1. A GYÓGYSZER NEVE
Nodetrip 30 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula Nodetrip 60 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Nodetrip 30 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula 30 mg duloxetin (hidroklorid formájában) kapszulánként. Ismert hatású segédanyag(ok) Legfeljebb 56 mg szacharóz kapszulánként. t
n
odetrip 60 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula z 60 mg duloxetin (hidroklorid formájában) kapszulánként. s
g
I e
smert hatású segédanyag(ok)
L m
egfeljebb 111 mg szacharóz kapszulánként.
e
A ly
segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. é
e
3. GYÓGYSZERFORMA g
n
G e
yomornedv-ellenálló kemény kapszula. li
a
Nodetrip 30 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula t
A a
kapszula teste átlátszatlan, fehér színű, „30 mg” jelözléssel, kupakja átlátszatlan, kék színű, „9543” jelöléssel ellátva. o
Nodetrip 60 mg gyomornedv-ellenálló keménay kapszula A kapszula teste átlátszatlan, zöld színű, „60b mg” jelöléssel, kupakja átlátszatlan, kék színű, „9542” jelöléssel ellátva. m
a
4 g
. KLINIKAI JELLEMZŐrK
4
.1 Terápiás javallatork
e
M z
ajor depresszív zsavar kezelése. Diabeteses periféyriás neuropathiás fájdalom kezelése. Generalizált szgorongás kezelése.
y
A Node tgrip felnőttek kezelésére javallott. TováAbbi információkat lásd az 5.1 pontban.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás Major depresszív zavar A kezdő és javasolt fenntartó adag 60 mg naponta egyszer, étkezéstől függetlenül. Klinikai vizsgálatokban biztonsági szempontból értékelték a napi egyszeri 60 mg-ot meghaladó, maximum napi 120 mg-os adagokat. Mindazonáltal nincs arra utaló klinikai bizonyosság, hogy előnyös lenne a dózis emelése azoknak a betegeknek, akik nem reagálnak a kezdeti javasolt gyógyszer adagra.
A terápiás válasz általában 2 - 4 hetes kezelést követően látható. Az antidepresszív válasz állandósulását követően a relapszus elkerülése céljából javasolt több hónapig folytatni a kezelést. Azoknál a betegeknél, akik reagálnak a duloxetinre, és akiknek az anamnézisében major depressziós epizódok ismételt előfordulása szerepel, megfontolható a napi 60 - 120 mg-os adaggal végzett, további hosszú távú kezelés. Generalizált szorongás Generalizált szorongásban szenvedő beteg részére a javasolt kezdő adag naponta egyszer 30 mg étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül. Azoknál a betegeknél, akiknél nem kielégítő a terápiás válasz, az adagot 60 mg-ra kell emelni, ami a legtöbb betegnél a szokásos fenntartó adag. Egyidejű major depresszív zavarban szenvedő betegeknél a kezdő és a fenntartó adag naponta egyszter 60 mg (lásd az adagolási javaslatot is fent). n
ű
z
Napi 120 mg-ig terjedő adagok hatékonynak bizonyultak és biztonságossági szempontból érstékelték a klinikai vizsgálatok során. A 60 mg-os adagra nem kielégítő választ mutató betegeknél ezgért
m e
egfontolható a dózis 90 mg-ra vagy 120 mg-ra történő emelése. A dózis emelését a klinikai válaszra
é m
s a tolerálhatóságra kell alapozni.
e
A ly
terápiás válasz állandósulását követően a relapszus elkerülése céljából a kéezelést javasolt néhány hónapig folytatni. d
e
Diabeteses perifériás neuropathiás fájdalom g A kezdő és javasolt fenntartó adag 60 mg naponta egyszer, étkezésn közben vagy étkezéstől
f e
üggetlenül. Klinikai vizsgálatokban biztonsági szempontból léirtékelték a napi egyszeri 60 mg-ot meghaladó, maximum napi 120 mg, egyenlően elosztott adaagolásokat. A duloxetin plazmakoncentrációja nagymértékű egyéni eltéréseket muttat (lásd 5.2 pont). Ezért egyes, a 60 mg-os
a a
dagra nem kielégítően reagáló betegek számára előnyzösebb lehet a nagyobb adagok alkalmazása.
o
A kezelésre adott választ 2 hónapos kezelés után hkell értékelni. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezdeti válasz nem kielégítő, ezt követően tovaábbi javulás már nem valószínű.
A terápia hasznosságát rendszeresen (legmalább három havonta) újra kell értékelni (lásd 5.1 pont).
Speciális populációk a
Idősek fo
I
dős betegeknél önmagábran a kor miatt nem javasolt a dózis módosítása. Mindazonáltal, mint minden gyógyszernél, idősekz kezelése során elővigyázatossággal kell eljárni, különösen major depresszív zavar vagy generaliszált szorongás kezelésére szolgáló 120 mg/nap Nodetrip adagolás esetén, mert ezzel az adagolásysal kapcsolatban korlátozottan állnak rendelkezésre adatok (lásd 4.4 és 5.2 pont).
g
M ó
ájkárosoydás A Node tgrip-t tilos alkalmazni májkárosodáshoz vezető májbetegségben szenvedő betegeknél (lásd 4.3 és 5.A2 pont). Vesekárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos veseműködési zavar esetén (kreatinin-clearance 30 - 80 ml/perc) dózismódosítás nem szükséges. A Nodetrip-t tilos alkalmazni súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance < 30 ml/perc; lásd 4.3 pont). Gyermekek és serdülők Biztonságossági és hatásossági aggályokra való tekintettel a duloxetin 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél major depresszív zavar kezelésére nem alkalmazható (lásd 4.4, 4.8 és 5.1 pont).
A duloxetin biztonságosságát és hatásosságát generalizált szorongásban szenvedő 7 - 17 éves gyermekgyógyászati betegeknél még nem állapították meg. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található. A duloxetin biztonságosságát és hatásosságát diabeteses perifériás neuropathiás fájdalom kezelésében nem vizsgálták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A kezelés leállítása Kerülendő a kezelés hirtelen leállítása. A Nodetrip-kezelés leállításakor a megvonási tünetek kockázatának csökkentése érdekében a dózist legalább 1 - 2 hét alatt fokozatosan kell lecsökkenteni (lásd 4.4 és 4.8 pont). Amennyiben tűrhetetlen tünetek jelentkeznek az adag csökkentését vagy a kezelés leállítását követően, megfontolható az előzőleg alkalmazott dózis folytatása. Ezt követően a kezelőorvos csökkentheti az adagot, azonban fokozatosabb mértékben. t
n
A ű
z alkalmazás módja z Szájon át történő alkalmazásra. s
g
4 e
.3 Ellenjavallatok
m
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagáveal szembeni
t ly
úlérzékenység. é
A Nodetrip a nem szelektív, irreverzibilis monoaminoxidáz-inhibitorokekal (MAOI) kombinációban nem alkalmazható (lásd 4.5 pont). g
n
M e
ájkárosodáshoz vezető májbetegség (lásd 5.2 pont). li
a
A Nodetrip CYP1A2 gátlókkal, mint a fluvoxamin, ciproftloxacin vagy enoxacin együttesen nem
a a
lkalmazható, mert a kombináció magasabb duloxetinz plazmakoncentrációt eredményez (lásd 4.5 pont). o
Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 3a0 ml/perc) (lásd 4.4 pont).
A Nodetrip-terápia elkezdése ellenjavallmt nem jól beállított magas vérnyomásban, amely hypertenzív
k o
rízis lehetséges kockázatával járhat l(lásd 4.4 és 4.8 pont).
a
4 g
.4 Különleges figyelmeztetrések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
M
ánia és görcsrohamok r A Nodetrip csak elővigeyázatossággal alkalmazható olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében
m z
ánia vagy bipolársis zavar diagnózisa és/vagy görcsrohamok szerepelnek.
y
Mydriasis g
M ó
ydriasis yelőfordulását észlelték duloxetin alkalmazása során, ezért azoknál a betegeknél, akiknek emelke dgett a szemnyomása, vagy akiknél fennáll az akut szűk-zugú glaucoma veszélye, a Nodetrip felíráAsa során elővigyázatosságra van szükség. Vérnyomás és pulzus Néhány betegnél a duloxetin-kezeléshez a vérnyomás emelkedése és klinikailag jelentős hypertonia társult. Ez a duloxetin noradrenerg hatásának következménye lehet. Különösen előzetesen fennálló hypertonia esetén jelentettek duloxetin alkalmazásakor hypertenzív krízis eseteket. Ezért ismert hypertonia és/vagy egyéb szívbetegség esetén a vérnyomás megfelelő ellenőrzése javasolt, különösen a kezelés első hónapja alatt. A duloxetint elővigyázatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknek az állapotát ronthatja a szívfrekvencia növekedése vagy a vérnyomás emelkedése. Elővigyázatosság szükséges akkor is, ha a duloxetint olyan gyógyszerekkel együttesen alkalmazzák, melyek csökkentik a duloxetin lebomlását (lásd 4.5 pont). Megfontolandó az adag csökkentése vagy a kezelés fokozatos leállítása azoknál a betegeknél, akik duloxetin használata mellett tartósan
emelkedett vérnyomást észlelnek (lásd 4.8 pont). A duloxetin-terápia elkezdése ellenjavallt nem jól beállított magas vérnyomásban (lásd 4.3 pont). Vesekárosodás Hemodializált, súlyos vesekárosodásban szenvedő (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) betegeknél a duloxetin plazmakoncentrációja megemelkedik. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén lásd a 4.3 pontot. Enyhe vagy közepesen súlyos veseműködési zavarban szenvedő betegekre vonatkozó információkat lásd a 4.2 pontban. Szerotonin szindróma Mint más szerotonerg szerek, úgy a duloxetin-kezelés esetében is előfordulhat egy potenciálisan életveszélyes állapot, a szerotonin szindróma, különösen egyéb szerotonerg szerekkel (beleértve az SSRI-ket, SNRI-ket, triciklikus antidepresszánsokat vagy triptánokat), a szerotonin metabolizmusát t gátló szerekkel, mint a MAOI-k, vagy antipszichotikumokkal, illetve egyéb dopamin antagonistáknkal
( ű
melyek befolyásolhatják a szerotonerg neurotranszmitter rendszereket) történő együttadás sorzán (lásd 4.3 és 4.5 pont). s
g
A e
szerotonin szindróma tünetei közé tartozhatnak a mentális állapot változásai (pl. agitáció,
h m
allucinációk, kóma), a vegetatív instabilitás (pl. tachycardia, ingadozó vérnyomás , hyperthermia), neuromuszkuláris eltérések (pl. hyperreflexia, koordinációs zavar) és/vagy gastroeintestinalis tünetek
( ly
pl. hányinger, hányás, hasmenés). é
Amennyiben klinikailag indokolt a duloxetinnel és egyéb, olyan szerotoenerg szerekkel történő egyidejű kezelés, melyek befolyásolhatják a szerotonerg és/vagy a dogpaminerg neurotranszmitter rendszereket, ajánlott a beteg gondos megfigyelése, különösen a kenzelés kezdetén és az adagok
e e
melésekor. li
a
Orbáncfű t
N a
odetrip-t és orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tarztalmazó gyógynövénykészítmények egyidejű alkalmazásakor gyakrabban fordulhatnak elő mellékohatások.
Öngyilkosság a Major depresszív zavar és generalizált szorbongás: Depresszió esetén fokozott az öngyilkosmsági gondolatok, az önkárosító magatartás és az öngyilkosság
( o
öngyilkossággal kapcsolatos eseménlyek) megjelenésének veszélye. A kockázat mindaddig fennáll, amíg jelentős remisszió nem követkaezik be. Mivel előfordulhat, hogy a kezelés első néhány hete alatt,
v g
agy még később sem történik rjavulás, a betegeket állapotuk javulásáig szoros ellenőrzés alatt kell tartani. Általános klinikai tafpoasztalat, hogy az öngyilkosság veszélye a gyógyulás korai szakaszában okozódhat. r
e
E z
gyéb pszichiátriais állapotokhoz – melyek kezelésére Nodetrip-t alkalmaznak – is társulhat az öngyilkossággal kyapcsolatos események fokozott kockázata. Ezenfelül, ezek az állapotok együtt járhatnak majogr depresszív zavarral. Ezért ugyanolyan elővigyázatosság szükséges egyéb pszichiátriai
z ó
avarban syzenvedő betegek, mint a major depresszív zavarban szenvedő betegek kezelésekor.
g
AzokA a betegek, akiknek kórelőzményében öngyilkossággal kapcsolatos események szerepelnek, vagy akiket jelentős mértékben foglalkoztatnak öngyilkossági gondolatok a terápia megkezdése előtt, az öngyilkossági gondolatok és kísérletek fokozott kockázatának vannak kitéve, ezért a kezelés alatt gondos megfigyelést igényelnek. A pszichiátriai betegségben szenvedő felnőttek bevonásával végzett, antidepresszánsokat vizsgáló, placebokontrollos klinikai vizsgálatok metaanalízise kimutatta, hogy a 25 évesnél fiatalabb betegeknél az öngyilkos magatartás kockázata az antidepresszánst szedőknél fokozottabb, mint a placebót szedőknél. Duloxetin-terápia során is, illetve röviddel a kezelés abbahagyása után szuicid gondolatokkal és szuicid viselkedéssel járó eseteket jelentettek (lásd 4.8 pont).
A betegeket, és különösen a magas kockázati csoportba tartozókat a gyógyszeres kezelés során gondos felügyelet alatt kell tartani, főként a terápia kezdetén és a dózismódosításokat követően. A betegeket (és gondviselőiket) figyelmeztetni kell arra, hogy figyeljék a klinikai rosszabbodás, az öngyilkos magatartás vagy öngyilkossági gondolatok vagy szokatlan magatartásbeli változások bármilyen megjelenését, és ha a felsorolt tünetek valamelyikét észlelik, sürgősen forduljanak orvoshoz. Diabeteses perifériás neuropathiás fájdalom Mint más, hasonló gyógyszerhatástani csoportba tartozó gyógyszerek (depresszió ellenes gyógyszerek) esetében, úgy a duloxetin-terápia során is, illetve röviddel a kezelés abbahagyása után, egy-egy esetben öngyilkossági gondolatokat és öngyilkosságra hajlamos viselkedést jelentettek. Az öngyilkosság kockázati tényezői depresszióban: lásd fent. Az orvosnak figyelmeztetnie kell a beteget, hogy számoljon be bármilyen nyugtalanító gondolat vagy érzés jelentkezéséről.
t
Alkalmazás gyermekkorban és serdülőkorban, 18 év alatt n odetrip adása nem javasolt 18 év alatti gyermekek és serdülők kezelésére. A klinikai vizsgálzatok során antidepresszánssal kezelt gyermekeknél és serdülőknél gyakrabban figyeltek meg szuiscid viselkedést (öngyilkossági kísérlet és szuicid gondolatok) és ellenséges magatartást (főkéngt
a e
gresszivitás, ellenkezés és indulatosság), mint a placebo-csoportban. Amennyiben a klinikai
s m
zükségesség alapján mégis az antidepresszáns-kezelés mellett döntenek, szorosan ellenőrizni kell a beteget a szuicid tünetek megjelenését illetően (lásd 5.1 pont). Ezenfelül gyermekeeknél és serdülőknél
h ly
iányoznak a hosszú távú biztonságossági adatok a növekedést, az érést, vaélamint a gondolkodás- és viselkedésbeli fejlődést illetően (lásd 4.8 pont). d
e
Vérzés g SSRI-k (selective serotonin reuptake inhibitors, szelektív szerotoenin reuptake gátlók) és SNRI-k (selective serotonin/norepinephrine reuptake inhibitors, szeleklití vszerotonin/noradrenalin reuptake gátlók) (beleértve a duloxetint) alkalmazásával kapcsolatosaan vérzési rendellenességeket, például ecchymosis, purpura és gastrointestinalis vérzés előfordulátsát jelentették. A duloxetin fokozhatja a
s a
zülés utáni vérzés kockázatát (lásd 4.6 pont). Elővigyzázatosan kell eljárni azoknál a betegeknél, akik antikoagulánst és/vagy más olyan gyógyszert szednoek, amelyek tudottan befolyásolják a thrombocyták működését (pl. nem szteroid gyulladásgátlók vag yh acetilszalicilsav), valamint azoknál, akiknek ismert vérzéshajlama van. a
Hyponatraemia m
A o
Nodetrip alkalmazásakor hyponatrlaemiás eseteket, köztük olyan eseteket jelentettek, amikor a szérum nátriumszint 110 mmol/lg alatti volt. A hyponatraemia oka lehet az elégtelen antidiuretikus hormon szekréciós szindróma (rsyndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion – SIADH). A hyponatraemiás esetek többsféogéről idős betegeknél számoltak be, különösen akkor, ha a olyadékháztartás egyensúrlyának közelmúltban történt változása vagy a folyadékháztartás egyensúlyának változáseára hajlamosító állapot is fennállt. Hyponatraemia fokozott kockázata esetén,
ú z
gymint időseknél,s cirrhotikus vagy dehidrált betegeknél vagy diuretikum-kezelés esetén, elővigyázatosságy szükséges.
g
A ó
kezelés lyeállítása A kezel égs leállításakor gyakoriak az elvonási tünetek, különösen akkor, ha a leállítás hirtelen történik (lásdA 4.8 pont). A klinikai vizsgálatok során a kezelés hirtelen leállításakor észlelt nemkívánatos események a Nodetrip-ral kezelt betegek kb. 45%-ánál és a placebóval kezeltek 23%-ánál fordultak elő. Az SSRI és SNRI készítményeknél tapasztalt elvonási tünetek kockázata több tényezőtől függhet, ide tartozik a kezelés időtartama, a terápiás dózis és a dózis csökkentésének üteme. A leggyakrabban jelentett mellékhatások a 4.8 pontban találhatók. A tünetek általában enyhék vagy közepes fokúak, mindazonáltal néhány esetben súlyosak lehetnek. Többnyire a kezelés elhagyását követő első néhány napon jelentkeznek, azonban nagyon ritkán jeleztek ilyen tüneteket olyan betegeknél is, akik figyelmetlenségből hagytak ki egy adagot. A tünetek általában önmaguktól, többnyire 2 héten belül megszűnnek, bár néhány esetben hosszabb ideig (2 - 3 hónapig vagy tovább) is fennállhatnak. Ezért tanácsos a duloxetin adagolást legalább 2 hét alatt fokozatosan, a beteg igénye szerint csökkenteni (lásd 4.2 pont).
Idősek A Nodetrip 120 mg adagolással kapcsolatban major depresszív zavarban és generalizált szorongásban szenvedő idős betegekre vonatkozóan korlátozottan állnak rendelkezésre adatok. Ezért idősek kezelésekor elővigyázatosság szükséges a maximális adagolás esetén (lásd 4.2 és 5.2 pont). Akathisia/pszichomotoros nyugtalanság Duloxetin használatához akathisia kialakulása társult, melyet szubjektíve kellemetlen vagy lehangoló nyugtalanság és mozgáskényszer jellemez, a beteg képtelen nyugodtan ülni vagy állni. Ez leginkább a kezelés első néhány hete alatt fordulhat elő. Ezen tünetek kialakulása esetén az adagolás emelése ártalmas lehet. Duloxetint tartalmazó gyógyszerek t Néhány indikációban (diabeteses neuropathiás fájdalom kezelése, major depresszív zavar, generalinzált
s ű
zorongás, és stressz-vizeletinkontinencia) a duloxetin különböző kereskedelmi neveken van z forgalomban. Kerülni kell egynél több ilyen készítmény alkalmazását. s
g
H e
epatitis/emelkedett májenzim-aktivitás
D m
uloxetin alkalmazásakor jelentettek májkárosodást, beleértve a májenzim-aktivitá s nagyfokú emelkedését (több mint a normál érték felső határának tízszerese), hepatitist és sáergaságot (lásd
4 ly
.8 pont). A legtöbb eset a kezelés első hónapja alatt történt. A májkárosodáés túlnyomórészt hepatocellularis típusú volt. Egyéb olyan gyógyszerek szedése esetén, medlyek májkárosodást okozhatnak, a duloxetin alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. e
g
Szexuális zavar n
A e
szelektív szerotonin visszavétel gátlók (SSRI-k)/szerotoninl-inoradrenalin visszavétel gátlók (SNRI-k) szexuális diszfunkció tüneteit okozhatják (lásd 4.a8 pont). Beszámoltak olyan, hosszan tartó szexuális diszfunkcióról is, ahol a tünetek a SSRI/SNRI letállítása ellenére sem szűntek meg.
a
z
Szacharóz o A Nodetrip gyomornedv-ellenálló kemény kapsz uhla szacharózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes fruktóz intoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető. b
m
N o
átrium l A készítmény kevesebb, mint 1 mmaol (23 mg) nátriumot tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag
g
„nátriummentes”. r
4
.5 Gyógyszerkölcsönrhatások és egyéb interakciók
e
M z
onoaminoxidáz-inshibitorok (MAOI): A szerotonin szindróma veszélye miatt a duloxetin a nem szelektív, irreverzyibilis monoaminoxidáz-inhibitorokkal (MAOI-k) kombinációban, illetve a MAOI-kkal törgténő kezelés abbahagyását követő 14 napon belül nem alkalmazható. A duloxetin
f ó
elezési ideyje alapján legalább 5 napnak kell eltelnie a Nodetrip kezelés abbahagyását követően, mielőtt ag MAOI-kezelést elindítanák (lásd 4.3 pont).
A
Nodetrip egyidejű alkalmazása szelektív, reverzibilis MAOI-kkal, mint a moklobemid, nem javasolt (lásd 4.4 pont). A linezolid nevű antibiotikum egy reverzibilis, nem szelektív MAO-gátló, és Nodetrip-ral kezelt betegeknek nem adható (lásd 4.4 pont). CYP1A2 inhibitorai: Mivel a CYP1A2 szerepet játszik a duloxetin metabolizmusában, a Nodetrip erős CYP1A2-inhibitorokkal történő együttadása valószínűleg magasabb duloxetin-koncentrációkat eredményez. Az erős CYP1A2-inhibitor fluvoxamin (100 mg naponta egyszer) megközelítőleg 77%-kal csökkentette a duloxetin látszólagos plazmaclearance-ét, és hatszorosára növelte az AUC0-t-t. Ezért a Nodetrip-t nem szabad együttesen alkalmazni erős CYP1A2-inhibitorokkal, mint amilyen a fluvoxamin (lásd 4.3 pont).
Központi idegrendszerre ható gyógyszerek: A duloxetin és egyéb központi idegrendszerre ható gyógyszerek kombinációjának kockázatát nem vizsgálták módszeresen, kivéve azokat az eseteket, amelyeket ez a pont tartalmaz. Ezért elővigyázatosság javasolt, ha a Nodetrip-t egyéb, centrálisan ható gyógyszerekkel és hatóanyagokkal kombinációban alkalmazzák, beleértve az alkoholt és szedatív hatású gyógyszereket (pl. benzodiazepineket, morfin hatású szereket, antipszichotikumokat, fenobarbitált, szedatív hatású antihisztaminokat). Szerotonerg szerek: Ritka esetekben szerotonin szindrómát jelentettek olyan SSRI-t/SNRI-t szedő betegeknél, akik egyidejűleg szerotonerg gyógyszert is kaptak. Elővigyázatosságra van szükség, ha a Nodetrip-t együtt adják szerotonerg szerekkel, pl. SSRI-kkel, SNRI-kkel, triciklikus antidepresszánsokkal, pl. klomipraminnal vagy amitriptilinnel, MAO-gátlókkal, mint a moklobemid vagy linezolid, orbáncfűvel (Hypericum perforatum) vagy triptánokkal, tramadollal, petidinnel és triptofánnal (lásd 4.4 pont). t
n
D ű
uloxetin hatása egyéb gyógyszerekre z CYP1A2 által metabolizált gyógyszerek: A CYP1A2 szubsztrátjának, a teofillinnek a s farmakokinetikáját a duloxetin egyidejű adása (naponta kétszer 60 mg) nem változtatta megg
s e
zignifikáns módon.
m
CYP2D6 által metabolizált gyógyszerek: A duloxetin közepes mértékben gátolja ea CYP2D6-t. Napi
k ly
étszer 60 mg duloxetin és dezipramin (mely CYP2D6-szubsztrát) egyszerié adagjának együttes alkalmazásakor a dezipramin AUC-értéke háromszorosára nőtt. A duloxedtin együttadása (40 mg naponta kétszer) 71%-kal növeli a tolterodin (2 mg naponta kétszer) egeyensúlyi AUC-jét, de nem befolyásolja az aktív 5-hidroxi metabolit farmakokinetikáját, és dózisgmódosítás nem javasolt. Elővigyázatosságra van szükség a főként CYP2D6 által metabolizánlódó gyógyszereknek (riszperidon, riciklikus antidepresszánsok, mint a nortriptilin, amitriptilin élis imipramin) a duloxetinnel történő együttadásakor, különösen akkor, ha szűk a terápiás tartomaányuk (mint a flekainid, propafenon és metoprolol). t
a
z
Orális fogamzásgátlók és egyéb szteroidok: In vitroo vizsgálatok eredményei szerint a duloxetin nem indukálja a CYP3A katalitikus aktivitását. Speci fhikus in vivo gyógyszerinterakciós vizsgálatokat nem végeztek. a
Véralvadásgátlók és thrombocyta-aggremgáció gátlók: Duloxetin és orális véralvadásgátlók vagy
t o
hrombocyta-aggregáció gátlók komblinációjakor a vérzés esetlegesen emelkedett kockázata miatt (mely farmakodinámiás interakciónaak tulajdonítható) elővigyázatosságra van szükség. Ezenfelül
b g
eszámoltak az INR-értékek nörvekedéséről, amikor a duloxetint warfarinnal kezelt betegnél alkalmazták egyidejűleg. Mfinodazonáltal egészséges önkénteseknél a duloxetin és warfarin egy klinikai armakológiai vizsgálat rérszeként történő egyidejű alkalmazása során dinamikus egyensúlyi állapotban nem eredményezett a keiindulási értékhez viszonyított klinikailag jelentős változást az INR-értékben,
i z
lletve az R- vagy Ss-warfarin farmakokinetikájában.
y
Egyéb gyógyszgerek hatása a duloxetinre
A ó
ntacidák yés H2-antagonisták: A duloxetin alumínium- és magnéziumtartalmú antacidákkal, vagy famotid ignnel történő együttadása nem befolyásolta jelentősen a duloxetin 40 mg-os orális dózisa után a felsAzívódás sebességét vagy mértékét. CYP1A2-induktorok: A populációs farmakokinetikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a dohányzók duloxetin plazmakoncentrációi majdnem 50%-kal alacsonyabbak, mint a nemdohányzóké.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség Az állatkísérletek reproduktív toxicitást mutattak ki a duloxetin maximális klinikai expozíciónál alacsonyabb szisztémás expozíciós szintjeinek (AUC) esetében (lásd 5.3 pont).
Két nagy mintanagyságú, megfigyeléses vizsgálat nem utalt a jelentős kongenitális malformáció kockázatának általános növekedésére (az egyik, Amerikai Egyesült Államokban végzett vizsgálatban 2500 nőt kezeltek duloxetinnel az első trimeszterben, a másik, Európai Unióban végzett vizsgálatban pedig 1500 nőt kezeltek duloxetinnel az első trimeszterben). A konkrét malformációkkal, például a szívet érintő fejlődési rendellenességekkel kapcsolatos elemzés eredményei nem voltak egyértelműek. Az Európai Unióban végzett vizsgálatban azoknál az anyáknál, akik a terhesség késői szakaszában (a
- gesztációs hét és a szülés között bármikor) részesültek duloxetin-kezelésben, megnőtt a koraszülés
kockázata (kevesebb mint kétszeresére, ami azt jelenti, hogy a terhesség késői szakaszában duloxetinnel kezelt minden 100 nő közül 6 további esetben fordult elő koraszülés). Az esetek többsége a 35. és 36. gesztációs hét során fordult elő. Ez az összefüggés az amerikai vizsgálatban nem volt megfigyelhető.
t
Az amerikai megfigyelésen alapuló adatok szolgáltattak bizonyítékot arra, hogy a szülést megelőznő
h ű
ónapban történt duloxetin-expozíciót követően a postpartum vérzés kockázata megnőtt (kevezsebb mint 2-szeresére). s
g
E e
pidemiológiai adatok arra utaltak, hogy az SSRI-k alkalmazása terhesség ideje alatt, különösen a
t m
erhesség késői szakaszában, emelheti az újszülöttkori persistens pulmonalis hypert onia (persistent pulmonary hypertension in the newborn /PPHN/) kockázatát. Bár nem végeztek veizsgálatot a PPHN
S ly
NRI-kezeléssel való összefüggését illetően, a hatásmechanizmust számításéba véve (a szerotonin visszavétel gátlása), a duloxetin esetén a potenciális kockázat nem zárhatód ki.
e
Mint más szerotonerg gyógyszerek esetében is, az újszülöttnél előforgdulhatnak gyógyszerelvonási tünetek, ha az anya nem sokkal a szülés előtt szedett duloxetint. A nduloxetin megvonási tünetei közé artozhat a hypotonia, tremor, nyugtalanság, táplálási nehézsélgi, légzési distress és görcsrohamok. Az esetek többsége a születéskor vagy azt követően néhány naapon belül történt.
t
A a
Nodetrip terhesség alatt csak akkor alkalmazható, hza az ebből származó lehetséges előny nagyobb, mint a magzatra gyakorolt esetleges kockázat. A nőoknek javasolni kell, hogy értesítsék kezelőorvosukat, ha a kezelés ideje alatt teherbe ehsnek, vagy ezt tervezik.
a
Szoptatás b Hat olyan laktáló betegen végzett vizsgámlat alapján, akik nem szoptatták gyermeküket, a duloxetin
i o
gen kis mértékben kiválasztódott az lanyatejbe. A csecsemők becsült napi adagja az anyai dózis megközelítőleg 0,14%-a (lásd 5.2 paont). Mivel a duloxetin biztonságossága csecsemőknél nem
i g
smeretes, a Nodetrip szedése srzoptatás alatt nem javasolt.
T
ermékenység r Állatkísérletekben a dueloxetinnek nem volt hatása a hím termékenységre, és a nőstényre gyakorolt
h z
atás is csak olyan sadagoknál volt nyilvánvaló, amelyek anyai toxicitást okoztak.
y
4.7 A készítgmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
y
A készí tgménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásAait nem vizsgálták. A Nodetrip szedációt és szédülést okozhat. A betegeket tájékoztatni kell, hogy amennyiben szedációt vagy szédülést tapasztalnak, kerüljék az esetlegesen veszélyes munkákat, mint a gépjárművezetés vagy a gépek kezelése.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
- A biztonságossági profil összefoglalása
A Nodetrip-ral kezelt betegeknél a leggyakoribb mellékhatás a, hányinger, fejfájás, szájszárazság, aluszékonyság és szédülés volt. Azonban a gyakori mellékhatások többsége enyhe vagy mérsékelt volt, általában a kezelés kezdetén jelentkeztek és többségük a terápia folytatása ellenére visszafejlődött.
- A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az 1. táblázat a spontán jelentett és a depresszió, generalizált szorongás és diabeteses neuropathiás fájdalom indikációban végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatok során észlelt mellékhatásokat tartalmazza.
- táblázat: Mellékhatások
Becsült gyakoriság: Nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka t
F n
ertőző betegségek és parazitafertőzések ű Laryngitis z
I s
mmunrendszeri betegségek és tünetek g Anafilaxiás e reakció m Túlérzékenység e Endokrin betegségek és tünetek ly Hypothyreosis é Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek d
e
Étvágycsök- Hyperglykaemia Dehidrácigó kenés (különösen Hyponantraemia diabeteses SIA DeH6
b i
etegeknél l számoltak be róla) ta Pszichiátriai kórképek a 5z,7 Insomnia Szuicid gondoloat Szuicid 5 ,7 Izgatottság Alvászavar h viselkedés Libido Fogcsikoargatás Mánia csökkenése Dezoribentáció Hallucinációk 4 Szorongás Apámtia Agresszió és düh Szokásostól lo eltérő a orgazmus rg Szokatlfaon álmork Szembetegségek és szemeészeti tünetek Hzomályos Mydriasis Glaucoma
sl
y átás Látásromlás A fül és az egyegnsúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei ó 1 y Tinnitus Forgó jellegű g szédülés A Fülfájás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Palpitatio Tachycardia Supraventricularis arrhythmia, főként pitvarfibrilláció Érbetegségek és tünetek 2 Vérnyomás Ájulás Hypertoniás 3 3,6 emelkedés Magas krízis 3,7 Kipirulás vérnyomás Orthostaticus 2 hypotonia
Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka
Hűvös végtagok Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Ásítozás Szorító érzés a Interstitialis 10 torokban tüdőbetegség Orrvérzés Eosinophil 6 pneumonia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger Székrekedés Gastrointestinalis Stomatitis 7 Szájszárazság Hasmenés vérzés Haematochezia Hasi Gastroenteritis Halitosis fájdalom Eructatio Microscopos H 9 t ányás Gastritis colitis n Dyspepsia Dysphagia ű Flatulencia z
M s
áj- és epebetegségek, illetve tünetek g 3 6 Hepatitis Májelégte6lenség e Emelkedett Sárgaság m májenzim-szintek
( e
ALAT, ASAT, ly alkalikus foszfatáz) é Akut májkárosodás d A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei e
g
Fokozott Éjszakai Stevensn-Jo6hnson Cutan verejtékezés verejtékezés szin deróma vasculitis Bőrkiütés Urticaria Anligioneuroticus C a 6 ontact dermatitis toedema Hideg verejtékezésa Fotoszenzitivitászi
r o
eakciók h Fokozott ha jlam a
v a
éraláfbutásra A csont- és izomrendszer, valamint a kötmőszövet betegségei és tünetei Mozgás- Ilzoommerevség Trismus szervi aIzomrángás fájdalom rg Izomgörocs
V f
ese- és húgyúti betegségre k és tünetek Dyesuria Vizeletretenció Szokatlan szagú Pzollakisuria Akadozó vizelés vizelet
s N
y octuria g Polyuria, ó Gyengébb vizelet-
y s
g ugár A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
A
| Erectilis | Nőgyógyászati | Menopauza |
| dysfunctio | vérzés | tünetei |
| Ejakulációs | Menstruációs zavar | Galactorrhoea |
| zavar | Szexuális zavar | Hyperprolac- |
| Késleltetett | Herefájdalom | tinaemia |
ejakuláció Postpartum 6 vérzés Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók 8 7 Elesések Mellkasi fájdalom Kimerültség Szokatlan érzés Hidegérzet
Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka
Szomjúság Hidegrázás Rossz közérzet Melegérzet Járászavar Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Fogyás Hízás Koleszterinszint Kreatinin- emelkedése foszfokináz emelkedése Káliumszint emelkedése t
n
1 ű
A z kezelés abbahagyása után jelentettek görcsrohamot és fülzúgást is. 2 s 3Jelentettek orthostaticus hypotoniát és ájulást, különösen a kezelés kezdetén. g 4 Lásd 4.4 pont e 5Jelentettek agressziót és dühöt, különösen a kezelés kezdetén vagy a kezelés abbahmagyása után. Öngyilkossági gondolatról és öngyilkos magatartásról szóló eseteket jelentettek a duloxetin–terápia
a e
6latt vagy a kezelés megszakítását követő korai időszakban (lásd 4.4 pont). ly A forgalomba hozatal utáni felügyelet során jelentett mellékhatások becsüélt gyakorisága; ezeket nem 7 figyelték meg a placebokontrollos klinikai vizsgálatokban. d Statisztikailag nem különbözik szignifikáns mértékben a placebótól. e 8 g 9Időseknél (≥ 65 év) gyakoribbak voltak az elesések. n 1Az összes klinikai vizsgálati adaton alapuló becsült gyakoriságe.
0 i
Placebokontrollos klinikai vizsgálatok alapján becsült gyakloriság.
ta
- Egyes kiválasztott mellékhatások leírása a
A duloxetin-kezelés leállítása gyakran vezet elvonási ztünetekhez, különösen akkor, ha a leállítás hirtelen történik. Leggyakrabban szédülést, szenzoroos zavarokat (beleértve a paraesthesiát vagy az
á h
ramütésszerű érzéseket, különösen a fejben), alvászavart (beleértve az álmatlanságot és élénk
á a
lmokat), kimerültséget, aluszékonyságot, nbyugtalanságot vagy szorongást, hányingert és/vagy hányást, tremort, fejfájást, izomfájdalmamt, ingerlékenységet, hasmenést, fokozott verejtékezést és forgó jellegű szédülést jelentettek. o
l
A a
z SSRI és SRNI készítményekngél látott tünetek általában enyhék vagy mérsékeltek, és önmaguktól megszűnnek, mindazonáltal néhrány esetben lehetnek súlyosak és/vagy hosszabb ideig fennállhatnak.
A fo
mennyiben a duloxetin-k ezelés a továbbiakban nem szükséges, javasolt a duloxetin adagolást fokozatosan csökkenteni (rlásd 4.2 és 4.4 pont).
e
z
Diabeteses neuropasthiás fájdalomban szenvedő betegek duloxetin-kezelésével kapcsolatban végzett
h y
árom klinikai gvizsgálat 12 hetes akut fázisában a duloxetinnel kezelt betegekben kismértékű, de statisztikailagó szignifikáns éhomi vércukorszint-növekedést észleltek. A HbA1c-érték stabil volt mind a duloxetinynel kezelt, mind a placebo-csoportban. Ezen vizsgálatok kiterjesztési fázisában, melyek 52 hétig gtartottak, a HbA1c-érték mind a duloxetin-, mind a hagyományos kezelésű csoportban nőtt, azonAban az átlagos emelkedés 0,3%-kal nagyobb volt a duloxetinnel kezeltek csoportjában. Az éhomi vércukorszint és az összkoleszterinszint is emelkedett kissé a duloxetinnel kezelteknél, míg a hagyományos kezelésű csoportban ezek a laboratóriumi értékek kissé csökkentek. A duloxetinnel kezelt betegeknél észlelt, szívfrekvencia alapján korrigált QT-intervallum nem különbözött a placebóval kezelt betegekétől. A duloxetinnel és placebóval kezelt betegek között nem észleltek klinikailag szignifikáns különbségeket a QT, PR, QRS vagy QTcB értékekben.
- Gyermekek és serdülők
Összesen 509, 7 - 17 éves, major depresszív zavarban és 241, 7 - 17 éves, generalizált szorongásban szenvedő gyermekkorú beteget kezeltek duloxetinnel klinikai vizsgálatokban. Általában véve a
duloxetin mellékhatásprofilja gyermekeknél és serdülőknél hasonló volt ahhoz, amit felnőtteknél észleltek. Annál az összesen 467 gyermekkorú betegnél, akiket kezdetben a klinikai vizsgálatokban a duloxetint szedők közé randomizáltak, a 10. héten átlagosan 0,1 kg-os testtömegvesztést tapasztaltak, a 353 placebóval kezelt beteg átlagosan 0,9 kg-os testtömegnövekedésével összehasonlítva. Ezt követően, a négy-hat hónapos kiterjesztéses időszakban a betegek testtömege átlagban azon kiindulási testtömeg percentil visszanyerése irányába mozdult el, amely életkorban és nemben illesztett társaik populációs adatai alapján várható. A maximum 9 hónapig tartó klinikai vizsgálatokban a testmagasság-percentil összesen átlagosan 1%-os csökkenését észlelték a duloxetinnel kezelt gyermekkorú betegeknél (2%-os csökkenést a 7 - 11 éves gyermekeknél és 0,3%-os növekedést a 12 - 17 éves serdülőknél) (lásd 4.4 pont). t
n
F ű
eltételezett mellékhatások bejelentése z A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mesrt ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmgel lehessen
k e
ísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a
h m
atóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
e
4 ly
.9 Túladagolás é
Túladagolásokat jelentettek 5400 mg-os duloxetin adagokkal, önmagábean vagy más gyógyszerekkel kombinációban. Előfordult néhány halálos kimenetel, elsősorban komgbinált túladagolás eseteiben, azonban előfordult önmagában szedett duloxetinnel is, megközelítőnleg 1000 mg adag esetében. A úladagolás jelei és tünetei közé tartozott (monoterápiában valgiy más gyógyszerekkel kombinálva adott duloxetin esetén) az aluszékonyság, a kóma, a szerotonin szaindróma, görcsrohamok, hányás és tachycardia. t
a
z
A duloxetinnek nincs ismert specifikus antidotuma,o azonban ha szerotonin szindróma alakul ki, megfontolható a specifikus kezelés (mint a cipro heptadin és/vagy a testhőmérséklet szabályozása). Szabad légutakat kell biztosítani. Javasolt az EaKG és az alapvető életfunkciók monitorozása, valamint a megfelelő tüneti és szupportív kezelés. Gybomormosás végezhető, ha erre a bevétel után rövid idővel mód van, vagy azoknál a betegeknél, akimknek tünetei vannak. A felszívódás korlátozásában az aktív
s o
zén hasznos lehet. A duloxetin megolszlási térfogata nagy, és a forszírozott diurézis, a hemoperfúzió vagy a csereperfúzió valószínűleg naem hatásosak.
5
. FARMAKOLÓGIrAI TULAJDONSÁGOK
e
5 z
.1 Farmakodinsámiás tulajdonságok
y
Farmakoterápiágs csoport: Egyéb antidepresszánsok. ATC kód: N06AX21
y
Hatásm egchanizmus A duAloxetin egy kombinált szerotonin (5-HT) és noradrenalin (NA) reuptake gátló. Gyengén gátolja a dopamin visszavételt, és nincs szignifikáns affinitása a hisztaminerg, dopaminerg, kolinerg és adrenerg receptorokhoz. A duloxetin dózisfüggő módon növeli a szerotonin és noradrenalin extracelluláris szintjeit az állatok különböző agyi területeiben. Farmakodinámiás hatások A duloxetin normalizálta a fájdalomküszöböt a neuropathiás és gyulladásos fájdalom számos preklinikai modelljében, és gyengítette a fájdalomhoz társuló viselkedést a krónikusan fennálló fájdalom egy modelljében. A duloxetin fájdalomcsökkentő hatását a központi idegrendszeri leszálló, fájdalom-gátló pályák serkentésének tulajdonítják.
Klinikai hatásosság és biztonságosság Major depresszív zavar: A Nodetrip-t egy 3158, a major depresszió DSM-IV kritériumainak megfelelő beteget bevonó klinikai programban vizsgálták (1285 betegév expozíció). A Nodetrip hatásosságát - a javasolt napi egyszeri 60 mg adagban alkalmazva - az elvégzett három randomizált, dupla-vak, placebokontrollos, rögzített dózisú akut vizsgálat, melyeket major depresszív zavarban szenvedő járóbetegek bevonásával végeztek, mindegyike kimutatta. Összességében a Nodetrip hatásosságát - napi 60 - 120 mg adagolás mellett - a hét randomizált, dupla-vak, placebokontrollos, rögzített dózisú akut vizsgálat közül ötben mutatták ki major depresszív zavarban szenvedő járóbetegeknél. A Nodetrip statisztikailag jobbnak bizonyult a placebónál a 17-tételes Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D) össz-pontszámával mérve (mely tartalmazza a depressziónak mind az emocionális, mind a szomatikus tüneteit). A terápiára adott kedvező válasz, valamint a remisszió aránya is t statisztikailag szignifikáns mértékben magasabb volt a Nodetrip esetében, mint a placebónál. A n
p ű
ivotális klinikai vizsgálatokba bevont betegeknek csak egy kis hányada szenvedett súlyos z depresszióban (kiindulási HAM-D > 25). s
g
E e
gy nyílt elrendezésű, relapszus-prevenció vizsgálatban azokat a betegeket, akik reamgáltak a 12 hetes napi egyszeri 60 mg Nodetrip akut terápiára, további 6 hónapra randomizálták vagy napi egyszeri 60 mg Nodetrip, vagy placebo-terápiára. A napi egyszeri 60 mg Nodetrip statiszteikailag szignifikáns
m ly
ódon jobbnak bizonyult a placebónál (p = 0,004) a depresszió relapszus-pérevenciójában, mint elsődleges eredményességi mutatóban, amelyet a relapszus jelentkezéséigd terjedő időtartammal mértek. A 6 hónapos dupla-vak utánkövetéses időszak alatt a relapszuse incidenciája 17% és 29% volt duloxetin és placebo esetében. g
n
A e
z 52 hetes, placebokontrollos kettős vak kezelés ideje alatt al iduloxetinnel kezelt, visszatérő major depresszív zavarban szenvedő betegeknél szignifikánsan hoasszabb volt a tünetmentes időszak
( t
p < 0,001) a placebo-kezelésre randomizált betegekkel aösszehasonlítva. A megelőző nyílt (28 - 34 hetes) duloxetin-kezelés során valamennyi bezteg reagált a duloxetinre, napi 60 - 120 mg-os adagolás mellett. Az 52 hetes, placebokontrollos keottős vak kezelési fázis alatt a duloxetinnel kezelt betegek 14,4%-a és a placebóval kezelt betegek 3h3,1% tapasztalta a depresszív tüneteik visszatérését (p < 0,001). a
Külön vizsgálat értékelte a napi egyszerim adagolású 60 mg Nodetrip hatását idős depressziós
b lo
etegeknél (≥ 65 év), amely a duloaxetinnel, ill. placebóval kezelt betegek között statisztikailag szignifikáns különbséget mutatotgt a HAMD17 érték csökkenését illetően. A napi egyszeri adagolású 60 mg Nodetrip tolerálhatóságar idős betegeknél hasonló volt a fiatalabb felnőtteknél észlelthez.
M o
indazonáltal a maximális fadagolással (napi 120 mg) kapcsolatban időseknél korlátozottan állnak rendelkezésre adatok, ezért ezen populáció kezelésekor elővigyázatossággal kell eljárni.
e
G z
eneralizált szoronsgás: A Nodetrip statisyztikailag szignifikáns módon jobbnak bizonyult a placebónál az öt, generalizált
s g
zorongásbanó szenvedő felnőtt betegeket bevonó vizsgálat mindegyikében, melyek között négy randomizáylt, kettős vak, placebokontrollos akut vizsgálat és egy relapszus-prevenciós vizsgálat volt.
g
A NoAdetrip statisztikailag szignifikáns módon jobbnak bizonyult a placebónál, melyet a Hamilton-féle szorongás értékelő skála (HAM-A) teljes pontszám és a Sheehan Disability Scale [SDS]) globális funkcióromlás pontszám javulása alapján mértek. A terápiás válasz és a remisszió arányai is magasabbak voltak a Nodetrip esetében, mint placebónál. A Nodetrip hatásossága a HAM-A összpontérték javulása tekintetében a venlafaxinéhoz hasonló volt. Egy relapszus-prevenciós vizsgálatban azokat a betegeket, akik reagáltak a nyílt (open-label) Nodetrip-ral történő 6 hónapos akut kezelésre, további 6 hónapra Nodetrip- vagy placebo-kezelésre randomizálták. A Nodetrip napi 60 - 120 mg adagja a relapszusig eltelt idő mérése alapján statisztikailag szignifikáns módon jobbnak bizonyult a placebónál (p < 0,001) a relapszus megelőzésében. A 6 hónapos kettős vak követési időszak alatt a relapszusok előfordulása Nodetrip esetében 14%, placebo esetében 42% volt.
Klinikai vizsgálatban értékelték a napi egyszer alkalmazott Nodetrip 30 - 120 mg (flexibilis adagolás) hatásosságát generalizált szorongásban szenvedő idős betegeknél (> 65 év), mely a duloxetinnel kezelt betegeknél a HAM-A teljes pontszám statisztikailag szignifikáns javulását igazolta a placebóval kezelt betegekkel összehasonlítva. Generalizált szorongásban szenvedő idős betegeknél a napi egyszer alkalmazott Nodetrip 30 - 120 mg hatásossága és biztonságossága hasonló volt a fiatalabb felnőtt betegekkel végzett vizsgálatokban tapasztaltakhoz. Mindazonáltal korlátozottak a maximális (napi 120 mg) adaggal kezelt idős betegekre vonatkozó adatok, ezért idős populációban ennek az adagnak az alkalmazásakor óvatosság javasolt. Diabeteses perifériás neuropathiás fájdalom: A Nodetrip hatásosságát a diabeteses neuropathiás fájdalom kezelésére 2 randomizált, 12 hetes, kettős vak, placebokontrollos, fix dózisú vizsgálatban állapították meg olyan felnőttekben (22 - 88 év), t akikben a diabeteses neuropathiás fájdalom legalább 6 hónapja állt fent. A major depressziós zavanr
d ű
iagnosztikus kritériumainak megfelelő betegeket kizárták ezekből a vizsgálatokból. Az elsődzleges eredményességi mutató a 24 órás átlagos fájdalom hetenkénti átlaga volt, amelyet a betegeks naponta feljegyeztek egy 11 pontos Likert skála alapján. g
e
M m
indkét vizsgálatban a Nodetrip 60 mg-os naponta egyszeri és 60 mg-os naponta k étszeri adagja szignifikáns mértékben csökkentette a fájdalmat a placebóhoz képest. Néhány ybetegben a hatás a kezelés első hetében megjelent. A két aktív kezelési csoport átlagos javulása klözötti különbség nem
v é
olt szignifikáns. A duloxetinnel kezelt betegek mintegy 65%-a számolt bde a fájdalom legalább 30%-os csökkenéséről, szemben a placebóval kezeltek 40%-ával. A fájedalom legalább 50%-os csökkenésére vonatkozó értékek az előbbi sorrendben rendre 50% ésg 26% voltak. A klinikai válasz (50% vagy annál nagyobb javulás a fájdalom tekintetében) arányátn aszerint értékelték, hogy a betegek apasztaltak-e álmosságot a kezelés során. Az álmosságot nemli észlelő betegek körében a klinikai válasz a duloxetinnel kezelt betegek 47%-ában jelent meg, aa placebóval kezelteknek pedig 27%-ában. A klinikai válasz gyakorisága az álmosságot észlelő betegtek körében 60% volt a duloxetinnel kezeltek
e a
setén, és 30% a placebóval kezeltekben. Azon betegezknél, akiknél 60 napos kezelés nem eredményezett 30%-os fájdalomcsökkenést, a továbobi kezelés során nem volt várható ezen hatékonysági szint elérése. h
a
Egy nyílt, hosszú távú, nem-kontrollos vizsgbálat során azoknál a betegeknél, akik reagáltak napi egyszeri 60 mg Nodetrip-ral végzett 8 hemtes akut kezelésre, a fájdalom csökkenése (melyet a Brief
P o
ain Inventory (BPI) 24 órás átlagos lfájdalom adatának változásával mértek) fennmaradt további 6 hónapra. a
Gyermekek és serdülők fo
A
duloxetint nem vizsgáltrák 7 éves életkor alatti betegeknél.
e
K z
ét randomizált, kesttős vak, párhuzamos klinikai vizsgálatot végeztek 800, 7 - 17 éves, major depresszív zavarbyan szenvedő gyermekkorú beteg bevonásával (lásd 4.2 pont). E két vizsgálat magában foglaglt egy 10 hetes placebo- és aktív (fluoxetin)-kontrollos akut fázist, amelyet egy hat
h ó
ónapos akytív kontrollos kiterjesztéses kezelési szakasz követett. Sem a (30 - 120 mg) duloxetin, sem az aktív gkontroll (20 - 40 mg fluoxetin) vizsgálati kar esetében nem észleltek statisztikailag igazolt külöAnbséget a placebóhoz képest a vizsgálat megkezdésétől a végpontig a Felülvizsgált Gyermekkori Depresszió Értékelő Skálán (Children´s Depression Rating Scale-Revised, CDS-R) elért összpontszámban. A kezelés mellékhatások miatti megszakítása nagyobb arányú volt a duloxetint szedőknél a fluoxetinnel kezeltekéhez képest, főként az émelygés miatt. A 10 hetes akut kezelési időszak során jelentettek öngyilkos magatartást (duloxetin 0/333 [0%], fluoxetin 2/225 [0,9%], placebo 1/220 [0,5%]). A vizsgálat teljes, 36 hetes időtartama alatt a 333, a vizsgálat kezdetekor duloxetin-kezelésre randomizált beteg közül 6 beteg, a 225, vizsgálat kezdetekor fluoxetin-kezelésre randomizált beteg közül pedig 3 esetében tapasztaltak öngyilkos magatartást (az expozícióhoz illesztett incidencia 0,039 esemény/betegév duloxetin és 0,026 esemény/betegév fluoxetin esetén). Ezenfelül, egy betegnél, akit placebóról duloxetinre állítottak át, a duloxetin szedése során öngyilkos magatartást észleltek.
Egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatot végeztek 272, 7 - 17 éves, generalizált szorongásban szenvedő beteg bevonásával. A vizsgálat egy 10 hetes placebokontrollos akut fázisból és egy 18 hetes kiterjesztett kezelési szakaszból állt. A vizsgálat során flexibilis adagolást alkalmaztak, mely lehetővé tette a dózis napi egyszeri 30 mg-ról nagyobb adagokra (maximum napi egyszeri 120 mg) történő lassú emelését. A GAD súlyosságát PARS (Pediatric Anxiety Rating Scale) pontszámmal mérve 10 hetes kezelést követően a duloxetin-kezelés a GAD tüneteinek a statisztikailag szignifikánsan nagyobb mértékű javulását eredményezte (a duloxetin és placebo közötti átlagos különbség 2,7 pont [95% CI 1,3-4,0]). A hatás fennmaradását nem értékelték. A 10 hetes akut kezelési szakasz során a kezelés mellékhatások miatt történt felfüggesztésében nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a duloxetin- és a placebo-csoport között. Két betegnél, akiket az akut fázis után placebóról duloxetinre állítottak át, a kiterjesztéses szakaszban a duloxetin szedése során öngyilkos magatartást észleltek. Ebben a korcsoportban a gyógyszer előny-kockázat arányára vonatkozó következtetés nem állapítottak meg (lásd 4.2 és 4.8 pontokat is). t
n
E ű
ddig egyetlen vizsgálatot végeztek fiatalkori primer fibromyalgia-szindrómában (juvenile prizmary fibromyalgia syndrome, JPFS) szenvedő gyermekkorú betegek bevonásával, amelyben a dulsoxetinnel kezelt csoport nem mutatott különbséget a placebóval kezelthez képest az elsődleges hatásgossági
m e
utató tekintetében. Ebből kifolyólag a hatásosság nem bizonyított a gyermekek és serdülők ezen
b m
etegpopulációjában. A duloxetin ezen randomizált, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos elrendezésű vizsgálatát 184, 13 - 18 éves (15,53 éves átlagéletkorú), fiatalkori preimer fibromyalgia-
s ly
zindrómában szenvedő serdülőkorú bevonásával végezték. A vizsgálat egyé 13 hetes kettős vak időszakból állt, amelyben a betegeket vagy napi 30 mg/60 mg duloxetinred vagy placebóra randomizálták. A duloxetin nem bizonyult hatásosnak a fájdalom csökkeentése tekintetében, amelyet az elsődleges eredményességi mutatóval, a Brief Pain Inventory (BPI) égrtékelőskálán a vizsgálati végpontban elért átlagos fájdalom-pontszámmal mértek: a BPI átlangos fájdalom-pontszám
k e
iinduláshoz viszonyított (legkisebb négyzetek módszerrel kilsizámított) átlagos változása a 13. héten -0,97 volt a placebo csoportban, míg a duloxetin 30/60 mg acsoportban -1,62 (p = 0,052). Az ebből a vizsgálatból származó biztonságossági eredmények összhatngban voltak a duloxetin már ismert
b a
iztonságossági profiljával. z
o
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek e shetén minden korosztálynál eltekint a Nodetrip vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezetatségétől major depresszív zavar, diabeteses neuropathiás fájdalom és generalizált szorongás kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). m
5.2 Farmakokinetikai tulajdonaságok
A duloxetinnek csak az egyifko enantiomerjét alkalmazzák. A duloxetin nagymértékben metabolizálódik
o
xidatív enzimek (CYP1Ar2 és a polimorf CYP2D6) révén, amit konjugáció követ. A duloxetin farmakokinetikája nagye egyéni különbségeket mutat (általában 50 - 60%), részben a nem, a kor, a
d z
ohányzás és a CYsP2D6 metabolizációs státusz következtében.
y
Felszívódás: Ag duloxetin orális adást követően jól felszívódik, a C a bevételt követően 6 órával ó max alakul ki. Ay duloxetin abszolút orális biohasznosulása 32 - 80% (átlag 50%). Az étkezés 6 óráról 10 órár ag nyújtja a csúcskoncentráció kialakulását és kis mértékben (körülbelül 11%) csökkenti a felszAívódás mértékét. Ezeknek a változásoknak nincs klinikai jelentősége. Eloszlás: A duloxetin körülbelül 96%-ban kötődik emberi plazmafehérjékhez. A duloxetin kötődik mind az albuminhoz, mind az alfa-1 savas glikoproteinhez. A fehérjekötődést a vese- vagy májkárosodás nem befolyásolja. Biotranszformáció: A duloxetin nagymértékben metabolizálódik, és a metabolitok főleg a vizeletben választódnak ki. A P4502D6 és az 1A2 is katalizálja a két fő metabolit, a 4-hidroxiduloxetin glükuronid-konjugátuma, és az 5-hidroxi,6-metoxiduloxetin szulfát-konjugátuma kialakulását. In vitro vizsgálatok alapján a duloxetin keringő metabolitjai farmakológiailag inaktívak. A duloxetin farmakokinetikáját nem vizsgálták olyan betegekben, akik CYP2D6 szempontjából gyenge
metabolizálók. Néhány adat arra utal, hogy a duloxetin plazmaszintjei magasabbak ezekben a betegekben. Elimináció: A duloxetin eliminációs felezési ideje orális alkalmazást követően 8 és 17 óra között van (átlagosan 12 óra). Intravénás adás után a duloxetin plazma clearance-e 22 - 46 l/óra (átlagosan 36 l/óra). Orális adást követően a duloxetin látszólagos plazma clearance-e 33 - 261 l/óra (átlagosan 101 l/óra). Speciális populációk Nem: A férfiak és nők között találtak farmakokinetikai különbségeket (nőknél a látszólagos plazma clearance kb. 50%-kal alacsonyabb). A clearance tartomány átfedése alapján ezek a nemhez kötött farmakokinetikai eltérések nem indokolják nőbetegek részére alacsonyabb adagok adását.
t
É n
letkor: Az idősebb (≥ 65 év) és fiatalabb nők között találtak farmakokinetikai különbségeket (aűz időseknél az AUC kb. 25%-kal nő, és a felezési idő kb. 25%-kal hosszabb), azonban ezeknek zaz eltéréseknek a nagysága nem elégséges ahhoz, hogy dózismódosításra legyen szükség. Általsános
j g
avaslatként idősek kezelésekor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.2 és 4.4 pont). e
m
Vesekárosodás: A dialízis kezelésben részesülő, végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a duloxetin Cm értéke és AUC értékei kétszeresei az egészségeseknéel mért értékeknek. ax y Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban korlátozottan állnak rendelkelzésre a duloxetin
f é
armakokinetikai adatai. d
e
Májkárosodás: A közepesen súlyos májbetegség (Child-Pugh B osztágly) befolyásolja a duloxetin farmakokinetikáját. Egészséges egyénekkel összehasonlítva a dulonxetin látszólagos plazma
c e
learance-e 79%-kal volt kisebb, a látszólagos terminális felelziési idő 2,3-szor volt hosszabb, és az AUC 3,7-szer volt nagyobb a közepesen súlyos májbetegséagben szenvedő betegeknél. Enyhe vagy
s t
úlyos májelégtelenségben nem vizsgálták a duloxetin éas metabolitjainak farmakokinetikáját.
z
Szoptató anyák: 6 szoptató nőnél (legalább 12 hétteol a szülést követően) vizsgálták a duloxetin eloszlását. A duloxetin megtalálható az anyatejb ehn, és steady state koncentrációi a vérben mért értékeknek megközelítőleg egynegyede. Az anayatejben lévő duloxetin mennyisége kb. 7 µg/nap, napi
k b
étszer 40 mg adagolás mellett. A szoptatás nem befolyásolta a duloxetin farmakokinetikáját.
m
G lo
yermekek és serdülők: A naponta egyszer, per os 20 - 120 mg adagolásban alkalmazott duloxetin farmakokinetikáját 7 - 17 éves, majaor depresszív zavarban szenvedő gyermekeknél populáció modell
a rg
nalízisek alapján jellemezték 3 vizsgálatból származó adatok alapján. A modell által gyermekeknél előrejelzett duloxetin dinamfikous egyensúlyi állapotú (steady state) plazmakoncentráció legtöbbször a elnőtt betegeknél megfigryelt koncentráció-tartományon belül volt.
e
5 z
.3 A preklinikasi biztonságossági vizsgálatok eredményei
y
A g
duloxetin óa standard vizsgálatok során nem volt genotoxikus és patkányoknál nem volt karcinogén. A patkányoykban végzett karcinogenitási vizsgálatban, a májban többmagvú sejteket észleltek egyéb hisztop agtológiai elváltozások nélkül. Az ezt létrehozó mechanizmus és ennek klinikai jelentősége nem ismeAretes. A 2 évig duloxetint kapó nőstény egerekben csak nagy adagok esetén (144 mg/kg/nap) nőtt a hepatocellularis adenoma és carcinoma gyakorisága, de ezt a hepatikus mikroszomális enzimindukció következményének tartották. Az egéren szerzett adatok humán jelentősége nem ismert. A párzás előtt és után, valamint a korai vemhesség ideje alatt duloxetint (45 mg/kg/nap) kapó nőstény patkányoknál legfeljebb a maximális klinikai expozíciónak megfelelő (AUC) szisztémás expozíciós szint mellett csökkent az anyai táplálék felhasználás és a testsúly, az ösztrusz ciklus megszakadása volt észlelhető, csökkent az élve születés aránya és az utódok túlélése, valamint az utódok növekedési retardációját tapasztalták. Egy nyulakban végzett embriotoxicitási vizsgálatban a maximális klinikai expozíció (AUC) alatti szisztémás expozíciós szint mellett cardiovascularis és csont malformatiók magasabb incidenciáját észlelték. Egy másik, a duloxetin előbbitől különböző sóját magasabb adagban alkalmazó vizsgálatban nem észleltek malformatiót. A patkányokban végzett prenatális/postnatális
toxicitási vizsgálatok során a duloxetin adverz viselkedési hatásokat idézett elő az utódokban a maximális klinikai expozíció (AUC) alatti adagok esetében. Juvenilis patkányokon végzett vizsgálatok átmeneti neurobehaviorális hatásokat, valamint jelentősen csökkent testtömeget és táplálékfogyasztást, májenzim indukciót és hepatocellularis vakuolizációt mutattak ki 45 mg/ttkg/nap adagnál. A duloxetin általános toxicitási profilja juvenilis patkányoknál hasonló volt ahhoz, amit felnőtt patkányokon tapasztaltak. A mellékhatást nem okozó dózisszintet 20 mg/ttkg/nap értékben állapították meg.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása t
n
K ű
apszula tartalma z Hipromellóz s Hipromellóz-acetát-szukcinát g
S e
zacharóz
C m
ukor szemcsék Talkum e
T ly
itán-dioxid (E171) é Trietil-citrát d
e
Kapszulahéj g
n
N e
odetrip 30 mg li Zselatin a Nátrium-lauril-szulfát t
T a
itán-dioxid (E171) z Indigókármin (E132) o Ehető zöld jelölőfesték h
a
Ehető zöld jelölőfesték: b Szintetikus fekete vas-oxid (E172) m
S o
zintetikus sárga vas-oxid (E172) l Propilénglikol a
S g
ellak r
N
odetrip 60 mg r Zselatin e
N z
átrium-lauril-szulsfát Titán-dioxid (E17y1) Indigókármin (gE132)
S ó
árga vas-oyxid (E172) Ehető f eghér jelölőfesték
A
Ehető fehér jelölőfesték: Titán-dioxid (E171) Propilénglikol Sellak Povidon
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év
6.4 Különleges tárolási előírások
A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Legfeljebb 30°C-on tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Alumínium fóliával lezárt, polivinilklorid (PVC), polietilén (PE) és poliklórtrifluoroetilén (PCTFE) buborékcsomagolás. t
n
odetrip 30 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula z A Nodetrip 30 mg 7 és 28 gyomornedv-ellenálló kemény kapszulát tartalmazó csomagolásbsan kerül forgalomba. g
e
N m
odetrip 60 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula A Nodetrip 60 mg 28, 56, 84 és 98 gyomornedv-ellenálló kemény kapszulát tartaelmazó
c ly
somagolásban, illetve 100 (minden csomagban 5 darab, 20 gyomornedv-elélenálló kemény kapszulát tartalmazó doboz) és 500 (minden csomagban 25 darab, 20 gyomornedv-dellenálló kemény kapszulát tartalmazó doboz) gyomornedv-ellenálló kemény kapszulát tartalmazó egyűjtőcsomagolásban kerül forgalomba. g
n
N e
em feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forglailomba.
a
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintéztkedések
a
z
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hullaodékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. h
a
7. A FORGALOMBA HOZATALmI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Esteve Pharmaceuticals, S.A., Passaeig de la Zona Franca, 109, 08038 Barcelona, Spanyolország
8
. A FORGALOMBrA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA
e
E z
U/1/04/297/001 s EU/1/04/297/002y EU/1/04/297/0g03
E ó
U/1/04/29y7/004 EU/1/0 4g/297/005 EU/1A/04/297/006 EU/1/04/297/007 EU/1/04/297/008
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2004. december 17. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. június 24.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu ) található.