1. A GYÓGYSZER NEVE
Nitisinone MDK 2 mg kemény kapszula Nitisinone MDK 5 mg kemény kapszula Nitisinone MDK 10 mg kemény kapszula Nitisinone MDK 20 mg kemény kapszula
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Nitisinone MDK 2 mg kemény kapszula
2 t
mg nitizinont tartalmaz kemény kapszulánként. n
Nitisinone MDK 5 mg kemény kapszula z
s
5 g
mg nitizinont tartalmaz kemény kapszulánként. e
m
Nitisinone MDK 10 mg kemény kapszula e
10 mg nitizinont tartalmaz kemény kapszulánként. é
N e
itisinone MDK 20 mg kemény kapszula g
n
20 mg nitizinont tartalmaz kemény kapszulánként. e
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. ta
a
z
3. GYÓGYSZERFORMA h
a
Kemény kapszula. b
m
A kapszulák fehér-törtfehér port tartallomaznak.
a
N g
itisinone MDK 2 mg keményr kapszula
F
ehér, átlátszatlan, 15,7 mrm-es kapszulák, a kupakon a fekete színű „2 mg” nyomattal, a kapszula testén pedig a „Nitisinoene” felirattal ellátva.
z
s
Nitisinone MDKy 5 mg kemény kapszula
g
F ó
ehér, átláytszatlan, 15,7 mm-es kapszulák, a kupakon a fekete színű „5 mg” nyomattal, a kapszula testén p egdig a „Nitisinone” felirattal ellátva.
Nitisinone MDK 10 mg kemény kapszula Fehér, átlátszatlan, 15,7 mm-es kapszulák, a kupakon a fekete színű „10 mg” nyomattal, a kapszula testén pedig a „Nitisinone” felirattal ellátva. Nitisinone MDK 20 mg kemény kapszula Fehér, átlátszatlan, 15,7 mm-es kapszulák, a kupakon a fekete színű „20 mg” nyomattal, a kapszula testén pedig a „Nitisinone” felirattal ellátva.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Örökletes, 1-es típusú tyrosinaemiában (HT-1) szenvedő felnőtt és (bármilyen életkortartományú) gyermekgyógyászati betegek kezelése igazolt diagnózis esetén, korlátozott tirozin- és fenilalanin bevitel mellett.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A nitizinon-kezelést a HT-1 ben szenvedő betegek kezelésében tapasztalt orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie.
A n
dagolás ű
z
A s
betegség minden genotípusának terápiáját a lehető legkorábban meg kell kezdeni a teljegs túlélési idő növelése és az olyan komplikációk elkerülése érdekében, mint májelégtelenség, máejdaganat és vesebetegség. A nitizinon-kezeléssel együtt szükséges a csökkentett fenilalanin- és tmirozin-tartalmú diéta alkalmazása, valamint a plazma aminosavszintjének monitorozása (lásd 4.4e és 4.8 pont).
Az ajánlott kezdő napi adag a gyermek és felnőtt populációban 1 mg/ttkg, sézájon át alkalmazva. A nitizinon adagját egyénileg kell beállítani. Az adagot naponta egyszer javdasolt alkalmazni.
U e
gyanakkor a 20 kg alatti testtömegű betegekre vonatkozó, korlátozogtt mennyiségű adat miatt ebben a betegpopulációban a napi teljes adag napi két részletre történő elosnztása ajánlott.
e
A li
dózis módosítása A rendszeres monitorozás alatt figyelni kell a vizelet szuktcainil-aceton szintjét, a májfunkciót és az alfa-foetoprotein-szintet (lásd 4.4 pont). Ha a vizeletbena a szukcinil-aceton a kezelés megkezdése után
e z
gy hónappal még mindig kimutatható, a nitizinon aodagját napi 1,5 mg/ttkg-ra kell emelni. A biokémiai paraméterek vizsgálata alapján szüksé ghes lehet a napi 2 mg/ttkg-os adag. Ez a maximális dózis minden beteg esetében. a
Ha a biokémiai válasz megfelelő, a dózimst csak a súlygyarapodásnak megfelelően kell módosítani.
Azonban a fenti vizsgálatok melletat a terápia elején, a napi kétszeri adagolásról napi egyszeri
a g
dagolásra történő áttéréskor, ilrletve az egészségi állapot romlása esetén tanácsos minden mérhető biokémiai paramétert (pl.: pflaozma szukcinilaceton-szint, a vizelet 5-aminolevulinsav (ALA) szintje,
i
lletve az erythrocyták porfobilinogén-szintáz aktivitása) szigorúbban ellenőrizni.
e
K z
ülönleges betegcssoportok Nincsenek specifyikus dózis javallatok az idős, illetve vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan. g
Gyerme kgek és serdülők A mgA/ttkg-ban megadott dózisajánlások gyermekek és felnőttek esetén azonosak. Ugyanakkor a 20 kg alatti testtömegű betegekre vonatkozó, korlátozott mennyiségű adat miatt ebben a betegpopulációban a napi teljes adag napi két részletre történő elosztása ajánlott. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A kapszulát szét lehet nyitni, és tartalmát közvetlenül a bevétele előtt kis mennyiségű vízben vagy tápszerben kell elkeverni.
Egyéb gyógyszerformák is kaphatók olyan gyermekbetegek számára, akiknek a kapszula lenyelése nehézséget okoz. Amennyiben az Nitisinone MDK szedését étkezés közben kezdik el, akkor javasolt, hogy ez rutinszerűen így folytatódjon, lásd 4.5 pont.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A szoptatás a nitizinonnal kezelt anyák esetén tilos (lásd 4.6 és 5.3 pont).
4 n
.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések ű
z
K s
ontrollvizsgálatokat hathavonta kell végezni; nemkívánatos események jelentkezése esegtén javasolt a vizsgálatok közötti időtartamot lerövidíteni. e
m
A plazma tirozinszintek monitorozása e
A kezelés megkezdése előtt majd azt követően rendszeresen, legalább évenéte egyszer ajánlott a szemet réslámpával megvizsgálni. A nitizinon terápia során fellépő látási zavarodkat haladék nélkül meg kell
v e
izsgáltatni szemésszel. Meg kell bizonyosodni arról, hogy a beteg bgetartja a diétát és a plazma tirozinkoncentrációját mérni kell. Abban az esetben, ha a plazma tnirozinszintje 500 mikromol/liter fölé emelkedik, akkor szigorúbb tirozin- és fenilalanin-diétát ke lel bevezetni. A plazma
t li
irozinkoncentrációjának csökkentése nem javasolt a nitizinon adagjának csökkentése vagy a kezelés elhagyása révén, mivel a metabolikus zavar a beteg egészstéagi állapotának romlásához vezethet.
a
A z
máj monitorozása o
A májfunkciót rendszeresen ellenőrizni kell maájfunkciós próbákkal és képalkotó vizsgálatokkal. Az alfa-fötoprotein szérumkoncentrációjának mbeghatározása szintén ajánlott. Az alfa-fötoproteinszint emelkedése a nem megfelelő kezelés jelme lehet. Azokat a betegeket, akiknek magas az alfa-fötoprotein-szintje, illetve a májulokban csomók észlelhetők, mindig ki kell vizsgálni a rosszindulatú májbetegségek lehetőasége miatt.
Vérlemezke és fehérvérsejt fmoonitorozás
A vérlemezke és fehérveérsejtszám rendszeres ellenőrzése javasolt, mivel a klinikai vizsgálatok során
n z
éhány esetben revserzibilis thrombocytopeniát és leukopeniát észleltek.
Együttes alkalmgazás más gyógyszerekkel
A nitizi ngon mérsékelt CYP 2C9-gátló. Ezért a nitizinon-kezelés eredményeként az együttesen alkalAmazott, elsődlegesen a CYP 2C9 segítségével metabolizálódó gyógyszerek plazmakoncentrációja megemelkedhet. A nitizinonnal és egyidejűleg szűk terápiás ablakkal rendelkező, CYP 2C9 által metabolizálódó gyógyszerekkel (pl. warfarinnal és fenitoinnal) is kezelt betegeket gondosan monitorozni kell. Ezen gyógyszerek esetében szükség lehet az adagolás módosítására. (lásd 4.5 pont).
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A nitizinont in vitro a CYP 3A4 enzim metabolizálja, emiatt a dózis módosítására lehet szükség enziminduktorokkal és enzimgátlókkal történő együttadás során. Egy 80 mg nitizinont dinamikus egyensúlyi állapotban alkalmazó klinikai kölcsönhatási vizsgálat adatai alapján a nitizinon a CYP 2C9 enzim mérsékelt gátlója (tolbutamid AUC 2,3-szoros
emelkedése), ezért a nitizinon-kezelés az elsődlegesen a CYP 2C9 által metabolizálódó gyógyszereknél plazmaszint-emelkedést okozhat (lásd 4.4 pont). A nitizinon a CYP 2E1 gyenge induktora (a klorzoxazon AUC 30%-os csökkenése) és az OAT1, valamint OAT3 gyenge gátlója (a furoszemid AUC 1,7-szeres emelkedése), viszont a nitizinon nem gátolja a CYP 2D6 enzimet (lásd 5.2 pont). A Nitisinone MDK kemény kapszulával az élelmiszerekkel való kölcsönhatásra irányuló hagyományos vizsgálatokat nem végeztek. A hatékonysággal és biztonságossággal kapcsolatos adatok gyűjtése során azonban a nitizinont étkezés közben adták. Ezért, ha a Nitisinone MDK kemény kapszulával végzett nitizinon-terápia kezdetekor a gyógyszert étkezés közben adták, célszerű a kezelés során végig így alkalmazni, lásd 4.2 pont.
4 n
.6 Termékenység, terhesség és szoptatás ű
z
T s
erhesség g
e
A nitizinon terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre m megfelelő információ. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).e Emberben a potenciális veszély nem ismert. A Nitisinone MDK alkalmazása nem javallt al yterhesség alatt, kivéve ha a várandós nő klinikai állapota szükségessé teszi a nitizinon-kezelést. A énitizinon átjut a placentán.
S e
zoptatás g
n
Nem ismert, hogy a nitizinon kiválasztódik-e a humán anyatejib e. Állatkísérletes vizsgálatok során nem kívánt postnatalis hatások léptek fel olyan állatoknál, amlelyeket nitizinon-tartalmú tejjel tápláltak. Ezért a nitizinonnal kezelt anyák esetén a szoptattaás tilos, mivel a csecsemőre gyakorolt nemkívánt hatás nem zárható ki (lásd 4.3 és 5.3 pont). a
z
Termékenység h
a
Nem állnak rendelkezésre adatok a termékebnység tekintetében a nitizinon-kezelés során.
m
4.7 A készítmény hatásai a gépjálroművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges
képességekre a
A nitizinon kismértékben beffolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges
k
épességeket. A szemet érrintő mellékhatások (lásd 4.8 pont) befolyásolhatják a látást. Ha a látás érintett, a beteg ne vezzessen gépjárművet, illetve ne kezeljen gépeket, amíg ez a hatás el nem múlik.
s
4.8 Nemkíványatos hatások, mellékhatások
g
A ó
biztonsáygossági profil összefoglalása
g
HatáAsmechanizmusának köszönhetően a nitizinon minden kezelt betegnél növeli a tirozinszintet. Ezért gyakoriak az emelkedett tirozinszinttel összefüggő szemészeti mellékhatások, mint például a kötőhártya-gyulladás, szaruhártyahomály, keratitis, fényérzékenység és szemfájdalom. Az egyéb gyakori mellékhatások a következők: thrombocytopenia, leukopenia és granulocytopenia. Exfoliativ dermatitis nem gyakran fordulhat elő. A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások alábbi, MedDRA szervrendszerenkénti és abszolút gyakoriság szerinti felsorolása egy klinikai vizsgálatból és a forgalomba hozatalt követő alkalmazásból származó adatokon alapul. A gyakoriság meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000
- <1/100), ritka (≥1/10 000 –1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a
rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
MedDRA szervrendszeri Gyakoriság Mellékhatás
kategória
Vérképzőszervi és Gyakori Thrombocytopenia, nyirokrendszeri betegségek és leukopenia, tünetek granulocytopenia Nem gyakori Leukocytosis Szembetegségek és szemészeti Gyakori Kötőhártya-gyulladás, tünetek szaruhártyahomály, keratitis, fényérzékenység, t szemfájdalom n Nem gyakori Szemhéjgyulladás ű
A z
bőr és a bőr alatti szövet Nem gyakori Exfoliativ dermatitiss, betegségei és erythemás bőrkiütgés, viszketés e Laboratóriumi és egyéb Nagyon gyakori Emelkedett tmirozinszint vizsgálatok eredményei e
Kiválasztott mellékhatások leírása é
e
A nitizinon-kezelés a tirozinszint emelkedéséhez vezet. Az emelkedegtt tirozinszint a szemmel összefüggő mellékhatásokkal, pl. szemlencsehomállyal és hyperkenratikus léziókkal társult. A
t e
irozinban és fenilalaninban szegény táplálkozás a tirozinszinlti c sökkentésével korlátozza az ezzel a típusú tyrosinaemiával járó toxicitást (lásd 4.4 pont). a t 9/ Klinikai vizsgálatokban a granulocytopenia csak ritkán avolt súlyos (<0,5x10 l) és nem járt együtt fertőzésekkel. A „Vérképzőszervi és nyirokrendszeri zbetegségek és tünetek” MedDRA szervrendszeri kategórián belüli mellékhatások a nitizinon-kezeléso folytatása esetén elmúltak.
Gyermekek és serdülők a
A biztonságossági profil főként a gyermmekeken alapul, mert a nitizinon-kezelést az HT-1
d lo
iagnosztizálása után azonnal mega kell kezdeni. A klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatokból származgó adatok alapján semmi nem utal arra, hogy a biztonságossági profil eltérő lenne a gyermekek különrböző alcsoportjaiban, vagy a felnőtt betegeknél megfigyelt
b fo
iztonságossági profiltól.
F e
eltételezett mellékhaztások bejelentése
s
A y
gyógyszer enggedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköóze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Azy egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a
h g
atóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A nitizinon véletlen lenyelése tirozinban és fenilalaninban nem korlátozott táplálkozású embereknél emelheti a tirozinszintet. A megemelkedett tirozinszint a szemre, a bőrre és az idegrendszerre toxikus hatású. Az ilyen jellegű tyrosinaemia toxikus hatása a tirozin- és fenilalaninbevitel étrendi megszorításával csökkenthető. A túladagolás speciális kezeléséről nincsenek információk.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: A tápcsatorna és anyagcsere egyéb gyógyszerei, a tápcsatornára és az anyagcserére ható, különböző gyógyszerek, ATC kód: A16AX04. Hatásmechanizmus Az HT-1 a fumaril-aceto-acetát-hidroláz enzim hiányával jár, amely a tirozinbontó folyamatok végső lépésének enzime. A nitizinon a 4-hidroxifenil-piruvát-dioxigenáz kompetitív antagonistája, egy olyan enzimé, mely megelőzi a fumaril-aceto-acetát-hidrolázt a tirozinlebontó folyamatban. A HT-1-ben
s t
zenvedő betegekben a normális tirozinlebontás gátlásával a nitizinon megelőzi a toxikus n intermedierek, maleil-aceto-acetát, valamint fumaril-aceto-acetát felhalmozódását. A HT1-ben ű szenvedő betegekben ezek az intermedierek toxikus metabolitokká, szukcinil-acetonná és z
s s
zukcinil-aceto-acetáttá alakulnak át. A szukcinil-aceton gátolja a porfirinszintézist, melyg az 5-aminolevulinsav felhalmozódásához vezet. e
m
Farmakodinámiás hatások e
A nitizinon-kezelés normális porfirinszintézist, ezáltal pedig normális erythérocita porfobilinogén-szintáz aktivitást és a vizelet megfelelő 5-aminolevulinát dkoncentrációját eredményezi.
E e
mellett csökkenti a szukcinil-aceton vizelettel történő kiválasztódásgát, növeli a plazma tirozin koncentrációját, valamint a fenolsavak vizelettel történő kiválasztóndását. A klinikai vizsgálatok adatai azt mutatják, hogy a betegek több mint 90%-ánál normalizálód oett a vizelet szukcinil-aceton tartalma a
k li
ezelés első hetében. A dózis megfelelő beállítása esetén a szukcinil-aceton nem mutatható ki a vizeletben vagy a plazmában. ta
a
K z
linikai hatásosság és biztonságosság o
A klinikai vizsgálat nyílt elrendezésű, nem koantrollos volt. A vizsgálat során alkalmazott adagolási gyakoriság napi kétszeri adagolás volt. A 2,b 4, illetve 6 éves nitizinon-kezelés utáni túlélési valószínűségeket az alábbi táblázat foglamlja össze.
NTBC-vizsgálat (N=250) a
É g
letkor a kezelés kezdetén r 2 év 4 év 6 év ≤ 2 hónap fo 93% 93% 93%
≤
6 hónap r 93% 93% 93% > 6 hónap e 96% 95% 95%
Ö z
sszesítve s 94% 94% 94%
E g
gy történelmói kontrollként alkalmazott vizsgálatból (van Spronsen et al., 1994.) származó adatok a következő ytúlélési valószínűségeket mutatták.
g
| ÉleAtkor a tünetek kezdetén | 1 év | 2 év |
| < 2 hónap | 38% | 29% |
| 2-6 hónap | 74% | 74% |
| > 6 hónap | 96% | 96% |
Az adatok szerint a nitizinon-kezelés a májsejt daganat kifejlődésének kockázatát is csökkenti a csupán diétával kezelt betegekhez képest. Kiderült, hogy a kezelés korai elkezdése a májsejt carcinoma kialakulásának kockázatát tovább csökkenti. A következő táblázat mutatja be annak valószínűségét, hogy a nitizon-kezelés alatt 2 évig, 4 évig, illetve 6 évig nem alakul ki májsejt carcinoma (hepatocellularis carcinoma, HCC) a kezelés
megkezdésekor 24 hónapos vagy fiatalabb, illetve a kezelés megkezdésekor 24 hónaposnál idősebb betegeknél: NTBC-vizsgálat (N=250) A betegek száma Annak valószínűsége, hogy nem alakul ki HCC (95%-os konfidenciaintervallum) A 2 év 4 év 6 év 2 év 4 év 6 év vizsgá- eltelté- eltelté- eltelté- elteltével elteltével elteltével lat vel vel vel kezdetén Összes 250 155 86 15 98% 94% 91% t beteg (95; 100) (90; 98) (81; 100n) Életkor a 193 114 61 8 99% 99% 99%ű
v z
izsgálat (98; 100) (97; 100) (9s4; 100) kezdetén g ≤ 24 e hónap m Életkor a 57 41 25 8 92% 82%e 75% vizsgálat (84; 100) (70ly; 95) (56; 95) kezdetén é
> d
24 e hónap g
n
E e
gy HT-1-ben szenvedő, kizárólag étrendi megszorítással kezei lt betegek bevonásával végzett
n l
emzetközi felmérésben azt állapították meg, hogy az összeas 2 éves és idősebb beteg 18%-ánál diagnosztizáltak HCC-t. t
a
z
Végeztek egy vizsgálatot a napi egyszeri adagolás foarmakokinetikájának, hatásosságának és biztonságosságának értékelésére a napi kétszeri ahdagolással összehasonlítva 19, HT-1-ben szenvedő beteg bevonásával. A napi egyszeri és napi kéatszeri adagolás összehasonlításakor nem voltak klinikailag jelentős különbségek a nemkívánbatos események vagy egyéb biztonságossági értékelések eredményeiben. A napi egyszeri adagolámssal végzett kezelési szakasz végén egy betegnél sem volt
k lo
imutatható szukcinil-aceton (SA) szint. A vizsgálat azt mutatja, hogy a napi egyszeri alkalmazás a
b a
etegek valamennyi korcsoportjágban biztonságos és hatásos. A 20 kg alatti testtömegű betegek esetében ugyanakkor az adatokr mennyisége korlátozott.
5 r
.2 Farmakokinetikeai tulajdonságok
z
Hagyományos felszsívódási, megoszlási, metabolizációs és kiválasztódási vizsgálatokat nem végeztek
a y
nitizinonnal. g10 egészséges férfi önkéntesben a nitizinon kapszula egyszeri dózisának (1 mg/ttkg) bevétele utánó a hatóanyag terminális felezési ideje (medián) 54 óra (tartomány: 39–86 óra) volt. A populációsy farmakokinetikai vizsgálatokat 207 főből álló, HT-1-ben szenvedő betegcsoporton
v g
égezté k. A clearance 0,0956 l/ttkg/nap, a felezési idő 52,1 óra volt.
Azokban az in vitro vizsgálatokban, ahol emberi májmikroszómát és cDNS-expresszált P450 enzimet használtak, korlátozott CYP 3A4 mediált metabolizmust észleltek. Egy 80 mg nitizinont dinamikus egyensúlyi állapotban alkalmazó klinikai kölcsönhatási vizsgálat adatai alapján a nitizinon a CYP 2C9 enzim segítségével metabolizálódó tolbutamid AUC∞ értékének 2,3-szoros emelkedését eredményezte, ami a CYP 2C9 enzim közepes gátlását jelenti. A nitizinon klorzoxazon AUC∞ értékének kb. 30%-os csökkenését eredményezte, ami a CYP 2E1 enzim gyenge indukcióját jelenti. A nitizinon nem gátolja a CYP 2D6 enzimet, mert a metoprolol AUC∞ értékét nem befolyásolta a nitizinon adása. A furoszemid AUC∞ értéke 1,7-szeresére emelkedett, ami az OAT1/OAT3 gyenge gátlását jelenti (lásd 4.4 és 4.5 pontok).
Az in vitro vizsgálatok alapján feltételezhető, hogy a nitizinon nem gátolja a CYP 1A2, 2C19 vagy 3A4 enzimek által mediált metabolizmust, és nem indukálja a CYP 1A2, 2B6 vagy 3A4/5 enzimeket. Nem várható, hogy a nitizinon gátolná a P-gp, BCRP vagy OCT2 mediált transzportot. A nitizinon klinikai környezetben előforduló plazmakoncentrációi mellett nem várható az OATP1B1, OATP1B3 mediált transzport gátlása.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A nitizinon a klinikai dózistartományban egérben és nyúlban embrionális ill. magzati károsodást eredményezett. Nyúlban a nitizinon az ajánlott maximális emberi adagnál (2 mg/ttkg/nap) 2,5-szer magasabb adag felett a dózis emelkedésével párhuzamosan fokozta a malformációk számát
( t
köldöksérv, gastroschisis). n
Az egéren végzett pre- és postnatalis vizsgálatok során az utódok életben maradásának és z
n s
övekedésének statisztikailag szignifikáns csökkenését észlelték az elválasztási szakban agz ajánlott maximális emberi adagnál 125-ször, ill. 25-ször nagyobb expozíció esetén. Ez az expozeíció 5 mg/kg/nap adag felett az utód életben maradását negatív hatás irányába mutató tr emndnek megfelelően befolyásolta. Patkányokban az anyatejen keresztüli expozíció az utóedoknál átlagos testtömegcsökkenést és szaruhártya sérüléseket eredményezett. ly
Az in vitro vizsgálatok során mutagén hatást nem, de gyenge klasztogén adktivitást észleltek. In vivo
g e
enotoxicitásra nincs bizonyíték (egér mikronukleusz vizsgálat és eggér máj UDS assay [unscheduled DNA synthesis assay – nem tervezett DNS-szintézis assay]). Egy tnranszgénikus egerekkel (TgrasH2) végzett 26 hetes karcinogenitási vizsgálatban a nitizinon nem m uetatott karcinogén potenciált.
ta
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK a
z
6.1 Segédanyagok felsorolása h
a
Kapszulatöltet b
m
Hidegen duzzadó kukoricakeményítől o
a
K g
apszula héj r
Z
selatin r Titán-dioxid (E 171) e
z
s
Jelölőfesték y
g
F ó
ekete vasy-oxid (E 172) Sellak g
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Nitisinone MDK 2 mg, 5 mg és 10 mg kemény kapszula 2 év. Nitisinone MDK 20 mg kemény kapszula
3 év. Első felbontást követően Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. A tartály első kinyitását követően a gyógyszert egyszeri, 2 hónapos időszakon keresztül tárolhatja legfeljebb 25 °C-os hőmérsékleten, ezután a gyógyszert meg kell semmisíteni. Ha a kapszulát kinyitják Ha a kapszulát kinyitják és tartalmát közvetlenül a bevétele előtt kis mennyiségű vízben vagy tápszerben szuszpendálják (lásd 4.2 pont), a szuszpendált port azonnal el kell fogyasztani. t
n
6.4 Különleges tárolási előírások ű
z
H s
űtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti targtályban tárolandó. e
m
A gyógyszert tartalmazó tartály első felbontás utáni tárolására vonatkozó előíráseokat lásd a 6.3 pontban. ly
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése d
e
g
60 darab kemény kapszulát tartalmazó, kis sűrűségű polietilénből knészült műanyag kupakkal ellátott műanyag, nagy sűrűségű polietilén tartály. Egy kartondoboz eg ye tartályt tartalmaz.
6 ta
.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
a
B z
ármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hullaodékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. h
a
7. A FORGALOMBA HOZATALmI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
MendeliKABS Europe Limited a
U g
nit 3D, North Point House r North Point Business Park fo
N
ew Mallow Road r Cork, T23 AT2P, Írorszeág
z
s
8 g
. A FORóGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/1 7g/1217/001 EU/1A/17/1217/002 EU/1/17/1217/003 EU/1/17/1217/004
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. augusztus 24. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújítás dátuma:
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.