1. A GYÓGYSZER NEVE
Nivestim 12millió egység/0,2ml oldatos injekció/infúzió Nivestim 30millió egység/0,5ml oldatos injekció/infúzió Nivestim 48millió egység/0,5ml oldatos injekció/infúzió
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Nivestim 12millió egység/0,2ml oldatos injekció/infúzió Az oldatos injekció / infúzió 60milló egység (600 mikrogramm[µg]) filgrasztimot*tartalmaz milliliterenként.
Minden előretöltött fecskendő 12millió egység (120mikrogramm[µg]) filgrasztimot tartalmaz 0,2ml-enként (0,6 mg/ml).
Nivestim 30millió egység/0,5ml oldatos injekció/infúzió Az oldatos injekció / infúzió 60milló egység (600mikrogramm[µg]) filgrasztimot* tartalmaz milliliterenként.
Minden előretöltött fecskendő 30millió egység (300mikrogramm[µg]) filgrasztimot tartalmaz 0,5ml-enként (0,6mg/ml).
Nivestim 48millió egység/0,5ml oldatos injekció/infúzió Az oldatos injekció/infúzió 96milló egység (960mikrogramm[µg]) filgrasztimot* tartalmaz milliliterenként.
Minden előretöltött fecskendő 48millió egység (480mikrogramm[µg]) filgrasztimot tartalmaz 0,5ml-enként (0,96mg/ml).
- rekombináns metionilált granulocyta-kolónia stimuláló faktor [G-CSF], melyet Escherichia coli
baktérium törzsben (BL21) rekombináns DNS technológiával állítanak elő.
Ismert hatású segédanyag Az oldat 50mg szorbitot(E420)tartalmaz milliliterenként(lásd 4.4pont).
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Oldatos injekció/infúzió (injekció/infúzió). Tiszta, színtelen oldat.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Filgrasztim a neutropenia időtartamának és a lázas neutropenia előfordulásának csökkentésérejavallott malignus megbetegedések (a krónikus myeloid leukaemia és myelodysplasiás szindrómák kivételével) miatt a szokásos citotoxikus kemoterápiával kezelt betegeknél, valamint a neutropenia időtartamának csökkentésére olyan myeloablativ terápiában, majd ezt követően csontvelő-átültetésben részesülő betegeknél, akiknél gondolni kell a hosszan tartó, súlyos neutropenia fokozott kockázatára.
A filgrasztim biztonságossága és hatásossága citotoxikus kezelésben részesülő felnőttek és gyermekek esetén hasonló.
Filgrasztim a perifériás vér progenitor sejtjeinek (PBPC-k) mobilizálásárajavallott.
Súlyos kongenitális, ciklikus vagy idiopátiás neutropeniában szenvedő felnőttek és gyermekek esetén, 9 akiknek az abszolút neutrofilszáma (ANC) ≤ 0,5×10 /l, és akiknek az anamnézisében súlyos vagy visszatérő fertőzések szerepelnek, a filgrasztim hosszú távú alkalmazása a neutrofilszám emelésére és a fertőzésekhez kapcsolódó események előfordulásának, illetve időtartamának csökkentésére javallott.
Előrehaladott HIV-fertőzésben szenvedő betegeknél a filgrasztim a tartós neutropenia (abszolút 9 neutrofilszám = ANC ≤ 1,0×10 /l) kezelésére, a bakteriális fertőzések kockázatának csökkentésére javallott, ha a neutropenia egyéb kezelési lehetőségei nem alkalmazhatók.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A filgrasztim-kezelés kizárólag olyan onkológiai centrummal való együttműködésben adható, ahol tapasztalattal rendelkeznek a G-CSF-fel végzett kezelések, illetve a hematológia terén, és ahol megfelelődiagnosztikai lehetőségek állnak rendelkezésre. A mobilizáció és apheresis eljárásokat ezen a szakterületenmegfelelő tapasztalattal rendelkező onkológiai-hematológiai centrummal együttműködésben kellvégrehajtani, ahola haemopoeticus progenitor sejtekpontos monitorozása megvalósítható.
Szokásos citotoxikus kemoterápia
Adagolás
A filgrasztim javasolt dózisa 0,5millió egység (5mikrogramm)/ttkg/nap. A filgrasztim első dózisát legkevesebb 24órával a citotoxikus kemoterápia befejezése után lehet beadni. Randomizált klinikai 2 vizsgálatokban 230mikrogramm/m /nap (4,0-8,4mikrogramm/ttkg/nap) subcutan adagot alkalmaztak.
A filgrasztim napokénti adását addig kell folytatni, amíg a várt legalacsonyabb neutrofilszámon túljutva aneutrofilszám normalizálódik. Szolid tumorok, lymphomák és lymphoid leukaemiaszokásos kemoterápiájátkövetően várható, hogy az ezeknek a feltételeknek megfelelő kezelési időtartam akár 14napig is eltarthat.Akut myeloid leukaemia indukciós és konszolidáló kezelése után a kezelés időtartama az alkalmazottcitotoxikus kemoterápia típusától, dózisától és ütemezésétől függően lényegesen hosszabb lehet (akár 38napis).
Citotoxikus kemoterápiában részesülő betegeknél tipikus jelenség, hogy a filgrasztim-terápia megkezdéseután 1-2nappal a neutrofilszám átmenetileg emelkedik. A tartós terápiás válasz érdekében azonban afilgrasztim adagolását mindaddig nem szabad abbahagyni, amíg a neutrofilszám a várható legalacsonyabbszámról emelkedni nem kezd, és el nem éri a normál értéket. Nem ajánlott a filgrasztim-terápiát idő előtt, avárható legalacsonyabb neutrofilszám elérését megelőzően abbahagyni.
Az alkalmazás módja
A filgrasztim alkalmazható naponta beadott subcutan injekció, vagy ugyancsak naponta, 30perc alatt beadott 5%-os glükóz oldattal hígított intravénás infúzió formájában (lásd 6.6pont). Legtöbb esetben a subcutan beadási mód részesítendő előnyben. Egy egyszeri dózist alkalmazó vizsgálatból származó néhány bizonyíték arra utal, hogy az intravénás adagolás csökkentheti a hatástartamot. Ennek az eredménynek a többszörös dózisok alkalmazására vonatkozó klinikai jelentősége nem tisztázott. A beadás módja az adott beteg klinikai állapotától kell, hogy függjön.
Myeloablativterápiát követően csontvelő átültetésben részesülő betegek esetében
Adagolás
A filgrasztim ajánlott kezdő dózisa 1,0millió egység (10mikrogramm)/ttkg/nap.A filgrasztim első dózisátlegkevesebb24órával a citotoxikus terápiavagy a csontvelő-infúzióután lehet beadni.
Amint a neutrofilszám túljutott a legalacsonyabb értéken, a filgrasztim napi dózisát a neutrofil válaszhozigazodva kell meghatározni, az alábbiak szerint:
Neutrofilszám Filgrasztim dózis beállítása
9 > 1,0×10 /l három egymást követő napon Az adag 0,5millió egység keresztül. (5mikrogramm)/ttkg/nap dózisra csökkentendő 9 Ezt követően, ha az ANC > 1,0 × 10 /l marad A filgrasztim adását fel kell függeszteni további három egymást követő napon át 9 Amennyiben az ANC < 1,0 × 10 /l értékre csökken a kezelési periódus alatt, a filgrasztim adagját a fenti lépéseknek megfelelően újra meg kell emelni. ANC=abszolút neutrofilszám
Az alkalmazás módja
A filgrasztim alkalmazható 30perc,illetve 24óra alatt beadott intravénás infúzió, vagy 24órás folyamatossubcutan infúzió formájában. A filgrasztimot 20ml,5%-os glükóz oldattal kell hígítani (lásd 6.6pont).
PBPC-kmobilizálására myelosuppressiv vagy myeloablativ terápia után autológ PBPC-transzplantáción áteső betegeknél
Adagolás
Monoterápiában alkalmazott filgrasztim PBPC mobilizáláshoz ajánlott dózisa 1,0millió egység (10mikrogramm)/ttkg/nap,5-7egymást követő napon át. A leukapheresis időzítése: gyakran elegendő 1 vagy 2leukapheresis az 5. és 6. napon. Egyéb körülmények között további leukapheresisek elvégzése válhatszükségessé. A filgrasztim adagolását az utolsó leukapheresisig kell folytatni.
A filgrasztim ajánlott dózisa myelosuppressiv kemoterápiát követő PBPC mobilizáláshoz 0,5millió egység(5mikrogramm)/ttkg/nap,a kemoterápia befejezése utáni elsőnaptól kezdve egészen addig, amíg a várt legalacsonyabb neutrofilszám elérése után a neutrofilszámvisszatér a normális tartományba. 9 A leukapheresist abban a periódusban célszerű végezni, amikor az ANC < 0,5×10 /l-ről 9 >5,0×10 /l-reemelkedik. Azoknál a betegeknél, akik előzőleg nem részesültek extenzív kemoterápiában, gyakran egyleukapheresis is elegendő. Egyéb körülmények között további leukapheresisek elvégzése javasolt.
Az alkalmazás módja
PBPC mobilizáció céljára önmagában alkalmazott filgrasztim:
A filgrasztim alkalmazható 24óra alatt beadott folyamatossubcutan infúzió vagy subcutan injekció formájában. Infúziós beadás esetén a filgrasztimot 20ml,5%-os glükóz oldattal kell hígítani (lásd 6.6pont).
Myelosuppressiv kemoterápiát követő PBPC mobilizáláshoz alkalmazott filgrasztim:
A filgrasztimot subcutan injekcióban kell alkalmazni.
PBPC-kmobilizálására normál donorok esetében az allogén PBPCtranszplantáció előtt
Adagolás
Egészséges donorokkalvégzett PBPC mobilizáció céljából a filgrasztimot 1,0millió egység (10mikrogramm)/ttkg/nap dózisbankell adni, 4-5egymást követő napon keresztül. A leukapheresist
6 az 5. napon kell elkezdeni, ésszükség esetén a 6. napig kell folytatni a 4×10 CD34+ sejt/recipiens testtömeg-kilogramm érték elérésreérdekében.
Az alkalmazás módja
A filgrasztimot subcutan injekcióban kell alkalmazni.
Súlyos krónikus neutropeniában (SCN) szenvedő betegek esetében
Adagolás
Kongenitális neutropenia: az ajánlott kezdő adag 1,2millió egység (12mikrogramm)/ttkg/nap, egyszeri vagy megosztott dózisban.
Idiopátiás vagy ciklikus neutropenia: az ajánlott kezdő adag 0,5 millió egység (5mikrogramm)/ttkg/nap,egyszeri vagy megosztott dózisban.
Dózisbeállítás: A filgrasztimot naponta kell beadni subcutan injekcióban egészen addig, amíg a 9 neutrofilszámtartósan 1,5×10 /l fölé emelkedik. A terápiás válasz elérését követően azt a minimális hatásos dózist kellbeállítani, amely képes ezt a szintet fenntartani. A megfelelő neutrofilszám fenntartásához tartós naponkéntiadagolás szükséges. Egy-két hetes kezelést követően, a kezdő dózis a beteg reakciójától függőenmegkettőzhető vagy felezhető. Ezután a dózis 1-2hetente egyénileg úgy 9 9 módosítható, hogy fenntarthatólegyen az 1,5×10 /l és 10×10 /l közötti átlagos neutrofilszám. Súlyos fertőzésben szenvedő betegekesetében megfontolandó a gyorsabb ütemű dózisnövelés. Klinikai vizsgálatokban a terápiás választ mutatóbetegek 97%-a komplett választ adott ≤24mikrogramm/ttkg/nap dózisok adagolása esetén. A24mikrogramm/ttkg/nap dózisnál nagyobb dózisban alkalmazott filgrasztim hosszú távú biztonságosságátSCN-benszenvedő betegeknél nem állapították meg.
Az alkalmazás módja
Kongenitális, idiopátiás vagy ciklikus neutropenia: afilgrasztimot subcutan injekcióban kell alkalmazni.
HIV-fertőzött betegek
Adagolás
Neutropenia megszüntetése:
A filgrasztim ajánlott kezdő dózisa 0,1millió egység(1mikrogramm)/ttkg/nap. A dózis a maximális 0,4millió egység (4mikrogramm)/ttkg/nap adagig emelhető,egészen addig, amíg sikerül elérni a 9 normális neutrofilszámot, és ez fenntartható (ANC>2,0×10 /l).Klinikai vizsgálatokban a betegek >90%-a reagált ezekre az adagokra, és a neutropenia átlagosan 2nap alattmegszűnt.
A betegek kis hányadánál (<10%) legfeljebb 1,0millió egység (10mikrogramm)/ttkg/nap adagig kellettemelni a dózisokat a neutropenia megszüntetéséhez.
A normál neutrofilszám fenntartása:
Ha sikerült a neutropeniát megszüntetni, meg kell határozni azt a minimális hatékony adagot, amellyel anormális neutrofilszám fenntartható. Kezdeti dózismódosításra kétnaponta 30millió egység (300mikrogramm)/nap ajánlott. A beteg ANC értékétől függően továbbidózismódosításra lehet 9 szükség annak érdekében, hogy a neutrofilszám > 2,0×10 /l értéken fenntarthatólegyen. Klinikai vizsgálatokban 30 millió egység (300mikrogramm)/nap dózist kellett adni hetente 1-7napon keresztül 9 az ANC > 2,0×10 /l értékénekfenntartására; az átlagos adagolási gyakoriság hetente 3nap volt. Az 9 ANC > 2,0×10 /l értékének fenntartásához tartós adagolásra lehet szükség.
Az alkalmazás módja
Neutropenia megszüntetése vagy a normál neutrofilszám fenntartása: a filgrasztimot subcutan injekcióban kell beadni.
Idősek
A filgrasztimmal végzett klinikai vizsgálatokba kis számban vontak be idős betegeket, azonban speciálisvizsgálatokat ebben a betegpopulációban nem végeztek. Ezért ebben a betegcsoportban specifikus adagolásijavaslatnem adható.
Vese-vagy májkárosodás
A súlyos vese-vagy májkárosodásban szenvedő, filgrasztimmal kezelt betegeken végzett klinikai vizsgálatokazt mutatják, hogy a filgrasztim farmakokinetikai és farmakodinámiás profilja az egészséges egyénekéhezhasonló. Ilyen körülmények között dózismódosítás nem szükséges.
Gyermekeknél és serdülőknél történőalkalmazás SCN-ben és daganatok kezelése során
Az SCN vizsgálati programban résztvevő betegek 65%-a 18éven aluli volt. A kezelés hatásossága egyértelmű volt ebben az elsősorban kongenitális neutropeniában szenvedő betegekből álló korcsoportban. SCN-nel kezelt gyermek és serdülőbetegek esetén a felnőttekhez képest nemmutatkozott különbség a biztonságossági profilt illetően.
Gyermekés serdülőbetegek klinikai vizsgálatából származó adatok azt jelzik, hogy a filgrasztim biztonságossága és hatásossága a citotoxikus kemoterápiában részesülő felnőttek, illetvegyermekekés serdülőkkörébenhasonló.
A gyermekés serdülőbetegeknek ajánlott adagolásmegegyezik a myelosuppressiv citotoxikus kemoterápiában részesülő felnőttekével.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetőségeérdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.
Különleges figyelmeztetések és óvintézkedések valamennyi javallatesetében
Túlérzékenység
Filgrasztimmal kezelt betegeknél beszámoltak a terápia kezdetén, vagy a későbbiekben jelentkező túlérzékenységről, beleértve az anafilaxiás reakciókat is. A filgrasztimot végleg le kell állítani a klinikailag jelentős túlérzékenységet mutató betegeknél. A filgrasztim nem adható azoknak a betegeknek, akiknek kórtörténetében filgrasztimmal vagy pegfilgrasztimmal szembeni túlérzékenység szerepel.
Pulmonalis mellékhatások
G-CSF alkalmazása után a tüdőt érintő mellékhatásokról, főként interstitialis tüdőbetegségről számoltak be. Nagyobb lehet a kockázat azoknál a betegeknél, akiknél a közelmúltban tüdőinfiltrátumot vagy pneumoniát diagnosztizáltak. A pulmonalis tünetek, pl. köhögés, láz és dyspnoe fellépése a tüdőinfiltrátum radiológiai tüneteinek kíséretében, valamint a légzésfunkció romlása, az akut respiratorikus distress szindróma (ARDS) előzetes jelei lehetnek. Ilyen esetben a filgrasztim-terápiát fel kell függeszteni, és megfelelő kezelést kell biztosítani.
Glomerulonephritis
Filgrasztimot és pegfilgrasztimot kapó betegeknél glomerulonephritisről számoltak be. A glomerulonephritis általában rendeződött az adag csökkentése vagy a filgrasztim, illetve pegfilgrasztim adagolásának megszüntetése után. A vizeletvizsgálat rendszeres elvégzése javasolt.
Kapilláris szivárgás szindróma
Granulocyta-kolónia stimuláló faktor alkalmazását követően kapilláris szivárgás szindrómáról–ami késve kezdettkezelés esetén életveszélyes lehet –számoltak be, amelyet hypotonia, hypalbuminaemia, oedema és haemoconcentratio jellemez.Azok a betegek, akiknél kialakulnak a kapilláris szivárgás szindróma tünetei, gondos monitorozást igényelnek, és standard, tüneti terápiában kell részesíteni őket, beleértve esetleg szükséges intenzív ellátást is (lásd 4.8 pont).
Splenomegalia és lépruptura
Általában tünetmentes lépmegnagyobbodásról és lépruptura eseteiről számoltak be a filgrasztim betegeknek és egészséges donoroknak történő beadását követően. A lépruptura néhány esetben halálos kimenetelű volt. Ezért a lép méretét gondosan monitorozni kell (pl. fizikális vizsgálattal, ultrahanggal). Mérlegelni kell alépruptura diagnózisátazoknál a donoroknál és/vagy betegeknél, akik bal felhasi vagy bal vállcsúcsi fájdalomról számolnak be. A filgrasztimdózisánakcsökkentése lassította vagy megállította a további lépmegnagyobbodásta súlyos krónikus neutropeniás betegeknél, és a betegek 3%-ánál splenectomiára volt szükség.
Aortitis
Egészséges önkénteseknél és daganatos betegeknél a G-CSF alkalmazását követően aortitist jelentettek. Az észlelt tünetek közétartozott a láz, a hasi fájdalom, a rossz közérzet, a hátfájás és emelkedett gyulladásos markerek (pl. C-reaktív fehérje és fehérvérsejtszám). Az aortitist a legtöbb esetben CT-vizsgálattal diagnosztizálták, és a G-CSF adásának leállítása után rendeződött(lásd még: 4.8. pont).
Malignus sejtnövekedés
A granulocyta-kolónia stimuláló faktorin vitro serkentheti a myeloid sejtek növekedését és hasonló hatás figyelhető meg egyes nonmyeloidsejtben in vitro.
Myelodysplasiás szindróma vagy krónikus myeloid leukaemia
A filgrasztim alkalmazásának biztonságossága és hatásossága nem bizonyított myelodysplasiás szindrómában vagy krónikus myeloid leukaemiában szenvedő betegek esetén.Filgrasztim adása ilyen esetekben nem javasolt. A krónikus myeloid leukaemia blasztos transzformációja ésaz akut myeloid leukaemia diagnózisa között fokozott odafigyeléssel kell különbséget tenni.
Akut myeloid leukaemia
Mivel a szekunder AML-ben szenvedő betegekkel kapcsolatosan csak korlátozott számú biztonságosságra éshatásosságra vonatkozó adat áll rendelkezésre, a filgrasztimot ilyen esetekben
különös körültekintéssel kellalkalmazni.A filgrasztim alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát az 55 évesnél fiatalabb, jó citogenetikával[t(8;21), t(15;17) és inv(16)] rendelkező de novo AML betegeknél nem határozták meg.
Thrombocytopenia
A filgrasztimot kapó betegeknél thrombocytopeniárólszámoltak be. Emiatt a vérlemezkeszám szoros monitorozása szükséges, különösen a filgrasztim-kezelés első néhány hetében.Súlyos krónikus neutropeniában szenvedő betegeknél, akiknél thrombocytopenia alakul ki (vérlemezkeszám 9 <100×10 /l), megfontolandó a kezelés átmeneti felfüggesztése vagy a filgrasztim dózisának csökkentése.
Leukocytosis
A 0,3 millió egység/kg/nap (3mikrogramm/ttkg/nap) filgrasztim-dózisnál nagyobb adagot kapó 9 daganatos betegekkevesebb,mint 5%-ánál észleltek 100×10 /l vagy ennél magasabb fehérvérsejtszámot. Az ilyen fokúleukocytosissal közvetlen összefüggést mutató nemkívánatos hatásokrólnem számoltak be. A súlyosleukocytosishoz köthető potenciális kockázatokra való tekintettel azonban a filgrasztim-terápia alattrendszeresen ellenőrizni kell a fehérvérsejtszámot. Ha a 9 várt legalacsonyabb értéket követően afehérvérsejtszám meghaladja az50×10 /l értéket, a filgrasztim-kezelést haladéktalanul fel kell függeszteni.A filgrasztim PBPC mobilizálásra történő alkalmazásakora filgrasztim-kezelést csakakkor kell megszakítani, vagy a dózist csökkenteni, ha a 9 fehérvérsejtek száma >70×10 /l-re emelkedik.
Immunogenitás
Ahogy minden terápiás protein esetén, ez esetben is fennáll az immunogenitás esélye. A filgrasztim elleni antitestképződés aránya általában alacsony. Kötő antitestek megjelennek, ahogy ez minden biológiai készítménynél várható,eddig azonban nem jártak neutralizáló aktivitással.
Különleges figyelmeztetések és óvintézkedések kísérőbetegségekesetén
Különleges óvintézkedések a sarlósejtes jelleg hordozóinál és a sarlósejtes anaemiában szenvedőknél
Sarlósejtes jelleget hordozó vagy sarlósejtes anémiában szenvedő betegeknél a filgrasztim alkalmazás során sarlósejtes krízisről számoltak be, amely néhány esetben halálos kimenetelű volt. A kezelőorvosoknak elővigyázatosnakkell lenniük, amikor a filgrasztimotsarlósejtes jelleget hordozó vagy sarlósejtes anémiában szenvedő betegeknekrendelik.
Osteoporosis
A csontsűrűség ellenőrzése válhat szükségessé azoknál a betegeknél, akik fennálló osteoporoticus csontbetegségekben is szenvednek, és a filgrasztimot6hónapnál hosszabb ideig kapják.
Különleges óvintézkedések daganatos betegeknél
A filgrasztim nem alkalmazható a citotoxikus kemoterápia adagjának a szokásos adagolási tartomány fölé történő emeléséhez.
Nagy dózisú kemoterápiával járó kockázatok
A nagy dózisú kemoterápiában részesülő betegek kezelésekor különösen óvatosan kell eljárni, mivel nemmutattak ki fokozott tumorellenes hatékonyságot, az emelt dózisú kemoterápiás szerek viszont súlyosabbtoxicitást idézhetnek elő, pl. szív-, tüdő-, neurológiai és bőrtüneteket (kérjük, tanulmányozza az alkalmazottkemoterápiás szer alkalmazási előírását).
A kemoterápia hatása a vörösvértestekre és a vérlemezkékre
A filgrasztim-kezelés önmagában nem zárja ki a myelosuppressiv kemoterápia miatt bekövetkező thrombocytopeniát és anaemiát. Mivel a beteg nagyobb kemoterápiás dózisokat kaphat (pl. az előírás szerintiteljes adagot), a beteg a thrombocytopenia és anaemia fokozottabb kockázatának lehet kitéve. Javasolt avérlemezkeszám és a hematokrit-érték rendszeres ellenőrzése. Különleges óvatosság szükséges olyankemoterápiás készítmények alkalmazásakor, melyek mono-és kombinációs terápiában egyaránt ismertensúlyos thrombocytopeniát okoznak.
A filgrasztim által mobilizált PBPC-k alkalmazása kimutatottan csökkenti a myelosuppressiv vagy myeloablativ kemoterápiát követő thrombocytopenia súlyosságát és időtartamát.
Myelodisplasiás szindróma és akut myeloid leukaemia emlőrákban és tüdőkarcinomában szenvedő betegeknél
A megfigyeléses posztmarketing vizsgálatsorán a kemo-és/vagy radioterápiával együtt alkalmazott pegfilgrasztimmal,egy másikG-CSF gyógyszerreltörténőkezeléskapcsán emlőrákban és tüdőkarcinomában szenvedő betegeknél összefüggést észlelteka myelodysplasiás szindróma (MDS) és az akut myeloidleukaemia (AML) kialakulásával(lásd 4.8 pont).Nem figyeltek meg hasonló összefüggést a filgrasztim ésaz MDS, illetve azALM között. Mindazonáltal az emlőrákban vagy tüdőkarcinomában szenvedő betegeknélmonitorozni kell az MDS és az AML jeleités tüneteit.
Egyéb különleges óvintézkedések
A filgrasztim hatását jelentősen csökkent myeloid progenitor sejtszámmal rendelkező betegek esetében nemvizsgálták. A filgrasztim elsődlegesen a neutrofil prekurzor sejtekre gyakorolt hatáson keresztül emelianeutrofilszámot. Ezért a csökkent prekurzor sejtszámmal rendelkező betegeknél (pl. extenzív radioterápiávalvagy kemoterápiával kezelt betegek, illetve akiknél a tumor infiltrálta a csontvelőt) csökkenhet a neutrofilválasz.
Magas dózisú kemoterápiát követően transzplantáción átesett betegeknél érrendszeri betegségekről, többek között venookkluzív betegségről és a vízháztartás zavarairól számoltak be.
Allogén csontvelő-transzplantáción átesett G-CSF-et kapó betegek esetén graft-versus-host betegségről(GvHD) és halálos kimenetelről számoltak be (lásd 4.8 és 5.1pont).
A növekedési faktorral végzett terápia a csontvelőben fokozott haemopoeticus aktivitást idéz elő, ami acsontfelvételeken átmeneti kóroseredményt adhat. A csontfelvételek értékelésekor ezt a tényt figyelembekell venni.
Különleges óvintézkedések PBPC-mobilizálás alatt álló betegek esetében
Mobilizálás
A két javasolt mobilizációs módszert (filgrasztim önmagában vagy myelosuppressiv kemoterápiával kombinálva) illetően egyazon betegpopuláción belül nem végeztek prospektív randomizált összehasonlítóvizsgálatokat. A betegek közötti egyéni különbségek, illetve a CD34+ sejtek laboratóriumi meghatározásaiközötti különbségek mértéke miatt nehéz a különböző vizsgálatok közvetlen összevetése. Ezért nehézoptimális módszert ajánlani. A mobilizálás módszerét az adott betegre vonatkozó összesített kezelésicélkitűzések alapján kell kiválasztani.
Előzetes citotoxikus kezelés
Az előzőleg extenzív myelosuppressiv kezelésben részesült betegeknél nem mindig jelentkezik megfelelőPBPC mobilizáció ahhoz, hogy elérhessék az ajánlott minimális mennyiségű progenitor sejtszámot (≥ 2,0×106 CD34+ sejt/ttkg) vagy a vérlemezkeszám helyreállításának ugyanilyen fokú gyorsulását.
Egyes citotoxikus szerek rendkívüli toxicitást gyakorolnak a haemopoeticus progenitor sejtraktárra, és nemkívánatos módon befolyásolhatják a progenitor sejt mobilizációt. A progenitor sejt mobilizáció megkísérlése előtt hosszúideig adott melfalan-, karmusztin-(BCNU) és karboplatin-kezelés csökkentheti aprogenitorok számát. Kimutatták azonban, hogy a melfalan, karboplatin vagy BCNU filgrasztimmal együttadva hatékonyan mobilizálja a progenitor sejteket. PBPC-transzplantáció elrendelésekor javasolt az őssejt-mobilizációs eljárást a beteg kezelésének korai szakaszára tervezni. Azilyen betegeknél a nagydózisú kemoterápiás kezelés megkezdése előtt különösen figyelni kell a mobilizáltprogenitorok számára. Ha a fenti kritériumok szerint kinyert őssejtek mennyisége nem megfelelő, akkormegfontolandó olyan alternatív kezelési módok alkalmazása, melyben nem szükséges a progenitortámogatás.
A kinyert progenitor sejtek számának meghatározása
A filgrasztimmal kezelt betegekből begyűjtött progenitor sejtek számának mérésekor különös + figyelmet kellszentelni a mérési módszernek. A CD34 sejtszámok áramlási citometriával meghatározott eredményei azalkalmazottpontos módszer szerint változnak, ezért a más laboratóriumok vizsgálataialapján javasoltsejtszámokat kellő megfontolással kell értelmezni.
+ A visszainfundált CD34 sejtek száma és a nagy dózisú kemoterápiát követő vérlemezkeszám növekedésiüteme közötti összefüggés statisztikai elemzése komplex, de folyamatos kapcsolatot mutat.
6 Az ajánlott minimális sejtszám ≥2,0×10 CD34+ sejt/ttkg, ami publikált tapasztalatok szerint megfelelőhematológiai rekonstitúciót eredményez. Ennél a sejtszámnál nagyobb mértékű kinyert őssejt szám gyorsabbnormalizálódást, az ennél kevesebb, pedig lassúbb normalizálódást eredményez.
Különleges óvintézkedések PBPC-mobilizálás alatt álló normál donorok esetében
A PBPC mobilizáció nem nyújt közvetlen klinikai előnyöket normál donorok számára, és kizárólag allogénőssejt-transzplantáció céljára jöhet számításba.
A PBPC mobilizáció csak azon donorok esetében vehető fontolóra, akik megfelelnek az őssejtdonációravonatkozó általános klinikai és laboratóriumi alkalmassági kritériumoknak, különös tekintettel ahematológiai értékekre és fertőző betegségekre.
A filgrasztim hatásosságát és biztonságosságát nem vizsgálták 16évesnél fiatalabb vagy 60évesnél idősebbnormál donoroknál.
A filgrasztim alkalmazása és a leukapheresis után átmeneti thrombocytopeniát (vérlemezkeszám 9 9 <100×10 /l) figyeltek meg a vizsgált betegek 35%-ánál. Ezek közül két esetben < 50×10 /l vérlemezkeszámrólszámoltak be, amit a leukapheresis eljárásnak tulajdonítottak.
Amennyiben egynél több leukapheresis szükséges, különös figyelmet kell szentelni azoknak a 9 donoroknak,akiknek vérlemezkeszáma <100×10 /l a leukapheresis előtt; általában nem szabad 9 apheresist végezni, ha avérlemezkeszám <75×10 /l.
Nem végezhető leukapheresis antikoagulánssal kezelt donorokon vagy az ismerten véralvadási zavarbanszenvedőknél.
A PBPC mobilizálás céljából G-CSF kezelésben részesülő donorokat mindaddig monitorozni kell, amíg ahematológiai értékeik nem normalizálódnak.
Különleges óvintézkedések filgrasztimmal történő allogén PBPC-mobilizáción átesőrecipiensek esetében
A jelenlegi adatok azt mutatják, hogy a csontvelő-transzplantációval összehasonlítva az allogén PBPC graftés a recipiens közötti immunológiai kölcsönhatások az akut és krónikus GvHDkialakulásának
fokozott kockázatával járhatnak együtt.
Különleges óvintézkedések SCN-benszenvedő betegek esetén
A filgrasztim nem adható súlyos kongenitális neutropeniábanszenvedő, olyan betegeknek, akiknél leukaemia alakul ki, vagy leukaemia kialakulására utaló bizonyíték áll rendelkezésre.
Vérsejtszámok
Egyéb vérsejtváltozások szintén előfordulnak, ideértve az anémiát és a myeloid progenitor sejtek számánakátmeneti emelkedését, ami a sejtszámok szigorú monitorozását teszi szükségessé.
Leukaemiába vagy myelodisplasiás szindrómába történő átmenet
Fokozott figyelmet kell fordítani arra, hogy az SCN-ekdiagnózisa elkülöníthető legyen azolyan egyéb haemopoeticus betegségektől, mint az anaemia aplastica, myelodysplasia és myeloid leukaemia.A kezelés megkezdése előtt kvalitatív vérképet és vérlemezke számlálást is magába foglaló teljes vérkép, illetve csontvelő morfológiai és karyotypus vizsgálatot kell elvégezni.
A klinikai vizsgálatban résztvevő filgrasztimmal kezelt, SCN-ben szenvedő,betegeknél ritkán (kb. 3%) myelodysplasiás szindróma (MDS) vagy leukaemia alakult ki. Ezeket azelváltozásokat csak kongenitális neutropeniában szenvedő betegeknél figyelték meg. Az MDS és aleukaemia a betegség természetes komplikációi, így a filgrasztim-kezeléssel való összefüggés bizonytalan. Akiinduláskor normál citogenetikai értékeket mutatóbetegek kb. 12%-ánál a későbbiekben eltéréseket –ideértve a „7-es monosomiát” –találtak a rutinszerűen ismételt vizsgálat során. Jelenleg nem tisztázott, hogy az SCN-ben szenvedő betegekhosszú távú kezelése fogékonnyá teszi-e a betegeket a citogenetikai elváltozásokra, MDS-re vagy leukaemiatranszformációra. A betegeknél rendszeres időközönként (körülbelül 12havonként) morfológiai éscitogenetikai csontvelő vizsgálatokat ajánlott végezni.
Egyéb különleges óvintézkedések
Az átmeneti neutropeniát kiváltó tényezőket, pl. a vírusfertőzéseket, ki kell zárni.
Néhány betegnél a haematuriagyakori volt és proteinuria fordult elő. Ezekellenőrzésére rendszeres vizeletvizsgálatszükséges.
A biztonságosságot és hatásosságot újszülötteknél és autoimmun neutropeniában szenvedő betegeknél nemállapították meg.
Különleges óvintézkedések HIV fertőzött betegek esetében
Vérsejtszámok
Az abszolút neutrofilszámot (ANC) szorosan monitorozni kell, különösen a filgrasztim-kezelés első néhányhetében. Néhány beteg nagyon gyorsan és jelentős mértékű neutrofilszám növekedéssel reagálhat afilgrasztim első dózisára. A filgrasztim alkalmazásának első 2.-3.napján az ANC-t ajánlott naponta mérni. Eztkövetően ajánlott az ANC-t az első két hétben legalább hetente kétszer, majd a fenntartó terápia alatt hetenteegyszer vagy kéthetente egyszer mérni. A 30millió egység (300mikrogramm)/nap filgrasztim dózissalvégzett intermittáló adagolásban a betegek abszolút neutrofilszáma széles határok között változhat akülönböző időszakokban. A beteg legalacsonyabb abszolút neutrofilszámának meghatározásához ajánlott avérmintát közvetlenül a filgrasztim bármely tervezett beadása előtt levenni.
Az emelt dózisú myelosuppressiv gyógyszerekkel járó kockázat
A filgrasztim-kezelés önmagában nem előzi meg a myelosuppressiv gyógyszerekmiatt bekövetkező thrombocytopeniát és anaemiát. Mivel filgrasztim-terápiában fennáll annak a lehetősége, hogy a beteg
magasabb dózisokat kap, vagy nagyobb számban kapja ezeket a gyógyszereket, így a beteg a thrombocytopeniaés anaemia fokozott kockázatának lehet kitéve. A vérsejtszámok rendszeres ellenőrzése ajánlott (lásd fent).
Myeloszuppressziót okozó fertőzések és rosszindulatú folyamatok
Neutropenia a csontvelőt infiltráló opportunista fertőzések, pl. a Mycobacterium avium komplex, vagy rosszindulatú folyamatok, pl. lymphoma miatt is bekövetkezhet. Azoknál a betegeknél, akik diagnosztizáltcsontvelőt infiltráló fertőzésben vagy rosszindulatú elváltozásban szenvednek, a neutropenia kezelésérealkalmazott filgrasztim-terápia mellett megfontolandó az alapbetegségek megfelelő kezelése is. A filgrasztimhatása nem eléggé bizonyított csontvelőt infiltráló fertőzések, illetve rosszindulatú folyamatok miattkialakuló neutropeniában.
Mindenbeteg
A Nivestim szorbitot (E420) tartalmaz. Örökletes fruktózintoleranciábanszenvedő betegeknélez a gyógyszer nemalkalmazható, kivéve, ha feltétlenül szükséges.
Csecsemőknél és fiatal gyermekeknél (2éves kor alatt) még diagnosztizálatlan örökletes fruktózintolerancia állhat fenn. Az intravénásan alkalmazott (szorbit-/fruktóztartalmú) gyógyszerek életveszélyesek lehetnek, és ennél a betegcsoportnál ellenjavalltak, kivéve, ha alkalmazásuk klinikailag feltétlenül szükséges, és nem áll rendelkezésre más gyógyszer.
A gyógyszer alkalmazása előtt minden egyes beteg esetében meg kell ismerni a részletes kórtörténetet, különös tekintettel az örökletes fruktózintolerancia tüneteinek jelentkezésére.
A készítménykevesebb mint 1 mmol nátriumot (23mg) tartalmaz0,6mg/ml vagy 0,96mg/ml adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A myelosuppressiv citotoxikus kemoterápiával egyazon napon adott filgrasztim biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták egyértelműen. A gyorsan osztódó myeloid sejtek myelosuppressiv citotoxikuskemoterápiával szembeni érzékenysége miatt a filgrasztim alkalmazása nem ajánlott a kemoterápiátmegelőző és az azt követő 24órán belül. Kis számú betegpopuláció egyidejűleg filgrasztimmal és 5-fluorouracillal végzett kezeléséből származó előzetes adatok szerint a neutropenia súlyosbodhat.
Egyéb haemopoeticus növekedési faktorokkal és cytokinekkel esetleg létrejövő kölcsönhatásokat klinikaivizsgálatok során eddig még nem vizsgáltak.
Mivel a lítium elősegíti a neutrofilek felszabadulását, valószínűleg a filgrasztim hatását is fokozza. Bár ezt akölcsönhatást formálisan nem vizsgálták, nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy egy ilyen jellegű kölcsönhatás káros lenne.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
A filgrasztim terhes nőknél történő alkalmazása tekintetébennem vagy csak korlátozottmennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktívtoxicitást igazoltak. Nyulaknál fokozott embrióvesztést figyeltek meg a klinikai expozíciót sokszorosan meghaladó dózisok mellett, illetve anyai toxicitás jelenlétében (lásd 5.3pont).A szakirodalomban találhatóak olyanközlemények, melyek szerint terhes nőknél kimutatták a filgrasztim átjutását a placentán.
A filgrasztim alkalmazása nem javallt terhesség alatt.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a filgrasztim / metabolitjai kiválasztódnak-e azanyatejbe.Nem zárható ki az újszülötteket/csecsemőketérintő kockázat. A filgrasztim alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől-figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.
Termékenység
A filgrasztim hím, illetve nőstény patkányoknál nem befolyásolta a szaporodási teljesítményt vagy a termékenységet (lásd 5.3pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Nivestim kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A filgrasztim alkalmazását követően szédülés léphet fel (lásd 4.8pont).
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
- A biztonságossági profil összefoglalása
A filgrasztim-kezelés során előforduló legsúlyosabb mellékhatások közé tartozik az anaphylaxiás reakció, súlyos pulmonalis mellékhatások (köztük az interstitialis pneumonia és ARDS), kapilláris szivárgás szindróma, súlyos splenomegalia/lépruptura, a myelodysplasiás szindróma vagy leukaemia kialakulásaSCN-ben szenvedőbetegeknél, GvHD allogén csontvelő-transzplantációbanvagy perifériás vérprogenitorsejt-transzplantációban részesültbetegeknél, valamint a sarlósejtes krízis sarlósejtes anémiában szenvedő betegeknél.
A leggyakrabban jelentett mellékhatás a láz, musculoskeletalisfájdalom(beleértve a következőket: csontfájdalom, hátfájás, ízületi fájdalom, izomfájdalom, végtagfájdalom, musculoskeletalis fájdalom, musculoskeletalis eredetűmellkasifájdalom, nyaki fájdalom), anaemia, hányás és hányinger. Daganatos betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a musculoskeletalis fájdalom a betegek 10%-ánál enyhe vagy közepesen erős, a betegek 3%-ánál pedig erős volt.
- A mellékhatások táblázatos összefoglalása
Az alábbi táblázatokban bemutatott adatok a klinikai vizsgálatokban jelentett és spontán bejelentés révén megismert mellékhatásokat ismertetik. Az egyesgyakorisági kategóriákbana nemkívánatos hatások csökkenő súlyosság szerintkerülnek megadásra.
MedDRA Mellékhatások
szervrendszer
Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka
(≥1/10) (≥1/100–<1/10) (≥1/1000– (≥1/10000– <1/100) <1/1000)
| Fertőző | Sepsis |
| betegségek és | Bronchitis |
| parazitafertőzések | Felső légúti |
fertőzések Húgyúti fertőzések
a a a Vérképzőszervi és Thrombocytopenia Splenomegalia Leukocytosis Lépruptura e nyirokrendszeri Anaemia Csökkent Sarlósejtesanaemia e betegségek és haemoglobinszint sarlósejtes krízissel tünetek Extramedulláris haematopoesis
MedDRA Mellékhatások
szervrendszer
Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka
(≥1/10) (≥1/100–<1/10) (≥1/1000– (≥1/10000– <1/100) <1/1000) Immunrendszeri Túlérzékenység Anafilaxiás reakció
betegségek és Gyógyszer-
a tünetek túlérzékenység Graft-versus-host b betegség
e Anyagcsere-és Étvágycsökkenés Hyperuricaemia A vér csökkent táplálkozási A vér emelkedett A vér emelkedett glükózszintje a betegségek és laktát- húgysavszintje Álköszvény tünetek dehidrogenázszintj (chondrocalcinosise pirofoszfát) Folyadékvolumen zavarai
Pszichiátriai Álmatlanság
kórképek
a Idegrendszeri Fejfájás Szédülés
betegségek és Hypaesthesia
tünetek Paraesthesia Érbetegségek és Hypertonia Veno-occlusiv Kapilláris szivárgás d a tünetek Hypotonia betegség szindróma Aortitis Légzőrendszeri, Haemoptysis Akut respiratoricus a mellkasi és Dyspnoe distress szindróma a mediastinalis Köhögés Légzési a betegségek és Oropharyngealis elégtelenség a,e a tünetek fájdalom Tüdőödéma Epistaxis Tüdővérzés Interstitialis a tüdőbetegség a Tüdő infiltrátum Hypoxia
a,e Emésztőrendszeri Hasmenés Szájfájdalom a,e e betegségek és Hányás Székrekedés a tünetek Hányinger
| Máj-és | Hepatomegalia | Emelkedett |
| epebetegségek, | Emelkedett | aszpartát- |
| illetve tünetek | alkalikus | aminotranszferáz- |
foszfatázszint a szint vérben Emelkedett gammaglutamiltranszferáz -szint
a a a A bőr és a bőr Alopecia Kiütés Maculopapulosus Cutan vasculitis alatti szövet Erythema kiütés Sweet-szindróma betegségei és (akut lázas neutrofil tünetei dermatosis)
MedDRA Mellékhatások
szervrendszer
Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka
(≥1/10) (≥1/100–<1/10) (≥1/1000– (≥1/10000– <1/100) <1/1000) A csont-és Musculoskeletalis Izomgörcsök Osteoporosis A csontsűrűség c izomrendszer, fájdalom csökkenése valamint a A rheumatoid kötőszövet arthritis súlyosbodása
betegségei és
tünetei
Vese-és húgyúti Dysuria Proteinuria Glomerulonephritis betegségek és Haematuria Vizelet eltérés
tünetek
a a Általános tünetek, Kimerültség Mellkasi fájdalom Az injekció a az alkalmazás Nyálkahártya- Fájdalom beadásának helyén a a helyén fellépő gyulladás Asthenia fellépő reakciók e reakciók Pyrexia Rossz közérzet e Perifériás ödéma
Sérülés, mérgezés Transzfúziós
e és a reakció
beavatkozással
kapcsolatos
szövődmények
a Lásd a c.szakaszban(Kiválasztott mellékhatások leírása). b Allogén csontvelő-transzplantáción átesett betegek esetén GvHD-ről és halálos kimenetelről számoltak be (lásd a c. szakaszban). c Beleértve a következőket: csontfájdalom, hátfájás, ízületi fájdalom, izomfájdalom, végtagfájdalom, musculoskeletalis fájdalom,musculoskeletalis eredetűmellkasi fájdalom, nyaki fájdalom. d A forgalomba hozatalt követően észlelt esetek olyan betegeknél, akiknél csontvelőátültetést vagy PBPC-mobilizációt végeztek. e A placebóhoz képest a filgrasztimmal kezelt betegeknélnagyobb gyakorisággal előforduló, rosszindulatú folyamatok vagy citotoxikus kemoterápiakövetkezményeivel összefüggésbe hozott mellékhatások.
- Kiválasztott mellékhatások leírása
Túlérzékenység
Túlérzékenységi reakciókat, beleértve az anafilaxiát, kiütést, urticariát, angiooedemát, nehézlégzést és vérnyomásesést jelentettek klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően, melyek a kezdő vagy azt követő dózisok alkalmazását követően léptek fel. Összességében, gyakrabban érkeztek jelentések az iv. beadást követően. Néhány esetben a tünetek visszatértek a készítmény ismételt alkalmazásakor, amely ok-okozati összefüggésre utal. A filgrasztim alkalmazását véglegesen fel kell függeszteni a súlyos allergiás reakciót mutató betegeknél.
Pulmonalis mellékhatások
Klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően a tüdőt érintő mellékhatásokról, többek között interstitialis tüdőbetegségről, tüdőödémáról és tüdőinfiltrátumról számoltak be, melyek következményeként néhány esetben akár fatális kimenetelű légzési elégtelenség vagy akut respiratorikus distress szindróma (ARDS) alakult ki (lásd 4.4pont).
Splenomegalia és lépruptura
Splenomegalia és lépruptura eseteiről számoltak be a filgrasztim alkalmazását követően. Egyes esetekben a lépruptura fatálisnak bizonyult (lásd4.4 pont).
Kapilláris szivárgás szindróma
Granulocyta-kolónia stimuláló faktor alkalmazása mellett kapilláris szivárgás szindróma eseteiről számoltak be. Ezek általában előrehaladott rosszindulatú megbetegedésben, illetve szepszisben szenvedő, többféle kemoterápiás gyógyszert kapó vagy apheresis gyógyszeres kezelésben részesülő betegeknél fordultak elő (lásd 4.4pont).
Cutan vasculitis
Cutan vasculitisről számoltak be a filgrasztimmal kezelt betegeknél.A vasculitis mechanizmusa filgrasztim-kezelés alatt álló betegeknélnem ismert. Hosszú távú alkalmazás során cutan vasculitisről számoltak be SCN-benszenvedő betegek 2%-ánál.
Leukocytosis
9 A donorok 41%-ánál leukocytosis (fehérvérsejtszám> 50×10 /l), míg a donorok 35%-ánálátmeneti 9 thrombocytopenia (vérlemezkeszám < 100×10 /l) volt megfigyelhető a filgrasztim-kezelést és a leukapherasistkövetően (lásd 4.4pont).
Sweet-szindróma
A filgrasztimmal kezelt betegeknél Sweet-szindróma (akut lázas neutrofil dermatosis) eseteiről számoltak be.
Álköszvény (chondrocalcinosis-pirofoszfát)
A filgrasztimmal kezelt daganatos betegeknél álköszvény (chondrocalcinosis-pirofoszfát) jelentkezéséről számoltak be.
GvHD
Allogén csontvelő-transzplantációban részesült,G-CSF-et kapó betegeknélgraft-versus-host betegségről (GvHD) és halálos kimenetelről számoltak be (lásd 4.8 és 5.1pont).
- Gyermekekés serdülők
Gyermekgyógyászati betegekkel végzettklinikai vizsgálatokból származó adatok azt jelzik, hogy a filgrasztim biztonságossága és hatásossága hasonló a citotoxikus kemoterápiában részesülő felnőttek és gyermekek körében, ami arra utal, hogy nincs életkorhoz kötött különbség a filgrasztim farmakokinetikájában. Az egyetlen következetesen jelentett nemkívánatos esemény a mozgásszervi fájdalomvolt, ami nem tér el a felnőtt populációban tapasztaltaktól.
Nincs elegendő adat a filgrasztim gyermekkorú vizsgálati alanyoknál történő további értékeléséhez.
- Egyéb különleges betegcsoportok
Geriátriai alkalmazás
A biztonságosság és a hatásosság tekintetében összességében nem figyeltek meg különbséget a 65évesnél idősebb, valamint a fiatalabb felnőtt (18évesnél idősebb), citotoxikus kemoterápiában részesülő vizsgálati alanyok között, illetve a klinikai tapasztalat során sem észleltek különbséget az
idős és fiatal felnőtt betegek kezelésre adott reakciójában. Nincs elegendő adat a filgrasztim geriátriai betegeknél, az egyéb engedélyezett javallataiban történő alkalmazásának értékeléséhez.
Gyermekgyógyászati SCN-betegek
Krónikus filgrasztim-kezelésben részesülő, súlyos krónikus neutropeniában szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél csökkent csontsűrűségről és osteoporosisról számoltak be
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V.függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A filgrasztim túladagolásának hatásait nem vizsgálták.
A filgasztrim-kezelés felfüggesztését követően a vérkeringésben jelenlevő neutrofilszám 50%-os csökkenésekövetkezik be 1-2napon belül, anormális szintre pedig 1-7nap alatt tér vissza.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport:Immunstimulánsok, kolóniastimuláló faktorok, ATC kód: L03AA02
A Nivestim egy biohasonlógyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu)található.
A humán G-CSF egy glikoprotein, amely a funkcionális neutrofilek termelődését és a csontvelőből történőfelszabadulását szabályozza. Az r-metHuG-CSF (filgrasztim) tartalmú Nivestim 24 órán belül jelentősmértékben megemeli a perifériás vér neutrofilszámát, továbbá kismértékű monocyta-szám növekedést iselőidéz. Néhány SCN betegnél a filgrasztim hatására a kiindulási értékhez képest kismértékben emelkedik akeringő eozinofilek és bazofilek száma is. Az ilyen betegek némelyikénél már a kezelést megelőzőeneozinofília vagy bazofília tapasztalható. A javasolt dózistartományon belül a neutrofilszám emelkedésénekmértéke dózisfüggő. A filgrasztim hatására termelődő neutrofilek normális vagy fokozott működéstmutatnak, amint azt a kemotaktikus és fagocita funkciós tesztek igazolják. A filgrasztim-terápia befejezésétkövetően a keringő neutrofilszám 1-2napon belül 50%-kal csökken, és 1-7napon belül visszatér a normálisszintre.
A filgrasztim alkalmazása citotoxikus kemoterápiában részesülő betegeknél a neutropenia és lázas neutropenia előfordulási gyakoriságának, súlyosságának és időtartamának jelentőscsökkenését eredményezi.A filgrasztim-kezelés jelentősen csökkenti a lázas neutropenia, az antibiotikumhasználat és a hospitalizációidőtartamát az akut myelogen leukaemia miatt indukciós kemoterápiában vagy myeloablativ terápiátkövetően csontvelő-transzplantációban részesülő betegeknél. A lázas állapotok és a dokumentált fertőzésekszáma egyik kezelési sémában sem csökkent. A lázas állapot időtartama nem csökkent a myeloablativterápiát követően csontvelő-transzplantációban részesülő betegeknél.
A filgrasztim alkalmazása monoterápiában vagy kemoterápia után a perifériás vérbe mobilizálja a haemopoeticus progenitor sejteket. Ezeket az autológ PBPC-ket ki lehetnyerni, és a nagydózisú citotoxikus terápia után csontvelő-átültetés helyett vagy annak kiegészítéseként belehet infundálni. A
PBPC infúzió felgyorsítja a haemopoeticus rendszer működésének normalizálódását,ezzel csökkentve a vérzéses szövődmények kockázatának időtartamát és a thrombocyta transzfúziószükségességét.
Allogén PBPC-ben részesülő, filgrasztimmal mobilizált betegeknél jelentősen gyorsabb volt a haematológiaijavulás, ami a támogatás nélkül bekövetkező vérlemezkeszám-helyreállás időtartamának jelentőscsökkenését eredményezte, az allogén csontvelő-transzplantációval összevetve.
Egy aG-CSF alkalmazását akut leukaemiában szenvedő betegeken végzett csontvelő-átültetés után evaluálóretrospektív európai vizsgálat a graft-versus-host betegség (GvHD), a kezeléshez kapcsolódó mortalitás(TRM –treatment related mortality), valamint az elhalálozás kockázatának megnövekedésére utalt G-CSFalkalmazása során. Egy másik, akut és krónikus myelogen leukaemiában szenvedő betegeken végzettretrospektív nemzetközi vizsgálatban nem figyeltek meg a GvHD, a TRM és az elhalálozás kockázatátbefolyásoló hatást. Allogén transzplantációs vizsgálatok – ideértve kilenc prospektív randomizált vizsgálat,8retrospektív vizsgálat és 1 esetkontrollos vizsgálat eredményeit is –metaelemzése során nem találtak az akutGvDH, a krónikus GvDH és a korai, kezeléssel kapcsolatos mortalitás kockázatára gyakorolt hatást.
A GvHD és a TRM relatív kockázata (95%-os CI)
Csontvelő-transzplantációt követő G-CSF kezelés után
Publikáció Avizsgálat N Akut II – Krónikus TRM
időtartama IVfokú GvHD
GvHD
a Metaelemzés (2003) 1986 -2001 1198 1,08 1,02 0,70 (0,87;1,33) (0,82;1,26) (0,38;1,31)
b Európai retrospektív 1992 -2002 1789 1,33 1,29 1,73 vizsgálat (2004) (1,08;1,64) (1,02;1,61) (1,30;2,32)
b Nemzetközi retrospektív 1995 -2000 2110 1,11 1,10 1,26 vizsgálat (2006) (0,86;1,42) (0,86;1,39) (0,95;1,67)
a Az adott időszakban végzett csontvelő-átültetéseket bevonó vizsgálatokat tartalmazó elemzés; néhány vizsgálatban GM-CSF-t alkalmaztak. b Az adott időszakban csontvelő-átültetésen átesett betegeket bevonó elemzés.
Filgrasztim alkalmazása PBPC-k mobilizálására normál donorok esetében allogén PBPCtranszplantáció előtt
A normál donoroknakadott 10mikrogramm/ttkg/nap dózissubcutan 4-5egymást követő napon át 6 + ≥4×10 CD34 sejt/recipiens testtömegkilogramm kinyerését teszi lehetővé a donorok többségénél, két leukapheresist követően.
A filgrasztim alkalmazása SCN-ben (súlyos kongenitális, ciklikus és idiopátiásneutropenia) szenvedő gyermekeknél vagy felnőtteknél az abszolútneutrofilszám tartós növekedését idézielő a perifériás vérben, és csökkeni a fertőzések, illetve az ehhez társuló események számát.
A filgrasztim alkalmazása HIV-fertőzött betegeknél fenntartja a normál neutrofilszámot, és ezzel lehetővéteszi az antivirális és/vagy myelosuppressiv gyógyszerek ütemezett adagolását. Nincs arra vonatkozóbizonyíték, hogy a filgrasztimmal kezelt HIV-fertőzött betegeknél fokozott mértékű lenne a HIV-replikáció.
Mint a többi kolónia-stimuláló faktorok, a G-CSF is stimuláló sajátosságot mutat in vitro a humán endothelsejtekben.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Egy 46,egészséges önkéntesen, egyszeri dózissal végzett, összehasonlító készítménnyel ellenőrzött, randomizált, nyíltelrendezésű, kétszer keresztezett vizsgálat azt mutatta, hogy a Nivestim farmakokinetikai profiljasubcutan és intravénás alkalmazást követően a referencia-készítményéhez
hasonló volt. Egy másik, 50egészséges önkéntesen elvégzett, randomizált, kettősvak, több dózisú, összehasonlító készítménnyel ellenőrzött, kétszer keresztezett vizsgálat pedig megmutatta, hogy a Nivestim farmakokinetikai profilja subcutan alkalmazását követően a referenciakészítményéhez hasonló volt.
A filgasztrim clearance elsőrendű farmakokinetikát követ mind subcutan, mind intravénás alkalmazás után.A filgasztrim szérum felezési ideje kb. 3,5óra egy megközelítőleg 0,6ml/perc/ttkg-os clearance mellett. Azautológ csontvelő-transzplantáció után lábadozó betegeknél legfeljebb 28napon át folyamatosan alkalmazottfilgrasztim-infúzió hatására nem lépett fel gyógyszer felhalmozódásra utaló jel, és az eliminációs felezési időhasonló volt. Pozitív lineáris korreláció van a dózis és a filgasztrim szérum koncentrációja között, mindintravénás, mind subcutan alkalmazás esetén. A javasolt adagok subcutan alkalmazása után aszérumkoncentráció 10ng/ml felett maradt 8-16órán keresztül. A filgrasztim megoszlási térfogata a vérbenmegközelítőleg 150ml/ttkg.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A filgrasztimot legfeljebb1évig tartó, ismételt-dózis toxicitás vizsgálatokban értékelték, melyek során a várható farmakológiai hatásoknak tulajdonítható változásokat, többek között a leukocytaszám növekedését, a csontvelő myeloid hyperplasiáját, extramedullarisgranulopoiesist és lépnagyobbodást figyeltek meg. Ezen eltérések mindegyike reverzíbilisnek bizonyulta kezelés leállítása után.
A filgrasztim prenatalis fejlődésre gyakorolt hatását patkányoknál és nyulaknál vizsgálták. Az organogenesis időszaka alatt nyulaknak intravénásan (80mikrogramm/ttkg/nap)beadott filgrasztim a megfigyelések szerint anyai toxicitást okozott és megnövelte a spontán vetélések, valamint a post-implantációs veszteségek számát, csökkentette az alomban a túlélő egyedek átlagos számát, ezen kívül megfigyelhető volt a magzati testtömeg csökkenése is.
Az egyéb, originálishoz hasonlófilgrasztim készítményekkel kapcsolatosan jelentettadatokalapján elsősorbana fentiekkelmegegyező eredmények, valamint a foetalis malformációk fokozott mértékű jelentkezése volt megfigyelhető 100mikrogramm/ttkg/nap, anyai toxicitást kiváltó adag mellett, ami az 5mikrogramm/ttkg/nap dózissal kezelt betegek szisztémás klinikai expozíciójának megközelítőleg 50-90-szeresét jelenti. Ebben a vizsgálatban az embryo-foetalis toxicitásra vonatkozó, mellékhatás-mentes gyógyszerszint 10mikrogramm/ttkg/nap volt, ami a klinikai dózissal kezelt betegeknél megfigyelt szisztémás expozíció mintegy 3-5-szörösének felel meg.
Vemhes patkányoknál legfeljebb 575mikrogramm/ttkg/nap dózisig nem figyeltek meg anyai vagy magzati toxicitást. A perinatalis és szoptatási időszakban filgrasztimmal kezelt patkányok utódainál a külső differenciálódás késését és a növekedés lelassulását (≥20mikrogramm/ttkg/nap), valamint kismértékben csökkent túlélési arányt (100mikrogramm/ttkg/nap)figyeltek meg.
A filgrasztim nem gyakorolt megfigyelhető hatást ahím vagy a nőstény patkányok termékenységére.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
tömény ecetsav nátrium-hidroxid szorbit (E420) poliszorbát 80 injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
A Nivestim nem hígítható nátrium-klorid oldattal.
A hígított filgrasztim üvegen és műanyagon is adszorbeálódhat, kivéve, ha a hígítás 5%-osglükóz oldattal történik (lásd 6.6pont).
Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Előretöltött fecskendő
30hónap
Hígítás után:
A hígított oldatos infúzió használat közbeni kémiai és fizikai stabilitását 2-8°C-on bizonyítottan 24órán keresztül őrzi meg. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnali felhasználásra, a felbontás utáni tárolási időért és a felhasználás előtti tárolás körülményeiért a felhasználó a felelős, ami szokásos esetben, 2-8°C-on nem haladhatja meg a 24órát,kivéve, ha a hígítást ellenőrzött, validált aszeptikus körülmények között végezték el.
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtve (2°C–8°C) tárolandó és szállítandó.
Nem fagyasztható!
Az előretöltött fecskendő a fénytől való védelem érdekében a külső csomagolásbantárolandó.
Véletlenül bekövetkező 24órás fagyáspont alatti hőmérsékleten való tárolás nincs kedvezőtlen hatással aNivestim stabilitására. A fagyott előretöltött fecskendőket fel lehet olvasztani és azután hűtve tárolni későbbifelhasználás céljából. Ha 24óránál tovább van fagyott állapotban vagy több mint egyszer fagyott meg,akkor a Nivestim-et NEM szabad felhasználni.
A felhasználhatósági időtartamon belül, ambuláns használat céljára a beteg kiveheti a fecskendőt a hűtőszekrényből és szobahőmérsékleten (de legfeljebb 25°C-on) tarthatja egyszer, maximum 15napos időtartamra. Ezen időtartam végén a terméket nem szabad visszatenni a hűtőbe, és kérjük semmisítse meg.
A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Nivestim 12millió egység/0,2ml oldatos injekció/infúzió
0,2ml oldatos injekció/infúzió előretöltött fecskendőben (I-es típusú üveg), injekciós tűvel (rozsdamentesacél) és tűvédővel,
Nivestim 30millió egység/0,5ml oldatos injekció/infúzió, Nivestim 48millió egység/0,5ml oldatos injekció/infúzió
0,5ml oldatos injekció/infúzió előretöltött fecskendőben (I-es típusú üveg), injekciós tűvel (rozsdamentes acél) és tűvédővel
Az előretöltött fecskendők tűje epoxiprént (a természetes latexnek, a kaucsukfa nedvénekegy származéka) tartalmazó tűvédő kupakkal fedett, amely érintkezhet a tűvel.
1, 5, 8vagy 10db előretöltött fecskendőt tartalmazó kiszerelések.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Szükség esetén a Nivestim 5%-os glükóz-oldattal hígítható.
A végső hígított koncentráció semmilyen körülmények között ne legyen<0,2millió egység (2mikrogramm)/ml. Felhasználás előtt az oldatot vizuális ellenőrzésnek kell alávetni. Csak a tiszta, részecskéktől mentes oldatotszabad felhasználni.
Azoknál a filgrasztimmal kezelt betegeknél, akiknek a készítményt <1,5millió egység (15mikrogramm)/mlkoncentrációban adják, humán szérum albumint (HSA) kell az oldathoz adni, hogy biztosítható legyen avégső, 2mg/ml-es koncentráció.
Példa: 20ml-es végső injekciós térfogat mellett a 30millió egységnél (300mikrogramm) kevesebb összdózisú filgrasztimhoz 0,2ml 20% koncentrációjú Ph.Eur. humán albumin oldatot kell adni.
A Nivestim nem tartalmaz tartósítószert. A lehetséges mikrobiális szennyeződések miatt a Nivestim fecskendők szigorúan egyszer használatosak.
Amikor a Nivestim-et 5%-os glükóz oldattal hígítják, a filgrasztim kompatibilis az üveggel éssokféle műanyaggal, mint például a PVC-vel, a poliolefinnel (a polipropilén és a polietilénkopolimere) ésa polipropilénnel.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgium
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/10/631/001 EU/1/10/631/002 EU/1/10/631/003 EU/1/10/631/004 EU/1/10/631/005 EU/1/10/631/006 EU/1/10/631/007 EU/1/10/631/008 EU/1/10/631/009 EU/1/10/631/010 EU/1/10/631/011 EU/1/10/631/012
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAKDÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:2010. június 8.
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:2015. május 27.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu)található.