Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Ngenla 24mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Ngenla 60mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Ngenla 24mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban
Az oldat 20mg szomatrogont tartalmaz milliliterenként*. 24mg szomatrogont tartalmaz 1,2ml oldatbanelőretöltött injekciós tollanként. 0,2mg–12mg közötti adagot lehet beadni egyetlen injekcióban, 0,2mg-os lépésközzel beállítva.
Ngenla 60mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban
Az oldat 50mg szomatrogont tartalmaz milliliterenként*. 60mg szomatrogont tartalmaz 1,2ml oldatbanelőretöltött injekciós tollanként. 0,5mg–30mg közöttiadagot lehet beadni egyetlen injekcióban, 0,5mg-os lépésközzel beállítva.
*Rekombináns DNS-technológiával kínaihörcsög-ovárium (chinese hamster ovary, CHO) sejtekben előállítva.
Asegédanyagokteljeslistájátlásda6.1pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Oldatos injekció (injekció).
Tiszta, színtelen vagy enyhén világossárga oldat, pH-értéke6,6.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Ngenla olyan 3évesnél idősebb gyermekek és serdülők kezelésére javallt, akik a növekedési hormon elégtelen szekréciója miatti növekedési zavarban szenvednek.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelést olyan kezelőorvosnak kell elkezdenie és felügyelnie, aki képzett és jártas a növekedésihormon-hiányban (growth hormone deficiency, GHD) szenvedő gyermekgyógyászati betegek diagnosztizálásában és kezelésében.
Adagolás
A készítmény ajánlott dózisa0,66mg/ttkg hetente egyszer, subcutan injekció formájában alkalmazva.
Mindegyik előretöltött injekciós tollal lehetséges beállítani és beadni a kezelőorvos által előírt dózist. Adózisfelfelé vagy lefelé kerekíthető a betegegyéni szükségletének megfelelően, amit a kezelőorvos határoz meg.Ha 30mg-nál nagyobb adag alkalmazása szükséges (azaz >45kg-os testtömeg esetén), kettő injekciót kell beadni.
Kezdődózisa naponta alkalmazott növekedésihormon-készítményről átváltó betegek esetén Azon betegeknél, akik naponta alkalmazott növekedésihormon-készítményről váltanak át, a szomatrogon-kezelés az utolsó napi injekciót követő napon kezdhető el 0,66mg/ttkg/hét dózissal.
Adózisbeállítása A szomatrogon dózisa szükség szerint változtatható a növekedési sebesség, a mellékhatások, a testtömeg, illetve az inzulinszerű növekedési faktor1 (insulin-like growth factor1, IGF-1) szérumkoncentrációja függvényében.
Az IGF-1 szintjének ellenőrzéséhez minden esetben az utolsó adag beadása után 4nappal kell mintát venni.Dózismódosításoknál az a cél, hogy az átlagos IGF-1SDS, standard deviációs pontszámának az értéke (standard deviation score, SDS) a normál tartományban, azaz -2 és+2 között (az SDS lehetőleg 0 közelében) legyen.
Azoknál abetegeknél, akiknek a szérum IGF-1 koncentrációja több mint 2SDS-selmeghaladja az életkorukra és nemükre vonatkoztatott átlagos referenciaértékeket, a szomatrogon dózisát15%-kal csökkenteni kell. Egyes betegek esetén több mint egy dóziscsökkentésre is szükség lehet.
A kezelés értékeléseés leállítása A hatásosság és a biztonságosság értékelésétkörülbelül 6-12hónapos időközönként kell elvégezni;ezt az auxológiai, illetvebiokémiaiparaméterek (IGF-1, hormonok, glükózszint), valaminta pubertás státuszértékelésével lehet felmérni. A kezelés során ajánlott a szérum IGF-1 SDS szintek rutinszerű monitorozása. A pubertáskor során megfontolandó az értékelés gyakoribb elvégzése.
Az epiphysis fugák záródását követőena kezelést le kell állítani (lásd 4.3pont). A kezelést abban az esetben is le kell állítani, haelérték a végső, vagy majdnem végső testmagasságukat, vagyis az éves magasságnövekedési sebességük<2cm/év, vagy a csontkoruk lányok esetén >14év, fiúknál >16év.
Kihagyott dózis A betegeknek a szokásos adagolási napjukon kell alkalmazniuk a készítményt. Ha kimarad a szomatrogon egy adagja, azt a lehető leghamarabb, a kihagyott adag időpontjától számított 3napon belül pótolni kell, majd folytatni kell a szokásos, heti egyszeri adagolást. Ha több mint 3nap telt el, az adagot ki kell hagyni, és a következő adagot a szokásos napon kell beadni. A betegek ezt követően minden esetben folytathatják a szokásos, heti egyszeri adagolást.
Az adagolási nap megváltoztatása A heti adagolás napja szükség szerint módosítható, amennyiben két adag beadása között eltelik legalább 3nap. Az új adagolási nap kiválasztását követően folytatni kell a heti egyszeri adagolást.
Különleges betegcsoportok
Idősek A szomatrogon biztonságosságát és hatásosságát 65évesnél idősebb betegekesetébennem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Vesekárosodás A szomatrogontvesekárosodásban szenvedő betegeknélmég nem vizsgálták. Az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.
Májkárosodás A szomatrogontmájkárosodásban szenvedő betegeknélmég nem vizsgálták. Nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.
Gyermekek és serdülők A szomatrogon biztonságosságát és hatásosságát 3évesnél fiatalabb újszülöttek, csecsemők, gyermekek és serdülők esetén még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
A szomatrogon subcutan injekció formájában alkalmazandó.
A szomatrogon-injekciót a hasba,combba, fenékizombavagy felkarba kell beadni. A beadás helyét minden injekció alkalmávalváltoztatni kella lipoatrophia megelőzése érdekében (lásd a 4.8pont). Afelkarba és a fenékizombaadott injekciókat a gondozónak kell beadnia.
A beteget és gondviselőjét képzésben kell részesíteni az injekció használatával kapcsolatban, annak érdekében, hogy megértsék az injekció beadásának módját, ezzel lehetővé téve az önálló alkalmazást.
Ha több injekciószükséges a teljes dózishoz,a lipoatrophia megelőzése érdekébenmindegyik injekciót másik területrekell beadni.
A szomatrogont hetente egyszer, a nap bármely szakában, minden héten ugyanazon a napon kell beadni.
Ngenla24mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Az előretöltött injekciós tollal 0,2mg–12mg szomatrogont lehet beadni 0,2mg-os (0,01ml) lépésközzel beállítva.
Ngenla60mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Az előretöltött injekciós tollal 0,5mg–30mg szomatrogont lehet beadni 0,5mg-os (0,01ml) lépésközzel beállítva.
A gyógyszer alkalmazás előtti kezelésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6pontban és a betegtájékoztató végén.
4.3 Ellenjavallatok
A szomatrogonnal (lásd 4.4pont) vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység.
Tilos szomatrogont alkalmazni, ha a naponta alkalmazott növekedésihormon-készítményekkel kapcsolatosandaganatos aktivitásra utaló jeleket tapasztaltak. Az intracranialis daganatoknak inaktívnak kell lenniük, a daganatellenes terápiát pedig be kell fejezni a növekedési hormon(growth hormone, GH)-kezelés megkezdése előtt. A kezelést le kell állítani, ha daganatnövekedést tapasztalnak (lásd 4.4pont).
A szomatrogonttilos a növekedés serkentésére alkalmazni olyan gyermekeknél, akiknél az epiphysis fugák már záródtak.
A nyitott szívműtétet, hasi műtétet,többszörös baleseti traumát, akut légzési elégtelenséget vagy hasonló állapototkövető szövődmények miatti akut, kritikus betegségbenszenvedő betegeknem kezelhetők szomatrogonnal (a hormonpótló kezelésben részesülő betegek tekintetében lásd a 4.4pontot).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.
Túlérzékenység
A naponta alkalmazott növekedésihormon-készítményekkel kapcsolatban súlyos szisztémás túlérzékenységi reakciókat (pl. anaphylaxia, angiooedema) jelentettek. Súlyos túlérzékenységi reakció jelentkezése esetén a szomatrogon-kezelést azonnal le kell állítani,a betegeket pedig haladéktalanul a szokásos ellátásnak megfelelően kell kezelnivalaminta jelek és tünetek elmúlásáigmonitorozni kell (lásd 4.3pont).
Hypoadrenalizmus
A publikált adatok alapján azoknál a naponta növekedésihormon-kezelésben részesülő betegeknél, akiknél hypophysis eredetűhormonhiány(ok) vagy ennek kockázata áll fenn, előfordulhat a szérum kortizolszint csökkenése és/vagy a centrális(másodlagos) hypoadrenalizmus manifeszlálódásának kockázata. Ezenkívül a korábban diagnosztizált, hypoadrenalismus miatt kezelt, glükokortikoid-pótló kezelésben részesülő betegeknél a szomatrogron-kezelés megkezdését követően a fenntartó vagy stresszdózis növelésére lehet szükség(lásd 4.5pont). Ismerten hypoadrenalizmusban szenvedő betegeket monitorozni kell, hogy nem csökkent-e a szérum kortizolszintje és/vagy nem szükséges-e a glükokortikoid dózisának emelése (lásd 4.5pont).
Pajzsmirigy-működési zavar A növekedési hormon növeli az extratiroidális T4-T3 konverziótés kezdődő hypothyreosist fedhet fel. A már ismerten hypothyreosisban szenvedő betegeket a szomatrogon-kezelés megkezdése előtt a klinikai értékelésnekmegfelelően kellkell. Mivel a hypothyreosis befolyásolja a növekedésihormonkezelésre adott választ, a betegek pajzsmirigyműködését rendszeresen ellenőrizni kell, és szükség esetén pajzsmirigyhormon-pótló kezelésben kell részesülniük (lásd 4.5 és 4.8pont).
Prader–Willi-szindróma
Prader–Willi-szindrómában szenvedő betegeknélnem vizsgálták a szomatrogont. A szomatrogon nem javallt olyan gyermekgyógyászati betegek hosszú távú kezelésére, akiknek genetikailag igazolt Prader–Willi-szindróma miatti növekedési zavaruk van, kivéve, ha GHD-t is diagnosztizáltak náluk. A növekedésihormon-kezelés megkezdését követően hirtelen halálról számoltak be olyan, Prader Willi-szindrómában szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél, akiknél fennállt egy vagy több a következő kockázati tényezők közül: súlyos elhízás, kórtörténetben szereplő felső légúti obstructió vagy alvási apnoea, illetve azonosítatlan légúti fertőzés.
Glükózanyagcserezavar
A növekedési hormont tartalmazó készítmények alkalmazása csökkentheti az inzulinérzékenységet és hyperglycaemiátindukálhat. Azokat a szomatrogonnalkezelt betegeket, akik glükózintoleranciában szenvednek vagy fennállnak náluk a diabetes további kockázati tényezői, ajánlott szorosan monitorozni.A szomatrogonnalkezelt,diabetes mellitusban szenvedő betegek esetén szükség lehet a hypoglycaemia kezelésére alkalmazott gyógyszerekdózisának amódosítására (lásd 4.5pont).
Neoplasia
Azoknál a betegeknél, akik kórtörténetében rosszindulatú betegség szerepel, különösen oda kell figyelni a kiújulásra utaló jelekre és tünetekre. Már meglévő daganat vagy intracranialis elváltozás következtében kialakult másodlagos GHD esetén a betegeknél rendszeres vizsgálatokra van szükség a már meglévő betegség progressziójának vagy kiújulásának vizsgálata érdekében. A gyermekkori daganatos megbetegedések túlélőinél egy második neoplasia fokozott kockázatáról számoltak be azon betegek esetében, akiket az első neoplasiát követően szomatropinnal kezeltek. Az intracranialis daganatok, különösen a meningiómák, a második neoplasia leggyakoribb formája volt azoknál a betegeknél, akiket első neoplasia miatt fejbesugárzással kezeltek.
Jóindulatú koponyaűri nyomásfokozódás
A növekedésihormon-készítményekkel kezelt betegek kis részénél papillaoedemával, ataxiával, látásváltozásokkal, fejfájással, hányingerrel és/vagy hányással társuló koponyaűri nyomásfokozódást (intracranial hypertension, IH) jelentettek. A kezelés megkezdésekor, illetve klinikailag indokolt esetben fundoszkópiás vizsgálat javasolt. A klinikailag vagy fundoszkópiával igazolt IH-ban szenvedő betegeknél a szomatrogon-kezelést átmenetileg fel kell függeszteni.Jelenleg nincs elegendő bizonyíték, hogy specifikus javaslatot lehessen adni a növekedésihormon-kezelés folytatására, ha a koponyaűri nyomásfokozódás rendeződött. Ha a növekedésihormon-kezelést újraindítják, a koponyaűri nyomásfokozódás jeleit és tüneteit fokozottan kell monitorozni.
Akut, kritikus betegség
A nyitott szívműtétet, hasi műtétet,többszörös baleseti traumát, vagy akut légzési elégtelenséget követő szövődmények miatti akut, kritikus betegségben szenvedő betegekkörében a placebót kapó betegekkel összevetve magasabb volt a mortalitás azknál abetegeknél, akik naponta 5,3mg vagy 8mg (azaz hetente 37,1–56mg) szomatropint kaptak (szomatropin: 42%, placebo: 19%). Ezen információ alapján az ilyen típusú betegeknem kezelhetőkszomatrogonnal.Mivel az akut, kritikus betegségben szenvedő betegek esetén nem áll rendelkezésre a növekedésihormon-pótlókezelés biztonságosságára vonatkozó információ, a szomatrogon-kezelés folytatásának előnyeit ilyen helyzetben a lehetséges kockázatokkal szemben kell értékelni.Minden betegnél, akinél más vagy hasonló akut kritikus betegség lép fel, a szomatrogon-kezelés lehetséges előnyeit mérlegelni kell a lehetséges kockázatokkal szemben.
Pancreatitis
Habár a növekedésihormon-készítményekkel kezelt betegeknél ritka, azoknál a szomatrogonnal kezelt betegeknél, akiknél súlyos hasi fájdalom jelentkezik a kezelés során, mérlegelni kell a pancreatitis lehetőségét.
Scoliosis
Mivel a szomatrogon fokozza a növekedés ütemét, a kezelés során monitorozni kella scoliosis kialakulásának vagy progressziójának jeleit.
Epiphysealis betegségek
Endokrin betegségekben szenvedő vagy gyors növekedésben lévő betegeknél gyakrabban fordulhatnak elő epiphysealis betegségek (beleértve a femoralis epiphysis elcsúszását). Azon gyermekgyógyászati betegeket, akiknél a kezelés során sántítás vagy csípő-és térdfájdalmak jelentkeznek, körültekintően ki kell vizsgálni.
Oralis ösztrogénkezelés
Az oralisan alkalmazott ösztrogén hatással van a növekedési hormon által kiváltott IGF-1-válaszra. Ha szomatrogon-kezelésben részesülőnőbetegnéloralis ösztrogén-kezelést kezdenek vagy abbahagynak, az IGF-1 értékét monitoroznikell annak megállapítására, hogy szükséges-e a növekedési hormon dózisánakmódosítása, hogy a szérum IGF-1 szintje a normál tartományon belül maradjon (lásd 4.2pont).Az oralis ösztrogén-kezelésben részesülő nőbetegnek nagyobb dózisú szomatrogon adására lehet szükség a terápiás cél elérése érdekében (lásd 4.5pont).
Segédanyagok
Nátriumtartalom
A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
Metakrezol A myositis egy nagyon ritka nemkívánatos esemény, amely összefüggésben állhat a tartósítószerként alkalmazott metakrezollal. Az injekció beadásának helyén fellépő myalgia vagy aránytalanul erős fájdalom esetén mérlegelni kell a myositis lehetőségét, és ha ez igazolódik, más, metakrezolt nem tartalmazó növekedésihormon-készítményeket kell alkalmazni.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Interakciós vizsgálatokat gyermekgyógyászati betegek körében nem végeztek.
Glükokortikoidok
A glükokortikoidokkal történő egyidejű kezelés gátolhatja a szomatrogon növekedésserkentő hatását. Az adrenokortikotrop hormon (ACTH) hiányában szenvedő betegek esetében a glükokortikoid-pótló kezelést gondosan be kell állítani a növekedést gátló hatások elkerülése érdekében. Emiatt a glükokortikoidokkal kezelt betegek növekedését gondosan figyelemmel kell kísérni a glükokortikoidkezelés növekedésre kifejtett lehetséges hatásának felmérése érdekében.
A növekedési hormon csökkenti a kortizon kortizollá történő alakulásának mértékét, és addig diagnosztizálatlan centrálishypoadrenalizmust fedhet fel, vagy hatástalanná teheti az alacsony dózisú glükokortikoid-pótló kezelést (lásd 4.4pont).
Inzulin és hypoglycaemia kezelésére szolgáló készítmények
Gyógyszeres kezelést igénylő diabetes mellitusban szenvedő betegeknél a szomatrogon-kezelés megkezdésekor szükségessé válhat az inzulin és/vagy az oralisan/injekció formájában alkalmazott, hypoglycaemia kezelésére szolgáló gyógyszerek dózisánakmódosítása (lásd 4.4pont).
Pajzsmirigykészítmények
A naponta alkalmazott növekedési hormonnal történő kezelés korábban nem diagnosztizált vagy szubklinikus, centráliseredetű hypothyreosist fedhet fel. Tiroxinpótló kezelés megkezdése vagy a folyamatban lévő kezelés módosítása válhat szükségessé (lásd 4.4pont).
Oralis ösztrogénkezelés
Az oralis ösztrogénkezelésben részesülő nőbetegek esetén a terápiás cél elérése érdekében szükséges lehet nagyobb dózisszomatrogon alkalmazása (lásd 4.4pont).
A citokrómP450 által metabolizált gyógyszerek
A szomatrogonnal nem végeztek gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat. A szomatrogonról kimutatták, hogy in vitroindukálja a CYP3A4mRNS-énekexpresszióját. Ennek klinikai jelentősége nem ismert. Más humán növekedésihormon-(human growth hormone, hGH) receptor agonistákkal növekedésihormon-hiánybanszenvedő gyermekek és felnőttek, valamint egészséges idős férfiak körébenvégzett vizsgálatok arra utalnak, hogy az alkalmazásuknövelheti az ismertena citokrómP450-izoenzimek, különösen a CYP3A által metabolizált vegyületek clearance-ét. A CYP3A4 által metabolizáltvegyületek (például nemi szteroidok, kortikoszteroidok, antikonvulzív gyógyszerekés ciklosporin) clearance-e megnőhet, ezáltalcsökkenhet ezen vegyületek expozíciós szintje.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
Nincsenek rendelkezésre álló adatok a szomatrogon terhes nőknél történő használatára vonatkozóan. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3pont). A Ngenla alkalmazása nem ajánlotta terhesség alatt, illetve olyan fogamzóképes nőknél, akik nem használnak fogamzásgátló módszereket.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a szomatrogon és metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált újszülöttre és csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést/tartózkodnak a kezeléstől –figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.
Termékenység
A meddőség kockázatát fogamzóképes/nemzőképes nők és férfiak körében nem vizsgálták. Egy patkányokkalvégzett vizsgálatban a hímek és a nőstények termékenységét nem befolyásolta a készítmény (lásd 5.3pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Ngenla nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A szomatrogon-kezelést követően gyakran jelentett mellékhatások az injekció beadási helyén jelentkező reakciók (injection site reactions, ISR) (25,1%), fejfájás (10,7%) és pyrexia (10,2%) voltak.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A biztonságossági adatok a II.fázisú, többközpontú, a biztonságosság és az adagolás megállapítására irányuló vizsgálatból, valamint a GHD-s gyermekgyógyászati betegekkel végzett, pivotális, III.fázisú, többközpontú noninferioritási vizsgálatból származnak (lásd 5.1pont). Az eredmények 265, hetente egyszer szomatrogonnal(0,66mg/ttkg/hét) kezelt beteg adatait tükrözik.
A szomatrogonmellékhatásait az 1.táblázat mutatja be szervrendszerenkénti csoportosításban. A mellékhatásokat szervrendszerek és gyakoriság szerinti felosztásban, a következő gyakorisági kategóriákszerint ismertetjük: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100–<1/10); nem gyakori (≥1/1000–<1/100); ritka (≥1/10000–<1/1000); nagyon ritka (<1/10000), gyakoriság nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági csoportokban a mellékhatások felsorolása a súlyosság szerint csökkenő sorrendben történik.
1.táblázat. Mellékhatások
Szervrendszeri kategória Nagyon Gyakori Nem Ritka Nagyon Gyakoriság
gyakori gyakori ritka nem ismert
Vérképzőszervi és Anaemia nyirokrendszeri betegségek Eosinophilia és tünetek
Szervrendszeri kategória Nagyon Gyakori Nem Ritka Nagyon Gyakoriság
gyakori gyakori ritka nem ismert
Endokrin betegségek és Hypothyreosis Mellékvesetünetek elégtelenség Idegrendszeri betegségek Fejfájás és tünetek Szembetegségek és Allergiás Lipoatrophia* szemészeti tünetek eredetű conjuctivitis A bőr és a bőr alatti szövet Generalizált betegségei és tünetei kiütés A csont-és izomrendszer, Arthralgia valamint a kötőszövet Végtagfájdalom betegségei és tünetei Általános tünetek, az Az injekció alkalmazás helyén fellépő beadási reakciók helyén jelentkező a reakciók Pyrexia
- Lásd 4.2 pont.
aAz injekció beadási helyén jelentkező reakciók a következők: az injekció beadási helyén jelentkező fájdalom, erythema, pruritus, duzzanat, induratio, véraláfutás, haemorrhagia, melegség, hypertrophia, gyulladás, deformatio, urticaria.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Az injekció beadási helyén jelentkező reakciók A III.fázisú klinikai vizsgálatban aktívan kérték az ISR-ek(injection site reaction/ injekció beadási helyén jelentkező reakciók)bejelentéséta vizsgálat ideje alatt. Az esetek többségében alokális ISR-ek általában átmenetiek és enyhe súlyosságúak voltak, és elsősorban a kezelés első 6hónapjában jelentkeztek; az ISR-ek általánosságban az injekció beadásának napján jelentkeztek és átlagosan <1napig tartottak. Ezek közül a szomatrogonnal kezelt betegek 43,1%-ánál, míg a naponta szomatropin-injekciót kapó betegek 25,2%-ánál jelentkezett az injekció beadási helyén fellépő fájdalom, erythema, pruritus, duzzanat, induratio, véraláfutás, hypertrophia, gyulladás és melegedés.
A III.fázisú klinikai vizsgálat hosszú távú, OLE (open-label extension) szakaszában alokális ISR-ek természetükben és súlyosságukban hasonlóak voltak, és korán jelentették őket a szomatropinról szomatrogon-kezelésre átállt alanyoknál. Az injekció beadási helyén jelentkező reakciókat a fő vizsgálatban eredetileg szomatrogonnal kezelt és a vizsgálat OLE szakaszában ezt folytató betegek 18,3%-ánál; az eredetileg szomatropinnal kezelt, majd a vizsgálat OLE szakaszában szomatrogonkezelésre váltó betegeknek pedig 37%-ánáljelentettek.
Immunogenitás A pivotális biztonságossági és hatásossági vizsgálatban a 109szomatrogonnal kezelt alany közül 84 (77,1%) alanynál mutattak ki gyógyszer elleni antitesteket (anti-drug antibodies, ADA). Az antitestek képződésével kapcsolatban nem figyeltek meg klinikai vagy biztonságossági hatásokat.
A szomatropin egyéb mellékhatásai ahatástanicsoportjára jellemzőnem kívánatoshatásnak tekinthetők; ezek közé tartoznak például az alábbiak:
| • | Jó-és rosszindulatú daganatok(lásd 4.4pont). |
| • | Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek: 2-es típusú diabetes mellitus (lásd 4.4pont). |
| • | Idegrendszeri betegségekés tünetek: jóindulatú intracranialis hypertonia (lásd 4.4pont), |
paraesthesia.
| • | A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: myalgia. |
| • | A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek: gynaecomastia. |
| • | A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: bőrkiütés, urticariaés pruritus. |
- Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: perifériás oedema, arcoedema.
- Emésztőrendszeri betegségekés tünetek: pancreatitis(lásd 4.4pont).
Metakrezol Ez a gyógyszer metakrezolt tartalmaz, amely fájdalmassá tehetiaz injekciókbeadását(lásd 4.4pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V.függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A szomatrogon 0,66mg/ttkg/hét adagjánál nagyobb egyszeri adagokat nem vizsgáltak.
A naponta alkalmazott növekedésihormon-készítményekkel kapcsolatos tapasztalatok alapján a rövid távú túladagolás kezdetben hypoglycaemiához, majd hyperglycaemiához vezethet. A hosszú távú túladagolás gigantizmus és/vagy acromegalia jeleit és tüneteit okozhatja, amelyek összhangban állnak a növekedésihormon-többlet hatásával.
A szomatrogon-túladagolás kezelésének általánosszupportív kezelésbőlkell állnia.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Hipofízis és hipotalamusz hormonok és analógjaik, szomatropin és szomatropin-antagonista vegyületek, ATC kód: H01AC08
Hatásmechanizmus
A szomatrogon egy glikoprotein, amely a hGH aminosavszekvenciájából áll, az N-terminálison a humán koriogonadotropin (hCG) béta-láncából származó C-terminális peptid (CTP) egy kópiájával, a C-terminálison pedig a CTP két kópiájával (tandemben). A szomatrogonféléletidejét a glikolizáció és a CTP domének biztosítják, ezáltal lehetővé téve a hetente történő alkalmazást.
A szomatrogon a GH-receptorhoz kötődik, és egy olyan jelátviteli kaszkádfolyamatot indít el, amely eredményeképpenváltozások következnek be anövekedésben és az anyagcserében. A GH-jelátviteli folyamatokkal összhangban a szomatrogon kötődése a STAT5b jelátviteli útvonal aktiválódását eredményezi, és növeli az IGF-1 szérumkoncentrációját. Megállapították, hogy az IGF-1 szintje a szomatrogon-kezelés során dózisfüggő módon emelkedik, és részben ez közvetíti a klinikai hatást. Ennek eredményeként a GH és az IGF-1 serkenti az anyagcsere-változásokat, a lineáris növekedést és fokozza a növekedés sebességét GHD-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél.
Farmakodinámiás hatások
A klinikai vizsgálatok során a szomatrogon megemelte az IGF-1 szintjét. Az adag beadása után körülbelül 96órával, az adagolási intervallumban tapasztalható átlagos IGF-1 standard deviációs (SDS) pontszám megállapítása céljából végzett farmakodinámiás értékelések azt mutatták, hogy az IGF-1-értékek a kezelés egy hónapja után normalizálódtak a kezelt alanyoknál.
A víz és ásványi anyagok anyagcseréje A szomatrogon foszforvisszatartást indukál.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A szomatrogon biztonságosságát és hatásosságát 3évesnél idősebb, GHD-ben szenvedő gyermekek és serdülők kezelésében két többközpontú, randomizált, nyílt elrendezésű, kontrollos klinikai vizsgálatban értékelték. Mindkét vizsgálat magában foglalt egy 12hónapos fő vizsgálati időszakot, amelyben a heti egyszer alkalmazott szomatrogont hasonlították össze a naponta egyszer alkalmazott szomatropinnal, majd ezt egy egykarú OLE-szakasz követte, amely során minden betegnek hetente egyszer szomatrogont adtak. Mindkét vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a 12hónapos kezelési időszakot követően mért éves magasságnövekedési sebesség (height growth, HV) volt. A növekedésben való felzárkózást tükröző egyéb végpontokat, például a magassági SDS kiinduláshoz képest történő változását és a magassági SDS-t szintén mindkét vizsgálatban értékelték.
A pivotális, III.fázisú, többközpontú, noninferioritási vizsgálatban 224GHD-ben szenvedő, prepubertás korú gyermekgyógyászati betegnél értékelték a szomatrogon 0,66mg/ttkg/hét adagjának biztonságosságát és hatásosságát 0,034mg/ttkg/nap szomatropinnal szemben. A kezelési csoportokban az átlagos életkor 7,7év volt (min.3,01, max.11,96), a betegek 40,2%-a >3–≤7év közötti, 59,8%-a 7év feletti volt. A betegek 71,9%-a volt fiú és 28,1%-a volt lány. Ebben a vizsgálatban a betegek 74,6%-a fehér bőrű, 20,1%-a ázsiai, 0,9%-a fekete bőrű volt. A kiindulási betegségjellemzők mindkét kezelési csoportban kiegyenlítettek voltak. A GH plazmakoncentrációjának csúcsértéke a betegek körülbelül 68%-ánál volt ≤7ng/ml, az átlagos magasság pedig -2SDS alatt volt.
A heti egyszeri szomatrogon a HV alapján noninferiornak bizonyult a naponta egyszer alkalmazott szomatropinhoz képest 12hónap kezelés esetén (lásd 2.táblázat). A hetente egyszer alkalmazott szomatrogon az IGF-1 SDS-értékek növekedését is eredményezte; az átlagérték a kiinduláskori – 1,95-ról a 12.hónapra 0,65-ra emelkedett.
2.táblázat. A szomatrogon hatásossága szomatropinnal összevetve GHD-ben szenvedő
gyermekgyógyászati betegeknél a 12.hónapban
Kezelési csoport
Kezelési paraméter
LSM-különbség
Szomatrogon Szomatropin
(95%-os CI)
(N=109) (N=115)
Becsült LSM Becsült LSM
Magasságnövekedés 10,10 9,78 0,33 (–0,24; 0,89) sebessége (cm/év)
Magasság standard –1,94 –1,99 0,05 (–0,06; 0,16) deviációs pontszáma
A magasság standard 0,92 0,87 0,05 (–0,06; 0,16) deviációs pontszámának változása a kiinduláshoz képest Rövidítések: CI=konfidenciaintervallum; GHD=növekedésihormon-hiány; LSM=legkisebb négyzet átlaga; N=randomizált és kezelt betegek száma.
A III.fázisú pivotális vizsgálat nyílt, kiterjesztéses szakaszában 91beteg kapott hetente 0,66mg/ttkg szomatrogont legalább 2évig, és osztotta meg magassági adatait. A magassági SDS progresszív növekedését figyelték meg a kiinduláshoz képest a 2.év elteltével (magassági SDS kumulatív változása: átlag [szórás] =1,38 [0,78], medián=1,19 [tartomány: 0,2–4,9]).
A II.fázisú, többközpontú, a biztonságosság és az adagolás megállapítására irányuló vizsgálatban 31beteg kapott hetente legfeljebb 0,66mg/ttkg szomatrogont legfeljebb 7,7évig. Az utolsó értékelés idején a magassági SDS (átlag [SD]) –0,39(0,95), a magasságiSDS kiindulástól számított kumulatív változása (átlag [SD]) pedig 3,37(1,27) volt.
A kezeléssel járó terhelés A hetente egyszer alkalmazott szomatrogon (0,66mg/ttkg/hét) és a naponta alkalmazott szomatropin hatását a kezelési teher szempontjából egy III.fázisú, randomizált, nyílt elrendezésű, keresztezett vizsgálatban hasonlították össze 87GHD-ben szenvedő gyermekgyógyászati beteg részvételével. A naponta egyszer alkalmazott szomatropinhoz képest a hetente egyszer alkalmazott szomatrogon a betegek és gondozóik kezelési terhének szignifikáns javulását (csökkenését) eredményezte,emellett a betegek nagyobb kényelemérzetét, nagyobb elkötelezettségétés erősebb preferenciájátigazolták.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekekés serdülőkesetén minden korosztálynál eltekint a Ngenla vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a növekedési hormon elégtelen szekréciója miatti növekedési zavarban szenvedő gyermekgyógyászati betegek hosszú távú kezelésben (a gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információkért lásd a 4.2pontot).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A szomatrogon esetében a szomatrogon farmakokinetikáját (PK) populációs PK megközelítéssel értékelték 42GHD-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegnél (3–15,5éves korosztály).
Felszívódás
A subcutan injekció beadását követően a szérumkoncentráció lassan emelkedett, és a beadás után 6-18órával érte el a csúcskoncentrációt.
GHD-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél a szomatrogon-expozíció dózisarányosan emelkedik 0,25mg/ttkg/hét, 0,48mg/ttkg/hét és 0,66mg/ttkg/hét dózisok esetén. Heti egyszeri alkalmazás után nem tapasztalható a szomatrogon felhalmozódása. GHD-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél a populációs PK által becsült egyensúlyi csúcskoncentráció 0,66mg/kg/hét dózis alkalmazása után 636ng/ml volt.Azoknál a betegeknél, akiknél az ADA-teszt pozitív volt, egyensúlyi állapotban körülbelül 45%-kal magasabb voltaz átlagkoncentráció.
Eloszlás
GHD-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél apopulációs PK által becsült látszólagos centrális megoszlási térfogat 0,728l/kg, a látszólagos perifériás megoszlási térfogat pedig 0,165l/kg volt.
Biotranszformáció
Úgy vélik, a szomatrogon metabolikus útja a klasszikus fehérjekatabolizmus, majd eztkövetően az aminosavak visszanyerése és szisztémás keringésbe való visszakerülése.
Elimináció
GHD-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél a populációs PK által becsült látszólagos clearance 0,0317l/óra/ttkg volt. Azoknál a betegeknél, akiknél az ADA-teszt pozitív volt, a látszólagos clearance értéke körülbelül 25,8%-kal csökkent. Tekintve, hogy a populációs PK által becsült effektív felezési idő 28,2óra, a szomatrogon az utolsó adag után körülbelül 6napig lesz jelen a keringési rendszerben.
Különleges betegcsoportok
Életkor, rassz, nem, testtömeg A populációs farmakokinetikai elemzések alapján az életkor, nem, rassz és etnikai hovatartozás nincs klinikailag jelentős hatással a szomatrogon farmakokinetikájára GHD-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél. A szomatrogon-expozíció a testtömeg növekedésével párhuzamosan
csökken. A szomatrogon hetente alkalmazott 0,66mg/ttkg-os adagja azonban megfelelő szisztémás expozíciót biztosít a hatásosság biztonságos eléréséhez a klinikai vizsgálatok során értékelt testtömegtartományban.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos –farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási –vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.
Reprodukciós és fejlődésre kifejtett toxicitási vizsgálatokat végeztek patkányokkala szomatrogon legfeljebb 30mg/ttkg-os, subcutan alkalmazott adagjaival (amelyek az AUC-értéken alapuló javasolt maximális humán dózis körülbelül 14-szeresének megfelelő expozíciós szinteknek feleltethetők meg).
A szomatrogon növelte az ivarzási ciklus hosszát, a párzási intervallumot és a corpora lutea számát nőstény patkányoknál, azonban nem volt hatással a párzási mutatókra, a termékenységre vagy akorai embrionális fejlődésre.
Nem figyeltek meg a szomatrogon által az embriofoetalis fejlődésre gyakorolt hatást.
Egy pre-postnatalis fejlődési vizsgálatban a szomatrogon az első nemzedék (F1)átlagos testtömegének növekedését okozta (mindkét nemnél),valamint az átlagos párzási intervallum növekedését váltotta ki az F1 nőstényeknél a legmagasabb dózis (30mg/ttkg) esetén, ami összhangban volt a hosszabb ivarzási ciklussal; azonban nem tapasztaltak ezzel összefüggésbe hozható, párzási indexekre kifejtett hatást.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
trinátrium-citrát-dihidrát, citromsav-monohidrát, L-hisztidin, nátrium-klorid, m-krezol, poloxamer188, injekcióhoz való víz.
6.2 Inkompatibilitások
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában eza gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Az első alkalmazás előtt
2°C–8°C hőmérsékleten tárolva 3év.
A Ngenla első alkalmazását megelőzően a készítményt hűtőszekrényben kell tárolni. A fel nem bontott előretöltött injekciós tollidőszakosanlegfeljebb4órán át tárolható 32°C-ot meg nem haladó szobahőmérsékleten.
Az első alkalmazást követően
28nap. Hűtőszekrényben (2°C–8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében a Ngenla-t a ráillesztett tollkupakkal együtt kell tárolni.
A Ngenla az egyes injekciók alkalmával legfeljebb 4órán keresztül tartható szobahőmérsékleten (legfeljebb 32°C-on), összesen legfeljebb 5alkalommal. Minden alkalmazás után tegye vissza a Ngenla-t a hűtőszekrénybe. Ne tárolja a Ngenla-t32°C-nál magasabb hőmérsékleten, és ne hagyja 4óránál tovább szobahőmérsékleten az egyes használatok alkalmával.A Ngenlainjekciós tollat ki kell dobni abban az esetben, ha 5-ször használták, és 32°C-nál magasabb hőmérsékletnek volt tárolva, vagy ha több mint 4órára kivették a hűtőszekrényből az egyes használatok alkalmával.
A használat közbeni kémiai és fizikai stabilitás az előretöltött injekciós toll első használatának dátumától számított 28napig bizonyított abban az esetben, ha a tollat 2°C és 8°C közötti hőmérsékleten tárolják az egyes használatok között.
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2°C–8°C) tárolandó. Nemfagyasztható!A fénytől való védelem érdekében a Ngenla-ttartsa a külső csomagolásában.
A gyógyszer első alkalmazás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Ngenla 24mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban
Ez egy többadagos, eldobható előretöltött injekciós toll, amely egy műanyag tollba tartósan rögzített patronból áll (I.típusú átlátszó üveg)és 1,2ml szomatrogont tartalmaz. A patront alul dugattyúként kialakított gumidugó (I-es típusú gumidugó), felül pedig korong alakú gumidugó (I.típusú gumidugó) és alumínium kupak zárja. A tollkupak, az adagológomb és a toll címkéje lila színű.
1darab előretöltött injekciós tollat tartalmazó csomagolás.
Ngenla 60mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban
Ez egy többadagos, eldobható előretöltött injekciós toll, amely egy műanyag tollba tartósan rögzített patronból áll (I.típusú átlátszó üveg), és 1,2ml szomatrogont tartalmaz. A patront alul dugattyúként kialakított gumidugó (I-es típusú gumidugó), felül pedig korong alakú gumidugó (I.típusú gumidugó) és alumínium kupak zárja. A tollkupak, az adagológomb és a toll címkéje kék színű.
1darab előretöltött injekciós tollat tartalmazó csomagolás.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Az oldatnak tisztának, színtelennek vagy halványsárgának kell lennie, és nem tartalmazhat részecskéket.Ne használja fel a készítményt, ha az zavaros, sötétsárga vagy látható részecskéket tartalmaz. Ne rázza, mivel a felrázás károsíthatja a készítményt.
Minden Ngenla előretöltött injekciós toll kizárólag egy beteg által használható. A Ngenla előretöltött injekciós tollat soha nem szabad megosztani a betegek között, még akkor sem, ha kicserélik a tűt.
Az előretöltött injekciós toll az első alkalmazástól számított legfeljebb 28napig, illetvea lejárati időn belül használható.
A készítmény nem fagyasztható.Ne tegye ki hőnek (32°C-nál magasabb hőmérsékletnek). Ne használja fel a Ngenla-t,ha az le lett fagyasztva, vagy hőnek volt kitéve. Ebben az esetben meg kell semmisíteni.
Az adag előkészítése
A toll a hűtőszekrényből kivéve egyből használható. Az injekció kellemesebbé tétele érdekében a steril szomatrogon-oldatot tartalmazó előretöltött injekciós tollat legfeljebb 30percig hagyhatják 32°C-ot meg nem haladó szobahőmérsékletre melegedni. A tollban lévő oldatot ellenőrizni kell, hogy megfigyelhetők-e benne pelyhek, részecskék vagy elszíneződés. A tollat nem szabad rázni. Amennyiben pelyhek, részecskék vagy elszíneződés látható, a tollat tilos felhasználni.
Alkalmazás
Az injekció beadására kijelölt helyet „Az alkalmazásra vonatkozó utasítások” című részben leírtak szerint kell előkészíteni. Ajánlott minden injekcióhoz másik beadási helyet használni. A használat ideje alatt minden injekció után helyezze vissza az előretöltött injekciós toll kupakját. Minden alkalmazás után tegye vissza a Ngenla-t a hűtőszekrénybe. Használat előtt mindig új tűt kell csatlakoztatni. A tűket tilos újrafelhasználni. Az injekciós tűket minden használat után el kell távolítani, a tollat pedig tű nélkül kell tárolni. Ezzel elkerülhető a tűk elzáródása, szennyeződése, a fertőzés,az oldat szivárgása, illetve a nem megfelelő adagolás.
Elzáródott tű esetén (azaz ha nem jelenik meg folyadék a tű hegyén), a betegeknek a betegtájékoztatóhoz mellékelt, „Az alkalmazásra vonatkozó utasítások” című rész utasításait kell követniük.
Az alkalmazáshoz steril tűkre van szükség, acsomag azonban nem tartalmazza ezeket. A Ngenla 4-8mm hosszúságú, 30Gés32G közötti vastagságútűvel adható be.
A készítmény előkészítésére és beadására vonatkozó utasítások a betegtájékoztatóban és „Az alkalmazásra vonatkozó utasítások” című részben találhatók.
Megsemmisítés
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Ha az előretöltött injekciós toll üres, 32°C-nál magasabb hőmérsékletenvolt tárolva, az egyes alkalmazásokkor több mint 4órára vették ki a hűtőszekrényből, 5alkalommal használták már, vagy több mint 28nap telt el az első használata óta, akkor meg kell semmisíteni, még abban az esetben is, ha fel nem használt készítményt tartalmaz. Az összes adag helyes beadása után is maradhat a tollban a steril szomatrogon-oldat egy kis mennyisége. A betegeket utasítani kell, hogy ne használják fel a maradék oldatot, hanem megfelelőmódon dobják ki a tollat.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgium
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I):
EU/1/21/1617/001 EU/1/21/1617/002
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. február 14.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu)található.