, egyensúlyzavar, cognitiv rendellenesség, figyelemzavar, memória károsodása

Szervrendszer- Minden ADR/gyakoriság 3-4. fokozatú ADR/gyakoriság

kategória/preferált

kifejezés

Nem gyakori

Encephalopathia

Szembetegségek és Nagyon gyakori Gyakori

szemészeti tünetek Homályos látás Szürkehályog

Gyakori Nem gyakori

Szürkehályog, látáskárosodás Homályos látás, látáskárosodás

Szívbetegségek és a szívvel Gyakori Egyik sem

kapcsolatos tünetek Tachycardia

Érbetegségek és tünetek Gyakori Nem gyakori

Hypotensio Hypotensio

Légzőrendszeri, mellkasi és Nagyon gyakori Gyakori

mediastinalis betegségek és Nehézlégzés, epistaxis, Nehézlégzés

tünetek köhögés

Nem gyakori

Epistaxis

Emésztőrendszeri Nagyon gyakori Gyakori

betegségek és tünetek Nausea, hasmenés, vomitus, Nausea, hasmenés, vomitus, hasi fájdalom, obstipatio obstipatio Gyakori Nem gyakori Dyspepsia, szájszárazság, hasi Hasi fájdalom diszkomfortérzés, flatulentia

A bőr és a bőr alatti szövet Gyakori -

betegségei és tünetei Alopecia, éjszakai

verejtékezés, viszketés

A csont- és izomrendszer, Gyakori Nem gyakori

valamint a kötőszövet Izomgörcsök, Izomgörcsök, hypercreatinaemia

betegségei és tünetei hypercreatinaemia

Vese- és húgyúti betegségek Gyakori Gyakori

és tünetek	Akut vesekárosodás	Akut vesekárosodás
Általános tünetek, az	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
alkalmazás helyén fellépő	Kimerültség, láz, asthenia	Kimerültség

reakciók

Gyakori	Gyakori
Általános fizikális állapot	Kimerültség, általános fizikális
romlása, rossz közérzet,	állapot romlása, fájdalom

járászavar, hidegrázás

Nem gyakori

Láz

Laboratóriumi és egyéb Nagyon gyakori Gyakori

vizsgálatok eredményei Testtömegcsökkenés Emelkedett glutamát-piruváttranszaminázszint

Gyakori

Emelkedett glutamát-	Nem gyakori
oxálacetát-transzaminázszint,	Testtömegcsökkenés, emelkedett
emelkedett glutamát-piruvát-	glutamát-oxálacetát-
transzaminázszint, emelkedett	transzaminázszint

alkalikus foszfatáz vérszint

Szervrendszer- Minden ADR/gyakoriság 3-4. fokozatú ADR/gyakoriság

kategória/preferált

kifejezés

Sérülés, mérgezés és a Gyakori Gyakori

beavatkozással kapcsolatos Elesés Elesés

szövődmények

A kiválasztott mellékhatások leírása Fertőzések A fertőzés volt a leggyakoribb nem hematológiai toxicitás. Az SVd-t kapó betegek 70%-ánál fordult elő fertőzés, és a betegek 28%-ánál volt 3. vagy 4. fokozatú. Súlyos fertőzést a betegek 28%-ánál jelentettek, halálos fertőzést a kezelt betegek 4%-ánál. A felső légúti fertőzés (a betegek 21%-ánál fordult elő) és a pneumonia (a betegek 15%-ánál fordult elő) voltak a leggyakrabban jelentett fertőzések. A fertőzés a betegek 1%-ánál a kezelés leállításához, a betegek 48%-ánál a kezelés felfüggesztéséhez, a betegek 10%-ánál pedig a dózis csökkentéséhez vezetett. Fertőzés az Sd-t kapó betegek 53%-ánál fordult elő. Ezek közül 22% 3. vagy 4. fokozatú volt. A felső légúti fertőzés és a pneumonia volt a leggyakrabban jelentett fertőzés (a betegek 15, illetve 13%-ánál), a jelentett fertőzések 25%-a súlyos és halálos fertőzés volt, és a kezelt betegek 3%-ánál fordult elő. A fertőzés a betegek 7%-ánál a kezelés leállításához, a betegek 19%-ánál a kezelés felfüggesztéséhez, a betegek 1%-ánál pedig a dózis csökkentéséhez vezetett. Thrombocytopenia Thrombocytopenia az SVd-t kapó betegek 62%-ánál fordult elő és 41%-uknál volt 3. vagy 4. fokozatú. A thrombocytopenia a betegek 2%-ánál volt súlyos. A 3. vagy 4. fokozatú thrombocytopeniában szenvedő 41% beteg közül a betegek 5%-ánál jelentettek 3. vagy magasabb fokozatú egyidejű vérzési eseményeket (egyidejűség = ± 5 nap). Halálos haemorrhagia a thrombocytopeniás betegek 2%-ánál fordult elő. A thrombocytopenia a betegek 2%-ánál a kezelés leállításához, a betegek 35%-ánál a kezelés felfüggesztéséhez, a betegek 33%-ánál pedig a dózis csökkentéséhez vezetett. Trombocytopenia az Sd-t kapó betegek 75%-ánál fordult elő, és ezeknek a mellékhatásoknak a 65%-a

1. vagy 4. fokozatú volt. A betegek 5%-ánál súlyos volt a thrombocytopenia. A 3. vagy 4. fokozatú

thrombocytopeniában szenvedő betegek (65%) közül 5%-nál jelentettek súlyos (3. vagy magasabb fokozatú) egyidejű vérzéses eseményt (egyidejűség = ± 5 nap). A thrombocytopenia a betegek 3%ánál a kezelés leállításához, a betegek 22%-ánál a kezelés felfüggesztéséhez, a betegek 32%-ánál pedig a dózis csökkentéséhez vezetett. A thrombocytopenia kezelhető dózismódosítással (lásd 4.2 pont), szupportív kezeléssel és thrombocyta-transzfúzióval. A betegeket monitorozni kell vérzés jelei és tünetei tekintetében, és haladéktalanul ki kell őket vizsgálni (lásd 4.4 pont). Neutropenia A neutropenia az SVd-t kapó betegek 16%-ánál fordult elő és 10%-uknál volt 3. vagy 4. fokozatú. A neutropenia a betegek 1%-ánál volt súlyos. Neutropenia miatt egyik betegnél sem kellett leállítani a kezelést, a betegek 9%-ánál viszont a kezelés megszakításához, 5%-ánál pedig a dózis csökkentéséhez vezetett. Lázas neutropenia, ami a jelentés szerint súlyos volt, és 4. fokozatú, egy olyan betegnél fordult elő (<1%), aki SVd-t kapott. A lázas neutropenia a kezelés felfüggesztéséhez és a dózis csökkentéséhez vezetett; lázas neutropenia miatt a kezelés leállítására nem került sor. A 3. vagy magasabb fokozatú neutropeniában szenvedő 19 beteg közül 3 betegnél (16%) jelentettek súlyos, 3. vagy magasabb fokozatú, egyidejűleg (egyidejűség = ± 5 napon belül) jelentkező fertőzéseket. A 3. vagy magasabb fokozatú egyidejű fertőzések között volt alsó légúti fertőzés, bronchitis és fülfertőzés (mindegyik 1 betegnél fordult elő).

Neutropenia az Sd-t kapó betegek 36%-ánál fordult elő, és ezek 25%-a 3. vagy 4. fokozatú volt. A neutropenia a betegek 1%-ánál volt súlyos. Neutropenia miatt egyik betegnél sem volt szükség a kezelés leállítására, a neutropenia miatt a betegek 2%-ánál kellett felfüggeszteni a kezelést és 6%-nál kellett csökkenteni a dózist. Lázas neutropenia a betegek 3%-ánál fordult elő; minden esetben 3. vagy 4. fokozatú volt. A lázas neutropenia a betegek 2%-a esetében súlyosnak bizonyult, és a betegek kevesebb mint 1%-ánál vezetett mind a kezelés leállításához, mind a kezelés felfüggesztéséhez, mind a dózis csökkentéséhez. A 3. vagy magasabb fokozatú neutropeniában szenvedő 53 beteg közül 6 betegnél (11%) jelentettek súlyos/3. vagy magasabb fokozatú, egyidejűleg (egyidejűség = ± 5 napon belül) jelentkező fertőzéseket. A leggyakrabban jelentett 3. vagy magasabb fokozatú egyidejű fertőzések a következők voltak: húgyúti fertőzés (3 betegnél) és sepsis (2 betegnél). Anaemia Az SVd-t kapó betegek 37%-ánál fordult elő anaemia, 16%-ában 3. fokozatú anaemia, és egy betegnél sem fordult elő 4. vagy 5. fokozatú anaemia. Az anaemia a betegek 3%-ánál volt súlyos. Az anaemia a betegek 1%-ánál a kezelés leállításához, a betegek 6%-ánál a kezelés felfüggesztéséhez, a betegek 3%ánál pedig a dózis csökkentéséhez vezetett. Az Sd-t kapó betegek 61%-ánál fordult elő anaemia, és ezek 44%-a 3. vagy 4. fokozatú volt. Az anaemia a betegek kevesebb mint 3%-ánál volt súlyos. Az anaemia a betegek <1%-ánál vezetett a kezelés leállításához, 4%-uknál a kezelés felfüggesztéséhez, a betegek 1%-ánál pedig a dózis csökkentéséhez. Az anaemia kezelhető dózismódosítással (lásd 4.2 pont), valamint transzfúzióval és/vagy erythropoietin adásával a kezelési irányelvek szerint. A dózismódosításra vonatkozó útmutatásokat lásd a 4.2. pont 2. táblázatában. Gastrointestinalis toxicitás Nausea az SVd-t kapó betegek 50%-ánál fordult elő, és a 8%-uknál volt 3. vagy 4. fokozatú. A nausea a betegek 2%-ánál volt súlyos. Nausea elleni kezelés alkalmazásakor a nausea medián időtartama 10 nappal lerövidült. A nausea a betegek 3%-ánál a kezelés leállításához, a betegek 7%ánál a kezelés felfüggesztéséhez, a betegek 7%-ánál pedig a dózis csökkentéséhez vezetett. Vomitus az SVd-t kapó betegek 21%-ánál fordult elő, és 4%-uknál volt 3. fokozatú. Egy betegnél sem jelentkezett 4. fokozatú vomitus. A vomitus a betegek 4%-ánál volt súlyos. A vomitus a betegek 2%ánál a kezelés leállításához, a betegek 3%-ánál a kezelés felfüggesztéséhez, a betegek 3%-ánál pedig a dózis csökkentéséhez vezetett. Hasmenés az SVd-t kapó betegek 33%-ánál fordult elő, és 7%-uknál volt 3. vagy 4. fokozatú. A hasmenés a betegek 4%-ánál volt súlyos. A hasmenés a betegek 1%-ánál a kezelés leállításához, a betegek 8%-ánál a kezelés felfüggesztéséhez, a betegek 2%-ánál pedig a dózis csökkentéséhez vezetett. Nausea/vomitus az Sd-t kapó betegek 79%-ánál fordult elő, ezek 10%-a 3. vagy 4. fokozatú volt, és súlyos volt a betegek 3%-a esetében. Amikor nausea elleni kezelés alkalmaztak, a nausea és a vomitus medián időtartama 3 nappal javult. A nausea/vomitus a betegek 5%-ánál vezetett a kezelés leállításához, 8%-uknál a kezelés felfüggesztéséhez, a betegek 5%-ánál pedig a dózis csökkentéséhez. Hasmenés a betegek 47%-ánál fordult elő, 7%-uk volt 3. vagy 4. fokozatú. A hasmenés a betegek 2%ánál súlyos volt, és a betegek 1%-ánál vezetett a kezelés leállításához, 2%-uknál a kezelés felfüggesztéséhez és 1%-uknál dózis csökkentéséhez.

Hyponatraemia Hyponatraemia az SVd-t kapó betegek 8%-ánál fordult elő, és 5%-uknál volt 3. vagy 4. fokozatú. A hyponatraemia a betegek <1%-ánál volt súlyos. A hyponatraemia a legtöbb esetben nem járt semmilyen tünettel. Nem jelentettek egyidejű görcsrohamokat. A hyponatraemia miatt nem kellett leállítani kezelést, felfüggeszteni is csak a betegek <1%-ánál kellett, 1%-uknál pedig dóziscsökkentésre volt szükség. A hyponatraemia az Sd-t kapó betegek 40%-ánál fordult elő, 24%-uknál volt 3. vagy 4. fokozatú. A hyponatraemia a betegek kevesebb mint 3%-ánál volt súlyos. A hyponatraemia legtöbb esete nem járt semmilyen tünettel. Nem jelentettek egyidejű görcsrohamokat. A hyponatraemia miatt nem kellett leállítani kezelést, a betegek 6%-ánál vezetett a kezelés megszakításához, a betegek 1%-ánál pedig a dózis csökkentéséhez. Szürkehályog Az SVd-t kapó betegeknél a klinikai beavatkozást igénylő, újonnan kialakult vagy rosszabbodó szürkehályog előfordulását a betegek 24%-ánál jelentették. A szürkehályog kialakulásáig eltelt idő medián értéke 233 nap volt. A szelinexor-kezelés kezdetekor már szürkehályoggal rendelkező betegeknél a szürkehályog rosszabbodásáig eltelt medián idő 261 nap volt (SVd). A szürkehályog nem vezetett a terápia leállításához, a betegek 4%-ánál vezetett a kezelés felfüggesztéséhez, a betegek 3%ánál pedig a dózis csökkentéséhez. A szürkehályogot az orvosi irányelvek szerint kell kezelni, beleértve a műtétet is, ha indokolt (lásd 4.4 és 4.2 pont). Tumorlízis-szindróma Tumorlízis-szindróma (TLS) egy (<1%) betegnél fordult elő, és 3. fokozatúnak és súlyosnak minősült. A TLS szempontjából nagy kockázatú betegeket szorosan monitorozni kell. A TLS kezelését azonnal meg kell kezdeni az intézményi irányelveknek megfelelően (lásd 4.4 pont). Idősek Az SVd-t kapó, myeloma multiplexben szenvedő betegek 56%-a 65 éves vagy idősebb, míg 17%-uk 75 éves vagy idősebb volt. A 65 éves vagy idősebb betegeket összehasonlítva a fiatalabb betegekkel, az idősebb betegeknél nagyobb incidenciával fordult elő a kezelés valamilyen mellékhatás miatti leállítása (28% vs 13%) és nagyobb volt a súlyos mellékhatások előfordulási gyakorisága is (57% vs 51%). Az Sd-t kapó, myeloma multiplexben szenvedő betegek 47%-a 65 éves vagy idősebb, míg 11%-uk 75 éves vagy idősebb volt. A 75 éves és idősebb betegeket a fiatalabb betegekkel összehasonlítva az idősebb betegeknél gyakrabban volt szükség a kezelés leállítására valamilyen mellékhatás miatt (52% vs 25%), nagyobb volt a súlyos mellékhatások gyakorisága (74% vs 59%) és a végzetes mellékhatások aránya is magasabb volt (22% vs 8%). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A túladagolás általában hasonló mellékhatásokkal társult, mint a szokásos adagolás, és általában 1 héten belül visszafordítható volt. Tünetek A lehetséges akut tünetek közé tartozik a nausea, a vomitus, a hasmenés, a dehydratio és a zavartság. A lehetséges jelek közé tartozik az alacsony nátriumszint, az emelkedett májenzimszint és az alacsony vérsejtszám. A betegeket szorosan monitorozni kell, és adott esetben szupportív kezelést kell biztosítani számukra. Túladagolás miatti halálesetekről eddig nem számoltak be.

Ellátás Túladagolás esetén monitorozni kell a beteget az esetleges mellékhatások tekintetében, és azonnal megfelelő tüneti kezelést kell biztosítani.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antineoplasticus szerek, egyéb antineoplasticus szerek, ATC-kód: L01XX66 Hatásmechanizmus A szelinexor egy reverzibilis kovalens szelektív nukleárisexport-inhibitor (SINE), amely specifikusan blokkolja az exportin 1-et (XPO1). Az XPO1 számos rakományfehérje nukleáris exportjának fő közvetítője, beleértve a tumorszuppresszor fehérjéket (TSP), a növekedést szabályozó anyagokat és a növekedést elősegítő (onkogén) fehérjék mRNS-ét. A szelinexor általi XPO1-gátlás a TSP-k sejtmagban való jelentős felhalmozódásához; a sejtciklus leállításához; számos onkoprotein, például a c-Myc és a ciklin D1 redukciójához; valamint a daganatos sejtek apoptózisához vezet. A szelinexor és a dexametazon és/vagy bortezomib kombinációja szinergista citotoxikus hatásokat mutatott myeloma multiplexben in vitro és növelte az anti-tumor aktivitást egér xenograft myeloma multiplex modellekben in vivo, beleértve azokat, amelyek rezisztensek a proteaszóma-inhibitorokra. A szív elektrofiziológiájára gyakorolt hatás A szelinexor többszörös, legfeljebb heti kétszer 175 mg-os dózisának a QTc-intervallumra gyakorolt hatását elemezték olyan betegeknél, akik korábban már többféle gyógyszerrel kezelt hematológiai malignus betegségben szenvedtek. A szelinexor nem volt nagy hatással (azaz nem nagyobb, mint 20 ms) a QTc-intervallumra a terápiás dózis szintjén. Klinikai hatásosság és biztonságosság Szelinexor, bortezomib és dexametazon (SVd) kombinációja a myeloma multiplexben szenvedő betegek kezelésére A szelinexor hatásosságát és biztonságosságát bortezomibbal és dexametazonnal kombinálva a KCP- 330-023 (BOSTON) elnevezésű, III. fázisú, globális, randomizált, nyílt jelölésű, aktív kontrollos vizsgálat keretében értékelték olyan myeloma multiplexben szenvedő betegek bevonásával, akik legalább egy korábbi kezelést kaptak. A BOSTON vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akiknek a myelomája a Nemzetközi Myeloma Munkacsoport (International Myeloma Working Group, IMWG) kritériumai szerint mérhető volt, valamint dokumentált bizonyíték volt arra, hogy a legutolsó kezelési protokoll szerint végzett terápia alatt vagy azt követően betegségük progrediált, és a myeloma multiplexet korábban egy–három különböző protokoll szerint kezelték. Azok a betegek, akik korábban proteaszóma-inhibitorokat kaptak (magában vagy kombinációs kezelés részeként), legalább részleges választ kellett adjanak a terápiára, és legalább egy hathónapos intervallumnak el kellett telnie az utolsó proteaszóma-inhibitor terápiájuk óta, valamint kórtörténetükben nem szerepelhetett a bortezomibkezelés 3. fokozatú vagy magasabb toxicitás miatti leállítása. A betegeknek ≤2 ECOGteljesítménystátusszal, és megfelelő hepaticus, renalis és haematopoieticus funkcióval kellett rendelkezniük. Azokat a betegeket kizárták a vizsgálatban való részvételből, akiknek szisztémás könnyűlánc amiloidózisuk, aktív központi idegrendszeri myelomájuk, 2. vagy magasabb fokozatú peripheriás neuropathiájuk vagy 2. fokozatú fájdalmas neuropathiájuk, plazmasejtes leukaemiájuk, polyneuropathiával, organomegaliával, endocrinopathiával, monoclonalis gammopathiával vagy bőrelváltozással járó POEMS- (polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal gammopathy, skin changes) szindrómájuk volt. A vizsgálat a heti egyszeri 100 mg szelinexornak (szájon át beadva minden hét 1. napján) heti kétszeri 2 20 mg dexametazonnal (szájon át beadva minden hét 1. és 2. napján) és heti egyszeri 1,3 mg/m bortezomibbal (szubkután beadva hetente egyszer minden hét 1. napján 1–4 hétig, amelyet az 5. héten szünet követ) való kombinációjával végzett kezelést [SVd-kar] hasonlította össze egy olyan standard,

2 21 napos ciklusokban adott kezeléssel, melynek első 8 ciklusa során heti kétszeri 1,3 mg/m bortezomibot (szubkután beadva az 1., 4., 8., 11. napokon) heti kétszeri 20 mg alacsony dózisú dexametazonnal (szájon át beadva az 1., 2., 4., 5., 8., 9, 11. és 12. napokon) adtak, majd a 9. ciklustól 2 heti egyszeri szubkután 1,3 mg/m bortezomibot (szubkután beadva az 1. napon 1–4 hétig, amelyet az

1. héten szünet követ) heti kétszeri alacsony dózisú 20 mg dexametazonnal (szájon át beadva minden

hét 1. és 2. napján) adtak [Vd-kar]. A kezelést mindkét karban a betegség progressziójáig, a beteg haláláig vagy elfogadhatatlan toxicitásig folytatták. Megerősített progresszív betegség esetén a kontroll karban (Vd) lévő betegek áttérhettek a másik karba, ahol szelinexor-alapú terápiát kaptak, heti SVd- (BOSTON terápiás protokoll) vagy heti Sd- (100 mg szelinexor hetente egyszer minden hét 1. napján) kezelés és heti kétszeri alacsony dózisú 20 mg dexametazon (minden hét 1. és 2. napján) formájában. Összesen 402 beteget randomizáltak: 195 beteget az SVd-karba és 207 beteget a Vd-karba. Az 5. táblázat a kiindulási beteg- és betegségjellemzőket tartalmazza.

5. táblázat: A relabáló refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegek demográfiája és

betegségjellemzői a BOSTON vizsgálatban (n = 402)

SVd Vd

Jellemzők (n = 195) (n = 207)

A diagnózistól a randomizációig eltelt idő mediánja, év 3,81 (0,4; 23,0) 3,59 (0,4; 22,0)

(tartomány)

Az utolsó korábbi kezelés vége óta eltelt idő, medián 48 hét (1; 1 088) 42 hét (2; 405)

(tartomány)

A korábbi terápiás protokollok száma, átlag (tartomány) 1,7 (1; 3) 1,7 (1; 3)

Korábbi kezelések száma (%)

1	51%	48%
2	33%	31%
3	16%	21%

Kor, medián (tartomány) 66 év (40; 87) 67 év (38; 90)

65 évnél fiatalabb betegek, n (%)	86 (44)	75 (36)
65–74 éves betegek, n (%)	75 (39)	85 (41)
75. életévüket betöltött betegek, n (%)	34 (17)	47 (23)

Férfi : Nő, n (%) 115 (59) : 80 (41) 115 (56) : 92 (44)

Korábbi kezelés típusa, n (%)

Őssejt-transzplantáció 76 (39) 63 (30) Lenalidomid bármilyen kombinációban 77 (39) 77 (37) Pomalidomid bármilyen kombinációban 11 (6) 7 (3)

Bortezomib bármilyen kombinációban	134 (69)	145 (70)
Karfilzomib bármilyen kombinációban	20 (10)	21 (10)
Bármilyen proteaszóma-inhibitor bármilyen kombinációban	148 (76)	159 (77)

Daratumumab bármilyen kombinációban 11 (6) 6 (3)

Felülvizsgált nemzetközi besorolási rendszer (Revised

International Staging System) szerinti csoport a

kiinduláskor, n (%)

I	56 (29)	52 (25)
II	117 (60)	125 (60)
III	12 (6)	16 (8)
Ismeretlen	10 (5)	14 (7)

a

Nagy kockázatú citogenetika , n (%) 97 (50) 95 (46)

ECOG-teljesítménystátusz: 0-tól 1-ig, n (%) 175 (90) 191 (92)

a Tartalmazza a del (17p)/p53, t (14; 16), t (4; 14) vagy 1q21 bármelyikét.

Az elsődleges hatásossági végpont a progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) volt, amelyet egy független felülvizsgálati bizottság értékelt ki a Nemzetközi Myeloma Munkacsoport (IMWG) által a myeloma multiplexre adott egységes válaszkritériumok alapján. Egy előre megtervezett PFS interim analízis alapján, ahol a PFS határát keresztezték (medián utánkövetés: 15,1 hónap); a BOSTON-vizsgálat statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a PFSben az SVd-karban a Vd-karhoz viszonyítva; kockázati arány (hazard ratio, HR) = 0,70 (95%-os CI: 0,53; 0,93; p = 0,0075), medián PFS 13,9 hónap az SVd-karban (95%-os CI: 11,7; nem érte el) és 9,5 hónap a Vd-karban (95%-os CI: 8,1; 10,8). Statisztikailag szignifikáns javulás volt a komplett válaszarányban (overall response rate, ORR): 76,4% az SVd-karban vs 62,3% a Vd-karban, p = 0,0012. A ≥ nagyon jó parciális válaszarány ([≥ very good partial response rate] ≥VGPR arány, amely magában foglalja a szigorúan vett teljes remissziót [stringent complete response, sCR], komplett választ [complete response, CR] és VGPR-t) 44,6% volt az SVd-karban, míg ez az arány a Vd-karban 32,4% volt. A válaszadásig eltelt medián idő 1,4 hónap volt az SVd-vel kezelt betegek esetében és 1,6 hónap a Vdvel kezelt betegeknél. A válasz medián időtartama a választ adó betegek között 20,3 hónap volt az SVd-karban és 12,9 hónap a Vd-karban. Az előre megtervezett PFS interim analízis idején, 109 teljes túlélés (overall survival, OS) esemény fordult elő; 47 haláleset volt az SVd-karban és 62 haláleset a Vd-karban (HR = 0,84 [95%-os CI: 0,57; 1,23]). A medián OS-t az SVd-karban nem érték el, a Vd-karban pedig 25 hónap volt. Egy frissített, 22,1 hónapos medián utánkövetéses leíró elemzés eredményei összhangban voltak az elsődleges elemzés eredményeivel. A hatásossági eredményeket a 6. táblázat és az 1. ábra mutatja.

6. táblázat: Független értékelő bizottság által értékelt hatásossági eredmények a BOSTON

vizsgálatból (medián utánkövetés 22,1 hónap)

SVd Vd

(n = 195) (n = 207)

a

Progressziómentes túlélés (PFS)

Kockázati arány (95%-os CI) 0,71 (0,54; 0,93) Medián PFS hónapban (95%-os CI) 13,2 (11,7; 23,4) 9,5 (8,1; 10,8)

b

Komplett válaszarány (ORR), n (%) 150 (76,9) 131 (63,3)

95%-os CI (70,4; 82,6) (56,3; 69,9)

sCR	19 (10)	13 (6)
CR	14 (7)	9 (4)
VGPR	54 (28)	45 (22)
PR	63 (32)	64 (31)

Válaszadásig eltelt idő, hónap (95%-os CI) 1,4 (1,4; 1,5) 1,6 (1,5; 2,1)

c

A válasz medián időtartama, hónap (95%-os CI) 17,3 (12,6; 26,3) 12,9 (9,3; 15,8)

Teljes túlélés (OS, medián utánkövetés 28,7

a

hónap)

Események száma, n (%) 68 (35) 80 (39) Medián OS, hónap (95%-os CI) 36,7 (30,2; Nem 32,8 (27,8; Nem érték érték el) el) Kockázati arány (95%-os CI) 0,88 (0,63; 1,22) SVd = szelinexor-bortezomib-dexametazon, Vd = bortezomib-dexametazon, sCR = szigorúan vett komplett válasz, CR = komplett válasz, VGPR = nagyon jó parciális válasz, PR = parciális válasz

• A jelentett hatásossági eredmények összhangban vannak a 2021. febr. 15-ig rendelkezésre álló

adatok leíró elemzésének eredményével. a A kockázati arány a rétegzett Cox-féle regressziós modellezésen, a p-érték a rétegzett log-rank teszten alapszik.

b Magában foglalja az sCR + CR + VGPR + PR-t, a p-érték a Cochran-Mantel-Haenszel teszten

Progressziómentes túlélés

alapszik. v

alószínűsége

c Azokat a válaszadó betegeket foglalja magában, akik PR-t vagy jobbat értek el.

1. ábra: A BOSTON vizsgálatból nyert PFS Kaplan-Meier görbéje (medián utánkövetés:

22,1 hónap)

1,00

0,75

0,50

0,25 Kockázati arány az SVd vs. Vd esetén: 0,71 (95%-os CI: 0,54; 0,93) p érték: 0,0064 0,00

Idő (Hónapok)

Kockázatnak kitett vizsgálati alanyok SVD kar VD kar ≥2. fokozatú peripheriás neuropathia, egy előre meghatározott kulcsfontosságú másodlagos végpont alacsonyabb volt az SVd-karban (21%), mint a Vd-karban (34%); az esélyhányados 0,50 [95%-os CI: 0,32; 0,79, p = 0,0013], a bortezonib SVd-karban alkalmazott alacsonyabb dózisa miatt. Szelinexor és dexametazon kombinációja (Sd) a relabáló/refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegek kezelésében A KPC-330-012 (STORM) nevű, II. fázisú, multicentrikus, egykaros, nyílt vizsgálatba relabáló és/vagy refrakter myeloma multiplexben (RRMM) szenvedő betegeket vontak be. A STORM vizsgálat

1. részébe bevont betegeknél az IMWG kritériumai szerint mérhető betegségnek kellett fennállnia;

legalább három korábbi kezelésben kellett részesülniük, ideértve egy alkiláló szert, a glükokortikoidokat, a bortezomibot, a karfilzomibot, a lenalidomidot és a pomalidomidot, valamint egy anti-CD38 monoclonalis antitestet; és myelomájuk refrakter kellett legyen a glükokortikoidokra, egy proteaszóma-inhibitorra, egy immunmoduláló gyógyszerre, egy anti-CD38 monoclonalis antitestre és az utolsó vonalbeli kezelésre. A betegek ECOG-teljesítménystátusza ≤ 2 volt, és máj- és vesfunkciójuk, továbbá vérképzésük megfelelő volt. Kizáró tényezők voltak a szisztémás könnyűláncamyloidosis, az aktív központi idegrendszeri myeloma, a 3. vagy magasabb fokozatú peripheriás neuropathia, valamint a 2. vagy magasabb fokozatú, fájdalommal járó neuropathia. A betegeket 80 mg szelinexor és 20 mg dexametazon kombinációjával kezelték minden hét 1. és

1. napján. A kezelést a betegség progressziójáig, a beteg haláláig vagy elfogadhatatlan toxicitásig

folytatták. A STORM vizsgálat 2. részébe bevont betegek (n=123) közül nyolcvanhárom (83) szenvedett két proteaszóma-inhibitorra (bortezomib, karfilzomib), két immunmoduláló gyógyszerre (lenalidomid, pomalidomid) és egy anti-CD38 monoclonalis antitestre (daratumumab) refrakter RRMM-ben. A szelinexorral végzett kezelés medián időtartama ennél a 83 betegnél 9 hét volt (tartomány: 1–64 hét). A kapott szelinexor teljes medián dózisa 880 mg volt (tartomány: 160–6220 mg), a medián heti dózis pedig 113,6 mg (tartomány: 22–240 mg). Az alábbi adatok attól a 83 betegtől származnak, akik betegsége refrakter volt a bortezomibre (B), a karfilzomibre (C), a lenalidomidra (L), a pomalidomidra (P) és a daratumumabra (D) – vagyis a betegségük ötszörösen refrakter volt.

A 7. táblázat a betegek jellemzőit és a korábbi kezeléseik jellemzőit tartalmazza.

7. táblázat: A hetente kétszer 80 mg szelinexorral és 20 mg dexametazonnal kezelt, relabáló,

refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegek demográfiai mutatói és betegségük jellemzői

(n = 83)

Jellemzők

A diagnózistól a vizsgálati kezelés kezdetéig eltelt idő (medián), év 7 év (1; 23)

(tartomány)

A korábbi terápiás protokollok száma, medián (tartomány) 8 (4, 18)

Életkor, medián (tartomány) 65 év (40; 86)

65 évesnél fiatalabb betegek száma, n (%)	40 (48)
65–74 éves betegek száma, n (%)	31 (37)
75 évesnél idősebb betegek száma, n (%)	12 (15)

Férfi : Nő, n (%) 51 F (61) : 32 N (39)

Refrakter állapot specifikus kezelési kombinációk esetén, n (%)

Ötszörösen refrakter (BCLPD)	83 (100)
Daratumumab bármilyen kombinációban	57 (69)
Daratumumab önmagában alkalmazva	26 (31)

1

Korábbi őssejt-transzplantáció , n (%)	67 (81)
≥ 2 transzplantáció	23 (28)
Korábbi CAR-T sejtterápia, n (%)	2 (2,4)

Felülvizsgált integrált besorolási rendszer (Revised Integrated Staging System) szerinti

csoport a kiinduláskor, n (%)

I	10 (12)
II	56 (68)
III	17 (21)
Nagy kockázatú citogenetika, n (%)	47 (57)

(tartalmazza a del(17p)/p53, t(14; 16), t(4; 14) vagy 1q21 bármelyikét)

ECOG-teljesítménystátusz: 0-tól 1-ig, n (%) 74 (89)

1 Egy betegnél allogén őssejt-transzplantációt végeztek. Az elsődleges hatásossági végpont az általános terápiás válaszarány (ORR) volt, amelyet egy független felülvizsgálati bizottság értékelt ki az IMWG által a myeloma multiplexre adott egységes válaszkritériumok alapján. A válaszokat havonta értékelték az IMWG irányelveinek megfelelően. Az

1. táblázat áttekintést nyújt a hatásossági eredményekről.

8. táblázat: Hatásossági eredmények: a független ellenőrző bizottság értékelése alapján

(STORM, a hetente kétszer 80 mg szelinexorral és 20 mg dexametazonnal kezelt, relabáló,

refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegek)

NEXPOVIO 80 mg +

Hatásossági végpont dexametazon 20 mg

n = 83

Teljes válaszarány (ORR), n (%) 21 (25,3)

1 (beleértve az sCR + VGPR + PR értékeket is) 95%-os konfidenciaintervallum 16,4; 36 sCR, MRD negatív, n (%) 1 (1,2) CR, n (%) 0 (0) VGPR, n (%) 4 (4,8)

PR, n (%)	16 (19,3)
Minimális válasz (MR), n (%)	10 (12,0)
Stabil betegség (SD), n (%)	32 (38,6)
Progresszív betegség (PD)/nem értékelhető (NE), n (%)	20 (24,1)

Az első válaszig eltelt idő (medián) (hét) 3,9

(tartomány: 1–10 hét)

A válasz medián időtartama, hónap 3,8 (2,3; 10,8)

(95%-os konfidenciaintervallum) 1 sCR = szigorúan vett komplett válasz, CR = komplett válasz, VGPR = nagyon jó parciális válasz, PR = parciális válasz Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a szelinexor vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az RRMM kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A szelinexor orális alkalmazásának csúcs plazmakoncentrációját követően a Cmax elérése 4 órán belül megvalósul. A magas zsírtartalmú étkezés (800–1000 kalória, amelyből az étkezés teljes kalóriatartalmának kb. 50%-a zsírból származik) egyidejű alkalmazása nem gyakorolt klinikailag jelentős hatást a szelinexor farmakokinetikájára. Eloszlás A szelinexor humán plazmafehérjékhez való kötődése 95,0%. Egy populációszintű farmakokinetikai (PK) elemzésében a szelinexor látszólagos eloszlási térfogata (Vd/F) 133 liter volt daganatos betegeknél. Biotranszformáció A szelinexort a CYP3A4, a többszörös UDP-glükuronil-transzferáz (UGT) és a glutation S-transzferáz (GST) enzimek metabolizálják. Elimináció Egyszeri 80 mg-os szelinexor-dózist követően az átlagos felezési idő (t½) 6–8 óra. Egy populációszintű PK-elemzésében a szelinexor látszólagos teljes clearance (CL/F) értéke 18,6 l/h volt daganatos betegeknél. Különleges betegcsoportok Életkor, nem és rassz Az életkor (18–94 év), a nem vagy a rassz nem gyakorol klinikailag jelentős hatást a szelinexor farmakokinetikájára.

A populációszintű PK adatsorban a kor és a rassz nem volt szignifikáns kovariáns. A betegek nemét jelentős kovariánsként azonosították. Vesekárosodás A vesekárosodás mértékének meghatározása a kreatinin-clearance alapján történt, a Cockcroft–Gaultegyenlet alapján. A populációszintű PK-elemzéséből nyert eredmények ép vesefunkció (n = 283, CLcr: ≥ 90 ml/perc), enyhe vesekárosodás (n = 309, CLcr: 60–89 ml/perc), közepesen súlyos vesekárosodás (n = 185, CLcr: 30–59 ml/perc) vagy súlyos vesekárosodás (n = 13, CLcr: 15– 29 ml/perc) mellett azt jelzik, hogy a kreatinin-clearance nincs hatással a NEXPOVIO farmakokinetikájára. Ezért az enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodás várhatóan nem befolyásolja a szelinexor PK értékét, és veseműködési zavarban szenvedő betegeknél nincs szükség a szelinexor dózisának módosítására. Májkárosodás A populáció farmakokinetikai elemzése azt mutatta, hogy az enyhe májkárosodásnak (bilirubin > 1– 1,5 × ULN vagy GOT > ULN, de bilirubin ≤ ULN, n = 119) nem volt klinikailag jelentős hatása a szelinexor farmakokinetikájára. Hasonló eredményeket kaptak egy kisebb létszámú populációban, amely közepesen súlyos (bilirubin > 1,5–3 × ULN; bármilyen GOT-szint, n = 10) vagy súlyos májkárosodásban (bilirubin >3 × ULN; bármilyen GOT-szint, n = 3) szenvedő betegekből állt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Ismételt dózistoxicitás Az ismételt dózisú, 13 hetes, patkányokkal végzett vizsgálat során a testtömeggyarapodás és az élelmiszer-fogyasztás csökkenését, vérképző/nyirokrendszeri hypoplasiát, valamint a hímek/nőstények szaporítószerveire gyakorolt hatásokat figyeltek meg. A 13 hetes, majmokkal végzett vizsgálat során a kezeléssel összefüggésben többek között fogyást, gastrointestinalis hatásokat és nyirokrendszeri /hematológiai kimerülést figyeltek meg. A gastrointestinalis toxikus hatásokat, ideértve az anorexiát, valamint a testsúlygyarapodás és az táplálékfogyasztás csökkenését központi idegrendszer által mediáltnak írták le. Ezen toxicitások esetében nem lehetett meghatározni biztonságossági határokat. Genotoxicitás A szelinexor bakteriális reverz mutagenitás vizsgálat során nem mutatott mutagenitást. A szelinexor nem bizonyult klasztogénnek sem az emberi limfociták in vitro citogenetikai vizsgálatában, sem a patkányokkal végzett in vivo micronucleus vizsgálatban. Carcinogenitas A szelinexor carcinogenitasának megítélését célzó vizsgálatokat nem végeztek. Reprodukciós és fejlődési toxicitás Termékenységi vizsgálatokat állatokon nem végeztek a szelinexor alkalmazásával. Az ismételt dózisú oralis toxicitási vizsgálatok során a szelinexort patkányok és majmok esetében13 hétig alkalmazták. Patkányoknál a spermiumok, spermatidák és ivarsejtek mellékherékben és herékben való koncentrációjának csökkenését, valamint a petefészek-tüszők csökkent számát, majmoknál pedig a herék egysejtes necrosisát figyelték meg. Ezek az eredmények az ajánlott 80 mg-os humán dózis expozíciójához (AUClast) képest kb. 0,11-szeres, 0,28-szoros és 0,53-szoros szisztémás expozícióval születtek. Az ajánlott 80 mg-os humán dózis (AUClast) expozíciójához képest alacsonyabb szisztémás expozícióval a vemhes patkányok napi expozíciója esetén fejlődési hatás is megfigyelhető volt Egyéb toxicitás Egy tengerimalac-érzékenyítési vizsgálat kimutatta, hogy a szelinexor 25%-os oldata enyhe, II. fokú bőrkontakt-túlérzékenységet okozott 24 óra és 48 óra után.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag Mikrokristályos cellulóz (101-es pH) (E460i) Kroszkarmellóz-nátrium (E468) Povidon K30 (E1201) Kolloid szilícium-dioxid (E551) Magnézium-sztearát (E470b) Mikrokristályos cellulóz (102-es pH) (E460i) Nátrium-lauril-szulfát (E514i) Tabletta bevonata Talkum (E553b) Részben hidrolizált poli(vinil-alkohol) (E1203) Gliceril-monosztearát (E471) Poliszorbát 80 (E433) Titán-dioxid (E171) Makrogol (E1521) Indigókarmin alumíniumlakk (E132) Brilliant blue FCF alumíniumlakk (E133)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

PVC/PCTFE/PVC-alumínium buborékfóliák, amelyek 2, 3, 4, 5 vagy 8 filmtablettát tartalmaznak. Minden külső doboz négy gyermekbiztos belső csomagot tartalmaz, amelyekben egy buborékfólia található. A dobozok összesen 8, 12, 16, 20 vagy 32 filmtablettát tartalmaznak. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Stemline Therapeutics B.V. Basisweg 10, 1043 AP Amsterdam Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/21/1537/005 EU/1/21/1537/001 EU/1/21/1537/002 EU/1/21/1537/003 EU/1/21/1537/004

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. március 26. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. május 13.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.