1. A GYÓGYSZER NEVE
Nilemdo 180 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
180 mg bempedoinsavat tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag(ok) 28,5 mg laktózt tartalmaz 180 mg-os filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta. Fehér vagy törtfehér, ovális, körülbelül 13,97 mm hosszú, 6,60 mm széles és 4,80 mm magas filmtabletta, egyik oldalán „180”, másik oldalán „ESP” mélynyomású jelöléssel ellátva.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Hypercholesterinaemia és kevert dyslipidaemia A Nilemdo primer hypercholesterinaemiában (heterozigóta familiáris és nem familiáris) vagy kevert dyslipidaemiában szenvedő felnőttek kezelésére javallott, a diéta kiegészítéseként:
- egy sztatinnal vagy sztatinnal és egyéb lipidszintcsökkentő terápiákkal kombinálva olyan
betegeknél, akiknél a sztatin még tolerálható maximális dózisával nem lehet elérni a kis denzitású lipoprotein koleszterin (LDL-C) célértékét (lásd 4.2, 4.3 és 4.4 pont) illetve
- önmagában vagy egyéb lipidcsökkentő terápiákkal kombinálva olyan betegeknél, akik nem
tolerálják a sztatinokat, vagy akiknél a sztatinok ellenjavalltak. Cardiovascularis betegség A Nilemdo olyan felnőttek kezelésére javallott, akiknél már kialakult az atheroscleroticus cardiovascularis betegség vagy ennek nagy a kockázata, a cardiovascularis kockázat csökkentésére az LDL-C-szint csökkentése révén, más kockázati tényezők korrekciójának kiegészítéseként:
- egy sztatin még tolerálható maximális tolerált dózisával kezelt betegeknél ezetimibbel vagy
anélkül, vagy
- önmagában vagy ezetimibbel kombinálva olyan betegeknél, akik nem tolerálják a sztatinokat,
vagy akiknél a sztatinok ellenjavalltak. Az LDL-C-re, a cardiovascularis eseményekre és a vizsgált populációkra gyakorolt hatásokkal kapcsolatos klinikai vizsgálati eredményeket lásd az 5.1 pontban.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás A Nilemdo ajánlott dózisa egy 180 mg-os filmtabletta naponta egyszer.
Egyidejű alkalmazás szimvasztatinnal Szimvasztatin és a Nilemdo egyidejű alkalmazása esetén a szimvasztatin dózisát napi 20 mg-ra kell korlátozni (vagy 40 mg-ra súlyos hypercholesterinaemiában szenvedő és nagy cardiovascularis kockázatú betegeknél, akiknél a kisebb dózisokkal nem érték el a terápiás célt, és akiknél az előnyök várhatóan meghaladják a lehetséges kockázatokat) (lásd 4.4 és 4.5 pont). Különleges betegcsoportok Idősek Az időseknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Vesekárosodásban szenvedő betegek Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre súlyos vesekárosodásban (meghatározás 2 szerint a glomerulusfiltrációs ráta [eGFR] < 30 ml/perc/1,73 m ) szenvedő betegekről és végstádiumú vesebetegségben szenvedő, dializált betegekről (lásd 5.2 pont). Ezeknél a betegeknél fokozott ellenőrzés szükséges a Nilemdo alkalmazása során a mellékhatások észlelése érdekében (lásd 4.4 pont). Májkárosodásban szenvedő betegek Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh A vagy B) szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Nem állnak rendelkezésre adatok súlyos (Child-Pugh C) májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén meg kell fontolni a rendszeres májfunkciós vizsgálatokat (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A Nilemdo biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A filmtablettát szájon át kell bevenni, étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül. A tablettát egészben kell lenyelni.
4.3 Ellenjavallatok
- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni
túlérzékenység.
- Terhesség (lásd 4.6 pont).
- 40 mg-nál nagyobb napi dózisú szimvasztatin egyidejű alkalmazása (lásd 4.2, 4.4 és 4.5 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A myopathia lehetséges kockázata a sztatinok egyidejű alkalmazása esetén A bempedoinsav növeli a sztatinok plazmakoncentrációját (lásd 4.5 pont). A sztatin kiegészítéseként Nilemdo-val kezelt betegeknél ellenőrizni kell a nagy dózisú sztatinok alkalmazása miatti mellékhatások előfordulását. A sztatinok esetenként myopathiát okoznak. Ritka esetekben a myopathia jelentkezhet rhabdomyolysis formájában a myoglobinuria következtében kialakult akut veseelégtelenséggel együtt vagy anélkül, és halálos kimenetelű is lehet. Minden beteget, aki sztatin mellett kapja a Nilemdo-t, fel kell világosítani a myopathia potenciális, megnövekedett kockázatáról, és fel kell hívni a figyelmét, hogy haladéktalanul keresse fel kezelőorvosát, ha megmagyarázhatatlan izomfájdalmat, -érzékenységet vagy -gyengeséget tapasztal. Amennyiben a Nilemdo és valamely sztatin együttes alkalmazása során ilyen tünetek jelentkeznek, mérlegelni kell az adott sztatin maximális dózisának csökkentését vagy egy másik sztatin alkalmazását, illetve a Nilemdo-kezelés felfüggesztését, és egy másik lipidszintcsökkentő kezelés megkezdését a lipidszintek és a mellékhatások szoros ellenőrzése mellett. Amennyiben a myopathiát a kreatin-foszfokináz- (CPK)
szint a normálérték felső határának 10-szeresét meghaladó értéke is igazolja, azonnal fel kell függeszteni a Nilemdo és a beteg által egyidejűleg szedett sztatin alkalmazását. Bempedoinsav és 40 mg szimvasztatin tartalmú alapkezelés alkalmazásával kapcsolatosan ritkán myositisről és a normálérték felső határának 10-szeresét meghaladó CPK-szintről számoltak be. Nilemdo-val egyidejűleg 40 mg-ot meghaladó dózisú szimvasztatin nem alkalmazható (lásd 4.2 és 4.3 pont). Fibrátok egyidejű alkalmazása Fibrát és a bempedoinsav egyidejű alkalmazása egyes betegeknél a trigliceridszint emelkedését és a nagy sűrűségű lipoprotein koleszterin (HDL-C) csökkenését eredményezte klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő jelentésekben. A nagy sűrűségű lipoprotein koleszterin és a trigliceridek szintjét monitorozni kell (lásd 4.5 pont). Emelkedett szérumhúgysavszint A bempedoinsav megemelheti a szérumhúgysavszintet a renalis tubularis OAT2 gátlása révén, illetve hirtelen hyperurikaemiát idézhet elő vagy súlyosbíthatja azt, és köszvényt válthat ki olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében köszvény szerepel vagy köszvényre hajlamosak (lásd 4.8 pont). A Nilemdo-kezelést abba kell hagyni, ha köszvény tüneteivel társuló hyperurikaemia jelentkezik. Emelkedett májenzimszintek Klinikai vizsgálatokban a májenzimek közül a glutamát-piruvát- transzamináz (GPT, ALAT) és a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT, ASAT) szintjének normálérték felső határának 3-szorosát meghaladó emelkedéséről számoltak be a bempedoinsav alkalmazásával kapcsolatosan. Ez a növekedés tünetmentes volt, és nem társult a bilirubinszint normálérték felső határának 2-szeresét elérő vagy meghaladó emelkedésével, illetve cholestasissal, és a kezelés folytatása vagy felfüggesztése esetén visszatért a kiindulási értékre. A kezelés megkezdésekor májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. A Nilemdo-kezelést abba kell hagyni, amennyiben tartósan fennmarad a normálérték felső határának 3-szorosát meghaladó transzaminázszint-emelkedés (lásd 4.8 pont). Vesekárosodás Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a bempedoinsav alkalmazásával kapcsolatban súlyos (a 2 meghatározás szerint eGFR < 30 ml/perc/1,73 m ) vesekárosodásban szenvedő betegekről és végstádiumú vesebetegségben szenvedő, dializált betegekről (lásd 5.2 pont). Ezeknél a betegeknél fokozott ellenőrzés lehet indokolt a Nilemdo alkalmazása során a mellékhatások észlelése érdekében. Májkárosodás Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C) szenvedő betegek bevonásával nem végeztek vizsgálatokat (lásd 5.2 pont). Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél rendszeres májfunkciós vizsgálatok végzése megfontolandó. Fogamzásgátlás fogamzóképes nőknél A fogamzóképes nők kezelésének megkezdése előtt megfelelő tanácsot kell adni a hatékony fogamzásgátló módszerekre vonatkozóan, és hatékony fogamzásgátlást kell kezdeni. Az ösztrogén alapú orális fogamzásgátlót szedő betegeket tájékoztatni kell arról, hogy hasmenés és/vagy hányás miatt a gyógyszer hatékonysága csökkenhet. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal forduljanak kezelőorvosukhoz és hagyják abba a kezelést, ha terhességet terveznek vagy teherbe esnek (lásd 4.6 pont).
Segédanyagok A Nilemdo laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 180 mg-os filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Egyéb gyógyszerek hatása a bempedoinsavra Transzportermediált gyógyszerkölcsönhatások Az in vitro gyógyszerinterakciós vizsgálatok arra utalnak, hogy a bempedoinsav, valamint aktív metabolitja és glükuronid formája nem szubsztrátjai a gyakran vizsgált gyógyszertranszportereknek, a bempedoinsav-glükuronid kivételével, amely egy OAT3-szubsztrát. Probenecid A glükuronidkonjugációt gátló probenecidet vizsgálták annak érdekében, hogy értékeljék ezen inhibitorok lehetséges hatását a bempedoinsav farmakokinetikájára. 180 mg bempedoinsav dinamikus egyensúlyi állapotú probenecid melletti alkalmazása 1,7-szeresére növelte a bempedoinsav plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) értékét és 1,9-szeresére a bempedoinsav aktív metabolitjának (ESP15228) AUC-értékét. Ez a növekedés klinikailag nem jelentős és nem befolyásolja az adagolási ajánlásokat. A bempedoinsav hatásai az egyéb gyógyszerekre Sztatinok A 180 mg bempedoinsav, valamint 40 mg szimvasztatin, 80 mg atorvasztatin, 80 mg pravasztatin és 40 mg rozuvasztatin közötti farmakokinetikai kölcsönhatásokat klinikai vizsgálatokban értékelték. Egyszeri 40 mg szimvasztatin alkalmazása dinamikus egyensúlyi állapotú, 180 mg bempedoinsavval együtt 2-szeresére növelte a szimvasztatinsav expozícióját. Az (egyszeri dózisban alkalmazott) atorvasztatin, pravasztatin és rozuvasztatin és/vagy azok fő metabolitjainak AUC-értéke 1,4-1,5szeresére emelkedett 180 mg bempedoinsavval együtt alkalmazva. Nagyobb mértékű növekedést figyeltek meg, ha ezeket a sztatinokat szupraterápiás, 240 mg-os dózisú bempedoinsavval együtt adták (lásd 4.4 pont). Transzportermediált gyógyszerkölcsönhatások A bempedoinsav és glükuronidja klinikailag releváns koncentrációban gyengén gátolja az OATP1B1et és az OATP1B3-at. A bempedoinsav együttes alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyek az OATP1B1 vagy az OATP1B3 szubsztrátjai (vagyis bozentán, fimazartán, aszunaprevir, glekaprevir, grazoprevir, voxilaprevir és sztatinok, például atorvasztatin, pravasztatin, fluvasztatin, pitavasztatin, rozuvasztatin és szimvasztatin [lásd 4.4 pont]), ezen gyógyszerek plazmakoncentrációjának emelkedését okozhatja. A bempedoinsav in vitro gátolja az OAT2-t, és ez a mechanizmus állhat a szérumkreatinin- és húgysavszint kismértékű emelkedésének hátterében (lásd 4.8 pont). Az OAT2 bempedoinsav általi gátlása továbbá potenciálisan növelheti azon gyógyszerek plazmakoncentrációját, amelyek az OAT2 szubsztrátjai. Klinikailag releváns koncentrációban a bempedoinsav gyenge inhibitora lehet az OAT3nak. Ezetimib A dinamikus egyensúlyi állapotot elért bempedoinsav mellett egyetlen adag ezetimib alkalmazásával a teljes ezetimib (ezetimib és glükuronid-származéka), valamint az ezetimib-glükoronid AUC-értéke 1,6-szorosára, maximális szérumkoncentráció (Cmax)-értéke pedig 1,8-szorosára emelkedett. Ez az emelkedés valószínűleg a bempedoinsav OATP1B1-re kifejtett gátló hatásának köszönhető, amely csökkenti az ezetimib-glükoronid felvételét a májba, és ezáltal csökkenti az eliminációját. Az ezetimib
AUC és Cmax értékeiben bekövetkezett emelkedés 20%-nál kisebb mértékű volt. Ezek a változások klinikailag nem jelentősek, és nem befolyásolják az adagolási javaslatokat. Fibrátok Fibrát és a bempedoinsav egyidejű alkalmazása egyes betegeknél a trigliceridszint emelkedéséhez és a HDL-C csökkenéséhez vezetett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő jelentések szerint. Mind az emelkedett trigliceridszint, mind a csökkent HDL-C szint reverzibilisnek bizonyult, amikor akár a bempedoinsav, akár a fibrátkezelést abbahagyták. A triglicerid- és a HDL-C szinteket négy hét elteltével, majd ezt követően rendszeresen ellenőrizni kell, ha a bempedoinsavat fibráttal egyidejűleg alkalmazzák (lásd 4.4 pont). Ha klinikailag jelentős trigliceridszint-emelkedést vagy HDL-C szint-csökkenést észlelnek, a bempedoinsav- vagy fibrátkezelést klinikai megítélés alapján abba kell hagyni. A triglicerid- és HDL- C szintet addig kell monitorozni, amíg azok vissza nem állnak a kiindulási értékre. Bempedoinsav és fibrátok egyidejű alkalmazása esetén a betegeknél az anaemia és a hiperurikaemia incidenciájának növekedését figyelték meg (lásd 4.8 pont). Egyéb vizsgált gyógyszerkölcsönhatások A bempedoinsav nincs hatással a metformin farmakokinetikájára és farmakodinámiájára, illetve a noretindron/etinilösztradiol oralis fogamzásgátló farmakokinetikájára.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A Nilemdo alkalmazása ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). A bempedoinsav terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatokkal végzett bempedoinsav-vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Mivel a bempedoinsav csökkenti a koleszterinszintézist és valószínűleg más koleszterinszármazékok szintézisét is, amelyekre a normális magzati fejlődéshez szükség van, a Nilemdo magzati károsodást okozhat, ha a terhesség alatt alkalmazzák. A fogamzás előtt, illetve amint a terhességet tervezik vagy felismerik, fel kell függeszteni a Nilemdo alkalmazását (lásd 4.3 pont). Fogamzóképes nők A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt (lásd 4.4 pont). Szoptatás A bempedoinsav, illetve annak aktív metabolitja nagyon kis mennyiségben választódik ki a humán anyatejbe (a bempedoinsav átlagos relatív csecsemődózisa (RID) körülbelül 0,5%), ezért a Nilemdo terápiás dózisa mellett a kezelt anya tejével táplált újszülöttnél/csecsemőnél nem várható hatás (lásd 5.2 pont). A Nilemdo alkalmazása szoptatás alatt megfontolható, mérlegelve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából. Termékenység A Nilemdo humán termékenységre gyakorolt hatásáról nem állnak rendelkezésre adatok. Az állatokkal végzett vizsgálatok alapján a Nilemdo alkalmazásakor a reprodukcióra vagy a termékenységre kifejtett hatás nem várható (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Nilemdo nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatokban a bempedoinsav alkalmazásával kapcsolatban leggyakrabban jelentett mellékhatások a hyperuricaemia (3,8%), a végtagfájdalom (3,1%), az anaemia (2,5%) és a köszvény (1,4%) voltak. Több, bempedoinsavval kezelt beteg függesztette fel a kezelést izomspasmus (0,7% vs. 0,3%), hasmenés (0,5% vs. < 0,1%), végtagfájdalom (0,4% vs. 0%), valamint hányinger (0,3% vs. 0,2%) miatt, bár a különbségek a bempedoinsav és a placebo között nem voltak szignifikánsak. A mellékhatások táblázatos felsorolása A bempedoinsav alkalmazásával kapcsolatosan jelentett, a III. fázisú, primer hyperlipidaemiában végzett vizsgálatokból származó incidenciasűrűségeken és a CLEAR Outcomes vizsgálatból származó, expozícióra korrigált incidenciasűrűségeken alapuló mellékhatásokat az 1. táblázat szervrendszerek és gyakoriság szerint sorolja fel. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
1. táblázat. Mellékhatások
Szervrendszer Mellékhatások Gyakorisági kategória
a Vérképzőszervi és Anaemia Gyakori nyirokrendszeri betegségek és Csökkent hemoglobinszint Nem gyakori tünetek Anyagcsere- és táplálkozási Köszvény Gyakori a,b betegségek és tünetek Hyperurikaemia Gyakori c Testtömegcsökkenés Nem gyakori Máj- és epebetegségek, illetve Emelkedett glutamát- Gyakori tünetek oxálacetát-transzamináz-szint
Emelkedett glutamát-piruvát- Nem gyakori transzamináz-szint Emelkedett májfunkciós értékek Nem gyakori A csont- és izomrendszer, Végtagfájdalom Gyakori valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Vese- és húgyúti betegségek és Csökkent glomerulusfiltrációs Gyakori tünetek ráta Emelkedett kreatininszint a Nem gyakori vérben Emelkedett karbamidszint a Nem gyakori vérben
| a. | Lásd 4.5 pont. |
| b. | A hyperurikaemia magában foglalja a hyperurikaemiát és az emelkedett húgysavszintjét. |
| c. | (CLEAR Outcomes vizsgálat) Testtömegcsökkenést csak azoknál a betegeknél figyeltek meg, akiknek a kiindulási |
2 testtömegindexe (BMI) ≥30 kg/m volt, az átlagos testtömegcsökkenés pedig -2,28 kg volt a 36. hónapban. Az átlagos 2 testtömegcsökkenés ≤0,5 kg volt azoknál a betegeknél, akiknek a kiindulási BMI értéke 25-30 kg/m volt. A bempedoinsav nem járt az átlagos testtömeg változásával azoknál a betegeknél, akiknek a kiindulási BMI értéke 2 < 25 kg/m volt.
Kiválasztott mellékhatások leírása Emelkedett májenzimszintek A bempedoinsavval kapcsolatban beszámoltak a szérum transzaminázok (ASAT és/vagy ALAT) szintjének emelkedéséről. A III. fázisú, primer hyperlipidaemia vizsgálatokban a hepaticus transzaminázszint (a normálérték felső határának 3-szorosát elérő vagy meghaladó) emelkedésének incidenciája 0,7% volt bempedoinsavval kezelt betegeknél és 0,3% placebóval kezelt betegeknél. A CLEAR Outcomes vizsgálatban a bempedoinsavval kezelt betegeknél (1,6%) a hepaticus transzaminázszintek a normálérték felső határának 3-szorosát elérő vagy meghaladó emelkedése is gyakrabban fordult elő, mint a placebóval kezelt betegeknél (1,0%). Ezek a transzaminázszintemelkedések nem társultak a hepaticus dysfunctio egyéb jeleivel (lásd 4.4 pont). Emelkedett szérumhúgysavszint A szérum húgysavszint emelkedését figyelték meg a bempedoinsavval végzett klinikai vizsgálatokban, vélhetően a renalis tubularis OAT2 gátlása révén (lásd 4.5 pont). A III. fázisú, primer hyperlipidaemia vizsgálatokban a bempedoinsavval kezelt betegeknél a 12. héten a kiindulási állapothoz képest átlagosan 47,6 mikromol/l-es (0,8 mg/dl) húgysavszint-növekedést figyeltek meg. A szérum húgysavszint emelkedése általában a kezelés első 4 hete alatt jelentkezett, és a kezelés felfüggesztése után visszatért a kiindulási értékre. A III. fázisú primer, hyperlipidaemiában végzett vizsgálatokban a bempedoinsavval kezelt betegek 1,4%-ánál és a placebóval kezelt betegek 0,4%-ánál számoltak be köszvényről (lásd 4.4 pont). A CLEAR Outcomes vizsgálatban a bempedoinsavval kezelt betegeknél 3 hónap elteltével a kiindulási állapothoz képest átlagosan 47,6 mikromol/l-es (0,8 mg/dl) húgysavszintnövekedést figyeltek meg, és a bempedoinsavval kezelt betegeknél gyakrabban jelentettek köszvényt is (3,1%), mint a placebóval kezelt betegeknél (2,1%). Mindkét terápiás csoportban a köszvényről beszámoló betegeknél nagyobb volt a valószínűsége, hogy az anamnézisben köszvény és/vagy a normálérték felső határát meghaladó kiindulási húgysavszint szerepelt. Bempedoinsavval és fibráttal egyidejűleg kezelt betegeknél a hyperurikaemia incidenciájának növekedését figyelték meg. A CLEAR Outcomes vizsgálatban hyperurikaemiát gyakrabban jelentettek a bempedoinsavval kezelt, a vizsgálat kezdetén fibrátot szedő betegeknél (19,5%), mint a fibrátot nem szedő betegeknél (10,4%), lásd 4.5 pont. A bempedoinsavval kezelt, a vizsgálat kezdetén fibrátot szedő betegeknél nem növekedett a köszvény incidenciája (1,1%) a fibrátot nem szedő betegekhez képest (3,2%). A szérum kreatinin- és a vér karbamidnitrogén-szintjére gyakorolt hatások A bempedoinsavról kimutatták, hogy növeli a szérum kreatinin- és a vér karbamidnitrogén- (blood urea nitrogen, BUN) szintjét. A III. fázisú, primer hyperlipidaemia vizsgálatokban a bempedoinsavval kezelt betegeknél a 12. héten a kiindulási állapothoz képest átlagosan 4,4 mikromol/l-es (0,05 mg/dl) szérum kreatininszint-növekedést és átlagosan 0,61 mmol/l-es (1,7 mg/dl) karbamidnitrogén-szintnövekedést figyeltek meg. A szérumkreatinin- és karbamidnitrogén-szint emelkedése általában a kezelés első 4 hete alatt jelentkezett, stabil maradt és a kezelés felfüggesztése után visszatért a kiindulási értékre. A CLEAR Outcomes vizsgálatban a szérumkreatinin- (5,8 mikromol/l [0,066 mg/dl]) és a karbamidnitrogén-szint (0,82 mmol/l [2,3 mg/dl]) hasonló átlagos növekedését figyelték meg a bempedoinsavval kezelt betegeknél. A szérumkreatinin-szint megfigyelt emelkedése a kreatinin OAT2-függő renalis tubularis szekréciójának bempedoinsav általi gátlásával állhat összefüggésben (lásd 4.5 pont), ami egy gyógyszer–endogén szubsztrát interakciót jelent, és úgy tűnik, hogy nem jelez vesefunkció-romlást. Ezt a hatást figyelembe kell venni, amikor a becsült kreatinin-clearance változását értékelik a Nilemdo-val kezelt betegek esetében, különösen olyan betegségben szenvedő, illetve olyan gyógyszerekkel kezelt betegeknél, amelyek a becsült kreatinin-clearance monitorozását igénylik. Csökkent hemoglobinszint A hemoglobinszint csökkenését figyelték meg a bempedoinsavval végzett klinikai vizsgálatokban. A III. fázisú, primer hyperlipidaemiában végzett vizsgálatokban a kiindulási állapothoz képest a hemoglobinszint – 20 g/l-t elérő vagy azt meghaladó mértékű, valamint a normálérték alsó határa alatti értékre történő – csökkenését a bempedoinsavval kezelt betegek 4,6%-ánál és a placebóval kezelt betegek 1,9%-ánál figyelték meg. A hemoglobinszint 50 g/l-t meghaladó és a normálérték alsó határa
alatti értékre történő csökkenését hasonló arányban figyelték meg a bempedoinsav- és a placebócsoportban (0,2%, illetve 0,2%). A hemoglobinszint csökkenése általában a kezelés első 4 hete alatt jelentkezett, és a kezelés felfüggesztése után visszatért a kiindulási értékre. Az olyan betegek közül, akiknek a kiindulási hemoglobinszintje normális volt, a bempedoinsav-csoportból 1,4%-nál, a placebócsoportból pedig 0,4%-nál csökkent a hemoglobinszint a normálérték alsó határa alatti értékre a kezelés alatt. A III. fázisú, primer hyperlipidaemiában végzett vizsgálatokban a bempedoinsavval kezelt betegek 2,5%-ánál és a placebóval kezelt betegek 1,6%-ánál számoltak be anaemiáról. A CLEAR Outcomes vizsgálatban a hemoglobinszint hasonló mértékű csökkenését figyelték meg, és gyakrabban jelentettek anaemiát is a bempedoinsavval kezelt betegeknél (4,7%) a placebóval kezelt betegekkel (3,9%) összehasonlítva. Bempedoinsavval és fibráttal egyidejűleg kezelt betegeknél az anaemia incidenciájának növekedését figyelték meg. A CLEAR Outcomes vizsgálatban anaemiát gyakrabban jelentettek a bempedoinsavval kezelt, a vizsgálat kezdetén fibrátot szedő betegeknél (9,6%), mint a fibrátot nem szedő betegeknél (4,5%). Idősek A III. fázisú, primer hyperlipidaemia vizsgálatokban bempedoinsavval kezelt 3621 beteg közül 2098 beteg (58%) volt 65 évesnél idősebb. A CLEAR Outcomes vizsgálatban 4141 bempedoinsavval kezelt beteg (59%) volt 65 éves vagy idősebb, és 1066 bempedoinsavval kezelt beteg (15%) volt 75 éves vagy idősebb. Összességében nem figyeltek meg különbséget az idős és a fiatalabb betegcsoportok között. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Klinikai vizsgálatokban akár 240 mg/nap dózist (az engedélyezett, javasolt dózis 1,3-szerese) alkalmaztak anélkül, hogy dóziskorlátozó toxicitást igazoltak volna. Állatkísérletekben a naponta egyszer 180 mg bempedoinsavval kezelt betegeknél tapasztaltnál akár 14-szer magasabb expozíció mellett nem figyeltek meg mellékhatásokat. A Nilemdo túlagadolása esetén nem áll rendelkezésre specifikus kezelés. Túladagolás esetén a beteget tüneti kezelésben kell részesíteni, és ha szükséges, szupportív kezelést kell alkalmazni.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Lipidszintet módosító szerek, lipidszintet módosító egyéb anyagok, ATC kód: C10AX15 Hatásmechanizmus A bempedoinsav egy adenozin-trifoszfát-citrát-liáz- (ACL) inhibitor, amely azáltal csökkenti az LDL- C szintet, hogy gátolja a májban a koleszterinszintézist. Az ACL korábbi lépést képvisel a koleszterin bioszintézis folyamatában, mint a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim A (HMG-CoA)-reduktáz enzim. A bempedoinsav hatásához szükség van a koenzim A (CoA) nagyon hosszú láncú acil-CoA-szintetáz- 1 (ACSVL1) általi aktiválására ETC-1002-CoA-vá. Az ACSVL1 elsődlegesen a májban expresszálódik, nem pedig a vázizomzatban. Az ACL-nek az ETC-1002-CoA általi gátlása csökkenti a májban a koleszterinszintézist, és csökkenti az LDL-C szintet a vérben az LDL-receptorok up-
regulációja révén. Emellett az ACL-nek az ETC-1002-CoA általi gátlása a májban a zsírsav bioszintézis egyidejű gátlásához is vezet. Farmakodinámiás hatások A bempedoinsav önmagában és egyéb lipidszint-módosító gyógyszerekkel kombinációban alkalmazva csökkenti az LDL-C-szintet, a non-HDL-koleszterin- (non-HDL-C-) szintet, az apolipoprotein B- (apo B-) szintet, az összkoleszterinszintet (TC) és a C-reaktív protein szintjét a hypercholesterinaemiában vagy kevert dyslipidaemiában szenvedő betegeknél. Mivel diabeteses betegeknél nagyobb az atheroscleroticus cardiovascularis betegségek kockázata, a bempedoinsavval végzett klinikai vizsgálatokba diabetes mellitusban szenvedő betegeket is bevontak. A diabeteses betegek alcsoportjában alacsonyabb hemoglobin-A1c (HbA1c)-szintet figyeltek meg, mint placebo esetén (átlagosan 0,2%). A nem diabeteses betegeknél nem figyeltek meg különbséget a HbA1c-szintben a bempedoinsavval és a placebóval kezelt betegek között, és nem volt eltérés a hypoglykaemia gyakoriságában sem. Cardialis elektrofiziológia A bempedoinsav 240 mg-os dózisban (a jóváhagyott javasolt dózis 1,3-szerese) nem nyújtotta meg a QT intervallumot klinikailag releváns mértékben. Klinikai hatásosság és biztonságosság Klinikai hatásosság és biztonságosság primer hypercholesterinaemiában és kevert dyslipidaemiában A Nilemdo hatásosságát négy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú hyperlipidaemia vizsgálatokban értékelték 3623, hypercholesterinaemiában vagy kevert dyslipidaemiában szenvedő felnőtt beteg bevonásával, akik közül 2425 beteget randomizáltak bempedoinsav-kezelésre. Mindegyik beteg napi egyszeri 180 mg bempedoinsavat vagy placebót kapott per os. Két vizsgálatban a betegek lipidmódosító alapkezelésben részesültek, amely tartalmazott egy maximálisan tolerált dózisban adagolt sztatint egyéb lipidmódosító kezelésekkel együtt, vagy azok nélkül. Két vizsgálatot végeztek olyan betegekkel, akiknél dokumentált sztatinintolerancia állt fenn. Az elsődleges hatásossági végpont mindegyik III. fázisú vizsgálatban a LDL-C szintben a kiindulási értékhez képest a 12. hétre bekövetkezett átlagos százalékos csökkenés volt a placebóhoz viszonyítva. Kombinációs kezelés sztatinokkal A CLEAR Wisdom (1002-047. számú vizsgálat) egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 52 hetes, III. fázisú primer hyperlipidaemia vizsgálat volt, amelybe hypercholesterinaemiában vagy kevert dyslipidaemiában szenvedő betegeket vontak be. A Nilemdo hatásosságát a 12. héten értékelték. A vizsgálatba 779 beteget vontak be és randomizáltak 2:1 arányban bempedoinsav (n=522) vagy placebo (n=257) alkalmazására a maximálisan tolerált lipidmódosító terápia mellett. A maximálisan tolerált lipidmódosító terápia meghatározás szerint a maximálisan tolerált sztatindózis (beleértve a napi adagolástól eltérő sztatin alkalmazást és a sztatinterápia hiányát vagy a nagyon kis dózist is) volt önmagában vagy más lipidmódosító terápiákkal kombinációban alkalmazva. A naponta 40 mg-os vagy annál nagyobb dózisú szimvasztatinnal kezelt betegeket kizárták a vizsgálatból. Összességében a vizsgálat kezdetén az átlagéletkor 64 év volt (tartomány: 28-91 év), a betegek 51%-a legalább 65 éves volt, 36% nő, 94% fehér bőrű, 5% fekete bőrű és 1% ázsiai volt. Az LDL-C átlagos kiindulási értéke 3,1 mmol/l (120,4 mg/dl) volt. A randomizáció időpontjában a betegek 91%-a részesült sztatin-kezelésben, és 53%-uk kapott nagy intenzitású sztatin-terápiát. A bempedoinsav placebóhoz képest szignifikánsan csökkentette az LDL-C-szintet a kiindulási értékről a 12. hétre (p < 0,001). A bempedoinsav továbbá szignifikánsan csökkentette a non-HDL-C-, az apo B- és a TCszinteket is. A CLEAR Harmony (1002-040. számú vizsgálat) egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 52 hétig tartó III. fázisú primer hyperlipidaemia vizsgálat volt, amelybe
hypercholesterinaemiában vagy kevert dyslipidaemiában szenvedő betegeket vontak be. A Nilemdo hatásosságát a 12. héten értékelték. A vizsgálatba 2230 beteget vontak be és randomizáltak 2:1 arányban bempedoinsav (n=1488) vagy placebo (n=742) alkalmazására a maximálisan tolerált lipidmódosító terápia mellett. A maximálisan tolerált lipidmódosító terápia meghatározás szerint a maximálisan tolerált sztatindózis (beleértve a napi adagolástól eltérő sztatin alkalmazást és a sztatinterápia hiányát vagy a nagyon kis dózist is) volt önmagában vagy más lipidmódosító terápiákkal kombinációban alkalmazva. A naponta 40 mg-os vagy annál nagyobb dózisú szimvasztatinnal kezelt betegeket, illetve a PCSK9 inhibitorokkal kezelt betegeket kizárták a vizsgálatból. Összességében a vizsgálat kezdetén az átlagéletkor 66 év volt (tartomány: 24-88 év), a betegek 61%-a legalább 65 éves volt, 27% nő, 96% fehér bőrű, 3% fekete bőrű és 1% ázsiai volt. Az LDL-C átlagos kiindulási értéke 2,7 mmol/l (103,2 mg/dl) volt. A randomizáció időpontjában mindegyik beteg részesült sztatin-kezelésben, és 50%-uk kapott nagy intenzitású sztatin-terápiát. A bempedoinsav placebóhoz képest szignifikánsan csökkentette az LDL-C értékét a kiindulási értékről a 12. hétre (p < 0,001). A betegek szignifikánsan nagyobb hányada ért el 1,81 mmol/l (< 70 mg/dl) értéknél alacsonyabb LDL-C-szintet a 12. hétre a bempedoinsav-csoportban, mint a placebocsoportban (32%, illetve 9%, p < 0,001). Emellett a bempedoinsav szignifikánsan csökkentette a nem HDL-C-, az apo B- és a TC-szinteket is (lásd 2. táblázat).
2. táblázat: A Nilemdo terápiás hatása placebóhoz viszonyítva primer hypercholesterinaemiás és
kevert dyslipidaemiás betegeknél – átlagos százalékos változás a kiindulási értékhez képest a
12. hétre
CLEAR Wisdom (1002-047. sz. CLEAR Harmony (2001-040 sz.
vizsgálat) vizsgálat)
(N=779) (N=2230)
Nilemdo Placebo Nilemdo Placebo
n = 522 n = 257 n = 1488 n = 742
a LDL-C, n 498 253 1488 742 LS átlag -15,1 2,4 -16,5 1,6 a non-HDL-C, n 498 253 1488 742 LS átlag -10,8 2,3 -11,9 1,5 a apo B, n 479 245 1485 736 LS átlag -9,3 3,7 -8,6 3,3 a TC, n 499 253 1488 742 LS átlag -9,9 1,3 -10,3 0,8 apo B=apolipoprotein B; HDL-C=nagy denzitású lipoprotein koleszterin, LDL C=kis denzitású lipoprotein koleszterin; LS=legkisebb négyzetek; TC=összkoleszterin. Sztatin alapkezelés (1002-047): atorvasztatin, szimvasztatin, rozuvasztatin, pravasztatin, fluvasztatin, pitavasztatin és lovasztatin. Sztatin alapkezelés (1002-040): atorvasztatin, szimvasztatin, pravasztatin.
- A százalékos változást a kiindulási értékhez képest kovariancia analízis (ANCOVA) segítségével elemezték, amelynél a
kezelés és a randomizációs szintek voltak a faktorok, a kiindulási lipidparaméterek pedig a kovariáns. Sztatinnal szemben intoleráns betegek A CLEAR Tranquility (1002-048 számú vizsgálat) egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 12 hetes, III. fázisú primer hyperlipidaemiában végzett vizsgálat volt, amelyben az ezetimib kiegészítéseként adott Nilemdo hatásosságát tanulmányozták az LDL-C-szint csökkentésében
- placebóval szemben - olyan, emelkedett LDL-C-szintet mutató betegeknél, akiknek a
kórelőzményében sztatin intolerancia szerepel, és akik nem tolerálják a legkisebb jóváhagyott kezdő dózisnál nagyobb dózisú sztatint. A vizsgálatban 269 beteget randomizáltak 2:1 arányban, és bempedoinsavval (n=181) vagy placebóval (n=88) kezelték őket napi 10 mg ezetimib kiegészítéseként 12 héten keresztül. Összességében a vizsgálat kezdetén az átlagéletkor 64 év (tartomány: 30-86 év), a betegek 55%-a legalább 65 éves volt, 61% nő, 89% fehér bőrű, 8% fekete bőrű, 2% ázsiai és 1% egyéb származású volt. Az átlagos kiindulási LDL-C-szint 3,3 mmol/l (127,6 mg/dl) volt. A randomizáció időpontjában a bempedoinsavval kezelt betegek 33%-a, és a placebóval kezelt betegek 28%-a kapott a legkisebb
jóváhagyott dózisnál kisebb vagy azzal megegyező dózisú sztatin-kezelést. A bempedoinsav placebóhoz képest szignifikánsan csökkentette az LDL-C-szintet a kiindulási értékről a 12. hétre a (p < 0,001). A bempedoinsav alkalmazása továbbá szignifikánsan csökkentette a non-HDL-C-, az apo B- és a TC-szinteket is (lásd 3. táblázat). A CLEAR Serenity (1002-0046 számú vizsgálat) egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 24 héten át tartó, III. fázisú primer hyperlipidaemia vizsgálat volt, amelyben a Nilemdo hatásosságát értékelték placebóhoz viszonyítva olyan, emelkedett LDL-C értékkel rendelkező betegeknél, akik nem tolerálták a sztatinokat vagy nem toleráltak kettő vagy több sztatint, amelyből az egyiket a legkisebb dózisban alkalmazták. Azok a betegek, akik toleráltak egy, a sztatin engedélyezett kezdő dózisánál kisebb dózist, a vizsgálat időtartama alatt folytathatták a kezelést ezzel a dózissal. A bempedoinsav hatásosságát a 12. héten értékelték. A vizsgálatba 345 beteget vontak be, akiket 2:1 arányban randomizáltak bempedoinsav (n=234) vagy placebo (n=111) 24 héten keresztül történő alkalmazására. A randomizáció időpontjában a bempedoinsavval kezelt betegek 8%-a, míg a placebóval kezelt betegek 10%-a részesült az engedélyezett legkisebb dózisnál alacsonyabb dózisban alkalmazott sztatin-terápiában, továbbá a bempedoinsavval kezelt betegek 36%-a, míg a placebót kapó betegek 30%-a részesült egyéb, nem sztatin lipidmódosító kezelésben. Összességében a vizsgálat kezdetén az átlagéletkor 65 év volt (tartomány: 26-88 év), a betegek 58%-a volt legalább 65 éves, és 56% volt nő, 89% fehér bőrű, 8% fekete bőrű, 2% ázsiai és 1% egyéb származású volt. Az LDL-C átlagos kiindulási értéke 4,1 mmol/l (157,6 mg/dl) volt. A bempedoinsav a placebóval összehasonlítva szignifikánsan csökkentette az LDL-C-szintet a kiindulási értékről a 12. hétre (p < 0,001). A bempedoinsav emellett szignifikánsan csökkentette a nem HDL-C-, az apo B- és a TC-szinteket is (lásd 3. táblázat). Kezelés lipidmódosító terápia nélkül A CLEAR Serenity (1002-0046. számú) vizsgálatban a bempedoinsavval kezelt betegek közül 133, míg a placebóval kezelt betegek közül 67 nem részesült semmilyen lipidmódosító alapkezelésben. Ebben az alcsoportban a bempedoinsav a placebóval összehasonlítva szignifikánsan csökkentette az LDL-C értékét a kiindulási értékhez képest a 12. héten mért értékek alapján. A bempedoinsav és a placebo közötti különbség az LDL-C-értékben a kiindulási értéktől a 12. hétre bekövetkezett átlagos százalékos változást tekintve -22,1% volt (CI: -26,8%, -17,4%; p < 0,001).
3. táblázat: A Nilemdo terápiás hatásai placebóval összehasonlítva a sztatinokat nem toleráló
betegeknél - átlagos százalékos változás a kiindulási értéktől a 12. hétre
CLEAR Tranquility (1002- CLEAR Serenity (1002-046 számú
048 számú vizsgálat) vizsgálat)
(N=269) (N=345)
Nilemdo Placebo Nilemdo Placebo
n = 181 n = 88 n = 234 n = 111
a LDL-C, n 175 82 224 107 LS átlag -23,5 5,0 -22,6 -1,2 a non-HDL-C, n 175 82 224 107 LS átlag -18,4 5,2 -18,1 -0,1 a apo B, n 174 81 218 104 LS átlag -14,6 4,7 -14,7 0,3 a TC, n 176 82 224 107 LS átlag -15,1 2,9 -15,4 -0,6 apo B=apolipoprotein B; HDL-C=nagy denzitású lipoprotein koleszterin; LDL C=kis denzitású lipoprotein koleszterin; LS=legkisebb négyzetek; TC=összkoleszterin. Sztatin alapkezelés (1002-048): atorvasztatin, szimvasztatin, rozuvasztatin, pravasztatin, lovasztatin Sztatin alapkezelés (1002-046): atorvasztatin, szimvasztatin, pitavasztatin, rozuvasztatin, pravasztatin, lovasztatin
- A százalékos változást a kiindulási értékhez képest kovariancia analízis (ANCOVA) segítségével elemezték, amelynél a
kezelés és a randomizációs rétegek voltak a faktorok, a kiindulási lipidparaméter pedig a kovariáns.
Mind a négy vizsgálatban már a 4. héten megfigyelték a maximális LDL-C csökkentő hatást, és a hatásosság a vizsgálatok teljes időtartama alatt megmaradt. Az eredmények mindegyik vizsgálatban hasonlóak voltak az összes alcsoportra nézve, beleértve az életkort, nemet, rasszt, etnikai hovatartozást, régiót, diabetest a kórtörténetben, kiindulási LDL-C-értéket, testtömegindexet (BMI), HeFH státuszt és alapkezeléseket is. Klinikai hatásosság és biztonságosság a cardiovascularis események megelőzésében A CLEAR Outcomes (1002-043-as számú vizsgálat) egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, eseményvezérelt vizsgálat volt, amelyben 13 970 olyan felnőtt beteg vett részt, akiknél már kialakult az atheroscleroticus cardiovascularis betegség (CVD) (70%), vagy nagy volt az atheroscleroticus CVD kockázata (30%). A már kialakult CVD-ben szenvedő betegeknek az anamnézisében dokumentált coronariabetegség, tüneteket okozó perifériás artériás betegség és/vagy cerebrovascularis atheroscleroticus betegség szerepelt. A kialakult CVD-ben nem szenvedő betegeket a CVD szempontjából nagy kockázatúnak tekintették, ha a következő kritériumok közül legalább az egyiknek megfeleltek: (1) diabetes mellitus (1-es vagy 2-es típusú) 65 év feletti nőknél vagy 60 év feletti férfiaknál, vagy (2) Reynolds-féle kockázati pontszám >30% vagy SCORE kockázati pontszám >7,5% 10 év alatt, vagy (3) coronaria-kalcium pontszám >400 Agatston egység korábban bármikor. A betegeket 1:1 arányban két csoportba randomizálták: az egyikben napi 180 mg Nilemdo-t (n=6992), a másikban pedig placebót (n=6978) kaptak önmagában, vagy más lipidmódosító alapkezelés kiegészítéseként (add-on), amely tartalmazhatott nagyon kis dózisú sztatinokat. Összességében a betegek több mint 95%-át a vizsgálat végéig vagy halálukig utánkövették, és kevesebb mint 1%-uk nem volt elérhető utánkövetés céljából. A medián utánkövetési idő 3,4 év volt. A vizsgálat kezdetén az átlagéletkor 65,5 év volt, a betegek 48%-a nő volt és 91%-uk volt fehér bőrű. A kiválasztott további kiindulási jellemzők közé tartozott a hypertonia (85%), a diabetes mellitus 2 (46%), a prediabetes (42%), az aktív dohányzás (22%), a 60 ml/perc/1,73 m értéknél kisebb eGFR 2 (21%) és a 29,9 kg/m értékű átlagos testtömegindex. Az átlagos kiindulási LDL-C-érték 3,6 mmol/l (139 mg/dl) volt. A vizsgálat kezdetén a betegek 41%-a szedett legalább egy lipidmódosító készítményt, beleértve az ezetimibet (12%) és a nagyon kis dózisú sztatint (23%). A Nilemdo a placebóhoz képest szignifikánsan (13%-kal) csökkentette a cardiovascularis eredetű halálozásból, a nem halálos kimenetelű myocardialis infarctusból, a nem halálos kimenetelű stroke-ból vagy coronaria revascularisatióból álló jelentős cardiovascularis nemkívánatos események (MACE-4) elsődleges kompozit végpontjának kockázatát (relatív hazárd: 0,87; 95%-os CI: 0,79, 0,96; p = 0,0037), és a fő másodlagos MACE-3 kompozit végpont (cardiovascularis eredetű halálozás, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus, nem halálos kimenetelű stroke) kockázata is szignifikánsan, 15%-kal csökkent a placebóhoz képest (relatív hazárd: 0,85; 95%-os CI: 0,76, 0,96; p = 0,0058). Az elsődleges kompozit végpont eredménye általában konzisztens volt az előre meghatározott alcsoportokban (beleértve az életkort a vizsgálat kezdetén, a rasszt, az etnikai hovatartozást, a nemet, az LDL-C kategóriát, a sztatinok, az ezetimib szedését és a diabetes mellitust). A Nilemdo hatása az elsődleges végpont egyes összetevőire többek között a nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus kockázatának 27%-os csökkenését és a coronaria revascularisatio kockázatának 19%-os csökkenését jelentette a placebóhoz képest. A nem halálos kimenetelű stroke és a cardiovascularis halálozás kockázatának csökkenésében nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a placebóhoz képest. Az elsődleges és a fő másodlagos hatásossági végpontok eredményeit a 4. táblázat mutatja be. A MACE-4 elsődleges és a MACE-3 másodlagos végpont kumulatív előfordulásának Kaplan–Meiergörbe szerinti becslései az alábbi 1. és 2. ábrán láthatók. A MACE-4 elsődleges végpont kumulatív incidenciájának választóvonala a 6. hónap. Ezen kívül a Nilemdo és a placebo közötti különbség az LDL-C-szint átlagos százalékos változása tekintetében a kiindulási értéktől a 6. hónapig -20% (95%-os CI: -21%, -19%) volt.
4. táblázat: A Nilemdo hatása a jelentős cardiovascularis eseményekre
Nilemdo Placebo Nilemdo vs.
N = 6 992 N = 6 978 placebo
Relatív
a
hazárd
(95%-os
CI)
b
Végpont n (%) n (%) p-érték
Elsődleges kompozit végpont
Cardiovascularis halálozás, nem halálos kimenetelű 0,87 819 927 myocardialis infarctus, nem halálos kimenetelű (0,79; 0,96) (11,7) (13,3) stroke, coronaria revascularisatio (MACE-4) 0,0037
Az elsődleges végpont összetevői
0,73 236 317 Nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus (0,62; 0,87) (3,4) (4,5)
0,81 435 529 Coronaria revascularisatio (0,72; 0,92) (6,2) (7,6) 0,82 119 144 Nem halálos kimenetelű stroke (0,64; 1,05) (1,7) (2,1) 1,04 269 257 Cardiovascularis eredetű halálozás (0,88; 1,24) (3,8) (3,7)
A főbb másodlagos végpontok
Cardiovascularis halálozás, nem halálos kimenetelű 0,85 575 663 myocardialis infarctus, nem halálos kimenetelű (0,76; 0,96) (8,2) (9,5) stroke (MACE-3) 0,0058 0,77 Halálos és nem halálos kimenetelű myocardialis 261 (3,7) 334 (4,8) (0,66; 0,91) infarctus 0,0016 0,81 Coronaria revascularisatio 435 (6,2) 529 (7,6) (0,72; 0,92) 0,0013 0,85 Halálos és nem halálos kimenetelű stroke (%) 135 (1,9) 158 (2,3) (0,67; 1,07) NS CI = konfidenciaintervallum; MACE = jelentős cardiovascularis nemkívánatos esemény; NS = nem szignifikáns.
- A relatív hazárd és a megfelelő 95%-os CI a kezelést magyarázó változóként alkalmazó Cox-féle arányos hazárd
modellen alapult.
- A p-érték log-rank próbán alapult.
Megjegyzés: ez a táblázat a MACE egyes összetevőinek első megjelenéséig eltelt időt is bemutatja; a betegek 1-nél több kategóriába is tartozhatnak.
1. ábra: A MACE-4 első megjelenéséig eltelt idő Kaplan–Meier-görbéje
MACE = jelentős cardiovascularis nemkívánatos esemény Megjegyzés: A MACE-4 meghatározása: a CV halálozás, a nem halálos kimenetelű MI, a nem halálos kimenetelű stroke vagy a coronaria revascularisatio kompozit végpontja.
2. ábra: A MACE-3 első megjelenéséig eltelt idő Kaplan–Meier-görbéje
MACE = jelentős cardiovascularis nemkívánatos esemény Megjegyzés: A MACE-3 meghatározása: a CV halálozás, a nem halálos kimenetelű MI vagy a nem halálos kimenetelű stroke kompozit végpontja.
Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén a 4 és 18 éves kor közötti korosztálynál halasztást engedélyez a bempedoinsav vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően az emelkedett koleszterinszint kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás A farmakokinetikai adatok azt jelzik, hogy a bempedoinsav felszívódása során a maximális koncentráció eléréséhez szükséges medián idő 3,5 óra a 180 mg bempedoinsavat tartalmazó Nilemdo tabletta alkalmazásakor. A bempedoinsav farmakokinetikai paramétereit átlag (szórás [SD]) formájában adjuk meg, ha másként nem jelöltük. A bempedoinsav prodrugnak tekinthető, amelyet az ACSVL1 intracellularisan ETC-1002-CoA-vá aktivál. Hypercholesterinaemiás betegeknél több adag beadását követően a dinamikus egyensúlyi Cmax 24,8 (6,9) mikrogramm/ml, az AUC pedig 348 (120) mikrogramm×óra/ml volt. A bempedoinsav dinamikus egyensúlyi állapotú farmakokinetikája általánosságban lineáris a 120 mg és 220 mg közötti tartományban. A javasolt dózis ismételt beadását követően a bempedoinsav farmakokinetikájában nem mutatkozott időfüggő változás, és a bempedoinsav dinamikus egyensúlyi állapotát 7 nap után érték el. A bempedoinsav átlagos akkumulációs aránya körülbelül 2,3-szeres volt. Az étkezés közbeni beadás nem volt hatással a bempedoinsav biohasznosulására, amikor azt 180 mgos Nilemdo tabletták formájában alkalmazták. Az ételek csökkentik a bempedoinsav felszívódási sebességét, étkezéssel együtt történő beadás esetén a felszívódási sebességi állandó 0,32/óra. Eloszlás A bempedoinsav látszólagos eloszlási térfogata (V/F) 18 liter volt. A plazmafehérje-kötődés a bempedoinsav esetén 99,3%, a glükuronidja esetén 98,8%, az aktív metabolitja, az ESP15228 esetén pedig 99,2% volt. A bempedoinsav nem jut be a vörösvértestekbe. Egy 8 egészséges szoptató nő bevonásával végzett laktációs vizsgálatban értékelték a bempedoinsav koncentrációját az érett anyatejben. A Nilemdo 180 mg-os szájon át alkalmazott tablettát naponta egyszer adták be hat egymást követő napon. A bempedoinsav Cmax értékének geometriai átlagbecslése az anyatejben 118 ng/ml volt (tartomány: 79,6–251 ng/ml), a medián Tmax pedig körülbelül 3 óra volt. A bempedoinsavat kimutatták a szoptató nők anyatejében, akik hat egymást követő napon napi 180 mg bempedoinsavat kaptak. A csecsemők átlagos, anyatejjel bevitt napi bempedoinsav dózisa körülbelül 0,03 mg/nap volt (95%-os CI: 0,02; 0,05), a számított átlagos napi orális csecsemődózis 0,012 mg/kg/nap volt a csecsemők standard 150 ml/kg/nap tejbevitele alapján. Az átlagos (SD) relatív csecsemődózis (RID) az anya testsúlyhoz igazított dózisának körülbelül 0,5 (0,2)%-a volt. Az aktív metabolit ESP15228 koncentrációja az anyatejben a kimutathatósági határ (20 ng/ml) alatt volt a vizsgált 8 alany közül 7-nél. Nem áll rendelkezésre információ a Nilemdo szoptatott csecsemőre vagy a tejtermelésre gyakorolt hatásairól. A szoptatás fejlődési és egészségügyi előnyeit az anya Nilemdo iránti klinikai igényével, valamint a Nilemdo vagy az anya alapbetegségének a szoptatott csecsemőre gyakorolt lehetséges káros hatásaival együtt kell mérlegelni. Biotranszformáció In vitro metabolikus interakciós vizsgálatok arra utalnak, hogy a bempedoinsav, valamint aktív metabolitja és glükuronid-származéka nem metabolizálódik a citokróm P450 enzimek által, illetve nem gátolja és nem indukálja azokat. A bempedoinsav elsődleges eliminációs útvonala az acil-glükuroniddá való metabolizmus. A bempedoinsav továbbá reverzibilisen átalakul aktív metabolittá (ESP15228) a humán májban in vitro
megfigyelt aldo-keto-reduktáz aktivitás alapján. Ismétlődő adagolást követően az átlagos plazma AUC metabolit/anyavegyület aránya az ESP15228 esetében 18% volt, és az idővel állandó maradt. Mind a bempedoinsav, mind pedig az ESP15228 in vitro az UDP-glükuronozil-transzferáz-2B7 (UGT2B7) által inaktív glükuronid-konjugátumokká alakul át. A bempedoinsavat, az ESP15228-at és azok konjugált formáját kimutatták a plazmában, ahol a bempedoinsav tette ki az AUC0-48h nagy részét (46%), és glükuronidja volt a második helyen (30%). Az ESP15228 és glükuronidja a plazma AUC0- 48h érték 10%-át, illetve 11%-át tette ki. Hypercholesterinaemiás betegeknél a bempedoinsav egyenértékű aktív metabolitjának (ESP15228) Cmax-értéke 3,0 (1,4) mikrogramm/ml, AUC-értéke pedig 54,1 (26,4) mikrogramm×óra/ml volt dinamikus egyensúlyi állapotban. A szisztémás expozíció és a farmakokinetikai tulajdonságok alapján az ESP15228 valószínűleg csak kismértékben járult hozzá a bempedoinsav teljes klinikai aktivitásához. Elimináció A bempedoinsavnak a hypercholesterinaemiás betegekkel végzett, populációs farmakokinetikai (PK) elemzésben meghatározott, dinamikus egyensúlyi állapotú clearance-e (CL/F) 12,1 ml/perc volt napi egyszeri adagolást követően; a változatlan bempedoinsav renalis clearance-e kevesebb mint 2%-át jelentette a teljes clearance-nek. A bempedoinsav átlagos (SD) felezési ideje embernél 19 (10) óra volt dinamikus egyensúlyi állapotban. Egyszeri 240 mg bempedoinsav (a jóváhagyott, javasolt dózis 1,3-szerese) per os beadását követően a teljes dózis 62,1%-át (bempedoinsav és metabolitjai) mutatták ki a vizeletben, elsődlegesen a bempedoinsav acil-glükuronid konjugátumaként, és 25,4%-ot detektáltak a székletben. Az alkalmazott dózis kevesebb mint 5%-a választódott ki változatlan bempedoinsav formájában a székletben és a vizeletben együttesen. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás A bempedoinsav farmakokinetikáját egyszeri dózissal végzett vizsgálatokban és populációs farmakokinetikai elemzésekben értékelték különböző fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A normál vesefunkciójú alanyokhoz képest a bempedoinsav AUC-értéke 1,4-2,2-szeresére emelkedett az enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A bempedoinsav AUCértéke 1,47-szeresére (90%-os CI: 1,01; 2,15) növekedett azoknál a végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő betegeknél, akik a hemodialízist megelőzően 1 órával kaptak bempedoinsavat (180 mg egyszeri dózisban), és 1,75-szeresére (90%-os CI: 1,15; 2,68) azoknál az ESRD-ben szenvedő betegeknél, akik 23 órával a hemodialízist követően kaptak bempedoinsavat, összehasonlítva a normál vesefunkciójú egészséges alanyokkal. A vesén keresztül történő kiválasztódás a teljes változatlan bempedoinsav eliminációjának kisebb jelentőségű útvonala (lásd 5.2 pont, Elimináció), és az AUC-érték mértani átlagában kifejezett expozíció 392 és 480 mikrogramm×óra/ml között volt az egyszeri dózissal végzett vizsgálatokban, a közepesen súlyos vesekárosodástól a hemodializált ESRD-ig terjedően. Májkárosodás A bempedoinsav és metabolitjának (ESP15228) farmakokinetikáját normál májfunkciójú, illetve enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh A vagy B) szenvedő betegeknél tanulmányozták egy egyszeri dózis beadását követően (n=8/csoport). A normál májfunkciójú betegekhez képest a bempedoinsav átlagos Cmax- és AUC-értéke enyhe májkárosodás esetén 11%-kal, illetve 22%-kal, közepesen súlyos májkárosodás esetén pedig 14%-kal, illetve 16%-kal csökkent. Ez várhatóan nem jelent kisebb hatásosságot. Emiatt nem szükséges az adagolást módosítani enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. A bempedoinsavat nem vizsgálták súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C) szenvedő betegeknél.
Egyéb különleges betegcsoportok A bempedoinsav farmakokinetikáját nem befolyásolta az életkor, a nem vagy a rassz. A testtömeg statisztikailag szignifikáns kovariáns volt. A testtömeg legalsó kvartilisébe tartozó betegeknél (< 73 kg) körülbelül 30%-kal nagyobb expozíció volt megfigyelhető. Az expozíció növekedése nem volt klinikailag jelentős, és a testtömeg alapján történő dózismódosítás nem javasolt.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A standard genotoxicitási vizsgálatsorozatban nem azonosítottak mutagén vagy klasztogén hatást a bempedoinsav esetében. A rágcsálókkal végzett, élethosszig tartó karcinogenitási vizsgálatokban a bempedoinsav növelte a hepatocellularis tumorok, illetve a pajzsmirigy follicularis daganatainak incidenciáját hím patkányoknál, valamint a hepatocellularis tumorokét hím egereknél. Mivel ezeket a daganatokat gyakran észlelik a rágcsálókkal élethosszig végzett biológiai tesztekben és a tumorgenezis mechanizmusa a rágcsáló specifikus peroxiszóma proliferátor aktivált receptor-alfa (PPAR-alfa) aktiválásával kapcsolatos, úgy vélték, hogy ezek a daganatok nem jelentenek humán kockázatot. A legalább napi 30 mg/ttkg, illetve a 180 mg-os adag mellett létrejövő humán expozíció 4-szeresét jelentő adagnál – kizárólag patkányoknál –megnövekedett májtömeget és hepatocellularis hypertrophiát figyeltek meg, amelyek részben reverzibilisek voltak 1 hónapos gyógyulási időszak után. Ezen hepaticus hatásokra utaló reverzibilis, nem kóros laborparaméter-változásokat, a vörösvértestszám és koagulációs paraméterek csökkenését, valamint a karbamidnitrogén- és kreatininszint növekedését figyelték meg mind patkányoknál, mind majmoknál a tolerált dózisoknál. A nemkívánatos reakciók tekintetében a megfigyelhető mellékhatást még nem okozó dózisszint (noobserved-adverse-effect level, NOAEL) a hosszú távú vizsgálatokban patkányoknál 10 mg/ttkg/nap, majmoknál pedig 60 mg/ttkg/nap volt. amihez patkányoknál a 180 mg-os adaggal elért humán expozíció alatti, míg majmoknál a 15-szörösének megfelelő expozíció társult. A bempedoinsav nem volt teratogén vagy toxikus az embriókra vagy a magzatokra nézve vemhes nyulaknál legfeljebb 80 mg/ttkg/nap adagnál, illetve a 180 mg-os adag mellett létrejövő humán szisztémás expozíció 12-szeresénél. Az organogenezis során 10, 30 és 60 mg/ttkg/nap bempedoinsavval kezelt, vemhes patkányoknál csökkent az életképes magzatok száma és csökkent a magzati testtömeg napi 30 mg/ttkg, vagy azt meghaladó adagnál, illetve a 180 mg-os adag mellett létrejövő humán szisztémás expozíció 4-szerese esetén. A magzati skeletalis eltérések (görbe scapula és bordák) nagyobb incidenciáját figyelték meg minden dózisnál, a 180 mg-os adag mellett létrejövő humán szisztémás expozíció alatti expozíciónál. Egy pre- és postnatalis fejlődési vizsgálatban vemhes patkányoknál, amelyeket 5, 10, 20 és 30 mg/ttkg/nap bempedoinsavval kezeltek a vemhesség és a laktáció időszaka alatt, nemkívánatos anyai hatások jelentkeztek napi 20 mg/ttkg vagy azt meghaladó adagnál, és csökkent az élő utódok száma és túlélése, az utódok gyarapodása, tanulása és memóriája napi 10 mg/ttkg, vagy azt meghaladó adagnál, napi 10 mg/ttkg anyai expozíció esetén, amely kevesebb mint a 180 mg-os adag mellett létrejövő humán expozíció. Nem állnak rendelkezésre a Nilemdo emberi termékenységre kifejtett hatásaival kapcsolatos adatok. A bempedoinsav alkalmazása a párosodás előtt kezdve a vemhesség 7. napjáig hím és nőstény patkányoknál megváltoztatta az ivarzási ciklust, csökkentette a corpora lutea és a beágyazódások számát napi 30 mg/ttkg, vagy azt meghaladó dózisnál, és nem fejtett ki hatást a hím vagy nőstény termékenységre, illetve a spermaparaméterekre 60 mg/ttkg/nap dózisnál (a 180 mg-os adag mellett létrejövő humán szisztémás expozíció 4-, illetve 9-szerese).
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag laktóz-monohidrát mikrokristályos cellulóz (E460) karboximetilkeményítő-nátrium (A típus) hidroxipropilcellulóz (E463) magnézium-sztearát (E470b) vízmentes, kolloid szilícium-dioxid (E551) Filmbevonat részlegesen hidrolizált poli(vinil-alkohol) (E1203) talkum (E553b) titán-dioxid (E171) makrogol/PEG (E1521)
6.2 Inkompatibilitások
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Poli(vinil-klorid) (PVC)/alumínium buborékcsomagolás. Kiszerelés: 10, 14, 28, 30, 84, 90, 98 vagy 100 filmtabletta. Adagonként perforált poli(vinil-klorid) (PVC)/alumínium buborékcsomagolás. Kiszerelés: 10 × 1, 50 × 1 vagy 100 × 1 filmtabletta. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Daiichi Sankyo Europe GmbH Zielstattstrasse 48 81379 München Németország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/20/1425/001 - 011
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. április 1. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2024. november 18.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.