Norvir 80 mg/ml belsőleges oldat alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Norvir 100 mg por belsőleges szuszpenzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

100 mg ritonavirt tartalmaz egy tasak belsőleges szuszpenzióhoz való por. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por belsőleges szuszpenzióhoz. Bézs/halványsárga, sárga színű por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A ritonavir farmakokinetikai hatásnövelő szerként javallott a humán immundeficiencia vírus-1 (HIV-

vírussal fertőzött betegek (felnőttek és 2 éves vagy annál idősebb gyermekek és serdülők)

antiretrovirális kombinációs terápiájának részeként, egyidejűleg alkalmazott proteázgátlókkal együtt (lásd 4.2, 4.4, 5.1 és 5.2 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A ritonavirt csak a HIV-fertőzés kezelésében jártas orvos írhatja fel. Adagolás Ha a ritonavirt farmakokinetikai hatásnövelő szerként egy másik proteázinhibitorral alkalmazzák, akkor az adott proteázinhibitor alkalmazási előírását is el kell olvasni! Az alábbi HIV-1-proteázinhibitorokat engedélyezték a ritonavirrel, mint farmakokinetikai hatásnövelő szerrel, való együttes alkalmazásra, a megadott dózisokban: Felnőttek Atazanavir (napi egyszer 300 mg) ritonavirrel (napi egyszer 100 mg) Fozamprenavir (napi kétszer 700 mg) ritonavirrel (napi kétszer 100 mg) Lopinavirt és ritonavirt tartalmazó összetett készítmény (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg vagy 800 mg/200 mg Tipranavir (napi kétszer 500 mg) ritonavirrel (napi kétszer 200 mg) (tipranavirt ritonavirrel nem szabad alkalmazni korábban antiretrovirális kezelésben nem részesült betegeknél). Darunavir (napi kétszer 600 mg) ritonavirrel (napi kétszer 100 mg) antiretrovirális kezelést már kapott betegeknél. A darunavir (naponta egyszer 800 mg) ritonavirrel (naponta egyszer 100 mg) adható bizonyos, korábban antiretrovirális kezelésben részesült betegnek. További információ található a darunavir alkalmazási előírásában a napi egyszeri adagolásról korábban antiretrovirális kezelésben részesült betegeknél. Darunavir (napi egyszer 800 mg) ritonavirrel (napi egyszer 100 mg) az antiretrovirális kezelést még nem kapott betegeknek. Gyermekek és serdülők

A ritonavirt adása két éves korú és idősebb gyermekeknek és serdülőknek ajánlott. További dózisajánlások tekintetében olvassa el a ritonavirrel történő együttes alkalmazásra engedélyezett egyéb proteázgátlók alkalmazási előírásait. A dózisok előkészítésének részleteivel kapcsolatban lásd az alábbi „Az alkalmazás módja” című részt és a 6.6 pontot. Különleges betegcsoportok Idősek A farmakokinetikai adatok alapján idős betegek esetében nem szükséges a ritonavir dózisának módosítása (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Mivel a ritonavir elsősorban a májban metabolizálódik, a ritonavir, mint farmakokinetikai hatásnövelő körültekintéssel alkalmazható lehet veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, az együtt adott konkrét proteázinhibitortól függően. Ennek ellenére, mivel a ritonavir vese-clearance-e elhanyagolható, vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem várható a ritonavir teljestest-clearance csökkenése. Májkárosodás A ritonavir nem adható farmakokinetikai hatásnövelőként dekompenzált májbetegségben szenvedő betegeknek (lásd 4.3 pont). Nem dekompenzált, stabil, súlyos májkárosodásban (Child-Pugh szerinti C stádium) szenvedő betegeken végzett farmakokinetikai vizsgálatok hiányában óvatosság szükséges, ha a ritonavirt farmakokinetikai hatásnövelő szerként használjuk, minthogy az együtt adott proteázgátló szintjének növekedése következhet be. A ritonavir farmakokinetikai hatásnövelő szerként májelégtelenségben szenvedő betegeken való alkalmazására vonatkozó speciális ajánlások függenek az egyidejűleg alkalmazott proteázinhibitortól. Ezen betegpopuláció kezelésére vonatkozó speciális adagolási utasítást az együtt adott proteázgátló alkalmazási előírásában át kell tekinteni. Gyermekek és serdülők A Norvir biztonságosságát és hatásosságát 2 év alatti gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 és 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás. Az alkalmazás módja A Norvir belsőleges szuszpenzióhoz való por szájon át alkalmazandó készítmény, lágy ételekre (almapüré vagy vanília puding) öntve vagy folyadékba keverve (víz, csokoládés tej vagy gyermektápszer) alkalmazható. A Norvir belsőleges szuszpenzióhoz való por előkészítésével és beadásával kapcsolatos további információkért lásd a 6.6 pontot. A fenti, az elkészítésre vonatkozó ajánlásoktól való eltérés a az egészségügyi szakember vagy a felhasználó felelőssége. A Norvir belsőleges szuszpenzióhoz való port étellel együtt kell bevenni. A Norvir belsőleges szuszpenzióhoz való por keserű utóíze csökkenthető, ha közvetlenül a gyógyszer bevétel után mogyoróvajat, mogyorókrémet vagy feketeribizli szörpöt fogyaszt. A Norvir belsőleges szuszpenzióhoz való por előírt adagja tápszondán keresztül is beadható, miután vízzel összekeverték a 6.6 pontban leírtaknak megfelelően. A gyógyszer beadásakor kövesse a tápszonda utasításait.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A ritonavir nem adható dekompenzált májbetegségben szenvedő betegeknek.

In vitro és in vivo tanulmányok kimutatták, hogy a ritonavir a CYP3A és CYP2D6 által közvetített biotranszformációk erős inhibitora. A ritonavir enzimmoduláló hatása dózisfüggő lehet (lásd 5.1 pont). Az alábbi gyógyszerek ritonavirral történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt, és hacsak nincs egyéb magyarázat, a kontraindikáció alapja, hogy a ritonavir az egyidejűleg adott gyógyszer metabolizmusát gátolhatja, ami az együtt adott gyógyszerrel szembeni fokozott expozícióját és a klinikailag jelentős mellékhatások kockázatát eredményezi:

Gyógyszercsoport Adott csoportba Magyarázat

tartozó gyógyszerek

Az egyidejűleg alkalmazott

gyógyszer szintje

emelkedett vagy csökkent

α1-adrenoceptor antagonista Alfuzozin Megnő az alfuzozin plazmakoncentrációja, mely súlyos hipotóniához vezethet (lásd 4.5 pont). Analgetikumok Petidin, propoxifen Megnő a norpetidin, propoxifen plazmakoncentrációja. Ezáltal fokozódik az ezen szerek okozta súlyos légzésdepresszió vagy hematológiai eltérések vagy más súlyos mellékhatások kockázata. Antianginás szerek Ranolazin A ranolazin plazmakoncentrációja magasabb lesz, ami növelheti a súlyos és/vagy életveszélyes reakciók kockázatát (lásd 4.5 pont). Daganatellenes szerek Neratinib A megemelkedett neratinib plazmakoncentráció növelheti a súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatások, pl. a májtoxicitás kockázatát (lásd 4.5 pont). Venetoklax Megnő a venetoklax plazmakoncentrációja. Fokozódik a tumorlízis szindróma kockázata az adagolás kezdetén és a dózistitrálás fázisában (lásd 4.5 pont). Antiarrhythmiás szerek Amiodaron, bepridil, Megnő az amiodaron, bepridil, dronedaron,

dronedaron, enkainid,	enkainid, flekainid, propafenon, kinidin
flekainid, propafenon,	plazmakoncentrációja. Ezáltal fokozódik az
kinidin	ezen szerek okozta arrhythmiák vagy más

súlyos mellékhatások kockázata. Antibiotikumok Fuzidinsav Megnő a fuzidinsav és a ritonavir plazmakoncentrációja. Köszvényellenes szerek Kolchicin Vese- és/vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél előfordulhatnak súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatások (lásd 4.4 és 4.5 pont). Antihisztaminok Asztemizol, Megnő az asztemizol és a terfenadin terfenadin plazmakoncentrációja. Ezért fokozódik az ezen szerek okozta súlyos arrhytmiák kockázata. Antipszichotikumok/ Lurazidon A lurazidon plazmakoncentrációja Neuroleptikumok magasabb lesz, ami növelheti a súlyos és/vagy életveszélyes reakciók kockázatát (lásd 4.5 pont).

Gyógyszercsoport Adott csoportba Magyarázat

tartozó gyógyszerek

Klozapin, pimozid Klozapin és pimozid megnövekedett plazmakoncentrációja. Ezáltal megnő az ezen szerek okozta súlyos hematológiai eltérések vagy más súlyos mellékhatások kockázata. Kvetiapin Megnövekedett kvetiapin plazmakoncentráció, ami comához vezethet. Az egyidejű alkalmazás kvetiapinnel ellenjavallt (lásd 4.5 pont). Ergot származékok Dihidroergotamin, Az ergot származékok megnövekedett ergonovin, ergotamin, plazmakoncentrációja akut ergotmetilergonovin toxicitáshoz vezet, beleértve a vasospasmust és az ischaemiát. Gastrointestinalis motilitásra Cizaprid Megnő a cizaprid plazmakoncentrációja. ható szerek Ily módon ettől a szertől megnő a súlyos arrhythmiák kockázata. Lipidszint-módosító szerek HMG Co-A- Lovasztatin, Megnő a lovasztatin és a szimvasztatin reduktázinhibitorok szimvasztatin plazmakoncentrációja (lásd 4.5 pont). Megnő a myopathia kockázata, beleértve a rhabdomyolysist (lásd 4.5 pont). Mikroszomális triglicerid- Lomitapid Megnő a lomitapid plazmakoncentrációja transzfer fehérje- (MTTP) (lásd 4.5 pont). inhibitor PDE5-inhibitorok Avanafil Megnövekedett avanafil plazmakoncentráció (lásd 4.4 és 4.5 pont). Szildenafil Ellenjavallt, ha kizárólag a pulmonalis artériás hypertonia (PAH) kezelésére alkalmazzák. Megnő a szildenafil plazmakoncentrációja. Ezért nő a szildenafillal összefüggő nemkívánatos események lehetősége (közéjük tartozik a hypotensio és az ájulás). Az erectilis dysfunctiós betegeknél a szildenafillal történő együttes alkalmazást lásd 4.4 és 4.5 pont. Vardenafil Megnövekedett vardenafil plazmakoncentráció (lásd 4.4 és 4.5 pont). Szedatívumok/hipnotikumok Klorazepát, diazepám, Megemelkedett klorazepát, diazepám,

esztazolam,	esztazolam, flurazepám, orális midazolám
flurazepám, orális	és triazolám plazmakoncentració. Ezért
midazolám és	ezektől a szerektől az extrém szedáció és a
triazolám	légzésdepresszió kockázata megnő. (A

parenterális midazolámra vonatkozó figyelmeztetéseket lásd a 4.5 pontban)

Gyógyszercsoport Adott csoportba Magyarázat

tartozó gyógyszerek

A ritonavir szintje csökkent

Gyógynövénykészítmények Közönséges orbáncfű Közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) tartalmú gyógynövénykészítmények, a ritonavir csökkent plazmakoncentrációjának és csökkent klinikai hatásának veszélye miatt (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános A ritonavirt más proteázgátlókkal együtt, azok farmakokinetikai hatásainak fokozása céljából adják. A választott proteázgátló alkalmazására vonatkozó figyelmeztetéseket és óvintézkedéseket is teljes körűen mérlegelni kell, ezért tanulmányozni kell a választott proteázgátló alkalmazási előírását. A ritonavir nem gyógyítja meg a HIV-1-fertőzést vagy az AIDS-et. A ritonavirt vagy bármely más antiretrovirális terápiát kapó betegeknél továbbra is előfordulhatnak opportunista fertőzések és a HIV-1-fertőzés egyéb szövődményei. Ezért a betegeket HIV-vel összefüggő betegségek kezelésében jártas orvos szoros klinikai megfigyelése alatt kell tartani. Egyidejűleg fennálló betegségekben szenvedő betegek Idült hasmenésben vagy felszívódási zavarban szenvedő betegek Hasmenés jelentkezésekor fokozott ellenőrzés javasolt. A kezelés ideje alatt viszonylag sűrűn előforduló hasmenés csökkentheti a ritonavir és más, egyidejűleg adagolt gyógyszerek felszívódását és a kezelés hatékonyságát (a betegek csökkent együttműködése miatt). A ritonavir kezelés során fellépő súlyos, ismétlődő hányás és/vagy hasmenés a veseműködés hanyatlásához vezethet. Ezért ajánlatos monitorozni a károsodott veseműködésű betegek vesefunkcióját. Haemophilia Proteázinhibitorokkal kezelt A és B típusú hemofíliás betegek esetében beszámoltak fokozott vérzékenységről, beleértve a spontán bőr alatti haematomát és haemarthrosist. Egyes betegek esetében az addig adottnál nagyobb mennyiségű VIII-as faktort is kellett alkalmazni. A leírt esetek több mint felében a proteázinhibitorokkal való kezelést tovább folytatták vagy a kezelés megszakítása után újrakezdték. Az ok/okozati összefüggés lehetősége felmerült, bár a hatásmechanizmus nem tisztázott. Ezért a hemofíliás betegeket tájékoztatni kell a fokozott vérzékenység lehetőségéről. Testtömeg- és anyagcsere-paraméterek Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni. Pancreatitis Pancreatitis gyanúját veti fel, ha kórjelző klinikai tünetek (émelygés, hányás, hasi fájdalom) és laboratóriumi rendellenességek (szérum lipáz vagy amiláz aktivitás fokozódása) jelentkeznek. Az említett panaszok és tünetek észlelésekor meg kell vizsgálni a beteget és pancreatitis kórismézése esetén abba kell hagyni a Norvir kezelést (lásd 4.8 pont).

Immunrekonstitúciós gyulladásos szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mikobaktérium fertőzések, valamint a Pneumocystis jiroveci okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Az immunrekonstitúció keretében autoimmun betegségek (például Graves-kór és autoimmun hepatitis) kialakulásáról is beszámoltak, mindazonáltal a betegség kialakulásáig eltelt idő a jelentések szerint eltérő lehet, és a kezelés kezdete után akár több hónappal is felléphet. Májkárosodás A ritonavir használata ellenjavallt dekompenzált májbetegségben (lásd 4.2 pont). Krónikus hepatitis B- és C-vírusfertőzés miatt kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő betegek esetében nagyobb a súlyos és potenciálisan halálos hepatikus mellékhatások előfordulásának a valószínűsége. Abban az esetben, ha a beteg a ritonavir használatával egyidőben hepatitis B- vagy C-vírus elleni antivirális kezelésben is részesül kérjük, olvassa el az ezekre a készítményekre vonatkozó alkalmazási előírásokat. Már fennálló májkárosodásban (beleértve a krónikus aktív hepatitist) szenvedő betegek esetében a kóros májfunkciós értékek előfordulási gyakorisága magasabb a kombinált antiretrovirális kezelés során. Az ilyen betegek májfunkcióját a szokásos gyakorlatnak megfelelően monitorozni kell. Ha a májfunkció romlása igazolható, mérlegelendő a kezelés megszakítása vagy felfüggesztése. Vesekárosodás A ritonavir renális clearance-e elhanyagolható, ezért károsodott veseműködésű betegek kezelésekor nem várható a ritonavir egésztest-clearance értékének csökkenése (lásd 4.2 pont). Veseelégtelenségről, a vesefunkció beszűküléséről, a kreatininszint emelkedéséről, hypophosphataemiáról és proximális tubulopathiáról (köztük Fanconi-szindrómáról) számoltak be a klinikai gyakorlatban a tenofovir-dizoproxil-fumarát (DF) alkalmazásakor (lásd 4.8 pont). Osteonecrosis Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszuppressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszú távú kombinált antiretrovirális terápiában (combination antiretroviral therapy, CART) részesült betegek esetében jelentettek. Tanácsolni kell a betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak kezelőorvosukhoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek. PR-szakasz megnyúlása A ritonavir szedése során néhány egészséges felnőtt egyénnél a PR-szakasz csekély, tünetmentes megnyúlását mutatták ki. Strukturális szívbetegségben és korábbról fennálló ingervezetési zavarban szenvedő, illetve a PR-szakaszt ismerten megnyújtó gyógyszereket (mint pl. verapamilt vagy atazanavirt) szedő, ritonavir-kezelés alatt álló betegeknél ritkán II. és III. fokú atrioventricularis blokkot jelentettek. A ritonavir csak óvatosan alkalmazható ilyen betegeknél (lásd 5.1 pont).

Kölcsönhatások más gyógyszerekkel Ritonavirral együtt alkalmazott HIV-proteázgátlók Az alacsony dózisú ritonavirral együtt alkalmazott HIV-proteázgátlók kölcsönhatási profilja az együtt alkalmazott proteázgátlótól függ. A proteázgátlók kölcsönhatási profilját meghatározó mechanizmusok és lehetséges mechanizmusok leírását lásd a 4.5. pontban. Kérjük, olvassa el az adott proteázgátló alkalmazási előírását is, aminek a hatásfokozására a ritonavirt adják. Tipranavir A tipranavir és 200 mg ritonavir együttes alkalmazása klinikai hepatitisz és májelégtelenség eseteivel hozható összefüggésbe, amelyek közül néhány halállal végződött. Különös óvatosságra van szükség az egyidejűleg krónikus hepatitis B- vagy hepatitis C-fertőzésben is szenvedők esetében, mivel ezeknél a betegeknél fokozott a hepatotoxicitás kockázata. Naponta kétszer 200 mg ritonavir-dózisnál alacsonyabbat nem szabad alkalmazni, mivel az megváltoztatná a kombináció hatékonysági profilját. Fozamprenavir A fozamprenavir együttes alkalmazását naponta kétszer 100 mg-nál nagyobb dózisú ritonavirral klinikailag nem értékelték. A ritonavir magasabb dózisainak alkalmazása nem ajánlott, mivel megváltoztathatja a kombináció biztonságossági profilját. Atazanavir Az atazanavir együttes alkalmazását napi egyszeri 100 mg-nál nagyobb dózisú ritonavirral klinikailag nem értékelték. A ritonavir magasabb dózisainak alkalmazása nem ajánlott, mivel megváltoztathatja az atazanavir biztonságossági profilját (szívre gyakorolt hatások, hiperbilirubinémia). Csak akkor lehet fontolóra venni a ritonavir dózisának napi egyszeri 200 mg-ra emelését, ha az atazanavirt és ritonavirt efavirenzzel együtt alkalmazzák. Ebben az esetben szoros klinikai megfigyelés indokolt. További információért lásd az atazanavir alkalmazási előírását. A ritonavirral együtt alkalmazott egyéb, nem antiretrovirális gyógyszerek A következő figyelmeztetéseket és óvintézkedéseket szem előtt kell tartani, ha a ritonavirt antiretrovirális szerként alkalmazzák. Amennyiben azonban a ritonavirt más szerek farmakokinetikai hatásainak fokozása céljából, 100 mg-os, illetve 200 mg-os dózisban adják, a következő figyelmeztetések és óvintézkedések feltehetően nem érvényesek. Az utóbbi esetben azonban teljes körűen figyelembe kell venni az alkalmazott proteázgátlóra vonatkozó figyelmeztetéseket és óvintézkedéseket, ezért a szóban forgó készítmény alkalmazási előírásának 4.4 pontját áttanulmányozva kell eldönteni, hogy az adott kombinációval végzett kezelésre érvényesek-e a következőkben ismertetett tudnivalók. PDE5-inhibitorok Különös óvatosság szükséges ritonavirt szedő betegeknél, ha az erectilis dysfunctio kezelésére szildenafilt vagy tadalafilt rendelnek. Együttadásuk esetén az utóbbi készítmények koncentrációja jelentősen megemelkedik, aminek eredményeképpen mellékhatások jelentkezhetnek, mint hipotónia és elhúzódó erekció (lásd 4.5 pont). Az avanafil vagy a vardenafil egyidejű alkalmazása ritonavirrel ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A szildenafil és a ritonavir együttes alkalmazása pulmonalis artériás hypertoniás betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont). HMG-CoA-reduktázgátlók A HMG-CoA-reduktázgátló szimvasztatin és lovasztatin metabolizmusa nagymértékben CYP3A-függő, ezért ritonavir együttes adása szimvasztatinnal vagy lovasztatinnal myopathia, illetve rhabdomyolysis fokozott veszélye miatt nem javasolt. Óvatosság szükséges és mérlegelendő a csökkentett dózis a ritonavir és az atorvasztatin egyidejű alkalmazása esetén, amit a CYP3A-enzim

kisebb mértékben metabolizál. Bár a roszuvasztatin eliminációja nem függ a CYP3A izoenzimtől, ritonavirrel való együttadása kapcsán a roszuvasztatin-expozíció növekedését jelentették. E kölcsönhatás mechanizmusa nem tisztázott, de lehet, hogy transzporter-gátlás eredménye. Amikor ritonavirrel, mint farmakokinetikai hatásfokozóval vagy mint antiretrovirális gyógyszerrel adják együtt, az atorvasztatint és a roszuvasztatint a legalacsonyabb dózisban kell alkalmazni. A pravasztatin és a fluvasztatin metabolizmusa nem függ a CYP3A izoenzimtől, és nem várható, hogy kölcsönhatás alakuljon ki a ritonavirrel. Ha HMG-CoA-reduktáz terápia indokolt, használjunk pravasztatint, vagy fluvasztatint (lásd. 4.5 pont). Kolchicin Életveszélyes és halálos gyógyszerkölcsönhatásokat jelentettek kolchicinnel és erős CYP3A-inhibitorokkal (pl. ritonavir) kezelt betegeknél (lásd 4.3 és 4.5 pont). Digoxin Fokozott óvatosság szükséges, ha digoxint szedő betegnek ritonavirt rendelünk, mivel ritonavir és digoxin együttes adása esetén a digoxin szintjének növekedése várható. A megnövekedett digoxin szint idővel csökkenhet (lásd 4.5 pont). Azoknál a betegeknél, akik a ritonavir kezelés megkezdésének idején már szedtek digoxint, a digoxin adagját az addig szedett mennyiség felére kell csökkenteni, és a ritonavirral és digoxinnal történő együttes kezelés megkezdése után a betegeket a következő néhány hétben a szokásosnál alaposabban kell megfigyelni. Azoknál a betegeknél, akik már szedtek ritonavirt a digoxinkezelés megkezdésekor, a digoxin-kezelést a szokásosnál fokozatosabban kell elkezdeni. A digoxinszinteket ebben az időszakban a megszokottnál gyakrabban kell ellenőrizni és amennyiben szükséges, a dózist a klinikai és EKG leletek alapján, illetve a digoxin szint értékeknek megfelelően változtatni kell. Etinilösztradiol Terápiás, illetve alacsony dózisban adagolva a ritonavir valószínűleg csökkenti az ösztradiol tartalmú fogamzásgátlók hatását és feltehetően a méhvérzés jellemzőit is módosítja, ennélfogva megfontolandó barrier-elvű, vagy más, nem-hormonális fogamzásgátló eljárás alkalmazása. Glükokortikoidok Ritonavir és flutikazon vagy más CYP3A4 által metabolizált glükokortikoidok együttadása nem ajánlott, kivéve, ha a kezelésből származó potenciális előny meghaladja a szisztémás kortikoszteroid hatás kockázatát, beleértve a Cushing-szindrómát és a mellékvese szuppressziót (lásd 4.5 pont). Trazodon Fokozott óvatosság szükséges, amennyiben a ritonavirt trazodont szedő betegnek írjuk fel. A trazodon CYP3A4-szubsztrát, és ritonavirral együtt adagolva a trazodon szintjének megemelkedése várható. Egészséges önkénteseken végzett egyszeri adagolású interakciós vizsgálatban mellékhatásként hányingert, szédülést, vérnyomásesést és ájulást tapasztaltak (lásd 4.5 pont). Rivaroxabán A vérzés fokozott veszélye miatt a rivaroxabánt szedő betegeknél nem javasolt a ritonavir alkalmazása (lásd 4.5 pont). Riociguat A riociguat expozíciójának potenciális növekedése miatt a ritonavirral való együttes alkalmazás nem javasolt (lásd 4.5 pont). Vorapaxar A vorapaxár expozíciójának potenciális növekedése miatt a ritonavirral való együttes alkalmazás nem javasolt (lásd 4.5 pont). Bedakvilin

Az erős CYP3A4-inhibitorok, mint például a proteázgátlók, megnövelhetik a bedakvilin expozícióját, ami potenciálisan növelheti a bedakvilinnel összefüggő mellékhatások előfordulásának kockázatát. Ezért a bedakvilin és lopinavir/ritonavir együttes adását kerülni kell. Amennyiben azonban az együttes alkalmazás előnye felülmúlja a kezelés kockázatát, a bedakvilint és a lopinavir/ritonavirt körültekintően kell együtt alkalmazni. Az elektrokardiogramm és a transzaminázszintek gyakoribb monitorozása javasolt (lásd 4.5 pont, valamint a bedakvilin alkalmazási előírását). Delamanid A delamanid és egy erős CYP3A-inhibitor (ritonavir) együttes adása növelheti a delamanid metabolittal szembeni expozícióját, amit összefüggésbe hoztak a QTc szakasz megnyúlásával. Következésképpen, amennyiben a delamanid és a ritonavir együttes adása szükséges, nagyon gyakori EKG-monitorozás ajánlott a teljes delamanid kezelési időszak alatt (lásd 4.5 pont és a delamanid alkalmazási előírását). Gyógyszerelési hiba Különös figyelmet kell fordítani a ritonavir dózisának pontos kiszámítására, a gyógyszerelési rend leírására, a gyógyszerkiadás során átadott információkra és az adagolásra vonatkozó utasításokra annak érdekében, hogy a gyógyszerelési hibákat és az aluldozírozás kockázatát minimalizálni lehessen. Ez különösen fontos csecsemők és kisgyermekek esetén.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A ritonavir erősen kötődik számos citokróm P450 (CYP) rendszerhez tartozó izoenzimhez, és gátolhatja az oxidációt a következő sorrendben: CYP3A4 > CYP2D6. A ritonavir együttes alkalmazása elsődlegesen a CYP3A által metabolizálódó gyógyszerekkel megnövelheti ezen gyógyszerek plazmakoncentrációját, ami fokozhatja vagy meghosszabbíthatja a terápiás és a mellékhatásokat. Egyes gyógyszerek esetében (pl. az alprazolám) a ritonavir CYP3A4-gátló hatása idővel csökkenhet. A ritonavir a P-glikoproteinhez is nagy affinitással kötődik és gátolhatja annak működését. A (monoterápiaként adott vagy más proteázgátlókkal kombinált) ritonavir Pglikoproteingátló hatása idővel csökkenhet (pl. digoxin és fexofenadin, lásd később „A ritonavir nemantiretrovirális gyógyszerekre kifejtett hatásai” című táblázatban). A ritonavir induktorként serkentheti a CYP1A2, a CYP2C8 és CYP2C19 izoenzimek katalizálta glükuronidációt és oxidációt, ily módon fokozva az ezen utakon át metabolizálódó egyes hatóanyagok biotranszformációját. Ez az ilyen hatóanyagokkal szembeni csökkent szisztémás expozícióhoz vezethet, ami csökkentheti vagy lerövidítheti terápiás hatásukat. Az egyidejűleg adagolt proteázgátló alkalmazási előírása úgyszintén fontos tájékoztatást tartalmaz a farmakokinetikai hatás fokozása céljából adott ritonavir alkalmazása során fellépő gyógyszerkölcsönhatásokról. A ritonavir szérumszintjét befolyásoló gyógyszerek A ritonavir szérumszintje csökkenhet, ha közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövénykészítményekkel együtt szedik. Ez a hatás a közönséges orbáncfű gyógyszermetabolizáló enzimeket indukáló hatása miatt következik be. Olyan gyógynövénykészítmények, amelyek közönséges orbáncfüvet tartalmaznak, nem adhatók ritonavirrel együtt. Amennyiben a beteg már közönséges orbáncfüvet szed, a gyógyszer szedését abba kell hagyni, és ha mód van rá, a vírusszintet ellenőrizni kell. A ritonavirszint megemelkedhet, ha a közönséges orbáncfű szedése abbamarad. A ritonavir dózisát esetleg be kell állítani. Az enzimindukciós hatás legalább 2 hétig fennmaradhat a közönséges orbáncfű készítmény szedésének abbahagyását követően (lásd 4.3 pont). Bizonyos gyógyszerek (pl. fenitoin és rifampicin) egyidejű alkalmazása befolyásolhatja a ritonavir szérumszintjét. Ezeket a gyógyszerkölcsönhatásokat a következő táblázatokban tüntettük fel. A ritonavir alkalmazása által befolyásolt gyógyszerek

A ritonavir és a proteázgátlók, valamint a proteázgátlókon kívüli más antiretrovirális szerek és egyéb, nem antiretrovirális gyógyszerek közötti kölcsönhatásokat a következő táblázatokban soroltuk fel. A lista nem feltétlenül teljes és nem feltétlenül tartalmaz minden információt. El kell olvasni az adott gyógyszerek alkalmazási előírását.

Gyógyszerkölcsönhatások – ritonavir és proteázgátlók

Egyidejűleg Az egyidejűleg adott A NORVIR Értékelt AUC Cmin

adott gyógyszer adagja (mg) adagja (mg) gyógyszer

gyógyszer

Atazanavir 1×300 mg/nap 1×100 mg/nap Atazanavir ↑ 86% ↑ 11-szeres 1 Atazanavir ↑ 2- ↑ 3-7-szeres szeres A CYP3A4 izoenzim gátlása miatt ritonavir hatására emelkedik az atazanavir szérumszintje. Klinikai vizsgálatok tapasztalatai szerint, korábban már kezelt betegek számára hatékony és biztonságos az 1×300 mg/nap dózisban adott azatanavir és az 1×100 mg/nap ritonavir kombinációja. További információt a kezelőorvos az atazanavir alkalmazási előírásában találhat. Darunavir 600 mg/nap 2×100 mg/nap Darunavir ↑ 14-szeres A ritonavir CYP3A-gátlás következtében növeli a darunavir szérumszintjét. A darunavirt a terápiás hatás biztosítása érdekében ritonavirrel kell együttadni. A ritonavir napi 2×100 mg-nál nagyobb dózisainak darunavirrel történő alkalmazását nem vizsgálták. További információért lásd a darunavir alkalmazási előírását. Fozamprenavir 2×700 mg/nap 2×100 mg/nap Amprenavir ↑ 2,4- ↑ 11-szeres szeres A CYP3A4 izoenzim gátlása miatt a ritonavir hatására emelkedik az amprenavir (fozamprenavir metabolit) szérumszintje. Terápiás hatásának érvényesülése érdekében, a fozamprenavirt ritonavirral együtt kell adni. Klinikai vizsgálatok eredményei alapján a 2×700 mg/nap dózisban adagolt fozamprenavir és 2×100 mg/nap ritonavir kombinációja biztonságos és hatékony. 2×100 mg/nap-nál nagyobb ritonavir dózist nem vizsgáltak fozamrenavirral. További információt a kezelőorvos a fozamprenavir alkalmazási előírásában találhat. 2 Indinavir 2×800 mg/nap 2×100 mg/nap Indinavir ↑ 178% N.M. Ritonavir ↑ 72% N.M. A CYP3A4 izoenzim gátlása miatt a ritonavir hatására emelkedik az indinavir szérumszintje. E kombináció esetében nem ismertek az összetevők megfelelő (hatékony és biztonságos) dózisai. A ritonavirrel végzett farmakokinetikai hatásfokozás napi 2×100 mg-ot meghaladó dózisok adásával érhető el. A (2×100 mg/nap) ritonavir és az (2×800 mg/nap) indinavir kombinációját – vesekövesség kialakulásának fokozott kockázata miatt – körültekintően kell alkalmazni. Nelfinavir 2×1250 mg/nap 2×100 mg/nap Nelfinavir ↑ 20-39% N.M. A CYP3A4 izoenzim gátlása miatt ritonavir hatására emelkedik a nelfinavir szérumszintje. E kombináció esetében nem ismertek az összetevők megfelelő (hatékony és biztonságos) dózisai. A farmakokinetikai hatás ritonavir hozzáadásával végzett fokozása napi 2×100 mg-ot meghaladó dózisok adásával érhető el. Tipranavir 2×500 mg/nap 2×200 mg/nap Tipranavir ↑ 11-szeres ↑ 29-szeres Ritonavir ↓ 40% N.M. A ritonavir CYP3A-gátlás eredményeként növeli a tipranivir szérumszintjét. Terápiás hatásának érvényesülése érdekében a tipranavirt kis adag ritonavirral együtt kell adni. A tipranavir mellé adagolt ritonavir napi dózisa nem lehet kevesebb 2×200 mg-nál, máskülönben megváltozhat a kombináció hatékonysága. További tájékoztatást a kezelőorvos a tipranavir alkalmazási előírásában találhat. N.M.: Nincs meghatározva.

vizsgálatok összevetése alapján, vs. 1×400 mg/nap atanazavir-monoterápia.

2. Vizsgálatok összevetése alapján, vs. 3×800 mg/nap indinavir-monoterápia.

Gyógyszerkölcsönhatások – ritonavir és nem proteázgátló antiretrovirális szerek kombinációi

Egyidejűleg Az egyidejűleg A NORVIR adagja Értékelt AUC Cmin

adott adott gyógyszer (mg) gyógyszer

gyógyszer adagja (mg)

Maravirok 2×100 mg/nap 2×100 mg Maravirok ↑161% ↑28%

Gyógyszerkölcsönhatások – ritonavir és nem proteázgátló antiretrovirális szerek kombinációi

A ritonavir CYP3A-gátlás következtében fokozza a maravirok szérumszintjét. A maravirok expozíciójának növelése céljából adható ritonavirrel. További információkért lásd a maravirok alkalmazási előírását. Raltegravir 400 mg egyszeri adag 2x100 mg/nap Raltegravir ↓ 16% ↓ 1% A ritonavir és a raltegravir egyidejű alkalmazása a raltegravir plazmaszintjének kismértékű csökkenését eredményezi.

A ritonavir hatásai az egyidejűleg adott, nem antiretrovirális gyógyszerekre

Egyidejűleg adott gyógyszer Az egyidejűleg A Az egyidejűleg Az

adott gyógyszer NORVIR adott gyógyszer egyidejűleg

dózisa (mg) dózisa AUC-értékére adott

(mg) kifejtett hatás gyógyszer

Cmax-

értékére

kifejtett

hatás

α1-adrenerg receptorantagonisták

Alfuzozin A ritonavir egyidejű alkalmazása esetén valószínűleg megemelkedik az alfuzozin plazmaszintje, ezért ez a kombináció ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Amfetamin származékok

Amfetamin Az antiretrovirális kezeléshez megfelelő dózisban adagolt ritonavir valószínűleg gátolja a CYP2D6 izoenzim működését; emiatt várhatóan nő az amfetamin és származékainak koncentrációja. E szerek és antiretrovirális hatást kiváltó dózisban adagolt ritonavir egyidejű alkalmazásakor ajánlatos gondosan monitorozni a kezelés terápiás és mellékhatásait (lásd 4.4 pont).

Fájdalomcsillapítók

Buprenorfin Napi 16 mg 2×100 mg/nap ↑ 57% ↑ 77% Norbuprenorfin ↑ 33% ↑108% Glukuronid metabolitok   A buprenorfinnak és aktív metabolitjának plazmaszint-emelkedése nem vezetett klinikailag jelentős farmakodinámiás változásokhoz az ópiáttoleranciával rendelkező beteg-populációban. Ezért egyidejű alkalmazás esetén nem szükséges sem a buprenorfin, sem a ritonavir dózisának módosítása. Amennyiben a ritonavirt valamely másik proteázgátlóval és buprenorfinnal alkalmazzák együtt, konkrét adagolási információkért át kell tanulmányozni az egyidejűleg alkalmazott proteázgátló alkalmazási előírását. Petidin, propoxifen Ritonavir egyidejű alkalmazásakor valószínűleg emelkedik a norpetidin és a propoxifen plazmaszintje, ezért ezeket a szereket ellenjavallt ritonavirrel kombinálni (lásd 4.3 pont). Fentanil Az antiretrovirális hatást kiváltó, illetve más szerek hatásainak farmakokinetikai fokozásához szükséges dózisban adagolt ritonavir gátolja a CYP3A4 izoenzim működését – emiatt várhatóan megemelkedik a fentanil plazmaszintje. Ritonavir és fentanil egyidejű alkalmazása esetén ajánlatos gondosan monitorozni a terápiás és mellékhatásokat (beleértve a légzésdepressziót).

A ritonavir hatásai az egyidejűleg adott, nem antiretrovirális gyógyszerekre

Egyidejűleg adott gyógyszer Az egyidejűleg A Az egyidejűleg Az

adott gyógyszer NORVIR adott gyógyszer egyidejűleg

dózisa (mg) dózisa AUC-értékére adott

(mg) kifejtett hatás gyógyszer

Cmax-

értékére

kifejtett

hatás

1 Metadon 5 mg egyszeri dózis 2×500 mg/nap ↓ 36% ↓ 38% Az antiretrovirális hatást kiváltó, illetve más szerek hatásainak farmakokinetikai fokozásához szükséges dózisban adagolt ritonavir egyidejű alkalmazásakor (a glükuronidáció indukálása miatt) szükségessé válhat a metadon adagjának növelése. A dózishelyesbítést a metadon megfigyelt klinikai hatása alapján kell mérlegelni. Morfin Az antiretrovirális hatást kiváltó, illetve más szerek farmakokinetikai hatásainak fokozásához szükséges dózisban adagolt ritonavir egyidejű alkalmazásakor (a glükuronidáció indukálása miatt) csökkenhet a morfin plazmaszintje.

Antianginás szerek

Ranolazin A ritonavir okozta CYP3A-gátlás miatt a ranolazin koncentrációja várhatóan megnő. A ranolazinnal történő egyidejű alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Antiarrhythmiás szerek

Amiodaron, bepridil, dronedaron, Ritonavir egyidejű alkalmazásakor valószínűleg emelkedik az enkainid, flekainid, propafenon, kinidin amiodaron, a bepridil, a dronedaron, az enkainid, a flekainid, a propafenon és a kinidin plazmaszintje, ezért ezeket a szereket ellenjavallt ritonavirrel kombinálni (lásd 4.3 pont). Digoxin 0,5 mg egyszeri iv. 2×300 mg/nap ↑ 86% N.M. dózis 3 napon keresztül 0,4 mg egyszeri per 2×200 mg/nap ↑ 22%  os dózis 13 napon keresztül Ez a kölcsönhatás minden bizonnyal a P-glikoprotein-mediált digoxinkiáramlás ritonavir általi módosítására vezethető vissza (antiretrovirális hatás kiváltásához, illetve más szerek hatásainak farmakokinetikai fokozásához elegendő ritonavir-dózisok után egyaránt jelentkezik). A ritonavirral kezelt betegeken észlelt magasabb digoxinszint idővel – az enzimindukció kiteljesedésének megfelelően – csökken (lásd 4.4 pont).

Asthma elleni szerek

1 Teofillin 3×3 mg/ttkg/nap 2×500 mg/nap ↓ 43% ↓ 32% Ritonavirral együtt adva a CYP1A2 izoenzim indukciója miatt szükségessé válhat a teofillin adagjának növelése.

Daganatellenes szerek és kinázgátlók

Afatinib 20 mg egyszeri 2×200 mg; ↑ 48% ↑39% adag 1 órával előtte 40 mg egyszeri 2×200 mg; ↑ 19% ↑ 4% adag egyidejűleg 40 mg egyszeri 2×200 mg; ↑ 11% ↑ 5% adag 6 órával utána A szérumkoncentráció emelkedhet a ritonavir emlőcarcinomarezisztencia fehérjét (BCRP) és akut P-gp-t gátló hatása miatt. Az AUC- és Cmax-növekedés nagysága a ritonavir alkalmazásának időzítésétől függ. A ritonavir afatinibbel való együttes alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges (lásd az afatinib alkalmazási előírásában). Az afatinibbel kapcsolatos mellékhatásokat monitorozni kell.

A ritonavir hatásai az egyidejűleg adott, nem antiretrovirális gyógyszerekre

Egyidejűleg adott gyógyszer Az egyidejűleg A Az egyidejűleg Az

adott gyógyszer NORVIR adott gyógyszer egyidejűleg

dózisa (mg) dózisa AUC-értékére adott

(mg) kifejtett hatás gyógyszer

Cmax-

értékére

kifejtett

hatás

Abemaciklib A ritonavir CYP3A4-gátló hatása miatt a szérumkoncentráció emelkedhet. Az abemaciklib és a ritonavir együttes alkalmazását kerülni kell. Ha az együttes alkalmazás elkerülhetetlen, az adagolás módosítására vonatkozó ajánlást lásd az abemaciklib alkalmazási előírásában. Az abemaciklibbel összefüggő mellékhatásokat monitorozni kell. Apalutamid Az apalutamid közepes-erős CYP3A4-induktor, ennek következtében csökkenhet a ritonavir expozíciója, és megszűnhet a virológiai válasz. Ezenkívül a ritonavirral történő egyidejű alkalmazásakor megnőhet az apalutamid szérumkoncentrációja, ami súlyos mellékhatásokat – például görcsrohamokat – okozhat. A ritonavir apalutamiddal történő együttes alkalmazása nem javasolt. Ceritinib A szérumkoncentráció emelkedhet a ritonavir CYP3A- és P-gp-gátló hatása miatt. A ritonavir ceritinibbel való együttes alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. Az adagolás módosítására vonatkozó ajánlást lásd a ceritinib alkalmazási előírásában. A ceritinibbel kapcsolatos mellékhatásokat monitorozni kell. Dazatinib, nilotinib, vinkrisztin, Ritonavir egyidejű alkalmazása esetén emelkedhetnek a vinblasztin szérumkoncentrációk, amely a mellékhatások fokozott incidenciájának lehetőségét eredményezi. Enkorafenib Ritonavirral történő egyidejű alkalmazáskor megnőhet az enkorafenib szérumkoncentrációja, ami növelheti a toxicitás kockázatát, beleértve a súlyos mellékhatások – például megnyúlt QT-intervallum – kockázatát is. Az enkorafenib és a ritonavir együttes alkalmazását kerülni kell. Ha úgy ítélik meg, hogy a terápiás előny meghaladja a kockázatot, és ritonavir használata szükséges, a betegeket gondosan monitorozni kell a biztonságosság tekintetében. Fosztamatinib A fosztamatinib és a ritonavir egyidejű alkalmazása megemelheti a fosztamatinib R406 metabolitjának expozícióját, ami dózisfüggő nemkívánatos eseményeket – például májtoxicitást, neutropeniát, hipertóniát vagy hasmenést – okozhat. Ha ilyen események fordulnak elő, a fosztamatinib alkalmazási előírásából tájékozódjon a dóziscsökkentésre vonatkozó ajánlásokról. Ibrutinib Az ibrutinib szérumkoncentrációja növekedhet a ritonavir CYP3Agátló hatása miatt, ami fokozhatja a toxicitás, köztük a tumorlízis szindróma kockázatát is. Az ibrutinib és a ritonavir egyidejű alkalmazását kerülni kell. Ha a terápiás előny meghaladja a kockázatot, és a ritonavirt feltétlenül alkalmazni kell, az ibrutinib dózisát 140 mg-ra kell csökkenteni, és a betegeknél szorosan monitorozni kell a toxicitására utaló jeleket. Neratinib A ritonavir CYP3A4-gátló hatása miatt a szérumkoncentráció emelkedhet. A neratinib és a ritonavir együttes alkalmazása ellenjavallt a lehetséges súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatások, pl. májtoxicitás miatt (lásd 4.3 pont).

A ritonavir hatásai az egyidejűleg adott, nem antiretrovirális gyógyszerekre

Egyidejűleg adott gyógyszer Az egyidejűleg A Az egyidejűleg Az

adott gyógyszer NORVIR adott gyógyszer egyidejűleg

dózisa (mg) dózisa AUC-értékére adott

(mg) kifejtett hatás gyógyszer

Cmax-

értékére

kifejtett

hatás

Venetoklax A szérumkoncentráció növekedhet a ritonavir CYP3A-gátló hatása miatt, amely a tumorlízis szindróma kockázatának növekedéséhez vezet az adagolás kezdetén és a dózistitrálás fázisában (lásd 4.3 pont és a venetoklax alkalmazási előírása). Azoknál a betegeknél, akik túl vannak a dózistitrálás fázisán és állandó napi venetoklax adagot kapnak, a venetoklax dózisát legalább 75%-kal csökkenteni kell, ha erős CYP3A-gátlószerrel együtt alkalmazzák (az adagolási utasításokért lásd a venetoklax alkalmazási előírását).

Véralvadásgátlók

Dabigatrán etexilát A szérumkoncentráció növekedhet a ritonavir P-gp-gátló hatása miatt. Edoxabán Megfontolandó a klinikai monitorozás és/vagy a direkt orális véralvadásgátló dózisának csökkentése, amikor a ritonavirt olyan direkt orális véralvadásgátlóval együtt adják, amit a P-gp transzportál, de nem a CYP3A4 metabolizál, ide értve a dabigatrán etexilátot és az edoxabánt. Rivaroxabán 10 mg egyszeri adag 2×600 mg/nap ↑153% ↓ 55% A CYP3A és a P-gp izoenzimek gátlása miatt megemelkedik a rivaroxabán szérumszintje és fokozódik a farmakodinámiás hatása, ami fokozott vérzésveszélyhez vezethet. Ezért a ritonavir alkalmazása nem javasolt rivaroxabánt kapó betegeknél. Vorapaxár A szérumkoncentráció emelkedhet a ritonavir CYP3A-gátló hatása miatt. A vorapaxár és a ritonavir együttes adása kerülendő (lásd vorapaxár alkalmazási előírása). Warfarin 5 mg egyszeri adag 2×400 mg/nap S-Warfarin ↑ 9% ↓ 9% R-Warfarin ↓ 33% ↔ A CYP1A2 és CYP2C9 izoenzimek indukciója miatt csökken az Rwarfarin szérumszintje, ugyanakkor az egyidejűleg adott ritonavir kevéssé befolyásolja az S-warfarin farmakokinetikáját. Az Rwarfarinszint csökkenése miatt gyengülhet a véralvadásgátló hatás. Ennek megfelelően, antiretrovirális hatás kiváltásához, illetve más szerek hatásainak farmakokinetikai fokozásához elegendő dózisban adott ritonavir egyidejű alkalmazásakor ajánlatos monitorozni a véralvadási paramétereket.

Antiepileptikumok

Karbamazepin Az antiretrovirális hatást kiváltó, illetve más szerek hatásainak farmakokinetikai fokozásához szükséges dózisban adagolt ritonavir gátolja a CYP3A4 izoenzim működését – emiatt várhatóan megemelkedik a karbamazepin plazmaszintje. Ritonavir és karbamazepin egyidejű alkalmazása esetén ajánlatos gondosan monitorozni a terápiás és a mellékhatásokat. Divalproex, lamotrigin, fenitoin Az antiretrovirális hatást kiváltó, illetve más szerek hatásainak farmakokinetikai fokozásához szükséges dózisban adagolt ritonavir indukálja a CYP2C9 izoenzim által katalizált oxidációt és glükuronidációt – ezáltal várhatóan csökkenti a görcsgátlók plazmaszintjét. Az utóbbi szerek és ritonavir egyidejű alkalmazásakor ajánlatos gondosan monitorozni az antiepileptikumok szérumszintjeit és terápiás hatásait. A fenitoin csökkentheti a ritonavir szérumszintjét.

A ritonavir hatásai az egyidejűleg adott, nem antiretrovirális gyógyszerekre

Egyidejűleg adott gyógyszer Az egyidejűleg A Az egyidejűleg Az

adott gyógyszer NORVIR adott gyógyszer egyidejűleg

dózisa (mg) dózisa AUC-értékére adott

(mg) kifejtett hatás gyógyszer

Cmax-

értékére

kifejtett

hatás

Antidepresszánsok

Amitriptilin, fluoxetin, imipramin, Az antiretrovirális hatást biztosító dózisban adagolt ritonavir nortriptilin, paroxetin, szertralin feltehetően gátolja a CYP2D6 izoenzim működését. Ennek következtében várhatóan emelkedik a dezipramin, az imipramin, az amitriptilin, a nortriptilin, a fluoxetin, a paroxetin, és a szertralin plazmakoncentrációja. A felsorolt szerek és antiretrovirális hatást kiváltó dózisban adagolt ritonavir egyidejű alkalmazásakor ajánlatos gondosan ellenőrizni a kezelés terápiás és mellékhatásait. Dezipramin 100 mg egyszeri p.os 2×500 mg/nap ↑ 145% ↑ 22% dózis A 2-hidroxi-metabolit AUC értéke 15%-kal, maximális plazmaszintje 67%-kal csökken. Antiretrovirális hatás kiváltásához elegendő dózisban adagolt ritonavir egyidejű alkalmazásakor ajánlatos csökkenteni a dezipramin adagját. Trazodon 50 mg egyszeri dózis 2×200 mg/nap ↑ 2,4-szeres ↑ 34% Antiretrovirális hatást kiváltó, illetve más szerek hatásainak farmakokinetikai fokozásához szükséges dózisban adagolt ritonavir egyidejű alkalmazásakor megnőtt a trazodon mellékhatásainak gyakorisága. Ezt a kombinációt körültekintően kell alkalmazni; a trazodon kezelést a lehető legkisebb adaggal kell elkezdeni, továbbá monitorozni kell a klinikai hatást és a kezelés tolerálhatóságát.

Köszvényellenes szerek

Kolhicin Ritonavir egyidejű alkalmazásakor a kolhicin koncentrációjának emelkedése várható. Életveszélyes és halálos gyógyszerkölcsönhatásokat jelentettek kolchicinnel és ritonavirrel (CYP3A4 és P-gp gátlás) kezelt, veseés/vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 és 4.4 pont). Lásd a kolchicin alkalmazási előírását.

Antihisztaminok

Asztemizol, terfenadin Ritonavir egyidejű alkalmazásakor valószínűleg megemelkedik az asztemizol és a terfenadin plazmakoncentrációja, ezért ezeket a szereket ellenjavallt ritonavirrel kombinálni (lásd 4.3 pont). Fexofenadin A ritonavir módosíthatja a P-glikoprotein-mediált fexofenadinkiáramlást antiretrovirális szerként, vagy farmakokinetikai hatásfokozóként adagolva is, a fexofenadin emelkedett koncentrációját eredményezve. A ritonavirral kezelt betegeken észlelt magasabb fexofenadin szint idővel – az enzimindukció kiteljesedésével – csökken. Loratadin Az antiretrovirális hatást kiváltó, illetve más szerek hatásainak farmakokinetikai fokozásához szükséges dózisban adagolt ritonavir gátolja a CYP3A4 izoenzim működését – emiatt várhatóan megemelkedik a loratadin plazmaszintje. Ritonavir és loratadin egyidejű alkalmazása esetén ajánlatos gondosan monitorozni a terápiás és a mellékhatásokat.

Fertőzés elleni szerek

A ritonavir hatásai az egyidejűleg adott, nem antiretrovirális gyógyszerekre

Egyidejűleg adott gyógyszer Az egyidejűleg A Az egyidejűleg Az

adott gyógyszer NORVIR adott gyógyszer egyidejűleg

dózisa (mg) dózisa AUC-értékére adott

(mg) kifejtett hatás gyógyszer

Cmax-

értékére

kifejtett

hatás

Fuzidinsav Egyidejű alkalmazás esetén valószínűleg emelkedik mind a fuzidinsav, mind pedig a ritonavir plazmaszintje, ezért ez a kombináció ellenjavallt (lásd 4.3 pont). 1 Rifabutin 150 mg/nap 2×500 mg/nap ↑ 4-szeres ↑ 2,5-szeres 25-O-dezacetil-rifabutin metabolit ↑ 38-szoros ↑ 16-szoros Egyes, a hatás farmakokinetikai fokozásához elegendő dózisban adott ritonavirral együtt adagolt proteázgátlók alkalmazása esetén indokolt lehet heti 3×150 mg-ra csökkenteni a rifabutin adagját. A vonatkozó ajánlásokat a választott proteázgátló alkalmazási előírásában kell megnézni. Megfontolandó a HIV-fertőzött betegeken kialakult tuberkulózis szakszerű kezelésére vonatkozó hivatalos iránymutatások szem előtt tartása.

Rifampicin Bár a rifampicin indukálhatja a ritonavir metabolizmusát, korlátozott adatok azt mutatják, hogy amikor nagy dózisú ritonavirt (napi 2×600 mg) adnak együtt rifampicinnel, a rifampicin járulékos indukáló hatása (a ritonavir indukáló hatásához képest) kismértékű, és nagydózisú ritonavir-terápia esetén nem feltétlenül fejt ki klinikailag jelentős hatást a ritonavir plazmaszintjére. A ritonavir hatása a rifampicinre nem ismeretes. Vorikonazol 2×200 mg/nap 2×100 mg/nap ↓ 39% ↓ 24% A kombinált adagolás a ritonavir farmakológiai hatás fokozásához elegendő dózisainak alkalmazása esetén is kerülendő, kivéve, ha az – a kezelés várható előnyeinek és lehetséges veszélyeinek mérlegelése alapján – helyénvaló. Atovakon Az antiretrovirális hatást kiváltó, illetve más szerek farmakokinetikai hatásainak fokozásához szükséges dózisban adagolt ritonavir indukálja a glükuronidációt és ezáltal várhatóan csökkenti az atovakon plazmaszintjét. Az utóbbi és ritonavir egyidejű alkalmazásakor ajánlatos gondosan monitorozni a szérumszinteket, illetve a terápiás hatásokat. Bedakvilin Csak ritonavirrel készült interakciós vizsgálat nem áll rendelkezésre. Egy interakciós vizsgálatban, ahol a bedakvilint egyszeri dózisban, a lopinavir/ritonavirt többszöri dózisban alkalmazták, a bedakvilin AUC-értéke 22%-kal nőtt. A növekedést valószínű, hogy a ritonavir okozta. A ritonavir ezen hatása kifejezetteb lehet tartós együttes alkalmazás során. Amennyiben az együttes alkalmazás haszna felülmúlja a kockázatot, a bedakvilint és a ritonavirt körültekintően kell együtt alkalmazni. Az elektrokardiogramm és a transzaminázszintek gyakoribb monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont valamint a bedakvilin alkalmazási előírását). Klaritromicin 2×500 mg/nap 3×200 mg/nap ↑ 77% ↑ 31% 14-OH klaritromicin metabolit ↓ 100% ↓ 99%

A ritonavir hatásai az egyidejűleg adott, nem antiretrovirális gyógyszerekre

Egyidejűleg adott gyógyszer Az egyidejűleg A Az egyidejűleg Az

adott gyógyszer NORVIR adott gyógyszer egyidejűleg

dózisa (mg) dózisa AUC-értékére adott

(mg) kifejtett hatás gyógyszer

Cmax-

értékére

kifejtett

hatás

A klaritromicin széles terápiás tartományának köszönhetően ép veseműködésű betegek kezelésekor aligha szükséges dózismódosítás. A klaritromicin 1 grammot meghaladó napi dózisban nem adható együtt antiretrovirális hatást kiváltó, illetve más szerek hatásainak farmakokinetikai fokozásához szükséges dózisban adagolt ritonavirrel. Károsodott veseműködésű betegek kezelésekor megfontolandó a klaritromicin adagjának csökkentése: 30-60 ml/perc kreatinin-clearance esetén 50%-kal, < 30 ml/perc CRCL esetén 75%-kal. Delamanid Nem végeztek interakciós vizsgálatot kizárólag ritonavirral. Egy egészséges önkénteseken végzett gyógyszerinterakciós vizsgálatban, amelyet naponta kétszer adott 100 mg delamaniddal és naponta kétszer adott 400/100 mg lopinavir/ritonavirral végeztek 14 napon keresztül, a DM-6705 delamanid metabolit expozíciója 30%-kal emelkedett. Mivel a DM 6705 összefüggésbe hozható a QTc-szakasz megnyúlásának kockázatával, így, amennyiben a delamanid és a ritonavir együttes adása szükséges, nagyon gyakori EKG-monitorozás javasolt a teljes delamanid kezelési időszak alatt (lásd 4.4 pont és a delamanid alkalmazási előírása). Eritromicin, itrakonazol Az antiretrovirális hatást kiváltó, illetve más szerek hatásainak farmakokinetikai fokozásához szükséges dózisban adagolt ritonavir gátolja a CYP3A4 izoenzim működését; emiatt várhatóan emelkedik az eritromicin és az itrakonazol plazmaszintje. Az eritromicin és ritonavir egyidejű alkalmazásakor ajánlatos gondosan monitorozni a terápiás és a mellékhatásokat. Ketokonazol 200 mg/nap 2×500 mg/nap ↑ 3,4-szeres ↑ 55% A ritonavir gátolja a ketokonazol CYP3A-izoenzimek által katalizált metabolizmusát. A tápcsatornai és hepatikus mellékhatások gyakoribb előfordulása miatt, megfontolandó a ketokonazol adagjának csökkentése, ha a beteg antiretrovirális hatást kiváltó, illetve más szerek hatásainak farmakokinetikai fokozásához szükséges dózisban adagolt ritonavirt is kap egyidejűleg. 2 Szulfametoxazol/Trimetoprim 800/160 mg egyszeri adag 2×500 ↓ 20% / ↑ 20% ↔ mg/nap A ritonavir egyidejű alkalmazása során aligha szükséges módosítani a szulfametoxazol/trimetoprim dózisát.

Antipszichotikumok /

Neuroleptikumok

Klozapin, pimozid Ritonavir egyidejű alkalmazásakor valószínűleg emelkedik a klozapin és a pimozid plazmaszintje, ezért ezeket a szereket ellenjavallt ritonavirrel kombinálni (lásd 4.3 pont). Haloperidol, riszperidon, tioridazin Az antiretrovirális hatást kiváltó dózisban adagolt ritonavir gátolja a CYP2D6 izoenzim működését – emiatt várhatóan megemelkedik a haloperidol, a riszperidon és a tioridazin plazmaszintje. E szerek és a ritonavir egyidejű alkalmazása esetén ajánlatos gondosan monitorozni a terápiás és mellékhatásokat. Lurazidon A CYP3A ritonavir általi gátlása miatt várhatóan nő a lurazidon koncentrációja. A lurazidonnal történő egyidejű alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

A ritonavir hatásai az egyidejűleg adott, nem antiretrovirális gyógyszerekre

Egyidejűleg adott gyógyszer Az egyidejűleg A Az egyidejűleg Az

adott gyógyszer NORVIR adott gyógyszer egyidejűleg

dózisa (mg) dózisa AUC-értékére adott

(mg) kifejtett hatás gyógyszer

Cmax-

értékére

kifejtett

hatás

Kvetiapin A CYP3A ritonavir általi gátlása miatt várhatóan nő a kvetiapin koncentrációja. A ritonavir és a kvetiapin egyidejű alkalmazása ellenjavallt, mivel ez fokozhatja a kvetiapinnal összefüggő toxicitást (lásd 4.3 pont).

β2-agonisták (hosszú hatású)

Szalmeterol A ritonavir gátolja a CYP3A4-et, és ennek következtében a szalmeterol plazmakoncentráció kifejezett emelkedése várható. Ezért egyidejű alkalmazásuk nem javasolt.

Kalciumcsatorna-blokkolók

Amlodipin, diltiazem, nifedipin A más szerek hatásainak farmakokinetikai fokozása céljából, illetve antiretrovirális szerként alkalmazott ritonavir gátolja a CYP3A4 izoenzim működését – emiatt várhatóan megemelkedik a kalciumcsatorna-blokkolók plazmaszintje. E szerek és a ritonavir egyidejű alkalmazása esetén ajánlatos gondosan monitorozni a terápiás és a mellékhatásokat.

Endothelin-antagonisták

Boszentán Ritonavir és boszentán egyidejű alkalmazásakor a boszentán dinamikus egyensúlyi állapotú maximális koncentrációja (Cmax) és a görbe alatti terület (AUC) megemelkedhet. Riociguat A szérumkoncentráció növekedhet a ritonavir CYP3A- és P-gp-gátló hatása miatt. A riociguat és a ritonavir együttes adása nem javasolt (lásd 4.4 pont és a riociguat alkalmazási előírása).

Ergotszármazékok

Dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin, Ritonavir egyidejű alkalmazásakor valószínűleg emelkedik az metilergonovin ergotszármazékok plazmaszintje, ezért ezeket a szereket ellenjavallt ritonavirrel kombinálni (lásd 4.3 pont).

Az emésztőrendszer motilitására ható

szer

Cizaprid Ritonavir egyidejű alkalmazásakor valószínűleg emelkedik a cizaprid plazmaszintje, ezért ez a kombináció ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

HCV-re direkt ható antivirális szerek

Glecaprevir/ pibrentaszvir A szérumkoncentráció emelkedhet a lopinavir/ritonavir P-glikoprotein- , BCRP- és OATP1B-gátló hatása miatt. A glecaprevir/pibrentaszvir és a ritonavir együttes alkalmazása nem ajánlott a megnövekedett glecaprevir-expozícióval összefüggő GPTszint emelkedés nagyobb kockázata miatt.

HCV-proteázgátló

Szimeprevir 1×200 mg/nap 12 óránként ↑ 7,2-szeres ↑ 4,7-szeres 100 mg A ritonavir a CYP3A4 gátlása révén megnöveli a szimeprevir plazmakoncentrációját. Nem ajánlott a ritonavir együttadása szimeprevirrel.

A ritonavir hatásai az egyidejűleg adott, nem antiretrovirális gyógyszerekre

Egyidejűleg adott gyógyszer Az egyidejűleg A Az egyidejűleg Az

adott gyógyszer NORVIR adott gyógyszer egyidejűleg

dózisa (mg) dózisa AUC-értékére adott

(mg) kifejtett hatás gyógyszer

Cmax-

értékére

kifejtett

hatás

HMG-CoA-reduktázgátlók

Atorvasztatin, fluvasztatin, lovasztatin,	Antiretrovirális hatást kiváltó, illetve más szerek hatásainak
pravasztatin, roszuvasztatin,	farmakokinetikai fokozásához szükséges dózisban adagolt ritonavir
szimvasztatin	egyidejű alkalmazásakor várhatóan erőteljesen emelkedik azoknak a

HMG-CoA- reduktázgátlóknak a plazmaszintje, amelyek metabolizmusa nagymértékben függ a CYP3A izoenzimek működésétől (pl. lovasztatin, szimvasztatin). A magas lovasztatin-, illetve szimvasztatin-koncentráció myopathia (pl. rhabdomyolysis) kialakulására hajlamosíthat, ezért az említett szereket ellenjavallt ritonavirrel kombinálni (lásd 4.3 pont). Az atorvasztatin metabolizmusa kevésbé függ a CYP3A izoenzimek aktivitásától. Bár a roszuvasztatin eliminációja nem függ a CYP3A izoenzimtől, ritonavirrel való együttadása kapcsán a roszuvasztatin-expozíció növekedését jelentették. E kölcsönhatás mechanizmusa nem tisztázott, de lehet, hogy transzporter-gátlás eredménye. Az atorvasztatint vagy a roszuvasztatint a lehető legalacsonyabb dózisban kell antiretrovirális hatást kiváltó, illetve más szerek farmakokinetikai hatásainak fokozásához szükséges dózisban adagolt ritonavirrel együtt alkalmazni. A pravasztatin és a fluvasztatin metabolizmusa független a CYP3A izoenzimek működésétől, ezért ritonavir egyidejű alkalmazásakor várhatóan nem lépnek fel gyógyszerkölcsönhatások. Ily módon, ha HMG-CoA-reduktázgátló alkalmazása szükséges, ajánlatos pravasztatint, vagy fluvasztatint adni.

Hormonális fogamzásgátlók

Etinilösztradiol 50 µg egyszeri dózis 2×500 mg/nap ↓ 40% ↓ 32% Antiretrovirális hatást kiváltó, illetve más szerek hatásainak farmakokinetikai fokozásához szükséges dózisban adagolt ritonavir egyidejű alkalmazása esetén az etinilösztradiol plazmaszintjének csökkenése miatt megfontolandó az áttérés barrier-típusú, vagy más, nem-hormonális fogamzásgátlásra. A ritonavir valószínűleg módosítja a méhvérzés jellegét és feltehetően csökkenti az ösztradiol-tartalmú fogamzásgátlók hatékonyságát (lásd 4.4 pont).

Immunszuppresszív szerek

Ciklosporin, takrolimusz, everolimusz Az antiretrovirális hatást kiváltó, illetve más szerek hatásainak farmakokinetikai hatásainak fokozásához szükséges dózisban adagolt ritonavir gátolja a CYP3A4 izoenzim működését – emiatt várhatóan megemelkedik a ciklosporin, a takrolimusz, illetve az everolimusz plazmaszintje. E szerek és a ritonavir egyidejű alkalmazása esetén ajánlatos gondosan monitorozni a terápiás és mellékhatásokat.

Lipidszint-módosító szerek

Lomitapid A CYP3A4-inhibitorok növelik a lomitapid expozícióját, az erős inhibitorok körülbelül 27-szeresére növelik az expozíciót. A CYP3A ritonavir általi gátlása miatt várhatóan nő a lomitapid koncentrációja. A ritonavir lomitapiddal való egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd a lomitapid alkalmazási előírását) (lásd 4.3 pont).

Foszfodiészteráz (PDE5) gátlók

Avanafil 50 mg egyszeri dózis 600 mg 12 óránként ↑ 13-szoros ↑ 2,4szeres

A ritonavir hatásai az egyidejűleg adott, nem antiretrovirális gyógyszerekre

Egyidejűleg adott gyógyszer Az egyidejűleg A Az egyidejűleg Az

adott gyógyszer NORVIR adott gyógyszer egyidejűleg

dózisa (mg) dózisa AUC-értékére adott

(mg) kifejtett hatás gyógyszer

Cmax-

értékére

kifejtett

hatás

Az avanafil egyidejű alkalmazása ritonavirrel ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Szildenafil 100 mg egyszeri 2×500 mg/nap ↑ 11-szeres ↑ 4dózis szeres ↔ Az antiretrovirális hatást kiváltó, illetve más szerek hatásainak farmakokinetikai fokozásához szükséges dózisban adagolt ritonavirrel együtt csak óvatosan szabad szildenafilt alkalmazni az erectilis dysfunctio kezelésére, illetve a 48 óra alatt bevett szildenafil adagja semmi esetre sem haladhatja meg a 25 mg-ot (lásd 4.4 pont). Pulmonális hipertenzióban szenvedő betegeken ellenjavallt a szildenafil és a ritonavir kombinált alkalmazása (lásd 4.3 pont). Tadalafil 20 mg egyszeri dózis 2×200 mg/nap ↑ 124% ↔ Az antiretrovirális hatást kiváltó, illetve más szerek hatásainak farmakokinetikai fokozásához szükséges dózisban adagolt ritonavir alkalmazásának ideje alatt körültekintően, csökkentett dózisban (legfeljebb 10 mg 72 órás időközönként), és a mellékhatások felismerése érdekében fokozott ellenőrzés mellett kell adni tadalafilt az erektilis diszfunkció kezelésére (lásd 4.4 pont). Ha ritonavirrel egyidejűleg adnak tadalafilt pulmonalis arteriás hypertoniában szenvedő betegeknek, a tadalafil alkalmazási előírásában leírtaknak megfelelően kell eljárni.

A ritonavir hatásai az egyidejűleg adott, nem antiretrovirális gyógyszerekre

Egyidejűleg adott gyógyszer Az egyidejűleg A Az egyidejűleg Az

adott gyógyszer NORVIR adott gyógyszer egyidejűleg

dózisa (mg) dózisa AUC-értékére adott

(mg) kifejtett hatás gyógyszer

Cmax-

értékére

kifejtett

hatás

Vardenafil 5 mg egyszeri dózis 2×600 mg/nap ↑ 49-szeres ↑ 13szoros A vardenafil egyidejű alkalmazása ritonavirrel ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Nyugtatók/altatók

Klorazepát, diazepám, esztazolam,	Ritonavir egyidejű alkalmazásakor valószínűleg emelkedik a
flurazepám, orális és parenterális	klorazepát, a diazepám, az esztrazolám és a flurazepám plazmaszintje,
midazolám	ezért ezeket a szereket ellenjavallt ritonavirrel kombinálni (lásd

4.3 pont). A midazolámot a CYP3A4 izoenzim jelentős mértékben metabolizálja. Ezért a ritonavirral történő egyidejű alkalmazása e benzodiazepin plazmakoncentrációinak jelentős emelkedését okozhatja. Nem végeztek gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatot a ritonavir benzodiazepinekkel történő egyidejű alkalmazásával kapcsolatban. Más CYP3A4-gátlók adatai alapján a midazolám plazmakoncentrációi várhatóan jelentősen magasabbak, ha a midazolám adása orálisan történik. Ezért a ritonavir nem adható egyidejűleg orális midazolámmal (lásd 4.3 pont) és óvatosság szükséges a ritonavir és a parenterális midazolám alkalmazásakor. A parenterális midazolám más proteázgátlókkal történő egyidejű alkalmazása alapján elképzelhető a 3-4-szeres midazolám plazmaszintemelkedés. Ha a Norvir-t parenterális midazolámmal együtt adják, erre intenzív osztályon vagy hasonló helyen kell sort keríteni, ahol a szoros klinikai megfigyelés és az esetleges légzésdepresszió és/vagy elhúzódó szedáció megfelelő orvosi ellátása biztosított. Mérlegelendő a midazolám dózisának módosítása, különösen, ha a midazolámot ismételt dózisban adják

A ritonavir hatásai az egyidejűleg adott, nem antiretrovirális gyógyszerekre

Egyidejűleg adott gyógyszer Az egyidejűleg A Az egyidejűleg Az

adott gyógyszer NORVIR adott gyógyszer egyidejűleg

dózisa (mg) dózisa AUC-értékére adott

(mg) kifejtett hatás gyógyszer

Cmax-

értékére

kifejtett

hatás

Ritonavir hozzáadása után az alprazolám metabolizmusának gátlását észlelték. Tíz napos ritonavir adagolás után már nem volt észlelhető a ritonavir gátló hatása. Az antiretrovirális hatást kiváltó, illetve más szerek farmakokinetikai hatásainak fokozásához szükséges dózisban adagolt ritonavir alkalmazásának első néhány napján – vagyis az alprazolám-metabolizmus indukciójának kiteljesedéséig – körültekintően kell adni az alprazolámot. Buspiron Az antiretrovirális hatást kiváltó, illetve más szerek hatásainak farmakokinetikai fokozásához szükséges dózisban adagolt ritonavir gátolja a CYP3A izoenzimek működését – emiatt várhatóan megemelkedik a buszpiron plazmaszintje. Buszpiron és ritonavir egyidejű alkalmazása esetén ajánlatos gondosan monitorozni a terápiás és mellékhatásokat.

Altatók

Zolpidem 5 mg 200 mg, 4 dózis ↑ 28% ↑ 22% A zolpidem együtt adható ritonavirral, azonban a túlzott mértékű szedáció kialakulásának lehetősége miatt gondos monitorozás szükséges.

A ritonavir hatásai az egyidejűleg adott, nem antiretrovirális gyógyszerekre

Egyidejűleg adott gyógyszer Az egyidejűleg A Az egyidejűleg Az

adott gyógyszer NORVIR adott gyógyszer egyidejűleg

dózisa (mg) dózisa AUC-értékére adott

(mg) kifejtett hatás gyógyszer

Cmax-

értékére

kifejtett

hatás

Dohányzásról való leszokást elősegítő

szerek

Bupropion 150 mg 100 mg ↓ 22% ↓ 21% 12 óránként 150 mg 600 mg ↓ 66% ↓ 62% 12 óránként A bupropriont elsősorban a CYP2B6 izoenzim metabolizálja. A buproprion ritonavir ismételt dózisaival való egyidejű alkalmazása várhatóan csökkenti a buproprion plazmaszintjét. Úgy gondolják, hogy e hatások hátterében a buproprion metabolizmusának indukciója áll. Mindazonáltal, mivel a ritonavirről szintén kimutatták, hogy in vitro gátolja a CYP2B6 izoenzimet, az ajánlott buproprion dózist nem szabad túllépni. Szemben a ritonavir hosszú időtartamú alkalmazásával, a buproprionnal nem tapasztaltak kölcsönhatást az alacsony dózisú (2 × 200 mg naponta, 2 napon át) ritonavir rövid időtartamú alkalmazását követően. Ez arra utal, hogy a buproprion plazmakoncentrációk csökkenésére több nappal a ritonavir együttadásának megkezdését követően kerülhet sor.

Szteroidok

Inhalációs, injektálható vagy intranazális	A ritonaviren kívül inhalációs vagy intranazális flutikazon-propionáttal
flutikazon-propionát, budezonid,	is kezelt betegeken szisztémás kortikoszteroid-hatásokat – többek
triamcinolon	között Cushing-szindrómát, mellékvesekéreg-szuppressziót – észleltek

(a plazma kortizolszint 86%-os csökkenésével). Hasonló kölcsönhatás más, a CYP3A izoenzimek által metabolizált kortikoszteoridok (pl. budezonid és triamcinolon) adása esetén is előfordulhat. Következésképp, az antiretrovirális hatást kiváltó, illetve más szerek hatásainak farmakokinetikai fokozásához szükséges dózisban adagolt ritonavir egyidejű alkalmazása csak abban az esetben javallt, ha a kezelés várható előnye felülmúlja a szisztémás kortikoszteroid-hatásból származó kockázatot (lásd 4.4 pont). Megfontolandó a glükokortikoid adagjának csökkentése, illetve szükséges a lokális és szisztémás hatások gondos monitorozása. Alternatív megoldásként nem a CYP3A4 izoenzim által metabolizált glükokortikoid (pl. beklometazon) alkalmazására kell áttérni. A glükokortikoid kezelés abbahagyáskor hosszabb időn keresztül, progresszívan kell csökkenteni a szteroid adagját. Dexametazon A ritonavir farmakokinetikai hatásnövelőként vagy antiretrovirális szerként gátolja a CYP3A-t és mint várható, növeli a dexametazon plazmakoncentrációját. Ajánlott a terápiás hatások és a mellékhatások gondos monitorizálása, ha a dexametazont együtt adjuk a ritonavirral. Prednizolon 20 mg 2×200 mg/nap ↑ 28% ↑ 9% A prednizolon és a ritonavir egyidejű alkalmazásakor a terápiás hatások és mellékhatások gondos monitorozása javasolt. Négy, illetve 14 napos ritonavir-adagolás után 37%-kal, illetve 28%-kal nő a prednizolon metabolit AUC értéke.

Pajzsmirigyhormon-pótló terápia

A ritonavir hatásai az egyidejűleg adott, nem antiretrovirális gyógyszerekre

Egyidejűleg adott gyógyszer Az egyidejűleg A Az egyidejűleg Az

adott gyógyszer NORVIR adott gyógyszer egyidejűleg

dózisa (mg) dózisa AUC-értékére adott

(mg) kifejtett hatás gyógyszer

Cmax-

értékére

kifejtett

hatás

Levotiroxin A forgalomba hozatalt követően jelentettek eseteket a ritonavirt tartalmazó gyógyszerek és a levotiroxin között fellépő lehetséges interakcióról. A levotiroxinnal kezelt betegeknél a pajzsmirigyserkentő hormon (TSH) szintjét a ritonavir-kezelés megkezdése és/vagy befejezése után legalább az első hónapban monitorozni kell. N.M.: Nincs meghatározva. 1. Párhuzamos csoportok összehasonlítása alapján. 2. A trimetorpimmel együtt szulfametoxazolt is adtak. Kardiológiai és neurológiai tüneteket észleltek dizopiramid, mexiletin, illetve nefazadon ritonavirral való együttes alkalmazás során. A gyógyszerkölcsönhatás lehetősége nem kizárható. A fent felsorolt interakciók mellett, mivel a ritonavir proteinkötődése nagyfokú, az egyidejűleg szedett más, a ritonavirt a fehérjekötődéséből kiszorító gyógyszerek alkalmazása esetén fokozottabb terápiás és toxikus hatások kialakulásának lehetőségére is gondolni kell. Ha a ritonavirt más gyógyszerek hatásainak farmakokinetikai fokozása céljából adják, akkor szem előtt kell tartani, hogy az egyidejűleg adagolt proteázgátló alkalmazási előírása a gyógyszer interakcióra vonatkozóan is fontos tudnivalókat tartalmaz. Protonpumpagátlók és H2-receptorantagonisták: A protonpumpagátlók és a H2-receptorantagonisták (pl. omeprazol és ranitidin) csökkenthetik az egyidejűleg alkalmazott proteázgátlók plazmakoncentrációit. A savtermelődést csökkentő hatóanyagok egyidejű alkalmazásának következményéről szóló konkrét információkat lásd az együttadott proteázgátló alkalmazási előírásában. A ritonavirrel támogatott proteázgátlók (lopinavir/ritonavir, atazanavir) interakciós vizsgálatai alapján az omeprazol, illetve a ranitidin egyidejű alkalmazása az expozíció csekély (kb. 6–18%-os) mértékű változása ellenére nem módosítja lényegesen a ritonavir farmakokinetikai hatásfokozó hatékonyságát.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Nagy számú terhes nő (6100 élve születés) volt kitéve ritonavirnak a terhesség ideje alatt, közülük 2800-an az első trimeszterben. Ezek az adatok javarészt olyan expozíciókból származnak, amelyek során a ritnoavirt gyógyszer-kombináció részeként – nem terápiás dózisban, hanem annál alacsonyabb adagban – alkalmazták, más proteázgátlók hatásának farrmakokinetikai fokozása céljából. Ezek az adatok nem tükrözik azt, hogy a veleszületett fejlődési rendellenességeket monitorozó, populációalapú felmérőrendszerek által regisztrált gyakorisághoz képest megnőtt volna a születési defektusok gyakorisága. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). A Norvir alkalmazható terhesség alatt, amennyiben az klinikailag szükséges. A ritonavir és orális fogamzásgátlók között kedvezőtlen kölcsönhatás lép fel. Ennélfogva, a kezelés ideje alatt más, hatékony és biztonságos fogamzásgátló eljárást kell alkalmazni. Szoptatás A korlátozott számú publikált adat alapján a ritonavir kimutatható a humán anyatejben. Nem áll rendelkezésre információ a ritonavirnak a szoptatott csecsemőre gyakorolt, vagy a gyógyszernek a tejtermelésre gyakorolt hatásáról. Mivel fennáll (1) a HIV-transzmissziónak (HIV-negatív csecsemőkben), (2) a vírussal szembeni rezisztencia kialakulásának (HIV-pozitív

csecsemőkben) és (3) a szoptatott csecsemőnél súlyos mellékhatások jelentkezésének a lehetősége, a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket, amennyiben Norvir-t kapnak. Termékenység Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok a ritonavir termékenységre kifejtett hatásáról. Az állatkísérletek nem utalnak a ritonavir termékenységre gyakorolt káros hatásaira (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A szédülés ismert nemkívánatos mellékhatás, és ezt gépjárművezetéskor és gépek üzemeltetésekor figyelembe kell venni.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A más szerek hatásainak farmakokinetikai fokozása céljából adott ritonavir alkalmazása során fellépő mellékhatások a kombinációban alkalmazott konkrét proteázgátlótól függenek, ezért a várható mellékhatásokról a választott proteázgátló alkalmazási előírásából kell tájékozódni. Klinikai vizsgálatokból származó és a forgalomba hozatalt követően tapasztalat mellékhatások felnőtt betegeknél A ritonavirt önmagában vagy más antiretrovirális szerrel kombinációban kapó betegeknél a következő, gyógyszermellékhatásokról számoltak be a leggyakrabban: gastrointestinalis tünetek (köztük hasmenés, hányinger, hányás, hasi fájdalom (gyomortáji és alhasi)), neurológiai eltérések (ideértve a paresthesiát és az orális paresthesiát) és fáradtság/asthenia. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi középsúlyos-súlyos, a ritonavirrel lehetséges vagy esetleges kapcsolatban álló mellékhatásokról számoltak be. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A nem ismert gyakoriságú eseményeket a posztmarketing surveillance során észlelték.

A klinikai vizsgálatok, valamint a forgalomba hozatalt követő mellékhatás-monitorozás során,

felnőtt korú betegeken észlelt mellékhatások

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás Vérképzőszervi és Gyakori Alacsony fehérvérsejtszám, csökkent nyirokrendszeri betegségek és hemoglobinszint, és neutrophil sejtszám; tünetek emelkedett eosinophil sejtszám, valamint thrombocytopenia Nem gyakori Magas neutrophil sejtszám Immunrendszeri betegségek és Gyakori Túlérzékenység, beleértve az urticaria-t és tünetek arcon jelentkező oedema-t. Ritka Anaphylaxia

A klinikai vizsgálatok, valamint a forgalomba hozatalt követő mellékhatás-monitorozás során,

felnőtt korú betegeken észlelt mellékhatások

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás Anyagcsere- és táplálkozási Gyakori Hypercholesterinaemia, betegségek és tünetek hypertriglyceridaemia, köszvény, oedema és perifériás oedema, kiszáradás (általában gastrointestinalis tünetek kísérő tünete) Nem gyakori Diabetes mellitus

Ritka Hyperglycaemia Idegrendszeri betegségek és Nagyon Dysgeusia, orális és perifériás fonákérzések, tünetek gyakori fejfájás, szédülés, perifériás neuropathia Gyakori Álmatlanság, szorongás, zavartság, figyelemzavar, ájulás, konvulzió Szembetegségek és szemészeti Gyakori Homályos látás tünetek Szívbetegségek és a szívvel Nem gyakori Myocardialis infarctus kapcsolatos tünetek Érbetegségek és tünetek Gyakori Hypertensio, hypotensio, köztük orthostaticus hypotonia, végtagok hidegsége Légzőrendszeri, mellkasi és Nagyon Pharyngitis, oropharyngealis fájdalom, mediastinalis betegségek és gyakori köhögés tünetek Emésztőrendszeri betegségek és Nagyon Hasi fájdalom (gyomortáji és alhasi), tünetek gyakori émelygés, hasmenés (beleértve a súlyos, elektrolitzavart okozó hasmenést), hányás, emésztési zavar Gyakori Étvágytalanság, flatulencia, a szájnyálkahártya kifekélyesedése, gastrointestinalis vérzés, gastrooesophagealis reflux, pancreatitis Máj- és epebetegségek illetve Gyakori Hepatitis (ideértve a GOT-, GPT- és GGTtünetek szint emelkedését), emelkedett szérumbilirubin-szint (icterus) A bőr és a bőralatti szövetek Nagyon Viszketés, bőrkiütés (köztük erythemás és betegségei és tünetei gyakori maculopapuláris) Gyakori Acne Ritka Stevens–Johnson-szindróma, toxikus epidermalis necrolysis (TEN) A csont-izomrendszer és a Nagyon Arthralgia és hátfájás kötőszövet betegségei és tünetei gyakori Gyakori Myositis, rhabdomyolysis, myalgia, myopathia/CPK-aktivitás fokozódása

A klinikai vizsgálatok, valamint a forgalomba hozatalt követő mellékhatás-monitorozás során,

felnőtt korú betegeken észlelt mellékhatások

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás Vese- és húgyúti betegségek és Gyakori Gyakori vizeletürítés, tünetek vesefunkció beszűkülése (pl. oliguria, emelkedett kreatininszint) Nem gyakori Akut veseelégtelenség Nem ismert Vesekövesség A nemi szervekkel és az emlőkkel Gyakori Menorrhagia kapcsolatos betegségek és tünetek Általános tünetek, az Nagyon Fáradtság, köztük asthenia, kipirulás, alkalmazáshelyén fellépő gyakori kimelegedés reakciók Gyakori Láz, testtömeg-csökkenés Laboratóriumi vizsgálatok Gyakori Az amilázaktivitás fokozódása, csökkent eredményei szabad és össztiroxinszint Nem gyakori Emelkedett vércukorszint, emelkedett magnéziumszint és emelkedett alkalikus foszfatázszint Kiválasztott mellékhatások leírása A normálérték felső határának ötszörösét meghaladó transzaminázszint-emelkedést, klinikai tünetekkel járó hepatitis és sárgaság előfordulását is észlelték ritonavir egyedül vagy más antiretrovirális készítményekkel kombinációban történő alkalmazása során. Metabolikus paraméterek Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont). Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretroviális terápia (CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségeket (például Graves-kórt és autoimmun hepatitist) is jelentettek, ugyanakkor a betegség kialakulásáig eltelt idő eltérő lehet, és a kezelés kezdete után akár több hónappal is felléphet (lásd 4.4 pont). Ritonavir terápiában részesülő betegeknél pancreatitist figyeltek meg, beleértve a hypertriglyceridaemiás eseteket is. Néhány esetben a folyamat halálhoz vezetett. Előrehaladott HIV-fertőzött betegek esetében nagyobb a kockázata a trigliceridszint emelkedésének és a pancreatitis előfordulásának (lásd 4.4 pont). Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszú távú kombinált antiretrovirális terápiában (CART) részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A Norvir gyógyszerbiztonsági jellemzői 2 éves, valamint ennél idősebb gyermekek és serdülők estén megegyeznek a felnőtteknél megfigyeltekkel. Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek Akut ritonavir-túladagolásról emberek esetében korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. Egy beteg a klinikai vizsgálatok alatt két napig 1500 mg/nap adag ritonavirt vett be és paraesthesiáról számolt be, ami az adag csökkentésével rendeződött. Egy esetben eosinophiliával járó veseelégtelenségről számoltak be. Állatoknál (egereknél és patkányoknál) bizonyos toxicitási tüneteket figyeltek meg: csökkent aktivitás, ataxia, dyspnoe, remegés. Kezelés Ritonavir-túladagolás esetére nem áll rendelkezésre specifikus antidotum. A ritonavir-túladagolás esetén általános támogató kezelés szükséges, amelynek ki kell terjednie a vitális jelek megfigyelésére és a beteg klinikai állapotának folyamatos ellenőrzésére. Az oldódási jellemzők és transintestinalis elimináció lehetőségének következtében túladagolás esetén ajánlott a gyomormosás és az aktív szén használata. A dialízis nem valószínű, hogy hatékony a hatóanyag jelentős mennyiségének eltávolítására, tekintettel a nagymértékű hepatikus metabolizációra és a nagyarányú fehérjekötődésre.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: szisztémás vírusellenes szerek, proteázinhibitorok; ATC-kód: J05AE03 A hatás farmakokinetikai fokozása annak köszönhető, hogy a ritonavir erőteljesen gátolja más szerek CYP3A izoenzim általi metabolizmusát. A hatásfokozás mértéke az egyidejűleg adott proteázgátló (PI) lebontásának anyagcsereútjától, valamint a proteázgátló ritonavir-metabolizmusra kifejtett hatásától függ. Leggyakrabban napi 100–200 mg ritonavir adásával – a kombinált proteázgátló sajátosságaitól függően – maximális mértékben gátolható az egyidejűleg adott proteázgátló metabolizmusa. A ritonavir a HIV-1- és a HIV-2-aszpartil-proteáz orálisan aktív, peptidomimetikus inhibitora. A HIVproteáz gátlása következtében ez az enzim nem képes katalizálni a gag-pol poliprotein prekurzor szintézisét, amely éretlen morfológiájú, további fertőzés kiváltására képtelen HIV-részecskék termelődéséhez vezet. A ritonavir szelektív affinitással rendelkezik a HIV-proteázzal szemben, de csak csekély aktivitást mutat a humán aszpartil-proteázok iránt. A ritonavirnak az egyidejűleg adott proteázgátló metabolizmusára kifejtett hatásaival kapcsolatos további tájékoztatás a 4.5 pontban, valamint a proteázgátló alkalmazási előírásában található. Az elektrokardiogrammra gyakorolt hatás A QTcF-szakaszt randomizált, placebo- és aktív kontrollos (napi egyszeri 400 mg moxifloxacin), keresztezett elrendezésű vizsgálatban értékelték, 45 egészséges felnőttnél, 10 méréssel 12 óra alatt, a

napon. A QTcF-szakasz maximális átlagos (95% felső konfidenciahatár) különbsége a placebóhoz

illetve olyan QTcF-szakaszt, amely meghaladta volna a potenciálisan klinikailag releváns 500 msec küszöbértéket. Ugyanebben a vizsgálatban a PR-szakasz csekély megnyúlását is észlelték a lopinavir/ritonavirkezelésben részesülő vizsgált egyéneknél a 3. napon. A PR-szakasz kiindulási értékhez viszonyított átlagos változásai a dózis bevételét követő 12 órás intervallumban 11,6 msec és 24,4 msec között voltak. A PR-megnyúlás maximális értéke 252 msec volt, és nem figyeltek meg II., illetve III. fokú AV-blokkot (lásd 4.4 pont). Rezisztencia Ritonavirre rezisztens HIV-1-izolátumokat szelektáltak in vitro, illetve terápiás dózisban adagolt ritonavirrel kezelt betegekből. A ritonavir antiretrovirális aktivitásának csökkenése elsősorban a proteázgén V82A/F/T/S és I84V kodonjainak mutációira vezethető vissza. A ritonavir-rezisztencia kialakulásához a proteázgén más régióiban (20, 33, 36, 46, 54, 71, és 90 pozíciókban) felhalmozódó mutációk is hozzájárulhatnak. A ritonavir-rezisztenciát eredményező mutációk általában halmozódnak, illetve keresztrezisztencia kialakulása miatt a HIV-vírus más proteázgátlókra is rezisztenssé válhat. A proteázgátlók terápiás hatását csökkentő génmutációkkal kapcsolatos tudnivalókról a PI alkalmazási előírásából és annak hivatalos folyamatos frissítéseiből kell tájékozódni. Klinikai farmakodinámiás tulajdonságok A ritonavirt eredetileg önálló antiretrovirális szerként fejlesztették ki és hagyták jóvá, maximális napi dózisa 1200 mg volt. A jelenlegi kezelési irányelvek a ritonavir alkalmazását más proteázgátlók farmakokinetikai fokozójaként javasolják, alacsonyabb napi dózisokban, leggyakrabban napi 100– 200 mg dózisban. Az együtt alkalmazott proteázgátlók alkalmazási előírásai bemutatják a ritonavir farmakokinetikai fokozóként való alkalmazásának klinikai fejlesztését. Gyermekek és serdülők Egy 1998-ban befejezett nyílt elrendezésű klinikai vizsgálat során HIV-fertőzött, klinikailag stabil állapotban lévő gyermekeknél az RNS-szintek szignifikáns javulását (p = 0,03) észlelték egy hármas kombinációval (ritonavir, zidovudin és lamivudin) végzett, 48 hetes kezelést követően. Egy 2003-ban befejeződött vizsgálat során ötven, HIV-1-vírussal fertőzött, proteázgátlóval és lamivudinnal korábban még nem kezelt, 4 hetes–2 éves gyermeket kezeltek naponta 2×350-450 mg/m² dózisban adagolt ritonavir, 3×160 mg/m² zidovudin és 2×4 mg/ttkg lamivudin kombinációjával. Az intent-to-treat elemzés szerint 16, illetve 104 hetes kezelés után a betegek 72%-ánál, illetve 36%-ában sikerült  400 kópia/ml szintre csökkenteni a HIV-1-RNS plazmakoncentrációját. A terápiás hatás mértéke adagolási sémától és a betegek életkorától függetlenül hasonló volt. Egy 2000-ben befejezett vizsgálatban 76, HIV-1-fertőzött, 6 hónapos–12 éves korú, proteázgátlóval korábban még nem kezelt és lamivudinnal és/vagy sztavudinnal korábban még nem kezelt gyermek 2 2 kapott 12 óránként 350 mg/m vagy 450 mg/m ritonavirt lamivudinnal és sztavudinnal együtt. Az 2 „intent-to-treat” analízisekben a 350 mg/m -es dóziscsoportba tartozó betegek 50%-a, és a 2 450 mg/m -es dóziscsoportba tartozó betegek 57%-a ért el a 48. héten ≤400 kópia/ml-es plazma-HIV-1-RNS-csökkenést.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

mint ahogy azt az egyszeri dózisból számolták. Bár a ritonavir minimális koncentrációja idővel csökkenést mutatott, valószínűleg az enzimindukció miatt, a második hét végére stabilizálódott. A maximális plazmakoncentráció eléréséig eltelt idő (Tmax) a dózisok növelése mellett is állandóan 4 óra maradt. A vese-clearance átlagosan 0,1 l/h-nál kisebb volt, és viszonylagos állandóságot mutatott az egész dózistartományban. Az alábbi táblázat a különböző adagolási sémák alapján végzett ritonavir monoterápia során megfigyelt farmakokinetikai paramétereket összegezi.

A ritonavir adagolási sémája

1 1×100 mg/nap 2×100 mg/nap 1×200 mg/nap 2×200 mg/nap Cmax (μg/ml) 0,84  0,39 0,89 3,4  1,3 4,5  1,3 Cmin (μg/ml) 0,08  0,04 0,22 0,16  0,10 0,6  0,2 AUC12 vagy 24 6,6  2,4 6,2 20,0  5,6 21,92  6,48 (μg·óra/ml) t½ (óra) ~5 ~5 ~4 ~8 Cl/F (l/óra) 17,2  6,6 16,1 10,8  3,1 10,0  3,2 1 A megadott értékek geometriai átlagok. Megjegyzés: A ritonavirt (mindegyik feltüntetett adagolási séma esetében) étkezés után adagolták. A ritonavir és az indinavir farmakokinetikus kölcsönhatását egészséges felnőtt önkéntesek öt csoportjánál értékelték egy randomizált, többdózisú, nyílt elrendezésű vizsgálatban. Állandósult állapotban a ritonavir a plazma indinavir-koncentrációjának görbe alatti területét (AUC) 475%-kal, maximális koncentrációját (Cmax) pedig 110%-kal növelte. A ritonavir és a szakvinavir farmakokinetikus kölcsönhatását értékelő, egészséges önkéntesek hat csoportjában végzett, egyszeri adagolású, keresztezett vizsgálatban a ritonavir és a szaquinavir együttes alkalmazása a szaquinavir AUC-értékének > 50-szeres, Cmax-értékének pedig 22-szeres növekedését eredményezte. A táplálék hatása a szájon át adott ritonavir felszívódására A Norvir 100 mg belsőleges szuszpenzióhoz való por egyszeri adagjának közepes zsírtartalmú étellel (617 kcal, a kalória 29%-a zsír eredetű) történő bevétele a ritonavir AUC-értékének átlagosan 23 %-os, míg Cmax-értékének 39%-os csökkenésével járt az éhomi értékekhez viszonyítva. Magas zsírtartalmú étellel (917 kcal, a kalória 60%-a zsír eredetű) történő bevétel esetén a ritonavir AUCértéke átlagosan 32%-kal, Cmax-értéke átlagosan 49%-kal csökken az éhgyomri értékekhez képest. Eloszlás A ritonavir látszólagos megoszlási térfogata (VB/F) kb, 20-40 l egyetlen 600 mg-os dózis után. A ritonavir fehérjekötődése humán plazmában kb. 98-99%-os és 1,0-100 µg/ml koncentráció felett a plazma fehérjekötődése konstans. A ritonavir hasonló affinitással kötődik mind a humán alfa 1-savas glycoproteinhez (AAD), mind a humán szérumalbuminhoz (HSA). 14 A szöveti eloszlást vizsgáló kísérleteket patkányokban C-gyel jelzett ritonavirral végezték, amelyek során igazolódott, hogy a legnagyobb gyógyszer-koncentráció a májban, mellékvesékben, hasnyálmirigyben, vesékben és pajzsmirigyben alakult ki. A patkány nyirokcsomóban vizsgált szövet/plazma arány kb. 1-es értéke azt mutatja, hogy a ritonavir bejut a nyirokszövetekbe. Az agyba a ritonavir minimális mértékben jut be. Biotranszformáció A ritonavirt jelentős mértékben a máj citokrom- P450 enzimrendszere metabolizálja, elsősorban a CYP3A4 izoenzim, kisebb százalékban a CYP2D6 izoenzim. Állatkísérletek, valamint humán hepatikus mikroszómákkal végzett in vitro kísérletek igazolták, hogy a ritonavir elsősorban oxidatív metabolizmuson megy át. Emberekben négyféle ritonavir metabolitot azonosítottak. A legjelentősebb az izopropiltiazol oxidációs metabolit (M-2), amelynek vírusölő hatása hasonlít az alapvegyület hatásához. Azonban, az M-2 metabolit AUC értéke kb. 3%-a volt az alapvegyület AUC értékének.

Kimutatták, hogy a ritonavir más kis adagban is nagymértékben befolyásolja más proteázgátlók (és egyéb, nem a CYP3A4 izoenzim által metabolizált szerek) farmakokinetikáját. Hasonlóképpen, más proteázgátlók is befolyásolhatják a ritonavir farmakokinetikáját (lásd 4.5 pont). Elimináció Izotóppal jelzett ritonavir eliminációja humán vizsgálatok szerint elsősorban a hepatobiliaris rendszeren keresztül történik; a radioaktivitás kb. 86%-át a székletből nyerték vissza, amelynek egy része feltehetően a fel nem szívódott ritonavirből származott. Az elvégzett kísérletek alapján megállapítható, hogy a ritonavir elsősorban nem a vesén át választódik ki, amit az állatkísérletek is bizonyítanak. Különleges betegcsoportok A ritonavir férfiakban, illetve nőkben meghatározott AUC-, illetve Cmax-értékei között nincs klinikai szempontból számottevő különbség. A ritonavir farmakokinetikai paraméterei és a testtömeg, valamint a zsírmentes testtömeg között nem igazoltak statisztikailag szignifikáns összefüggést. Azoknál az 50- 70 éves betegeknél, akiket lopinavirral kombinációban adott 100 mg ritonavirrel kezeltek, vagy akik a ritonavirt nagyobb dózisban, más proteázgátlók nélkül szedték, a ritonavir plazma-expozíció mértéke hasonló a fiatalabb felnőtteknél megfigyelthez. Károsodott májműködésű betegek A ritonavirt ismételten, egészséges önkénteseknek 2×500 mg/nap, illetve enyhe–közepesen súlyos (Child–Pugh A és B stádiumú) májkárosodásban szenvedőknek 2×400 mg/nap dózisban adagolva a ritonavir-expozíció mértéke – dózisnormalizálás után – nem különbözött szignifikánsan a két csoportban. Károsodott veseműködésű betegek Károsodott veseműködésű betegeken nem tanulmányozták a ritonavir farmakokinetikai paramétereit. Mindazonáltal, a ritonavir elhanyagolható mértékű renális clearance-ét szem előtt tartva, károsodott veseműködésű betegek esetében nem várható a ritonavir egésztest-clearance értékének változása. Gyermekek és serdülők A dinamikus egyensúlyi állapot farmakokinetikáját értékelték 2 évesnél idősebb, HIV-fertőzött 2 2 gyermekeknél és serdülőknél. A betegeknek naponta két alkalommal, 250 mg/m–tól – 400 mg/m–ig 2 terjedő dózist adtak. A gyermekek és serdülők kezelésekor a két alkalommal, 350-től 400 mg/m mennyiségben alkalmazott ritonavir kezelés során mért koncentráció összevethető volt a felnőttek 2 naponta kétszeri, 600 mg (kb, 330 mg/m ) mennyiséggel történt kezelése során kapott értékekkel. Az egyes dóziscsoportokat összehasonlítva 2 évesnél idősebb gyermekeknél és serdülőknél 1,5–1,7-szer gyorsabb volt a ritonavir orális clearance-e (CL/F/m²), mint felnőtteknél. A ritonavir dinamikus egyensúlyi farmakokinetikai paramétereit 2 évesnél fiatalabb, naponta 2×350- 450 mg/m² ritonavirrel kezelt, HIV-fertőzött gyermekeknél tanulmányozták. A mért ritonavir koncentráció-értékek széles tartományban szórtak és valamivel alacsonyabbak voltak a 2×600 mg/nap (átlagosan napi 330 mg/m²) ritonavirral kezelt felnőttek esetében mért értékeknél. Az egyes dóziscsoportokat összehasonlítva a ritonavir orális clearance-ének (CL/F/m²) életkorfüggő csökkenését mutatták ki. Ennek medián mértéke 3 hónaposnál fiatalabb csecsemők csoportjában 9,0 l/óra/m², 3- 6 hónapos csecsemők esetében 7,8 l/óra/m², míg 6-24 hónaposak körében 4,4 l/óra/m² volt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az állatokkal végzett ismételt dózistoxicitási vizsgálatok a legfontosabb célszervekként a májat, retinát, pajzsmirigyet és a vesét határozták meg. A májban észlelt elváltozások érintették a hepatocelluláris, biliaris és a phagocyta elemeket is a májenzimek ezzel együtt járó emelkedésével. Retinalis pigment epithelium hyperplasiát (RPE-t) és károsodást észleltek a ritonavirral rágcsálókon végzett összes vizsgálat során, de nem tapasztalták ugyanezt kutyákban. Ultrastrukturális bizonyítékok arra engednek következtetni, hogy ezen retinalis elváltozások másodlagosak a phospholipidosis mellett. Azonban, humán klinikai vizsgálatok nem bizonyítottak hasonló, gyógyszer-indukálta

szemelváltozásokat. A pajzsmirigy elváltozások állatkísérletekben reverzíbilisnek bizonyultak a gyógyszer alkalmazásának megszakítása után. Humán klinikai vizsgálatokban nem mutattak ki klinikailag jelentős elváltozást a pajzsmirigy-funkciók vizsgálatában. Veseelváltozásokat (köztük tubularis degenerációt, krónikus gyulladást és proteinuriát) észleltek patkányokban, amelyeket fajspecifikus spontán betegségnek gondolnak. Klinikailag jelentős vese-rendellenességeket klinikai vizsgálatok során nem észleltek. A patkányokon észlelt fejlődéskárosító toxicitás (embriópusztulás, a magzatok testtömegének csökkenése, a csontosodás késése, zsigeri elváltozások – köztük a here késői leszállása) elsősorban az anyaállat számára toxikus dózisok alkalmazásakor lépett fel. Nyúlban a fejlődéskárosító toxicitás (embriópusztulás, az utódok számának csökkenése, a magzati testtömeg csökkenése) az anyaállatok számára toxikus dózisok adása során jelentkezett. A ritonavir nem bizonyult mutagénnek, illetve clastogennek egy sor in vitro és in vivo próba során, beleértve az Ames bakteriológiai reverz mutációs vizsgálatot (amelynek során S. Typhimurium-ot és E. colit használtak), az egérlymphoma-eljárást, az egérsejt-micronucleus-vizsgálatot és a kromoszómaaberráció-vizsgálatot humán lymphocytákban. Ritonavirrel kezelt egereken és patkányokon végzett hosszú időtartamú karcinogenitási vizsgálatokban tumorképző potenciált mutattak ki e fajok esetében, de ezeket nem tekintik relevánsnak humán vonatkozásban.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kopovidon Szorbitán-laurát Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

18 hónap Követve a 4.2 pontban leírtakat, keverje ételbe vagy italba, és 2 órán belül fogyassza el.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Polietilén/aluminium/polietilén-tereftalát fólia tasak. 30 tasak egy dobozban. Keverőpohárral és két darab 10 ml-es kalibrált adagoló szájfecskendővel összecsomagolva.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A Norvir belsőleges szuszpenzióhoz való por elkészítésére és alkalmazására vonatkozó részletekért lásd a Betegtájékoztató 3. pontját. Étellel való bevétel

Minden egyes tasak teljes tartalmát öntse kis adag lágy ételre (pl. almapüré vagy vanília puding).

Az így előállított ételt 2 órán belül el kell fogyasztani.

Folyadékkal való bevétel Mindegyik tasak teljes tartalmát 9,4 ml folyadékban kell feloldani (víz, csokoládés tej, gyermektápszer), ami végül milliliterenként 10 mg koncentrációt eredményez. A beteget/gondozót utasítani kell, hogy kövesse az alábbi előírásokat:

Az adagoló szájfecskendőt és a keverőpoharat az első használat előtt el kell mosni meleg,

mosogatószeres vízben, majd le kell öblíteni és hagyni kell levegőn megszáradni.

A csomagban mellékelt adagoló szájfecskendővel szívjon fel 9,4 ml folyadékot, távolítsa el a

buborékokat, és nyomja a folyadékot a keverőpohárba. Minden mérést milliliterben, a fecskendő segítségével kell végezni.

Egy tasak teljes tartalmát (100 mg) öntse a keverőpohárba.
Zárja le a poharat, és erősen rázza 90 másodpercig a csomók teljes feloldódásáig. Hagyja állni a

folyadékot 10 percig, amíg a buborék nagy része eltűnik.

Használja a mellékelt fecskendőt az előírt mennyiség ml-ben történő kiméréshez és

alkalmazásához (lásd 4.2 pont). Győződjön meg arról, hogy a dózis beadása előtt eltávolította a buborékokat.

•	Ha a port elkeverte, az elkészített szuszpenziót 2 órán belül fogyassza el.
•	A keverőpohárban maradt keveréket öntse ki.
•	Az adagoló szájfecskendőt és a keverő poharat használat után azonnal mossa el meleg,

mosogatószeres vízben.

Ha a fecskendő eltörik vagy nehézzé válik a használata, a fecskendőt el kell dobni és egy újat

kell használni.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/96/016/009

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK /

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

Forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1996. augusztus 26. Forgalomba hozatali engedély legutolsó megújításának dátuma: 2006. augusztus 26.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu/) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Norvir 100 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

100 mg ritonavirt tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta. Fehér, ovális, az egyik oldalon „NK” mélynyomással ellátott filmtabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A ritonavir farmakokinetikai hatásnövelő szerként javallott humán immundeficiencia vírus-1 (HIV-1) vírussal fertőzött betegek (felnőttek és 2 éves vagy annál idősebb gyermekek és serdülők) antiretrovirális kombinációs terápiájának részeként, egyidejűleg alkalmazott proteázgátlókkal együtt (lásd 4.2, 4.4, 5.1 és 5.2 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A ritonavirt csak a HIV-fertőzés kezelésében jártas orvos írhatja fel. A Norvir filmtablettát szájon át, lehetőleg táplálékkal együtt kell bevenni (lásd 5.2 pont). A Norvir filmtablettát egészben, szétrágás, kettétörés vagy összetörés nélkül kell lenyelni. Adagolás Ha a ritonavirt farmakokinetikai hatásnövelő szerként egy másik proteázinhibitorral alkalmazzák, akkor az adott proteázinhibitor alkalmazási előírását is el kell olvasni! Az alábbi HIV-1-proteázinhibitorokat engedélyezték a ritonavirrel, mint farmakokinetikai hatásnövelő szerrel, való együttes alkalmazásra, a megadott dózisokban: Felnőttek Atazanavir (napi egyszer 300 mg) ritonavirrel (napi egyszer 100 mg) Fozamprenavir (napi kétszer 700 mg) ritonavirrel (napi kétszer 100 mg) Lopinavirt és ritonavirt tartalmazó összetett készítmény (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg vagy 800 mg/200 mg Tipranavir (napi kétszer 500 mg) ritonavirrel (napi kétszer 200 mg) (tipranavirt ritonavirrel nem szabad alkalmazni korábban antiretrovirális kezelésben nem részesült betegeknél). Darunavir (napi kétszer 600 mg) ritonavirrel (napi kétszer 100 mg) antiretrovirális kezelést már kapott betegeknél. A darunavir (naponta egyszer 800 mg) ritonavirrel (naponta egyszer 100 mg) adható bizonyos, korábban antiretrovirális kezelésben részesült betegnek. További információ található a darunavir alkalmazási előírásában a napi egyszeri adagolásról korábban antiretrovirális kezelésben részesült betegeknél.

Darunavir (napi egyszer 800 mg) ritonavirrel (napi egyszer 100 mg) az antiretrovirális kezelést még nem kapott betegeknek. Gyermekek és serdülők A ritonavir adása két éves korú, valamint idősebb gyermekeknek és serülőknek ajánlott. További dózisajánlások tekintetében olvassa el a ritonavirrel történő együttes alkalmazásra engedélyezett egyéb proteázgátlók alkalmazási előírásait. Különleges betegcsoportok Idős betegek Farmakokinetikai adatok alapján idős betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Mivel a ritonavir elsősorban a májban metabolizálódik, a ritonavir, mint farmakokinetikai hatásnövelő körültekintéssel alkalmazható lehet veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, az együtt adott konkrét proteázinhibitortól függően. Ennek ellenére, mivel a ritonavir vese-clearance-e elhanyagolható, vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem várható a ritonavir teljestest-clearance értékének csökkenése. Májkárosodás A ritonavir nem adható farmakokinetikai hatásnövelőként dekompenzált májbetegségben szenvedő betegeknek (lásd 4.3 pont). Nem dekompenzált, stabil, súlyos májkárosodásban (Child-Pugh szerinti C stádium) szenvedő betegeken végzett farmakokinetikai vizsgálatok hiányában óvatosság szükséges, ha a ritonavirt farmakokinetikai hatásnövelő szerként használjuk, minthogy az együtt adott proteázgátló szintjének növekedése következhet be. A ritonavir farmakokinetikai hatásnövelő szerként májelégtelenségben szenvedő betegeken való alkalmazására vonatkozó speciális ajánlások függenek az egyidejűleg alkalmazott proteázinhibitortól. Ezen betegpopuláció kezelésére vonatkozó speciális adagolási utasítást az együtt adott proteázgátló alkalmazási előírásában át kell tekinteni. Gyermekek és serdülők A Norvir biztonságosságát és hatásosságát 2 év alatti gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 és 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A ritonavir nem adható dekompenzált májbetegségben szenvedő betegeknek. In vitro és in vivo tanulmányok kimutatták, hogy a ritonavir erős inhibitora a CYP3A és CYP2D6 által közvetített biotranszformációknak. A ritonavir enzimmoduláló hatása dózisfüggő lehet (lásd 5.1 pont). Az alábbi gyógyszerek ritonavirral történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt, és hacsak nincs egyéb magyarázat, a kontraindikáció alapja, hogy a ritonavir az egyidejűleg adott gyógyszer metabolizmusát gátolhatja, ami az együtt adott gyógyszerrel szembeni fokozott expozíciót és a klinikailag jelentős mellékhatások kockázatát eredményezi:

Gyógyszercsoport Adott csoportba Magyarázat

tartozó gyógyszerek

Az egyidejűleg alkalmazott

gyógyszer szintje

emelkedett vagy csökkent

Gyógyszercsoport Adott csoportba Magyarázat

tartozó gyógyszerek

α1-adrenoceptor antagonista Alfuzozin Megnő az alfuzozin plazmakoncentrációja, mely súlyos hipotóniához vezethet (lásd 4.5 pont). Analgetikumok Petidin, propoxifen Megnő a norpetidin, propoxifen plazmakoncentrációja. Ezáltal fokozódik az ezen szerek okozta súlyos légzésdepresszió vagy hematológiai eltérések vagy más súlyos mellékhatások kockázata. Antianginás szerek Ranolazin A ranolazin plazmakoncentrációja magasabb lesz, ami növelheti a súlyos és/vagy életveszélyes reakciók kockázatát (lásd 4.5 pont). Daganatellenes szerek Neratinib A megemelkedett neratinibplazmakoncentráció növelheti a súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatások, pl. a májtoxicitás kockázatát (lásd 4.5 pont). Venetoklax Megnő a venetoklax plazmakoncentrációja. Fokozódik a tumorlízis szindróma kockázata az adagolás kezdetén és a dózistitrálás fázisában (lásd 4.5 pont). Antiarrhythmiás szerek Amiodaron, bepridil, Megnő az amiodaron, bepridil, dronedaron,

dronedaron, enkainid,	enkainid, flekainid, propafenon, kinidin
flekainid, propafenon,	plazmakoncentrációja. Ezáltal fokozódik az
kinidin	ezen szerek okozta arrhythmiák vagy más

súlyos mellékhatások kockázata. Antibiotikumok Fuzidinsav Megnő a fuzidinsav és a ritonavir plazmakoncentrációja. Antihisztaminok Asztemizol, Megnő az asztemizol és a terfenadin terfenadin plazmakoncentrációja. Ezért fokozódik az ezen szerek okozta súlyos arrhytmiák kockázata. Köszvényellenes szerek Kolchicin Vese- és/vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél előfordulhatnak súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatások (lásd 4.4 és 4.5 pont). Antipszichotikumok/ Lurazidon A lurazidon plazmakoncentrációja Neuroleptikumok magasabb lesz, ami növelheti a súlyos és/vagy életveszélyes reakciók kockázatát (lásd 4.5 pont). Klozapin, pimozid Klozapin és pimozid megnövekedett plazmakoncentrációja. Ezáltal megnő az ezen szerek okozta súlyos hematológiai eltérések vagy más súlyos mellékhatások kockázata. Kvetiapin Megnövekedett kvetiapin plazmakoncentráció, ami comához vezethet. Az egyidejű alkalmazás kvetiapinnel ellenjavallt (lásd 4.5 pont).

Gyógyszercsoport Adott csoportba Magyarázat

tartozó gyógyszerek

Ergot származékok Dihidroergotamin, Az ergot származékok megnövekedett ergonovin, ergotamin, plazmakoncentrációja akut ergotmetilergonovin toxicitáshoz vezet, beleértve a vasospasmust és az ischaemiát. Gastrointestinalis motilitásra Cizaprid Megnő a cizaprid plazmakoncentrációja. ható szerek Ily módon ettől a szertől megnő a súlyos arrhythmiák kockázata. Lipidszint-módosító szerek HMG Co-A Lovasztatin, Megnő a lovasztatin és a szimvasztatin reduktáz-inhibitorok szimvasztatin plazmakoncentrációja (lásd 4.5 pont). Megnő a myopathia kockázata, beleértve a rhabdomyolysist (lásd 4.5 pont). Mikroszomális Lomitapid Megnő a lomitapid plazmakoncentrációja trigliceridtranszfer-fehérje- (lásd 4.5 pont). (MTTP) inhibitor PDE5-inhibitor Avanafil Megnövekedett avanafilplazmakoncentráció (lásd 4.4 és 4.5 pont). Szildenafil Ellenjavallt, ha kizárólag a pulmonalis artériás hypertonia (PAH) kezelésére alkalmazzák. Megnő a szildenafil plazmakoncentrációja. Ezért nő a szildenafillal összefüggő nemkívánatos események lehetősége (közéjük tartozik a hypotensio és az ájulás). Az erectilis dysfunctiós betegeknél a szildenafillal történő együttes alkalmazást lásd 4.4 és 4.5 pont. Vardenafil Megnövekedett vardenafil plazmakoncentráció (lásd 4.4 és 4.5 pont). Szedatívumok/hipnotikumok Klorazepát, diazepám, Megemelkedett klorazepát, diazepám,

esztazolam,	esztazolam, flurazepám, orális midazolám
flurazepám, orális	és triazolám plazmakoncentració. Ezért
midazolám és	ezektől a szerektől az extrém szedáció és a
triazolám	légzésdepresszió kockázata megnő. (A

parenterális midazolámra vonatkozó figyelmeztetéseket lásd a 4.5 pontban)

A ritonavir gyógyszerszintje csökkent

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános

A ritonavirt más proteázgátlókkal együtt, azok farmakokinetikai hatásainak fokozása céljából adják. A választott proteázgátló alkalmazására vonatkozó figyelmeztetéseket és óvintézkedéseket is teljes körűen mérlegelni kell, és ezért tanulmányozni kell a választott proteázgátló alkalmazási előírását. A ritonavir nem gyógyítja meg a HIV-1-fertőzést vagy az AIDS-et. A ritonavirt vagy bármely más antiretrovirális terápiát kapó betegeknél továbbra is előfordulhatnak opportunista fertőzések és a HIV-1-fertőzés egyéb szövődményei. Ezért a betegeket HIV-vel kapcsolatos betegségek kezelésében jártas orvos szoros klinikai megfigyelése alatt kell tartani. Egyidejűleg fennálló betegségekkel rendelkező betegek Idült hasmenésben vagy felszívódási zavarban szenvedő betegek Hasmenés jelentkezésekor fokozott ellenőrzés javasolt. A kezelés ideje alatt viszonylag sűrűn előforduló hasmenés csökkentheti a ritonavir és más, egyidejűleg adagolt gyógyszerek felszívódását és a kezelés hatékonyságát (a betegek csökkent együttműködése miatt). A ritonavir kezelés során fellépő súlyos, ismétlődő hányás és/vagy hasmenés a veseműködés hanyatlásához vezethet. Ezért ajánlatos monitorozni a károsodott veseműködésű betegek vesefunkcióját. Haemophilia Proteázinhibitorokkal kezelt A és B típusú hemofíliás betegek esetében beszámoltak fokozott vérzékenységről, beleértve a spontán bőr alatti haematomát és haemarthrosist. Egyes betegek esetében az addig adottnál nagyobb mennyiségű VIII-as faktort is kellett alkalmazni. A leírt esetek több, mint felében a proteázinhibitorokkal való kezelést tovább folytatták vagy a kezelés megszakítása után újrakezdték. Az ok/okozati összefüggés lehetősége felmerült, bár a hatásmechanizmus nem tisztázott. Ezért a hemofíliás betegeket tájékoztatni kell a fokozott vérzékenység lehetőségéről. Testtömeg és anyagcsere-paraméterek Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni. Pancreatitis Pancreatitis gyanúját veti fel, ha kórjelző klinikai tünetek (émelygés, hányás, hasi fájdalom) és laboratóriumi rendellenességek (a szérumlipáz vagy -amiláz aktivitásának fokozódása) jelentkeznek. Az említett panaszok és tünetek észlelésekor meg kell vizsgálni a beteget és pancreatitis kórismézése esetén abba kell hagyni a Norvir kezelést (lásd 4.8 pont). Immun-rekonstitúciós gyulladásos szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mikobaktérium fertőzések, valamint a Pneumocystis jiroveci okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Az immun-rekonstitúció keretében autoimmun betegségek (például Graves-kór és autoimmun hepatitis) kialakulásáról is beszámoltak, mindazonáltal a betegség kialakulásáig eltelt idő a jelentések szerint eltérő lehet, és a kezelés kezdete után akár több hónappal is felléphet. Májbetegség A ritonavir használata ellenjavallt dekompenzált májbetegségben (lásd 4.2 pont). Krónikus hepatitis B-és C-vírusfertőzés miatt kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő betegek esetében nagyobb a súlyos és potenciálisan halálos hepatikus mellékhatások előfordulásának a valószínűsége. Abban az

esetben, ha a beteg a ritonavir használatával egyidőben hepatitis B- vagy C-vírus elleni antivirális kezelésben is részesül, kérjük olvassa el az ezekre a készítményekre vonatkozó alkalmazási előírásokat. Már fennálló májbetegségben (beleértve a krónikus aktív hepatitist) szenvedő betegek esetében a kóros májfunkciós értékek előfordulási gyakorisága magasabb a kombinált antiretrovirális kezelés során. Az ilyen betegek májfunkcióját a szokásos gyakorlatnak megfelelően monitorozni kell. Ha a májfunkció romlása igazolható, mérlegelendő a kezelés megszakítása vagy felfüggesztése. Vesebetegség A ritonavir renális clearance-e elhanyagolható, ezért károsodott veseműködésű betegek kezelésekor nem várható a ritonavir egésztest-clearance értékének csökkenése (lásd 4.2 pont). Veseelégtelenségről, a vesefunkció beszűküléséről, a kreatininszint emelkedéséről, hypophosphataemiáról és proximális tubulopathiáról (köztük Fanconi-szindrómáról) számoltak be a klinikai gyakorlatban a tenofovir-dizoproxil-fumarát (DF) alkalmazásakor (lásd 4.8 pont). Osteonecrosis Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszuppressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszú távú kombinált antiretrovirális terápiában (combination antiretroviral therapy, CART) részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak kezelőorvosukhoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek. PR-szakasz megnyúlása A ritonavir szedése során néhány egészséges felnőtt egyénnél a PR-szakasz csekély, tünetmentes megnyúlását mutatták ki. Strukturális szívbetegségben és korábbról fennálló ingervezetési zavarban szenvedő, illetve a PR-távolságot ismert módon megnyújtó gyógyszereket (mint pl. verapamilt vagy atazanavirt) szedő, ritonavir-kezelés alatt álló betegeknél ritkán II. és III. fokú atrioventricularis blokkot jelentettek. A ritonavir csak óvatosan alkalmazható ilyen betegeknél (lásd 5.1 pont). Kölcsönhatások más gyógyszerekkel Ritonavirral együtt alkalmazott HIV-proteázgátlók Az alacsony dózisú ritonavirral együtt alkalmazott HIV-proteázgátlók kölcsönhatási profilja az együtt alkalmazott proteázgátlótól függ. A proteázgátlók kölcsönhatási profilját meghatározó mechanizmusok és lehetséges mechanizmusok leírását lásd a 4.5 pontban. Kérjük, olvassa el az adott proteázgátló alkalmazási előírását is, aminek a hatásfokozására a ritonavirt adják. Tipranavir A tipranavir és 200 mg ritonavir együttes alkalmazása klinikai hepatitisz és májelégtelenség eseteivel hozható összefüggésbe, amelyek közül néhány halállal végződött. Különös óvatosságra van szükség az egyidejűleg krónikus hepatitis B- vagy hepatitis C-fertőzésben szenvedő betegek esetében, mivel ezeknél a betegeknél fokozott a hepatotoxicitás kockázata. Naponta kétszer 200 mg ritonavir-dózisnál alacsonyabbat nem szabad alkalmazni, mivel az megváltoztatná a kombináció hatékonysági profilját. Fozamprenavir A fozamprenavir és a napi 2×100 mg-nál nagyobb dózisú ritonavir együttes alkalmazását klinikailag nem értékelték. A ritonavir magasabb dózisainak alkalmazása megváltoztathatja a kombináció biztonságossági profilját, ezért nem ajánlott.

Atazanavir Az atazanavir együttes alkalmazását napi egyszeri 100 mg-nál nagyobb dózisú ritonavirral klinikailag nem értékelték. A ritonavir magasabb dózisainak alkalmazása nem ajánlott, mivel megváltoztathatja az atazanavir biztonságossági profilját (szívre gyakorolt hatások, hiperbilirubinémia). Csak akkor lehet fontolóra venni a ritonavir dózisának napi egyszeri 200 mg-ra emelését, ha az atazanavirt és ritonavirt efavirenzzel együtt alkalmazzák. Ebben az esetben szoros klinikai megfigyelés indokolt. További információért lásd az atazanavir alkalmazási előírását. A ritonavirral együtt alkalmazott egyéb, nem antiretrovirális gyógyszerek A következő figyelmeztetéseket és óvintézkedéseket szem előtt kell tartani, ha a ritonavirt antiretrovirális szerként alkalmazzák. Amennyiben azonban a ritonavirt más szerek farmakokinetikai hatásainak fokozása céljából, 100 mg-os, illetve 200 mg-os dózisban adják, a következő figyelmeztetések és óvintézkedések feltehetően nem érvényesek. Az utóbbi esetben azonban teljes körűen figyelembe kell venni az alkalmazott proteázgátlóra vonatkozó figyelmeztetéseket és óvintézkedéseket, ezért a szóban forgó készítmény alkalmazási előírásának 4.4 pontját áttanulmányozva kell eldönteni, hogy az adott kombinációval végzett kezelésre érvényesek-e a következőkben ismertetett tudnivalók. PDE5-inhibitorok Különös óvatosság szükséges ritonavirt szedő betegeknél, ha az erectilis dysfunctio kezelésére szildenafilt vagy tadalafilt rendelnek. Együttadásuk esetén az utóbbi készítmények koncentrációja jelentősen megemelkedik, aminek eredményeképpen mellékhatások jelentkezhetnek, mint hipotónia és elhúzódó erekció (lásd 4.5 pont). Az avanafil vagy a vardenafil egyidejű alkalmazása ritonavirrel ellenjavallt lásd 4.3 pont). A szildenafil és a ritonavir együttes alkalmazása pulmonalis artériás hypertoniás betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont). HMG-CoA-reduktázgátlók A HMG-CoA-reduktázgátló szimvasztatin és lovasztatin metabolizmusa nagymértékben CYP3A-függő, ezért ritonavir együttes adása szimvasztatinnal vagy lovasztatinnal myopathia, illetve rhabdomyolysis fokozott veszélye miatt nem javasolt. Óvatosság szükséges és mérlegelendő a csökkentett dózis a ritonavir és az atorvasztatin egyidejű alkalmazása esetén, amit a CYP3A-enzim kisebb mértékben metabolizál. Bár a roszuvasztatin eliminációja nem függ a CYP3A izoenzimtől, ritonavirrel való együttadása kapcsán a roszuvasztatin-expozíció növekedését jelentették. E kölcsönhatás mechanizmusa nem tisztázott, de lehet, hogy transzporter-gátlás eredménye. Amikor ritonavirrel, mint farmakokinetikai hatásfokozóval vagy mint antiretrovirális gyógyszerrel adják együtt, az atorvasztatint és a roszuvasztatint a legalacsonyabb dózisban kell alkalmazni. A pravasztatin és a fluvasztatin metabolizmusa nem függ a CYP3A izoenzimtől, és nem várható, hogy kölcsönhatás alakuljon ki a ritonavirrel. Ha HMG-CoA-reduktáz-terápia indokolt, használjunk pravasztatint, vagy fluvasztatint (lásd. 4.5 pont). Kolchicin Életveszélyes és halálos gyógyszerkölcsönhatásokat jelentettek kolchicinnel és erős CYP3A-inhibitorokkal (pl. ritonavir) kezelt betegeknél (lásd 4.3 és 4.5 pont). Digoxin Fokozott óvatosság szükséges, ha digoxint szedő betegnek ritonavirt rendelünk, mivel ritonavir és digoxin együttes adása esetén a digoxin szintjének növekedése várható. A megnövekedett digoxin szint idővel csökkenhet (lásd 4.5 pont). Azoknál a betegeknél, akik a ritonavir kezelés megkezdésének idején már szedtek digoxint, a digoxin adagját az addig szedett mennyiség felére kell csökkenteni, és a ritonavirral és digoxinnal történő együttes kezelés megkezdése után a betegeket a következő néhány hétben a szokásosnál alaposabban kell megfigyelni. Azoknál a betegeknél, akik már szedtek ritonavirt a digoxinkezelés megkezdésekor, a digoxin-kezelést a szokásosnál fokozatosabban kell elkezdeni. A digoxinszinteket ebben az időszakban a megszokottnál

gyakrabban kell ellenőrizni és amennyiben szükséges, a dózist a klinikai és EKG-diagnózis alapján, illetve a digoxin szint értékeknek megfelelően változtatni kell. Etinilösztradiol Terápiás, illetve alacsony dózisban adagolva a ritonavir valószínűleg csökkenti az ösztradiol tartalmú fogamzásgátlók hatását és feltehetően a méhvérzés jellemzőit is módosítja, ennél fogva megfontolandó barrier elvű, vagy más, nem hormonális fogamzásgátló eljárás alkalmazása. Glükokortikoidok Ritonavir és flutikazon vagy más CYP3A4 által metabolizált glükokortikoidok együttadása nem ajánlott, kivéve ha a kezelésből származó potenciális előny meghaladja a szisztémás kortikoszteroid hatás kockázatát, beleértve a Cushing-szindrómát és a mellékvese szuppressziót (lásd 4.5 pont). Trazodon Fokozott óvatosság szükséges, amennyiben a ritonavirt trazodont szedő betegnek írjuk fel. A trazodon CYP3A4 szubsztrát és ritonavirral együttadagolva a trazodon szintjének megemelkedése várható. Egészséges önkénteseken végzett egyszeri adagolású interakciós vizsgálatban mellékhatásként hányingert, szédülést, vérnyomásesést és ájulást tapasztaltak (lásd 4.5 pont). Rivaroxabán A vérzés fokozott veszélye miatt a rivaroxabánt szedő betegeknél nem javasolt a ritonavir alkalmazása (lásd 4.5 pont). Riociguat A riociguat expozíciójának potenciális növekedése miatt a ritonavirral való együttes alkalmazás nem javasolt (lásd 4.5 pont). Vorapaxar A vorapaxár expozíciójának potenciális növekedése miatt a ritonavirral való együttes alkalmazás nem javasolt (lásd 4.5 pont). Bedakvilin Az erős CYP3A4-inhibitorok, mint például a proteázgátlók, megnövelhetik a bedakvilin expozícióját, ami potenciálisan növelheti a bedakvilinnel összefüggő mellékhatások előfordulásának kockázatát. Ezért a bedakvilin és lopinavir/ritonavir együttes adását kerülni kell. Amennyiben azonban az együttes alkalmazás előnye felülmúlja a kezelés kockázatát, a bedakvilint és a lopinavir/ritonavirt körültekintően kell együtt alkalmazni. Az elektrokardiogramm és a transzaminázszintek gyakoribb monitorozása javasolt (lásd 4.5 pont, valamint a bedakvilin alkalmazási előírását). Delamanid A delamanid és egy erős CYP3A-inhibitor (ritonavir) együttes adása növelheti a delamanid metabolittal szembeni expozíciót, amit összefüggésbe hoztak a QTc-szakasz megnyúlásával. Következésképpen, amennyiben a delamanid és a ritonavir együttes adása szükséges, nagyon gyakori EKG-monitorozás ajánlott a teljes delamanid kezelési időszak alatt (lásd 4.5 pont és a delamanid alkalmazási előírását). Nátrium A Norvir kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A ritonavir erősen kötődik számos citokróm P450 (CYP) rendszerhez tartozó izoenzimhez és gátolhatja az oxidációt a következő sorrendben: CYP3A4 > CYP2D6. A ritonavir együttes alkalmazása elsődlegesen a CYP3A által metabolizálódó gyógyszerekkel megnövelheti ezen gyógyszerek plazmakoncentrációját, ami fokozhatja vagy meghosszabbíthatja a terápiás és a mellékhatásokat. Egyes gyógyszerek esetében (pl. az alprazolám) a ritonavir CYP3A4-gátló hatása

idővel csökkenhet. A ritonavir a P-glikoproteinhez is nagy affinitással kötődik és gátolhatja annak működését. A (monoterápiaként adott vagy más proteázgátlókkal kombinált) ritonavir Pglikoproteingátló hatása idővel csökkenhet (pl. digoxin és fexofenadin, lásd később „A ritonavir nemantiretrovirális gyógyszerekre kifejtett hatásai” című táblázatban). A ritonavir induktorként serkentheti a CYP1A2, a CYP2C8 és CYP2C19 izoenzimek katalizálta glükuronidációt és oxidációt, ily módon fokozva az ezen utakon át metabolizálódó egyes hatóanyagok biotranszformációját. Ez az ilyen hatóanyagokkal szembeni csökkent szisztémás expozícióhoz vezethet, ami csökkentheti vagy lerövidítheti terápiás hatásukat. Az egyidejűleg adagolt proteázgátló alkalmazási előírása úgyszintén fontos tájékoztatást tartalmaz a farmakokinetikai hatás fokozása céljából adott ritonavir alkalmazása során fellépő gyógyszerkölcsönhatásokról. A ritonavir szérumszintjét befolyásoló gyógyszerek A ritonavir szérumszintje csökkenhet, ha közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövénykészítményekkel együtt szedik. Ez a hatás a közönséges orbáncfű gyógyszermetabolizáló enzimeket indukáló hatása miatt következik be. Olyan gyógynövénykészítmények, amelyek közönséges orbáncfüvet tartalmaznak, nem adhatók ritonavirrel együtt. Amennyiben a beteg már közönséges orbáncfüvet szed, a gyógyszer szedését abba kell hagyni, és ha mód van rá, a vírusszintet ellenőrizni kell. A ritonavirszint megemelkedhet, ha a közönséges orbáncfű szedése abbamarad. A ritonavir dózisát esetleg be kell állítani. Az enzimindukciós hatás legalább 2 hétig fennmaradhat a közönséges orbáncfű készítmény szedésének abbahagyását követően (lásd 4.3 pont). Bizonyos gyógyszerek (pl. fenitoin és rifampicin) egyidejű alkalmazása befolyásolhatja a ritonavir szérumszintjét. Ezeket a gyógyszerkölcsönhatásokat a következő táblázatokban tüntettük fel. A ritonavir alkalmazása által befolyásolt gyógyszerek A ritonavir és a proteázgátlók, valamint a proteázgátlókon kívüli más antiretrovirális szerek és egyéb, nem antiretrovirális gyógyszerek közötti kölcsönhatásokat a következő táblázatokban soroltuk fel. A lista nem feltétlenül teljes és nem feltétlenül tartalmaz minden információt. El kell olvasni az adott gyógyszerek alkalmazási előírását.

Gyógyszerkölcsönhatások – ritonavir és proteázgátlók

Egyidejűleg Az egyidejűleg adott A NORVIR Értékelt AUC Cmin

adott gyógyszer dózisa (mg) dózisa (mg) gyógyszer

gyógyszer

Atazanavir 1×300 mg/nap 1×100 mg/nap Atazanavir ↑ 86% ↑ 11-szeres 1 Atazanavir ↑ 2- ↑ 3–7szeres szeres A CYP3A4 izoenzim gátlása miatt ritonavir hatására emelkedik az atazanavir szérumszintje. Klinikai vizsgálatok tapasztalatai szerint, korábban már kezelt betegek számára hatékony és biztonságos az 1×300 mg/nap dózisban adott azatanavir és az 1×100 mg/nap ritonavir kombinációja. További információt a kezelőorvos az atazanavir alkalmazási előírásában találhat. Darunavir 600 mg/nap 2×100 mg/nap Darunavir ↑ 14-szeres A ritonavir CYP3A-gátlás következtében növeli a darunavir szérumszintjét. A darunavirt a terápiás hatás biztosítása érdekében ritonavirrel kell együttadni. A ritonavir napi 2×100 mg-nál nagyobb dózisainak darunavirrel történő alkalmazását nem vizsgálták. További információért lásd a darunavir alkalmazási előírását.

Gyógyszerkölcsönhatások – ritonavir és proteázgátlók

Egyidejűleg Az egyidejűleg adott A NORVIR Értékelt AUC Cmin

adott gyógyszer dózisa (mg) dózisa (mg) gyógyszer

gyógyszer

Fozamprenavir 2×700 mg/nap 2×100 mg/nap Amprenavir ↑ 2,4- ↑ 11szeres szeres A CYP3A4 izoenzim gátlása miatt a ritonavir hatására emelkedik az amprenavir (fozamprenavir metabolit) szérumszintje. Terápiás hatásának érvényesülése érdekében, a fozamprenavirt ritonavirral együtt kell adni. Klinikai vizsgálatok eredményei alapján a 2×700 mg/nap dózisban adagolt fozamprenavir és 2×100 mg/nap ritonavir kombinációja biztonságos és hatékony. 2×100 mg/nap-nál nagyobb ritonavir dózist nem vizsgáltak fozamprenavirral. További információt a kezelőorvos a fozamprenavir alkalmazási előírásában találhat. 2 Indinavir 2×800 mg/nap 2×100 mg/nap Indinavir ↑ 178% N.M. Ritonavir ↑ 72% N.M. A CYP3A4 izoenzim gátlása miatt a ritonavir hatására emelkedik az indinavir szérumszintje. E kombináció esetében nem ismertek az összetevők megfelelő (hatékony és biztonságos) dózisai. A ritonavirrel végzett farmakokinetikai hatásfokozás napi 2×100 mg-ot meghaladó dózisok adásával érhető el. A (2×100 mg/nap) ritonavir és az (2×800 mg/nap) indinavir kombinációját – vesekövesség kialakulásának fokozott kockázata miatt – körültekintően kell alkalmazni. Nelfinavir 2×1250 mg/nap 2×100 mg/nap Nelfinavir ↑ 20-39% N.M. A CYP3A4 izoenzim gátlása miatt ritonavir hatására emelkedik a nelfinavir szérumszintje. E kombináció esetében nem ismertek az összetevők megfelelő (hatékony és biztonságos) dózisai. A farmakokinetikai hatás ritonavir hozzáadásával végzett fokozása napi 2×100 mg-ot meghaladó dózisok adásával érhető el. Tipranavir 2×500 mg/nap 2×200 mg/nap Tipranavir ↑ 11-szeres ↑ 29szeres Ritonavir ↓ 40% N.M. A ritonavir CYP3A-gátlás eredményeként növeli a tipranivir szérumszintjét. Terápiás hatásának érvényesülése érdekében a tipranavirt kis adag ritonavirral együtt kell adni. A tipranavir mellé adagolt ritonavir napi dózisa nem lehet kevesebb 2×200 mg-nál, máskülönben megváltozhat a kombináció hatékonysága. További tájékoztatást a kezelőorvos a tipranavir alkalmazási előírásában találhat. N.M.: Nincs meghatározva. 1. Vizsgálatok összevetése alapján, vs.1×400 mg/nap atanazavir-monoterápia. 2. Vizsgálatok összevetése alapján, vs. 3×800 mg/nap indinavir-monoterápia.

Gyógyszerkölcsönhatások – ritonavir és nem-proteázgátló antiretrovirális szerek kombinációi

Egyidejűleg Az egyidejűleg A NORVIR dózisa Értékelt AUC Cmin

adott adott gyógyszer (mg) gyógyszer

gyógyszer dózisa (mg)

Maravirok 2×100 mg/nap 2×100 mg Maravirok ↑161% ↑28% A ritonavir CYP3A-gátlás következtében fokozza a maravirok szérumszintjét. A maravirok expozíciójának növelése céljából adható ritonavirrel. További információkért lásd a maravirok alkalmazási előírását. Raltegravir 400 mg egyszeri adag 2×100 mg/nap Raltegravir ↓ 16% ↓ 1% A ritonavir és a raltegravir egyidejű alkalmazása a raltegravir plazmaszintjének kismértékű csökkenését eredményezi.

Cmax-

értékére

kifejtett

hatás

α1-adrenerg receptor-antagonisták

Alfuzozin A ritonavir egyidejű alkalmazása esetén valószínűleg megemelkedik az alfuzozin plazmaszintje, ezért ez a kombináció ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Amfetaminszármazékok

Fájdalomcsillapítók

Buprenorfin Napi 16 mg 2×100 mg/nap ↑ 57% ↑ 77% Norbuprenorfin ↑ 33% ↑108% Glukuronid metabolitok   A buprenorfinnak és aktív metabolitjának plazmaszint emelkedése nem vezetett klinikailag jelentős farmakodinámiás változásokhoz az ópiáttoleranciával rendelkező beteg-populációban. Ezért egyidejű alkalmazás esetén nem szükséges sem a buprenorfin, sem a ritonavir dózisának módosítása. Amennyiben a ritonavirt valamely másik proteázgátlóval és buprenorfinnal alkalmazzák együtt, konkrét adagolási információkért át kell tanulmányozni az egyidejűleg alkalmazott proteázgátló alkalmazási előírását. Petidin, propoxifen Ritonavir egyidejű alkalmazásakor valószínűleg emelkedik a norpetidin és a propoxifen plazmaszintje, ezért ezeket a szereket ellenjavallt ritonavirrel kombinálni (lásd 4.3 pont). Fentanil Az antiretrovirális hatást kiváltó, illetve más szerek hatásainak farmakokinetikai fokozásához szükséges dózisban adagolt ritonavir gátolja a CYP3A4 izoenzim működését – emiatt várhatóan megemelkedik a fentanil plazmaszintje. Ritonavir és fentanil egyidejű alkalmazása esetén ajánlatos gondosan monitorozni a terápiás és mellékhatásokat (beleértve a légzésdepressziót). 1 Metadon 5 mg egyszeri dózis 2×500 mg/nap ↓ 36% ↓ 38% Az antiretrovirális hatást kiváltó, illetve más szerek hatásainak farmakokinetikai fokozásához szükséges dózisban adagolt ritonavir egyidejű alkalmazásakor (a glükuronidáció indukálása miatt) szükségessé válhat a metadon adagjának növelése. A dózishelyesbítést a metadon megfigyelt klinikai hatása alapján kell mérlegelni. Morfin Az antiretrovirális hatást kiváltó, illetve más szerek farmakokinetikai hatásainak fokozásához szükséges dózisban adagolt ritonavir egyidejű alkalmazásakor (a glükuronidáció indukálása miatt) csökkenhet a morfin plazmaszintje.

Cmax-

értékére

kifejtett

hatás

Antianginás szerek

Ranolazin A ritonavir okozta CYP3A-gátlás miatt a ranolazin koncentrációja várhatóan megnő. A ranolazinnal történő egyidejű alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Antiarrhythmiás szerek

Amiodaron, bepridil, dronedaron, Ritonavir egyidejű alkalmazásakor valószínűleg emelkedik az enkainid, flekainid, propafenon, kinidin amiodaron, a bepridil, a dronedaron, az enkainid, a flekainid, a propafenon és a kinidin plazmaszintje, ezért ezeket a szereket ellenjavallt ritonavirrel kombinálni (lásd 4.3 pont). Digoxin 0,5 mg egyszeri iv. 2×300 mg/nap ↑ 86% N.M. dózis 3 napon keresztül 0,4 mg egyszeri per 2×200 mg/nap ↑ 22%  os dózis 13 napon keresztül Ez a kölcsönhatás minden bizonnyal a P-glikoprotein-mediált digoxinkiáramlás ritonavir általi módosítására vezethető vissza (antiretrovirális hatás kiváltásához, illetve más szerek hatásainak farmakokinetikai fokozásához elegendő ritonavir dózisok után egyaránt jelentkezik). A ritonavirral kezelt betegeken észlelt magasabb digoxinszint idővel – az enzimindukció kiteljesedésének megfelelően – csökken (lásd 4.4 pont).

Asthma elleni szerek

1 Teofillin 3×3 mg/ttkg/nap 2×500 mg/nap ↓ 43% ↓ 32% Ritonavirral együtt adva a CYP1A2 izoenzim indukciója miatt szükségessé válhat a teofillin adagjának növelése.

Daganatellenes szerek és kinázgátlók

Afatinib 20 mg egyszeri 2×200 mg; 1 órával ↑ 48% ↑39% dózis előtte 40 mg egyszeri 2×200 mg; ↑ 19% ↑ 4% dózis egyidejűleg 40 mg egyszeri 2×200 mg; 6 órával ↑ 11% ↑ 5% dózis utána A szérumkoncentráció emelkedhet a ritonavir emlő carcinoma rezisztencia fehérjét (BCRP) és akut P-gp-t gátló hatása miatt. Az AUC- és Cmax-növekedés nagysága a ritonavir alkalmazásának időzítésétől függ. A ritonavir afatinibbel való együttes alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges (lásd az afatinib alkalmazási előírásában). Az afatinibbel kapcsolatos mellékhatásokat monitorozni kell. Abemaciklib A ritonavir CYP3A4-gátló hatása miatt a szérumkoncentráció emelkedhet. Az abemaciklib és a ritonavir együttes alkalmazását kerülni kell. Ha az együttes alkalmazás elkerülhetetlen, az adagolás módosítására vonatkozó ajánlást lásd az abemaciklib alkalmazási előírásában. Az abemaciklibbel összefüggő mellékhatásokat monitorozni kell.

Cmax-

értékére

kifejtett

hatás

Apalutamid Az apalutamid közepes-erős CYP3A4-induktor, ennek következtében csökkenhet a ritonavir expozíciója, és megszűnhet a virológiai válasz. Ezenkívül a ritonavirral történő egyidejű alkalmazásakor megnőhet az apalutamid szérumkoncentrációja, ami súlyos mellékhatásokat – például görcsrohamokat – okozhat. A ritonavir apalutamiddal történő együttes alkalmazása nem javasolt. Ceritinib A szérumkoncentráció emelkedhet a ritonavir CYP3A- és P-gp-gátló hatása miatt. A ritonavir ceritinibbel való együttes alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. Az adagolás módosítására vonatkozó ajánlást lásd a ceritinib alkalmazási előírásában. A ceritinibbel kapcsolatos mellékhatásokat monitorozni kell. Dazatinib, nilotinib, vinkrisztin, Ritonavir egyidejű alkalmazása esetén emelkedhetnek a vinblasztin szérumkoncentrációk, amely a mellékhatások fokozott incidenciájának lehetőségét eredményezi. Enkorafenib Ritonavirral történő egyidejű alkalmazáskor megnőhet az enkorafenib szérumkoncentrációja, ami növelheti a toxicitás kockázatát, beleértve a súlyos mellékhatások – például megnyúlt QT-intervallum – kockázatát is. Az enkorafenib és a ritonavir együttes alkalmazását kerülni kell. Ha úgy ítélik meg, hogy a terápiás előny meghaladja a kockázatot, és ritonavir használata szükséges, a betegeket gondosan monitorozni kell a biztonságosság tekintetében. Fosztamatinib A fosztamatinib és a ritonavir egyidejű alkalmazása megemelheti a fosztamatinib R406 metabolitjának expozícióját, ami dózisfüggő nemkívánatos eseményeket – például májtoxicitást, neutropeniát, hipertóniát vagy hasmenést – okozhat. Ha ilyen események fordulnak elő, a fosztamatinib alkalmazási előírásából tájékozódjon a dóziscsökkentésre vonatkozó ajánlásokról. Ibrutinib Az ibrutinib szérumkoncentrációja növekedhet a ritonavir CYP3A-gátló hatása miatt, ami fokozhatja a toxicitás, köztük a tumorlízis szindróma kockázatát is. Az ibrutinib és a ritonavir egyidejű alkalmazását kerülni kell. Ha a terápiás előny meghaladja a kockázatot, és a ritonavirt feltétlenül alkalmazni kell, az ibrutinib dózisát 140 mg-ra kell csökkenteni, és a betegeknél szorosan monitorozni kell a toxicitására utaló jeleket. Neratinib A ritonavir CYP3A4-gátló hatása miatt a szérumkoncentráció emelkedhet. A neratinib és a ritonavir együttes alkalmazása ellenjavallt a lehetséges súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatások, pl. májtoxicitás miatt (lásd 4.3 pont). Venetoklax A szérumkoncentráció növekedhet a ritonavir CYP3A-gátló hatása miatt, amely a tumorlízis szindróma kockázatának növekedéséhez vezet az adagolás kezdetén és a dózistitrálás fázisában (lásd 4.3 pont és a venetoklax alkalmazási előírása). Azoknál a betegeknél, akik túl vannak a dózistitrálás fázisán és állandó napi venetoklax adagot kapnak, a venetoklax dózisát legalább 75%-kal csökkenteni kell, ha erős CYP3A-gátlószerrel együtt alkalmazzák (az adagolási utasításokért lásd a venetoklax alkalmazási előírását).

Véralvadásgátlók

Cmax-

értékére

kifejtett

hatás

Dabigatrán etexilát A szérumkoncentráció növekedhet a ritonavir P-gp-gátló hatása miatt. Edoxabán Megfontolandó a klinikai monitorozás és/vagy a direkt orális véralvadásgátló dózisának csökkentése, amikor a ritonavirt olyan direkt orális véralvadásgátlóval együtt adják, amit a P-gp transzportál, de nem a CYP3A4 metabolizál, ide értve a dabigatrán etexilátot és az edoxabánt. Rivaroxabán 10 mg egyszeri dózis 2×600 mg/nap ↑153% ↓ 55% A CYP3A és a P-gp izoenzimek gátlása miatt megemelkedik a rivaroxabán szérumszintje, és fokozódik a farmakodinámiás hatása, ami fokozott vérzésveszélyhez vezethet. Ezért a ritonavir alkalmazása nem javasolt rivaroxabánt kapó betegeknél. Vorapaxár A szérumkoncentráció emelkedhet a ritonavir CYP3A-gátló hatása miatt. A vorapaxár és a ritonavir együttes adása kerülendő (lásd vorapaxár alkalmazási előírása). Warfarin 5 mg egyszeri dózis 2×400 mg/nap S-Warfarin ↑ 9% ↓ 9% R-Warfarin ↓ 33% ↔ A CYP1A2 és CYP2C9 izoenzimek indukciója miatt csökken az Rwarfarin szérumszintje, ugyanakkor az egyidejűleg adott ritonavir kevéssé befolyásolja az S-warfarin farmakokinetikáját. Az Rwarfarinszint csökkenése miatt gyengülhet a véralvadásgátló hatás. Ennek megfelelően, antiretrovirális hatás kiváltásához, illetve más szerek hatásainak farmakokinetikai fokozásához elegendő dózisban adott ritonavir egyidejű alkalmazásakor ajánlatos monitorozni a véralvadási paramétereket.

Antiepileptikumok

Cmax-

értékére

kifejtett

hatás

Antidepresszánsok

Amitriptilin, fluoxetin, imipramin, Az antiretrovirális hatást biztosító dózisban adagolt ritonavir feltehetően nortriptilin, paroxetin, szertralin gátolja a CYP2D6 izoenzim működését. Ennek következtében várhatóan emeledik az imipramin, az amitriptilin, a nortriptilin, a fluoxetin, a paroxetin, és a szertralin plazmakoncentrációja. A felsorolt szerek és antiretrovirális hatást kiváltó dózisban adagolt ritonavir egyidejű alkalmazásakor ajánlatos gondosan ellenőrizni a kezelés terápiás és mellékhatásait. Dezipramin 100 mg egyszeri p.os 2×500 mg/n ↑ 145% ↑ 22% dózis ap A 2-hidroxi-metabolit AUC értéke 15%-kal, maximális plazmaszintje 67%-kal csökken. Antiretrovirális hatás kiváltásához elegendő dózisban adagolt ritonavir egyidejű alkalmazásakor ajánlatos csökkenteni a dezipramin adagját. Trazodon 50 mg egyszeri dózis 2×200 mg/n ↑ 2,4-szeres ↑ 34% ap Antiretrovirális hatást kiváltó, illetve más szerek hatásainak farmakokinetikai fokozásához szükséges dózisban adagolt ritonavir egyidejű alkalmazásakor megnőtt a trazodon mellékhatásainak gyakorisága. Ezt a kombinációt körültekintően kell alkalmazni; a trazodon kezelést a lehető legkisebb adaggal kell elkezdeni, továbbá monitorozni kell a klinikai hatást és a kezelés tolerálhatóságát.

Köszvényellenes szerek

Kolhicin Ritonavir egyidejű alkalmazásakor a kolhicin koncentrációjának emelkedése várható. Életveszélyes és halálos gyógyszerkölcsönhatásokat jelentettek kolchicinnel és ritonavirrel (CYP3A4- és P-gp-gátlás) kezelt, veseés/vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 és 4.4 pont). Lásd a kolchicin alkalmazási előírását.

Antihisztaminok

Asztemizol, terfenadin Ritonavir egyidejű alkalmazásakor valószínűleg megemelkedik az asztemizol és a terfenadin plazmakoncentrációja, ezért ezeket a szereket ellenjavallt ritonavirrel kombinálni (lásd 4.3 pont). Fexofenadin A ritonavir módosíthatja a P-glikoprotein-mediált fexofenadin-kiáramlást akkor, ha antiretrovirális szerként adagolják, vagy ha farmakokinetikai hatásfokozóként, így a fexofenafin emelkedett koncentrációját eredményezve. A ritonavirral kezelt betegeken észlelt magasabb fexofenadin szint idővel – az enzimindukció kiteljesedésével – csökken. Loratadin Az antiretrovirális hatást kiváltó, illetve más szerek hatásainak farmakokinetikai fokozásához szükséges dózisban adagolt ritonavir gátolja a CYP3A4 izoenzim működését – emiatt várhatóan megemelkedik a loratadin plazmaszintje. Ritonavir és loratadin egyidejű alkalmazása esetén ajánlatos gondosan monitorozni a terápiás és a mellékhatásokat.

Fertőzés elleni szerek

Cmax-

értékére

kifejtett

hatás

Rifampicin Bár a rifampicin indukálhatja a ritonavir metabolizmusát, korlátozott adatok azt mutatják, hogy amikor nagy dózisú ritonavirt (napi 2 × 600 mg) adnak együtt rifampicinnel, a rifampicin járulékos indukáló hatása (a ritonavir indukáló hatásához képest) kismértékű, és nagydózisú ritonavir-terápia esetén nem feltétlenül fejt ki klinikailag jelentős hatást a ritonavir plazmaszintjére. A ritonavir hatása a rifampicinre nem ismeretes. Vorikonazol 2×200 mg/nap 2×100 mg/nap ↓ 39% ↓ 24% A kombinált adagolás a ritonavir farmakológiai hatás fokozásához elegendő dózisainak alkalmazása esetén is kerülendő, kivéve, ha az – a kezelés várható előnyeinek és lehetséges veszélyeinek mérlegelése alapján – helyénvaló. Atovakon Az antiretrovirális hatást kiváltó, illetve más szerek farmakokinetikai hatásainak fokozásához szükséges dózisban adagolt ritonavir indukálja a glükuronidációt és ezáltal várhatóan csökkenti az atovakon plazmaszintjét. Az utóbbi és ritonavir egyidejű alkalmazásakor ajánlatos gondosan monitorozni a szérumszinteket, illetve a terápiás hatásokat. Bedakvilin Csak ritonavirrel készült interakciós vizsgálat nem áll rendelkezésre. Egy interakciós vizsgálatban, ahol a bedakvilint egyszeri dózisban, a lopinavir/ritonavirt többszöri dózisban alkalmazták, a bedakvilin AUC-értéke 22%-kal nőtt. A növekedést valószínű, hogy a ritonavir okozta. A ritonavir ezen hatása kifejezetteb lehet tartós együttes alkalmazás során. Amennyiben az együttes alkalmazás haszna felülmúlja a kockázatot, a bedakvilint és a ritonavirt körültekintően kell együtt alkalmazni. Az elektrokardiogramm és a transzaminázszintek gyakoribb monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont valamint a bedakvilin alkalmazási előírása).

Cmax-

értékére

kifejtett

hatás

Klaritromicin 2×500 mg/nap 3×200 mg/nap ↑ 77% ↑ 31% 14-OH klaritromicin metabolit ↓ 100% ↓ 99% A klaritromicin széles terápiás tartományának köszönhetően ép veseműködésű betegek kezelésekor aligha szükséges dózismódosítás. A klaritromicin 1 grammot meghaladó napi dózisban nem adható együtt antiretrovirális hatást kiváltó, illetve más szerek hatásainak farmakokinetikai fokozásához szükséges dózisban adagolt ritonavirrel. Vesekárosodott betegek kezelésekor megfontolandó a klaritromicin adagjának csökkentése: 30-60 ml/perc kreatinin-clearance esetén 50%kal, < 30 ml/perc CRCL esetén 75%-kal. Delamanid Nem végeztek interakciós vizsgálatot kizárólag ritonavirral. Egy egészséges önkénteseken végzett gyógyszerinterakciós vizsgálatban, amelyet naponta kétszer adott 100 mg delamaniddal és naponta kétszer adott 400/100 mg lopinavir/ritonavirral végeztek 14 napon keresztül, a DM-6705 delamanid metabolit expozíciója 30%-kal emelkedett. Mivel a DM 6705 összefüggésbe hozható a QTc-távolság megnyúlásának kockázatával, így, amennyiben a delamanid és a ritonavir együttes adása szükséges, nagyon gyakori EKG-monitorozás javasolt a teljes delamanid kezelési időszak alatt (lásd 4.4 pont és a delamanid alkalmazási előírása). Eritromicin, itrakonazol Az antiretrovirális hatást kiváltó, illetve más szerek hatásainak farmakokinetikai fokozásához szükséges dózisban adagolt ritonavir gátolja a CYP3A4 izoenzim működését; emiatt várhatóan emelkedik az eritromicin és az itrakonazol plazmaszintje. Az eritromicin és ritonavir egyidejű alkalmazásakor ajánlatos gondosan monitorozni a terápiás és a mellékhatásokat. Ketokonazol 200 mg/nap 2×500 mg/nap ↑ 3,4-szeres ↑ 55% A ritonavir gátolja a ketokonazol CYP3A-izoenzimek által katalizált metabolizmusát. A tápcsatornai és hepatikus mellékhatások gyakoribb előfordulása miatt, megfontolandó a ketokonazol adagjának csökkentése, ha a beteg antiretrovirális hatást kiváltó, illetve más szerek hatásainak farmakokinetikai fokozásához szükséges dózisban adagolt ritonavirt is kap egyidejűleg. 2 Szulfametoxazol/Trimetoprim 800/160 mg egyszeri dózis 2×500 ↓ 20% / ↑ 20% ↔ mg/nap A ritonavir egyidejű alkalmazása során aligha szükséges módosítani a szulfametoxazol/trimetoprim dózisát.

Antipszichotikumok / Neuro-

leptikumok

Cmax-

értékére

kifejtett

hatás

Lurazidon A CYP3A ritonavir általi gátlása miatt várhatóan nő a lurazidon koncentrációja. A lurazidonnal történő egyidejű alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Kvetiapin A CYP3A ritonavir általi gátlása miatt várhatóan nő a kvetiapin koncentrációja. A ritonavir és a kvetiapin egyidejű alkalmazása ellenjavallt, mivel ez fokozhatja a kvetiapinnal összefüggő toxicitást (lásd 4.3 pont).

β2-agonisták (hosszú hatású)

Szalmeterol A ritonavir gátolja a CYP3A4-et, és ennek következtében a szalmeterol plazmakoncentráció kifejezett emelkedése várható. Ezért egyidejű alkalmazásuk nem javasolt.

Kalciumcsatorna-blokkolók

Endothelin-antagonisták

Ergotszármazékok

Az emésztőrendszer motilitására ható

szer

Cizaprid Ritonavir egyidejű alkalmazásakor valószínűleg emelkedik a cizaprid plazmaszintje, ezért ez a kombináció ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

HCV-re direkt ható antivirális szerek

Glecaprevir/ pibrentaszvir A szérumkoncentráció emelkedhet a lopinavir/ritonavir P-glikoprotein-, BCRP- és OATP1B-gátló hatása miatt. A glecaprevir/pibrentaszvir és a ritonavir együttes alkalmazása nem ajánlott a megnövekedett glecaprevir-expozícióval összefüggő GPTszintemelkedés nagyobb kockázata miatt.

HCV-proteázgátló

HMG-CoA-reduktázgátlók

Cmax-

értékére

kifejtett

hatás

Atorvasztatin, fluvasztatin, lovasztatin,	Antiretrovirális hatást kiváltó, illetve más szerek hatásainak
pravasztatin, roszuvasztatin,	farmakokinetikai fokozásához szükséges dózisban adagolt ritonavir
szimvasztatin	egyidejű alkalmazásakor várhatóan erőteljesen emelkedik azoknak a

HMG-CoA- reduktázgátlóknak a plazmaszintje, amelyek metabolizmusa nagymértékben függ a CYP3A izoenzimek működésétől (pl. lovasztatin, szimvasztatin). A magas lovasztatin-, illetve szimvasztatin-koncentráció myopathia (pl. rhabdomyolysis) kialakulására hajlamosíthat, ezért az említett szereket ellenjavallt ritonavirrel kombinálni (lásd 4.3 pont). Az atorvasztatin metabolizmusa kevésbé függ a CYP3A izoenzimek aktivitásától. Bár a roszuvasztatin eliminációja nem függ a CYP3A izoenzimtől, ritonavirrel való együttadása kapcsán a roszuvasztatinexpozíció növekedését jelentették. E kölcsönhatás mechanizmusa nem tisztázott, de lehet, hogy transzporter-gátlás eredménye. Az atorvasztatint vagy a roszuvasztatint a lehető legalacsonyabb dózisban kell antiretrovirális hatást kiváltó, illetve más szerek farmakokinetikai hatásainak fokozásához szükséges dózisban adagolt ritonavirrel együtt alkalmazni. A pravasztatin és a fluvasztatin metabolizmusa független a CYP3A izoenzimek működésétől, ezért ritonavir egyidejű alkalmazásakor várhatóan nem lépnek fel gyógyszerkölcsönhatások. Ily módon, ha HMG-CoA-reduktázgátló alkalmazása szükséges, ajánlatos pravasztatint, vagy fluvasztatint adni.

Hormonális fogamzásgátlók

Etinilösztradiol 50 µg egyszeri adag 2×500 mg/nap ↓ 40% ↓ 32% Antiretrovirális hatást kiváltó, illetve más szerek hatásainak farmakokinetikai fokozásához szükséges dózisban adagolt ritonavir egyidejű alkalmazása esetén az etinilösztradiol plazmaszintjének csökkenése miatt megfontolandó az áttérés barrier típusú, vagy más, nem hormonális fogamzásgátlásra. A ritonavir valószínűleg módosítja a méhvérzés jellegét és feltehetően csökkenti az ösztradiol-tartalmú fogamzásgátlók hatékonyságát (lásd 4.4 pont).

Immunszuppresszív szerek

Lipidszint-módosító szerek

Foszfodiészteráz-(PDE5) gátlók

Avanafil 50 mg egyszeri dózis 600 mg 12 óránként ↑ 13-szoros ↑ 2,4szeres Az avanafil egyidejű alkalmazása ritonavirrel ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Cmax-

értékére

kifejtett

hatás

Szildenafil 100 mg egyszeri adag 2×500 mg/nap ↑ 11-szeres ↑ 4szeres ↔ Az antiretrovirális hatást kiváltó, illetve más szerek hatásainak farmakokinetikai fokozásához szükséges dózisban adagolt ritonavirrel együtt csak óvatosan szabad szildenafilt alkalmazni az erectilis dysfunctio kezelésére, illetve a 48 óra alatt bevett szildenafil adagja semmi esetre sem haladhatja meg a 25 mg-ot (lásd 4.4 pont). Pulmonális hipertenzióban szenvedő betegeken ellenjavallt a szildenafil és a ritonavir kombinált alkalmazása (lásd 4.3 pont). Tadalafil 20 mg egyszeri dózis 2×200 mg/nap ↑ 124% ↔ Az antiretrovirális hatást kiváltó, illetve más szerek hatásainak farmakokinetikai fokozásához szükséges dózisban adagolt ritonavir alkalmazásának ideje alatt körültekintően, csökkentett dózisban (legfeljebb 10 mg 72 órás időközönként), és a mellékhatások felismerése érdekében fokozott ellenőrzés mellett kell adni tadalafilt az erektilis diszfunkció kezelésére (lásd 4.4 pont). Ha ritonavirrel egyidejűleg adnak tadalafilt pulmonalis arteriás hypertoniában szenvedő betegeknek, a tadalafil alkalmazási előírásában leírtaknak megfelelően kell eljárni. Vardenafil 5 mg egyszeri dózis 2×600 mg/nap ↑ 49-szeres ↑ 13szoros A vardenafil egyidejű alkalmazása ritonavirrel ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Nyugtatók/altatók

Klorazepát, diazepám, esztazolam,	Ritonavir egyidejű alkalmazásakor valószínűleg emelkedik a klorazepát,
flurazepám, orális és parenterális	a diazepám, az esztrazolám és a flurazepám plazmaszintje, ezért ezeket a
midazolám	szereket ellenjavallt ritonavirrel kombinálni (lásd 4.3 pont). A

midazolámot a CYP3A4 izoenzim jelentős mértékben metabolizálja. Ezért a ritonavirral történő egyidejű alkalmazása e benzodiazepin plazmakoncentrációinak jelentős emelkedését okozhatja. Nem végeztek gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatot a ritonavir benzodiazepinekkel történő egyidejű alkalmazásával kapcsolatban. Más CYP3A4-gátlók adatai alapján a midazolám plazmakoncentrációi várhatóan jelentősen magasabbak, ha a midazolám adása orálisan történik. Ezért a ritonavir nem adható egyidejűleg orális midazolámmal (lásd 4.3 pont) és óvatosság szükséges a ritonavir és a parenterális midazolám alkalmazásakor. A parenterális midazolám más proteázgátlókkal történő egyidejű alkalmazása alapján elképzelhető a 3-4-szeres midazolámplazmaszint-emelkedés. Ha a ritonavir-t parenterális midazolámmal együtt adják, erre intenzív osztályon vagy hasonló helyen kell sort keríteni, ahol a szoros klinikai megfigyelés és az esetleges légzésdepresszió és/vagy elhúzódó szedáció megfelelő orvosi ellátása biztosított. Mérlegelendő a midazolám dózisának módosítása, különösen, ha a midazolámot ismételt dózisban adják

Cmax-

értékére

kifejtett

hatás

Triazolám 0,125 mg egyszeri dózis 200 mg, 4 ↑ >20-szoros ↑ 87% dózis Ritonavir egyidejű alkalmazásakor valószínűleg emelkedik a triazolám plazmaszintje, ezért kombinált alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Petidin 50 mg egyszeri 2×500 mg/nap ↓ 62% ↓ 59% oralis dózis Norpetidin metabolit ↑ 47% ↑ 87% Ritonavir adása esetén – a fájdalomcsillapító és központi idegrendszeri serkentő hatást kifejtő norpetidin metabolit koncentrációjának emelkedése miatt – ellenjavallt a petidin egyidejű alkalmazása. A norpetidin szérumkoncentrációjának emelkedésekor fokozódhat a központi idegrendszeri hatások (pl. görcsrohamok) kockázata (lásd 4.3 pont). Alprazolám 1 mg egyszeri adag 2×200 mg/nap 2 napig ↑ 2,5-szeres ↔ 2×500 mg/nap 10 napig ↓ 12% ↓ 16% Ritonavir hozzáadása után az alprazolám metabolizmusának gátlását észlelték. Tíz napos ritonavir adagolás után már nem volt észlelhető a ritonavir gátló hatása. Az antiretrovirális hatást kiváltó, illetve más szerek farmakokinetikai hatásainak fokozásához szükséges dózisban adagolt ritonavir alkalmazásának első néhány napján – vagyis az alprazolám-metabolizmus indukciójának kiteljesedéséig – körültekintően kell adni az alprazolámot. Buszpiron Az antiretrovirális hatást kiváltó, illetve más szerek hatásainak farmakokinetikai fokozásához szükséges dózisban adagolt ritonavir gátolja a CYP3A izoenzimek működését – emiatt várhatóan megemelkedik a buszpiron plazmaszintje. Buszpiron és ritonavir egyidejű alkalmazása esetén ajánlatos gondosan monitorozni a terápiás és mellékhatásokat.

Altatók

Zolpidem 5 mg 200 mg, 4 dózis ↑ 28% ↑ 22% A zolpidem együtt adható ritonavirral, azonban a túlzott mértékű szedáció kialakulásának lehetősége miatt gondos monitorozás szükséges.

Dohányzásról való leszokást elősegítő

szerek

Bupropion 150 mg 100 mg ↓ 22% ↓ 21% 12 óránként 150 mg 600 mg ↓ 66% ↓ 62% 12 óránként

Cmax-

értékére

kifejtett

hatás

A bupropriont elsősorban a CYP2B6 izoenzim metabolizálja. A buproprion ritonavir ismételt dózisaival való egyidejű alkalmazása várhatóan csökkenti a buproprion plazmaszintjét. Úgy gondolják, hogy e hatások hátterében a buproprion metabolizmusának indukciója áll. Mindazonáltal, mivel a ritonavirről szintén kimutatták, hogy in vitro gátolja a CYP2B6 izoenzimet, az ajánlott buproprion dózist nem szabad túllépni. Szemben a ritonavir hosszú időtartamú alkalmazásával, a buproprionnal nem tapasztaltak kölcsönhatást az alacsony dózisú (2×200 mg naponta, 2 napon át) ritonavir rövid időtartamú alkalmazását követően. Ez arra utal, hogy a buproprion-plazmakoncentrációk csökkenésére több nappal a ritonavir együttadásának megkezdését követően kerülhet sor.

Szteroidok

Inhalációs, injektálható vagy intranazális	A ritonaviren kívül inhalációs vagy intranazális flutikazon-propionáttal is
flutikazon-propionát, budezonid,	kezelt betegeken szisztémás kortikoszteroid-hatásokat – többek között
triamcinolon	Cushing-szindrómát, mellékvesekéreg-szuppressziót – észleltek (a

plazma kortizolszint 86%-os csökkenésével). Hasonló kölcsönhatás más, a CYP3A izoenzimek által metabolizált kortikoszteoridok (pl. budezonid és triamcinolon) adása esetén is előfordulhat. Következésképp, az antiretrovirális hatást kiváltó, illetve más szerek hatásainak farmakokinetikai fokozásához szükséges dózisban adagolt ritonavir egyidejű alkalmazása csak abban az esetben javallt, ha a kezelés várható előnye felülmúlja a szisztémás kortikoszteroid-hatásból származó kockázatot (lásd 4.4 pont). Megfontolandó a glükokortikoid adagjának csökkentése, illetve szükséges a lokális és szisztémás hatások gondos monitorozása. Alternatív megoldásként nem a CYP3A4 izoenzim által metabolizált glükokortikoid (pl. beklometazon) alkalmazására kell áttérni. A glükokortikoid kezelés abbahagyáskor hosszabb időn keresztül, progresszívan kell csökkenteni a szteroid dózisát. Dexametazon A ritonavir farmakokinetikai hatásnövelőként vagy antiretrovirális szerként gátolja a CYP3A-t és mint várható, növeli a dexametazon plazmakoncentrációját. Ajánlott a terápiás hatások és a mellékhatások gondos monitorizálása, ha a dexametazont együtt adjuk a ritonavirral. Prednizolon 20 mg 2×200 mg/nap ↑ 28% ↑ 9% A prednizolon és a ritonavir egyidejű alkalmazásakor a terápiás hatások és mellékhatások gondos monitorozása javasolt. Négy, illetve 14 napos ritonavir-adagolás után 37%-kal, illetve 28%-kal nő a prednizolon metabolit AUC értéke.

Pajzsmirigyhormon-pótló terápia

A fent felsorolt interakciók mellett, mivel a ritonavir proteinkötődése nagyfokú, az egyidejűleg szedett más, a ritonavirt a fehérjekötődéséből kiszorító gyógyszerek alkalmazása esetén fokozottabb terápiás és toxikus hatások kialakulásának lehetőségére is gondolni kell. Ha a ritonavirt más gyógyszerek hatásainak farmakokinetikai fokozása céljából adják, akkor szem előtt kell tartani, hogy az egyidejűleg adagolt proteázgátló alkalmazási előírása a gyógyszer interakcióra vonatkozóan is fontos tudnivalókat tartalmaz. Protonpumpagátlók és H2-receptorantagonisták A protonpumpagátlók és a H2-receptorantagonisták (pl. omeprazol és ranitidin) csökkenthetik az egyidejűleg alkalmazott proteázgátlók plazmakoncentrációit. A savtermelődést csökkentő hatóanyagok egyidejű alkalmazásának következményéről szóló konkrét információkat lásd az együttadott proteázgátló alkalmazási előírásában. A ritonavirrel támogatott proteázgátlók (lopinavir/ritonavir, atazanavir) interakciós vizsgálatai alapján az omeprazol, illetve a ranitidin egyidejű alkalmazása az expozíció csekély (kb. 6 – 18%-os) mértékű változása ellenére nem módosítja lényegesen a ritonavir farmakokinetikai hatásfokozó hatékonyságát.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A szédülés ismert nemkívánatos mellékhatás, gépjárművezetéskor és gépek üzemeltetésekor ezt figyelembe kell venni.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A más szerek hatásainak farmakokinetikai fokozása céljából adott ritonavir alkalmazása során fellépő mellékhatások a kombinációban alkalmazott konkrét proteázgátlótól függenek, ezért a várható mellékhatásokról a választott proteázgátló alkalmazási előírásából kell tájékozódni. Klinikai vizsgálatokból származó és a forgalomba hozatalt követően tapasztalt mellékhatások felnőtt betegeknél A ritonavirt önmagában vagy más antiretrovirális szerrel kombinációban kapó betegeknél a következő, gyógyszermellékhatásokról számoltak be a leggyakrabban: gastrointestinalis tünetek (köztük hasmenés, hányinger, hányás, hasi fájdalom (gyomortáji és alhasi)), neurológiai eltérések (ideértve a paresthesiát és az orális paresthesiát) és fáradtság/asthenia. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi középsúlyos-súlyos, a ritonavirrel lehetséges vagy esetleges kapcsolatban álló mellékhatásokról számoltak be. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A nem ismert gyakoriságú eseményeket a posztmarketing surveillance során észlelték.

A klinikai vizsgálatokban, valamint a forgalomba hozatalt követően felnőtt betegeknél észlelt

nemkívánatos hatások

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás Vérképzőszervi és Gyakori Alacsony fehérvérsejtszám, csökkent nyirokrendszeri betegségek és hemoglobinszint és neutrophilsejtszám; tünetek emelkedett eosinophil sejtszám, valamint thrombocytopenia Nem gyakori Magas neutrophilsejtszám Immunrendszeri betegségek és Gyakori Túlérzékenység (pl. urticaria, arcon tünetek jelenzkező oedema). Ritka Anaphylaxia Anyagcsere- és táplálkozási Gyakori Hypercholesterinaemia, betegségek és tünetek hypertriglyceridaemia, köszvény, oedema és perifériás oedema Nem gyakori Diabetes mellitus

Ritka Hyperglycaemia Gyakori Kiszáradás (általában gastrointestinalis tünetek kísérő jelensége) Idegrendszeri betegségek és Nagyon Dysgeusia, orális és perifériás fonákérzések, tünetek gyakori fejfájás, szédülés, perifériás neuropathia Gyakori Álmatlanság, szorongás, zavartság, figyelemzavar, ájulás, konvulzió

A klinikai vizsgálatokban, valamint a forgalomba hozatalt követően felnőtt betegeknél észlelt

nemkívánatos hatások

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás Szembetegségek és szemészeti Gyakori Homályos látás tünetek Szívbetegségek és a szívvel Nem gyakori Myocardialis infarctus kapcsolatos tünetek Érbetegségek és tünetek Gyakori Hypertensio, hypotensio, köztük orthostaticus hypotonia, végtagok hidegsége Légzőrendszeri, mellkasi és Nagyon Pharyngitis, oropharyngealis, köhögés mediastinalis betegségek és gyakori tünetek Emésztőrendszeri betegségek és Nagyon Hasi fájdalom (gyomortáji és alhasi), tünetek gyakori émelygés, hasmenés (beleértve a súlyos, elektrolitzavart okozó hasmenést), hányás, emésztési zavar Gyakori Étvágytalanság, flatulencia, a szájnyálkahártya kifekélyesedése, gastrointestinalis vérzés, gastrooesophagealis reflux, pancreatitis Máj- és epebetegségek, illetve Gyakori Hepatitis (ideértve a GOT-, GPT- és GGTtünetek szint emelkedését), emelkedett szérumbilirubin-szint (icterus) A bőr és a bőr alatti szövetek Nagyon Viszketés, bőrkiütés (köztük erythemás és betegségei és tünetei gyakori maculopapuláris) Gyakori Acne Ritka Stevens–Johnson-szindróma, toxikus epidermalis necrolysis (TEN) A csont-és izomrendszer, Nagyon Arthralgia és hátfájás valamint a kötőszövet betegségei gyakori és tünetei Gyakori Myositis, rhabdomyolysis, myalgia, myopathia/CPK-aktivitás fokozódása Vese- és húgyúti betegségek és Gyakori Gyakori vizeletürítés, vesefunkció tünetek beszűkülése (azaz oliguria, emelkedett kreatininszint) Nem gyakori Akut veseelégtelenség Nem ismert Vesekövesség A nemi szervekkel és az emlőkkel Nem ismert Menorrhagia kapcsolatos betegségek és tünetek Általános tünetek, az Nagyon Fáradtság, köztük asthenia, kipirulás, alkalmazáshelyén fellépő gyakori kimelegedés reakciók Gyakori Láz, testtömegcsökkenés

A klinikai vizsgálatokban, valamint a forgalomba hozatalt követően felnőtt betegeknél észlelt

nemkívánatos hatások

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás Laboratóriumi és egyéb Gyakori Az amilázaktivitás fokozódása, csökkent vizsgálatok eredményei szabad és össztiroxinszint Nem gyakori Emelkedett vércukorszint, emelkedett magnéziumszint és emelkedett alkalikus foszfatázszint Kiválasztott mellékhatások leírása A normálérték felső határának ötszörösét meghaladó transzaminázszint-emelkedést, klinikai tünetekkel járó hepatitis és sárgaság előfordulását is észlelték ritonavir egyedül vagy más antiretrovirális készítményekkel kombinációban történő alkalmazása során. Metabolikus paraméterek Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont). Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretroviális terápia (CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségeket (például Graves-kórt és autoimmun hepatitist) is jelentettek, ugyanakkor a betegség kialakulásáig eltelt idő eltérő lehet, és a kezelés kezdete után akár több hónappal is felléphet (lásd 4.4 pont). Ritonavir terápiában részesülő betegeknél pancreatitist figyeltek meg, beleértve a hypertriglyceridaemiás eseteket is. Néhány esetben a folyamat halálhoz vezetett. Előrehaladott HIV-fertőzött betegek esetében nagyobb a kockázata a trigliceridszint emelkedésének és a pancreatitis előfordulásának (lásd 4.4 pont). Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszú távú kombinált antiretrovirális terápiában (CART) részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A Norvir biztonsági profilja 2 éves, valamint idősebb gyermekek és serdülők esetén hasonló a felnőtteknél tapasztalthoz. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek Akut ritonavir-túladagolásról emberek esetében korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. Egy beteg a klinikai vizsgálatok alatt két napig 1500 mg/nap ritonavirt vett be, és paraesthesiáról számolt be, ami az adag csökkentésével rendeződött. Egy esetben eosinophiliával járó veseelégtelenségről számoltak be. Állatoknál (egereknél és patkányoknál) bizonyos toxicitási tüneteket figyeltek meg: csökkent aktivitás, ataxia, dyspnoe, remegés.

Kezelés Ritonavirtúladagolás esetére nem áll rendelkezésre specifikus antidotum. A ritonavirtúladagolás esetén általános támogató kezelés szükséges, amelynek ki kell terjednie a vitális jelek megfigyelésére és a beteg klinikai állapotának folyamatos ellenőrzésére. Az oldódási jellemzők és transintestinalis elimináció lehetőségének következtében túladagolás esetén ajánlott a gyomormosás és az aktív szén használata. A dialízis nem valószínű, hogy hatékony a hatóanyag jelentős mennyiségének eltávolítására, tekintettel a nagymértékű hepatikus metabolizációra és a nagyarányú fehérjekötődésre.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: szisztémás vírusellenes szerek, proteázinhibitorok; ATC-kód: J05AE03 A hatás farmakokinetikai fokozása annak köszönhető, hogy a ritonavir erőteljesen gátolja más szerek CYP3A izoenzim általi metabolizmusát. A hatásfokozás mértéke az egyidejűleg adott proteázgátló (PI) lebontásának anyagcsereútjától, valamint a PI ritonavir-metabolizmusra kifejtett hatásától függ. Leggyakrabban napi 100–200 mg ritonavir adásával – a kombinált PI sajátosságaitól függően – maximális mértékben gátolható az egyidejűleg adott proteázgátló metabolizmusa. A ritonavir a HIV-1- és a HIV-2-aszpartil-proteáz orálisan aktív, peptidomimetikus inhibitora. A HIVproteáz gátlása következtében ez az enzim nem képes katalizálni a gag-pol poliprotein prekurzor szintézisét, amely éretlen morfológiájú, további fertőzés kiváltására képtelen HIV-részecskék termelődéséhez vezet. A ritonavir szelektív affinitással rendelkezik a HIV-proteázzal szemben, de csak csekély aktivitást mutat a humán aszpartil-proteázok iránt. A ritonavirnak az egyidejűleg adott proteázgátló metabolizmusára kifejtett hatásaival kapcsolatos további tájékoztatás a 4.5 pontban, valamint a proteázgátló alkalmazási előírásában található. Az elektrokardiogrammra gyakorolt hatás A QTcF-szakaszt randomizált, placebo- és aktív-kontrollos (napi egyszeri 400 mg moxifloxacin), keresztezett elrendezésű vizsgálatban értékelték, 45 egészséges felnőttnél, 10 méréssel 12 óra alatt, a

napon. A QTcF-szakasz maximális átlagos (95% felső konfidenciahatár) különbsége a placebóhoz

viszonyítva napi kétszer 400 mg ritonavir esetében 5,5 (7,6) volt. A 3. napon adott ritonavir körülbelül 1,5-szer nagyobb expozíciós értéket eredményezett, mint amit az ajánlott napi kétszer 600 mg dózis esetében figyeltek meg dinamikus egyensúlyi (steady state) állapotban. Egyetlen vizsgálati alanynál sem tapasztaltak a kiindulási értékhez viszonyítva  60 msec értéket meghaladó QTcF-megnyúlást, illetve olyan QTcF-szakaszt, amely meghaladta volna a potenciálisan klinikailag releváns 500 msec küszöbértéket. Ugyanebben a vizsgálatban a PR-távolság csekély megnyúlását is észlelték a lopinavir/ritonavirkezelésben részesülő vizsgált egyéneknél a 3. napon. A PR-távolság kiindulási értékhez viszonyított átlagos változásai a dózis bevételét követő 12 órás intervallumban 11,6 msec és 24,4 msec között voltak. A PR-megnyúlás maximális értéke 252 msec volt, és nem figyeltek meg II., illetve III. fokú AV-blokkot (lásd 4.4 pont). Rezisztencia Ritonavirre rezisztens HIV-1 izolátumokat szelektáltak in vitro, illetve terápiás dózisban adagolt ritonavirrel kezelt betegekből. A ritonavir antiretrovirális aktivitásának csökkenése elsősorban a proteázgén V82A/F/T/S és I84V kodonjainak mutációira vezethető vissza. A ritonavir-rezisztencia kialakulásához a proteázgén más régióiban (20, 33, 36, 46, 54, 71, és 90 pozíciókban) felhalmozódó mutációk is hozzájárulhatnak. A ritonavir-rezisztenciát eredményező mutációk általában halmozódnak, illetve keresztrezisztencia

kialakulása miatt a HIV-vírus más proteázgátlókra is rezisztenssé válhat. A proteázgátlók terápiás hatását csökkentő génmutációkkal kapcsolatos tudnivalókról a PI alkalmazási előírásából és annak hivatalos folyamatos frissítéseiből kell tájékozódni. Klinikai farmakodinámiás tulajdonságok A ritonavirt eredetileg önálló antiretrovirális szerként fejlesztették ki és hagyták jóvá, maximális napi dózisa 1200 mg volt. A jelenlegi kezelési irányelvek a ritonavir alkalmazását más proteázgátlók farmakokinetikai fokozójaként javasolják, alacsonyabb napi dózisokban, leggyakrabban napi 100– 200 mg dózisban. Az együtt alkalmazott proteázgátlók alkalmazási előírásai bemutatják a ritonavir farmakokinetikai fokozóként való alkalmazásának klinikai fejlesztését. Gyermekek és serdülők Egy 1998-ban befejezett nyílt elrendezésű klinikai vizsgálat során HIV-fertőzött, klinikailag stabil állapotban lévő gyermekeknél az RNS-szintek szignifikáns javulását (p=0,03) észlelték egy hármas kombinációval (ritonavir, zidovudin és lamivudin) végzett, 48 hetes kezelést követően. Egy 2003-ban befejeződött vizsgálat során ötven, HIV-1-vírussal fertőzött, proteázgátlóval és lamivudinnal korábban még nem kezelt, 4 hetes–2 éves gyermeket kezeltek naponta 2×350– 450 mg/m² dózisban adagolt ritonavir, 3×160 mg/m² zidovudin és 2×4 mg/ttkg lamivudin kombinációjával. Az intent-to-treat elemzés szerint 16, illetve 104 hetes kezelés után a betegek 72%ánál, illetve 36%-ában sikerült 400 kópia/ml szintre csökkenteni a HIV-1 RNS plazmakoncentrációját. A terápiás hatás mértéke adagolási sémától és a betegek életkorától függetlenül hasonló volt. Egy 2000-ben befejezett vizsgálatban 76, HIV-1-fertőzött, 6 hónapos–12 éves korú, proteázgátlóval korábban még nem kezelt és lamivudinnal és/vagy sztavudinnal korábban még nem kezelt gyermek 2 2 kapott 12 óránként 350 mg/m vagy 450 mg/m ritonavirt lamivudinnal és sztavudinnal együtt. Az 2 2 „intent-to-treat” analízisekben a 350 mg/m -es dóziscsoportba tartozó betegek 50%-a, és a 450 mg/m es dóziscsoportba tartozó betegek 57%-a ért el a 48. héten ≤400 kópia/ml-es plazma HIV-1-RNScsökkenést.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A ritonavirnak nincs parenterálisan alkalmazható formája, ezért a felszívódás mértéke és az abszolút biohasznosulása nem meghatározott. A ritonavir farmakokinetikáját nem éhomi HIV-pozitív önkéntes felnőtteknél többszöri adagolás mellett vizsgálták. Többszöri dózis alkalmazásánál a látszólagos clearance (C1/F) idő- és dózisfüggő növekedése miatt a ritonavir akkumulációja kissé alacsonyabb, mint ahogy azt az egyszeri dózisból számolták. Bár a ritonavir minimális koncentrációja idővel csökkenést mutatott, valószínűleg az enzimindukció miatt, a második hét végére stabilizálódott. A maximális plazmakoncentráció eléréséig eltelt idő (Tmax) a dózisok növelése mellett is állandóan 4 óra maradt. A vese-clearance átlagosan 0,1 l/h-nál kisebb volt, és viszonylagos állandóságot mutatott az egész dózistartományban. Az alábbi táblázat a különböző adagolási sémák alapján végzett ritonavir-monoterápia során megfigyelt farmakokinetikai paramétereket összegezi. A ritonavir plazmakoncentrációja 100 mg dózisú tabletta egyszeri, nem éhgyomorra történő adását követően a 100 mg lágy zselatin kapszula adása utánihoz hasonló.

Ritonavir adagolási séma

1 1×100 mg/nap 2×100 mg/nap 1×200 mg/nap 2×200 mg/nap Cl/F (l/óra) 17,2  6,6 16,1 10,8  3,1 10,0  3,2 1 A megadott értékek geometriai átlagok. Megjegyzés: A ritonavirt (mindegyik feltüntetett adagolási séma esetében) étkezés után adagolták. A ritonavir és az indinavir farmakokinetikus kölcsönhatását egészséges felnőtt önkéntesek öt csoportjánál értékelték egy randomizált, többdózisú, nyílt elrendezésű vizsgálatban. Állandósult állapotban a ritonavir a plazma indinavir-koncentrációjának görbe alatti területét (AUC) 475%-kal, maximális koncentrációját (Cmax) pedig 110%-kal növelte. A ritonavir és a szakvinavir farmakokinetikus kölcsönhatását értékelő, egészséges önkéntesek hat csoportjában végzett, egyszeri adagolású, keresztezett vizsgálatban a ritonavir és a szaquinavir együttes alkalmazása a szaquinavir AUC-értékének > 50-szeres, Cmax-értékének pedig 22-szeres növekedését eredményezte. A táplálék hatása a szájon át adott ritonavir felszívódására A táplálék kissé csökkenti a Norvir tabletta biohasznosulását. Egyetlen, 100 mg-os adag Norvir tabletta közepes zsírtartalmú étellel (857 kcal, a kalória 31%-a zsír eredetű) vagy magas zsírtartalmú étellel (907 kcal, a kalória 52%-a zsír eredetű) történő adása a ritonavir AUC- és Cmax-értékének átlagosan 20–23%-os csökkenésével járt. Eloszlás A ritonavir látszólagos megoszlási térfogata (VB/F) kb, 20–40 l egyetlen 600 mg-os dózis után. A ritonavir fehérjekötődése humán plazmában kb. 98–99%-os és 1,0–100 µg/ml koncentráció felett a plazma fehérjekötődése konstans. A ritonavir hasonló affinitással kötődik mind a humán alfa 1-savas glycoproteinhez (AAD), mind a humán szérumalbuminhoz (HSA). 14 A szöveti eloszlást vizsgáló kísérleteket patkányokban C-gyel jelzett ritonavirral végezték, amelyek során igazolódott, hogy a legnagyobb gyógyszerkoncentráció a májban, mellékvesékben, hasnyálmirigyben, vesékben és pajzsmirigyben alakult ki. A patkány nyirokcsomóban vizsgált szövet/plazma arány kb. 1-es értéke azt mutatja, hogy a ritonavir bejut a nyirokszövetekbe. Az agyba a ritonavir minimális mértékben jut be. Biotranszformáció A ritonavirt jelentős mértékben a máj citokrom- P450 enzimrendszere metabolizálja, elsősorban a CYP3A4 izoenzim, kisebb százalékban a CYP2D6 izoenzim. Állatkísérletek, valamint humán hepatikus mikroszómákkal végzett in vitro kísérletek igazolták, hogy a ritonavir elsősorban oxidatív metabolizmuson megy át. Emberekben négyféle ritonavir metabolitot azonosítottak. A legjelentősebb az izopropiltiazol oxidációs metabolit (M-2), amelynek vírusölő hatása hasonlít az alapvegyület hatásához. Azonban, az M-2 metabolit AUC értéke kb. 3%-a volt az alapvegyület AUC-értékének. Kimutatták, hogy a ritonavir más kis dózisban is nagymértékben befolyásolja más proteázgátlók (és egyéb, nem a CYP3A4 izoenzim által metabolizált szerek) farmakokinetikáját. Hasonlóképpen, más proteázgátlók is befolyásolhatják a ritonavir farmakokinetikáját (lásd 4.5 pont). Elimináció Izotóppal jelzett ritonavir eliminációja humán vizsgálatok szerint elsősorban a hepatobiliaris rendszeren keresztül történik; a radioaktivitás kb. 86%-át a székletből nyerték vissza, amelynek egy része feltehetően a fel nem szívódott ritonavirből származott. Az elvégzett kísérletek alapján megállapítható, hogy a ritonavir elsősorban nem a vesén át választódik ki, amit az állatkísérletek is bizonyítanak. Különleges betegcsoportok A ritonavir férfiakban, illetve nőkben meghatározott AUC-, illetve Cmax-értékei között nincs klinikai szempontból számottevő különbség. A ritonavir farmakokinetikai paraméterei és a testtömeg, valamint

a zsírmentes testtömeg között nem igazoltak statisztikailag szignifikáns összefüggést. Azoknál az 50- 70 éves betegeknél, akiket lopinavirral kombinációban adott 100 mg ritonavirrel kezeltek, vagy akik a ritonavirt nagyobb dózisban, más proteázgátlók nélkül szedték, a ritonavir plazmaexpozíciójának mértéke hasonló a fiatalabb felnőtteknél megfigyelthez. Károsodott májműködésű betegek A ritonavirt ismételten, egészséges önkénteseknek 2×500 mg/nap, illetve enyhe–közepesen súlyos (Child–Pugh A és B stádiumú) májkárosodásban szenvedőknek 2×400 mg/nap dózisban adagolva a ritonavir-expozíció mértéke – dózisnormalizálás után – nem különbözött szignifikánsan a két csoportban. Károsodott veseműködésű betegek Károsodott veseműködésű betegeken nem tanulmányozták a ritonavir farmakokinetikai paramétereit. Mindazonáltal, a ritonavir elhanyagolható mértékű renális clearance-ét szem előtt tartva, károsodott veseműködésű betegek esetében nem várható a ritonavir egésztest-clearance értékének változása. Gyermekek és serdülők A dinamikus egyensúlyi állapot farmakokinetikáját értékelték 2 évesnél idősebb, HIV-fertőzött 2 2 gyermekeknél és serdülőknél. A betegeknek naponta két alkalommal, 250 mg/m–tól – 400 mg/m–ig 2 terjedő dózist adtak. A gyermekek és serdülők kezelésekor a két alkalommal, 350-től 400 mg/m mennyiségben alkalmazott ritonavir kezelés során mért koncentráció összevethető volt a felnőttek 2 naponta kétszeri, 600 mg (kb, 330 mg/m ) mennyiséggel történt kezelése során kapott értékekkel. Az egyes dóziscsoportokat összehasonlítva 2 évesnél idősebb gyermekeknél és serdülőknél 1,5–1,7-szer gyorsabb volt a ritonavir orális clearance-ének (CL/F/m²), mint felnőtteknél. A ritonavir dinamikus egyensúlyi farmakokinetikai paramétereit 2 évesnél fiatalabb, naponta 2×350- 450 mg/m² ritonavirrel kezelt gyermekeknél tanulmányozták. A mért ritonavir koncentrációértékek széles tartományban szórtak és valamivel alacsonyabbak voltak a 2×600 mg/nap (átlagosan napi 330 mg/m²) ritonavirral kezelt felnőttek esetében mért értékeknél. Az egyes dóziscsoportokat összehasonlítva a ritonavir orális clearance-ének (CL/F/m²) életkorfüggő csökkenését mutatták ki. Ennek medián mértéke 3 hónaposnál fiatalabb csecsemők csoportjában 9,0 l/óra/m², 3–6 hónapos csecsemők esetében 7,8 l/óra/m², míg 6–24 hónaposak körében 4,4 l/óra/m² volt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az állatokkal végzett ismételt dózistoxicitás vizsgálatok a legfontosabb célszervekként a májat, retinát, pajzsmirigyet és a vesét határozták meg. A májban észlelt elváltozások érintették a hepatocelluláris, biliaris és a phagocyta elemeket is a májenzimek ezzel együtt járó emelkedésével. Retinalis pigment epithelium hyperplasiát (RPE-t) és károsodást észleltek a ritonavirral rágcsálókon végzett összes vizsgálat során, de nem tapasztalták ugyanezt kutyákban. Ultrastrukturális bizonyítékok arra engednek következtetni, hogy ezen retinalis elváltozások másodlagosak a phospholipidosis mellett. Azonban, humán klinikai vizsgálatok nem bizonyítottak hasonló, gyógyszer-indukálta szemelváltozásokat. A pajzsmirigy elváltozások állatkísérletekben reverzíbilisnek bizonyultak a gyógyszer alkalmazásának megszakítása után. Humán klinikai vizsgálatokban nem mutattak ki klinikailag jelentős elváltozást a pajzsmirigy-funkciók vizsgálatában. Veseelváltozásokat (köztük tubularis degenerációt, krónikus gyulladást és proteinuriát) észleltek patkányokban, amelyeket fajspecifikus spontán betegségnek gondolnak. Klinikailag jelentős vese-rendellenességeket klinikai vizsgálatok során nem észleltek. A patkányokon észlelt fejlődéskárosító toxicitás (embriópusztulás, a magzatok testtömegének csökkenése, a csontosodás késése, zsigeri elváltozások – köztük a here késői leszállása) elsősorban az anyaállat számára toxikus dózisok alkalmazásakor lépett fel. Nyúlban a fejlődéskárosító toxicitás (embriópusztulás, az utódok számának csökkenése, a magzati testtömeg csökkenése) az anyaállatok számára toxikus dózisok adása során jelentkezett. A ritonavir nem bizonyult mutagénnek, illetve clastogennek egy sor in vitro és in vivo próba során, beleértve az Ames bakteriológiai reverz mutációs vizsgálatot (amelynek során S. Typhimurium-ot és E. colit használtak), az egérlymphoma-eljárást, az egérsejt-micronucleus-vizsgálatot és a kromoszómaaberráció-vizsgálatot humán lymphocytákban.

Ritonavirrel kezelt egereken és patkányokon végzett hosszú időtartamú karcinogenitási vizsgálatokban tumorképző potenciált mutattak ki e fajok esetében, de ezeket nem tekintik relevánsnak humán vonatkozásban.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tabletta: Kopovidon Szorbitán-laurát Vízmentes kalcium-hidrogén-foszfát Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Nátrium-sztearil-fumarát Filmbevonat: Hipromellóz Titán-dioxid (E171) Makrogolok Hidroxipropil-cellulóz Talkum Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Poliszorbát 80

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

18 hónap.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti tartályban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A Norvir tabletta fehér, nagysűrűségű polietilén (HDPE), polipropilén kupakkal lezárt tartályban kerül forgalomba. A Norvir tabletta három kiszerelésben kerül forgalomba:

−	1 tartályban 30 tabletta
−	1 tartályban 60 tabletta
−	Gyűjtőcsomagolás: 90 (3 tartályban egyenként 30 ) filmtabletta

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Nincsenek különleges előírások. Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/96/016/005-07

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK /

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

Forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1996. augusztus 26. Forgalomba hozatali engedély legutolsó megújításának dátuma: 2006. augusztus 26.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu/) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.