Nordimet 12,5 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Nordimet 7,5 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Nordimet 10 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Nordimet 12,5 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Nordimet 15 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Nordimet 17,5 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Nordimet 20 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Nordimet 22,5 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Nordimet 25 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Nordimet 7,5 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Nordimet 10 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Nordimet 12,5 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Nordimet 15 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Nordimet 17,5 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Nordimet 20 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Nordimet 22,5 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Nordimet 25 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Egy milliliter oldat 25 mg metotrexátot tartalmaz Nordimet 7,5 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 7,5 mg metotrexátot tartalmaz 0,3 ml oldatban előretöltött injekciós tollonként. Nordimet 10 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 10 mg metotrexátot tartalmaz 0,4 ml oldatban előretöltött injekciós tollonként. Nordimet 12,5 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 12,5 mg metotrexátot tartalmaz 0,5 ml oldatban előretöltött injekciós tollonként. Nordimet 15 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 15 mg metotrexátot tartalmaz 0,6 ml oldatban előretöltött injekciós tollonként. Nordimet 17,5 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 17,5 mg metotrexátot tartalmaz 0,7 ml oldatban előretöltött injekciós tollonként. Nordimet 20 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 20 mg metotrexátot tartalmaz 0,8 ml oldatban előretöltött injekciós tollonként. Nordimet 22,5 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 22,5 mg metotrexátot tartalmaz 0,9 ml oldatban előretöltött injekciós tollonként. Nordimet 25 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 25 mg metotrexátot tartalmaz 1 ml oldatban előretöltött injekciós tollonként. Nordimet 7,5 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 7,5 mg metotrexátot tartalmaz 0,3 ml oldatban előretöltött fecskendőnként. Nordimet 10 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 10 mg metotrexátot tartalmaz 0,4 ml oldatban előretöltött fecskendőnként. Nordimet 12,5 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 12,5 mg metotrexátot tartalmaz 0,5 ml oldatban előretöltött fecskendőnként. Nordimet 15 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 15 mg metotrexátot tartalmaz 0,6 ml oldatban előretöltött fecskendőnként.

Nordimet 17,5 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 17,5 mg metotrexátot tartalmaz 0,7 ml oldatban előretöltött fecskendőnként. Nordimet 20 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 20 mg metotrexátot tartalmaz 0,8 ml oldatban előretöltött fecskendőnként. Nordimet 22,5 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 22,5 mg metotrexátot tartalmaz 0,9 ml oldatban előretöltött fecskendőnként. Nordimet 25 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 25 mg metotrexátot tartalmaz 1 ml oldatban előretöltött fecskendőnként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció) Tiszta, sárga színű, pH 8,0 – 9,0 kémhatású és 300 mOsm/kg ozmolalitású oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Nordimet az alábbi kórképek kezelésére javallott:

• felnőttkori aktív rheumatoid arthritis,
• súlyos, aktív, juvenilis idiopathiás arthritis (JIA) polyarthritises formái, amikor a nem-szteroid

gyulladásgátlókra (NSAID-ok) adott terápiás válasz nem volt megfelelő.

• középsúlyos-súlyos psoriasis szisztémás kezelésre alkalmas felnőtt betegeknél és felnőttkori, súlyos

arthritis psoriatica kezelésére,

• a remisszió kiváltására mérsékelten szteroidfüggő Crohn-betegségben szenvedő felnőtteknél,

kortikoszteroidokkal kombinálva és a remisszió fenntartására monoterápiaként azoknál a betegeknél, akik reagáltak a metotrexátra.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A metotrexátot csak olyan orvosok írhatják fel, akik tapasztalattal rendelkeznek a metotrexát alkalmazásával kapcsolatban és teljes mértékben ismerik a metotrexát-kezelés kockázatait. A betegeknek meg kell tanítani és be kell velük gyakoroltatni a megfelelő injekciózási technikát, ha a metotrexátot maguknak fogják beadni. A Nordimet injekció első beadását közvetlen orvosi felügyelet mellett kell elvégezni.

Fontos figyelmeztetés a Nordimet adagolására vonatkozóan

Rheumatoid arthritis, aktív juvenilis idiopathiás arthritis, psoriasis, arthritis psoriatica és Crohnbetegség kezelésére a Nordimet-et (metotrexátot) hetente csak egyszer szabad alkalmazni. Az adagolási hibák a Nordimet (metotrexát) alkalmazása során súlyos nemkívánatos reakciók kialakulásához vezethetnek, beleértve a halált is. Kérjük, nagyon alaposan olvassa el az alkalmazási előírásnak ezt a pontját.

Ha a beteg orális alkalmazásról subcutan adagolásra tér át, szükségessé válhat az adag csökkentése, mivel a metotrexát orális alkalmazása után változó a gyógyszer biohasznosulása. Az érvényes kezelési irányelveknek megfelelően mérlegelni kell folinsav- és folsav-kiegészítés alkalmazását. A kezelés teljes időtartamát az orvos határozza meg. Adagolás Adagolás rheumatoid arthritises felnőtt betegek esetén A javasolt kezdő adag 7,5 mg metotrexát hetente egyszer, subcutan alkalmazva. A kezdő adag növelhető attól függően, hogy milyen mértékű az adott személynél a betegség aktivitása, és milyen a beteg tolerabilitása. A heti adag általában nem haladhatja meg a 25 mg-ot. Azonban a heti 20 mg-os dózist meghaladó adaggal végzett kezelés összefüggésbe hozható jelentősen nagyobb mértékű toxicitással különösen a csontvelő-szuppresszió előfordulásával. Terápiás válasz körülbelül 4 - 8 hét után várható. A kívánt terápiás hatás elérése után a dózist fokozatosan a legkisebb, hatékony fenntartó adagra kell csökkenteni. Tünetek visszatérhetnek a kezelés abbahagyása után. A rheumatoid arthritis metotrexát-kezelése hosszú távú kezelést jelent. Adagolás plakkos psoriasisban és arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél Az idiosyncrasiás mellékhatások kimutatása érdekében javasolt a terápia megkezdése előtt egy héttel beadni egy 5 - 10 mg-os subcutan próbaadagot. A javasolt kezdő adag 7,5 mg metotrexát hetente egyszer. Az adagot fokozatosan kell növelni, de a metotrexát heti adagja általában nem haladhatja meg a 25 mg-ot. A heti 20 mg-os dózist meghaladó adaggal végzett kezelés azonban a toxicitás, különösen a csontvelő-szuppresszió jelentős növekedésével járhat. Terápiás válasz körülbelül 2 - 6 hét elteltével várható. A klinikai kép és a laboratóriumi paraméterek változásától függően kell a terápiát megszűntetni vagy folytatni. Amint a kívánt terápiás hatást elérték, a dózist fokozatosan a legkisebb, hatékony fenntartó adagra kell csökkenteni. Néhány kivételes esetben klinikailag indokolt lehet magasabb adag is, de a maximális, heti 30 mg metotrexát dózist nem lehet túllépni, mivel jelentős mértékben megnő a toxicitás. A metotrexát a közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasis és a súlyos arthritis psoriatica kezelésében hosszú távú kezelést jelent. Adagolás Crohn-betegségben szenvedő felnőtt betegeknél: Indukciós kezelés 25 mg/hét, subcutan alkalmazva. Azután, hogy a betegek megfelelően reagáltak a kombinációs terápiára, a kortikoszteroidokat le kell építeni. A terápiás válasz körülbelül 8-12 hét múlva várható. Fenntartó kezelés 15 mg/hét, subcutan alkalmazva monoterápiaként, ha a remisszió kialakult a betegnél. Különleges betegcsoportok Idősek Idős betegeknél a kor előrehaladtával csökkent máj- és vesefunkció, illetve csökkent folsavtartalékok következtében mérlegelni kell az adag csökkentését. (lásd a 4.4, 4.5, 4.8 és 5.2 pontban). Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a metotrexát fokozott elővigyázatossággal alkalmazandó. A dózist az alábbiak szerint kell módosítani: Kreatinin-clearance (ml/perc) Dózis

≥ 60	100%
30 – 59	50%
< 30	A Nordimet-et tilos alkalmazni

Májkárosodás Aktuálisan fennálló vagy korábbi jelentős májbetegségben szenvedő betegeknek – különösen, ha azt alkohol okozta – a metotrexát csak fokozott körültekintéssel adható, ha adják egyáltalán. Ha a bilirubinszint > 5 mg/dl (85,5 mikromol/l), a metotrexát ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Alkalmazása harmadik folyadéktérrel (pleuralis folyadékgyülem, ascites) rendelkező betegeknél Mivel a metotrexát felezési ideje a normál érték 4-szeresére is megnyúlhat azoknál a betegeknél, akiknél harmadik folyadéktér is jelen van, szükségessé válhat a dózis csökkentése, vagy egyes esetekben a metotrexát alkalmazásának leállítása (lásd 5.2 és 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Adagolás 16 évesnél fiatalabb, a juvenilis idiopathiás arthritis polyarthritises formájában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél A javasolt adag 10-15 mg/testfelület-m² hetente. A terápiára nem reagáló esetekben a heti dózis legfeljebb hetente 20 mg/testfelület-m²-re emelhető. Azonban a dózis emelésekor a beteget gyakrabban kell ellenőrizni. A parenterális beadás subcutan injekcióra korlátozódik. A juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő gyermekek/serdülők kezelésekor a betegeket mindig gyermekekre/serdülőkre szakosodott reumatológiai osztályra kell irányítani. A Nordimet biztonságossága és hatásossága 3 éves kor alatti gyermekeknél nem bizonyított (lásd 4.4 pont). Nem áll rendelkezésre adat. Az alkalmazás módja Kifejezetten fel kell hívni a beteg figyelmét, hogy a Nordimet-et hetente csak egyszer lehet alkalmazni. Javasolt az injekció beadásához a hét egy meghatározott, megfelelő napját kijelölni, mint „injekciós nap”-ot. Nordimet subcutan alkalmazható (lásd 6.6 pont). A gyógyszer kizárólag egyszeri felhasználásra való. Az oldatot vizuálisan ellenőrizni kell a használat előtt. Kizárólag a tiszta, részecskéktől mentes oldatot lehet felhasználni. A metotrexát bőrrel és a nyálkahártyával való érintkezését el kell kerülni. Szennyeződés esetén az érintett részeket bő vízzel azonnal le kell öblíteni (lásd 6.6 pont). Kérjük, olvassa el a betegtájékoztatót az előretöltött injekciós toll vagy előretöltött fecskendő használatára vonatkozóan.

4.3 Ellenjavallatok

• a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység,

• súlyos májkárosodás, ha a szérum bilirubin koncentráció > 5 mg/dl (85,5 mikromol/l) (lásd

4.2 pont),

• alkohol abusus,
• súlyos vesekárosodás (ha a kreatinin-clearance 30 ml/perc alatt van) (lásd 4.2 és 4.4 pont),
• meglévő vér dyscrasiák, így például csontvelő hypoplasia, leukopenia, thrombocytopenia vagy

jelentős anaemia,

• immunhiány,
• súlyos akut vagy krónikus fertőzések, például tuberculosis és HIV-fertőzés,
• stomatitis, a szájüreg fekélyei, illetve ismert, aktív gastrointestinalis fekélyek,
• terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont),
• élő kórokozókat tartalmazó vakcinákkal történő egyidejű oltás.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A beteget egyértelműen tájékoztatni kell arról, hogy a kezelést hetente egyszer, és nem naponta kell alkalmazni. A metotrexát nem megfelelő alkalmazása súlyos, akár halálos mellékhatásokhoz vezethet. Az egészségügyi szakemberek és betegek számára egyértelmű tájékoztatást kell nyújtani. A kezelésben részesülő betegeket megfelelő megfigyelés alatt kell tartani, hogy az esetleges toxikus hatások vagy mellékhatások jeleit haladéktalanul észleljék és értékeljék. Ezért a metotrexát kizárólag az antimetabolitokkal történő kezelési technikában jártas és tapasztalt szakorvos által vagy annak felügyelete mellett alkalmazható. A súlyos vagy akár halálos kimenetelű toxikus reakciók veszélye miatt a betegek részére teljes körű tájékoztatást kell nyújtani a kockázatokról (beleértve a korai jeleket és a toxikus tüneteket) és a javasolt óvintézkedésekkel kapcsolatban. Tájékoztatni kell őket annak szükségességéről, hogy azonnal orvoshoz kell fordulni, ha mérgezéses tünetek fordulnak elő, valamint a mérgezéses tünetek utólag szükséges ellenőrzéséről (beleértve a rendszeres laboratóriumi vizsgálatokat). A heti 20 mg-os dózist meghaladó adaggal végzett kezelés a toxicitás, különösen a csontvelőszuppresszió jelentős növekedésével járhat. A metotrexát bőrrel és a nyálkahártyával való érintkezését el kell kerülni. Szennyeződés esetén az érintett részeket azonnal le kell öblíteni bő vízzel. Termékenység és reprodukció Termékenység Arról számoltak be, hogy a metotrexát oligospermiát, menstruációs zavarokat és amenorrhoea-t okoz emberben, a kezelés alatt és a kezelés befejezése után rövid idővel, és a kezelés idején a spermatogenezisre és oogenezisre hatva meddőséget okoznak. Ezek a hatások visszafordíthatónak tűnnek a terápia megszűnésével. Teratogenitás - reproduktív kockázat A metotrexát embriotoxikus, vetélést és magzati károsodást okoz emberben. Emiatt a reprodukcióra, vetélésre és veleszületett rendellenességekre kifejtett várható kockázatokat meg kell beszélni a nőbetegekkel (lásd 4.6 pont). A Nordimet alkalmazása előtt meg kell győződni arról, hogy a beteg nem terhes. Fogamzóképes nők kezelése esetén megbízható fogamzásgátló módszert kell alkalmazni a kezelés ideje alatt és azt követően 6 hónapig. Fogamzásgátlási tanácsok férfiak számára, lásd 4.6 pont. Javasolt vizsgálatok és óvintézkedések A metotrexát-kezelés megkezdése vagy pihenő időszak utáni ismételt adása előtt Teljes kvalitatív vérképvizsgálatot kell végezni vérsejt- és trombocitaszámmal, májenzim-, bilirubin-, szérumalbuminszinttel, továbbá mellkasröntgen- és vesefunkció-vizsgálatokat. Amennyiben klinikailag indokolt, a tuberculosis és a hepatitis lehetőségét ki kell zárni. A kezelés során Az első két hétben hetente, majd a következő hónapban kéthetente; ezt követően, a fehérvérsejtszámtól és a beteg stabilitásától függően, a következő hat hónapban legalább havonta egyszer, majd ezt követően háromhavonta. Gyakoribb kivizsgálásra lehet szükség az adag emelése esetén. Különösen idős betegeknél kell megvizsgálni a korai toxicitás jeleit rövid időközönként. A szájüreg és a torok vizsgálata a nyálkahártya elváltozások érdekében. Teljes vérkép, vérsejt- és vérlemezkeszámmal A metotrexát által indukált vérképzőszervi szuppressziót kialakulhat váratlanul és látszólag biztonságos adag mellett is. Kifejezett fehérvérsejtszám- vagy thrombocytaszám-csökkenés esetén a kezelést azonnal le kell állítani, és megfelelő támogató kezelést kell kezdeni. A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy jelezzen minden fertőzésre utaló jelet és tünetet. Az egyidejűleg hematotoxikus

gyógyszerrel (pl. leflunomid) kezelt betegeknél vérképet és thrombocytaszámot állandó megfigyelés alatt kell tartani. Májfunkciós vizsgálatok Nem kezdhető meg a kezelés, illetve a már megkezdett kezelést le kell állítani, ha a májfunkciós vizsgálatok, a májfibrosis egyéb noninvazív vizsgálatai vagy májbiopszia bármilyen tartósan fennálló vagy jelentős mértékű kóros eltérést mutatnak. A betegek 13–20%-ánál számoltak be a transzaminázok szintjében bekövetkező, a normálérték felső határának két- vagy háromszorosát meghaladó mértékű, átmeneti emelkedéséről. A májenzimek tartós emelkedése és/vagy a szérumalbuminszint csökkenése súlyos májkárosodásra is utalhat. Tartósan magas májenzimszintek esetén meg kell fontolni a dózis csökkentését vagy a kezelés leállítását. Előfordul, hogy a szövettani elváltozásokat, a fibrosist és ritkábban a májcirrhosist nem előzik meg kóros májfunkciós értékek. Egyes esetekben a cirrhosis normális transzaminázértékek mellett fordul elő. Ezért a máj állapotának monitorozására a májfunkciós vizsgálatokon túl fontolóra kell venni a noninvazív diagnosztikai módszerek alkalmazását is. A májbiopsziát egyedi elbírálás alapján kell mérlegelni, figyelembe véve a társbetegségeket, a beteg kórtörténetét és a biopszia kockázatait. A hepatotoxicitás kockázati tényezői közé tartozik korábbi nagymértékű alkoholfogyasztás, a májenzimek tartósan emelkedett szintje, májbetegség a kórelőzményben, örökletes májbetegség a családi anamnézisben, diabetes mellitus, elhízás, korábbi expozíció hepatotoxikus gyógyszerekkel vagy vegyi anyagokkal, valamint a tartós metotrexát-kezelés. A metotrexát-kezelés ideje alatt egyéb hepatotoxikus gyógyszer nem alkalmazható, kivéve, ha az feltétlenül szükséges. Kerülendő az alkoholfogyasztás (lásd 4.3 és 4.5 pont). Egyéb hepatotoxikus gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén szorosabban kell monitorozni a májenzimek szintjét. Fokozott óvatossággal kell eljárni inzulindependens cukorbetegségben szenvedő betegek esetében, mivel a metotrexát-kezelés ideje alatt egyes esetekben májcirrhosis alakult ki a transzaminázértékek bármiféle növekedése nélkül. Veseműködés A veseműködést vesefunkciós tesztekkel és vizeletvizsgálattal kell ellenőrizni (lásd 4.2 és 4.3 pont). Ha a szérum kreatininértéke emelkedett, a dózist csökkenteni kell. Mivel a metotrexát főként a vesén keresztül választódik ki, vesekárosodás esetén várhatóan megemelkedik a koncentrációja, ami súlyos nemkívánatos hatások kialakulásához vezethet. Amennyiben a betegnél csökkent vesefunkció valószínűsíthető (például idős betegek esetén), szorosabb ellenőrzés szükséges. Ez különösen azokra az esetekre vonatkozik, amikor olyan gyógyszereket alkalmaznak egyidejűleg, amelyek befolyásolják a metotrexát kiválasztását, vesekárosodást okoznak (például nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek) vagy vérképzőrendszeri zavarokhoz vezethetnek. A károsodott veseműködésű betegekben, a nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek egyidejű alkalmazása nem ajánlott. A dehidráció szintén felerősítheti a metotrexát toxikus hatását. A légzőrendszer vizsgálata A beteg kikérdezése a lehetséges légzési zavarokról, szükség esetén légzésfunkciós teszt végzése. Előfordulhat akut vagy krónikus pneumonitis, gyakran eozinophiliával társulva, valamint halálesetről is beszámolnak. A pulmonális érintettségre utaló tünetek, jellemzően a légszomj, köhögés (különösen száraz, improduktív köhögés), mellkasi fájdalom, láz jelentkezése esetén alapos kivizsgálás és monitorozás szükséges. Tájékoztatni kell a beteget a pneumonitis potenciális kockázatáról és javasolni, hogy azonnal konzultáljon orvossal, amennyiben tartós köhögés vagy légszomj alakul ki. Ezenfelül a reumatológiai és ezzel összefüggő javallatokban alkalmazott metotrexát esetében pulmonalis alveolaris haemorrhagiát jelentettek. Ehhez az eseményhez vasculitis és más kísérő betegségek is társulhatnak. Pulmonalis alveolaris haemorrhagia gyanúja esetén a diagnózis igazolása érdekében azonnali kivizsgálás elvégzése mérlegelendő. A metotrexát kezelést abba kell hagyni azoknál a betegeknél akik pulmonalis tüneteket mutatnak és alapos kivizsgálással (beleértve a mellkasröntgent) a fertőzést és a daganatot ki kell zárni. Ha a metotrexát által okozott tüdőbetegség gyanúja merül fel, kortikoszteroid-kezelést kell indítani, és a metotrexát-kezelést nem lehet újrakezdeni.

A metotrexát okozta tüdőbetegségek nem minden estben visszafordíthatóak. Pulmonalis érintettség esetén gyors diagnózisra van szükség, és le kell állítani a metotrexát-kezelést. A metotrexát okozta tüdőbetegségek, mint pneumonitis, akut formában bármikor előfordulhat a terápia alatt, nem mindig teljesen visszafordíthatók és már minden dózis szintnél beszámoltak róla (beleértve az alacsony, 7,5 mg/hét dózist). A metotrexát terápia során opportunista fertőzések is felléphetnek, beleértve a pneumocystis jiroveci által okozott tüdőgyulladást, amely akár halálos kimenetelű is lehet. Ha a betegnél pulmonális tünetek lépnek fel, a Pneumocystis jiroveci pneumonia lehetőségével is számolni kell. Különös óvatosság szükséges csökkent légzésfunkciójú betegek esetében. Általános biztonságossági intézkedések Immunrendszerre kifejtett hatásánál fogva a metotrexát gyengítheti a vakcinák által kiváltott válaszreakciót, és módosíthatja az immunológiai tesztek eredményét. A metotrexáttal végzett kezelés ideje alatt tilos élő kórokozót tartalmazó vakcinával beoltani a betegeket. Fokozott óvatosság szükséges inaktív, krónikus fertőzések (például herpes zoster, tuberculosis, hepatitis B vagy C) esetén is, mivel ezek aktiválódhatnak. Kis dózisú metotrexáttal kezelt betegeknél malignus lymphomák alakulhatnak ki; ez esetben a kezelést abba kell hagyni. Amennyiben a lymphoma nem mutatja spontán regresszió jeleit, citotoxikus kezelést kell indítani. Olyan betegek esetében, akik testüregében kóros folyadékfelhalmozódás van jelen (harmadik folyadéktér), mint például ascites, pleuralis folyadékgyülem, a metotrexát plazma eliminációs felezési ideje meghosszabbodik. A metotrexát-kezelés bevezetése előtt le kell csapolni a pleuralis folyadékgyülemet és az ascitest. A kiszáradáshoz vezető állapotok, mint például hányás, hasmenés vagy stomatitis, a metotrexát toxicitását növelhetik a megemelkedett hatóanyagszint miatt. Ezekben az esetekben a metotrexát alkalmazását meg kell szakítani a tünetek megszűnéséig. A hasmenés és a fekélyes stomatitis toxikus hatás következménye lehet, és a kezelés megszakítását teheti szükségessé, ellenkező esetben vérzéses bélgyulladást és bélperforáció miatt bekövetkező halált okozhat. Haematemesis esetén, a széklet fekete elszíneződésekor vagy véres széklet megjelenésekor a terápiát meg kell szakítani. Progresszív multifocalis leukoencephalopathia (PML) A metotrexáttal – főként más immunszuppresszív gyógyszerekkel kombinálva – kezelt betegeknél progresszív multifocalis leukoencephalopathia (PML) eseteit jelentették. A PML halálos kimenetelű lehet, és figyelembe kell venni az újonnan kialakuló vagy súlyosbodó neurológiai tüneteket mutató, immunszuppresszált betegek differenciáldiagnosztikájában. A folsavat, folinsavat vagy származékaikat tartalmazó vitamin- vagy egyéb készítmények csökkenthetik a metotrexát hatékonyságát. Gyermekeknél 3 éves életkor alatt alkalmazása nem javasolt, mivel a hatásosságra és biztonságosságra vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő adat erre a populációra vonatkozóan. (lásd a 4.2. pont). Fényérzékenység Néhány metotrexátot szedő egyénnél túlzott napégési reakcióban megnyilvánuló fényérzékenységet figyeltek meg (lásd 4.8. pont). Az intenzív napfénynek vagy UV-sugaraknak való kitettséget kerülni kell, kivéve, ha orvosilag indokolt. A betegeknek megfelelő fényvédelmet kell alkalmazniuk, hogy megvédjék magukat az intenzív napfénytől.

Besugárzás okozta dermatitis és a napégés jelei ismét megjelenhetnek a metotrexát-kezelés során („recall reakció”). A pikkelysömörös bőrelváltozások metotrexát és UV-sugárzás együttes alkalmazásának idején súlyosbodhatnak. Folsav-antagonistákkal (pl. trimetoprim/szulfometoxazol) végzett egyidejű kezelés során ritkán akut megaloblastos pancytopenia kialakulását írták le. Metotrexát terápiában részesülő onkológiai betegeknél leírt encephalopathia/leukoencephalopathia előfordulása nem zárható ki a nem onkológiai indikációban végzett metotrexát-kezelés esetén. Nátriumtartalom Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID-ok), beleértve a szalicilsavat Állatkísérletekben a NSAID-ok, beleértve a szalicilsavat, tubuláris metotrexát szekréció csökkenést okoztak, és ennek következtében növelték annak toxikus hatásait. Azonban a klinikai vizsgálatokban, ahol nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszereket és a szalicilsavat alkalmaztak kísérő gyógyszerként rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél, a mellékhatások növekedése nem volt megfigyelhető. A rheumatoid arthritis kezelést lehet ilyen gyógyszerekkel folytatni kis dózisú metotrexát-kezelés ideje alatt, de csak szoros orvosi felügyelet mellett. Hepatotoxicitás A metotrexát májkárosító hatásának valószínűségét fokozza a rendszeres alkoholfogyasztás, illetve egyéb hepatotoxikus gyógyszerek egyidejű szedése. Az alkoholfogyasztást kerülni kell a metotrexátkezelés során. Az egyidejűleg szedett hepatotoxikus és hematotoxikus gyógyszereket (például leflunomid, azatioprin, szulfaszalazin és retinoidok) szedő betegeket fokozott gondossággal kell monitorozni, a hepatotoxicitás lehetséges növekedése miatt. Haematotoxikus gyógyszerek A kiegészítő hematotoxikus gyógyszerek alkalmazása növeli a metotrexát súlyos haematotoxikus hatását. A metamizol és a metotrexát egyidejű alkalmazása fokozhatja a metotrexát hematotoxikus hatását, különösen idős betegeknél. Ezért az együttes alkalmazást kerülni kell. Farmakokinetikai kölcsönhatások Figyelembe kell venni a farmakokinetikai kölcsönhatást a metotrexát, az antikonvulzív gyógyszerek (csökkentett metotrexát-szint), és 5-fluorouracil között (5-fluorouracil emelkedett felezési ideje). A metotrexát biohasznosulásának változásai A szalicilátok, fenilbutazon, fenitoin, barbiturátok, nyugtatók, orális fogamzásgátlók, tetraciklinek, amidopirin származékok, szulfonamidok és a p-amino-benzoesav kiszorítják a metotrexát szérum albumin kötődését, és így növelik a biohasznosulást (közvetett dózis emelése). Probenecid és gyenge szerves savak is csökkenthetik a tubuláris metotrexát szekréciót, és így közvetett dózisemelkedést is okoznak. Az antibiotikumok, mint például a penicillinek, a glikopeptidek, a szulfonamidok, a ciprofloxacin és a cefalotin egyes esetekben képesek olyan mértékben csökkenteni a metotrexát renalis clearance-ét, hogy a megnövekedett szérumkoncentráció haematologiai és gastrointestinalis toxicitás kialakulásához vezethet. Az orális antibiotikumok, például a tetraciklinek, a klóramfenikol és a nem felszívódó, széles spektrumú antibiotikumok csökkenthetik a metotrexát bélből való felszívódását vagy befolyásolhatják a metotrexát enterohepatikus körforgását, a bélflóra gátlása vagy a bakteriális metabolizmus visszaszorítása által.

A kolesztiramin az enterohepatikus keringés megszakításával fokozhatja a metotrexát nem vesén keresztüli eliminációját. Más citosztatikus gyógyszerekkel való együttadáskor a késleltetett metotrexát-clearance-et figyelembe kell venni. Protonpumpagátlók, például omeprazol vagy pantoprazol együttes alkalmazása metotrexáttal kölcsönhatásokhoz vezethet. Metotrexát és omeprazol egyidejű alkalmazása késlelteti a metotrexát vesén keresztül történő kiválasztását. A metotrexát pantoprazollal történő kombinációja egy jelentett esetben gátolta a 7-hidroxi-metotrexát metabolit vesén keresztül történő kiválasztását, amit izomfájdalom és hidegrázás kísért. Anyagok, amelyek káros hatással lehetnek a csontvelőre Olyan anyagokkal történő (elő)kezelés esetén, amelyek káros hatással lehetnek a csontvelőre (például szulfonamidokkal, trimetoprim-szulfametoxazollal, klóramfenikollal, pirimetaminnal) figyelembe kell venni a kifejezett vérképzési zavarok kialakulásának lehetőségét. Folsavanyagcsere Folsavhiányt okozó gyógyszerek (például szulfonamidok, trimetoprim-szulfametoxazol) együttes alkalmazása fokozott metotrexát-toxicitáshoz vezethet. Ezért különös körültekintés javasolt, amennyiben már eleve folsavhiány áll fenn. Másrészt viszont, folsavat, folinsavat vagy származékaikat tartalmazó vitaminkészítmények vagy egyéb termékek csökkenthetik a metotrexát hatásosságát. A dinitrogén-oxid alkalmazása növeli a metotrexát hatását a folát metabolizmusában, olyan fokozott toxicitást okozva, mint a súlyos és kiszámíthatatlan myelosuppressio és stomatitis. Bár ez a hatás csökkenthető kalcium-folinát beadásával, a dinitrogén-oxid és a metotrexát együttes alkalmazása kerülendő. Metotrexát és szulfaszalazin együttes alkalmazása fokozhatja a metotrexát hatásosságát, mivel a szulfaszalazin gátolja a folsav szintézisét, ugyanakkor a mellékhatások előfordulási esélyét is növeli; ilyen mellékhatásokat azonban, többféle vizsgálat lefolytatása során csak ritkán, egyedi esetekben figyeltek meg. Egyéb reuma elleni gyógyszerek Általánosságban nem várható a metotrexát toxicitásának fokozódása egyéb reuma elleni gyógyszerekkel (például aranyvegyületekkel, penicillaminnal, hidroxiklorokinnal, szulfaszalazinnal, azatioprinnal) történő együttes alkalmazásakor. Ciklosporin A ciklosporin fokozhatja a metotrexát hatásosságát és toxicitását. Fokozott a veseműködési zavar kockázata. Ezen túlmenően a túlzott immunszuppresszió és a kapcsolódó szövődmények biológiai valószínűsége is fennáll. A metotrexát csökkentheti a teofillin clearance-ét, ezért metotrexáttal történő együttes adásakor a teofillin szintjét monitorozni kell. A metotrexát-kezelés idején kerülni kell a koffeint vagy teofillint tartalmazó italok (kávé, koffeintartalmú üdítőitalok, fekete tea) túlzott mértékű fogyasztását mivel a metotrexát hatékonysága csökkenhet a metotrexát és a metil-adenozin receptorok lehetséges kölcsönhatása miatt. Leflunomid Az metotrexát és leflunomid kombinált alkalmazása növeli a pancytopenia kockázatát. A metotrexát növeli a merkaptopurin plazmaszintjét. Ezért metotrexát és merkaptopurin együttes alkalmazása esetén dózismódosításra van szükség. Immunmoduláns készítmények Különösen az ortopédiai műtétek esetén, ahol a fertőzésekre való fogékonyság magas, a metotrexát együttes adása az immunmoduláns készítményekkel elővigyázatosságot igényel. Radioterápia A metotrexát alkalmazása során a radioterápia növelheti a lágyszövet- vagy a csontnekrózis kockázatát. Vakcinák

Figyelembe véve a lehetséges hatását az immunrendszerre, a metotrexát meghamisíthatja a vakcinális és vizsgálati eredményeket (immunológiai eljárások az immun-reakció rögzítésére). A metotrexát kezelés alatt egyidejűleg élő vakcinákkal történő oltást nem szabad végezni (lásd 4.3 és 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korban lévő nők/ fogamzásgátlás nőknél A nőknek nem szabad teherbe esniük a metotrexát-kezelés alatt, és hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Nordimet-tel végzett kezelés ideje alatt és még legalább 6 hónapig azt követően (lásd 4.4 pont). A terápia megkezdése előtt a fogamzóképes nőket tájékoztatni kell a metotrexáttal kapcsolatos fejlődési rendellenességek kockázatáról és a meglévő terhességet teljes bizonyossággal ki kell zárni a megfelelő módszer segítségével, pl. terhességi teszttel. A kezelés ideje alatt a terhességi teszteket a klinikailag szükséges gyakorisággal meg kell ismételni (pl. kimaradt fogamzásgátlás után). A terhességmegelőzésre és -tervezésre vonatkozó tanácsokkal kell ellátni a fogamzóképes nőbetegeket. Fogamzásgátlás férfiaknál Nem ismert, hogy a metotrexát megjelenik-e a spermában. Állatkísérletekben kimutatták, hogy a metotrexát genotoxikus, ezért nem zárható ki teljesen az ondósejtekre gyakorolt genotoxikus hatás kockázata. Korlátozott mennyiségű klinikai bizonyíték nem utal az alacsony dózisú metotrexát (kevesebb mint 30 mg/hét) apai expozíciót követő malformációk vagy vetélések fokozott kockázatára. Nagyobb dózisok esetén nincs elegendő adat arra vonatkozóan, hogy meg lehessen becsülni a malformációk vagy vetélés kockázatait az apai expozíciót követően. Elővigyázatossági intézkedésként a szexuálisan aktív férfibetegek, illetve nőpartnerük számára megbízható fogamzásgátlás alkalmazása javasolt a férfibeteg kezelése alatt és a metotrexát-kezelés abbahagyását követően még legalább 3 hónapig. A férfiak a terápia alatt és a metotrexát-kezelés abbahagyása után még 3 hónapig nem adományozhatnak spermát. Terhesség A metotrexát nem onkológiai indikációkban ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). Ha a terhesség következik be a metotrexát-kezelés alatt, és ezt követően hat hónapon belül, orvosi tanácsot kell adni a kezeléssel összefüggésben felmerülő, gyermeket érintő káros hatások kockázatáról, és ultrahangvizsgálatokat kell végezni a normális magzati fejlődés megerősítésére. Állatkísérletekben reproduktív toxicitást igazoltak, különösen az első trimeszterben (lásd 5.3 pont). A metotrexát humán tapasztalatok alapján teratogénnek bizonyult, a beszámolók szerint magzati halált és/vagy congenitalis rendellenességeket okoz (pl. craniofacialis, a cardiovascularis rendszert, központi idegrendszert és a végtagokat érintő). A metotrexát egy erős humán teratogén, amely fokozza a spontán abortuszok, a méhen belüli növekedési elmaradás és a veleszületett rendellenességek kockázatát a terhesség alatt történő expozíció esetén. Spontán abortuszokról számoltak be az alacsony dózisú metotrexát kezelés (kevesebb mint 30 mg/hét) alatt álló terhes nők 42,5%-ánál, szemben a 22,5%-os előfordulással a metotrexáttól eltérő gyógyszerekkel kezelt betegeknél. A terhesség alatti, alacsony dózisú metotrexát-kezelés (kevesebb, mint 30 mg/hét) kapó betegeknél az élveszületések 6,6%-ánál jelentős fejlődési rendellenességek fordultak elő, szemben a metotrexáttól eltérő kezelést kapó, betegségben szenvedő terhesek esetén, ahol ez az élveszületések körülbelül 4%-a. A terhesség alatti, 30 mg/hétnél magasabb metotrexát-expozícióra vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő adat, de a spontán abortuszok és veleszületett rendellenességek magasabb aránya várható. Ha a metotrexát-kezelést a fogamzás előtt felfüggesztették, normál terhességről számoltak be. Szoptatás A metotrexát kiválasztódik a humán anyatejbe. A szoptatott csecsemőre gyakorolt súlyos mellékhatások lehetősége miatt a metotrexát alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3 pont). Ezért alkalmazása előtt és alkalmazásának ideje alatt a szoptatást szüneteltetni kell.

Termékenység A metotrexát befolyásolja a spermatogenezist és az oogenezist, és csökkentheti a termékenységet. Embereknél megállapították, hogy a metotrexát oligospermiát, menstruációs zavarokat és amenorrhoeát okoz. Ezek a hatások a terápia abbahagyása után a legtöbb esetben reverzibilisnek bizonyulnak.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Nordimet kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A kezelés során központi idegrendszeri mellékhatások – például fáradtság és zavartság– léphetnek fel.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Gyógyszerbiztonsági profil összefoglalása A metotrexát legsúlyosabb mellékhatásai a csontvelő-szuppresszió, pulmonalis toxicitás, hepatotoxicitás, vesetoxicitás, neurotoxicitás, thromboemboliás szövődmények, anafilaxiás sokk és a Stevens–Johnson-szindróma. A metotrexát leggyakoribb (nagyon gyakori) mellékhatásai az emésztőrendszeri betegségek (pl. stomatitis, dyspepsia, hasi fájdalom, hányinger, étvágytalanság) és kóros májfunkciós értékek (pl. emelkedett alanin-aminotranszferáz (ALAT vagy GPT), emelkedett aszpartát-aminotranszferáz (ASAT vagy GOT), bilirubin, alkalikus foszfatáz). További, gyakran előforduló (gyakori) mellékhatások a leukopenia, anaemia, thrombopenia, fejfájás, fáradtság, álmosság, pneumonia, intersticiális alveolitis/pneumonitis gyakran eosinophiliával társulva, szájüregi fekélyek, hasmenés, bőrkiütés, erythema, bőrviszketés. A legfontosabb mellékhatás a vérképzőrendszer szuppressziója és a gastrointestinalis rendellenességek. A mellékhatások felsorolása A mellékhatások előfordulási gyakoriság szerinti rendszerezésére az alábbi csoportosítás került alkalmazásra: Nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nem gyakori: pharyngitis. Ritka: Fertőzés (beleértve az inaktív krónikus fertőzés reaktiválódása), szepszis, kötőhártyagyulladás. Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Nagyon ritka: lymphoma (lásd alább a leírását). Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: leukopenia, anaemia, thrombopenia. Nem gyakori: pancytopenia. Nagyon ritka: agranulocytosis, súlyos csontvelő-depresszió, limfoproliferatív megbetegedések (lásd alább a leírását). Nem ismert gyakoriságú: eosinophilia. Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka: allergiás reakciók, anaphylaxiás sokk, hypogammaglobulinaemia. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem gyakori: diabetes mellitus kialakulása. Pszichiátriai kórképek Nem gyakori: depresszió, zavartság.

Ritka: hangulatzavarok. Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: fejfájás, fáradtság, álmosság. Nem gyakori: szédülés. Nagyon ritka: fájdalom, izomgyengeség, paraesthesia/hypoaesthesia, ízérzészavar (fémes szájíz), görcsrohamok, meningismus, acut asepticus meningitis, paralysis. Nem ismert gyakoriságú: encephalopathia/leukoencephalopathia. Szembetegségek és szemészeti tünetek Ritka: látászavarok. Nagyon ritka: látásromlás, retinopathia. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Ritka: pericarditis, pericardialis folyadékgyülem, pericardialis tamponád. Érbetegségek és tünetek Ritka: hypotonia, thromboemboliás események. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori: pneumonia, interstitialis alveolitis/pneumonitis, gyakran eosinophilia kíséretében. Potenciálisan súlyos tüdőkárosodásra (interstitialis pneumonitis) utaló tünetek: száraz, improduktív köhögés, légszomj és láz. Ritka: pulmonalis fibrosis, Pneumocystis jiroveci pneumonia, légszomj és asthma bronchiale, pleuralis folyadékgyülem. Nem ismert gyakoriságú: orrvérzés, pulmonalis alveolaris haemorrhagia. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: stomatitis, dyspepsia, hányinger, étvágytalanság, hasi fájdalom. Gyakori: szájnyálkahártya-fekélyek, hasmenés. Nem gyakori: gastrointestinalis fekélyek és vérzés, enteritis, hányás, pancreatitis. Ritka: gingivitis. Nagyon ritka: haematemesis, haematorrhea, toxicus megacolon. Máj- és epebetegségek, illetve tünetek (lásd 4.4 pont) Nagyon gyakori: kóros májfunkciós értékek (emelkedett GOT, GPT, alkalikus foszfatáz és bilirubin). Nem gyakori: cirrhosis, fibrosis és zsíros májdegeneráció, a szérum albuminszintjének csökkenése. Ritka: akut hepatitis. Nagyon ritka: májelégtelenség. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori: exanthema, erythema, pruritus. Nem gyakori: fényérzékenységi reakciók, hajhullás, rheumatoid csomók növekedése, bőrfekély, herpes zoster, vasculitis, herpetiform kiütések a bőrön, urticaria. Ritka: fokozott pigmentáció, acne, ecchymosis, allergiás vasculitis. Nagyon ritka: Stevens–Johnson-szindróma, toxicus epidermalis necrolysis (Lyell-szindróma), fokozott pigmentelváltozások a körmökön, akut paronychia, furunculosis, teleangiectasia. Nem ismert: bőrhámlás/exfoliativ dermatitis. A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori: arthralgia, myalgia, osteoporosis. Ritka: Stress törés Nem ismert gyakoriságú: az állkapocs ostoenecrosisa (limfoproliferatív megbetegedéseket követően). Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori: a húgyhólyag gyulladása és kifekélyesedése, vesekárosodás, vizelési zavar. Ritka: veseelégtelenség, oliguria, anuria, elektrolitzavarok. Nem ismert gyakoriságú: fehérjevizelés. A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Nem gyakori: a hüvely gyulladása és fekélye. Nagyon ritka: libidócsökkenés, impotencia, gynaecomastia, oligospermia, menstruációs zavar, hüvelyi folyás. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Ritka: láz, sebgyógyulás zavara. Nem ismert gyakoriságú: legyengültség, nekrózis az injekció beadásának helyén, oedema. Kiválasztott mellékhatás leírása Lymphoma/lymphoproliferatív megbetegedések Egyedi esetekben lymphoma és más lymphoproliferatív megbetegedések kialakulásáról számoltak be, amely számos esetben a metotrexát-kezelés megszakítása után visszafejlődött. A mellékhatások súlyosságának megjelenése és foka az adag nagyságától és az alkalmazás gyakoriságától függ. Tekintettel azonban arra, hogy akár kis adagok mellett is előfordulhatnak súlyos mellékhatások, elengedhetetlen, hogy a beteg rövid időközönként, orvos általi rendszeres kontrollvizsgálaton vegyen részt. A metotrexát szubkutan alkalmazása során csak enyhe fokú helyi bőrreakciók voltak megfigyelhetők (például égő érzés, bőrpír, duzzanat, elszíneződés, viszketés, súlyos viszketés, fájdalom), amelyek a kezelés során enyhültek. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A túladagolás tünetei A metotrexát kedvezőtlen toxikus hatása elsősorban a vérképző és gyomor-bél rendszert befolyásolja. A tünetek közé tartozik leukocytopenia, thrombocytopenia, anaemia, pancytopenia, neutropenia, csontvelő depresszió, nyálkahártya-gyulladás, stomatitis, orális fekély, hányinger, hányás, gyomor-bél rendszeri fekély és gyomor-bél rendszeri vérzés. Néhány betegnél nem mutatkoztak a túladagolás tüneteit. Jelentettek sepsis, szeptikus sokk, veseelégtelenség és aplasticus anaemia miatti halált. Kezelési intézkedések túladagolás esetén A kalcium-folinát a metotrexát toxikus mellékhatásainak semlegesítésére szolgáló specifikus antidotum. Véletlen túladagolás esetén a toxikus metotrexát adag beadásától számított egy órán belül a beadott metotrexáttal azonos vagy annál nagyobb mennyiségű kalcium-folinátot kell beadni intravénásan vagy intramuscularisan. Az adagolást addig kell folytatni, amíg a metotrexát -7 szérumkoncentrációja 10 mol/l alá csökken. Súlyos túladagolás esetén a metotrexát és/vagy metabolitjainak a vesetubulusokban történő kicsapódásának megelőzése érdekében megfelelő hidrálásra és a vizelet lúgosítására lehet szükség. A metotrexát kiválasztását sem a haemodialysis, sem a peritonealis dialysis nem segíti elő. Hatékony metotrexát-clearance-ről számoltak be nagy átáramlási sebességű (high-flux) membránokkal végzett, akut, intermittáló haemodialysis alkalmazásával. Betegekben, akik rheumatoid arthritis-ben, polyarticularis juvenilis idiopátiás arthritisben, arthritis psoriaticaban vagy plakkos psoriasisban szenvednek, folsav vagy folinsav beadásával csökkenthető a metotrexát toxicitása (gyomor-bélrendszeri tünetek, szájnyálkahártya gyulladása, hajhullás és a májenzimek emelkedett szintje) (lásd 4.5 pont). Folsavat tartalmazó termékek használata előtt a B12vitamin-szint ellenőrzése javasolt, mivel a folsav elfedheti a meglévő B12-vitamin-hiányt, különösen az 50 év feletti felnőttekben.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, egyéb immunszuppresszánsok, ATC-kód: L04AX03 Hatásmechanizmus A metotrexát az antimetabolitok néven ismert citotoxikus anyagok csoportjába tartozó folsavantagonista. A dihidrofolát-reduktáz enzim kompetitív gátlásával a DNS-szintézist gátolja. Még nem tisztázott, hogy a metotrexát hatásossága psoriasis, arthritis psoriatica, krónikus polyarthritis és Crohnbetegség kezelésében gyulladáscsökkentő vagy immunszuppresszív hatásának köszönhető-e, illetve, hogy milyen mértékben járul hozzá hatásához az extracellularis adenozin-koncentráció metotrexát által okozott növekedése a gyulladásos területeken. Klinikai hatásosság és biztonságosság Egy vizsgálat, melyben krónikusan aktív Crohn-betegségben szenvedő betegeket kezeltek heti metotrexát injekcióval (legalább három hónapos prednizon-terápia ellenére) azt mutatta, hogy a metotrexát a placebóhoz képest hatékonyabban javította a tüneteket és csökkentette a prednizonigényt. Összesen 141 beteget randomizáltqak 2:1 arányban a metotrexát- (heti 25 mg) vagy placebokezelésre. 16 hét után 37 betegnél (39,4%) volt klinikai remisszió a metotrexát-csoportban, szemben a placebóval kezelt 9 betegnél (19,4%, p=0,025;). A metotrexát-csoportba tartozó betegek összességében kevesebb prednizont kaptak, és az átlagos pontszámuk a Crohn-betegség aktivitási indexénél szignifikánsan alacsonyabb volt, mint a placebocsoportban (p=0,026, illetve p=0,002). [Feagan és mtsai (1995)] Az a vizsgálat, amelyben olyan betegeket vizsgáltak, akik 16–24 hetes heti 25 mg metotrexátkezeléssel kerültek remisszióba, azt mutatta, hogy a metotrexát kis dózisa fenntartja a remissziót. A betegeket véletlen besorolással osztották be heti 15 mg intramuscularis metotrexát-kezelésre 40 héten keresztül, vagy placebocsoprtba. A 40. héten 26 beteg (65%) volt remisszióban a metotrexátcsoportban, és a relapszushoz kevesebben igényeltek prednizont (28%), szemben a placebocsoporttal (39%; p=0,04, illetve és 58%, p=0,01,). [Feagan és mtsai (2000)] A Crohn-betegeket kumulatív dózisú metotrexáttal kezelve a vizsgálatok során megfigyelt nemkívánatos események alapján nem észleltek eltérést a már ismert biztonságossági profiltól. Ezért hasonló óvintézkedéseket kell tenni a metotrexát alkalmazása során a Crohn-betegség kezelése során, mint a metotrexát egyéb reumás és nem reumás indikációiban (lásd 4.4 és 4.6 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás Orális alkalmazás után, a metotrexát a gyomor-bél traktusban szívódik fel. Kis dózisú (7,5 mg/m²-től 80 mg/ m²-ig) adagolás esetén az átlagos biohasznosulás körülbelül 70%, de jelentős, egyének közötti és egyénen belüli eltérések lehetségesek (25-100%). A szérumban a csúcskoncentrációt 1-2 órán belül éri el. Subcutan, intravénás és intramuszkuláris adagolás hasonló biohasznosulást mutatott ki. Eloszlás A metotrexát körülbelül 50%-a kötődik plazmafehérjékhez. A szervezet szöveteiben történő eloszlás után különösen a májban, a vesében és a lépben hetekig vagy hónapokig nagy koncentrációban van jelen, poliglutamátok formájában. Kis dózisú adagolás mellett minimális mennyiségű metotrexát jut be a testnedvekbe; nagy dózisban (300 mg/testtömeg kg), a koncentrációk 4 és 7 ug/ml közötti értéket mértek a testfolyadékokban. Terminális felezési ideje átlagosan 6-7 óra, azonban ebben jelentős (3- 17 óra közötti) eltérések mutatkozhatnak. Felezési ideje akár a normál időtartam négyszeresére is megnyúlhat olyan betegek esetén, akiknél harmadik eloszlási folyadéktér (pleuralis folyadékgyülem, ascites) van jelen. Biotranszformáció A beadott metotrexát adag mintegy 10%-a metabolizálódik a májban. Fő metabolitja a 7-hidroximetotrexát. Elimináció

Kiürülése főként változatlan formában, elsősorban glomerularis filtrációval és a proximalis tubulusban zajló aktív szekrécióval történik. A metotrexát körülbelül 5-20%-a, a 7-hidroximetotrexátnak pedig mintegy 1-5%-a ürül ki az epével. Jelentős az enterohepatikus körforgás. Vesekárosodás esetén a metotrexát eliminációja jelentősen lelassul. Nem ismert, hogy májkárosodásban is lassulhat az elimináció vagy sem. Metotrexát átjut a placentán patkányokban és majmokban.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Krónikus toxicitás Egereken, patkányokon és kutyákon végzett krónikus toxicitási vizsgálatok toxikus hatásokat mutattak ki emésztőrendszeri elváltozások, myelosuppressio és hepatotoxicitás formájában. Mutagén és karcinogén potenciál Patkányokon, egereken és hörcsögökön végzett hosszú távú vizsgálatok nem mutattak semmilyen bizonyítékot a metotrexát daganatkeltő potenciáljára. A metotrexát gén- és kromoszómamutációkat indukál mind in vitro, minds in vivo környezetben. A mutagén hatás gyanúja embereknél is felmerül. Reproduktív toxikológia Teratogén hatást azonosítottak négy faj esetében (patkányok, egerek, nyulak, macskák). Rhesusmajmokban az emberekével összehasonlítható fejlődési rendellenesség nem fordult elő.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

nátrium-klorid nátrium-hidroxid (a pH beállításához) injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az előretöltött injekciós tollak vagy előretöltött fecskendők az eredeti csomagolásban, fénytől védve tárolandók. Nem fagyasztható!

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Előretöltött injekciós toll Előretöltött toll, 1 ml térfogatú üveg fecskendő (I-es típusú), ráerősített rozsdamentes acél tűvel és klórbutil gumi dugattyúzárral. Az előretöltött injekciós tollak 0,3 ml, 0,4 ml, 0,5 ml, 0,6 ml, 0,7 ml, 0,8 ml, 0,9 ml vagy 1 ml injekcióhoz való oldatot tartalmaznak. Csomagonként egy előretöltött injekciós tollat és egy alkoholos törlőkendőt tartalmaz. A gyűjtőcsomagolások 4 (4 egyszeres készlet vagy egy négyes készlet) illetve 12 (3 négyes készlet) előretöltött injekciós tollat, és ennek megfelelő 4 illetve 12 alkoholos törlőkendőt tartalmaznak.

Előretöltött fecskendő Előretöltött fecskendő, 1 ml térfogatú üveg fecskendő (I-es típusú), ráerősített rozsdamentes acél tűvel és klórbutil gumi dugattyúzárral, a véletlen tűszúrást és ismételt használatot meggátló biztonsági rendszerrel. Az előretöltött injekciós fecskendők 0,3 ml, 0,4 ml, 0,5 ml, 0,6 ml, 0,7 ml, 0,8 ml, 0,9 ml vagy 1,0 ml injekcióhoz való oldatot tartalmaznak. Csomagonként egy előretöltött fecskendőt és két alkoholos törlőkendőt tartalmaz. A gyűjtőcsomagolások 4 (4 egyszeres készlet) illetve 12 (12 egyszeres készlet) előretöltött injekciós fecskendőt, ennek megfelelő 8 illetve 24 alkoholos törlőkendőt tartalmaznak. Nem minden kiszerelés kerül forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A gyógyszer kezelését és megsemmisítését az egyéb citotoxikus készítményekhez hasonlóan, a citotoxikus gyógyszerekre vonatkozó előírásoknak megfelelően kell végezni. Terhes egészségügyi szakembernek tilos kezelnie és/vagy beadnia a Nordimet-et. A metotrexát nem érintkezhet a bőrrel vagy a nyálkahártyával. Szennyeződés esetén bő vízzel azonnal le kell öblíteni az érintett felületet. Nordimet kizárólag egyszer használatos, a fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a citotoxikus gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Nordic Group B.V. Siriusdreef 41 2132 WT Hoofddorp Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Nordimet 7,5 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban EU/1/16/1124/001 - 1 előretöltött injekciós toll EU/1/16/1124/009 - gyűjtőcsomagolás: 4 (4 csomag egyszeres) előretöltött injekciós toll EU/1/16/1124/057 - 4 előretöltött injekciós toll EU/1/16/1124/058 - gyűjtőcsomagolás: 12 (3 csomag négyszeres) előretöltött injekciós toll Nordimet 10 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban EU/1/16/1124/002 - 1 előretöltött injekciós toll EU/1/16/1124/011 - gyűjtőcsomagolás: 4 (4 csomag egyszeres) előretöltött injekciós toll EU/1/16/1124/059 - 4 előretöltött injekciós toll EU/1/16/1124/060 - gyűjtőcsomagolás: 12 (3 csomag négyszeres) előretöltött injekciós toll Nordimet 12,5 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban EU/1/16/1124/003 - 1 előretöltött injekciós toll EU/1/16/1124/013 - gyűjtőcsomagolás: 4 (4 csomag egyszeres) előretöltött injekciós toll EU/1/16/1124/061 - 4 előretöltött injekciós toll EU/1/16/1124/062 - gyűjtőcsomagolás: 12 (3 csomag négyszeres) előretöltött injekciós toll Nordimet 15 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban EU/1/16/1124/004 - 1 előretöltött injekciós toll EU/1/16/1124/015 - gyűjtőcsomagolás: 4 (4 csomag egyszeres) előretöltött injekciós toll

EU/1/16/1124/063 - 4 előretöltött injekciós toll EU/1/16/1124/064 - gyűjtőcsomagolás: 12 (3 csomag négyszeres) előretöltött injekciós toll Nordimet 17,5 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban EU/1/16/1124/005 - 1 előretöltött injekciós toll EU/1/16/1124/017 - gyűjtőcsomagolás: 4 (4 csomag egyszeres) előretöltött injekciós toll EU/1/16/1124/065 - 4 előretöltött injekciós toll EU/1/16/1124/066 - gyűjtőcsomagolás: 12 (3 csomag négyszeres) előretöltött injekciós toll Nordimet 20 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban EU/1/16/1124/006 - 1 előretöltött injekciós toll EU/1/16/1124/019 - gyűjtőcsomagolás: 4 (4 csomag egyszeres) előretöltött injekciós toll EU/1/16/1124/067 - 4 előretöltött injekciós toll EU/1/16/1124/068 - gyűjtőcsomagolás: 12 (3 csomag négyszeres) előretöltött injekciós toll Nordimet 22,5 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban EU/1/16/1124/007 - 1 előretöltött injekciós toll EU/1/16/1124/021 - gyűjtőcsomagolás: 4 (4 csomag egyszeres) előretöltött injekciós toll EU/1/16/1124/069 - 4 előretöltött injekciós toll EU/1/16/1124/070 - gyűjtőcsomagolás: 12 (3 csomag négyszeres) előretöltött injekciós toll Nordimet 25 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban EU/1/16/1124/008 - 1 előretöltött injekciós toll EU/1/16/1124/023 - gyűjtőcsomagolás: 4 (4 csomag egyszeres) előretöltött injekciós toll EU/1/16/1124/071 - 4 előretöltött injekciós toll EU/1/16/1124/072 - gyűjtőcsomagolás: 12 (3 csomag négyszeres) előretöltött injekciós toll Nordimet 7,5 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben EU/1/16/1124/025 - 1 előretöltött fecskendő EU/1/16/1124/026 - gyűjtőcsomagolás: 4 (4 csomag egyszeres) előretöltött fecskendő EU/1/16/1124/049 - gyűjtőcsomagolás: 12 (12 csomag egyszeres) előretöltött fecskendő Nordimet 10 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben EU/1/16/1124/028 - 1 előretöltött fecskendő EU/1/16/1124/029 - gyűjtőcsomagolás: 4 (4 csomag egyszeres) előretöltött fecskendő EU/1/16/1124/050 - gyűjtőcsomagolás: 12 (12 csomag egyszeres) előretöltött fecskendő Nordimet 12,5 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben EU/1/16/1124/031 - 1 előretöltött fecskendő EU/1/16/1124/032 - gyűjtőcsomagolás: 4 (4 csomag egyszeres) előretöltött fecskendő EU/1/16/1124/051 - gyűjtőcsomagolás: 12 (12 csomag egyszeres) előretöltött fecskendő Nordimet 15 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben EU/1/16/1124/034 - 1 előretöltött fecskendő EU/1/16/1124/035 - gyűjtőcsomagolás: 4 (4 csomag egyszeres) előretöltött fecskendő EU/1/16/1124/052 - gyűjtőcsomagolás: 12 (12 csomag egyszeres) előretöltött fecskendő Nordimet 17,5 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben EU/1/16/1124/037 - 1 előretöltött fecskendő EU/1/16/1124/038 - gyűjtőcsomagolás: 4 (4 csomag egyszeres) előretöltött fecskendő EU/1/16/1124/053 - gyűjtőcsomagolás: 12 (12 csomag egyszeres) előretöltött fecskendő Nordimet 20 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben EU/1/16/1124/040 - 1 előretöltött fecskendő EU/1/16/1124/041 - gyűjtőcsomagolás: 4 (4 csomag egyszeres) előretöltött fecskendő EU/1/16/1124/054 - gyűjtőcsomagolás: 12 (12 csomag egyszeres) előretöltött fecskendő Nordimet 22,5 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

EU/1/16/1124/043 - 1 előretöltött fecskendő EU/1/16/1124/044 - gyűjtőcsomagolás: 4 (4 csomag egyszeres) előretöltött fecskendő EU/1/16/1124/055 - gyűjtőcsomagolás: 12 (12 csomag egyszeres) előretöltött fecskendő Nordimet 25 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben EU/1/16/1124/046 - 1 előretöltött fecskendő EU/1/16/1124/047 - gyűjtőcsomagolás: 4 (4 csomag egyszeres) előretöltött fecskendő EU/1/16/1124/056 - gyűjtőcsomagolás: 12 (12 csomag egyszeres) előretöltött fecskendő

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. augusztus 18. A legutóbbi megújítás dátuma: 2021. június 21.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.