1. A GYÓGYSZER NEVE
Nityr 10 mg tabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
10 mg nitizinon tablettánként. Ismert hatású segédanyag 102.99 mg laktózt tartalmaz tablettánként (laktóz-monohidrát formájában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Tabletta. Fehér-bézs, kerek (7 mm), lapos, az egyik oldalán „10”, a másikon „L” jelzéssel ellátott tabletta, amelyen világos sárgától barnáig terjedő árnyalatú foltok lehetnek.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Örökletes, 1-es típusú tyrosinaemia (HT-1) Az Nityr az örökletes, 1-es típusú tyrosinaemia (HT-1) igazolt diagnózisa esetén felnőtt és gyermekgyógyászati betegek kezelésére javallott, korlátozott tirozin- és fenilalaninbevitel mellett. Alkaptonuria (AKU) Az Nityr alkaptonuriában (AKU) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás HT-1 A nitizinon-kezelést a HT-1 ben szenvedő betegek kezelésében tapasztalt orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. A betegség minden genotípusának terápiáját a lehető legkorábban meg kell kezdeni a teljes túlélési idő növelése és az olyan komplikációk elkerülése érdekében, mint májelégtelenség, májdaganat és vesebetegség. A nitizinon-kezeléssel együtt szükséges a csökkentett fenilalanin és tirozintatalmú tatalmú diéta alkalmazása, valamint a plazma aminosav szintjének monitorozása (lásd 4.4 és 4.8 pont). Kezdő adag HT-1-ben Az ajánlott kezdő napi adag a gyermek és felnőtt populációban 1 mg/ttkg, szájon át alkalmazva. A nitizinon adagját egyénileg kell beállítani. Az adagot naponta egyszer javasolt alkalmazni. Ugyanakkor a 20 kg alatti testtömegű betegekre vonatkozó, korlátozott mennyiségű adat miatt ebben a betegcsoportban a napi teljes adag napi két részletre történő elosztása ajánlott.
A dózis módosítása HT-1-ben A rendszeres monitorozás alatt figyelni kell a vizelet szukcinil-aceton szintjét, a májfunkciót és az alfa-foetoprotein szintet (lásd 4.4 pont). Ha a vizeletben a szukcinil-aceton a kezelés megkezdése után egy hónappal még mindig kimutatható, a nitizinon adagját napi 1,5 mg/ttkg-ra kell emelni. A biokémiai paraméterek vizsgálata alapján szükséges lehet a napi 2 mg/ttkg-os adag. Ez a maximális dózis minden beteg esetében. Ha a biokémiai válasz megfelelő, a dózist csak a súlygyarapodásnak megfelelően kell módosítani. Azonban a fenti vizsgálatok mellett a terápia elején, a napi kétszeri adagolásról napi egyszeri adagolásra történő áttéréskor, illetve az egészségi állapot romlása esetén tanácsos minden mérhető biokémiai paramétert (pl.: plazma szukcinilaceton-szint, a vizelet 5-aminolevulinsav (ALA) szintje illetve az erythrocyták porfobilinogén-szintáz aktivitása) szigorúbban ellenőrizni. AKU A nitizinon-kezelést az AKU-ban szenvedő betegek kezelésében tapasztalt orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. Az ajánlott adag a felnőtt AKU betegcsoportban 10 mg naponta egyszer. Különleges betegcsoportok Nincsenek specifikus dózis javallatok az idős, illetve vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan. Gyermekek és serdülők HT-1: A mg/ttkg-ban adott dózis ajánlások gyermekek és felnőttek esetén azonosak. Ugyanakkor a 20 kg alatti testtömegű betegekre vonatkozó, korlátozott mennyiségű adat miatt ebben a betegcsoportban a napi teljes adag napi két részletre történő elosztása ajánlott. AKU: A Nityr hatásosságát és biztonságosságát 0–18 év közötti, AKU-ban szenvedő gyermekek esetén még nem határozták meg. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A tablettát étkezés közben, illetve étkezéstől függetlenül is be lehet venni. A tabletta nem törhető szét más hatáserősségű dózisok létrehozásához. A más (azaz a 10 mg többszöröseitől eltérő vagy 10 mg-nál alacsonyabb) hatáserősséget igénylő betegek számára más, alacsonyabb határerősségű gyógyszerek állnak rendelkezésre. Az olyan gyermekek és serdülők számára, akik nehezen nyelik le a tablettát, más gyógyszerformák állnak rendelkezésre.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A szoptatás a nitizinonnal kezelt anyák esetén tilos (lásd 4.6 és 5.3 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Kontrollvizsgálatokat hathavonta kell végezni; nemkívánatos események jelentkezése esetén javasolt a vizsgálatok közötti időtartamot lerövidíteni. A plazmatirozinszintek monitorozása A kezelés megkezdése előtt, majd azt követően rendszeresen, legalább évente egyszer ajánlott a szemet réslámpával megvizsgálni. A nitizinon terápia során fellépő látási zavarokat haladék nélkül meg kell vizsgáltatni szemésszel. HT-1: Meg kell bizonyosodni arról, hogy a beteg betartja a diétát és a plazma tirozinkoncentrációját mérni kell. Abban az esetben, ha a plazma tirozinszintje 500 mikromol/l fölé emelkedik, akkor szigorúbb tirozin és fenilalanin diétát kell bevezetni. A plazma tirozinkoncentrációjának csökkentése nem javasolt a nitizinon adagjának csökkentése vagy a kezelés elhagyása révén, mivel a metabolikus zavar a beteg egészségi állapotának romlásához vezethet. AKU: Keratopathiában szenvedő betegeknél ellenőrizni kell a plazma tirozinszintjét. Tirozinban és fenilalaninban korlátozott étrendet kell alkalmazni, hogy a plazma tirozinszintje 500 mikromol/l alatt maradjon. Ezenkívül a nitizinont ideiglenesen fel kell függeszteni, és a tünetek megszűnésekor újra bevezethető. A májfunkció monitorozása HT-1: A májfunkciót rendszeresen ellenőrizni kell májfunkciós próbákkal és képalkotó vizsgálatokkal. A szérum alfa-foetoprotein koncentrációjának meghatározása szintén ajánlott. Az alfa-foetoproteinszint emelkedése a nem megfelelő kezelés jele lehet. Azoknál a betegeknél, akiknek magas az alfa-foetoprotein szintje illetve a májukban csomók észlelhetők, mindig figyelembe kell venni a rosszindulatú májbetegségek lehetőségét. Vérlemezke és fehérvérsejt monitorozás A vérlemezke és fehérvérsejtszám rendszeres ellenőrzése javasolt a HT-1 és AKU betegek számára egyaránt, mivel a HT-1-re vonatkozó klinikai vizsgálatok során néhány esetben reverzibilis thrombocytopeniát és leukopeniát észleltek. Laktóz Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Együttes alkalmazás más gyógyszerekkel A nitizinon mérsékelt CYP 2C9-gátló. Ezért a nitizinon-kezelés eredményeként az együttesen alkalmazott, elsődlegesen a CYP 2C9 segítségével metabolizálódó gyógyszerek plazmakoncentrációja megemelkedhet. A nitizinonnal és egyidejűleg szűk terápiás ablakkal rendelkező, CYP 2C9 segítségével metabolizálódó gyógyszerekkel (pl. warfarinnal és fenitoinnal) is kezelt betegeket gondosan monitorozni kell. Ezen gyógyszerek esetében szükség lehet az adagolás módosítására. (lásd 4.5 pont).
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A nitizinont in vitro a CYP 3A4 enzim metabolizálja, emiatt a dózis módosítására lehet szükség enziminduktorokkal és enzimgátlókkal történő együttadás során. Egy 80 mg nitizinont dinamikus egyensúlyi állapotban alkalmazó klinikai kölcsönhatási vizsgálat adatai alapján a nitizinon a CYP 2C9 enzim mérsékelt gátlója (tolbutamid AUC 2,3-szoros
emelkedése), ezért a nitizinon-kezelés az elsődlegesen a CYP 2C9 segítségével metabolizálódó gyógyszereknél plazmaszint-emelkedést okozhat (lásd 4.4 pont). A nitizinon a CYP 2E1 gyenge induktora (a klorzoxazon AUC 30 %-os csökkenése) és az OAT1, valamint OAT3 gyenge gátlója (a furoszemid AUC 1,7-szeres emelkedése), viszont a nitizinon nem gátolja a CYP 2D6 enzimet (lásd 5.2 pont). A Nityr-rel élelmiszer-hatásvizsgálatot végeztek. A vizsgálat igazolta, hogy a Nityr étkezés közben és étkezésen kívül is adható, ez nem befolyásolja a gyógyszer biohasznosulását.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A nitizinon terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre megfelelő információ. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A Nityr alkalmazása nem javallt a terhesség alatt kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a nitizinonnal történő kezelést. A nitizinon átjut a placentán. Szoptatás Nem ismert, hogy a nitizinon kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Állatkísérletes vizsgálatok során nem kívánt postnatalis hatások léptek fel olyan állatoknál, amelyeket nitizinon tartalmú tejjel tápláltak. Ezért a nitizinonnal kezelt anyák esetén a szoptatás tilos, mivel a csecsemőre gyakorolt nem kívánt hatás nem zárható ki (lásd 4.3 és 5.3 pont). Termékenység Nem állnak rendelkezésre adatok a termékenység tekintetében a nitizinon-kezelés során.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Nityr kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A szemet érintő mellékhatások (lásd 4.8 pont) befolyásolhatják a látást. Ha a látás érintett, a beteg ne vezessen gépjárművet, illetve ne kezeljen gépeket, amíg ez a hatás el nem múlik.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása Hatásmechanizmusának köszönhetően a nitizinon minden kezelt betegnél növeli a tirozinszintet. Ezért mind a HT-1-ben, mind az AKU-ban szenvedő betegeknél gyakoriak az emelkedett tirozinszinttel összefüggő szemészeti mellékhatások, mint például a kötőhártya-gyulladás, szaruhártyahomály, keratitis, fényérzékenység és szemfájdalom. A HT-1 betegcsoport esetén az egyéb gyakori mellékhatások a következők: thrombocytopenia, leukopenia és granulocytopenia. Exfoliativ dermatitis nem gyakran fordulhat elő. A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások alábbi, MedDRA szervrendszerenkénti és abszolút gyakoriság szerinti felsorolása a HT-1-ben és AKU-ban szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatokból és a HT-1-re vonatkozó forgalomba hozatalt követő alkalmazásból származó adatokon alapul. A gyakoriság meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
1. táblázat. A klinikai vizsgálatok során megfigyelt mellékhatások összefoglalása
MedDRA Gyakoriság HT-1 Gyakoriság AKU Mellékhatás
1
szervrendszer esetén esetén
Fertőző betegségek és Gyakori Bronchitis, pneumonia parazitafertőzések Vérképzőszervi és Gyakori Thrombocytopenia, nyirokrendszeri leukopenia, betegségek és tünetek granulocytopenia Nem gyakori Leukocytosis Szembetegségek és Gyakori Kötőhártya-gyulladás, szemészeti tünetek szaruhártyahomály, keratitis, fényérzékenység
2 Nagyon gyakori Keratopathia
2 Gyakori Nagyon gyakori Szemfájás Nem gyakori Szemhéjgyulladás A bőr és a bőr alatti Nem gyakori Exfoliativ dermatitis, szövet betegségei és erythemás bőrkiütés Nem gyakori Gyakori Pruritus, bőrkiütés Laboratóriumi és egyéb Nagyon gyakori Nagyon gyakori Emelkedett tirozinszint vizsgálatok eredményei 1 A gyakoriság egy AKU esetén végzett klinikai vizsgálaton alapul. 2 A megemelkedett tirozinszint a szemmel kapcsolatos mellékhatásokkal jár. Az AKU vizsgálatban részt vevő betegek étrendjében nem volt korlátozva a tirozin és a fenilalanin. Kiválasztott mellékhatások leírása A nitizinon-kezelés a tirozinszint emelkedéséhez vezet. Az emelkedett tirozinszint a szemmel összefüggő mellékhatásokkal, pl. szemlencsehomállyal és hyperkeratikus léziókkal társult HT-1 és AKU betegek esetén. A tirozinban és fenilalaninban szegény táplálkozás a tirozinszint csökkentésével korlátozza az ezzel a típusú tyrosinaemiával járó toxicitást (lásd 4.4 pont). 9 HT-1 esetén végzett klinikai vizsgálatokban a granulocytopenia csak ritkán volt súlyos (< 0,5 × 10 /l) és nem járt együtt fertőzésekkel. A „Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek” MedDRA szervrendszert érintő mellékhatások a nitizinon-kezelés folytatása esetén elmúltak. Gyermekek és serdülők A biztonságossági profil HT-1 esetén főként a gyermekeken alapul, mert a nitizinon-kezelést az örökletes 1-es típusú tyrosinaemia (HT-1) diagnosztizálása után azonnal meg kell kezdeni. A klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatokból származó adatok alapján semmi nem utal arra, hogy a biztonságossági profil eltérő lenne a gyermekek különböző alcsoportjaiban, vagy a felnőtt betegeknél megfigyelt biztonságossági profiltól. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A nitizinon véletlen lenyelése tirozinban és fenilalaninban nem korlátozott táplálkozású embereknél emelheti a tirozinszintet. A megemelkedett tirozinszint a szemre, a bőrre és az idegrendszerre toxikus hatású. Az ilyen jellegű tyrosinaemia toxikus hatása a tirozin- és fenilalaninbevitel étrendi megszorításával csökkenthető. A túladagolás speciális kezeléséről nincsenek információk.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: A tápcsatorna és anyagcsere egyéb gyógyszerei, a tápcsatornára és az anyagcserére ható, különböző gyógyszerek, ATC kód: A16A X04. Hatásmechanizmus A nitizinon a 4-hidroxifenil-piruvát-dioxigenáz kompetitív antagonistája, a tirozin-anyagcsere második lépése. A HT-1-ben, illetve AKU-ban szenvedő betegeknél a normál tirozinlebontás gátlásával a nitizinon megakadályozza a 4-hidroxifenil-piruvát-dioxigenáz után következő káros metabolitok felhalmozódását. A HT-1 a fumaril-aceto-acetát-hidroláz enzim hiányával jár, amely a tirozinbontó folyamatok végső lépésének enzime. A nitizinon megelőzi a toxikus intermedierek, maleil-aceto-acetát valamint fumarilaceto-acetát felhalmozódását. Ezek az intermedierek máskülönben toxikus metabolitokká, szukcinilacetonná és szukcinil-aceto-acetáttá alakulnak át. A szukcinil-aceton gátolja a porfirinszintézist, mely az 5-aminolevulinsav felhalmozódásához vezet. Az AKU a homogentizinsav-1,2-dioxigenáz hiányával jár, amely a tirozinbontó folyamatok harmadik enzime. A nitizinon megakadályozza a káros metabolit homogentizinsav (HGA) felhalmozódását, amely egyébként ízületek és porcok ochronosisához, és ezáltal a betegség klinikai jellemzőinek kialakulásához vezet. Farmakodinámiás hatások HT-1-ben szenvedő betegek esetén a nitizinon-kezelés normális porfirinszintézist, ezáltal pedig normális erythrocita porfobilinogén-szintáz aktivitást és a vizelet megfelelő 5-aminolevulinát koncentrációját eredményezi. Emellett csökkenti a szukcinil-aceton vizelettel történő kiválasztódását, növeli a plazma tirozinkoncentrációját, valamint a fenolsavak vizelettel történő kiválasztódását. A klinikai vizsgálatok adatai azt mutatják, hogy a betegek több mint 90 %-ánál normalizálódott a vizelet szukcinil-aceton tartalma a kezelés első hetében. A dózis megfelelő beállítása esetén a szukcinil-aceton nem mutatható ki a vizeletben vagy a plazmában. AKU-ban szenvedő betegek esetén a nitizinon-kezelés csökkenti a HGA felhalmozódását. Egy klinikai vizsgálat rendelkezésre álló adatai azt mutatják, hogy a kezeletlen kontroll betegekkel összehasonlítva, 12 hónapos kezelés után a vizelet HGA-értéke 99,7 %-kal, a szérum HGA-értéke pedig 98,8 %-kal csökken a nitizinon-kezelést követően. Klinikai hatásosság és biztonságosság HT-1 esetén A klinikai vizsgálat nyílt elrendezésű, nem kontrollos volt. A vizsgálat során alkalmazott adagolási gyakoriság napi kétszeri adagolás volt. A 2, 4, illetve 6 éves nitizinon-kezelés utáni túlélési valószínűségeket az alábbi táblázat foglalja össze.
2. táblázat. A túlélés valószínűsége nitizinonnal végzett kezelés után
NTBC-vizsgálat (N = 250) Életkor a kezelés kezdetén 2 év 4 év 6 év
| ≤ 2 hónap | 93 % | 93 % 93 % |
| ≤ 6 hónap | 93 % | 93 % 93 % |
| > 6 hónap | 96 % | 95 % 95 % |
| Összesítve | 94 % | 94 % 94 % |
Egy történelmi kontrollként alkalmazott vizsgálatból (van Spronsen et al., 1994.) származó adatok a következő túlélési valószínűségeket mutatták.
3. táblázat. A túlélés valószínűsége a történelmi kontroll alapján
| Életkor a tünetek kezdetén | 1 év | 2 év |
| < 2 hónap | 38 % | 29 % |
| > 2-6 hónap | 74 % | 74 % |
| > 6 hónap | 96 % | 96 % |
Az adatok szerint a nitizinon-kezelés a májsejt daganat kifejlődésének kockázatát is csökkenti a csupán diétával kezelt betegekhez képest. Kiderült, hogy a kezelés korai elkezdése a májsejt carcinoma kialakulásának kockázatát tovább csökkenti. A következő táblázat mutatja be annak valószínűségét, hogy a nitizon-kezelés alatt 2 évig, 4 évig, illetve 6 évig nem alakul ki májsejt carcinoma (hepatocellularis carcinoma, HCC) a kezelés megkezdésekor 24 hónapos vagy fiatalabb, illetve a kezelés megkezdésekor 24 hónaposnál idősebb betegeknél:
4. táblázat. Annak valószínűsége, hogy a HCC nem alakul ki a nitizinon kezelés során
NTBC-vizsgálat (N=250) A betegek száma Annak valószínűsége, hogy nem alakul ki HCC (95 %-os konfidencia-intervallum) a 2 év 4 év 6 év 2 év 4 év 6 év vizsgá- eltelté- eltelté- eltelté- elteltével elteltével elteltével lat vel vel vel kezdetén Összes 250 155 86 15 98 % 94 % 91 % beteg (95; 100) (90; 98) (81; 100) Életkor a 193 114 61 8 99 % 99 % 99 % vizsgálat (98; 100) (97; 100) (94; 100) kezdetén ≤ 24 hónap Életkor a 57 41 25 8 92 % 82 % 75 % vizsgálat (84; 100) (70; 95) (56; 95) kezdetén > 24 hónap Egy HT-1-ben szenvedő, kizárólag étrendi megszorítással kezelt betegek bevonásával végzett nemzetközi felmérésben azt állapították meg, hogy az összes 2 éves és idősebb beteg 18 %-ánál diagnosztizáltak HCC-t. Végeztek egy vizsgálatot a napi egyszeri adagolás farmakokinetikájának, hatásosságának és biztonságosságának értékelésére a napi kétszeri adagolással összehasonlítva 19, HT-1-ben szenvedő beteg bevonásával. A napi egyszeri és napi kétszeri adagolás összehasonlításakor nem voltak klinikailag jelentős különbségek a nemkívánatos események vagy egyéb biztonságossági értékelések eredményeiben. A napi egyszeri adagolással végzett kezelési szakasz végén egy betegnél sem volt kimutatható szukcinil-aceton (SA) szint. A vizsgálat azt mutatja, hogy a napi egyszeri alkalmazás a betegek valamennyi korcsoportjában biztonságos és hatásos. A 20 kg alatti testtömegű betegek esetében ugyanakkor az adatok mennyisége korlátozott. Klinikai hatásosság és biztonságosság AKU esetén
A napi egyszeri 10 mg nitizinon hatásosságát és biztonságosságát AKU-ban szenvedő felnőtt betegek kezelésében egy randomizált, értékelő felé vak elrendezésű, kezelés nélkül kontrollos, párhuzamos csoportos, 48 hónapos vizsgálatban 138 beteggel (69 nitizinonnal kezelt) vizsgálták. Az elsődleges végpont a vizelet HGA-szintjére gyakorolt hatás volt; 12 hónap után 99,7 %-os csökkenés volt megfigyelhető a nitizinon-kezelést követően a kezeletlen kontroll betegekkel összehasonlítva. Kimutatták, hogy a nitizinonnal végzett kezelés statisztikailag szignifikáns pozitív hatást gyakorol a cAKUSSI-ra, a szem pigmentációjára, a fül pigmentációjára, a csípő osteopeniájára és a fájdalmas gerincvelői régiók számára a kezeletlen kontrollal összehasonlítva. A cAKUSSI egy összetett pontszám, amely magában foglalja a szem és a fül pigmentációját, a vese- és prosztataköveket, az aortastenosist, az osteopeniát, a csonttöréseket, az ín/szalag/izomszakadásokat, a kyphosist, a scoliosist, az ízületek protézis beültetését és az AKU egyéb megnyilvánulásait. Így a nitizinonnal kezelt betegeknél az alacsonyabb HGA-szint az ochronotikus folyamat csökkenését és a klinikai megnyilvánulások csökkenését eredményezte, támogatva a betegség progressziójának csökkenését. A nitizinonnal kezelt betegeknél a kezeletlen betegekhez képest a szemészeti események, mint például a keratopathia és a szemfájdalom, a fertőzések, a fejfájás és a súlygyarapodás gyakoribbak voltak. A keratopathia a nitizinonnal kezelt betegek 14 %-ánál ideiglenes vagy végleges abbahagyást eredményezett, de a nitizinon elhagyása után visszafordítható volt. Nincs rendelkezésre álló adat 70 évesnél idősebb betegekről.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Hagyományos felszívódási, megoszlási, metabolizációs és kiválasztódási vizsgálatokat nem végeztek a nitizinonnal. 23 egészséges önkéntesnél a Nityr tabletta egyszeri dózisának (10 mg) bevétele után a nitizinon terminális felezési ideje (medián) 59 óra (tartomány: 41–74 óra) volt. A populációs farmakokinetikai vizsgálatokat 207 főből álló, HT-1-ben szenvedő betegcsoporton végezték. A clearance 0,0956 l/ttkg/nap, a felezési idő 52,1 óra volt. Azokban az in vitro vizsgálatokban, ahol emberi májmikroszómát és cDNS-expresszált P450 enzimet használtak, korlátozott CYP 3A4 mediált metabolizmust észleltek. Egy 80 mg nitizinont dinamikus egyensúlyi állapotban alkalmazó klinikai kölcsönhatási vizsgálat adatai alapján a nitizinon a CYP 2C9 enzim segítségével metabolizálódó tolbutamid AUC∞ értékének 2,3-szoros emelkedését eredményezte, ami a CYP 2C9 enzim közepes gátlását jelenti. A nitizinon klorzoxazon AUC∞ értékének kb. 30 %-os csökkenését eredményezte, ami a CYP 2E1 enzim gyenge indukcióját jelenti. A nitizinon nem gátolja a CYP 2D6 enzimet, mert a metoprolol AUC∞ értékét nem befolyásolta a nitizinon adása. A furoszemid AUC∞ értéke 1,7-szeresére emelkedett, ami az OAT1/OAT3 gyenge gátlását jelenti (lásd 4.4 és 4.5 pontok). Az in vitro vizsgálatok alapján feltételezhető, hogy a nitizinon nem gátolja a CYP 1A2, 2C19 vagy 3A4 enzimek által mediált metabolizmust, és nem indukálja a CYP 1A2, 2B6 vagy 3A4/5 enzimeket. Nem várható, hogy a nitizinon gátolná a P-gp, BCRP vagy OCT2 mediált transzportot. A nitizinon klinikai környezetben előforduló plazmakoncentrációi mellett nem várható az OATP1B1, OATP1B3 mediált transzport gátlása.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A nitizinon a klinikai dózistartományban egérben és nyúlban embrionális ill. magzati károsodást eredményezett. Nyúlban a nitizinon az ajánlott maximális emberi adagnál (2 mg/ttkg/nap) 2,5-szer magasabb adag felett a dózis emelkedésével párhuzamosan fokozta a malformációk számát (köldöksérv, gastroschisis). Az egéren végzett pre- és postnatalis vizsgálatok során az utódok életben maradásának és növekedésének statisztikailag szignifikáns csökkenését észlelték az elválasztási szakban az ajánlott maximális emberi adagnál 125-ször, ill. 25-ször nagyobb expozíció esetén. Ez az expozíció 5 mg/kg/nap adag felett az utód életben maradását negatív hatás irányába mutató trendnek
megfelelően befolyásolta. Patkányokban az anyatejen keresztüli expozíció az utódoknál átlagos testtömegcsökkenést és szaruhártya sérüléseket eredményezett. Az in vitro vizsgálatok során mutagén hatást nem, de gyenge klasztogén aktivitást észleltek. In vivo genotoxicitásra nincs bizonyíték (egér mikronukleusz vizsgálat és egér máj UDS assay [unscheduled DNA synthesis assay – nem tervezett DNS-szintézis assay]). Egy transzgénikus egerekkel (TgrasH2) végzett 26 hetes karcinogenitási vizsgálatban a nitizinon nem mutatott karcinogén potenciált.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Glicerin-dibehenát Laktóz-monohidrát
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év. A felhasználhatósági időtartam alatt az első felbontás után a beteg 2 hónapos időszakon keresztül tárolhatja a tartályt, ezután a gyógyszert meg kell semmisíteni.
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A fénytől való védelem érdekében az eredeti tartályban tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Polipropilénből (PP) készült, garanciazáras gyermekbiztonsági zárókupakkal ellátott, 75 ml-es, négyzet alakú HDPE tartály. Egy doboz 1 tartályt tartalmaz.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Cycle Pharmaceuticals (Europe) Limited 70 Sir John Rogerson’s Quay Dublin 2 D02 R296, Írország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/18/1290/001
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. július 26. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2023. május 04.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.